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WO2024017150A1 - 一种氘可来昔替尼的合成方法 - Google Patents

一种氘可来昔替尼的合成方法 Download PDF

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Publication number
WO2024017150A1
WO2024017150A1 PCT/CN2023/107369 CN2023107369W WO2024017150A1 WO 2024017150 A1 WO2024017150 A1 WO 2024017150A1 CN 2023107369 W CN2023107369 W CN 2023107369W WO 2024017150 A1 WO2024017150 A1 WO 2024017150A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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compound
formula
reaction
conditions
add
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/107369
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
李丕旭
王鹏
周鹏
赵星
魏强
Original Assignee
苏州鹏旭医药科技有限公司
江西隆莱生物制药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN202210843475.1A external-priority patent/CN117447411A/zh
Priority claimed from CN202211378029.4A external-priority patent/CN118027005A/zh
Application filed by 苏州鹏旭医药科技有限公司, 江西隆莱生物制药有限公司 filed Critical 苏州鹏旭医药科技有限公司
Publication of WO2024017150A1 publication Critical patent/WO2024017150A1/zh

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/58—Derivatives of thiocarboxylic acids, the doubly-bound oxygen atoms being replaced by nitrogen atoms, e.g. imino-thio ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present application relates to the field of drug synthesis, specifically, to a method for synthesizing heterocyclic drug active molecules.
  • RA rheumatoid arthritis
  • PsA psoriatic arthritis
  • JAK inhibitors are one of the effective treatments for such immune system diseases.
  • TYK2 is a member of the JAK family and plays an important role in mediating the signaling of pro-inflammatory cytokines (including IL-12, IL-23 and type I interferon). Its important role in regulating many of the cytokines responsible for inflammatory diseases makes it a popular target for the treatment of inflammatory or autoimmune diseases.
  • Deucravacitinib (code BMS986165) is Bristol-Myers-Squibb’s experimental new drug for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis. It uses the new target TYK2 in the treatment of diseases in related fields. It shows better curative effect. It is also being evaluated for the treatment of a wide range of immune-mediated diseases, including psoriasis, psoriatic arthritis, lupus and inflammatory bowel disease.
  • the first-generation synthesis route uses A1 hydrolysis, chlorination, condensation of deuterated methylamine, and then electrophilic substitution and coupling to obtain the target compound BMS986165.
  • the stability of compounds A3 and A4 in the first-generation route is poor.
  • the chlorine atom at the alpha position of the acyl group of A3 and A4 is easily hydrolyzed; the more expensive reagent deuterated methylamine is used first; the overall yield is low. Many factors cause problems in stable production and material costs in this route.
  • the process patent WO2018183649 and related research documents Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1202 ⁇ 1222 report the research process of BMS986165.
  • a stable intermediate compound A12 was developed, and the use of zinc acetate was optimized to promote the electrophilic substitution reaction of the A5 compound A12 compound.
  • Intermediates A13 and A14 exist in the form of zinc salts with high yields.
  • the final step uses the high-cost deuterated methylamine raw material to undergo a condensation reaction to obtain the final product BMS986165; placing the high-cost material in the last reaction is beneficial to reducing the overall cost of the final product.
  • the disadvantage is that in the last step of the reaction from compound A14 to BMS986165, a large amount of condensing agents and other auxiliaries are used, which makes the purification of the final product more difficult.
  • the yield after purification is only 70 ⁇ 79%. From compound A1, The total yield is 48 ⁇ 65%.
  • the WO2009105500 patent of Schering Company reports that in the following synthetic route, the total yield of the three-step reaction is about 40%.
  • Bayer's WO2011045224 patent reports that in the following synthesis route, the total yield of the two-step reaction is about 50%, and it requires a high-temperature reaction above 140°C, which consumes energy and is not conducive to safe production.
  • the purpose of this application is to provide a method for preparing compounds of formula V.
