WO2024141382A1 - Verfahren zur herstellung von isoxazolincarbonsäure-derivaten - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure- Derivaten der Formel (I).

Description

BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 1 Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Isoxazolin-carbonsäure- Derivaten der Formel (I). Isoxazolincarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind wichtige Vorstufen von agrochemischen Wirkstoffen (z.B. für Herbizide, die in der WO2014/048882 und WO2018/228985 beschrieben werden). Im Stand der Technik sind zahlreiche Zyklisierungsmethoden zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten beschrieben, beispielsweise Tetrahedron Letters, 1991, 6367 – 6370; Eur. J. Org. Chem. 2008, 5446 – 5460; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 2685. Es werden mögliche Übergangszustände für die Cycloaddition diskutiert. Außerdem werden Ausbeuten und Isomerenverhältnisse in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen gezeigt. Eine hohe Stereokontrolle konnte durch Chelatbildung in Anwesenheit entsprechender Metalle, wie beispielsweise Magnesium, erreicht werden. Nachteilig bei den bislang beschriebenen Verfahren ist allerdings die Notwendigkeit der Verwendung von Dichlormethan (DCM) als Lösungsmittel, das für eine großtechnische Synthese kein bevorzugtes Lösungsmittel ist. Außerdem mussten die als Substrate eingesetzten Allylalkohole im Überschuss (2 Äquivalenten) umgesetzt werden. Der Einsatz von DCM als Lösungsmittel ist ebenfalls für die Herstellung anderer Isoxazolin-Derivate beschrieben, beispielsweise in der Zyklisierung von aliphatischen Nitriloxiden mit zyklischen und azyklischen Allylalkoholen in Gegenwart von 3,3 bis 3,9 Äquivalenten 2-Propanol und 3 Äquivalenten eines Grignard-Reagenzes (beispielsweise von Carreira et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2082; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3611; Org. Lett. 2007, 9, 3857). Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach einem der literaturbekannten Verfahren in für den großtechnischen Einsatz vorteilhafteren Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), statt DCM als Lösungsmittel durchgeführt, resultieren Isomerenreinheiten, die für eine großtechnische Synthese nicht ausreichend sind. Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung zu stellen, welches für die großtechnische Synthese geeignet ist sowie eine hohe Ausbeute und Isomerenreinheit aufweist, sodass aufwändige Reinigungsmethoden entfallen können. Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der Formel (I) BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 2

worin X2 H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Fluoralkyl, C₁-C₄-Fluoralkoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor, CN ist, X3 H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Fluoralkyl, C₁-C₄-Fluoralkoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist, X4 H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Fluoralkyl, C1-C4-Fluoralkoxy, C1-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist, X5 H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Fluoralkyl, C₁-C₄-Fluoralkoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist, X6 H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Fluoralkyl, C₁-C₄-Fluoralkoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor, CN ist, R1 H, C1-C12-Alkyl, unsubtituiertes Benzyl oder ein- oder zweifach mit C1-C4 Alkyl substituiertes Benzyl ist, R2 C₁-C₄-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

worin X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen hat, X7, X8, X10, X11 unabhängig voneinander H oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten, X9 H, C₁-C₄-Alkyl oder N(C₁-C₄-Alkyl)₂ bedeuten, BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 3 mit Verbindungen der Formel (III)

