allergen

Allergena ved luftvegsallergi eller matallergi, som begge er IgE-medierte allergiar, og også IgE-mediert kontaktallergi på hud og slimhinner, er vanlegvis protein frå plantar, insekt eller dyr. Det er ingen kjende tilhøve ved strukturen i noko protein som kan fortelje om det er eit allergen eller ikkje, anna enn eventuell likskap med allereie kjente allergen.

Allergena ved IgE-mediert allergi kan også vere karbohydratgrupper kopla til protein. Ein får då allergisk sensibilisering, altså ein IgE-respons, og utslag i allergitestane. Likevel utløyser karbohydrat-allergena som oftast ikkje kliniske symptom. Testane er då det som blir kalla falsk positive.

Nokre få unntak finst likevel, der karbohydratallergen gir alvorleg klinisk reaksjon. Spesielt gjeld det allergi mot raudt kjøt, der allergenet som kan gi alvorleg reaksjon, er karbohydratgruppa alfa-gal (galaktose-alfa-1,3-galaktose). Alfa-gal finst på mange protein hos ei rekkje dyreartar, men ikkje hos mennesket og somme aper. Mennesket kan derfor utvikle allergi mot alfa-gal, fordi alfa-gal ikkje finst naturleg i kroppen. Dette kan gi allergisk reaksjon mot mellom anna kjøt og monoklonale terapeutiske antistoff frå dyr. Kjøtallergien har gjerne ein samanheng med å vere biten av flått.

Nemninga allergen vert nytta på tre ulike 'nivå':

1. I daglegspråket blir «allergen» nytta om det 'makroskopiske' stoffet som gir allergi, til dømes nøtter, pollen, soppsporar, husstøvmidd eller matvarer som fisk, reker eller egg, og jamvel hest, katt og hund. På denne måten blir ordet «allergen» også nytta i lover og forskrifter og i påboden merking av innhaldet i mat.
2. Ei allergenkjelde, til dømes eit pollenkorn, nøtter, fisk eller mjølk, vil ofte innehalde fleire ulike allergene protein. Ein allergikar reagerer ofte berre mot eitt eller nokre få av desse proteina, som på fagspråket kvar for seg blir kalla allergen og har eigne namn (sjå nedanfor). Husstøvmidd har til dømes meir enn tretti ulike allergene protein, men berre nokre få av desse gir ofte allergi, dei andre sjeldan. Kva for nokre av dei vanlegaste allergena (proteina) ein reagerer mot, kan vere viktig for kor alvorleg allergireaksjonen blir – somme protein gir ein meir ufarleg reaksjon, andre ein meir aggressiv reaksjon. Dette har ein byrja å utnytte i allergidiagnostikken (såkalla komponentdiagnostikk).
3. Immunsystemet reagerer ikkje mot heile proteinmolekylet, men mot kortare gjenkjenningsgrupper med storleik til vanleg åtte til tolv aminosyrer. Desse gruppene blir kalla epitopar eller antigene determinantar, og eit allergenmolekyl (protein) kan ha fleire ulike epitopar. Ein allergikar reagerer vanlegvis berre på nokre få av epitopane på berre nokre få av dei allergene proteina frå til dømes pollen, slik at det blir stor variasjon i kva ulike allergikarar reagerer mot på detaljert proteinnivå. Kvar allergikar har sitt personlege 'allergenrepertoar", som ofte vil endre seg over tid.

Epitopane på eit protein-allergen kan vere av to ulike typer: kontinuerlege eller sekvensepitopar, og diskontinuerlege eller samansette epitopar.

• Ein kontinuerleg epitop består av ein samanhengande sekvens av aminosyrer – ein samanhengande bit av proteintråden, som namnet seier.
• Ein diskontinuerleg eller samansett epitop er samansett av aminosyrer frå ulike deler av proteinet som blir liggande tett saman på grunn av faldinga av proteinet.

