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WO2023144973A1 - 抗ｖｅｇｆ抗体及びパクリタキセルと組み合わせて使用する抗ｐｄ－ｌ１抗体を含む医薬組成物 - Google Patents

抗ｖｅｇｆ抗体及びパクリタキセルと組み合わせて使用する抗ｐｄ－ｌ１抗体を含む医薬組成物 Download PDF

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WO2023144973A1
WO2023144973A1 PCT/JP2022/003166 JP2022003166W WO2023144973A1 WO 2023144973 A1 WO2023144973 A1 WO 2023144973A1 JP 2022003166 W JP2022003166 W JP 2022003166W WO 2023144973 A1 WO2023144973 A1 WO 2023144973A1
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WO
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antibody
paclitaxel
breast cancer
vegf
positive
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/003166
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English (en)
French (fr)
Inventor
浩二 高橋
あゆみ 赤松
信也 竹本
俊樹 岩井
文堅 原
勧 米盛
忠彦 枝園
Original Assignee
中外製薬株式会社
ジェネンテック， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2023576494A priority patent/JPWO2023144973A1/ja
Priority to PCT/JP2023/002476 priority patent/WO2023145834A1/ja
Priority to EP23747044.8A priority patent/EP4470562A1/en
Publication of WO2023144973A1 publication Critical patent/WO2023144973A1/ja

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    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
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    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-PD-L1 antibody as an active ingredient, characterized by being used in combination with a VEGF signal inhibitor (more specifically, an anti-VEGF antibody) and paclitaxel.
  • a VEGF signal inhibitor more specifically, an anti-VEGF antibody
  • Immune checkpoints suppress excessive immune reactions and work to suppress the occurrence of autoimmune diseases.
  • Known immune checkpoint proteins involved in this mechanism include PD-1 on T cells that respond to PD-L1 ligands on the surfaces of tumor cells, immune cells, and the like.
  • Antibodies against these proteins, such as anti-PD-L1 antibodies, are immune checkpoint inhibitors. By administering such an immune checkpoint inhibitor, the immunosuppression of T cells is released and the anti-tumor immune response is enhanced.
  • VEGF/VEGF-A Human vascular endothelial growth factor
  • VEGF Human vascular endothelial growth factor
  • VEGF inhibitors three products have been approved for manufacturing and marketing in Japan as drugs called angiogenesis inhibitors (VEGF inhibitors).
  • the three products are bevacizumab (trade name Avastin), ramucirumab (trade name Cyramza), and aflibercept beta (trade name Zaltrap).
  • Paclitaxel is one of the mitotic inhibitors belonging to the taxane family, isolated from the bark of the Pacific yew (Taxus brevifolia) and named "taxol". Paclitaxel suppresses microtubule dynamics by stabilizing microtubules, thereby preventing normal cell division progression. Anticancer agents such as paclitaxel derivatives and drug delivery system (DDS) formulations have been developed mainly for the purpose of alleviating the side effects of paclitaxel. It is known that polyglutamated paclitaxel (paclitaxel poliglumex; OPAXIO) is in phase 3 clinical trials.
  • Patent Documents 1 and 2 A variety of cancer treatments are known by combining a PD-1 system binding antagonist, which is one of the immune checkpoint inhibitors, with chemotherapy and combining them with a VEGF antagonist (Patent Documents 1 and 2), and among them, breast cancer.
  • a PD-1 system binding antagonist which is one of the immune checkpoint inhibitors
  • VEGF antagonist a VEGF antagonist
  • Patent Documents 3 to 6 combination therapy with a taxane-based chemotherapeutic agent is mainly known as a chemotherapeutic agent.
  • Non-Patent Documents 2, 4 Combination therapy with the anti-PD-1 antibody pembrolizumab as a PD-1 axis inhibitor and chemotherapeutic agents such as nab-paclitaxel, paclitaxel, or gemcitabine plus carboplatin in advanced, recurrent, triple-negative breast cancer when divided by breast cancer subtype has been developed (Non-Patent Documents 2, 4), and a phase 3 clinical trial of anti-PD-L1 antibody atezolizumab and taxane chemotherapeutic agents and advanced recurrent triple-negative breast cancer was conducted, but in the case of atezolizumab, taxanes As chemotherapeutic agents, nab-paclitaxel and paclitaxel had different clinical effects, and the combined use with paclitaxel did not produce desirable results (Non-Patent Document 3). Atezolizumab, paclitaxel, and bevacizumab are currently registered in a phase II clinical trial for first-line treatment of advanced re
  • Non-Patent Document 1 As a treatment for hormone receptor-positive (at least one of estrogen receptor and progesterone receptor positive) HER2-negative breast cancer, combination therapy of pembrolizumab, an anti-PD-1 antibody, and eribulin, a microtubule inhibitor, has been tried, but PFS could not be extended (Non-Patent Document 1).
  • the anti-PD-1 antibody nivolumab and the combination therapy of paclitaxel and bevacizumab were reported in 2020, a phase II clinical trial was reported (Non-Patent Document 5). Not open to the public as of January 2022.
  • the present disclosure provides combinations of novel anticancer agents and immunotherapy to treat estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer.
  • the present disclosure also provides combinations of novel anti-cancer agents and immunotherapy to treat hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer.
  • anti-PD-L1 antibody therapy is effective for treating estrogen receptor-positive HER2-negative breast cancer or hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer, and anti-PD-L1 antibody and anti-VEGF antibody and paclitaxel show a synergistic effect, completing the present disclosure.
  • the present disclosure includes the following aspects. [1] A composition for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer or delaying cancer progression in an individual for use in combination with paclitaxel and an anti-VEGF antibody, comprising an anti-PD-L1 antibody A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient. [2] The pharmaceutical composition of [1], wherein the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab.
  • [5-1] The composition according to any one of [1] to [5], wherein the use of the composition comprises administering atezolizumab at a dose of 840 mg/body once every two weeks.
  • Paclitaxel is used at a dose of 90 mg/m 2 (body surface area) once a week (administered on days 1, 8, and 15 of a cycle of 28 days). atezolizumab at a dose of 840 mg/body at 2-week intervals, and bevacizumab at a dose of 10 mg/kg (body weight) at 2-week intervals [1] to [5-1]
  • the composition according to any one of [5-3] The use of the composition prolongs the median progression-free survival of the individual compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and bevacizumab, [ 1] to [5], [5-1], and [5-2].
  • [5-4] Use of the composition prolongs the median progression-free survival of the individual by at least about 5 months when compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and bevacizumab.
  • the composition according to any one of [1] to [5] and [5-1] to [5-3].
  • [6] A method for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer or delaying cancer progression, which comprises administering an anti-PD-L1 antibody, an anti-VEGF antibody, and paclitaxel in combination.
  • [7] The method of [6], wherein the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab.
  • paclitaxel is administered at a dose of 90 mg/m 2 (body surface area) once a week (28 days as one cycle, administration on days 1, 8, and 15); Atezolizumab is administered at a dose of 840 mg/body every 2 weeks, and bevacizumab is administered at a dose of 10 mg/kg (body weight) every 2 weeks [6] to [10], [10-1] ]
  • the method according to any one of [10-3] the method prolongs the median progression-free survival of the individual compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and bevacizumab, from [6]
  • the method extends the median progression-free survival of the individual by at least about 5 months when compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and bevacizumab, [ 6] to [10] The method according to any one of [10-1] to [10-3].
  • the medicament of [11] wherein the breast cancer is hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer.
  • [12-1] The medicament according to any one of [11] to [12], wherein atezolizumab is administered at a dose of 840 mg/body once every two weeks.
  • the pharmaceutical is paclitaxel administered at a dose of 90 mg/m 2 (body surface area) once a week (administered on days 1, 8, and 15 of a cycle of 28 days); Atezolizumab is administered at a dose of 840 mg/body every 2 weeks, and bevacizumab is administered at a dose of 10 mg/kg (body weight) every 2 weeks [11] to [12], [12-1] ]
  • the drug according to any one of [12-3] the medicament prolongs the median progression-free survival of the individual compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and bevacizumab, from [11]
  • [14-1] The method according to any one of [13] to [14], wherein the method comprises administering atezolizumab at a dose of 840 mg/body once every two weeks.
  • paclitaxel is administered at a dose of 90 mg/m 2 (body surface area) once a week (28 days as one cycle, administration on days 1, 8, and 15);
  • Atezolizumab is administered at a dose of 840 mg/body every 2 weeks, and bevacizumab is administered at a dose of 10 mg/kg (body weight) every 2 weeks [13] to [14], [14-1] ]
  • the method according to any one of [14-3] the method prolongs the median progression-free survival of the individual compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and bevacizumab, from [13]
  • the method extends the median progression-free survival of the individual by at least about 5 months when compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and bevacizumab, [ 13] to [14], the method according to any one of [14-1] to [14-3].
  • a composition for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer or slowing cancer progression in an individual comprising an effective amount of an anti-PD-L1 antibody, for use in combination with an anti-VEGF antibody, paclitaxel
  • a composition for the anti-PD-L1 antibody comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region; (a) the heavy chain variable region comprises HVR-H1, HVR-H2 and HVR-H3; (i) HVR-H1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1; (ii) HVR-H2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:2; and (iii) HVR-H3 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:3; (b) the light chain variable region comprises HVR-L1, HVR-L2 and HVR-L3; (iv) HVR-L1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4; (v) HVR-L2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:5; and (vi) HVR-L3
  • composition [16] The composition of [15], wherein the anti-PD-L1 antibody is a monoclonal antibody. [17] The composition of any one of [15] to [16], wherein the anti-PD-L1 antibody is a humanized antibody.
  • the anti-PD-L1 antibody comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region; (a) the heavy chain variable region amino acid sequence has at least 90% sequence identity to the heavy chain variable region amino acid sequence of SEQ ID NO:7; (b) the composition of any of [15] to [17], wherein the light chain variable region amino acid sequence has at least 90% sequence identity to the light chain variable region amino acid sequence of SEQ ID NO:8; [19] the anti-PD-L1 antibody comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region; (a) the heavy chain variable region amino acid sequence has at least 95% sequence identity to the heavy chain variable region amino acid sequence of SEQ ID NO:7; (b) The composition of any one of [15] to [18], wherein the light chain variable region amino acid sequence has at least 95% sequence identity to the light chain variable region amino acid sequence of SEQ ID NO:8.
  • the anti-PD-L1 antibody comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region; (a) the heavy chain variable region amino acid sequence has at least 99% sequence identity to the heavy chain variable region amino acid sequence of SEQ ID NO:7; (b) The composition of any one of [15] to [19], wherein the light chain variable region amino acid sequence has at least 99% sequence identity to the light chain variable region amino acid sequence of SEQ ID NO:8.
  • the anti-PD-L1 antibody comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region; (a) the heavy chain variable region amino acid sequence has at least 99% sequence identity to the heavy chain variable region amino acid sequence of SEQ ID NO:7; (b) The composition of any one of [15] to [20], wherein the light chain variable region amino acid sequence comprises the light chain variable region amino acid sequence of SEQ ID NO:8. [22] The composition of any one of [15] to [21], wherein the anti-PD-L1 antibody further comprises a human IgG1 constant region. [23] The composition of [22], wherein the anti-PD-L1 antibody comprises an effectorless Fc mutation, and the effectorless Fc mutation is N297A.
  • the anti-PD-L1 antibody is 10F.
  • Any of [1]-[5] and [15]-[24], wherein the anti-VEGF antibody binds to the same epitope as monoclonal anti-VEGF antibody A4.6.1 produced by hybridoma ATCC HB 10709 The composition according to .
  • the composition of any one of [15] to [24], wherein the anti-VEGF antibody is bevacizumab.
  • the anti-VEGF antibody comprises a heavy chain variable region and a light chain variable region; (a) the heavy chain variable region comprises CDRH1, CDRH2 and CDRH3; (i) CDRH1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 11; (ii) CDRH2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 12; and (iii) CDRH3 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 13; (b) the light chain variable region comprises CDRL1, CDRL2 and CDRL3; (iv) CDRL1 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO: 14; (v) CDRL2 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:15; and (vi) CDRL3 comprises the amino acid sequence of SEQ ID NO:16.
  • composition of any of [1] to [24], wherein the treatment results in a sustained response in the individual after treatment is discontinued.
  • the anti-PD-L1 antibody is administered at a dose of 840 mg/body at 2-week intervals
  • the anti-VEGF antibody is administered at a dose of 10 mg/kg (body weight) at 2-week intervals
  • [30-2] Use of the composition prolongs the median progression-free survival of the individual compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and the anti-VEGF antibody.
  • [30-2] use of the composition reduces the median progression-free survival of the individual to at least about 5 when compared to individuals with hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer treated with paclitaxel and the anti-VEGF antibody;
  • the composition of any of [15] to [30], [30-1], [30-2], extended for months.
  • the treatment sustains a response in the individual after treatment is discontinued. In some embodiments, the treatment results in complete remission, partial remission, or stable disease in the subject. In some embodiments, the cancer may be in early stage or late stage.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer in an individual, comprising an anti-PD-L1 antibody, for use in combination with paclitaxel and an anti-VEGF antibody, A pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer in an individual, comprising an anti-VEGF antibody, for use in combination with paclitaxel and an anti-PD-L1 antibody, A pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer in an individual, comprising paclitaxel, for use in combination with an anti-PD-L1 antibody and an anti-VEGF antibody, A pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition comprising paclitaxel, an anti-VEGF antibody and an anti-PD-L1 antibody for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer in an individual.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer in an individual, wherein paclitaxel, an anti-PD-L1 antibody, and an anti-VEGF antibody are administered in combination. is.
  • paclitaxel, anti-PD-L1 antibody and anti-VEGF antibody may be administered simultaneously or separately and sequentially.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer, which is a pharmaceutical composition for use in combination with paclitaxel and an anti-VEGF antibody, wherein paclitaxel and anti-PD-
  • the anti-PD-L1 antibody is administered alone in a group containing individuals in need of treatment for estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer or when paclitaxel is administered in combination with an anti-VEGF antibody compared to when paclitaxel is administered alone, or when an anti-VEGF antibody is administered alone
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-PD-L1 antibody that improves efficacy.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer, for use in combination with paclitaxel and bevacizumab, wherein paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab are , administered simultaneously or separately sequentially, in groups containing individuals in need of treatment for hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer compared to paclitaxel and bevacizumab administered in combination in each group
  • a pharmaceutical composition comprising atezolizumab that makes a difference in a reduction in cytotoxicity and/or median progression-free survival.
  • combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab reduces the risk of exacerbations.
  • combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab increases median progression-free survival. In certain embodiments, combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab lowers the risk of progression and prolongs median progression-free survival.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer, for use in combination with paclitaxel and bevacizumab, wherein paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab are , administered simultaneously or separately sequentially, compared to paclitaxel and bevacizumab administered in combination in groups containing individuals in need of treatment for hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer and who are PD-L1 positive is a pharmaceutical composition comprising atezolizumab that results in a reduction in exacerbation risk and/or a difference in median progression-free survival in each group.
  • combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab reduces exacerbation risk in a group comprising individuals who are PD-L1 positive. In certain embodiments, combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab prolongs median progression-free survival in a group comprising individuals who are PD-L1 positive. In certain embodiments, combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab reduces the risk of progression and prolongs median progression-free survival in a group comprising individuals who are PD-L1 positive.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer, for use in combination with paclitaxel and bevacizumab, wherein paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab are Paclitaxel, administered simultaneously or separately sequentially, in a group containing individuals who require treatment for hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer and who have recurrent breast cancer at the start of this therapy and in groups containing individuals who are stage IV
  • a pharmaceutical composition comprising atezolizumab that causes a reduction in the risk of exacerbation and/or a difference in median progression-free survival in each group compared to administration of a combination of atezolizumab and bevacizumab.
  • combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab reduces the risk of exacerbation in a group comprising individuals with recurrent breast cancer at the start of this treatment. In certain embodiments, combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab prolongs median progression-free survival in a group that includes individuals with recurrent breast cancer at initiation of this treatment. In certain embodiments, combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab reduces the risk of progression and prolongs median progression-free survival in a group that includes individuals with recurrent breast cancer at initiation of the treatment.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure is a pharmaceutical composition for treating hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer, for use in combination with paclitaxel and bevacizumab, wherein paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab are , administered concurrently or separately sequentially, in combination with paclitaxel and bevacizumab in a group containing individuals in need of treatment for hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer and without liver metastases at the time of initiation of this therapy.
  • a reduction in the risk of progression and/or a difference in median progression-free survival in each group compared to when paclitaxel and bevacizumab were administered in combination in groups containing individuals with liver metastases compared to is a pharmaceutical composition comprising atezolizumab that produces
  • combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab reduces the risk of exacerbations in a group comprising individuals with liver metastases at the time of initiation of this treatment.
  • combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab prolongs median progression-free survival in a group that includes individuals with liver metastases at initiation of the treatment.
  • combination therapy with paclitaxel, atezolizumab, and bevacizumab reduces the risk of progression and prolongs median progression-free survival in a group that includes individuals with liver metastases at initiation of the treatment.
  • a use according to the present disclosure is the use of paclitaxel, an anti-PD-L1 antibody and an anti-VEGF antibody for manufacturing a pharmaceutical composition or kit of the present disclosure.
  • a combination according to the present disclosure is a combination of paclitaxel, an anti-VEGF antibody and an anti-PD-L1 antibody for use in treating estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer.
  • the present disclosure is useful for treatment of estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer or hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer.
  • Vehicle control ( ⁇ ), single-agent administration (5 mg/kg of 10F.9G2 (anti-PD-L1 antibody on both PD-L1 and PD-1 and PD-L1 and B7-1 routes) twice a week; ( ⁇ ), 10 mg/kg B20-4.1.1 (anti-VEGF antibody) once weekly; ( ⁇ ), or 100 mg/kg paclitaxel once weekly; ( ⁇ ), two drug combination (paclitaxel + 10F) Mouse breast cancer cells in each mouse that received either .9G2; ⁇ , paclitaxel + B20-4.1.1; Figure 3 shows the tumor volume change of strain FM3A, 6 mice per group were treated, the average tumor volume in each group and the SD bar were plotted, the vertical axis is the tumor volume (mm 3 ); The horizontal axis is the number of days.
  • a solvent control group and 5 mg/kg of 10F Tumor volumes (mm 3 ) on day 20 of administration were plotted in each treatment group that received either 9G2, 10 mg/kg B20-4.1.1, 100 mg/kg paclitaxel, and their combination. It is a diagram. Six mice were treated per group. The vertical axis is the number of CD8-positive T cells per ml. The horizontal axis represents, from the left, the combination of anti-VEGF antibody, paclitaxel + anti-PD-L1 antibody, paclitaxel + anti-VEGF antibody, and paclitaxel + anti-PD-L1 antibody + anti-VEGF antibody.
  • the term "about (approximately)” means a normal error range for each value that is readily known to those skilled in the art in this technical field. Reference to "about” a value or parameter herein includes (and describes) embodiments that are directed to that value or parameter per se.
  • partial response refers to a reduction in the SLD of the target lesion by at least 30% relative to the baseline sum of longevity (SLD). means.
  • stable As used herein, “stable”, “stable disease” or “SD” refers to target lesions sufficient to be eligible for PR, relative to minimal SLD since initiation of treatment. It means that there is neither shrinkage nor sufficient increase to be suitable for PD.
  • progression refers to at least 20% of the SLD of the target lesion, based on the lowest SLD recorded since initiation of treatment. Enlargement or presence of one or more new lesions.
  • “Durable remission” means a sustained effect on reducing tumor growth after cessation of treatment.
  • tumor size may remain the same or smaller than it was at the beginning of the dosing phase.
  • the sustained remission is at least as long as the treatment duration, e.g., 1.5, 2.0, 2.5, or 3.0 times as long as the treatment duration have
  • survival refers to patient survival and includes overall survival (OS) and progression-free survival (PFS).
  • OS overall survival
  • PFS progression-free survival
  • OS all survival
  • progression-free survival refers to the patient's continued survival without the cancer progressing or worsening.
  • progression-free survival was defined as first described progressive disease from randomization of the study population, or unmanageable toxicity, or death from any cause.
  • prolonging survival is defined as compared to untreated patients and/or treated with one or more approved anti-tumor agents, but not treated according to the present disclosure. increasing overall survival, or progression-free survival, in patients treated according to the present disclosure compared to patients who have not received.
  • prolong survival is defined as cancer patients receiving combination therapy of the disclosure (treatment with a combination of atezolizumab, bevacizumab and paclitaxel) compared to patients treated with bevacizumab and paclitaxel alone. It means prolonging progression-free survival (PFS) and/or overall survival (OS).
  • prolong survival is cancer receiving combination therapy of the present disclosure (treatment with a combination of atezolizumab, bevacizumab and paclitaxel) compared to patients treated with bevacizumab and paclitaxel alone. It means prolonging a patient's progression-free survival (PFS) and/or overall survival (OS).
  • PFS progression-free survival
  • OS overall survival
  • treatment means clinical intervention intended to alter the natural course of the individual or cells being treated during the course of clinical pathology. Desired effects of treatment include slowing the rate of disease progression, amelioration or alleviation of disease status, and remission or improved prognosis. For example, individuals may experience reduced growth (or destruction) of cancer cells, reduced symptoms as a result of the disease, improved quality of life for those afflicted with the disease, and other drugs needed to treat the disease. Successful “treatment” occurs when one or more symptoms associated with cancer are alleviated or eliminated, including, but not limited to, dose reduction of and/or prolongation of an individual's life.
  • delay progression of a disease means to prolong, prevent, slow, delay, stabilize, and/or postpone the onset of a disease (e.g., cancer) .
  • the length of time of this delay may vary depending on the medical history and/or history of the individual being treated.
  • a sufficient or significant delay, in effect encompasses prophylaxis in the sense that the individual does not develop the disease. For example, it may delay the development of terminal cancers, such as the development of metastases.
  • Effective amount is the minimum amount necessary to achieve at least measurable improvement or prevention of a particular disorder. As used herein, the effective amount may vary depending on factors such as the patient's medical condition, age, sex, weight, and the ability of the agent to elicit the desired response in the individual. An effective amount is also one in which any toxic or detrimental effects of the treatment are outweighed by the therapeutically beneficial effects.
  • beneficial or desired results include biochemical, histological, and/or behavioral manifestations of the disease, its complications, and intermediate pathological conditions that emerge during the development of the disease. Results, including phenotype, include eliminating or reducing risk, reducing severity, or delaying onset of disease.
  • beneficial or desired results include reducing one or more symptoms as a result of the disease, improving the quality of life of those afflicted with the disease, and treating the disease as necessary.
  • Clinical outcomes such as reducing the dose of another drug and enhancing the effect of another drug, such as by targeting, slowing disease progression, and/or prolonging survival are included.
  • an effective amount of the drug will reduce the number of cancer cells; reduce the size of the tumor; inhibit (i.e., slow, preferably stop) tumor metastasis; inhibit tumor growth to some extent; and/or be effective in relieving to some extent one or more symptoms associated with the disorder. may have.
  • An effective amount can be administered in one or more doses.
  • an effective amount of an agent, compound, or pharmaceutical composition is an amount sufficient to achieve, directly or indirectly, prophylactic or therapeutic treatment.
  • an effective amount of an agent, compound or pharmaceutical composition may or may not be achieved in conjunction with another agent, compound or pharmaceutical composition.
  • an "effective amount" may be considered in the context of administering one or more therapeutic agents, capable of achieving or achieving the desired result in conjunction with one or more other agents.
  • a single drug can be considered to be given in an effective amount.
  • in combination with means administration of one therapeutic modality in addition to another therapeutic modality.
  • in combination with means administration of one therapeutic modality before, during, or after administration of the other therapeutic modality to an individual.
  • tumor means all neoplastic cell growth and proliferation, and all precancerous and cancerous cells and tissues, whether malignant or benign.
  • cancer means all neoplastic cell growth and proliferation, and all precancerous and cancerous cells and tissues, whether malignant or benign.
  • cancer means cancer, “cancerous”, “cell proliferative disorder”, “proliferative disorder” and “tumor”, as referred to herein, are not mutually exclusive.
  • cancer refers to or describe the physiological condition in mammals that is typically characterized by uncontrolled cell growth.
  • examples of cancer include, but are not limited to, breast cancer (eg, estrogen receptor positive (ER+) and/or progesterone receptor positive (PR+) and HER2 negative (HER2-) breast cancer.
  • breast cancer eg, estrogen receptor positive (ER+) and/or progesterone receptor positive (PR+) and HER2 negative (HER2-) breast cancer.
  • ER+ estrogen receptor positive
  • PR+ progesterone receptor positive
  • HER2 negative (HER2-) breast cancer e.g., HER2 negative breast cancer.
  • Cancers amenable to treatment with the methods and compositions of the present disclosure can be invasive cancers of breast cancer (e.g., estrogen receptor-positive and/or progesterone receptor-positive and HER2-negative breast cancer.
  • Cancers that are amenable to treatment with the methods and compositions of the present disclosure may be invasive ductal carcinoma and subtypes among invasive cancers, with subtypes depending on histology, invasive Including lobular carcinoma, tubular carcinoma, cribriform carcinoma, mucinous carcinoma, medullary carcinoma, apocrine carcinoma, metaplastic carcinoma, invasive micropapillary carcinoma, secretory carcinoma, adenoid cystic carcinoma, etc. .
  • ER, PgR and HER2 detected by immunohistochemical methods in formalin-fixed paraffin-embedded tissue can be quantified by computerized image analysis for estrogen and progesterone receptor and HER2 positive-negative testing methods. (for example, Journal of Surgical Oncology 1996, Volume 61, Issue 3 p.177-184.).
  • Paclitaxel can be used, for example, those marketed under the trade name of Taxol, those containing paclitaxel in the trade name, or those with the generic name of the active ingredient paclitaxel.
  • Anti-PD-L1 antibodies can be obtained as polyclonal antibodies or monoclonal antibodies using known means. Although the origin of the antibody is not particularly limited, it is preferably mammalian-derived, more preferably human-derived. Mammal-derived monoclonal antibodies include those produced by hybridomas and those produced by hosts transformed with expression vectors containing antibody genes by genetic engineering techniques.
  • An anti-PD-L1 antibody is an antibody that binds to PD-L1.
  • the anti-PD-L1 antibody inhibits binding of PD-L1 to both PD-1 and B7-1.
  • the antibody is MPDL3280A (atezolizumab), YW243.55. S70, PRO304397, PRO314483, 10F. 9G2; In some embodiments, the antibody is atezolizumab.
  • Inhibiting the function of PD-L1 refers to releasing the suppression of T cell activation caused by the binding of PD-1 or B7.1 to PD-L1, and the activity of PD-L1 in the control At least 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100% reduction compared to activity.
  • PD-L1 activity is determined by any standard method in the art, including those described herein.
  • Anti-PD-L1 antibodies useful in the present disclosure include compositions containing such antibodies, such as those described in WO2010/077634A1, to treat cancer with or without VEGF antagonists. It can be used in combination with paclitaxel to treat cancer with or without VEGF antagonists. It can be used in combination with paclitaxel to treat cancer with or without VEGF antagonists. It can be used in combination with paclitaxel to treat cancer with or without VEGF antagonists. It can be used in combination with paclitaxel to
  • the anti-PD-L1 antibody is atezolizumab (CAS Registry Number: 1422185-06-5), which is atezolizumab (Genentech), an anti-PD-L1 antibody also known as MPDL3280A.
  • Atezolizumab comprises a heavy chain variable region polypeptide comprising HVR-H1, HVR-H2, and HVR-H3 sequences, wherein: (a) the HVR-H1 sequence is GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 1); (b) the HVR-H2 sequence is AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2); (c) HVR-H3 sequences comprise RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3) and light chain variable region polypeptides comprising HVR-L1, HVR-L2, and HVR-L3, wherein: (a) HVR-L1 sequence: RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 4); (b) HVR-L2 sequence: SASFLYS (
  • Atezolizumab comprises heavy and light chain variable region sequences, wherein: (a) Heavy Chain Variable Region Sequence: EVQLVESGGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWIS PYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7); (b) light chain variable region sequence: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 8).
  • Atezolizumab comprises heavy and light chain sequences, wherein: (a) heavy chain sequence: EVQLVESGGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGC LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE EQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYK
  • VEGF Antagonists The present disclosure provides a method of treating or slowing cancer progression in an individual comprising administering an effective amount of a PD-1 pathway antagonist and a VEGF antagonist together with paclitaxel. including. Any known VEGF antagonist is contemplated.
  • VEGF vascular endothelial cell growth factor
  • VEGF vascular endothelial cell growth factor
  • VEGF also refers to VEGF from non-human species such as mouse, rat or primate. VEGF from a particular species is often referred to by terms such as hVEGF for human VEGF, mVEGF for mouse VEGF, and the like.
  • VEGF is also used to refer to truncated forms of the polypeptide comprising amino acids 8 to 109 or 1 to 109 of the 165 amino acid human vascular endothelial cell growth factor.
  • a designation of any such form of VEGF may be made in this application, eg, "VEGF (8-109)", “VEGF (1-109)” or “VEGF 165 “.
  • Amino acid positions in the "truncated” native VEGF are numbered as shown in the native VEGF sequence. For example, amino acid position 17 (methionine) of truncated native VEGF is also position 17 (methionine) of native VEGF.
  • Cleaved native VEGF has binding affinities to the KDR and Flt-1 receptors comparable to native VEGF.
  • the VEGF is human VEGF.
  • an "anti-VEGF antibody” is an antibody that binds to VEGF with sufficient affinity and specificity.
  • the antibody selected will generally have a binding affinity for VEGF, eg, the antibody may bind hVEGF with a Kd value of 100 nM to 1 pM.
