[go: up one dir, main page]
Idi na sadržaj

APOL1

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
APOL1
Dostupne strukture
PDBPretraga Human UniProta: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

7L6K, 7LF7, 7LFA, 7LFB, 7LFD

Identifikatori
AliasiAPOL1
Vanjski ID-jeviOMIM: 607254, 603743 GeneCards: APOL1
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 22 (čovjek)
Hrom.Hromosom 22 (čovjek)[1]
Hromosom 22 (čovjek)
Genomska lokacija za APOL1
Genomska lokacija za APOL1
Bend22q12.3Početak36,253,071 bp[1]
Kraj36,267,530 bp[1]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
• chloride channel activity
• lipid binding
Ćelijska komponenta• extracellular region
• intrinsic component of membrane
• blood microparticle
• very-low-density lipoprotein particle
• high-density lipoprotein particle
• Vanćelijsko
• endoplasmic reticulum lumen
Biološki proces• lipoprotein metabolic process
• steroid metabolic process
• lipid transport
• Urođeni imunski sistem
• cholesterol metabolic process
• Citoliza
• receptor-mediated endocytosis
• killing of cells of other organism
• lipid metabolism
• Posttranslacione modifikacije
• chloride transmembrane transport
• GO:0015915 transport
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

8542

n/a

Ensembl

ENSG00000100342

n/a

UniProt

O14791

n/a

RefSeq (mRNK)
NM_001136540
NM_001136541
NM_003661
NM_145343
NM_145344

NM_001362927

n/a

RefSeq (bjelančevina)

NP_001130012
NP_001130013
NP_003652
NP_663318
NP_001349856

n/a

Lokacija (UCSC)Chr 22: 36.25 – 36.27 Mbn/a
PubMed pretraga[2]n/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

Apolipoprotein L1 jest protein koji je kod ljudi kodiran genom APOL1 sa hromosoma 22.[3][4][5][6] Za ovsj gen nađene du dvije različite varijante transkripta koje kodiraju dvije različite izoforme.[6]

Aminokiselinska sekvenca

[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 398 aminokiselina, a molekulska težina 43.974 Da.[6]

1020304050
MEGAALLRVSVLCIWMSALFLGVGVRAEEAGARVQQNVPSGTDTGDPQSK
PLGDWAAGTMDPESSIFIEDAIKYFKEKVSTQNLLLLLTDNEAWNGFVAA
AELPRNEADELRKALDNLARQMIMKDKNWHDKGQQYRNWFLKEFPRLKSE
LEDNIRRLRALADGVQKVHKGTTIANVVSGSLSISSGILTLVGMGLAPFT
EGGSLVLLEPGMELGITAALTGITSSTMDYGKKWWTQAQAHDLVIKSLDK
LKEVREFLGENISNFLSLAGNTYQLTRGIGKDIRALRRARANLQSVPHAS
ASRPRVTEPISAESGEQVERVNEPSILEMSRGVKLTDVAPVSFFLVLDVV
YLVYESKHLHEGAKSETAEELKKVAQELEEKLNILNNNYKILQADQEL

Struktura

[uredi | uredi izvor]

Gen koji kodira protein APOL1 dug je 14.522 parova baza i nalazi se na ljudskom hromosomu 22, na dugom kraku, pozicija 13.1, od baznog para 36,253.070 do para baza 36,267.530.[4][7]

Protein sadrži 398 aminokiselina. Sastoji se od 5 funkcionalnih domena:

  • S domen-sekretorni signal
  • MAD (membransko-adresirajući domen)-ph senzor i regulator ćelijske smrti
  • BH3 domen – povezan sa programiranom ćelijskom smrću
  • PFD (domen za formiranje pora)
  • SRA (vezujući domen povezan sa serumskom rezistencijom) – daje otpornost na parazita Trypanosoma brucei

Mutacije

[uredi | uredi izvor]

Dvije varijante kodiranja, G1 i G2, nedavno su identificirane i relevantne za ljudske fenotipove. G1 je par dva nesinonimna jedonukleotidna polimorfizma (SNP) u gotovo potpunoj neravnoteži veza. G2 je delecija u okviru dva aminokiselinska ostatka, N388 i Y389.