(III), worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben – mit der Ausnahme, dass R1 nicht H ist, unter Zugabe einer Reagenzienkombination, die es ermöglicht, dass - bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - 1,0 bis 2,0 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV), gebildet werden können, wobei R3 Alkyl, unsubstituiertes oder mit Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und Hal für Halogen steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden: X2 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN, X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN, X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN, X7, X8, X10, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, X9 bedeutet H, Methyl, Ethyl oder N(Methyl)2, R1 ist H, C1-C4-Alkyl, BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 4 R2 ist Methyl, Ethyl, wobei R1 = H bei der Formel (III) ausgenommen ist. Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert: - R4MgHal und R3OH oder - MgHal 3 2 und R OM oder - MgHal (OR3 2 und Mg ) 2, wobei R3 C2-C12-Alkyl, unsubstituiertes oder mit C1-C4-Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und, Hal Halogen bedeutet, M Alkalimetall bedeutet, R4 Alkyl, unsubtituiertes Aryl, subtituiertes Aryl, unsubtituiertes Benzyl, subtituiertes Benzyl, Allyl, Vinyl bedeutet. Alternativ werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit der folgenden Reagenzienkombination generiert: - R5MgHal und R6R7CO, wobei R5 C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Benzyl bedeutet, R6, R7 H, C₁-C₆-Alkyl, Aryl bedeutet, und die resultierende Restedefinition R3 R5R6R7C entspricht. Bevorzugte Restedefinitionen für die Reagenzien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), dargestellt über die Alternative, sind die folgenden: R5 bedeutet C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, R6, R7 bedeutet H, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl. Besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden: X2 ist H, X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 5 X4 ist Fluor, H, X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X6 ist H, X7, X8, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, X9 ist H, N(Methyl)₂ X10 ist H, R1 ist H, Methyl, Ethyl, i-Propyl, i-Butyl, R2 ist Methyl, wobei R1 = H bei der Formel (III) ausgenommen ist. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert: - R4MgHal und R3OH oder - MgHal 3 2 und R OM oder - MgHal 3 2 und Mg(OR ) 2, wobei R3 C2-C8-Alkyl bedeutet, Hal Brom, Chlor bedeutet, M Alkalimetall bedeutet, R4 C1-C8-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, Vinyl bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden: X2 ist H, X3 ist H, Fluor, X4 ist H, X5 ist H, Fluor, X6 ist H, BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 6 X8 ist H, Methyl, Ethyl X7, X11 ist unabhängig voneinander H, Methyl, X9, X10 ist H R1 ist H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl, R2 ist Methyl, wobei R1 = H bei der Formel (III) ausgenommen ist. Ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert: - R4MgHal und R3OH oder - MgHal2 und R3OM oder - MgHal₂ und Mg(OR3) ₂, wobei R3 i-Propyl, i-Butyl, 2-Butyl bedeutet, Hal Brom, Chlor bedeutet, M Natrium bedeutet, R4 Methyl, Ethyl, n-Butyl, i-Propyl bedeutet. Am stärksten bevorzugte Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) sind die folgenden: X2 ist H, X3 ist Fluor, X4 ist H, X5 ist Fluor, X6 ist H, X7, X8, X11 ist unabhängig voneinander H, Methyl, X9, X10ist H, R1 ist H, Methyl, i-Butyl, R2 ist Methyl, wobei R1 = H bei der Formel (III) ausgenommen ist. Definitionen BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 7 Alkyl bedeutet gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, z.B. C¹-C¹²-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-5 Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2- Dimethylpropyl,1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl- butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Hal bedeutet Halogen und steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Wird die Bezeichnung für einen Rest verwendet, dann bedeutet Hal ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Alkalimetall bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium. Aryl bedeutet Phenyl oder Naphtyl. Die Verbindungen der Formel (I) können als Isomerengemische vorliegen. Der gewünschte