  • the chlorinated reagent is phosphorus oxychloride
  • the deuterated methylamine is deuterated methylamine free base or deuterated methylamine salt
  • the coupling reaction condition is a coupling reaction in which transition metal participates in catalysis.
  • Compound I which can be prepared through reference documents, is a starting material that undergoes chlorination and electrophilic substitution to obtain compound III.
  • Compound V is then prepared through a total of four steps of chemical reactions such as amine transesterification and coupling reaction. The overall yield is about 55%.
  • amine ester exchange needs to occur in an alkaline environment, and the boiling point of methylamine compounds is only -6°C. It is a gas at room temperature, and there is a risk of escaping in the reaction solution. It is generally understood that when methylamine and the corresponding aromatic ester are used to complete amine transesterification, the dosage of methylamine or methylamine hydrochloride is generally greatly excessive. For example, in the following synthesis process reported in Pfizer's process research literature ( Organic Process Research and Development , 2012 , vol. 16, # 11, p. 1805-181), the amount of methylamine used is 5 times the molar amount of another reaction substrate. .
  • the present application provides a method for obtaining compounds of formula VI by reducing compound X-a with cheap metals:
  • R1 is the protective group of hydroxyl group
  • R2 is the protective group of ester group.
  • noble metal catalysts such as palladium/carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, etc.
  • R 1 is a phenolic hydroxyl group or a methoxy group
  • R 2 is hydrogen, tert-butoxycarbonyl or a similar protective group that can be removed under acidic conditions.
  • the present application provides a preparation method for synthesizing the compound of formula VI .
  • Compound XI which can be prepared through the reference document, is the starting material and undergoes a total of five steps of chemical reactions including thio, methylation, condensation, cyclization, and reduction to prepare compound VI.