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Apolipoprotein L1 (apoL1) je sporedna apoproteinska komponenta HDL (lipoproteina visoke gustoće) ili 'dobrog holesterola' koji se sintetiše u jetri, a također i u mnogim drugim tkivima, uključujući gušteraču, bubrege i mozak. APOL1 se nalazi u vaskularnom endotelu, jetre, srca, pluća, posteljice,[8] u podocitima, proksimalnim tubulama i arterijskim ćelijama.[9] Protein ima izlučenu formu koja mu omogućava da cirkuliše u krvi. Formira kompleks, poznat kao tripanosomski lizni faktor (TLF),[10] sa česticama lipoproteina 3 visoke gustoće (HDL3) koje također sadrže apolipoprotein A1 (APOA1) i protein vezan za hemoglobin (HPR). Protein APOL1 djeluje kao glavna komponenta lize u ovom kompleksu.[10] Kada ga tripanozoma preuzme, kompleks se prenosi u kisele endosome, gdje protein APOL1 može umetnuti u endosomnu membranu. Ako se endosom zatim reciklira u plazmamembranu, gdje naiđe na neutralne pH uvjete, APOL1 može formirati selektivne kationske kanale.[11]

APOL1 je član porodice apolipoproteina koja takođe uključuje šest drugih proteina i član je gen bcl2, a koji su uključeni u autofagnu ćelijsku smrt. U stvari, prevelika količina APOL1 unutar ćelije dovodi do autofagije.[12]

APOL1 može imati ulogu u upalnom odgovoru. Proupalni citokini interferon-γ(IFN), faktor nekroze tumora-α (TNF-α) i p53 mogu povećati ekspresiju APOL1.[12]

APOL1 ima ulogu u urođenoj imunosti tako što štiti od infekcije parazitom Trypanosoma brucei, koju prenosi muha cece. Tripanozome endocitozuju izlučeni oblik APOL1; APOL1 formira pore na lizosomskim membranama tripanozoma, što uzrokuje dotok hlorida, oticanje lizosoma i razlaganje tripanosoma.[5][13]

Specijska distribucija

[uredi | uredi izvor]

Ovaj gen se nalazi samo kod ljudi, afričkih zelenih majmuna i gorila.[8][14]

Klinički značaj

[uredi | uredi izvor]

Afrička tripanosomijaza (bolest spavanja)

[uredi | uredi izvor]

Iako njegova unutarćelijka funkcija nije razjašnjena, APOL1 koji cirkuliše u plazmi ima sposobnost da ubije tripanozomu Trypanosoma brucei koje uzrokuje bolest spavanja. Nedavno se pokazalo da se dvije varijante kodirajuće sekvence u APOL1 povezuju s bubrežnom bolešću na recesivan način, dok u isto vrijeme daju otpornost na Trypanosoma brucei rhodesiense.[15] Faktor virulencije T. b. rhodesiense, protein vezan je za serumsku rezistenciju (SRA) kao rezultat polimorfizma C-terminala.[16] Ljudi koji imaju barem jednu kopiju varijante G1 ili G2 otporni su na infekciju tripanozomama, ali oni koji imaju dvije kopije bilo koje varijante imaju povećan rizik od razvoja nedijabetske bolesti bubrega.

Bubrežna bolest

[uredi | uredi izvor]

Distribucija varijanti koje su najviše povezane s rizikom od bubrežnih bolesti analizirana je u afričkim populacijama i utvrđeno je da je preovlađujuća u zapadnoj populaciji u odnosu na sjeveroistočnu, a odsutna je u Etiopiji,[17] u skladu s prijavljenom zaštitom od oblika bolesti bubrega za koje se zna da su povezani s varijantama APOL1.[18] U narodu Joruba u Nigeriji (Zapadna Afrika), prevalencija alela rizika G1 i G2 iznosi 40%, odnosno 8%.[15][19] Afričke nacije s visokom frekvencijom alela rizika APOL1 također imaju velike populacije tripanozoma što sugerira da su aleli rizika prošli pozitivnu selekciju kao odbrambeni mehanizam. Postojanje ovih varijanti nalazi se samo na hromosomima Afrikanaca i postoji kod ljudi nedavnog afričkog porijekla (<10.000 godina).

