Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32 REVISIÓN DE LA TOXICOCINÉTICA Y LA TOXICODINAMIA DEL ÁCIDO CIANHÍDRICO Y LOS CIANUROS Quiroga, Patricia N. *; Olmos, Valentina Cátedra de Toxicología y Química Legal. Facultad de Farmacia y Bioquímica. UBA. 7º, Buenos Aires, Argentina (C1113ADD). Tel/Fax: 5411-4964-8283/4. *Autor a quien dirigir la correspondencia: pquiroga@ffyb.uba.ar Resumen: REVISIÓN DE LA TOXICOCINÉTICA Y LA TOXICODINAMIA DEL ÁCIDO CIANHÍDRICO Y LOS CIANUROS. Patricia N. Quiroga; Valentina Olmos. Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32. El cianuro es uno de los tóxicos más peligrosos por su rápida y potente acción, muchas veces letal. Los diferentes tratamientos de la intoxicación tienen su base o explicación en el conocimiento de la toxicocinética y la toxicodinamia. La revisión de la toxicocinética del cianuro muestra que, si bien la vía de la tiosulfato-cianuro sulfotransferasa (rodanasa) es la principal vía metabólica, el complejo con albúmina sérica sería el primer proceso de detoxiicación del cianuro en el metabolismo normal. El efecto protector de formadores de cianhidrinas en casos de intoxicación sigue siendo evaluado a nivel experimental. Los estudios actuales sobre la toxicodinamia del cianuro se enfocan en la ainidad de la unión del cianuro al centro binuclear hemo a3-CuB de la citocromo oxidasa en sus diferentes estados redox y en el mecanismo de inhibición de enzimas antioxidantes. Un mayor y mejor entendimiento de la detoxiicación del cianuro así como de los mecanismos de acción tóxica podrían llevar al desarrollo de potenciales antídotos. Palabras clave: Cianuro; Toxicocinética; Toxicodinamia Abstract: REVIEW OF TOXICOKINETICS AND TOXICODYNAMICS OF CYANIDES AND HYDROGEN CYANIDE. Patricia N. Quiroga; Valentina Olmos. Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32. Cyanide is one of the most dangerous poisons because of its rapid and potent toxicity, most times with lethal outcomes. Different poisoning treatments are based on knowledge of cyanide’s toxicokinetic and toxicodynamic. The review of cyanide’s toxicokinetics shows that, although thiosulfate-cyanide sulfotransferase (rhodanese) is the major metabolic pathway, binding serum albumin would be the irst process of detoxiication of cyanide in normal metabolism. The protective effect of cyanohydrin formers in cases of poisoning remains experimentally evaluated. Cyanide’s binding afinity to the binuclear center heme a3-CuB of cytochrome oxidase within their different redox states and cyanide’s mechanism of inhibition of antioxidant enzymes are currently still being investigated. More and better understanding of cyanide’s detoxiication pathways and/or mechanisms of toxic action could lead to the development of new potential antidotes. Keywords: Cyanide; Toxicokinetic; Toxicodynamic INTRODUCCIÓN El ácido cianhídrico es un líquido incoloro a 20ºC, con ligero olor a almendras amargas. Tiene un punto de ebullición de 26ºC lo cual permite muy fácilmente su pasaje al estado gaseoso. Los cianuros alcalinos como el cianuro de sodio y de potasio son sólidos blancos muy solubles en agua. El hombre puede estar expuesto a cianuro a través de una gran variedad de compuestos, los cuales pueden ser de origen natural y antropogénico. Ejemplos de compuestos de origen natural son los glucósidos cianogenéticos, sustancias complejas formadas por una aglicona, un azúcar y una molécula de ácido cianhídrico. Alrededor de 1000 especies de plantas contienen estos glucósidos (1), que son capaces de liberar la molécula de cianhídrico en determinadas condiciones de temperatura, tiempo y/o acción de enzimas vegetales o bacterianas (1). Se conocen aproximadamente 25 glucósidos cianogenéticos diferentes, de los cuáles la amigdalina, la durrina, la linamarina, la lotaustralina, la prunasina y la taxiilina son los de mayor importancia en plantas comestibles (2). Estos compuestos están naturalmente presentes en alimentos como las almendras, las habas, la mandioca, la soja, el sorgo y la espinaca (3,4); en las semillas de manzana, los carozos de duraznos, cerezas