Inmunidad a microorganismos

TEMA 14 - INMUNIDAD A MICROORGANISMOS • Los microorganismos patógenos son los que tienen capacidad de causar enfermedad y dañar los tejidos. Para esto, tienen que ser capaces de invadir el organismo de su hospedero y establecer un foco de infección. • Los mecanismos de invasión y de lesión del hospedero (patogénesis) son muy variados e incluyen mecanismos para evadir la respuesta inmune. • El sistema inmune adaptativo del hospedero debe poner en funcionamiento los mecanismos efectores adecuados para eliminar el microorganismo. • Si el sistema inmune es deficiente o no pone en funcionamiento los mecanismos adecuados, se presentarán daños más severos. Por esto, un microorganismo puede causar un espectro de presentaciones, desde la ausencia de enfermedad si los mecanismos son muy eficientes hasta la muerte por colonización si no hay respuesta inmune. Entre estos extremos se pueden dar muchas enfermedades locales o sistémicas. • Muchas veces los daños son causados por la misma respuesta inmune en su intento por eliminar al microorganismo patógeno. • Para cada tipo de microorganismo se requiere un tipo de respuesta particular. Bacterias extracelulares • Las bacterias extracelulares (ej. estafilococos, estreptococos, neumococos, E. coli, Clostridium, Neisseria, etc.) pueden causar patología por muchos mecanismos, pero los principales son la inflamación que destruye los tejidos y la producción de toxinas. • Los principales mecanismos efectores que controlan estas infecciones son los fagocitos, la activación del complemento y la producción de anticuerpos. • El complemento conduce a opsonización y fagocitosis de las bacterias y a su lisis. • Los anticuerpos neutralizan las toxinas y producen opsonización y fagocitosis de las bacterias. -1- Bacterias, hongos y parásitos intracelulares • Muchos microorganismos (bacterias, hongos y protozoarios) pueden entrar a los macrófagos, inhibir su capacidad de matarlos y persistir y replicarse dentro de las vesículas o en ocasiones en el citoplasma (ej: micobacterias, Listeria, Legionella, criptococos, Histoplasma, Leishmania). • Para eliminar estos patógenos los mecanismos microbicidas de los fagocitos deben activarse por medio de la citocina interferón- producida por los linfocitos Th1. • Muchos individuos no pueden eliminar todos los microorganismos y la persistencia de pocos conduce a inflamación crónica y daño de los tejidos debidos a la respuesta inmune persistente, no a una acción directa del microorganismo. Debido a que esta respuesta inmune crónica daña los tejidos en lugar de eliminar completamente al parásito, se considera que es exagerada y se la cataloga como una «hipersensibilidad». Las reacciones de hipersensibilidad a los microorganismos intracelulares se clasifican como hipersensibilidad retardada o tipo IV. Virus • Para causar enfermedad los virus deben entrar a las células del hospedero, integrar sus ácidos nucleicos y usar la maquinaria de síntesis de proteínas para fabricar nuevas partículas virales, alterando la función celular y finalmente lisando a las células. • Los mecanismos efectores que combaten estas infecciones son: • Anticuerpos: neutralizan las partículas virales impidiendo que entren a las células. • Interferones tipo I ( y ): inhiben la síntesis de proteínas en células infectadas por virus y aumentan la expresión de proteínas que participan en el procesamiento de antígenos endógenos que se presentan en MHC-I. • Células NK: reconocen células que por la infección viral han perdido la expresión de MHC-I y las matan, evitando la propagación del virus. • Linfocitos T citotóxicos: reconocen células que presentan antígenos virales en moléculas de MHC-I y las matan, evitando la propagación del virus. -2- Parásitos helmintos • La respuesta inmune capaz de eliminar a los parásitos helmintos como Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Ascaris lumbricoides, Echinococcus granulosus, Taenia solium, Enterobius vermicularis, Trichinella spiralis, etc., es la respuesta tipo Th2 caracterizada por la secreción de IL-4, IL-5 e IL-13 por los linfocitos Th2. Estas citocinas activan eosinófilos, basófilos y células cebadas e inducen el cambio de isotipo a IgE, anticuerpo que también activa a los mismos tipos celulares. Los productos de los gránulos de estas células son tóxicos para los helmintos. Vacunación • La vacunación es la administración de un antígeno de un patógeno para inducir una respuesta inmune adaptativa y memoria inmunológica que evite la enfermedad cuando se encuentre al patógeno. • El antígeno debe ser modificado para que no produzca enfermedad. Esto se puede lograr de varias formas: • Seleccionando de cultivos cepas de bacterias y virus que hayan perdido virulencia por mutaciones (microorganismos vivos atenuados). • Utilizando tratamientos