Mnogi Afroamerikanci su potomci ljudi zapadnoafričkih nacija i shodno tome, također imaju visoku prevalenciju alela rizika APOL1, kao i bolesti bubrega povezanih s APOL1. Učestalost alela rizika kod Afroamerikanaca je više od 30%.[15] Pokazalo se da postojanje ovih alela povećava rizik od razvoja bolesti kao što su Fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS), hipertenzija pripisana krajnjem stadiju bubrežne bolesti (ESKD) i nefropatija povezana sa HIV-om (HIVAN).

Prevalencija alela rizika kod Afroamerikanaca sa ovim bubrežnim bolestima prikazana u nedavnim studijama je 67% u HIVAN-u, 66% u FSGS-u i 47% u ESKD-u koji se pripisuje hipertenziji.[20][21] Latinoamerikanci kao što su Dominikanci i Portorikanci pokazuju mješavinu genetičkih uticaja koji uključuju afričko porijeklo što dovodi do prevalencije varijanti APOL1.[22] Studije su takođe utvrdile prevalenciju svakog pojedinačnog alela u FSGS slučajevima.

Fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS)

[uredi | uredi izvor]

Prevalencija alela rizika G1 kod Afroamerikanaca sa FSGS je 52% i 18-23% kod onih bez FSGS. Prevalencija alela rizika G2 kod Afroamerikanaca sa FSGS je 23% i 15% kod onih bez FSGS.[15][21] FSGS je bolest bubrega koja pogađa mlađe osobe, stoga se njegovi učinci malo razlikuju od učinaka općeg nedijabetesnog ESKD-a. U nedavnoj studiji, srednja starost početka FSGS-a za Afroamerikance sa 2, 1 i 0 alela rizika APOL1 bila je 32 godine, odnosno 36 godina i 39 godina. APOL1 varijante takođe imaju tendenciju da manifestuju FSGS u relativno mladoj dobi; FSGS počinje u dobi od 15 do 39 godina kod 70% osoba sa dva alela rizika APOL1 i 42% osoba sa 0 ili 1 alelom rizika.[21]

Patogeneza

[uredi | uredi izvor]

Iako posjedovanje varijanti rizika APOL1 povećava osjetljivost na nedijabetesku bolest bubrega, ne razviju sve osobe koje imaju ove varijante bubrežnu bolest, što ukazuje da drugi faktor može inicirati napredovanje bolesti bubrega..[23] Slično kao kod HIV pozitivnih pacijenata, iako većina afroameričkih pacijenata sa HIVAN-om ima dva alela rizika APOL1, drugi još nepoznati faktori u domaćinu, uključujući genetičke varijante rizika i faktore okoline ili viruse, mogu uticati na razvoj ovog poremećaja kod onih sa nula ili jednim rizičnim alelom APOL1. Afroamerička populacija ima ukupan životni rizik od razvoja FSGS-a od 0,8%. Za one sa 0 alela rizik od razvoja FSGS je 0,2%, 0,3% sa jednim alelom rizika, 4,25% sa dva i 50% šanse za razvoj HIVAN-a za neliječene osobe zaražene HIV-om.[21]

Ljudi s ovim alelnim varijantama koji razviju ESKD počinju na dijalizu u ranijoj dobi od pacijenata sa ESKD bez alela rizika. U prosjeku, oni s dva alela rizika počinju dijalizu otprilike 10 godina ranije od ESKD pacijenata bez varijanti rizika.[22][24] Prosječna dob početka dijaliza afroameričkih pacijenata sa ESKD sa dva alela rizika, jednim alelom rizika ili bez alela rizika je otprilike 48 godina, 53, odnosno 58 godina.[22][24] U poređenju sa afroameričkim pacijentima sa ESKD, hispanoamerički pacijenti sa ESKD sa dve varijante rizika APOL1 počinju na dijalizu u ranijoj dobi, 41. godini.

Iako je dob početka dijalize ranije sa jednim alelom rizika, ovaj efekt vidi se samo kod onih sa G1 varijantom. U jednoj studiji, ~96% pacijenata sa dva alela rizika započelo je dijalizu prije 75. godine u poređenju sa 94% za G1 heterozigote i 84% za one bez alela rizika.[22]

Bubrezi donora koji sadrže dvije varijante APOL1 doživljavaju otkaz alotransplantata brže od donora s 0 ili jednom varijantom.[25] Primatelji bubrega koji imaju kopije APOL1 rizičnih varijanti, ali ne primaju bubrege od donora sa varijantama rizika nemaju smanjenu stopu preživljavanja doniranih bubrega.[26] Ova zapažanja zajedno sugeriraju da genotip donora utiče samo na preživljavanje alotransplntata.