  • Antibody affinities can be determined, for example, by surface plasmon resonance-based assays (such as the Biacore assay described in PCT Application WO2005/012359); enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA); and competition experiments (e.g., RIA). can be determined.
  • the anti-VEGF antibodies of this disclosure may be useful as therapeutic agents in targeting and interfering with diseases and conditions involving VEGF activity.
  • Antibodies may also be subjected to other biological activity assays, eg, to assess their effectiveness as therapeutics.
  • Such assays are known in the art and depend on the target antigen and intended use of the antibody. Examples include HUVEC inhibition assays; tumor cell growth inhibition assays (eg, described in WO 89/06692); antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and complement-mediated cytotoxicity (CDC) assays (US Pat. No. 5,500,362); ); and agonist activity or hematopoietic assays (see WO 95/27062).
  • An anti-VEGF antibody will usually not bind to VEGF-B or other VEGF homologues such as VEGF-C, nor other growth factors such as PlGF, PDGF or bFGF.
  • the anti-VEGF antibody is monoclonal anti-VEGF antibody A4.6.1 produced by hybridoma ATCC HB 10709; Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599, including, but not limited to, monoclonal antibodies that bind to the same epitope as recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibodies produced according to US Pat.
  • the anti-VEGF antibody is "bevacizumab (BV)", also known as “rhuMAb VEGF” or "AVASTIN®”. This is due to the use of the murine anti-hVEGF monoclonal antibody, A., which blocks the binding of human VEGF to its receptor.
  • Bevacizumab and other humanized anti-VEGF antibodies are further described in US Pat. No. 6,884,879, issued Feb. 26, 2005.
  • Additional antibodies include G6 or B20 series antibodies (e.g., G6-31, B20- 4.1), which are expressly incorporated herein by reference.
  • G6 or B20 series antibodies e.g., G6-31, B20- 4.1
  • For additional antibodies see U.S. Patent Nos. 7060269, 6582959, 6703020; 6054297; Published Application Nos. 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409, and 20050112126; and Popkov et al. , Journal of Immunological Methods 288:149-164 (2004).
  • Other antibodies include or alternatively residues F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, and C104. Included are those that bind functional epitopes on human VEGF
  • the anti-VEGF antibody has a heavy chain variable region comprising the following amino acid sequence: EVQLVESGGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 17), and a light chain variable region comprising the following amino acid sequence: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 18).
  • the anti-VEGF antibody is CDRH1 comprising the following amino acid sequence: GYTFTNYGMN (SEQ ID NO: 11), CDRH2 comprising the following amino acid sequence: WINTYTGEPTYAADFKR (SEQ ID NO: 12), CDRH3 comprising the following amino acid sequence: YPHYYGSSHWYFDV (SEQ ID NO: 13), CDRL1 comprising the following amino acid sequence: SASQDISNYLN (SEQ ID NO: 14), CDRL2 with the following amino acid sequence: FTSSLHS (SEQ ID NO: 15) and CDRL3 with the following amino acid sequence: QQYSTVPWT (SEQ ID NO: 16) including.
  • the "B20 series antibody” is an anti-VEGF antibody derived from the sequence of the B20 antibody or B20-derived antibody described in any one of FIGS. The entire disclosure is incorporated herein by reference. See also International Publication No. WO2005/044853 and US Patent Application No. 60/991302, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • the B20 series antibodies bind to a functional epitope on human VEGF comprising residues F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, and C104.
  • a “functional epitope” refers to the amino acid residues of an antigen that energetically contribute to antibody binding. Mutation of any one of the energetically contributing residues of the antigen (e.g., mutation of wild-type VEGF by alanine or homologue mutation) will abolish antibody binding, in which case the relative Affinity ratio (IC50 mutated VEGF/IC50 wild-type VEGF) is greater than 5 (see Example 2 of WO2005/012359)). In one embodiment, relative affinity ratios are determined by solution-bound phage expressing ELISA.
  • 96-well Maxisorp immunoplates (NUNC) were coated overnight at 4°C with Fab forms of the antibody under test at a concentration of 2ug/ml in PBS, PBS, 0.5% BSA, and 0. Block with .05% Tween 20 (PBT) for 2 hours at room temperature.
  • Serial dilutions of phage expressing hVEGF alanine point mutants (residues 8-109 form) or wild-type hVEGF (8-109) in PBT were first plated on Fab-coated plates at room temperature for 15 minutes. Incubate for 1 minute and wash the plate with PBS, 0.05% Tween 20 (PBST).
  • Bound phage were detected by an anti-M13 monoclonal antibody horseradish peroxidase (Amersham Pharmacia) conjugate diluted 1:5000 in PBT, 3,3′,5,5′-tetramethylbenzidine (TBM, Kirkegaard & Perry Labs, Gaithersburg, Md.) substrate for about 5 minutes, quenched with 1.0 M H3PO4, and read spectrophotometrically at 450 nm.
  • the ratio of IC50 values (IC50, ala/IC50, wt) represents the fold reduction in binding affinity (relative binding affinity).
  • kits containing VEGF antagonists are provided.
  • the kit comprises a PD-1 system binding antagonist and a PD-1 system binding antagonist for treating or slowing cancer progression in an individual, or for enhancing immune function in an individual with cancer, and a package insert containing instructions for using the PD-1 system binding antagonist in combination with paclitaxel, with or without a VEGF antagonist.
  • the kit comprises paclitaxel, with or without a VEGF antagonist, and paclitaxel for treating or slowing cancer progression in an individual, or for enhancing immune function in an individual with cancer.
  • the kit comprises a PD-1 system binding antagonist, and paclitaxel, with or without a VEGF antagonist, and paclitaxel for treating or slowing the progression of cancer in an individual, or for treating cancer or having cancer.
  • a package insert containing directions (package insert) for using a PD-1 system binding antagonist and paclitaxel, with or without a VEGF antagonist, to enhance the immune function of an individual with the drug. Any of the PD-1 system binding antagonists and/or VEGF antagonists described herein can be included in the kit.
  • Anti-VEGF antibodies include, for example, bevacizumab, ramucirumab, and aflibercept beta.
  • the anti-VEGF antibody binds to the same epitope as monoclonal anti-VEGF antibody A4.6.1 produced by hybridoma ATCC HB 10709.
  • An anti-VEGF antibody can be a humanized antibody or a human antibody.
  • the anti-VEGF antibody is bevacizumab.
  • the anti-VEGF antibody has the amino acid sequence: EVQLVESGGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 17)
  • a heavy chain variable region comprising and an amino acid sequence: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 18) and a light chain variable region comprising
  • antibody includes monoclonal antibodies (including full-length antibodies with immunoglobulin Fc regions), antibody compositions with polyepitopic specificity, multispecific antibodies (e.g., bispecific antibodies, diabodies, and single chain molecules), and antibody fragments (eg, Fab, F(ab') 2 and Fv).
  • immunoglobulin Ig is used interchangeably with “antibody” herein.
  • the basic four-chain antibody unit is a heterotetrameric glycoprotein composed of two identical light (L) chains and two identical heavy (H) chains.
  • L light
  • H heavy
  • a four-chain unit is typically about 150,000 daltons.
  • Each L chain is linked to an H chain by one covalent disulfide bond, while the two H chains are linked to each other by one or more disulfide bonds depending on the H chain isotype.
  • Each H and L chain also has regularly spaced intrachain disulfide bridges.
  • Each H chain has at the N-terminus a variable domain (V H ) followed by three constant domains (C H ) for the ⁇ and ⁇ chains respectively and four C H domains for the ⁇ and ⁇ isotypes.
  • Each L chain has at its other end a variable domain (V L ) followed by a constant domain (C L ) at its N-terminus.
  • V L variable domain
  • C L constant domain
  • the VL is aligned with the VH and the CL is aligned with the first constant domain ( CHI ) of the heavy chain.
  • Particular amino acid residues are believed to form an interface between the light and heavy chain variable domains.
  • VH and VL pair to form a single antigen-binding site.
  • Light chains from any vertebrate species can be assigned to one of two distinct types, called kappa and lambda, based on the amino acid sequences of their constant domains.
  • immunoglobulins Based on the amino acid sequences of the constant domain (CH) of their heavy chains, immunoglobulins can be assigned to different classes or isotypes.
  • immunoglobulins There are five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, with heavy chains designated ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ , respectively.
  • the ⁇ and ⁇ classes are further divided into subclasses based on relatively minor differences in CH sequence and function, for example, humans express the following subclasses: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2.
  • variable region or “variable domain” of an antibody refers to the N-terminal domain of the heavy or light chain of an antibody.
  • the variable domains of heavy and light chains are also referred to as “VH” and “VL” respectively. These domains are generally the most variable parts of the antibody (relative to other antibodies of the same class) and contain the antigen binding sites.
  • variable means that certain segments of the variable domains differ extensively in sequence among antibodies.
  • the V domain mediates antigen binding and defines the specificity of a particular antibody for its particular antigen.
  • variability is not evenly distributed across the entire span of the variable domains. Instead, it concentrates on three segments called hypervariable regions (HVRs) of both the light and heavy chain variable domains.
  • HVRs hypervariable regions
  • FR framework regions
  • the variable domains of naturally occurring heavy and light chains each contain four FR regions, joined by three HVRs that form loop junctions that connect (and sometimes form part of) the ⁇ -sheet structure. It mainly adopts ⁇ -sheet configuration.
  • the HVRs of each chain are held together in close proximity by the FR region and, together with the HVRs from other chains, contribute to the formation of the antibody's antigen-binding site (Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)).
  • the constant domains are not directly involved in the binding of an antibody to an antigen, but exhibit various effector functions, such as participation of the antibody in antibody-dependent cellular cytotoxicity.
  • the term "monoclonal antibody” refers to an antibody obtained from a population of substantially homogeneous antibodies, i.e., the individual antibodies comprising this population are isolated from possible natural antibodies that may be present in trace amounts. are identical except for mutations and/or post-translational modifications (eg, isomerization, amidation) that occur in the Monoclonal antibodies are highly specific, being directed against a single antigenic site. In contrast to polyclonal antibody preparations which typically include different antibodies directed against different determinants (epitopes), each monoclonal antibody is directed against a single determinant on the antigen.
  • monoclonal antibodies are advantageous in that they are synthesized by hybridoma cultures unmixed with other immunoglobulins.
  • the modifier "monoclonal” indicates the characteristics of an antibody obtained from a substantially homogeneous population of antibodies and is not to be construed as requiring production of the antibody by any particular method.
  • monoclonal antibodies used in accordance with the present disclosure can be made by a variety of techniques, including hybridoma methods (eg, Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14(3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988). Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, NY, 1981)), recombinant DNA methods (see, eg, US Pat. No.
  • phage display technology see, eg, Clackson et al., Nature, 352 Marks et al., J. Mol.Biol.222: 581-597 (1992);Sidhu et al., J. Mol.Biol.338(2):299-310 (2004) Lee et al., J. Mol. Biol., 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. ., J. Immunol.
  • Monoclonal antibodies of the present disclosure specifically have a portion of the heavy and/or light chain identical or homologous to the corresponding sequences in an antibody from a particular species or belonging to a particular antibody class or subclass, although "chimeric" antibodies (immunoglobulins) in which the remainder of (their) chains are identical or homologous to corresponding sequences in an antibody from another species or belonging to another antibody class or subclass, as well as variants of such antibodies fragments provided they exhibit the desired biological activity (US Pat. No. 4,816,567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81 :6851-6855 (1984) ).
  • Chimeric antibodies of interest herein include PRIMATIZED® antibodies, the antigen-binding regions of which are derived, for example, from antibodies generated by immunizing macaque monkeys with the antigen of interest. there is As used herein, "humanized antibody” is used as a subset of “chimeric antibody.”
  • “Humanized” forms of non-human (eg, murine) antibodies are chimeric antibodies that contain minimal sequence derived from non-human immunoglobulin.
  • the humanized antibody is such that the residues of the recipient HVR (defined below) are mouse, rat, rabbit or non-human primate with the desired specificity, affinity and/or ability.
  • human immunoglobulin (recipient antibody) substituted by residues of HVRs of a non-human species (donor antibody).
  • donor antibody substituted by residues of HVRs of a non-human species (donor antibody).
  • donor antibody framework (“FR”) residues of the human immunoglobulin are replaced by corresponding non-human residues.
  • humanized antibodies may comprise residues which are not found in the recipient or donor antibody. These modifications may be made to further refine antibody properties such as binding affinity.
  • a humanized antibody will comprise substantially all of at least one, and typically two, variable domains in which all or substantially all of the hypervariable loops are the same loops of a non-human immunoglobulin sequence. and all or nearly all of the FR regions correspond to the same regions in human immunoglobulin sequences, but the FR regions are divided into one or more distinct regions that improve antibody properties such as binding affinity, isomerization, immunogenicity, etc. It may have substitutions of FR residues. The number of such amino acid substitutions in RF is typically 6 or less in H chains and 3 or less in L chains.
  • the humanized antibody optionally also will comprise at least a portion of an immunoglobulin constant region (Fc), typically that of a human immunoglobulin.
  • Fc immunoglobulin constant region
  • a "human antibody” is an antibody that has an amino acid sequence corresponding to that of an antibody produced by a human and/or produced using any of the techniques for producing human antibodies disclosed herein. be. This definition of human antibody specifically excludes humanized antibodies that contain non-human antigen-binding residues.
  • Human antibodies can be produced using various techniques known in the art, including phage display libraries. Hoogenboom and Winter,J. Mol. Biol. , 227:381 (1991); Marks et al. , J. Mol. Biol. , 222:581 (1991). Further available for the preparation of human monoclonal antibodies are Cole et al. , Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R.; Liss, p.
  • Human antibodies are transgenic animals that have been modified to produce such antibodies in response to challenge, but whose endogenous loci are non-functional, such as immunized xeno mice (XENOMOUSE TM technology). (See Japanese Patent Nos. 6075181 and 6150584). See, eg, Li et al., for human antibodies generated via human B-cell hybridoma technology. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103 :3557-3562 (2006).
  • hypervariable region As used herein, the terms “hypervariable region”, “HVR”, or “HV” refer to antibody variable regions that are hypervariable in sequence and/or form structurally defined loops. Refers to an area of a domain. Generally, an antibody contains six HVRs, three in the VH (H1, H2, H3) and three in the VL (L1, L2, L3). In native antibodies, H3 and L3 exhibit the greatest diversity of the six HVRs, and H3 in particular is thought to play a unique role in conferring good specificity on antibodies. For example, Xu et al.
  • HVR Cabat complementary decisive determination areas
  • CDR Cabat complementary decisive determination areas
  • Chothia refers instead to the location of structural loops (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)).
  • the AbM HVR represents a compromise between the Kabat HVR and Chothia structural loops and is used by Oxford Molecular's AbM antibody modeling software.
  • Contact HVR is based on analysis of available composite crystal structures.