químicos o físicos (calor) que alteren la estructura de virus o toxinas para que se inactiven y no causen enfermedad. • Utilizando virus y bacterias muertos. • Purificando o sintetizando en el laboratorio moléculas del microorganismo que son inmunógenas (ej. polisacáridos de la pared bacteriana o proteínas de superficie) pero que aislados no causan enfermedad. Adyuvantes • Para que un antígeno que se administra como vacuna sea inmunógeno (que induzca una respuesta inmune adaptativa y memoria inmunológica) debe activar a las células presentadoras de antígeno a través de PRRs para que estas sean capaces de activar a los linfocitos T. • Muchos de los antígenos que se utilizan no contienen señales de peligro para estimular a los PRRs, por lo que se necesita un componente adicional que proporcione las señales de peligro necesarias. Este componente se llama adyuvante. -3- • Además de estimular los PRRs para producir la señal 2, los adyuvantes pueden: • Influenciar el tipo de respuesta que se produce (Th1, Th2, Th17) • Permitir que los antígenos se depositen en el sitio de inyección, formen agregados que puedan ser captados por las células presentadoras de antígeno y además se liberen lentamente. • El adyuvante más utilizado en las vacunas son las sales de aluminio. No se conoce con detalle qué PRRs estimulan pero se cree que el principal es NALP3, un PRR intracelular. • Muchos ligandos naturales y sintéticos de los receptores Toll-like y otros PRR tienen potencial como adyuvantes de vacunas pero su uso en humanos todavía está en fase de ensayos y es limitado debido a su toxicidad. • Algunos antígenos de vacunas, como virus vivos atenuados o preparaciones de bacterias muertas, contienen señales de peligro propias y no necesitan adyuvante. • La siguiente tabla resume las principales vacunas utilizadas en la actualidad: Microorganismo Enfermedad Antígeno Adyuvante Mecanismo Mycobacterium tuberculosis Meningitis tuberculosa Suspensión de bacilos vivos atenuados de Mycobacterium bovis (Bacilo de Calmette-Guérin) -- Respuesta Th1 Streptococcus pneumoniae Neumonía, meningitis Polisacárida: polisacáridos purificados de 23 cepas Conjugada: polisacáridos de 13 cepas unidos a toxoide diftérico Polisacárida: ninguno Conjugada: sales de aluminio Polisacárida: IgM, no memoria Conjugada: IgG Haemophilus influenzae tipo B Meningitis Polisacáridos capsulares unidos a toxoide tetánico Sales de aluminio Anticuerpos IgG Corynebacterium diphtheriae Difteria Toxoide diftérico (toxina inactivada por tratamiento con formaldehído) Sales de aluminio Anticuerpos Clostridium tetani Tétanos Toxoide tetánico (toxina inactivada por tratamiento con formaldehído) Sales de aluminio Anticuerpos Bordetella pertussis Tosferina 3 proteínas purificadas Sales de aluminio Anticuerpos Poliovirus Poliomielitis Virus vivo atenuado -- Anticuerpos Virus de la hepatitis B Hepatitis B Antígeno de superficie (HBsAg) purificado Sales de aluminio Anticuerpos Rotavirus Gastroenteritis Virus vivos atenuados -- Anticuerpos -4- Microorganismo Enfermedad Antígeno Adyuvante Mecanismo Virus del sarampión Sarampión Virus vivos atenuados -- Anticuerpos Virus de la parotiditis Parotiditis Virus vivos atenuados -- Anticuerpos Virus de la rubeola Rubeola Virus vivos atenuados -- Anticuerpos Virus de la varicela Varicela Virus vivos atenuados -- Anticuerpos Virus de la influenza Gripe Virus inactivados (muertos) o vivos atenuados, 3 ó 4 cepas prevalentes en él año anterior -- Anticuerpos Virus de la fiebre amarilla Fiebre amarilla Virus vivos atenuados -- Anticuerpos Virus del papiloma humano (HPV) tipos 6,11,16 y 18 Cáncer de cérvix Proteínas virales recombinantes Sales de aluminio Anticuerpos Inmunización pasiva • El proceso de vacunación también se llama «inmunización activa» porque el sistema inmune de la persona vacunada responde activamente al antígeno generando linfocitos de memoria y anticuerpos que persisten durante muchos años. La «inmunización pasiva» se refiere a la transferencia de inmunidad de una persona o animal que ha generado una respuesta inmune activamente contra un antígeno a una persona que no lo ha hecho por no haber estado nunca en contacto con el antígeno. En este caso, los anticuerpos confieren protección contra la enfermedad pero solamente mientras persisten, sin generar memoria inmunológica. • En humanos, el uso de inmunización pasiva se refiere casi exclusivamente a la transferencia de anticuerpos. Estos se pueden transferir a partir de personas que han tenido una respuesta inmune de forma natural o de animales que han sido inmunizados con este propósito. Se puede transferir el suero que contiene los anticuerpos o preparaciones de anticuerpos purificados. -5- • Los anticuerpos (y otras proteínas en caso del suero) transferidos pueden ser reconocidos como extraños por el sistema