Diastereomerenüberschuss wird durch die optimierten Reaktionsbedingungen gegenüber dem Stand der Technik gesteigert. Insbesondere vorteilhaft sind 1,7 bis 2,0 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV). Wenn man einen (S)-Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das (S,S)-Diastereomer und das (R,S)-Diastereomer das Nebendiastereomer. Wenn man einen (R)-Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das (R,R)-Diastereomer und das (S,R)-Diastereomer das Nebendiastereomer. Wenn man einen rac-Alkohol verwendet, dann ist das Hauptprodukt das (S,S/R,R)-rac-Diastereomer und das (S,R/R,S)-rac-Diastereomer das Nebendiastereomer. Die Verbindungen der Formel (I) können als entsprechende Ester oder als Carbonsäure nach einer hydrolytischen Aufarbeitung isoliert werden. Das Diastereomerenverhältnis bis 100:0 kann bei den Verbindungen der Formel (I) erreicht werden über eine Anreicherung durch Kristallisation. Erläuterung der Verfahren und Zwischenprodukte BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 8 Schema1 Die Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure- Derivaten der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) unter Zugabe einer Reagenzienkombination, die es ermöglicht, dass 1,0 bis 2,0 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV) bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gebildet werden können, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden (Schema 1). Bevorzugt ist der Einsatz von 1,5 bis 2,0 Äquivalente der reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV) bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II). Besonders bevorzugt ist der Einsatz von 1,7 bis 2,0 Äquivalente der reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV) bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II). Außerdem kann der Zusatz von Wasser vorteilhaft sein und zur weiteren Verbesserung des Diastereomerenverhältnisses (d.r.) führen. Bevorzugt ist der Einsatz von bis zu 1,0 Äquivalent Wasser (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)). Besonderes bevorzugt ist der Einsatz von 0,1 bis zu 0,6 Äquivalenten Wasser (bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II)). Die Zyklisierung wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von -25°C bis 70°C, vorzugsweise 10°C bis 30 °C durchgeführt. Des Weiteren wird die Zyklisierung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Bevorzugt sind die Lösungsmittel Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (i-PrOAc), Acetonitril, Methyl-tert- butylether (MTBE), Methyl-THF, Ethylacetat (EtOAc) oder Mischungen in beliebigen Verhältnissen daraus. BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 9 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden über ein zweistufiges Verfahren hergestellt, und sind literaturbekannt. Die erste Stufe ist eine Baylis-Hillman Reaktion. Eine relevante Literaturstelle ist: Drewes, S. E.; Hoole, R. F. A. [Synthetic Communications, 1985, vol.15, 12, p.1067 - 1074]. Für die zweite Stufe ist eine relevante Literaturstelle: Nascimento et al. (2003, Tetrahedron Asymmetry 14, 311- 311). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) sind des Weiteren bekannt aus WO 2018/228985. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (IIa) aus (II) ist aus Binenfeld, Zlatko; et al Glasnik Hemijskog Drustva Beograd (1966), 31(4-6), 243-50 und Daroszewski, J.; et al Pharmazie (1986), 41(10), 699-702 bekannt. Beispiele Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken (Tabelle 1). Messverfahren Die Produkte wurden mittels 1H-NMR Spektroskopie und/oder LC/MS (Liquid Chromatography Mass Spectrometry) charakterisiert. Die NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance 400, ausgestattet mit einem Durchflussprobenkopf (60 µl Volumen), bestimmt. In Einzelfällen wurden die NMR Spektren mit einem Bruker Avance II 600 gemessen. In quantitativen NMR (qNMR) Messungen wurde Methyl-3,5- dinitrobenzoat als Interner Standard verwenden. Tabelle 1 Zusätzliches qNMR Diastereomeren- Beispiel a) Wasser / i-PrOMgCl, Äquivalente Ausbeute b), verhältnis, d.r. R¹ Wasser im Nr. (Äq.) % (NMR) (II), Äq. 