Det kan ha klinisk betydning om epitopen ein pasient reagerer allergisk mot er ein sekvensepitop eller ein samansett epitop. Ein sekvensepitop er relativt robust, medan ein samansett epitop blir lettare øydelagt ved endra falding av proteinet, til dømes ved varmebehandling som koking eller steiking, oksidasjon, endra osmolalitet, eller til dømes endra surheitsgrad. Det er funne at barn som reagerer mot samansette epitopar på matallergen oftare og raskare veks allergien av seg enn barn som reagerer mot sekvensepitopar. Dette er fordi sekvensepitopane er meir robuste, medan dei samansette epitopane lettare vert øydelagte når barnet utveklar meir vaksen, sterkare magesyreproduksjon – allergenet blir då øydelagt i magen før kroppen reagerer.

På same måten som vi snakkar om komplette og inkomplette antigen, kan vi snakke om komplette og inkomplette allergen – allergen er jo ei spesiell type antigen:

• Eit komplett allergen er eit molekyl som er i stand til å indusere ein allergisk immunrespons, og å reagere med antistoff og celler som vert danna i denne responsen. I praksis er dei komplette allergena enten eit protein, eller eit protein som er haptenisert eller glykosylert – det har fått kopla på seg eit lavmolekylært kjemisk stoff eller ei karbohydratgruppe (sjå neste punkt). Kombinasjonen av to (eller fleire) molekyl vert også kalla addukt.
• Eit inkomplett allergen er ikkje i stand til å indusere ein allergisk immunrespons utan at det vert kopla til eit protein, men det kan i fri form reagere med celler og antistoff som vert danna. I praksis er dette lavmolekylære kjemiske stoff, industriframstilte eller naturlege frå planter. Slike molekyl vert kalla hapten, og bindinga av det lavmolekylære stoffet til eit proteinmolekyl vert kalla for haptenisering. Same prinsippet gjeld for binding av karbohydratgrupper, då vert det kalla for glycosylering. Hapten, haptenisering og glycosylering gjeld antigen generelt, ikkje berre i allergisamanheng. – Eit hapten er som ein isolert epitop eller antigen determinant. Den kan ikkje indusere ein immunrespons aleine, fordi den ikkje kan binde seg til MHC-komplekset og bli presentert for T-celler. 'Bærarmolekylet' ved haptenisering er ofte eit normalt protein i kroppen, som ikkje induserer ein immunrespons. Jamvel om haptenet kan binde seg til eit antistoff, vil dette oftast ikkje føre til ein immunreaksjon, fordi det ikkje er fleire epitopar på molekylet. I staden kan det isolerte haptenet om overskotet av hapten er stort nok, blokkere for ein immunreaksjon mot det hapteniserte proteinet, dette vert kalla hapten-hemming. Dette kan i visse tilfelle nyttast terapeutisk.

Allergena vert ofte samla i ulike grupper, etter kva organ dei mest vanleg gir allergi i:

• Luftvegsallergen er allergen som vanleg gir allergi i luftvegane, som til dømes trepollen (pollenallergi), graspollen (graspollenallergi), husstøvmiddd (middallergi), soppsporar (soppallergi), burot (ugrasallergi), husdyr og selskapsdyr med pels (heste-, katte-, hunde, kanin-, hamster-, mus- og rotteallergi). Allergenmolekyla er i desse tilfella proteinmolekyl.
• Matallergen er allergen vi får i oss gjennom maten, og som gir matallergi. Kva som er dei viktigaste allergena, varierer ein del med geografisk område og med personens alder. Viktige matallergen er peanøtt (botanisk ei belgfrukt slik som bønner og erter), mjølk, egg, fisk, skaldyr, kveitekorn, soya og nøtter. I engelskspråkleg litteratur vert desse gjerne kalla 'the big 8' – dei åtte store allergena. Allergenmolekyla er her protein.
• Hudallergen fell i to undergrupper. Den eine hovedgruppa står for IgE-mediert kontaktallergi på hud, og er i stor grad proteinmolekyl frå mat, dyr eller planter (Type I hypersensitivitet). Den andre hovedgruppa er metall eller lavmolekylære kjemiske stoff (hapten) frå industriprodukt eller planter som gir cellemediert allergisk kontaktdermatitt (Type IV hypersensitivitet).