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000100342 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, Naya-Vigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP (oktobar 1997). "Apolipoprotein L, a new human high density lipoprotein apolipoprotein expressed by the pancreas. Identification, cloning, characterization, and plasma distribution of apolipoprotein L". The Journal of Biological Chemistry. 272 (41): 25576–82. doi:10.1074/jbc.272.41.25576. PMID 9325276.
  4. ^ a b Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ (maj 2001). "The human apolipoprotein L gene cluster: identification, classification, and sites of distribution". Genomics. 74 (1): 71–8. doi:10.1006/geno.2001.6534. PMID 11374903.
  5. ^ a b Pérez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homblé F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E (juli 2005). "Apolipoprotein L-I promotes trypanosome lysis by forming pores in lysosomal membranes". Science. 309 (5733): 469–72. Bibcode:2005Sci...309..469P. doi:10.1126/science.1114566. PMID 16020735. S2CID 33189804.
  6. ^ a b c "Entrez Gene: APOL1 apolipoprotein L, 1".
  7. ^ Duchateau PN, Pullinger CR, Cho MH, Eng C, Kane JP (april 2001). "Apolipoprotein L gene family: tissue-specific expression, splicing, promoter regions; discovery of a new gene". Journal of Lipid Research. 42 (4): 620–30. doi:10.1016/S0022-2275(20)31171-8. PMID 11290834.
  8. ^ a b Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ (april 2002). "The apolipoprotein L gene cluster has emerged recently in evolution and is expressed in human vascular tissue". Genomics. 79 (4): 539–46. doi:10.1006/geno.2002.6729. PMID 11944986.
  9. ^ Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR (novembar 2011). "APOL1 localization in normal kidney and nondiabetic kidney disease". Journal of the American Society of Nephrology. 22 (11): 2119–28. doi:10.1681/ASN.2011010069. PMC 3231786. PMID 21997392.
  10. ^ a b Raper J, Fung R, Ghiso J, Nussenzweig V, Tomlinson S (april 1999). "Characterization of a novel trypanosome lytic factor from human serum". Infection and Immunity. 67 (4): 1910–6. doi:10.1128/IAI.67.4.1910-1916.1999. PMC 96545. PMID 10085035.
  11. ^ Thomson R, Finkelstein A (mart 2015). "Human trypanolytic factor APOL1 forms pH-gated cation-selective channels in planar lipid bilayers: relevance to trypanosome lysis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (9): 2894–9. Bibcode:2015PNAS..112.2894T. doi:10.1073/pnas.1421953112. PMC 4352821. PMID 25730870.
  12. ^ a b Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA (august 2008). "Apolipoprotein L1, a novel Bcl-2 homology domain 3-only lipid-binding protein, induces autophagic cell death". The Journal of Biological Chemistry. 283 (31): 21540–9. doi:10.1074/jbc.M800214200. PMC 2490785. PMID 18505729.
  13. ^ Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E (mart 2003). "Apolipoprotein L-I is the trypanosome lytic factor of human serum". Nature. 422 (6927): 83–7. Bibcode:2003Natur.422...83V. doi:10.1038/nature01461. PMID 12621437. S2CID 4310920.
  14. ^ Poelvoorde P, Vanhamme L, Van Den Abbeele J, Switzer WM, Pays E (mart 2004). "Distribution of apolipoprotein L-I and trypanosome lytic activity among primate sera". Molecular and Biochemical Parasitology. 134 (1): 155–7. doi:10.1016/j.molbiopara.2003.11.006. PMID 14747153.
  15. ^ a b c d Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB, Pays E, Pollak MR (august 2010). "Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans". Science. 329 (5993): 841–5. Bibcode:2010Sci...329..841G. doi:10.1126/science.1193032. PMC 2980843. PMID 20647424.