1 2 OMe <0,05 83 88 : 12 2 c) 2 OMe 0,3 86 92 : 8 BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 10 3c) 1,9 OMe <0,05 86 87 : 13 4c) 1,9 OMe 0,3 86 91 : 9 5c) 1,8 OMe 0,3 87 89 : 11 6 c) 1,7 OMe 0,3 86 85 : 15 7 2 i-PrO <0,05 85 93 : 7 8 2 i-PrO 0,3 89 93 : 7 9 1,9 i-PrO <0,05 85 91 : 9 10 1,9 i-PrO 0,3 88 92 : 8 11 1,8 i-PrO <0,05 86 92 : 8 12 1,8 i-PrO 0,3 88 92 : 8 13 1,7 i-PrO <0,05 83 89 : 11 14 1,7 i-PrO 0,3 86 89 : 11 15 2 i-BuO <0,05 87 94 : 6 16 2 i-BuO 0,3 91 95 : 5 17 1,9 i-BuO <0,05 81 94 : 6 18 1,9 i-BuO 0,3 88 95 : 5 19 1,8 i-BuO <0,05 85 93 : 7 20 1,8 i-BuO 0,3 90 94 : 6 21 d) 1,8 i-BuO 0,3 81 (Feststoff) 98 : 2 8 (Mutterlauge) 41 : 59 22 1,7 i-BuO <0,05 86 93 : 7 23 1,7 i-BuO 0,3 88 93 : 7 24 1,5 i-BuO <0,05 85 91 : 9 25 1,5 i-BuO 0,3 83 92 : 8 26 1,4 i-BuO <0,05 87 90 : 10 27 1,4 i-BuO 0,3 87 90 : 10 28 1,3 i-BuO <0,05 88 87 : 13 29 1,3 i-BuO 0,3 85 87 : 13 a) Reaktionen wurden mit 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid durchgeführt. b) Die Ausbeute vom Produkt nach der Hydrolyse mit Natronlauge und ansäuern. c) (S)-Methyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoat (0,524 g, 95,5 Gew.-%) wurde verwendet. d) Reaktion wurde mit 0,524 mol 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid durchgeführt. Isoliert wird die entsprechende Carbonsäure. BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 11 Stand der Technik (X_2-6=H) R1, Äq. Ausbeute, Diastereomeren- Base, Äq Bedingungen Edukt % verhältnis, d.r. CH₂Cl₂, -78 bis -30 °C Methyl, 2 EtMgBr, 2 100 92:8 /89:11 /bis R.T. Bull. Chem. Soc. Jpn. Methyl, 1 NEt3, 1 CH2Cl2, -30 °C 90 30:70 1993, THF / CH₂Cl₂, -78 bis 2685-2689 Methyl, 1 EtMgBr, 1 93 / 86 63:37 / 81:19 -30 °C Bedingungen aus dem Stand der Technik, THF oder THF/DCM als Lösungsmittel (X2,4,6=H, X3,5=F) THF, -78 bis Beispiel 30 Methyl, 2 2-PrMgCl, 2 88 81 : 19 15 °C THF/DCM, -78 bis Beispiel 31 Methyl, 2 2-PrMgCl, 2 87 85 : 15 15 °C Beispiel 1 Unter Argonatmosphäre werden 2 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (4,0 mL, 2 mol/L in THF) bei 20°C vorgelegt. 2 Äq 2-Propanol (0,61 mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 Minuten (min) zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20 °C gerührt. Anschließend wird 1 Äq Methyl-3-hydroxy-2- methylenbutanoat (0,52 g, 99,8 Gew.-%) bei Raumtemperatur (RT). Der Ansatz wird flüssiger. Die Suspension wird für weitere 15 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15 °C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid in THF (2,55 g, 30,0 Gew.-%) bei ca.15 °C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird Toluol (1 mL) und ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65 °C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 12 Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,90 g Produkt (83%). Diastereomerenverhältnis = 88:12. Beispiel 2 Unter Argonatmosphäre werden 2 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (4,23 mL, 1,87 mol/L in THF) bei 20 °C vorgelegt. 2 Äq 2-Propanol (0,61 mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 Minuten (min) zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20 °C gerührt. Anschließend wird 1 Äq (S)-Methyl-3-hydroxy-2- methylenbutanoat (0,545 g, 95,5 Gew.-%) bei Raumtemperatur (RT) zugetropft. Der Ansatz wird flüssiger. Die Suspension wird für weitere 15 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15 °C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (4,23 g, 18,1 Gew.-%) mit zusätzlichen 0,3 Äq Wasser (22 µL) bei ca.15°C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird Toluol (1 mL) und ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65 °C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,93 g Produkt (86%). Diastereomerenverhältnis = 92:8. Beispiel 13 Unter Argonatmosphäre werden 1,7 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (3,41 mL, 2 mol/L in THF) bei 20 °C vorgelegt. 1,7 Äq 2-Propanol (0,52 mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 Minuten (min) zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wird 1 Äq 2-Propyl-3-hydroxy-2- methylenbutanoat (0,79 g, 80,0 Gew.