y ciruelas (5). Aunque está descripto que el pH gástrico no es capaz de hidrolizarlos, existe evidencia que la lora intestinal de los mamíferos sí puede hacerlo (1,2). Las principales fuentes de contaminación de origen antropogénico son las descargas (desechos) de las industrias mineras de extracción de metales preciosos, de las industrias metalúrgicas del hierro y el acero y de las industrias químicas que producen distintos compuestos de cianuro tales como ferro y ferricianuros (3). - 0 - Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32 Algunas industrias utilizan compuestos de cianuro en procesos de síntesis para la fabricación de plásticos, papel, telas, gomas, fotografía, plaguicidas (5). Otras fuentes de ácido cianhídrico son las emisiones vehiculares, el humo de cigarrillo y las emanaciones en la quema de basura y en los incendios. La administración terapéutica de nitroprusiato de sodio como agente hipotensor puede ocasionar intoxicación por cianuro (6-10). La etiología de la intoxicación con ácido cianhídrico y cianuros puede ser intencional (suicida u homicida), accidental, iatrogénica, alimentaria, ambiental y profesional. La exposición al tóxico puede ser aguda o crónica. Las etiologías intencional y accidental están más frecuentemente asociadas a exposición aguda (11-15) y las etiologías profesional, ambiental y alimentaria están más frecuentemente asociadas a exposición crónica (16-19). La toxicidad de los cianuros se maniiesta por acción general, es decir, se pueden distinguir las etapas de absorción, distribución, metabolismo y eliminación del tóxico (7). En el caso de cianuro de sodio, la acción cáustica al entrar en contacto con las mucosas (20), puede considerarse una acción local. La principal característica del peril toxicológico del cianuro es su rápida y potente toxicidad aguda, y los diferentes tratamientos de la intoxicación tienen su base o explicación en el conocimiento de la toxicocinética y la toxicodinamia. El objetivo de este trabajo fue realizar una revisión de la toxicocinética y toxicodinamia del ácido cianhídrico y los cianuros, sus relaciones con los antídotos utilizados en la actualidad, y una actualización del tema con vistas a potenciales mecanismos de acción para nuevos antídotos. sorción (directamente relacionada con la concentración o dosis de exposición); y b) propios del sitio de absorción, como la supericie de contacto, la irrigación o perfusión y el pH en el sitio de absorción. La absorción gastrointestinal de sales de cianuro es más lenta que la absorción inhalatoria del gas cianhídrico y se ve afectada por la presencia de alimentos (22). El tiempo transcurrido entre la exposición y la aparición de los síntomas depende del tipo de compuesto involucrado (gas cianhídrico, cianuros hidrosolubles, cianuros insolubles en agua y compuestos cianogenéticos), la vía de ingreso y la dosis. Por ejemplo, la hiperpnea puede aparecer 15 segundos después de la exposición a gas cianhídrico (25) o los síntomas pueden demorarse hasta 12 horas luego de la ingestión de glucósidos cianogenéticos (22). DISTRIBUCIÓN Si la absorción fue por vía oral, una importante porción es detoxiicada en hígado por el proceso de primer pasaje (5,22,26). La distribución del cianuro absorbido es rápida (minutos a horas) y uniforme, se lo encuentra en prácticamente todos los tejidos (27), sin embargo, los mayores niveles suelen encontrarse en hígado, pulmones, sangre y cerebro (22,28). Se une a muchas metaloenzimas, inactivándolas, entre las cuales encontramos enzimas que contienen hierro, cobre y cobalto (29). En sangre, la mayor proporción de cianuro se halla dentro del eritrocito. La relación concentración de cianuro en glóbulo rojo/concentración de cianuro en plasma varía de acuerdo a distintos autores: 2/1 (29), 100/1 (30) y 199/1 (22). La alta ainidad de los eritrocitos por el cianuro podría ser interpretada como un mecanismo de detoxiicación (5,31). El cianuro puede atravesar la barrera placentaria (32). Esta airmación se basa en que se encontraron mayores niveles de tiocianato (principal metabolito del cianuro) en