Det har etter kvart blitt klart at dei fleste proteinallergena høyrer til eit avgrensa tal proteinfamiliar. I prolamin superfamilien finn vi til dømes soyabønne allergenet Gly m 1 (eit hydrofobt frøprotein), ferskenallergenet Pru p 3 (eit uspesifikt lipid transfer-protein), castor bønneproteinet Ric c 3 (eit 2S albumin) og kveitekornallergenet Tri a 28 (α-amylase inhibitor). Slik klassifisering er nyttig på to måtar: den fortel om eit protein har auka risiko for å vere eit allergen, og den kan hjelpe oss med å forstå kvifor eit allergen er eit allergen.

Allergena har evne til å framkalle ein spesifikk immunologisk respons av allergitype hos ein disponert person. Disposisjonen er for IgE-mediert allergi (Type I hypersensitivitet) er i stor grad genetisk bestemt og difor arveleg. Cellemediert kontaktallergi (Type IV hypersensitivitet) er derimot lite påverka av genetiske faktorar, og ved eksponering for kontaktallergen vil alle menneske derfor har omlag lik risiko for å bli allergiske.

Ein allergisk reaksjon er ein to-trinnsprosess, med klårt skilde fasar og ulike krav til allergen:

• Trinn 1 – sensibiliseringsfasen: Immunsystemet blir først sett i høg beredskap ved ein at det blir starta ein immunrespons med produksjon av ei stor mengd allergi-antistoff (IgE) eller T-lymfocyttar (hjelpeceller og cytotoksiske celler), som er spesifikt retta mot det aktuelle allergenet. Dette første trinnet i allergiutviklinga blir kalla sensibiliseringsfasen og tek tid, minimum eit par veker, men ofte månader og år. Langvarig og gjenteken kontakt med allergenet er ofte eit vilkår for utvikling av den allergiske immunresponsen. Individet vil etter kvart teste positivt på vanlege allergitestar.
• Trinn 2 – provokasjonsfasen: Når det aktuelle allergenet seinare igjen kjem i kontakt med huda eller slimhinnene, vil immunsystemet kjenne det igjen og i løpet av sekund eller minutt starte ein akutt betennelsesreaksjon (allergireaksjon). Dette andre trinnet i allergiutviklinga då symptoma kjem, blir kalla provokasjonsfasen eller betennelsesfasen. Medan relativt store mengder allergen ofte er eit vilkår for utvikling av den allergiske immunresponsen, kan ofte ekstremt små mengder allergen vere nok for å utløyse den allergiske reaksjonen.

Allergena ved T-lymfocytt-mediert kontakteksem (allergisk kontaktdermatitt, type IV hypersensitivitet) er vanlegvis små molekyl (under 800 Da) frå metall, syntetiske kjemikaliar, eller naturlege stoff som ofte er frå plantar – stoff som då fungerer som inkomplette allergen, det vi kallar hapten (sjå ovanfor).

Stundom vert dei lavmolekylære stoffa (haptena) allergene på grunn av endring før hapteniseringa. Til døme vert stoffet urushiol i den svært allergene amerikanske planta poison ivy ved berøring oksidert i huda og dannar det reaktive molekylet quinone, som så reagerer med protein i huda og dannar komplette allergen. Ved første gongs eksponering skjer vanlegvis berre immunresponsen (sensibilisering), utan reaksjon, men ved neste gongs kontakt kjem sterk reaksjon og blemmedanning i huda.