  • HVR can include "extended HVR” such as: VL 24-36 or 24-34 (L1), 46-56 or 50-56 (L2) and 89-97 or 89-96 (L3) ) and VH 26-35 (H1), 50-65 or 49-65 (H2) and 93-102, 94-102 or 95-102 (H3).
  • Extended HVR such as: VL 24-36 or 24-34 (L1), 46-56 or 50-56 (L2) and 89-97 or 89-96 (L3)
  • VH 26-35 H1, 50-65 or 49-65 (H2) and 93-102, 94-102 or 95-102 (H3).
  • Variable domain residues have been numbered according to Kabat et al., supra, to define each of them.
  • variable domain residue numbering according to Kabat or “amino acid numbering as in Kabat” and variants thereof refer to the light chain variable domain or heavy chain variable Refers to the numbering system used for domains. Using this numbering system, the actual linear amino acid sequence contains a few fewer or more amino acids, corresponding to truncations or insertions into the FRs or HVRs of the variable domain.
  • the heavy chain variable domain has residues inserted after heavy chain FR residue 82 (such as residues 82a, 82b and 82c according to Kabat) and a single amino acid insertion after residue 52 of H2. (residue 52a according to Kabat).
  • the Kabat numbering of residues may be determined for a given antibody by aligning the homologous regions of the antibody's sequence with the "standard" Kabat numbering sequence.
  • Framework or "FR” residues are those variable domain residues other than the HVR residues as defined herein.
  • Antibodies may be conjugated antibodies bound to various molecules such as polyethylene glycol (PEG), radioactive substances, and toxins. Such a conjugated antibody can be obtained by chemically modifying the obtained antibody. Methods for modifying antibodies have already been established in this field. "Antibodies” as used herein also include these conjugated antibodies.
  • PEG polyethylene glycol
  • Antibodies as used herein also include these conjugated antibodies.
  • Antibodies include not only bivalent antibodies typified by IgG, but also monovalent antibodies or multivalent antibodies typified by IgM.
  • Multivalent antibodies of the present disclosure include multivalent antibodies that all have the same antigen binding sites or multivalent antibodies that have some or all different antigen binding sites.
  • the antibody may be a bispecific antibody.
  • a bispecific antibody refers to an antibody having variable regions that recognize different epitopes within the same antibody molecule, but the epitopes may be present in different molecules or may be present in the same molecule. may be
  • bispecific antibodies can be produced by combining two types of antibodies that recognize different antigens.
  • the antibody to be bound may be 1/2 molecule of an antibody each having an H chain and L chain, or 1/4 molecule of an antibody consisting of an H chain only.
  • hybridomas producing different monoclonal antibodies can be fused to create bispecific antibody-producing fused cells.
  • bispecific antibodies can be produced by genetic engineering techniques.
  • the antibody may be a low-molecular-weight antibody.
  • Minibodies include antibody fragments lacking a portion of a full-length antibody. Partial deletion of the antibody molecule is acceptable as long as it binds to PD-L1.
  • Antibody fragments in the present disclosure preferably comprise either or both of a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL).
  • VH or VL amino acid sequence can contain additions, deletions and/or substitutions.
  • VH or VL amino acid sequence can contain additions, deletions and/or substitutions.
  • Antibody fragments may also be chimerized or humanized. Specific examples of antibody fragments include Fab, Fab', F(ab')2, Fv, and the like.
  • Specific examples of minibodies include Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, diabodies, sc(Fv)2, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable materials include, for example, sterilized water, physiological saline, stabilizers, excipients, buffers, preservatives, surfactants, chelating agents (EDTA, etc.), binders, and the like.
  • Surfactants can include nonionic surfactants, for example, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monocaprylate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate; glycerin monocaprylate, glycerin monomyritate, glycerin monostea; Typical examples include those having an HLB of 6 to 18, such as glycerin fatty acid esters such as lactate.
  • nonionic surfactants for example, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monocaprylate, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate; glycerin monocaprylate, glycerin monomyritate, glycerin monostea; Typical examples include those having an HLB of 6 to 18, such as glycerin fatty acid esters such as lactate.
  • surfactants include anionic surfactants, such as sodium acetyl sulfate, sodium lauryl sulfate, sodium oleyl sulfate, alkyl sulfates having an alkyl group of 10 to 18 carbon atoms; polyoxyethylene; Polyoxyethylene alkyl ether sulfates, such as sodium lauryl sulfate, in which the average number of moles of ethylene oxide added is 2 to 4 and the number of carbon atoms in the alkyl group is 10 to 18; carbon atoms in the alkyl group, such as sodium lauryl sulfosuccinate Alkyl sulfosuccinic acid ester salts having 8 to 18 carbon atoms; natural surfactants such as lecithin, glycerophospholipids; sphingolipids such as sphingomyelin; sucrose fatty acid esters of fatty acids having 12 to 18 carbon atoms; Examples include:
  • Buffers include phosphoric acid, citrate buffer, acetic acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, potassium phosphate, gluconic acid, caprylic acid, deoxycholic acid, salicylic acid, triethanolamine, fumaric acid, etc. , carbonate buffer, Tris buffer, histidine buffer (eg, L-histidine and glacial acetic acid), imidazole buffer, and the like.
  • a solution formulation may also be prepared by dissolving in an aqueous buffer solution known in the field of solution formulations.
  • the buffer concentration is generally 1-500 mM, preferably 5-100 mM, more preferably 10-20 mM.
  • sugars and carbohydrates such as polysaccharides and monosaccharides include dextran, glucose, fructose, lactose, xylose, mannose, maltose, sucrose (refined white sugar, etc.), trehalose (trehalose hydrate, etc.), raffinose, and the like. .
  • sugar alcohols examples include mannitol, sorbitol, and inositol.
  • aqueous solution for injection for example, physiological saline, isotonic solution containing glucose and other adjuvants, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, sodium chloride, and suitable dissolution.
  • Adjuvants such as alcohols (ethanol, etc.), polyalcohols (propylene glycol, PEG, etc.), nonionic surfactants (polysorbate 20, polysorbate 80, HCO-50) and the like may be used in combination.
  • it may further contain diluents, solubilizers, pH adjusters, soothing agents, sulfur-containing reducing agents, antioxidants, and the like. It may contain sodium dihydrogen phosphate monohydrate, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, sodium edetate hydrate, and sodium hydroxide.
  • One aspect of the present disclosure is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-PD-L1 antibody as an active ingredient, characterized by being used in combination with paclitaxel and an anti-VEGF antibody.
  • One aspect of the present disclosure is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-VEGF antibody as an active ingredient, characterized by being used in combination with paclitaxel and an anti-PD-L1 antibody.
  • One aspect of the present disclosure is a pharmaceutical composition
  • paclitaxel as an active ingredient, characterized by being used in combination with an anti-PD-L1 antibody and an anti-VEGF antibody.
  • One aspect of the present disclosure is a pharmaceutical composition containing paclitaxel, an anti-PD-L1 antibody and an anti-VEGF antibody.
  • One aspect of the present disclosure is a pharmaceutical composition comprising a combination of paclitaxel, an anti-VEGF antibody and an anti-PD-L1 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be used for cancer treatment.
  • Cancers include ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, endometrial cancer, head and neck cancer with recurrence or distant metastasis, esophageal cancer with recurrence or distant metastasis, angiosarcoma, advanced or recurrent cancer. Selected from the group consisting of cervical cancer, recurrent or refractory germ cell tumors (testicular tumor, ovarian tumor, extragonadal tumor).
  • the cancer is breast cancer.
  • the cancer is estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer.
  • the pharmaceutical composition according to the present disclosure can be a single formulation (combination formulation) or two or more formulations obtained by separately formulating these active ingredients.
  • the above preparations can be tablets, granules, powders, capsules, emulsions, suspensions, syrups, or injections such as sterile solutions and suspensions according to commonly used means.
  • these active ingredients are formulated separately to form two or more formulations, the individual formulations can be administered simultaneously or at regular intervals. The two or more formulations can also be administered at different times per day.
  • Pharmaceutical compositions according to the present disclosure can be administered systemically or locally, orally or parenterally. When these active ingredients are formulated separately to form two or more formulations, each formulation can be administered by a different route.
  • compositions according to the present disclosure When the pharmaceutical composition according to the present disclosure is made into two different formulations, it is highly likely that they will be administered at the same time or at extremely short intervals. , can be stated to be used in combination. Moreover, it can also be set as a kit consisting of formulations containing each.
  • the dosage of the medicament of the present disclosure varies depending on the subject of administration , the administration method, etc. /m 2 or higher and can be administered at a dose of 1000 mg/m 2 .
  • the anti-PD-L1 antibody is, for example, 1 mg or more at a dose of 840 mg or less, 1,000 mg or less, or 1,200 mg or less, or 1.0 mg/kg (body weight) or more at a time, 2 5 mg/kg (body weight) or more, 10 mg/kg (body weight) or more, 20 mg/kg (body weight) or more, and 100 mg/kg (body weight) or less can be administered.
  • the anti-VEGF antibody can be administered, for example, at a dose of 5 mg/kg (body weight) or more, 10 mg/kg (body weight) or more, 15 mg/kg (body weight) or more, and 100 mg/kg (body weight) or less.
  • the dosage of the medicament of the present disclosure for example, paclitaxel is 90 mg/m 2 (body surface area) per intravenous infusion
  • anti-PD-L1 antibody for example, atezolizumab
  • anti-VEGF antibody eg, bevacizumab
  • the medicaments of the present disclosure are, for example, paclitaxel at 90 mg/m 2 (body weight) as a single intravenous infusion on days 1, 8 and 15 of each 28-day cycle. surface area), and on days 1 and 15, an anti-PD-L1 antibody (eg, atezolizumab) was administered as a single intravenous infusion at a dose of 840 mg/body.
  • Anti-VEGF antibody (eg, bevacizumab) on day 15 is administered by intravenous infusion at a dose of 10 mg/kg body weight.
  • treatment includes an induction phase and a maintenance phase (or “maintenance therapy”).
  • the induction phase comprises administering an anti-PD-L1 antibody (eg, atezolizumab) at a dose of 840 mg; paclitaxel at a dose of 90 mg/m 2 (body surface area); (eg, bevacizumab) at a dose of 10 mg/kg body weight on Day 1 of each 28-day cycle.
  • the maintenance phase comprises administering a PD-1 axis binding antagonist anti-PD-L1 antibody (eg, atezolizumab) at a dose of 840 mg and an anti-VEGF antibody (eg, bevacizumab) at 10 mg/kg. (body weight), including administration unless exacerbation is observed after discontinuation of paclitaxel or criteria for treatment discontinuation are not met.
  • One aspect of the present disclosure is a method for treating or preventing cancer, characterized by using an anti-PD-L1 antibody, paclitaxel, and an anti-VEGF antibody in combination.
  • the anti-PD-L1 antibody, anti-VEGF antibody and paclitaxel can be administered to the patient simultaneously or sequentially.
  • "using in combination” as intended above includes administration using separate formulations or a single pharmaceutical formulation at the same time, and preferably both (or all) active agents. administration, including sequential administration in any order, with a period of time during which they simultaneously exert biological activity. Formulations and dosing schedules for such chemotherapeutic agents may be used according to manufacturers' instructions or determined empirically by the skilled practitioner.
  • breast cancer refers to unresectable locally advanced breast cancer, recurrent breast cancer, or Stage IV breast cancer.
  • “Locally advanced breast cancer” refers to cases where cancer has spread to the skin on the surface of the breast or chest wall, or, in the case of inflammatory breast cancer, cases in which metastasis has spread to the supraclavicular lymph nodes, and the disease stage is IIIB. Stage IIIC applies. Locally advanced breast cancer is likely to involve micrometastases (small, invisible metastases) elsewhere in the body.
  • the term “recurrence” refers to invisible masses of cancer cells lurking somewhere in the body as micrometastases from the first stage of breast cancer, and undergoing surgery after evading initial treatment. It means that it comes out after Recurrence in the breast on which the operation was performed and the surrounding skin and lymph nodes is called “local recurrence,” while recurrence in bones, lungs, and other sites distant from the breast is called “metastasis” or “distant metastasis.” It may be accompanied by some symptoms (constant pain in a specific place, persistent cough, etc.) or may be completely asymptomatic.
  • the individual has recurrent breast cancer. In one aspect of the present disclosure, the individual may have reduced symptoms associated with recurrent breast cancer.
  • the individual has hormone refractory (recurrence within 2 years after initiation of postoperative endocrine therapy, or progression within 6 months on endocrine therapy for advanced recurrent breast cancer) or life-threating metastases ( Patients with symptomatic metastases such as multiple liver metastases, lung metastases, carcinomatous pleuritis, and carcinomatous lymphangiosis, which require symptomatic relief through rapid tumor reduction).
  • hormone refractory recurrence within 2 years after initiation of postoperative endocrine therapy, or progression within 6 months on endocrine therapy for advanced recurrent breast cancer
  • life-threating metastases Patients with symptomatic metastases such as multiple liver metastases, lung metastases, carcinomatous pleuritis, and carcinomatous lymphangiosis, which require symptomatic relief through rapid tumor reduction).
  • the individual is Asian. In some embodiments, the individual is of Asian descent.
  • the individual is "high PD-L1.”
  • a patient is "PD-L1 high” if tumor cells expressing PD-L1 in a pre-treatment sample from the patient total more than 50% of all tumor cells in the sample.
  • a patient is defined as "high PD-L1”.
  • PD-L1 expression greater than 10% of tumor-infiltrating immune cells in the pre-treatment sample is defined/scored as "IC3.”
  • the pre-treatment sample is a fresh tumor sample.
  • the pre-treatment sample is a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor sample.
  • PD-L1 expression levels on tumor cells and/or tumor-infiltrating immune cells in a pre-treatment sample are determined by an immunohistochemical assay.
  • the immunohistochemical assay is the VENTANA SP142 assay.
  • a patient is defined as having "low PD-L1 ”. In some embodiments, a patient is defined as “low PD-L1”. In some embodiments, the patient is " Low PD-L1”. In some embodiments, PD-L1 expression in less than 1%-5% of tumor-infiltrating immune cells in the pre-treatment sample is defined/scored as "IC1.” In some embodiments, the patient is " Low PD-L1”. In some embodiments, PD-L1 expression in less than 5%-10% of tumor-infiltrating immune cells in the pre-treatment sample is defined/scored as "IC2.” In some embodiments, the pre-treatment sample is a fresh tumor sample.
  • the pre-treatment sample is a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor sample.
  • FFPE formalin-fixed paraffin-embedded
  • PD-L1 expression levels on tumor cells and/or tumor-infiltrating immune cells in a pre-treatment sample are determined by an immunohistochemical assay.
  • the immunohistochemical assay is the VENTANA SP142 assay.
  • the individual is "PD-L1 negative.”
  • a patient is defined as “PD-L1 Negative ”.
  • the patient is defined as “PD-L1 negative”.
  • PD-L1 expression in less than 1% of tumor-infiltrating immune cells in a pre-treatment sample is defined as "IC0.”
  • the pre-treatment sample is a fresh tumor sample.
  • the pre-treatment sample is a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor sample.