sangre de cordón umbilical de fetos de madres fumadoras comparados con los niveles hallados en sangre de cordón de fetos de madres no fumadoras, lo que sugiere que el tiocianato y posiblemente el cianuro atraviesen placenta (23). No se ha descripto acumulación del cianuro en sangre o tejidos luego de exposición crónica al tóxico (22). ABSORCIÓN El ácido cianhídrico es una molécula pequeña y tiene un pKa de 9,21 (21) que hace que no esté ionizada al pH isiológico. En el estado gaseoso es un compuesto de elevada difusibilidad. Atraviesa rápidamente membranas por un mecanismo de difusión simple. El ácido cianhídrico se absorbe por piel y mucosas y puede ingresar al organismo por vía inhalatoria, oral, conjuntival y dérmica (22,23). Los factores que modiican la velocidad de absorción pueden ser: a) propios del compuesto, como la liposolubilidad, la constante de disociación (24), la concentración en el sitio de ab- -  - Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32 la presencia del grupo a-ceto y la posición del grupo sulfuro (46). Esta enzima se halla tanto en células eucariotas como procariotas. Presenta según la especie diferencias en su disposición, así, en rata se encuentra en mayor proporción en riñón e hígado localizándose en citoplasma y mitocondria (47). En pollo y paloma la actividad de MPST más alta se exhibe en hígado seguido por riñón. En pato y murciélago de la fruta los niveles más elevados se localizan en riñón (48). La distribución subcelular de la MPST pone en evidencia que primero detoxiica el cianuro en el citoplasma y luego en la mitocondria en cooperación con la rodanasa (49). La MPST y la rodanasa son miembros de la misma familia y están evolutivamente relacionadas (50). En la MPST humana se identiicaron 3 polimorismos genéticos, de los cuales la mutación sin sentido Tyr85 Stop, que da lugar a la síntesis de una proteína inactiva, podría estar relacionada con un mayor riesgo de desarrollar neurotoxicidad tras la exposición a cianuro (51). La tiosulfato reductasa (EC 2.8.1.3) cataliza la desulfuración de tiosulfatos oxidando GSH a GSSG. Durante esta reacción se forma glutation persulito (GSS-), compuesto altamente reactivo, que reacciona con el cianuro si éste está presente (52). Esta enzima se encuentra en hígado, riñón, corazón, cerebro, intestino y testículo (53). Se localiza a nivel subcelular en citoplasma y mitocondria (36). La cistationasa γ-liasa (EC 4.4.1.1) es la cuarta enzima que participa en la detoxiicación endógena del cianuro (54). Esta enzima cataliza la formación de tiocistina, un dador de azufre sustrato de la rodanasa, a partir de cistina (55). Entre las vías metabólicas alternativas menores se encuentran: 1) formación del ácido 2aminotiazolidín-4-carboxílico, por reacción del cianuro con cistina, que se elimina por orina (56,57). Esta vía corresponde a un 20% del metabolismo, el cual se incrementa con dosis tóxicas de cianuro (25,56); 2) oxidación enzimática y no enzimática del cianuro a cianato, que se elimina como dióxido de carbono por vía respiratoria (58); 3) combinación del cianuro con hidroxicobalamina para formar cianocobalamina (vitamina B12), que se elimina por vía renal (33,59); 4) incorporación en el pool metabólico de compuestos mono carbonados (58). Los pasos metabólicos planteados se muestran en la igura 1. METABOLISMO Y ELIMINACIÓN El proceso de detoxiicación de cianuro involucra una vía metabólica principal en la que participan enzimas intracelulares (sulfotransferasas) y vías metabólicas alternativas menores conformadas por procesos de oxidación y unión a cistina, entre otros. Las sulfotransferasas catalizan la adición de azufre al cianuro de modo irreversible formando tiocianato (33,34), de menor toxicidad que el cianuro, que posteriormente es eliminado en la orina. El metabolismo a través de las sulfotransferasas es crítico en el proceso de detoxiicación. Varias enzimas han sido caracterizadas que favorecen la transferencia de sulfuros bivalentes a aceptores nucleofílicos como el cianuro: tiosulfato –cianuro sulfotransferasa (rodanasa) EC 2.8.1.1, b-mercaptopiruvato–cianuro