  • the overall yield is about 65 ⁇ 70%.
  • the implementation conditions used in the examples can be further adjusted according to specific requirements. Unspecified implementation conditions are usually the conditions in routine experiments.
  • the aqueous phase of the filtrate is extracted with EA (3* 300 mL), the combined organic phases were washed with 300 ml saturated brine, and concentrated to obtain 6.9 g of compound 2 product, with a yield of 12.4%, and a total yield of 91.3%.
  • compound IV (0.40g, 1.0eq), compound VII (0.23g, 2.5eq), XantPhos (0.115g, 0.18eq), dioxane (5ml) and Cs 2 CO 3 (0.85g, 2.5eq)
  • Column chromatography obtained 0.36g of the product, with a yield of 80.1%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本申请提供一种氘可来昔替尼的合成方法。即式(I)化合物经氯代、与式(VI)化合物亲电取代合成得式(III)化合物；再经式(III)化合物与氘代甲胺进行胺酯交换反应合成式(IV)化合物；最终由式(VII)化合物和式(IV)化合物经偶联反应制备化合物(V)的方法。所述杂环药物中间体的合成方法流程简单，后处理方便，起始物料廉价易得，分离中间体稳定，易于工业化生产。

Description

一种氘可来昔替尼的合成方法 技术领域
本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及一种杂环药物活性分子的合成方法。
 背景技术
类风湿性关节炎（RA），银屑病关节炎（PsA）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。
目前JAK抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，TYK2是JAK家族一员，在介导促炎性细胞因子（包括IL-12，IL-23和I型干扰素）的信号传导中起重要作用。其在调节造成炎症性疾病的许多细胞因子中的重要作用，使其成为治疗炎症性或自身免疫性疾病的热门靶点。
氘可来昔替尼(Deucravacitinib，代号BMS986165)作为百时美施贵宝（Bristol-Myers-Squibb）治疗中重度斑块型银屑病的实验性新药，通过新型靶点TYK2在相关领域的疾病治疗中体现出较好的疗效。同时正评估用于治疗广泛的免疫介导性疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、狼疮和炎症性肠病等。
 技术问题
就其药物活性分子，国内外相关合成专利报道也较少。主要报道的合成路线为百时美施贵宝，其中第一代合成路线如下（WO2014074661）：
。
其第一代合成路线中使用A1水解，氯代，缩合氘代甲胺，而后亲电取代及偶联得到目标化合物BMS986165。第一代路线中化合物A3和A4的稳定性较差，A3和A4酰基α位的氯原子极易水解；偏贵试剂氘代甲胺的使用靠前；收率整体偏低。诸多因素造成稳定生产及物料成本在该路线中都存在问题。
其改进后的商业化工艺路线如下（WO2018183649）：
。
工艺专利WO2018183649和相关研究文献Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1202−1222报道了有关BMS986165的研究过程。开发了稳定的中间体化合物A12，并优化出使用醋酸锌促进A5化合物A12化合物进行亲电取代反应，中间体A13和A14以锌盐形式存在，收率高。最后一步使用成本高的氘代甲胺原料经缩合反应得到最终产品BMS986165；其将成本高的物料放在最后反应有利于终产品整体成本的下降。但不足的是，最后一步化合物A14至BMS986165反应中使用了较多的缩合剂和其他助剂，致使终产品纯化难度增大，经纯化后的收率仅有70~79%，自化合物A1，总收率在48~65%。
就其药物活性分子的主要中间体片段A5，国内外相关合成专利报道也较少。主要报道的合成路线为百时美施贵宝，其中第一代合成路线如下（WO2014074661）：
。