  • PD-L1 expression levels on tumor cells and/or tumor-infiltrating immune cells in a pre-treatment sample are determined by an immunohistochemical assay.
  • the immunohistochemical assay is the VENTANA SP142 assay.
  • IC0, IC1, IC2, and IC3 are defined/scored as outlined in the table below: Exemplary Tumor-Infiltrating Immune Cell (IC) Scoring Definitions
  • FM3A Anti-PD-L1 antibody ( 10F.9G2) was purchased from BioLegend, and paclitaxel was purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Anti-VEGF antibody (B20-4.1.1) was provided by Genentech. FM3A cells were cultured using cell culture flasks in an incubator (set at 37° C. and 5% CO2).
  • FIG. 1 shows the average tumor volume of each group.
  • Figure 2 shows the individual data on the 20th day by group.
  • the paclitaxel + anti-PD-L1 antibody + anti-VEGF antibody combination group had the lowest average tumor volume, and some individuals showed almost no tumor growth. In addition, even when compared with the paclitaxel + anti-VEGF antibody combination group, the paclitaxel + anti-PD-L1 antibody + anti-VEGF antibody combination group had a lower average tumor volume. It is described in the following websites and papers that FM3A is hormone receptor-positive. https://www. sigmaaldrich. com/JP/ja/technical-documents/technical-article/cell-culture-and-cell-culture-analysis/primary-cell-culture/breast-cancer-cell-lines https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/23803037/ https://pubmed. ncbi. nlm. nih. gov/24344011/
  • Hormone resistance Recurrence within 2 years after the start of postoperative endocrine therapy, or exacerbation within 6 months of endocrine therapy for advanced recurrent breast cancer.
  • the PD-L1 expression status (IC0, IC1, IC2, IC3) of the tumor has been confirmed by a central laboratory. 9) No active brain metastasis requiring treatment.
  • Treatment group Group A paclitaxel + bevacizumab therapy
  • the following regimen is one course on 28 days, and treatment is continued unless exacerbation is observed or the criteria for treatment discontinuation are not met.
  • Group B paclitaxel + bevacizumab + atezolizumab therapy
  • the following regimen will be administered once every 28 days. Each treatment cycle is 28 days, with Group A being the combined paclitaxel and bevacizumab group and Group B being the combined paclitaxel, bevacizumab and atezolizumab group.
  • Patients receive intravenous atezolizumab (840 mg fixed dose), intravenous bevacizumab (10 mg/kg), and intravenous paclitaxel (90 mg/m 2 ) on Day 1 of each cycle. followed by intravenous atezolizumab (840 mg fixed dose) and bevacizumab (10 mg/kg) intravenously on days 1 and 15 of each cycle; and on day 15, paclitaxel (90 mg/m 2 ) is administered intravenously.
  • intravenous atezolizumab 840 mg fixed dose
  • bevacizumab 10 mg/kg
  • paclitaxel 90 mg/m 2
  • Imaging studies for tumor evaluation will be performed every 8 weeks until week 24 and every 12 weeks from week 25 onwards from the start of protocol treatment, even if there is a delay in course start. .
  • Determination of tumor shrinkage effect was in accordance with "Revised RECIST guideline (version 1.1) 43", Revised version 1.1-Japanese translation JCOG version of the new guideline for determining the therapeutic effect of solid cancer (RECIST guideline)
  • Response Criteria for Target Lesion ⁇ CR Complete Response When all non-lymph node target lesions disappear and all lymph node target lesions have a minor axis of less than 10 mm.
  • ⁇ PR Partial Response When the sum of diameters of target lesions is 30% or more.
  • ⁇ PD Progressive Disease
  • SD Stable Disease
  • NE Not all Evaluated: Deficient evaluation If the test cannot be performed for some reason, or if neither CR, PR, PD, or SD cannot be determined.
  • PD-L1 positive/negative determination of PD-L1 positive/negative is performed by, for example, Ventana OptiView PD-L1 (SP142), which is an in-vitro diagnostic drug, and immunological tissue Chemical detection (https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html).
  • SP142 Ventana OptiView PD-L1
  • immunological tissue Chemical detection https://www.pmda.go.jp/review-services/drug-reviews/review-information/cd/0001.html.
  • Atezolizumab to paclitaxel plus bevacizumab therapy achieves superior efficacy and/or safety compared to combination therapy with bevacizumab and paclitaxel.
  • the present disclosure is useful for the treatment of hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced recurrent breast cancer.

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Abstract

本開示は、パクリタキセルと抗ＶＥＧＦ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含有する医薬組成物に関する。

Description

抗ＶＥＧＦ抗体及びパクリタキセルと組み合わせて使用する抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物
　本開示は、ＶＥＧＦシグナル阻害剤（より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体）及びパクリタキセルと組み合わせて使用することを特徴とする、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分として含む医薬組成物に関する。
　免疫チェックポイントは過剰な免疫反応を抑制し、自己免疫疾患等の発生を抑える働きがある。この機構に関わる免疫チェックポイントタンパク質としては、腫瘍細胞や免疫細胞等の表面のＰＤ－Ｌ１リガンドに応答するＴ細胞上のＰＤ－１等が知られている。これらのタンパク質に対する抗体、たとえば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、免疫チェックポイント阻害剤である。このような免疫チェックポイント阻害剤を投与することにより、Ｔ細胞の免疫抑制が解除され、抗腫瘍免疫応答が増強される。
　ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ－Ａ）は、腫瘍及び眼内障害に関連する正常及び異常血管新生並びに新血管形成の制限に関する。ＶＥＧＦは、複数の源から単離されているホモ二量体糖タンパク質である。ＶＥＧＦは、内皮細胞に関する分裂促進的活性を示す。ＶＥＧＦは、胎児性脈管形成中の新しい血管の形成において、及び成人期の血管新生において重要な制御的機能を有する。血管新生阻害剤（ＶＥＧＦ阻害薬）と呼ばれる薬剤としては、２０１８年１０月時点で、国内では３製品が製造販売承認されている。その３製品とは、ベバシズマブ（商品名アバスチン）、ラムシルマブ（商品名サイラムザ）、そしてアフリベルセプトベータ（商品名ザルトラップ）である。
　パクリタキセルは、タイヘイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ　ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ　）の樹皮から単離され、「ｔａｘｏｌ（タキソール）」と命名された、タキサン系に属する有糸分裂阻害剤のひとつである。パクリタキセルは微小管を安定化させることで微小管のダイナミクスを抑制し、その結果正常な細胞分裂の進行を妨げる。主にパクリタキセルの副作用の緩和を目的としてパクリタキセルの誘導体や薬物送達システム（ＤＤＳ）製剤の抗がん剤の開発が進み、国内ではアルブミン結合パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル；アブラキサン　ＡＢＲＡＸＡＮＥ）が上市されており、ポリグルタメート化パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｐｏｌｉｇｌｕｍｅｘ；ＯＰＡＸＩＯ）が臨床第３相試験中であることが知られる。
　免疫チェックポイント阻害剤のひとつであるＰＤ－１系結合アンタゴニストと化学療法の併用及びそれらにＶＥＧＦアンタゴニストを追加する併用によるがん治療が様々に知られ（特許文献１、２）、その中でも、乳がんの治療においては、化学療法剤としてタキサン系化学療法剤との併用療法が主に知られている（特許文献３～６）。
　乳がんのサブタイプで分けたときには、進行再発トリプルネガティブ乳がんで、ＰＤ－１軸阻害剤として抗ＰＤ－１抗体であるペムブロリズマブと、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、またはゲムシタビン＋カルボプラチンといった化学療法剤の併用療法が開発され（非特許文献２、４）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアテゾリズマブとタキサン系化学療法剤と進行再発トリプルネガティブ乳がんの第３相臨床試験が実施されたが、アテゾリズマブの場合、タキサン系化学療法剤として、ｎａｂ－パクリタキセルとパクリタキセルを用いた場合の臨床効果が異なり、パクリタキセルとの併用では望ましい結果が得られなかった（非特許文献３）。現在は、アテゾリズマブとパクリタキセルとベバシズマブの３剤併用で、進行再発トリプルネガティブ乳がんの一次治療の第２相臨床試験が登録されている（非特許文献７）。
　一方、ホルモンレセプター陽性（エストロゲンレセプターとプロゲステロンレセプターの少なくとも一方が陽性）ＨＥＲ２陰性乳がんの治療として、抗ＰＤ－１抗体であるペムブロリズマブと微小管阻害剤であるエリブリンの併用療法が試みられたが、ＰＦＳの延長が得られなかった（非特許文献１）。また、抗ＰＤ－１抗体ニボルマブと、パクリタキセルとベバシズマブの併用療法の第２相臨床試験の報告が２０２０年に為されたものの（非特許文献５）、その後、開発を意図した治験の実施は、２０２２年１月現在、公開されていない。
　すなわち、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんに対する抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体とタキサン系化学療法剤の併用療法については、より効果的な治療法が依然として模索されている。
特表２０１５－５１９３７２ 特許６５０９９３５ 特表２０１７－５０１１５５ 特表２０１８－５２２８５１ ＷＯ２０２００６１３４９ 特表２０１８－５０１２１８
ＡＳＣＯ２０１９，Ａｂｓｔｒａｃｔ１００４． Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ，３９６，ＩＳＳＵＥ１０２６５，Ｐ１８１７－１８２８，ＤＥＣ，０５，２０２０ ＥＳＭＯ　Ｏｐｅｎ．２０２０；５（６）：ｅ００１１１２． Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｖｏｌ７０，　ｐｐ６０７-６１７　（２０２１） ＡＡＣＲ；Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　２０２０；８０（４　Ｓｕｐｐｌ）Ａｂｓｔｒａｃｔ　ｎｒＰＤ１－０３ ＪＡＭＡ　Ｏｎｃｏｌ．２０２０　Ｍａｙ；　６（５）：６７６－６８４． ＮＣＴ０４４０８１１８，　ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０４４０８１１８？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ０４４０８１１８＆ｄｒａｗ＝２＆ｒａｎｋ＝１
　本開示は、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するために、新規の抗がん剤と免疫療法との併用を提供する。また、本開示は、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するために、新規の抗がん剤と免疫療法との併用を提供する。
　本開示者は、鋭意研究の結果、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんまたはホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するために、抗ＰＤ－Ｌ１抗体療法が有効であること及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＶＥＧＦ抗体及びパクリタキセルの組み合わせが、相乗効果を示すことを見出し、本開示を完成させた。
　本開示は、以下の態様を含む。
［１］パクリタキセルおよび抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用するための、個体においてエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを治療するかまたはがんの進行を遅延させるための組成物であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分として含む、医薬組成物。
［２］抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、［１］に記載の医薬組成物。
［３］抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、またはアフリベルセプトベータである、［１］～［２］のいずれかに記載の医薬組成物。
［４］抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、［１］～［３］のいずれか記載の医薬組成物。
［５］乳がんが、ホルモンレセプター陽性（エストロゲンレセプターとプロゲステロンレセプターの少なくとも一方が陽性）かつＨＥＲ２陰性乳がんである、［１］～［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［５－１］前記組成物の使用が、アテゾリズマブは１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与することを含む、［１］から［５］のいずれかに記載の組成物。
［５－２］前記組成物の使用が、パクリタキセルは１回９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）の用量を週１回（２８日を１サイクルとし、第１、８、１５日目に投与）で投与し、アテゾリズマブは１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与し、ベバシズマブは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を２週間隔で投与することを含む、［１］から［５－１］のいずれかに記載の組成物。
［５－３］前記組成物の使用により、前記個体の無増悪生存期間の中央値が、パクリタキセル及びベバシズマブで治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較して、延長される、［１］から［５］、［５－１］、[５－２]のいずれかに記載の組成物。
［５－４］前記組成物の使用により、前記個体の無増悪生存期間中央値が、パクリタキセル及びベバシズマブで治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較した場合、少なくとも約５ヶ月延長される、［１］から［５］、［５－１］～［５－３］のいずれかに記載の組成物。
［６］抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＶＥＧＦ抗体及びパクリタキセルを組み合わせて投与することを特徴とする、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを治療するかまたはがんの進行を遅延させるための方法。
［７］抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、［６］に記載の方法。
［８］抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、またはアフリベルセプトベータである、［６］～［７］のいずれかに記載の方法。
［９］抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、［６］～［８］にいずれかに記載の方法。
［１０］乳がんが、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんである、［６］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１０－１］前記方法が、アテゾリズマブは１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与することを含む、［６］から［１０］のいずれかに記載の方法。
［１０－２］前記方法が、パクリタキセルは１回９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）の用量を週１回（２８日を１サイクルとし、第１、８、１５日目に投与）で投与し、アテゾリズマブは１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与し、ベバシズマブは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を２週間隔で投与することを含む、［６］から［１０］、[１０－１]のいずれかに記載の方法。
［１０－３］前記方法により、前記個体の無増悪生存期間の中央値が、パクリタキセル及びベバシズマブで治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較して、延長される、［６］から［１０］、［１０－１］、[１０－２]のいずれかに記載の方法。
［１０－４］前記方法により、前記個体の無増悪生存期間中央値が、パクリタキセル及びベバシズマブで治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較した場合、少なくとも約５ヶ月延長される、［６］から［１０］［１０－１］～［１０－３］のいずれかに記載の方法。