sulfotransferasa (MPST) EC 2.8.1.2, tiosulfato reductasa (tiosulfato tiol sulfotransferasa) EC 2.8.1.3 y cistationasa γ-liasa EC 4.4.1.1 (7). La rodanasa (EC 2.8.1.1) es una enzima mitocondrial, ubicua, presente en diferentes organismos vivos, desde bacterias al hombre (3542). Convierte el cianuro en tiocianato al transferirle un átomo de azufre desde el tiosulfato u otro dador de azufre (Ecuación 1). Rodanasa S2O3 2- + CN - SCN - + SO32- Ecuación 1 Por esta vía se detoxiica el 80% de la dosis absorbida de cianuro (43). El sulito producido en esta reacción es convertido a sulfato por la enzima sulito oxidasa (EC 1.8.3.1) (44). En tejido humano se ha descripto la presencia de isoenzimas de la rodanasa (45) y una actividad de rodanasa elevada en riñón seguida por hígado, cerebro, pulmón, músculo y estómago (40). La MPST (EC 2.8.1.2) cataliza la transferencia de azufre sólo desde el 3-mercaptopiruvato, que se forma durante el catabolismo de la cisteína, a un aceptor de azufre como el cianuro (Ecuación 2). MPST HSCH2COCOO- + CN- SCN- + CH3COCOO- Ecuación 2 El 3-mercaptopiruvato es el único sustrato de la MPST. Este hecho estaría relacionado con -  - Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32 Figura 1. Esquema de los pasos metabólicos de cianuro (tomado de ATSDR, 2006 (33) con modiicaciones). El cianuro también puede ser removido por otros procesos importantes como la formación de cianmetahemoglobina en glóbulos rojos por su reacción con el hierro en estado férrico de la metahemoglobina (25,31) y por la interacción con la albúmina del suero a través de los grupos azufre – sulfona, la que exhibe un comportamiento análogo a una enzima en el proceso de detoxiicación de cianuro (53,60-65). Las reacciones de cianuro con las sales o los ésteres de algunos aminoácidos (piruvato, acetoglutarato, oxalacetato) conducen a la formación de intermediarios cianhidrinas y a su incorporación en el metabolismo intermediario (33,53). La combinación de las rutas metabólicas en el humano genera una capacidad de detoxiicación de 0,017mg de cianuro por kilo de peso por minuto (25,66). En humanos de ambos sexos tratados con nitroprusiato de sodio se observó una detoxiicación espontánea de cianuro de aproximadamente 1mg/kg de peso por minuto (22,67). El metabolismo enzimático, principal ruta de metabolización del cianuro, es eiciente, pero no tiene suiciente capacidad de detoxiicación en intoxicaciones agudas por falta de dadores de azufre endógenos; y la protección conferida por la formación de cianatos derivados es limitada, porque las células no pueden utilizar el oxígeno (22,25). Existe escasa y muy variada información sobre datos toxicocinéticos del cianuro y sus compuestos en el hombre. Las dosis letales medias para humano estimadas en base a estudios de reporte de casos son: para exposición por vía inhalatoria CL50 524 ppm por 10 minutos, por vía oral DL50 1,52 mg/kg y por vía dérmica DL50 100mg/kg (33). Algunos datos provenientes de reportes de casos se presentan en la tabla 1 junto a datos toxicocinéticos provenientes de estudios en diferentes especies animales. En esta tabla se observan variaciones de la vida media relacionadas con la especie, el tipo de exposición, la dosis, el compuesto, la vía de administración y el tiempo de exposición. Además, se distingue que, de las tres especies (monogástrica: rata y cerdo, no monogástrica: cabra) evaluadas en las mismas condiciones experimentales con dosis subletales, en la cabra el cianuro presenta una vida me- -  - Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32 dia mayor con una constante de eliminación (Kel) menor. Este hecho permitiría asumir que el cianuro permanece más tiempo en esa es- pecie no monogástrica, posiblemente prolongando la exposición a tiocianato, su principal metabolito. Tabla 1. Datos toxicocinéticos en diferentes especies Kel (hs-1) Fuente bibliográica Especie Compuesto Dosis (vía adm) Vida media (hs) Humano CNK 1g (VO) 19* Hall, 1987 (68) Leiken, 1996-97 (69) 0,7 – 2,1 Baselt, 2000 (43) ATSDR, 2006 (33) 0,0045** Stamyr, 2008 (70) Humano Humano HCN 10ppm por 1min (VInh) Perro CNNa 20,4 _mol/kg (VI) 0,0568 Sylvester, 1983 (71) Rata CNK 3mg/kg (VO) 0,64 1,08 Sousa, 2003 (72) Cerdo CNK 3mg/kg (VO) 0,54 1,28 Sousa, 2003 (72) Cabra CNK 3mg/kg (VO) 1,28 0,54 Sousa, 2003 (72) Caballo CNNa 1mg/kg/hs (Inf.I por 1 hora) a 0,74 b 16 a 0,9436 b 0,0461 Dirikolu, 2003 (73) Nota: VO: vía oral; VInh: vía inhalatoria; VI: vía intravenosa; Inf.I: infusión intravenosa; *fase terminal; **en aire exhalado. El cianuro absorbido es excretado principalmente como tiocianato en orina. Trazas de cianuro de hidrógeno también pueden ser excretadas, sin cambio, a través de pulmón, saliva, sudor u orina, como dióxido de carbono en el aire expirado o como b tiocianoalanina en saliva y sudor (26). Algunos autores han comunicado la existencia de dos fases de eliminación para el cianuro, una fase rápida o a y una terminal o b en un modelo bicompartamental (68,73). minales en las cadenas respiratorias celulares. Como consecuencia de la unión del cianuro a la enzima, se impide la utilización del oxígeno a nivel celular y se maniiesta un estado de anoxia histotóxica. La estructura de la enzima y el mecanismo de unión del cianuro han sido estudiados en numerosos trabajos (75-78) y aún continúan siendo investigados. La unión del cianuro a la citocromo c oxidasa es compleja y depende del estado redox de la enzima. Jones y colaboradores (75) propusieron la existencia de dos formas o estados de la enzima citocromo c oxidasa y las denominaron formas unibles y no unibles al cianuro. Consideraron forma unible a la enzima en su estado parcialmente reducido y formas no unibles a todos los otros estados redox de la enzima. Los mismos autores también demostraron que el cianuro se une a la forma parcialmente reducida de la enzima (75). Varios estudios indican que el cianuro se une al centro binuclear hemo a3-CuB (77,79-81). El centro binuclear puede existir en tres estados: reducido, oxidado o parcialmente reducido (82). El oxígeno sólo puede unirse en el estado totalmente reducido (Fe2+a3-Cu+B). El MECANISMO DE ACCIÓN Se conoce que el cianuro se une e inactiva aproximadamente 40 enzimas (22), entre las cuales se pueden mencionar las siguientes: catalasa, ácido ascórbico oxidasa, peroxidasa, tirosinasa, fosfatasa, xantino oxidasa, succínico deshidrogenasa, superóxido dismutasa, carboxilasa vitamina K dependiente y anhidrasa carbónica (7,22,33,74). Además, se une a la metahemoglobina y a la hidroxicobalamina (33). Pero, la acción más importante desde el punto de vista toxicológico es la unión a la citocromo c oxidasa (22,25,33). La citocromo oxidasa es una superfamilia de proteínas las cuales actúan como enzimas ter- -  - Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32 cianuro puede unirse al centro binuclear en los tres estados, pero tendría una mayor ainidad de unión por el estado parcialmente reducido (Fe3+a3-Cu+B) (77). Al ser un nucleóilo fuerte, el ácido cianhídrico tiene múltiples efectos en varios sistemas del organismo. En el sistema nervioso central, puede llevar a la acumulación de calcio intracelular en las neuronas (83). Puede provocar la liberación de neurotransmisores excitatorios en cerebro y la liberación de catecolaminas desde las glándulas adrenales y terminales nerviosas adrenérgicas (83). A dosis subletales, se han descripto secuelas como síndrome símil Parkinson (19), relacionados con la muerte de células nerviosas dopaminérgicas inducida por cianuro (84,85). También se ha descripto que el cianuro induce peroxidación lipídica, principalmente en el cerebro (7) debido, probablemente, a la inhibición de enzimas antioxidantes superóxido dismutasa, catalasa y glutation peroxidasa (33,83). Adicionalmente, el cianuro estimula directamente los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo y de los cuerpos aórticos, produciendo hiperpnea (86). Esta estimulación sería consecuencia de la hipoxia provocada por el cianuro a nivel de las células tipo I (células glomus) del cuerpo carotídeo (87). Así, el cianuro afecta la respiración en dos niveles, el nivel celular en la cadena respiratoria y el nivel isiológico a través de los