A5化合物的合成通过B1化合物上甲基保护基得化合物B2，再经氨酯交换反应得化合物B3，再经环化甲基化以及氢化反应得到A5化合物。其中B4到A6步骤在进行了诸多研究最后也只能将选择性做到三个氮原子甲基化的比例8:2:1，分离收率最高仅能做到40%。
其第二代商业化工艺路线如下（WO2018183649）：
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工艺专利WO2018183649和相关研究文献Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 1202−1222报道了有关化合物A5的研究过程。相关设计思路利用氯原子作为占位保护基团，以及氰基片段与甲酰基甲基肼合环的巧妙思路通过三步反应构建得到化合物A5。但是，化合物B7的市售价格是比较高的，同样是三取代芳基化合物，B7的售价大约是化合物B1的1.5~2倍，整体的合成路线成本偏高。
另外,现有类似化合物的合成条件，也存在反应条件苛刻，收率偏低等诸多不利因素。类似物的合成条件应用于化合物A5的合成是否可行也未可知。
如先灵公司的WO2009105500专利中报道如下合成路线中，三步反应的总收率约40%。
。
如拜耳公司的WO2011045224专利中报道如下合成路线中，两步反应总收率约50%，且需要140°C以上的高温反应，耗能且不利于安全生产。
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因此，探索一条低成本高效率的合成相关化合物方法有着现实的科学意义及经济价值。
 技术解决方案
本申请的目的是提供一种式 V化合物的制备方法。
。
其中，氯代试剂为三氯氧磷；其中氘代甲胺是氘代甲胺游离碱或氘代甲胺盐；偶联反应条件是过渡金属参与催化的偶联反应。
通过参考文件可制备的化合物I为起始物料经过氯代、亲电取代得化合物III，再经胺酯交换及偶联反应总计四步化学反应制备化合物V，总收率约在55%。
按照常规理解，胺酯交换需要在碱性环境下发生，而甲胺化合物的沸点仅有-6℃，常温下是气体，在反应溶液中有逃逸的风险。通常理解知晓，使用甲胺和相应的芳香酯完成胺酯交换，甲胺或者甲胺盐酸盐的用量一般是大大过量的。如辉瑞公司工艺研究文献（ Organic Process Research and Development,  2012, vol. 16, # 11, p. 1805 - 181）报道的如下合成过程，甲胺的使用量是另一个反应底物的5倍摩尔量。
。
而在本方案中，由于氘代试剂的价格相对高出较多，所以使用大大过量的氘代甲胺不是经济高效的解决方案。本申请通过反应条件的摸索，优化了反应溶剂，反应添加剂，反应温度等一系列条件，发现了通过添加有机碱，可以有效的降低氘代甲胺的使用量。
另一方面，本申请提供一种通过廉价金属还原化合物X-a得到式VI化合物的方法：
。
其中R1为羟基的保护基，R2为酯基的保护基。现有技术中由于甲氧基对位有占位原子氯的存在，所以仅能通过贵金属催化剂（如：钯/碳、氢氧化钯、氧化铂等）催化加氢还原硝基的同时将氯原子脱掉，而本申请改变了合成思路后，由于没有氯原子的存在可以通过更加廉价的金属完成还原硝基的反应。
再一方面，提供一种式 X化合物的制备方法。
。
其中R 1为酚羟基或甲氧基，R 2为氢、叔丁氧羰基或类似在酸性条件下可脱除的保护基。
又一方面，本申请的提供一种合成式 VI化合物的制备方法。
。
通过参考文件可制备的化合物XI为起始物料经过硫代、甲基化、缩合、环化、还原总计五步化学反应制备化合物VI，总收率约在65~70%。
 有益效果
总之与现有技术相比，本申请的用于合成氘可来昔替尼化合物的方法具有以下益处：
（1）整体路线总收率与现今报道的商业化路线接近，但是工艺的物料总成本低了约20%的成本。其中，起始物料较现在商业化路线成本低，还原步骤未使用贵金属催化剂；
（2）使用胺酯交换反应完成羧酸酰胺化，常规胺酯交换需要胺源大大过量，而本反应经过条件优化后可以有效控制胺的用量，同时可以避免使用价格较贵的酰胺缩合试剂，物料的投入产出比更高；
（3）操作简单且过程易于工业放大生产，无高温、高压反应，分离中间体稳定，制备化合物V所使用的试剂价廉易得，操作具有连续性，有利于提高生产效率。
 本发明的实施方式
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
反应瓶中先加入化合物1（80 g , 1 eq）和DMF(800 mL), 开启搅拌,分别加入K 2CO 3（110g, 2.0 eq）和MeI（115g, 2.0 eq）,升温至60 °C，保温反应1 h, 取样中控，向反应液中加入20 vol冰水淬灭，搅拌10 min，过滤，水（4 x 5 vol）洗涤固体；收集滤饼，送真空烘箱50 °C干燥得到化合物2产品71.5 g, 收率83%。
化合物2核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.03 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H)。
实施例2