［１１］パクリタキセル及びベバシズマブと組合せて使用するための、個体においてエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを治療するかまたは進行を遅延させるための医薬であって、アテゾリズマブを含む、医薬。
［１２］乳がんが、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんである、［１１］に記載の医薬。
［１２－１］前記医薬が、アテゾリズマブは１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与することを含む、［１１］から［１２］のいずれかに記載の医薬。
［１２－２］前記医薬が、パクリタキセルは１回９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）の用量を週１回（２８日を１サイクルとし、第１、８、１５日目に投与）で投与し、アテゾリズマブは１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与し、ベバシズマブは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を２週間隔で投与することを含む、［１１］から［１２］、[１２－１]のいずれかに記載の医薬。
［１２－３］前記医薬により、前記個体の無増悪生存期間の中央値が、パクリタキセル及びベバシズマブで治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較して、延長される、［１１］から［１２］、［１２－１］、[１２－２]のいずれかに記載の医薬。
［１２－４］前記医薬により、前記個体の無増悪生存期間中央値が、パクリタキセル及びベバシズマブで治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較した場合、少なくとも約５ヶ月延長される、［１１］から［１２］、［１２－１］～［１２－３］のいずれかに記載の医薬。
［１３］アテゾリズマブ、抗ＶＥＧＦ抗体およびパクリタキセルを組み合わせて使用することを特徴とする、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの治療方法。
［１４］乳がんが、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんである、［１３］に記載の方法。
［１４－１］前記方法が、アテゾリズマブは１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与することを含む、［１３］から［１４］のいずれかに記載の方法。
［１４－２］前記方法が、パクリタキセルは１回９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）の用量を週１回（２８日を１サイクルとし、第１、８、１５日目に投与）で投与し、アテゾリズマブは１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与し、ベバシズマブは１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を２週間隔で投与することを含む、［１３］から［１４］、[１４－１]のいずれかに記載の方法。
［１４－３］前記方法により、前記個体の無増悪生存期間の中央値が、パクリタキセル及びベバシズマブで治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較して、延長される、［１３］から［１４］、［１４－１］、[１４－２]のいずれかに記載の方法。
［１４－４］前記方法により、前記個体の無増悪生存期間中央値が、パクリタキセル及びベバシズマブで治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較した場合、少なくとも約５ヶ月延長される、［１３］から［１４］、［１４－１］～［１４－３］のいずれかに記載の方法。
［１５］有効量の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む、個体におけるエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを治療するため又はがんの進行を遅らせるための組成物であって、抗ＶＥＧＦ抗体、パクリタキセルと組み合わせて使用するための組成物であり、
　　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
　　（ａ）重鎖可変領域がＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２及びＨＶＲ－Ｈ３を含み、
　　　　（ｉ）ＨＶＲ－Ｈ１は配列番号１のアミノ酸配列を含み、
　　　　（ｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ２は配列番号２のアミノ酸配列を含み、および
　　　　（ｉｉｉ）ＨＶＲ－Ｈ３は配列番号３のアミノ酸配列を含み、
　　（ｂ）軽鎖可変領域がＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２及びＨＶＲ－Ｌ３を含み、
　　　　（ｉｖ）ＨＶＲ－Ｌ１は配列番号４のアミノ酸配列を含み、
　　　　（ｖ）ＨＶＲ－Ｌ２は配列番号５のアミノ酸配列を含み、および
　　　　（ｖｉ）ＨＶＲ－Ｌ３は配列番号６のアミノ酸配列を含み、
　　抗ＶＥＧＦ抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
　　（ａ）重鎖可変領域がＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含み、
　　　　（ｉ）ＣＤＲＨ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、
　　　　（ｉｉ）ＣＤＲＨ２は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、および
　　　　（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３は配列番号１３のアミノ酸配列を含み、
　　（ｂ）軽鎖可変領域がＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含み、
　　　　（ｉｖ）ＣＤＲＬ１は配列番号１４のアミノ酸配列を含み、
　　　　（ｖ）ＣＤＲＬ２は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、および
　　　　（ｖｉ）ＣＤＲＬ３は配列番号１６のアミノ酸配列を含む、
組成物。
［１６］抗ＰＤ－Ｌ１抗体がモノクローナル抗体である、［１５］に記載の組成物。
［１７］抗ＰＤ－Ｌ１抗体がヒト化抗体である、［１５］～［１６］のいずれかに記載の組成物。
［１８］抗ＰＤ－Ｌ１抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
　　（ａ）重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも９０％の配列同一性を有し、
　　（ｂ）軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも９０％の配列同一性を有する、［１５］から［１７］のいずれかに記載の組成物。
［１９］抗ＰＤ－Ｌ１抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
　　（ａ）重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも９５％の配列同一性を有し、
　　（ｂ）軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも９５％の配列同一性を有する、［１５］から［１８］のいずれか一項に記載の組成物。
［２０］抗ＰＤ－Ｌ１抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
　　（ａ）重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも９９％の配列同一性を有し、
　　（ｂ）軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも９９％の配列同一性を有する、［１５］から［１９］のいずれか一項に記載の組成物。
［２１］抗ＰＤ－Ｌ１抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
　　（ａ）重鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号７の重鎖可変領域アミノ酸配列に対し少なくとも９９％の配列同一性を有し、
　　（ｂ）軽鎖可変領域アミノ酸配列が配列番号８の軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、［１５］から［２０］のいずれか一項に記載の組成物。
［２２］抗ＰＤ－Ｌ１抗体が更にヒトＩｇＧ１定常領域を含む、［１５］から［２１］のいずれかに記載の組成物。
［２３］抗ＰＤ－Ｌ１抗体はエフェクターなしＦｃ突然変異を含み、エフェクターなしＦｃ突然変異はＮ２９７Ａである、［２２］に記載の組成物。
［２４］抗ＰＤ－Ｌ１抗体が１０Ｆ．９Ｇ２である、［１５］に記載の組成物。
［２５］抗ＶＥＧＦ抗体が、ハイブリドーマＡＴＣＣ　ＨＢ　１０７０９により生成されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合する、［１］～［５］及び［１５］～［２４］のいずれかに記載の組成物。
［２６］抗ＶＥＧＦ抗体がヒト化抗体である、［１５］から［２４］のいずれか一項に記載の組成物。
［２７］抗ＶＥＧＦ抗体がベバシズマブである、［１５］から［２４］のいずれか一項に記載の組成物。
［２８］抗ＶＥＧＦ抗体が重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
　（ａ）重鎖可変領域がＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３を含み、
　　（ｉ）ＣＤＲＨ１は配列番号１１のアミノ酸配列を含み、
　　（ｉｉ）ＣＤＲＨ２は配列番号１２のアミノ酸配列を含み、および
　　（ｉｉｉ）ＣＤＲＨ３は配列番号１３のアミノ酸配列を含み、
　（ｂ）軽鎖可変領域がＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含み、
　　（ｉｖ）ＣＤＲＬ１は配列番号１４のアミノ酸配列を含み、
　　（ｖ）ＣＤＲＬ２は配列番号１５のアミノ酸配列を含み、および
　　（ｖｉ）ＣＤＲＬ３は配列番号１６のアミノ酸配列を含む、［１５］から［２７］のいずれかに記載の組成物。
［２９］治療により、治療中止後個体における応答が持続する、［１］から［２４］のいずれかに記載の組成物。
［３０］個体が、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する、［１］～［５］及び［１５］～［２９］のいずれかに記載の組成物。
［３０－１］前記組成物が、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与することを含む、［１５］から［３０］のいずれか一項に記載の組成物。
［３０－１］前記組成物が、パクリタキセルは１回９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）の用量を週１回（２８日を１サイクルとし、第１、８、１５日目に投与）で投与し、前記抗ＰＤ－Ｌ１抗体は１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量を２週間隔で投与し、前記抗ＶＥＧＦ抗体は１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量を２週間隔で投与することを含む、［１５］から［３０］のいずれかに記載の組成物。
［３０－２］前記組成物の使用により、前記個体の無増悪生存期間の中央値が、パクリタキセル及び前記抗ＶＥＧＦ抗体で治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較して、延長される、［１５］から［３０］、［３０－１］のいずれかに記載の組成物。
［３０－２］前記組成物の使用により、前記個体の無増悪生存期間中央値が、パクリタキセル及び前記抗ＶＥＧＦ抗体で治療されたホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを有する個体と比較した場合、少なくとも約５ヶ月延長される、［１５］から［３０］、［３０－１］、［３０－２］のいずれかに記載の組成物。
　いくつかの実施態様では、治療により、治療の中止後個体における応答が持続する。いくつかの実施態様では、治療により、被験体の完全寛解、部分寛解、又は疾患の安定がもたらされる。いくつかの実施態様では、がんは、早期又は末期でありうる。
　本開示に係る医薬組成物は、個体におけるエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物であって、パクリタキセル及び抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用するための、医薬組成物である。
　本開示に係る医薬組成物は、個体におけるエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための、抗ＶＥＧＦ抗体を含む医薬組成物であって、パクリタキセル及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用するための、医薬組成物である。
　本開示に係る医薬組成物は、個体におけるエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための、パクリタキセルを含む医薬組成物であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用するための、医薬組成物である。
　本開示に係る医薬組成物は、個体におけるエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための、パクリタキセルと抗ＶＥＧＦ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含む医薬組成物である。
　本開示に係る医薬組成物は、個体におけるエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための医薬組成物であって、パクリタキセルと抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＶＥＧＦ抗体とが組み合わせて投与される医薬組成物である。
　本開示に係る上記いずれかの医薬組成物は、パクリタキセルと、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と、抗ＶＥＧＦ抗体とが、同時に、又は別々に連続して投与されてもよい。
　本開示に係る医薬組成物は、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための医薬組成物であって、パクリタキセルと抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用するための医薬組成物であり、パクリタキセルと抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＶＥＧＦ抗体とが、同時に、又は別々に連続して投与され、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの処置を必要とする個体を含む群において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体単剤で投与される場合と比較して、又は、パクリタキセル単剤で投与される場合と比較して、又は、抗ＶＥＧＦ抗体単剤で投与される場合と比較して、パクリタキセルと抗ＶＥＧＦ抗体を組み合わせて投与される場合と比較して、、抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＶＥＧＦ抗体を組み合わせて投与される場合と比較して、又は、パクリタキセルと抗ＰＤ－Ｌ１抗体を組み合わせて投与される場合と比較して、群における有効率を向上させる、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む医薬組成物である。
　本開示に係る医薬組成物は、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための医薬組成物であって、パクリタキセルとベバシズマブと組み合わせて使用するための医薬組成物であり、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブとが、同時に、又は別々に連続して投与され、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの処置を必要とする個体を含む群において、パクリタキセルとベバシズマブと組み合わせて投与される場合と比較して、各群における増悪リスクの低下及びまたは無増悪生存期間の中央値に違いを生じる、アテゾリズマブを含む医薬組成物である。ある態様において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が増悪リスクを低下する。ある態様において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が無増悪生存期間の中央値を延長する。ある態様において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が増悪リスクを低下しかつ無増悪生存期間の中央値を延長する。
　本開示に係る医薬組成物は、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための医薬組成物であって、パクリタキセルとベバシズマブと組み合わせて使用するための医薬組成物であり、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブとが、同時に、又は別々に連続して投与され、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの処置を必要とし、かつＰＤ－Ｌ１陽性である個体を含む群において、パクリタキセルとベバシズマブと組み合わせて投与される場合と比較して、各群における増悪リスクの低下、及びまたは無増悪生存期間の中央値に違いを生じる、アテゾリズマブを含む医薬組成物である。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性である個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が増悪リスクを低下する。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性である個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が無増悪生存期間の中央値を延長する。ある態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性である個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が増悪リスクを低下しかつ無増悪生存期間の中央値を延長する。
　本開示に係る医薬組成物は、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための医薬組成物であって、パクリタキセルとベバシズマブと組み合わせて使用するための医薬組成物であり、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブとが、同時に、又は別々に連続して投与され、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの処置を必要としかつ、本治療開始時に再発乳がんである個体を含む群およびステージＩＶ期である個体を含む群において、パクリタキセルとベバシズマブとを組み合わせて投与される場合と比較して、各群における増悪リスクの低下、及びまたは無増悪生存期間の中央値に違いを生じる、アテゾリズマブを含む医薬組成物である。ある態様において、本治療開始時に再発乳がんである個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が増悪リスクを低下する。ある態様において、本治療開始時に再発乳がんである個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が無増悪生存期間の中央値を延長する。ある態様において、本治療開始時に再発乳がんである個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が増悪リスクを低下しかつ無増悪生存期間の中央値を延長する。
　本開示に係る医薬組成物は、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを処置するための医薬組成物であって、パクリタキセルとベバシズマブと組み合わせて使用するための医薬組成物であり、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブとが、同時に、又は別々に連続して投与され、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの処置を必要としかつ、本治療開始時に肝転移を有さない個体を含む群においてパクリタキセルとベバシズマブとを組み合わせて投与される場合と比較して、肝転移を有する個体を含む群においてパクリタキセルとベバシズマブとを組み合わせて投与される場合と比較して、各群における増悪リスクの低下、及びまたは無増悪生存期間の中央値に違いを生じる、アテゾリズマブを含む医薬組成物である。ある態様において、本治療開始時に肝転移を有する個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が増悪リスクを低下する。ある態様において、本治療開始時に肝転移を有する個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が無増悪生存期間の中央値を延長する。ある態様において、本治療開始時に肝転移を有する個体を含む群において、パクリタキセルとアテゾリズマブとベバシズマブの併用療法の方が増悪リスクを低下しかつ無増悪生存期間の中央値を延長する。
　本開示に係る使用は、本開示の医薬組成物、又はキットを製造するための、パクリタキセル、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体の使用である。
　本開示に係る組み合わせは、パクリタキセルと抗ＶＥＧＦ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との組み合わせであって、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの処置における使用のための組み合わせである。
　本開示は、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がん又はホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの処置のために有用である。