quimiorreceptores. Todos estos mecanismos explicarían la predominancia de afecciones neurológicas en los intoxicados con dosis subletales de cianuro (88-90) ya que el sistema nervioso central es más vulnerable debido a su alta demanda metabólica de oxígeno (33). El cianuro también tiene una acción sobre la tiroides atribuida a su principal metabolito, el tiocianato. El ión tiocianato es un compuesto bociógeno que compite con el ión ioduro por el ingreso a la tiroides y, como consecuencia, altera la síntesis de las hormonas tiroideas: triiodo tironina y tiroxina (T3 y T4) (22,26,33). a nivel del blanco celular y, sobre una base toxicodinamica, conduce a una modiicación de la sintomatología clínica sin afectar la concentración del compuesto en el blanco celular (92). En la intoxicación por cianuro cuyas acciones son complejas y no pueden atribuirse exclusivamente a la inhibición de la utilización del oxígeno, se produce un rápido inicio de la toxicidad que debe tener un tratamiento eicaz e inmediato para evitar el síndrome tóxico (89,93-95). Los compuestos utilizados como antídotos en la intoxicación con cianuro pueden ser clasiicados en cuatro grupos basados en su mecanismo de acción (96,97). Secuestrante. Son compuestos que • inactivan al cianuro por unión a él, por ejemplo: hidroxicobalamina o hidroxocobalamina (93,98,99), EDTA di Co (100,101), otras sales de cobalto (102,103), compuestos formadores de cianhidrinas como el a cetoglutarato cuyo efecto protector continua siendo estudiado a nivel experimental (104-108); o compuestos que generan la formación de metahemoglobina, a la que a su vez, se une el cianuro, por ejemplo: nitritos (68,93,109), 4- dimetilaminofenol (97). Detoxiicante. Son compuestos do• nantes de azufre como el tiosulfato, que favorecen la metabolización enzimática del cianuro y su conversión a tiocianato, relativamente no tóxico, que se elimina rápidamente del organismo (68,71,110). Fisiológico. El oxígeno parece ser un • antagonista isiológico que puede facilitar la disociación del cianuro de la citocromo oxidasa (96). Bioquímico. Son compuestos que • disponen de mecanismos en gran medida sin explicación y sus acciones pueden estar relacionadas con dianas intracelulares de cianuro que no sean la citocromo oxidasa (96). TRATAMIENTO El paradigma de tratamiento clásico en toxicología clínica incluye: 1) tratamiento de soporte; 2) prevención de la absorción de los compuestos tóxicos; 3) fortalecimiento de su eliminación; 4) tratamientos especíicos, incluidos los antídotos (7,30,86,91). El tratamiento con antídoto, sobre una base toxicocinética, implica una disminución de la concentración del tóxico En el tratamiento especíico de la intoxicación con cianuro se hace uso de diferentes clases de antídotos que se presentan en la tabla 2. Todos los antídotos actualmente disponibles para tratar la intoxicación por cianuro, excepto el oxígeno, ejercen su acción sobre una base toxicocinética, especíicamente por reducción del cianuro libre a nivel de los tejidos (92,109). -  - Acta Toxicol. Argent. (2009) 17 (1): 20-32 Tabla 2. Antídotos usados en la intoxicación con cianuro Clase Prototipo Ejemplo Acción Nitrito de amilo Metahemoglobinizantes Nitrito de sodio Formación de cianmetaHb 4-dimetilaminofenol Secuestrante Hidroxicobalamina Formación de cianocobalamina Compuestos con cobalto EDTA di Co Detoxiicante Donante de azufre Tiosulfato CONCLUSIONES Aunque pareciera ser que el cianuro no es un tóxico “moderno”, tanto su toxicodinamia como su toxicocinética y sus vías de detoxiicación continúan siendo motivo de estudio e investigación. Cada vez que se propone un BIBLIOGRAFÍA CITADA 1. Concon, J.M. (1988). Endogenous toxicants in foods derived from higher plants. En: Food Toxicology. Principles and Concepts. Marcel Dekker Inc. New York, USA. p 281. 2. Speijers, G. (1993). Cyanogenic glycosides. En: Toxicological evaluation of certain food additives and naturally occurring toxicants. WHO Food Additives Series. International Programme on Chemical Safety, World Health Organization. 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