-%) bei Raumtemperatur (RT). Der Ansatz wird flüssiger. Die Suspension wird für weitere 15 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15°C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid in THF (2,54 g, 30,1 Gew.-%) bei ca.15 °C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 13 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird Toluol (1 mL) sowie ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65 °C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,90 g Produkt (83%). Diastereomerenverhältnis = 89:11. Beispiel 14 Unter Argonatmosphäre werden 1,7 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (3,42 mL, 2 mol/L in THF) bei 20 °C vorgelegt. 1,7 Äq 2-Propanol (0,52 mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 Minuten (min) zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wird 1 Äq 2-Propyl-3-hydroxy-2- methylenbutanoat (0,79 g, 80,0 Gew.-%) bei Raumtemperatur (RT). Der Ansatz wird flüssiger. Die Suspension wird für weitere 15 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15 °C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (2,59 g, 29,7 Gew.-%) mit zusätzlichen 0,3 Äq Wasser (22 µL) bei ca. 15 °C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird Toluol (1 mL) sowie ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65 °C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,93 g Produkt (86%). Diastereomerenverhältnis = 89:11. Beispiel 21 Unter Argonatmosphäre werden 1.8 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (552 mL, 1.71 mol/L in THF) bei 20 °C vorgelegt. 1.8 Äq 2-Propanol (73 mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 90 Minuten (min) zugetropft. Die Temperatur wurde zwischen 15-30 °C gehalten. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 40 Minuten gerührt, bis eine BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 14 Innentemperatur von bei 20 °C erreicht ist. Anschließend wird 1 Äq Isobutyl 3-hydroxy-2- methylenebutanoat (93,90 g, 96,1 Gew.-%) bei einer Temperatur zwischen 20-25 °C über 35 min zugetropft. Der Ansatz wird flüssiger. Die Suspension wird für weitere 75 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15 °C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N- hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (233,0 g, 43,1 Gew.-%) mit zusätzlichen 0,3 Äq Wasser (2,83 mL) bei ca.15 °C (Eisbad) über einen Tropftrichter zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std) und 45 min. Die Innentemperatur wurde auf 15-20 °C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und mindestens 2,5 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung (16,9 Gew.-%, 140,4 g) unter Wasserbadkühlung (20 °C) versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die Wasserphase wird mit Toluol nachgewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird Toluol (100 g), Wasser (58 g) und ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben (32 w%, 85,1 g) und bei 65 °C kräftig gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse (2,5 Std) wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, und unter Vakuum zu einer dicken Suspension eingeengt (60 °C Bad, 240 mbar bis 85 mbar). Anschließend mit Schwefelsäure (20 Gew.- %, 100 mL) unter kräftigem Rühren sauer gestellt. Das Produkt fällt dabei aus, wird anschließend abfiltriert und getrocknet. Zur Mutterlauge werden zusätzlich 35 mL 20 Gew.-% Schwefelsäure zugegeben (pH Mutterlauge 1-2) und mit Isopropylacetat (iPrOAc) extrahiert (2x200 mL). Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit dem Feststoff kombiniert und in Isopropylacetat (iPrOAc) suspendiert (500 mL) und bei 60 °C 6 Std gerührt. Anschließend wird die Suspension so weit eingeengt, bis sie noch rührbar ist (50 °C, 200 mbar bis 150mbar). Zu der dickflüssigen Suspension werden 300 mL Toluol gegeben. Es wird weiter bei 50 °C/150 mbar bis 120 mbar destilliert, bis wieder eine dickflüssige Suspension entsteht. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehen gelassen, zur vollständigen Kristallisation. Die Suspension wird dann filtriert und mit 290 mL Toluol nachgewaschen, was zu einem Feststoff führt, der anschließend getrocknet wird. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) des abfiltrierten Feststoffes (119,20 g, 96,5 Gew.-%) beträgt die Produktausbeute 81%, Diastereomerenverhältnis = 98:2. In der eingeengten Mutterlauge (43,13 g, 25,2 Gew.-%) befinden sich 8% Produkt. Diastereomerenverhältnis der Mutterlauge entspricht 41:59. 1H-NMR (401MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) = 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.61 (d, J = 17.8, 1H), 3.67 (d, J = 17.8, 1H), 4.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 7.34-7.45 (m, 3H), 13.28 (bs, 1H). 19F-NMR (376MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) = -108.7 (m, 2F). BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 15 Beispiel 22 Unter Argonatmosphäre werden 1,7 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (3,64 mL, 1,87 mol/L in THF) bei 20°C vorgelegt. 1,7 Äq 2-Propanol (0,52 mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 Minuten (min) zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20 °C gerührt. Anschließend wird 1 Äq Isobutyl 3-hydroxy-2- methylenebutanoat (0,70 g, 98,2 Gew.-%) bei Raumtemperatur (RT). Der Ansatz wird flüssiger. Die Suspension wird für weitere 15 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15 °C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid in THF (2,54 g, 30,2 Gew.-%) bei ca.15°C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird Toluol (1 mL) sowie ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65 °C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,93 g Produkt (86%). Diastereomerenverhältnis = 93:7. Beispiel 23 Unter Argonatmosphäre werden 1,7 Äquivalente (Äq) 2-Propylmagnesiumchlorid (3,87 mL, 1,76 mol/L in THF) bei 20 °C vorgelegt. 1,7 Äq 2-Propanol (0,52 mL) werden unter Kühlung (Eisbad), über 10 Minuten (min) zugetropft. Propan entweicht (schäumt nur wenig) und ein weißer Feststoff fällt aus. Nach Ende der Zugabe und nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die entstehende Suspension 20 Minuten bei 20 °C gerührt. Anschließend wird 1 Äq Isobutyl 3-hydroxy-2- methylenebutanoat (0,70 g, 98,2 Gew.-%) bei Raumtemperatur (RT). Der Ansatz wird flüssiger. Die Suspension wird für weitere 15 min bei RT gerührt und anschließend auf ca. 15°C gekühlt. Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxybenzencarboximidoyl-chlorid in einem Lösungsmittelgemisch aus Toluol/THF (4,24 g, 18,1 Gew.-%) mit zusätzlichen 0,3 Äq Wasser (22 µL) bei ca. 15 °C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird Toluol (1 mL) sowie ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65 °C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das BCS221035 Ausland NR/ed 15.11.2023 16 Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,95 g Produkt (88%). Diastereomerenverhältnis = 93:7. Beispiel 30 Unter Argonatmosphäre werden 2 mL trockenes THF vorgelegt. Dazu werden bei RT 2 Äq (S)- Methyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoat (1,09 g, 95,5 Gew.-%) gegeben und die Lösung auf -78°C mit einem Kältebad (Aceton/Trockeneis) runtergekühlt. Anschließend wird vorsichtig über einen Zeitraum von 15 min. 2 Äq. 2-Propylmagnesiumchlorid (4,55 mL, 1,76 mol/L in THF) bei -78°C unter Rühren dazu getropft. Das Reaktionsgemischt wird für weitere 40 min bei -78°C gerührt und anschließend aufgewärmt. Die klare Lösung wird dann auf ca. 15°C gekühlt (Wasserbad). Anschließend wird die Lösung von 3,5-Difluor-N-hydroxy-benzencarboximidoyl-chlorid in THF (2,54 g, 30,1 Gew.-%) bei ca.15 °C über eine Spritzenpumpe zugetropft. Die Zeit der Zugabe beträgt 1 Stunde (Std). Danach wird die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und 1 Std nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Wasserphase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wird Toluol (1 mL) sowie ein Überschuss an wässriger Natronlauge zugegeben und bei 65°C gerührt. Nach vollständiger Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, sauer gestellt (pH 1-2) und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Vakuum eingeengt. Nach Gehaltsbestimmung (qNMR) befinden sich in dem Rückstand 0,95 g Produkt (88%). Diastereomerenverhältnis = 81:19.