溶媒対照（■）、単剤投与（５ｍｇ／ｋｇの１０Ｆ．９Ｇ２（ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１とＢ７－１の両経路に係る抗ＰＤ－Ｌ１抗体）を週２回；（▲）、１０ｍｇ／ｋｇのＢ２０－４．１．１（抗ＶＥＧＦ抗体）を週１回；（◇）、又は１００ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを週１回；（●）、２剤併用投与（パクリタキセル＋１０Ｆ．９Ｇ２；◇◇、パクリタキセル＋Ｂ２０－４．１．１；□）又は３剤併用投与（パクリタキセル＋１０Ｆ．９Ｇ２＋Ｂ２０－４．１．１；○）のいずれかを投与された各マウスにおける、マウス乳がん細胞株ＦＭ３Ａの腫瘍体積変化を示す図である。各群あたり６匹のマウスを処置した。各群における腫瘍体積の平均及びＳＤバーをプロットした。縦軸は、腫瘍体積（ｍｍ３）であり、横軸は、日数である。 溶媒対照群及び５ｍｇ／ｋｇの１０Ｆ．９Ｇ２、１０ｍｇ／ｋｇのＢ２０－４．１．１、１００ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル及びそれらの組合せのいずれかを投与された各投与群における、投与開始２０日目の腫瘍体積（ｍｍ３）をプロットした図である。各群あたり６匹のマウスを処置した。縦軸は、１ｍｌ当たりのＣＤ８陽性Ｔ細胞数である。横軸は、左から、抗ＶＥＧＦ抗体、パクリタキセル＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体、パクリタキセル＋抗ＶＥＧＦ抗体、及びパクリタキセル＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋抗ＶＥＧＦ抗体の組み合わせである。
Ｉ．定義
　　本開示について詳述する前に、本開示が、特定の組成物または生物学系に限定されるものではなく、これらは当然変動し得るということを理解すべきである。また、本明細書中で使用される専門用語が、特定の実施形態を説明することだけを目的としたものであって、限定的であるように意図されていないということも理解すべきである。
Ｉ．一般的な技術
　ここに記載される又は参照とされる技術及び手続は、一般によく理解されており、当業者により従来の方法論を用いて広く採用されている。そのような従来の方法論は、例えば、以下に記載の広く利用されている方法論である：Ｓａｍｂｒｏｏｋ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｌｏｎｉｎｇ：　Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ　３ｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ　（２００１）　Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ，　Ｎ．Ｙ．；　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　（Ｆ．Ｍ．　Ａｕｓｕｂｅｌ，　ｅｔ　ａｌ．　ｅｄｓ．，　（２００３））；　ｔｈｅ　ｓｅｒｉｅｓ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｉｎｃ．）：　ＰＣＲ　２：　Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｍ．Ｊ．　ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，　Ｂ．Ｄ．　Ｈａｍｅｓ　ａｎｄ　Ｇ．Ｒ．　Ｔａｙｌｏｒ　ｅｄｓ．　（１９９５）），　Ｈａｒｌｏｗ　ａｎｄ　Ｌａｎｅ，　ｅｄｓ．　（１９８８）　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，　Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ，　ａｎｄ　Ａｎｉｍａｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　（Ｒ．Ｉ．　Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，　ｅｄ．　（１９８７））；　Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（Ｍ．Ｊ．　Ｇａｉｔ，　ｅｄ．，　１９８４）；　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，　Ｈｕｍａｎａ　Ｐｒｅｓｓ；　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ：　Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｎｏｔｅｂｏｏｋ　（Ｊ．Ｅ．　Ｃｅｌｌｉｓ，　ｅｄ．，　１９９８）　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ；　Ａｎｉｍａｌ　Ｃｅｌｌ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　（Ｒ．Ｉ．　Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），　ｅｄ．，　１９８７）；　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｃｅｌｌ　ａｎｄ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　（Ｊ．Ｐ．　Ｍａｔｈｅｒ　ａｎｄ　Ｐ．Ｅ．　Ｒｏｂｅｒｔｓ，　１９９８）　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ；　Ｃｅｌｌ　ａｎｄ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ：　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　（Ａ．　Ｄｏｙｌｅ，　Ｊ．Ｂ．　Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，　ａｎｄ　Ｄ．Ｇ．　Ｎｅｗｅｌｌ，　ｅｄｓ．，　１９９３－８）　Ｊ．　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ；　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　（Ｄ．Ｍ．　Ｗｅｉｒ　ａｎｄ　Ｃ．Ｃ．　Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，　ｅｄｓ．）；　Ｇｅｎｅ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　Ｖｅｃｔｏｒｓ　ｆｏｒ　Ｍａｍｍａｌｉａｎ　Ｃｅｌｌｓ　（Ｊ．Ｍ．　Ｍｉｌｌｅｒ　ａｎｄ　Ｍ．Ｐ．　Ｃａｌｏｓ，　ｅｄｓ．，　１９８７）；　ＰＣＲ：　Ｔｈｅ　Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ　Ｃｈａｉｎ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ，　（Ｍｕｌｌｉｓ　ｅｔ　ａｌ．，　ｅｄｓ．，　１９９４）；　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　（Ｊ．Ｅ．　Ｃｏｌｉｇａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　ｅｄｓ．，　１９９１）；　Ｓｈｏｒｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　１９９９）；　Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．　Ｊａｎｅｗａｙ　ａｎｄ　Ｐ．　Ｔｒａｖｅｒｓ，　１９９７）；　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．　Ｆｉｎｃｈ，　１９９７）；　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：　Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　（Ｄ．　Ｃａｔｔｙ．，　ｅｄ．，　ＩＲＬ　Ｐｒｅｓｓ，　１９８８－１９８９）；　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：　Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　（Ｐ．　Ｓｈｅｐｈｅｒｄ　ａｎｄ　Ｃ．　Ｄｅａｎ，　ｅｄｓ．，　Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，　２０００）；　Ｕｓｉｎｇ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：　Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ　（Ｅ．　Ｈａｒｌｏｗ　ａｎｄ　Ｄ．　Ｌａｎｅ　（Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｅｓｓ，　１９９９）；　Ｔｈｅ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．　Ｚａｎｅｔｔｉ　ａｎｄ　Ｊ．　Ｄ．　Ｃａｐｒａ，　ｅｄｓ．，　Ｈａｒｗｏｏｄ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　１９９５）；　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒ：　Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．　ＤｅＶｉｔａ　ｅｔ　ａｌ．，　ｅｄｓ．，　Ｊ．Ｂ．　Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ　Ｃｏｍｐａｎｙ，　１９９３）、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴガイドライン）改訂版ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１―日本語訳ＪＣＯＧ版―：Ｒｅｖｉｓｅｄ　ＲＥＣＩＳＴ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｃｏｇ．ｊｐ／ｄｏｃｔｏｒ／ｔｏｏｌ／ＲＥＣＩＳＴｖ１１Ｊ＿２０１００８１０．ｐｄｆ）、ＥＵＲＯＰＥＡＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＡＮＣＥＲ　４５　（２００９）　２２８-２４７。
　本明細書及び添付図面中で使用されている単数形態の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容が明らかに相反する意味を指示しているのでないかぎり、複数の指示対象をも含む。したがって例えば、「ａ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ」という言及は、任意には２つ以上のこのような分子の組合せなども含む。
　本明細書中で使用されている「約（およそ）」という用語は、この技術的分野における当業者にとって直ちに公知であるそれぞれの値についての通常の誤差範囲を意味する。本明細書中の「約（およそ）」付きの値またはパラメータに対する言及は、その値またはパラメータ自体に向けられた実施形態を含む（かつ説明する）。
　本明細書中に記載の本開示の態様及び実施形態は、これらの態様及び実施形態「を含む」、「からなる」及び「本質的にそれからなる」ことを含むものと理解される。
　本明細書で使用される「完全奏効」、「完全寛解」または「ＣＲ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」とは、全ての標的病変の消滅を意味する。
　本明細書で使用される「部分奏効」、「部分寛解」または「ＰＲ（ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」とは、ベースライン長経和（ＳＬＤ）を基準として、標的病変のＳＬＤの少なくとも３０％の減少を意味する。
　本明細書で使用される「安定」、「疾病安定」または「ＳＤ（ｓｔａｂｌｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）」とは、治療を開始してからの最小ＳＬＤを基準として、ＰＲにふさわしくなるのに充分な標的病変の収縮も、ＰＤにふさわしくなるのに充分な増大もないことを意味する。
　本明細書で使用される「進行」、「疾病進行」または「ＰＤ（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）」は、治療の開始以降に記録された最小のＳＬＤを基準とする、標的病変のＳＬＤの少なくとも２０％の増大または１つ以上の新たな病変の存在を意味する。
　「持続性寛解」は、治療の中止後の腫瘍増殖の減少に対する持続的効果を意味する。例えば、投与段階の開始時におけるサイズと比べて、腫瘍サイズは同じであるか、または小さいものにとどまるかもしれない。一部の実施形態において、持続性寛解は、治療持続時間と少なくとも同じ長さ、例えば、治療持続時間の１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の長さを有する。
　本明細書で使用される「生存期間」は、患者が生存していることを指し、全生存期間（ＯＳ）、及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）を含む。
　本明細書で使用される 「全生存期間」または「ＯＳ」は、患者が診断または治療の時点から１年、５年、１２年、１０年、１５年等の所定の期間にわたってもなお生存していることを指す。例に記載される臨床試験のために、全生存期間（ＯＳ）は、患者の母集団のランダム化の日時からいずれかの原因による死亡の日時までの時間として定義される。
　本明細書で使用される「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」は、がんが進行する、または悪化することなく、患者がなお生存していることを指す。例に記載される臨床試験のために、無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、試験母集団のランダム化から最初に記述された進行性疾患、または管理不可能な毒性、またはいずれかの原因による死亡のうちのいずれかの最初に生じたものまでの時間として定義される。疾患増悪は、いずれかの臨床的に許容された方法、たとえば、固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ：　ＥＵＲＯＰＥＡＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＡＮＣＥＲ　４５　（２００９）　２２８-２４７）により決定されるようなＸ線検査で進行性疾患、脳脊髄液の細胞評価、によって診断されるがん性髄膜炎、及び／または皮下病変の胸壁再発を監視する医療用写真撮影などによって実証されることが可能である。
　本明細書で使用される「生存期間を延長する」とは、治療されていない患者と比較して、及び／または１つ以上の承認された抗腫瘍剤により処置されるが、本開示に従う処置を受けていない患者と比較して、本開示に従い処置される患者における全生存期間、または無増悪生存期間を増加させることを意味する。特定の例において、「生存期間を延長する」は、ベバシズマブ及びパクリタキセルのみで処置される患者と比較して、本開示の併用療法（アテゾリズマブ、ベバシズマブ及びパクリタキセルの併用による処置）を受けるがん患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を延長することを意味する。別の特定の例において、「生存期間を延長する」は、ベバシズマブ及びパクリタキセルのみで処置される患者と比較して、本開示の併用療法（アテゾリズマブ、ベバシズマブ及びパクリタキセルの併用による処置）を受けるがん患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を延長することを意味する。
　本明細書で使用される「治療」とは、臨床病理学の経過の間に治療対象となっている個体または細胞の自然の経過を改変することを意図する臨床的介入を意味する。所望される治療の効果には、疾病の進行速度の低下、疾病状態の改善または軽減、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、個体は、がん細胞の増殖の低減（または破壊）、疾病の結果としての症候の減少、疾病を患う者の生活の質の向上、疾病を治療するのに必要とされる他の薬剤の用量減少及び／または個体の延命を含めて（ただしこれらに限定されない）、がんに付随する１つ以上の症候が緩和または除去された場合に、「治療」に成功したことになる。
　本明細書で使用される疾病の「進行を遅延させる」とは、疾病（例えば、がん）の発生を延ばす、妨げる、減速させる、遅らせる、安定させる、及び／または先送りにすることを意味する。この遅延の時間的長さは、病歴及び／または治療対象の個体の履歴に応じて変動し得る。当業者には自明であるように、十分なまたは有意な遅延は、事実上、個体が疾病を発症しないという意味で予防を包含する。例えば、転移の発生といった末期がんを遅延させられるかもしれない。
　「有効量」とは、少なくとも特定の障害の測定可能な改善または予防を達成するために必要な最小量である。本明細書において、有効量は、患者の病状、年齢、性別、体重、及び個体において所望の応答を惹起する作用物質の能力といった要因に応じて変動し得る。また、有効量とは、治療的に有益な効果が、治療のいずれの毒性または有害効果よりも勝る量でもある。予防的使用の場合、有益なまたは所望される結果には、疾患の生化学的、組織学的、及び／または挙動的症候、その合併症、並びに疾患の発達中に出現する中間の病理学的表現型を含めて、疾病の、リスクを排除または減少させること、重症度を下げること、あるいは開始を遅らせることといった結果が含まれる。治療的使用の場合、有益なまたは所望される結果には、疾病の結果としての１つ以上の症候を低減すること、疾病を患う者の生活の質を向上させること、疾病の治療に必要な他の薬剤の用量を減らすこと、及びターゲッティングによるなどして別の薬剤の効果を増強すること、疾病の進行を遅らせること、及び／または延命することといった臨床結果が含まれる。がんまたは腫瘍の場合、有効量の薬剤は、がん細胞の数を減少させる；腫瘍のサイズを小さくする；がん細胞の周辺器官への浸潤を阻害する（即ち、ある程度緩慢にする、望ましくは止める）；腫瘍の転移を阻害する（即ち、ある程度緩慢にする、望ましくは止める）；腫瘍の成長をある程度阻害する；及び／または障害に付随する１つ以上の症候をある程度和らげるうえで効果を有する可能性がある。有効量は、１回以上の投与回数で投与することができる。本開示の目的において、薬剤、化合物、または医薬組成物の有効量とは、直接的にまたは間接的に、予防的または治療的処置を達成するために十分な量である。臨床的観点から理解されるように、有効量の薬剤、化合物、または医薬組成物は、別の薬剤、化合物、または医薬組成物と併せて達成される場合とそうでない場合がある。このように、「有効量」は、１つ以上の治療薬を投与するとの関連で考慮されてよく、１つ以上の他の薬剤と併せて所望の結果が達成可能であるか、または達成される場合、単一の薬剤は、有効量で与えられたと見なすことができる。
　本明細書で使用される「～と組み合わせて」とは、別の治療様式を追加した１つの治療様式の投与を意味する。したがって、「～と組み合わせて」は、個体に対する一治療様式の投与の前、最中、または後の、他の治療様式の投与を意味する。
　本明細書で使用される「腫瘍」なる用語は、悪性であるか良性であるかに関わらず、全ての新生細胞成長及び増殖、及び全ての前がん及びがん細胞及び組織を意味する。「がん」、「がん性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」及び「腫瘍」なる用語は、本明細書中で言及されているように、互いに排他的ではない。
　「がん」及び「がん性」なる用語は、典型的に無制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物の生理学的状態を意味するか、または記述する。がんの例として、乳がん（例えばエステロゲンレセプター陽性（ＥＲ＋）及び／又はプロゲステロンレセプター陽性（ＰＲ＋）かつＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）乳がんが含まれるが、これに限定されない。ある特定の実施形態において、本開示の方法及び組成物による治療に敏感に反応するがんは、乳がん（例えばエステロゲンレセプター陽性及び／又はプロゲステロンレセプター陽性かつＨＥＲ２陰性乳がんのうち、浸潤がんであり得る。ある特定の実施形態において、本開示の方法及び組成物による治療に敏感に反応するがんは、浸潤がんの中の浸潤性乳管がんと特殊型であり得て、特殊型は組織型に応じて、浸潤性小葉がん、管状がん、篩状がん、粘液がん、髄様がん、アポクリンがん、化生がん、浸潤性微小乳頭がん、分泌がん、腺様嚢胞がんなどを含む。
　エストロゲンおよびプロゲステロンレセプターおよびＨＥＲ２の陽陰性の検査方法に関して、ホルマリン固定パラフィン包埋組織において免疫組織化学的方法によって検出されたＥＲ、ＰｇＲおよびＨＥＲ２を、コンピューター化された画像分析によって定量化できることが実証されている（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　１９９６，　Ｖｏｌｕｍｅ　６１，　Ｉｓｓｕｅ　３　ｐ．１７７－１８４．）。
　パクリタキセルは、たとえば、タキソールの商品名で市販されているもの、あるいは販売名にパクリタキセルを含むもの、有効成分の一般名がパクリタキセルであるものを用いることができる。
　抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、公知の手段を用いてポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体として得ることができる。抗体の由来は特に限定されるものではないが、好ましくは哺乳動物由来であり、より好ましくはヒト由来の抗体である。哺乳動物由来のモノクローナル抗体としては、ハイブリドーマに産生されるもの、及び遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主に産生されるものがある。
　抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗体である。 あるの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＤ－Ｌ１の、ＰＤ－１及びＢ７－１の両方への結合を阻害する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＰＲＯ３０４３９７、ＰＲＯ３１４４８３、１０Ｆ．９Ｇ２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は、アテゾリズマブである。
　ＰＤ－Ｌ１の機能を阻害するとは、ＰＤ－１やＢ７．１とＰＤ－Ｌ１との結合の結果引き起こされるＴ細胞の活性化抑制を解除することを差し、ＰＤ－Ｌ１の活性は、コントロールにおける活性と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％減少する。ＰＤ－Ｌ１の活性は、当該分野における任意の標準的な方法（本明細書中に記載されるものを含む）によって決定される。