  16. ^ Raper, Jayne; Friedman, David J.; Pollak, Martin R.; Alper, Seth L.; Ayodo, George; Doumatey, Ayo; Adeyemo, Adebowale; Rotimi, Charles; Kopp, Jeffrey (20. 5. 2014). "Evolution of the primate trypanolytic factor APOL1". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 111 (20): E2130–E2139. Bibcode:2014PNAS..111E2130T. doi:10.1073/pnas.1400699111. ISSN 0027-8424. PMC 4034216. PMID 24808134.
  17. ^ Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K (septembar 2010). "Missense mutations in the APOL1 gene are highly associated with end stage kidney disease risk previously attributed to the MYH9 gene". Human Genetics. 128 (3): 345–50. doi:10.1007/s00439-010-0861-0. PMC 2921485. PMID 20635188.
  18. ^ Behar DM, Shlush LI, Maor C, Lorber M, Skorecki K (januar 2006). "Absence of HIV-associated nephropathy in Ethiopians". American Journal of Kidney Diseases. 47 (1): 88–94. doi:10.1053/j.ajkd.2005.09.023. PMID 16377389.
  19. ^ Rosset S, Tzur S, Behar DM, Wasser WG, Skorecki K (juni 2011). "The population genetics of chronic kidney disease: insights from the MYH9-APOL1 locus". Nature Reviews. Nephrology. 7 (6): 313–26. doi:10.1038/nrneph.2011.52. PMID 21537348. S2CID 23728209.
  20. ^ Freedman BI, Langefeld CD, Lu L, Divers J, Comeau ME, Kopp JB, Winkler CA, Nelson GW, Johnson RC, Palmer ND, Hicks PJ, Bostrom MA, Cooke JN, McDonough CW, Bowden DW (juni 2011). "Differential effects of MYH9 and APOL1 risk variants on FRMD3 Association with Diabetic ESRD in African Americans". PLOS Genetics. 7 (6): e1002150. doi:10.1371/journal.pgen.1002150. PMC 3116917. PMID 21698141.
  21. ^ a b c d Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA (novembar 2011). "APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy". Journal of the American Society of Nephrology. 22 (11): 2129–37. doi:10.1681/ASN.2011040388. PMC 3231787. PMID 21997394.
  22. ^ a b c d Tzur S, Rosset S, Skorecki K, Wasser WG (april 2012). "APOL1 allelic variants are associated with lower age of dialysis initiation and thereby increased dialysis vintage in African and Hispanic Americans with non-diabetic end-stage kidney disease". Nephrology, Dialysis, Transplantation. 27 (4): 1498–505. doi:10.1093/ndt/gfr796. PMID 22357707.
  23. ^ Freedman BI, Langefeld CD, Turner J, Núñez M, High KP, Spainhour M, Hicks PJ, Bowden DW, Reeves-Daniel AM, Murea M, Rocco MV, Divers J (oktobar 2012). "Association of APOL1 variants with mild kidney disease in the first-degree relatives of African American patients with non-diabetic end-stage renal disease". Kidney International. 82 (7): 805–11. doi:10.1038/ki.2012.217. PMC 3443536. PMID 22695330.
  24. ^ a b Kanji Z, Powe CE, Wenger JB, Huang C, Ankers E, Sullivan DA, Collerone G, Powe NR, Tonelli M, Bhan I, Bernhardy AJ, Dibartolo S, Friedman D, Genovese G, Pollak MR, Thadhani R (novembar 2011). "Genetic variation in APOL1 associates with younger age at hemodialysis initiation". Journal of the American Society of Nephrology. 22 (11): 2091–7. doi:10.1681/ASN.2010121234. PMC 3231784. PMID 21997398.
  25. ^ Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI (maj 2011). "The APOL1 gene and allograft survival after kidney transplantation". American Journal of Transplantation. 11 (5): 1025–30. doi:10.1111/j.1600-6143.2011.03513.x. PMC 3083491. PMID 21486385.
  26. ^ Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhardy A, Dyer C, Conte S, Genovese G, Ross MD, Friedman DJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A (juli 2012). "The APOL1 genotype of African American kidney transplant recipients does not impact 5-year allograft survival". American Journal of Transplantation. 12 (7): 1924–8. doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04033.x. PMC 3387301. PMID 22487534.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=APOL1&oldid=3547730"