inmune de la persona que los recibe, especialmente cuando son de origen animal, y esto puede resultar en efectos secundarios por generación de muchos complejos antígeno-anticuerpo que causan inflamación. • La inmunización pasiva se utiliza en casos en los que está en peligro la vida del paciente si no se administra de inmediato anticuerpos capaces de neutralizar microorganismos o toxinas. Ejemplos de inmunización pasiva incluyen la administración de sueros que contienen anticuerpos contra la toxina del tétanos (suero anti-tetánico), el virus de la rabia (suero anti-rábico) y toxinas de venenos de serpientes (suero antiofídico). La neutralización y otros mecanismos efectores mediados por anticuerpos después de administrar estos sueros inician inmediatamente pero solamente duran hasta que los anticuerpos son eliminados (unas semanas) sin generar memoria. Bibliografía Murphy, K. (2012) Janeway’s Immunobiology. New York, NY: Garland Science. Abbas, A., Lichtman, A., Pillai S. (2011) Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier. Ministerio de Salud Pública del Ecuador (2005) Manual de Normas TécnicoAdministrativas, Métodos y Procedimientos de Vacunación y Vigilancia Epidemiológica del Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI). Quito, Ecuador: Ministerio de Salud Pública. -6- VACUNAS PARA PNEUMOCOCO Y HAEMOPHILUS INFLUENZA TIPO b CONJUGADA POLISACÁRIDA RESPUESTA T-DEPENDIENTE RESPUESTA T-INDEPENDIENTE proteína polisacárido polisacárido Th Linfocito B virgen específico para polisacárido Linfocito B virgen específico para polisacárido RECIBE 2 SEÑALES RECIBE UNA SEÑAL Expansión clonal (no hay centro germinal) DIFERENCIACIÓN Expansión clonal en centro germinal -Cambio de isotipo -Maduración de la afinidad DIFERENCIACIÓN Células plasmáticas que secretan IgM opsonizante de baja afinidad específica para polisacárido Linfocitos B de memoria No hay memoria Células plasmáticas que secretan IgG e IgA opsonizantes de alta afinidad específicas para polisacárido -7- Caso clínico Un paciente de 34 años de edad acude por presentar desde hace 20 horas fiebre alta, escalofríos, tos con esputo rojizo y dolor costal que aparecieron súbitamente. Al examen físico el paciente presenta mal estado general, temperatura de 38,8C, frecuencia cardíaca de 100 por minuto, frecuencia respiratoria de 22 por minuto y tensión arterial de 100/60. En la parte inferior derecha del tórax se evidencia matidez a la percusión y un soplo tubárico en la auscultación. Una radiografía simple de tórax reporta una consolidación del lóbulo inferior del pulmón derecho. Un examen de Gram en esputo reporta la presencia de diplococos Gram positivos. El paciente refiere que no conoce las vacunas que le aplicaron en su niñez y no le han aplicado vacunas en la edad adulta. También refiere que tiene un hijo de dos años de edad y que en los registros de vacunación del niño consta que ha recibido 4 dosis de la vacuna conjugada para neumococo, a los 2, 4, 6 y 12 meses de edad. Preguntas 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) Describa la respuesta inmune en este paciente: ¿cuáles son las señales de peligro? ¿Qué mecanismos efectores se generaron inicialmente? ¿Cuáles mecanismos efectores debieron activarse una vez que se generó inmunidad adaptativa? ¿Considera que la respuesta inmune ha sido efectiva en este paciente? Describa la respuesta inmune en el hijo del paciente después de recibir la vacuna por primera vez a los 2 meses de edad. Describa la respuesta inmune en el hijo del paciente después de recibir las 3 dosis adicionales de la vacuna. ¿Cómo habría sido la respuesta del paciente si hubiera sido vacunado con la vacuna conjugada para neumococo? ¿Y si hubiera sido vacunado con la vacuna de polisacáridos? ¿Cuáles citocinas deben secretarse para que la vacuna BCG sea efectiva durante la activación del linfocito T CD4? ¿Y durante la activación del macrófago? ¿Qué enfermedad previene la vacuna BCG? ¿Por qué la vacuna BCG deja una cicatriz? ¿Por qué está contraindicado administrar la vacuna BCG en la inmunodeficiencia? -8- 10) ¿Dónde se inicia la respuesta inmune a la vacuna de la poliomielitis (PVO)? 11) ¿Por qué la vacuna de la poliomielitis puede tener como reacción adversa la parálisis 12) 13) 14) 15) flácida? ¿Cuál es el objetivo de administrar tres dosis y refuerzos de la vacuna DPT? ¿Cuál mecanismo efector se desarrolla luego de la administración de la vacuna DT? ¿Cuál es el origen del antígeno de la vacuna para la hepatitis B? ¿Qué reconocen los anticuerpos generados por la vacuna para Haemophilus influenzae y cuál mecanismo efector es favorecido? 16) ¿De dónde viene la señal de peligro cuando se administra vacuna pentavalente? 17) ¿De dónde viene la señal de peligro cuando se administra vacuna SRP? 18) ¿Por qué la vacuna SRP no se aplica al nacimiento? -9-