准备一个洁净干燥的三口瓶,冰水浴下加入7 N的NH 3·MeOH（600mL)和化合物2 (60 g, 1 eq)，搅拌溶解，再加入NH 3·H 2O(240mL), 升温至室温搅拌，反应过夜，将反应液浓缩至没有明显馏分，滴加入水(900mL)稀释，过滤，水淋洗，得到化合物2产品44.0 g, 收率78.9%，滤液水相用EA萃取(3 *300mL)，合并有机相用300 ml饱和盐水洗涤，浓缩又得到化合物2 产品6.9 g, 收率12.4 %,合计收率91.3%。
化合物3核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H)。
实施例3
化合物3（10.0 g，1.0eq）加入THF（100mL）中，分批加入劳森试剂（12.37g，0.6eq），70 °C回流反应1 h，浓缩除去THF，加入饱和 NaHCO 3（100mL）溶液，然后使用EtOAc（2 x 100mL）萃取，浓缩得到粗品，使用EtOH/H 2O=50mL/17mL混合溶剂打浆，真空干燥得到化合物4产品10.3g，收率95.2%。
化合物4核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.42 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)。
化合物4的质谱数据：[M+H] +=213.0。
实施例4
化合物4 (0.5 g, 1.0 eq)加入到丙酮（5 mL）中，滴加MeI（0.86 g，2.5 eq），室温搅拌，显示生成化合物5和化合物6的混合物，浓缩得到产品的HI盐共0.90 g，后续步骤按本步计100%收率计算，HI酸的存在造成了部分苯甲醚的脱除。
化合物5的质谱数据：[M+H] +=213.0。
化合物6的质谱数据：[M+H] +=227.0 。
实施例5
上述得到的化合物5和化合物6的混合物HI盐（0.16g）加入到吡啶（1 mL）中，接着加入Boc-甲基肼化合物7（0.13g，2.0 eq），继续室温搅拌过夜。显示生成了化合物8和化合物9，浓缩粗品直接投料下一步。
化合物8的质谱数据：[M+H] +=269.0。
化合物9的质谱数据：[M+H] +=311.1。
实施例6
上述得到的化合物8和化合物9的混合物加入到HCOOH（2.6 mL）中，温至100 °C继续反应2 h，显示得到化合物10和化合物11的混合物，浓缩得到产品的混合物，直接投料下一步。
化合物10的质谱数据：[M+H] +=235.2。
化合物11的质谱数据：[M+H] +=221.2。
实施例7
上述得到的化合物10和化合物11的混合物，加入到DMF（3 mL）中；加入无水K 2CO 3(0.32 g, 5 eq),控制 pH>8，滴加MeI（0.16 g），升温45 °C反应2 h，加入水（20 mL），MTBE（3 *20 mL）萃取三次，合并有机相，水洗一次，浓缩得到化合物10产品0.09 g，收率81%。
化合物10核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.22 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。
化合物10的质谱数据：[M+H] +=235.2。
实施例8
准备一个洁净干燥的反应瓶；加入化合物10 (1 g, 1 eq)，EtOH(30 vol)，Pd/C (0.25 g)，氢气置换三次；室温下，搅拌反应1.5 h，过滤，滤饼用少量EtOH淋洗，浓缩得到粗品，柱层析(硅胶，EA/heptane=30-100%)得到淡黄色固体化合物12产品0.74 g，收率84.8%。
化合物12核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)。
化合物12的质谱数据：[M+H] +=205.0。
实施例9
准备一个洁净干燥的反应瓶，加入L914-124(1.0 g,1 eq)和EtOH(30 vol)，Raney Ni(0.25 g)，氢气置换三次，室温下，搅拌反应过夜，过滤除去催化剂，滤饼用少量EtOH淋洗，收集滤液，浓缩得到化合物12产品0.79g，收率90.0%。
实施例10
准备一个洁净干燥的反应瓶，加入化合物(0.5g g, 1 eq)，加入EtOH(5mL)和AcOH（5mL），加入还原铁粉(0.6g )，升温至70-80 °C反应3h，浓缩除去乙醇和醋酸，加入Na2CO3水溶液调价pH>9,加入EtOAc（10mL）萃取，过滤除去不溶物，分液，水相用EtOAc（5mL*2）提取2次,合并有机相，浓缩得到产品0.37g，收率85%。
实施例11
化合物4(8.0 g, 1.0 eq)加入到丙酮（25 mL）中，滴加Me 2SO 4（4.68g，3.5 eq），升温至35 °C过夜，浓缩得到化合物5硫酸盐，使用正庚烷打浆得到化合物5硫酸盐固体11.6g产品，95%收率。