Det er naturleg å nemne at når somme hapten induserer ein autoimmun reaksjon, er mekanismen mykje som ved allergi. Det gjeld til dømes blodtrykksmedisinen hydralazin som hos disponerte individ gir SLE, og når anestesi-gassen halothan gir autoimmun hepatitt og somme penicillin gir autoimmun hemolytisk anemi.

Internasjonale organ fastset kva protein som skal klassifiserast som allergen, og fastset namna på allergena. WHO og IUIS (International Union of Immunological Societies) samarbeider om dette, og har ein offisiell WHO/IUIS allergenkatalog (allergenliste) på internett. Dette gjeld IgE-mediert allergi.

Grunnprinsippet for namna er slik: ein tek utgangspunkt i det offisielle latinske namnet for organismen allergenet kjem frå, til dømes Felis domesticus (huskatt), Canis familiaris (hund), Dermatophagoides pteronyssinus (husstøvmidd), Arachis hypogaea (peanøtt), Betula verrucosa (bjørk). Ein tek så dei tre første bokstavane i 'førenamnet', første bokstaven i etternamnet, og eit nummer som seier rekkjefølga allergenet vart oppdaga i. Allergennamna frå eksempla våre blir då slik (vilkårleg nummer): Fel d 1 (katteallergen nr. 1), Can f 1 (hundeallergen nr. 1), Der p 1 (middallergen nr. 1), Ara h 4 (peanøttallergen nr. 4), Bet v 1 (bjørkeallergen nr. 1). Desse namna vert nytta til dømes på svarark frå klinisk laboratorium.

Kjemikal som gir kontaktallergi, har ikkje ein tilsvarande nomenklatur, men blir gjerne samla i testbatteri, samansette etter kva stoff ein blir utsett for i ulike yrkesgrupper, utanom eit generelt testbatteri for alle. Det kan vere yrkesspesifikke testbatteri for til dømes bakarar og konditorar, metallarbeidarar, kjøkkenarbeidarar, oljearbeidarar og så bortetter.

I EU/EØS er 14 stoff rekna som særleg viktige i høve til hypersensitivitets- og allergireaksjonar, og det er eit regelverk som krev at innhald av desse stoffa alltid skal vere deklarert på pakningen, også om det er alkoholhaldig drikke. Til vanleg står namnet på allergenet utheva med feit skrift på innhaldsdeklarasjonen. Også serveringsstader skal på tilsvarande måte deklarere allergeninnhaldet i maten dei serverer. Dei 14 matvarene eller stoffa som alltid skal deklarerast er:

• kornvarer frå korn som inneheld gluten (kveitekorn, rug, bygg, havre, spelt, kamut/egyptisk kveite eller krysningar av desse)
• mjølk og mjølkeprodukt inkludert laktose
• egg
• nøtter og mandlar (mandel, hasselnøtt, valnøtt, cashewnøtt, pekannøtt, paranøtt, pistasjnøtt, macadamianøtt/australianøtt)
• peanøtter (som er ei belgfrukt)
• soya
• fisk
• skaldyr (krepsdyr)
• blautdyr (molluskar, skjel)
• lupin
• selleri
• sesam
• sennep
• sulfitt (i konsentrasjonar på 10 mg/kg eller meir eller 10 mg/l, uttrykt som SO₂)

Ved feil eller manglande allergenmerking må produktet trekkast frå marknaden. Dersom produsenten meiner at matvara er så raffinert, fortynna eller slik behandla i produksjonen at allergenet ikkje lengre finst der (til dømes fiskeallergen etter klaring av vin med proteinet isinglass frå fiskeblære), kan produsenten søke om fritak frå merking. Søknaden vert då vitskapeleg vurdert av EU sitt matsikkerheitsorgan EFSA og avgjort av EU-kommisjonen.

• allergi
• hypersensitivitetsreaksjon
• matallergi
• antistoff
• kvite blodceller