BCS221035 Ausland NR/ed 10.11.2023 - 17 - Tabelle 1: R1 Base Temperatur Reaktionszeit Umsatz Ausbeute Ausbeute (Äquivalente) (°C) (h)* (%) Verbindung Verbindung Formel (I), Formel HPLC Fl.% (IV)**, HPLC Fl.% Iso-Propyl N,N- 155-160 20,5 98 85 86 Dimethylcyclo -hexylamin (3) Iso-Propyl N,N- 155-160 20,5 98 87 84 Dimethylcyclo -hexylamin (5) 2- N,N- 160 17 99 86 Nicht Methylpropa Dimethylcyclo bestimmt n-1-yl -hexylamin (5) n-Butyl N,N- 160 14 98 83 Nicht Dimethylcyclo bestimmt -hexylamin (5) Cyclohexyl N,N- 155 19 99 90 Nicht Dimethylcyclo bestimmt -hexylamin (5) Propyl N,N- 152 13 98 75 Nicht Dimethylcyclo bestimmt -hexylamin (5) Ethyl N,N- 160 7 98 58 Nicht Dimethylcyclo bestimmt (Vergleich)l -hexylamin (5) BCS221035 Ausland NR/ed 10.11.2023 - 18 - Methyl N,N- 130-138 1,33 99 1,7 Nicht Dimethylcyclo bestimmt (Vergleich) -hexylamin (5) * Die Reaktion wurde beendet, wenn mittels HPLC nahezu vollständiger Umsatz der Eduktverbindung der Formel (II) beobachtet werden konnte ** nach Hydrolyse gemäß oben exemplarisch beschriebenem Schritt 2 Aus Tabelle 1 wird ersichtlich, dass die erhaltene Ausbeute an Verbindungen der Formel (I) stark von der Auswahl der Variable R1 abhängig ist.

Claims

BCS221035 Ausland NR/ed 10.11.2023 - 19 - Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Isoxazolincarbonsäure-Derivaten der Formel (I)

a), worin X2 H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Fluoralkyl, C₁-C₄-Fluoralkoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor, CN ist, X3 H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Fluoralkyl, C1-C4-Fluoralkoxy, C1-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist, X4 H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Fluoralkyl, C₁-C₄-Fluoralkoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor, CN ist, X5 H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Fluoralkyl, C₁-C₄-Fluoralkoxy, C₁-C₄-Alkoxy, Fluor, Chlor, CN ist, X6 H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Fluoralkyl, C1-C4-Fluoralkoxy, C1-C4-Alkoxy, Fluor, CN ist, R1 H, C1-C12-Alkyl, unsubtituiertes Benzyl oder ein- oder zweifach mit C1-C4 Alkyl s^{ubstituiertes} _{Benzyl ist,} R2 C1-C4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

, BCS221035 Ausland NR/ed 10.11.2023 - 20 - worin X2 bis X6 die oben genannten Bedeutungen hat, X7, X8, X10, X11 unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl bedeuten, X9 H, C1-C4-Alkyl oder N(C1-C4-Alkyl)2 bedeuten, mit Verbindungen der Formel (III)

(III), worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, – mit der Ausnahme, dass R1 nicht H ist, ´ unter Zugabe einer Reagenzienkombination, die es ermöglicht, dass - bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) - 1,0 bis 2,0 Äquivalente einer reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV), gebildet werden können, wobei R3 Alkyl, unsubstituiertes oder mit Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und Hal für Halogen steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. 2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind: X2 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN, X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X4 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN, BCS221035 Ausland NR/ed 10.11.2023 - 21 - X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X6 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Methoxy, CN, X7, X8, X10, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, X9 bedeutet H, Methyl, Ethyl oder N(Methyl)_2, R1 ist H, C₁-C₄-Alkyl, R2 ist Methyl, Ethyl, wobei R1 = H bei der Formel (III) ausgenommen ist. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind: X2 ist H, X3 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X4 ist Fluor, H, X5 ist H, Methyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Fluor, Chlor, Methoxy, CN, X6 ist H, X7, X8, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, X9 ist H, N(Methyl)_2, X10 ist H, R1 ist H, Methyl, Ethyl, i-Propyl, i-Butyl, R2 ist Methyl, wobei R1 = H bei der Formel (III) ausgenommen ist. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind: X2 ist H, X3 ist H, Fluor, X4 ist H, X5 ist H, Fluor, X6 ist H, X8 ist H, Methyl, Ethyl BCS221035 Ausland NR/ed 10.11.2023 - 22 - X7, X11 ist unabhängig voneinander H, Methyl, X9, X10 ist H R1 ist H, Methyl, i-Propyl, i-Butyl, R2 ist Methyl, wobei R1 = H bei der Formel (III) ausgenommen ist. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) die folgenden sind: X2 ist H, X3 ist Fluor, X4 ist H, X5 ist Fluor, X6 ist H, X7, X8, X11 ist unabhängig voneinander H, Methyl, X9, X10 ist H, R1 ist H, Methyl, i-Butyl, R2 ist Methyl, wobei R1 = H bei der Formel (III) ausgenommen ist. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) die folgenden sind: X7, X8, X10, X11 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, X9 bedeutet H, Methyl, Ethyl, oder N(Methyl)_2. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Restedefinitionen für die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) die folgenden sind: X7, X11 ist H, X8, X10 bedeuten unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, X9 ist H, Methyl, Ethyl, N(Methyl)_2. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die die Verbindung der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert BCS221035 Ausland NR/ed 10.11.2023 - 23 - werden: - R4MgHal und R3OH oder - MgHal₂ und R3OM oder - MgHal₂ und Mg(OR3)₂, wobei R3 C₂-C₁₂-Alkyl, unsubstituiertes oder mit C₁-C₄-Alkyl substituiertes Benzyl bedeutet und, Hal Halogen bedeutet, M Alkalimetall bedeutet, R4 Alkyl, unsubtituiertes Aryl, subtituiertes Aryl, unsubtituiertes Benzyl, subtituiertes, Benzyl, Allyl, Vinyl bedeutet. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert werden: - R4MgHal und R3OH oder - MgHal2 und R3OM oder - MgHal2 und Mg(OR3) 2, wobei - R3 C2-C8-Alkyl bedeutet, - Hal Brom oder Chlor bedeutet - M Alkalimetall bedeutet, - R4 C1-C8-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, Vinyl bedeutet. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) mit einer der folgenden Reagenzienkombinationen generiert werden: - R4MgHal und R3OH oder - MgHal₂ und R3OM oder - MgHal₂ und Mg(OR3) ₂, wobei - R3 C2-C8-Alkyl bedeutet, BCS221035 Ausland NR/ed 10.11.2023 - 24 - - Hal Brom oder Chlor bedeutet - M Alkalimetall bedeutet, - R4 C1-C8-Alkyl, Phenyl, Benzyl, p-Tolyl, Vinyl bedeutet. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass 1,3 bis 2,0 Äquivalente der reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV) bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass 1,7 bis 2,0 Äquivalente der reaktiven Spezies „R3OMgHal“ (IV) bezogen auf Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass 0,1 bis 0,6 Äquivalente zusätzliches Wasser bezogen auf die Formel (II) verwendet werden. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran (THF), Isopropylacetat (i-PrOAc), Acetonitril, Methyl-tert-butylether (MTBE), Methyl-THF, Ethylacetat (EtOAc) oder Mischungen in beliebigen Verhältnissen daraus ist. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei -25°C bis 70°C durchgeführt wird. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei 10°C bis 30 °C durchgeführt wird. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das d.r. Verhältnis durch einen weiteren Kristallisationsschritt erhöht wird. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) über eine Grignard-Reaktion generiert werden, und zwar mit der folgenden Reagenzienkombinationen: - R5MgHal und R6R7CO, wobei R5 C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Benzyl bedeutet, R6, R7 H, C₁-C₆-Alkyl, Aryl bedeutet, und die resultierende Restedefinition R3R5R6R7C entspricht.