化合物5核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 – 6.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.84 (s, 3H)。
实施例12
上步化合物5的硫酸盐粗品（0.43g）加入到吡啶（3 mL）中，接着加入Boc-甲基肼化合物7（0.39g），继续室温搅拌过夜，浓缩得到粗品，加入到HCOOH（6.0 mL）中，升温至100 °C继续反应2 h，浓缩得到粗品，柱层析得到化合物10产品0.26g收率84%。
化合物10核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.22 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。
化合物10的质谱数据：[M+H] +=235.2。
对比实施例13
反应瓶中加入化合物4（0.13g）和化合物13(1.19g, 26eq)，升温至110°C反应, HPLC显示原料剩余55%,仅有7%左右的产品生成。
对比实施例14
洁净干燥的三口瓶中加入化合物3（1.0eq，20.0g）和乙酸乙酯（200 mL），吡啶（33.2g），控温10~20°C，滴加TFAA（32.0g）,滴加完成后控温10~20°C反应，反应完全后加入10% NaCl（80mL）洗涤一次，水相用EtOAc（60mL*2）萃取，合并有机相，加入0.1N盐酸（60mL）和NaCl（20mL）洗一次，浓缩，干燥化合物14产品17.2g，收率94.8%。
化合物14核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (ddd, J = 8.2, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.58 – 7.47 (m, 1H), 4.09 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。
化合物14的质谱数据：[M+H] +=179.1。
对比实施例15
反应瓶中加入THF（6mL）和2.4eq 叔丁醇钾(0.76g，2.4eq)，降温至0~10°C，滴加化合物14（0.5g，1.0 eq）和化合物13（0.48g，2.3eq）的THF（4mL）溶液，加毕，控温0~10°C反应，HPLC显示反应体系复杂，反应液颜色变成深棕色，反应失败。
对比实施例16
三口瓶中加入无水乙醇（10mL）和1.4-二氧六环（5mL)，加入化合物14（1.0eq，1.0g），降温至0~10°C，通入干HCl气体24h，HPLC显示仍然有30%原料剩余,延长时间不在推进,产品峰面积有53%,浓缩同时使用EtOH套蒸得到化合物15的粗品1.0g；继续加入吡啶（10ml）和化合物7（0.88g），室温搅拌过夜，HPLC显示有32%的产品峰面积，浓缩得到化合物8的粗品，接着加入HCOOH（10ml）,升温至100 °C继续反应2 h，HPLC显示仅有30%的产品峰面积。
对比实施例17
反应瓶中加入DMF-DMA(121.5g)和化合物3(20 g , 1 eq),升温至95°C，反应30 min；浓缩至没有明显馏分，加入乙醇（100mL）溶解备用；另一个反应瓶中，控温0-10°C加入乙醇（400mL)和乙酸（100mL), 滴加水合肼（64.0g，10 eq)，搅拌均匀，至无白烟，上述制备的乙醇溶液滴加入联氨溶液中，升温至室温，搅拌反应4 h，浓缩除去乙醇，加入水（200mL），搅拌30 min，过滤，滤饼用少量水淋洗，得到化合物16的湿品；控温0-10°C, 化合物16湿品加入到DMF（400 mL)，然后加入K 2CO 3（42.3g)，搅拌均匀后，滴加MeI (21.3g)，室温搅拌过夜，控温0-10°C，加入水（400mL）淬灭反应，用EtOAc（200mL*2）萃取，合并有机相，有机相用饱和盐水洗涤，浓缩得到粗品为黄色油状液体，加入MTBE（100mL）打浆精制得到产品化合物10，共7.5g，收率31.5%。
实施例18
在洁净干燥的1 L三口瓶中加入化合物I (50 g,1.0eq)和MeCN (250 ml), 控温0~10°C,滴加POCl3 (108.24 g, 2.6 eq),滴加完全后搅拌30mins, 继续控温0~15°C，缓慢滴加TEA(49.46 g, 1.8 eq)；滴毕，升温至60~65°C，保温反应,反应液降温至0~10°C,缓慢滴加100 ml水,接着加入400 ml 磷酸缓冲溶液和600 ml 甲基叔丁基醚，0~10°C搅拌10~20 min；静置，分液，有机相用400 ml 磷酸缓冲溶液洗涤两次,再用200 ml水洗涤一次,减压浓缩至无流量得到产品58.3g ,直接投料下一步。
化合物II核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72 (s, 1H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
化合物II的质谱数据：[M+H] +=221.0, 223.0, 225.0。
实施例19
洁净干燥反应瓶中加入化合物VI (5.0 g,1 eq)和DMF (30 ml),接着加入TMP(5.19 g,1.5 eq)和化合物I (7.04 g,1.3 eq),升温至110°C搅拌,反应过夜,反应完全后缓慢滴加水(90 ml)，固体析出,抽滤，滤饼用2 vol水淋洗,鼓风烘料,得到产品7.6 g, 收率79.8%。
化合物III核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 – 7.23 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
化合物III的质谱数据：[M+H] +=389.2。
实施例20
洁净干燥的封管中加入EtOH(10 ml),和1.1 eq 氘代甲胺盐酸盐(0.20 g,1.1eq)和DBU(0.48 g, 1.2eq), 搅拌10分钟,接着加入化合物III (1.00 g, 1.0eq)，室温反应过夜；反应完全后,反应液减压浓缩至无流量,浓缩物加入乙酸乙酯(20mL)和正庚烷 (30mL)，打浆2h,抽滤，固体再使用15 ml水打浆一次，过滤，干燥得到产品0.82g，收率84.8%。
化合物IV核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.88 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 – 7.22 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
化合物IV的质谱数据：[M+H] +=377.1。
实施例21
依次将化合物IV（0.40g，1.0eq）和化合物VII（0.23g。2.5eq）、XantPhos（0.115g， 0.18eq）、二氧六环（5ml）和Cs 2CO 3(0.85g, 2.5eq)加入反应瓶中，氮气置换三次，加入催化剂Pd 2(dba) 3（0.12g, 0.1eq），氮气继续置换三次，升温至95~105°C，保温反应2.5 h，反应完全，浓缩得到粗品，柱层析得到产品0.36g，收率80.1%。
化合物V核磁数据如下： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.99 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 6.3,1.4 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 6.3,1.4 Hz, 1H), 7.33-7.20(m, 7H), 4.01(d, J = 0.3 Hz, 3H),3.82(s, 3H), 1.73-1.60(m, 1H), 1.16-1.06(m, 2H), 0.97-0.84(m, 2H)。
化合物V的质谱数据：[M+H] +=426.2。
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种式V化合物的制备方法，其包括：（1）式I化合物经氯代、与式VI化合物亲电取代合成得式III化合物；（2）式III化合物与氘代甲胺，在碱性助剂条件下发生胺酯交换反应合成式IV化合物；（3）式VII化合物和式IV化合物经偶联反应条件制备化合物V；
    。
  2. 如权利要求1所述氯代试剂为三氯氧磷。
  3. 如权利要求1所述式III化合物与氘代甲胺，在碱性助剂条件下发生胺酯交换反应合成式IV化合物，其中氘代甲胺是氘代甲胺游离碱或氘代甲胺盐形式参与反应。
  4. 如权力要求3所述碱性助剂条件，其中碱性助剂为DBU，DMAP，TEA，DIPEA。
  5. 如权利要求1所述式VII化合物和式IV化合物经偶联反应条件，其中偶联反应条件是过渡金属参与催化的偶联反应。
  6. 一种通过廉价金属条件还原化合物X-a得到式VI化合物的方法：
    ，其中所述廉价金属为雷尼镍/氢气或者还原铁粉条件。
  7. 一种式X化合物的制备方法，其包括式VIII化合物与甲基肼衍生物在碱的作用下合成式IX化合物，再由化合物IX在甲酸条件下关环制备得到化合物X，
    ，其中R 1为羟基或甲氧基，R 2为氢或可脱除的氮保护基。
  8. 如权利要求7所述碱为有机碱，所述R 2基团为叔丁氧羰基。
  9. 一种低成本制备式VI化合物的制备方法，其包括如下步骤：步骤1式XI化合物通过硫代制备式XII化合物，步骤2化合物XII经甲基化试剂甲基化制备VIII-a化合物，步骤3化合物VIII-a与甲基肼衍生物在碱的作用下合成式IX-a化合物，步骤4化合物IX-a在甲酸条件下关环制备得到化合物X-a，步骤5由化合物X-a经还原条件制备化合物VI，
    。
  10. 具有如下结构可以应用于氘可来昔替尼或其相关中间体合成的化合物：
    。
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