　本開示に有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４Ａ１号に記載されるものといったこのような抗体を含有する組成物を含み、ＶＥＧＦアンタゴニストありで、又はなしで、がんを治療するためにパクリタキセルと組み合わせて使用することができる。
　一実施態様では抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５－０６－５）であり、 アテゾリズマブ（ジェネンテック：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）であり、またＭＰＤＬ３２８０Ａとしても知られる抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。　
［Ａ１］アテゾリズマブは、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３配列を含む重鎖可変領域ポリペプチドを含み、ここで：
（ａ）ＨＶＲ－Ｈ１配列は、ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号１）であり、
（ｂ）ＨＶＲ－Ｈ２配列は、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）であり、
（ｃ）ＨＶＲ－Ｈ３配列は、ＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号３）、および
ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域ポリペプチドを含み、ここで：
　　（ａ）ＨＶＲ－Ｌ１配列：ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号４）；
　　（ｂ）ＨＶＲ－Ｌ２配列：ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号５）；
　　（ｃ）ＨＶＲ－Ｌ３配列：ＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号６）：
 である、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
［Ａ２］アテゾリズマブは重鎖及び軽鎖可変領域配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖可変領域配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳ　ＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）であり、
　（ｂ）軽鎖可変領域配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦ　ＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号８）である。
［Ａ３］　アテゾリズマブは重鎖及び軽鎖配列を含み、ここで：
（ａ）重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＲＨＷＰＧＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＡＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ　（配列番号９）であり、
　（ｂ）軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＬＹＨＰＡＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）である。
ＶＥＧＦアンタゴニスト
　本開示は、個体のがんを治療する又はがんの進行を遅らせる方法を提供するものであり、この方法は、有効量のＰＤ－１経路アンタゴニスト及びＶＥＧＦアンタゴニストを、パクリタキセルと共に投与することを含む。いずれかの既知のＶＥＧＦアンタゴニストが意図される。
　ここで使用される「ＶＥＧＦ」なる用語は、Ｌｅｕｎｇ等　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２４６：１３０６　（１９８９）、及びＨｏｕｃｋ等　Ｍｏｌ．　Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，　５：１８０６　（１９９１）により記載されているような、１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子及び関連する１２１、１８９、及び２０６アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子を、その天然に生じる対立遺伝子及び加工型と共に、意味する。「ＶＥＧＦ」なる用語はまたマウス、ラット又は霊長類のような非ヒト種からのＶＥＧＦを意味する。しばしば特定の種からのＶＥＧＦは、ヒトＶＥＧＦに対するｈＶＥＧＦ、マウスＶＥＧＦに対するｍＶＥＧＦ等のような用語によって示される。「ＶＥＧＦ」なる用語はまた１６５アミノ酸のヒト血管内皮細胞増殖因子のアミノ酸８から１０９又は１から１０９を含むポリペプチドの切断型を意味するためにも使用される。ＶＥＧＦの任意のそのような形態の標記は例えば「ＶＥＧＦ（８－１０９）」、「ＶＥＧＦ（１－１０９）」又は「ＶＥＧＦ１６５」のように、本出願においてなされうる。「切断された」天然ＶＥＧＦのアミノ酸位置は天然ＶＥＧＦ配列に示されるものと同じように番号付けされる。例えば、切断された天然ＶＥＧＦのアミノ酸位置１７（メチオニン）はまた天然ＶＥＧＦの位置１７（メチオニン）である。切断された天然ＶＥＧＦは天然ＶＥＧＦに匹敵するＫＤＲ及びＦｌｔ－１レセプターへの結合親和性を有している。好ましい実施態様によれば、ＶＥＧＦはヒトＶＥＧＦである。
　「抗ＶＥＧＦ抗体」は、十分な親和性及び特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。選択された抗体は通常、ＶＥＧＦに対して結合親和性を有し、例えば、抗体は１００ｎＭ～１ｐＭのＫｄ値でｈＶＥＧＦに結合しうる。抗体親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ（ＰＣＴ出願国際公開第２００５／０１２３５９号に記載のビアコアアッセイなど）；酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）；及び拮抗実験（例えば、ＲＩＡ）により決定されうる。特定の実施態様では、本開示の抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患及び症状を標的とし、干渉する際の治療上の薬剤として有用でありうる。また、抗体は、例えばその治療法としての有効性を評価するために、他の生物活性アッセイの対象となりうる。このようなアッセイは、当技術分野において既知であり、標的抗原及び抗体に意図される用途に応じて決まる。例として、ＨＵＶＥＣ阻害アッセイ；腫瘍細胞増殖阻害アッセイ（例えば、国際公開第８９／０６６９２号に記載）；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び補体媒介細胞毒性（ＣＤＣ）アッセイ（米国特許第５５００３６２号）；及びアゴニスト活性又は造血アッセイ（国際公開第９５／２７０６２号参照）が挙げられる。抗ＶＥＧＦ抗体は通常、ＶＥＧＦ－Ｂ、又はＶＥＧＦ－Ｃなどの他のＶＥＧＦホモログにも、ＰｌＧＦ、ＰＤＧＦ又はｂＦＧＦなどの他の増殖因子にも結合しないだろう。
　本開示の特定の実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ　ＨＢ　１０７０９により産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１；Ｐｒｅｓｔａ　ｅｔ　ａｌ．　（１９９７）　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　５７：４５９３－４５９９に従って生成される組み換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体を含むが、これに限定されない。一実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、「ｒｈｕＭＡｂ　ＶＥＧＦ」又は「ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）」としても知られる「ベバシズマブ（ＢＶ）」である。これは、ヒトＶＥＧＦのそのレセプターへの結合を遮断するマウスの抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の変異したヒトのＩｇＧ１フレームワーク領域と抗原結合性相補性決定領域を含む。フレームワーク領域のほとんどを含め、ベバシズマブのアミノ酸配列のおよそ９３％は、ヒトのＩｇＧ１に由来し、配列のおよそ７％はマウスの抗体Ａ４．６．１に由来する。
　ベバシズマブ及び他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は、２００５年２月２６日に発行された米国特許第６８８４８７９号にさらに記載されている。さらなる抗体として、国際公開第２００５／０１２３５９号、同第２００５／０４４８５３号、及び米国特許出願第６０／９９１３０２号に記載されているようなＧ６又はＢ２０シリーズの抗体（例えば、Ｇ６－３１、Ｂ２０－４．１）が含まれ、上記特許文献を参照により本明細書に包含することを明記する。さらなる抗体については、米国特許第７０６０２６９号、同第６５８２９５９号、同第６７０３０２０；同第６０５４２９７号；国際公開第９８／４５３３２号；同第９６／３００４６号；同第９４／１０２０２；ＥＰ０６６６８６８Ｂ１；米国特許出願公開第２００６００９３６０号、同第２００５０１８６２０８号、同第２００３０２０６８９９号、同第２００３０１９０３１７号、同第２００３０２０３４０９号、及び同第２００５０１１２１２６；並びにＰｏｐｋｏｖ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　２８８：１４９－１６４　（２００４）を参照のこと。他の抗体には、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０ｌ、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含む、又は、代わりに、残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、Ｉ８３及びＱ８９を含む、ヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合するものが含まれる。
　本開示の一実施態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、以下のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）、
及び以下のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１８）を含む。
　いくつかの実施態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、
以下のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１：ＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮ（配列番号１１）、
以下のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２：ＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲ（配列番号１２）、
以下のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３：ＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶ（配列番号１３）、
以下のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１：ＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号１４）、
以下のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２：ＦＴＳＳＬＨＳ（配列番号１５）、及び
以下のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３：ＱＱＹＳＴＶＰＷＴ（配列番号１６）
を含む。
　本開示に係る「Ｂ２０シリーズ抗体」は、国際公開第２００５／０１２３５９号の、図２７～２９のいずれか一つに記載のＢ２０抗体又はＢ２０由来抗体の配列に由来する抗ＶＥＧＦ抗体であり、その全開示は、参照により本明細書に援用される。また、内容が参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第ＷＯ２００５／０４４８５３号及び米国特許出願第６０／９９１３０２号も参照されたい。一実施態様では、Ｂ２０シリーズの抗体は、残基Ｆ１７、Ｍ１８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、Ｉ９１、Ｋ１０ｌ、Ｅ１０３、及びＣ１０４を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する。
　本開示による「機能的エピトープ」は、抗体の結合にエネルギー的に貢献する抗原のアミノ酸残基を指す。エネルギー的に貢献する抗原の残基のいずれか一つの突然変異（例えば、アラニン又はホモログの突然変異による野生型ＶＥＧＦの突然変異）は抗体の結合を破壊することになり、その場合抗体の相対的な親和性の比（ＩＣ５０突然変異ＶＥＧＦ／ＩＣ５０野生型ＶＥＧＦ）は５を上回る（国際公開第２００５／０１２３５９号）の実施例２を参照）。一実施態様では、相対的な親和性の比は、ＥＬＩＳＡを発現する溶液結合ファージにより決定される。簡単に説明すると、９６ウェルのＭａｘｉｓｏｒｐイムノプレート（ＮＵＮＣ）を、ＰＢＳ中において濃度２ｕｇ／ｍｌの試験対象抗体のＦａｂ形態により４℃で一晩コーティングし、ＰＢＳ、０．５％のＢＳＡ、及び０．０５％のＴｗｅｅｎ２０（ＰＢＴ）を用いて室温で２時間遮断する。ＰＢＴ中にｈＶＥＧＦアラニン点突然変異体（残基８～１０９の形態）又は野生型ｈＶＥＧＦ（８～１０９）を発現するファージを段階希釈したものを、まず、Ｆａｂコーティングされたプレート上において室温で１５分間インキュベートし、このプレートをＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）で洗浄する。ＰＢＴ中１：５０００で希釈された抗Ｍ１３モノクローナル抗体西洋わさびペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｐｈａｒｍａｃｉａ）コンジュゲートにより結合されたファージを検出し、３，３’，５，５’－テトラメチルベンジジン（ＴＢＭ、Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ　＆　Ｐｅｒｒｙ　Ｌａｂｓ，　Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，　ＭＤ）基体により約５分間発育し、１．０ＭのＨ３ＰＯ４を用いてクエンチし、分光光度法により４５０ｎｍにおいて読み取りを行う。ＩＣ５０値の比（ＩＣ５０，ａｌａ／ＩＣ５０，ｗｔ）は、結合親和性（相対的結合親和性）の減少の倍数を表す。
ＩＶ．キット
　別の態様では、個体のがんを治療すること又はがんの進行を遅らせること又はがんを有する個体の免疫機能を亢進させることを目的とした、ＰＤ－Ｌ１系結合アンタゴニスト、及び／又はＶＥＧＦアンタゴニストを含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、キットは、ＰＤ－１系結合アンタゴニストと、個体のがんを治療するため又はがんの進行を遅らせるため、或いはがんを有する個体の免疫機能を亢進させるために、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む又は含まない、パクリタキセルと組み合わせて、ＰＤ－１系結合アンタゴニストを使用するための指示を含むパッケージ挿入物とを含む。いくつかの実施態様では、キットは、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む又は含まない、パクリタキセルと、個体のがんを治療するため又はがんの進行を遅らせるため、或いはがんを有する個体の免疫機能を亢進させるために、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む又は含まない、パクリタキセルと組み合わせてＰＤ－１系結合アンタゴニストを使用するための指示を含むパッケージ挿入物とを含む。いくつかの実施態様では、キットは、ＰＤ－１系結合アンタゴニストと、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む又は含まない、パクリタキセルと、個体のがんを治療するため又はがんの進行を遅らせるため、或いはがんを有する個体の免疫機能を亢進させるために、ＰＤ－１系結合アンタゴニストと、ＶＥＧＦアンタゴニストを含む又は含まない、パクリタキセルとを使用するための指示（添付文書）を含むパッケージ挿入物とを含む。本明細書に記載するＰＤ－１系結合アンタゴニスト及び／又はＶＥＧＦアンタゴニストのいずれかを、キットに含めることができる。
　抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブ、ラムシルマブ、及びアフリベルセプトベータを用いることができる。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体が、ハイブリドーマＡＴＣＣ　ＨＢ　１０７０９により生成されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合する。抗ＶＥＧＦ抗体は、ヒト化抗体、又はヒト抗体とすることができる。いくつかの実施態様において、抗ＶＥＧＦ抗体はベバシズマブである。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ抗体は、アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＮＹＧＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＷＩＮＴＹＴＧＥＰＴＹＡＡＤＦＫＲＲＦＴＦＳＬＤＴＳＫＳＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＹＰＨＹＹＧＳＳＨＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号１７）
を含む重鎖可変領域と、アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＳＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＶＬＩＹＦＴＳＳＬＨＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＳＴＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号１８）
を含む軽鎖可変領域とを含む。
　用語「抗体」は、（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含めた）モノクロー
ナル抗体、ポリエピトープ特異性を持つ抗体組成物、多特異的抗体（例えば、二重特異性抗体，ダイアボディ，及び単鎖分子）、並びに抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ）を含む。用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書中においては、「抗体」と同義的に使用される。
　基本的な４鎖抗体単位は、２つの同一軽（Ｌ）鎖及び２つの同一重（Ｈ）鎖からなるヘテロ四量体糖タンパク質である。ＩｇＧの場合、４鎖単位は一般的に約１５００００ダルトンである。各Ｌ鎖は一つの共有ジスルフィド結合によりＨ鎖に連結している一方、二つのＨ鎖はＨ鎖のアイソタイプに応じて一又は複数のジスルフィド結合により互いに連結されている。また各Ｈ及びＬ鎖は、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有している。各Ｈ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＨ）と、これに続くα及びγ鎖それぞれに対する三つの定常ドメイン（ＣＨ）と、μ及びεアイソタイプに対する四つのＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端に可変ドメイン（ＶＬ）と、これに続く定常ドメイン（ＣＬ）をその他端に有する。ＶＬはＶＨに整列しており、ＣＬは重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）に整列している。特定のアミノ酸残基は軽鎖と重鎖の可変ドメインの界面を形成すると考えられている。ＶＨとＶＬは対になって単一の抗原結合部位を形成する。任意の脊椎動物種由来のＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ及びラムダと呼ばれる明確に区別される二つのタイプのうちの一つに割り当てることができる。それらの重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に基づき、免疫グロブリンは、種々のクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには五つの主要なクラス、すなわち：それぞれα、δ、ε、γ、及びμと命名された重鎖を有するＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがある。γ及びαクラスはさらにＣＨ配列及び機能の比較的小さな差異に基づいてサブクラスに分割され、例えばヒトでは、次のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２Ｂ、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を発現する。
　抗体の「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体の重鎖又は軽鎖のＮ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ「ＶＨ」及び「ＶＬ」とも呼ばれる。これらドメインは、一般に、（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も可変の部分であり、抗原結合部位を含有する。
　「可変」なる用語は、可変ドメインの所定のセグメントが抗体間で配列の点で広範囲に相違していることを意味する。Ｖドメインは抗原結合を媒介し、特定の抗体のその特定の抗原に対する特異性を定める。しかしながら、可変性は可変ドメインの全スパンにわたって均一に分布しているのではない。そうではなく、軽鎖及び重鎖可変ドメイン両方の高頻度可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる三つのセグメントに集中する。可変ドメインのより高度に保持された部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ四つのＦＲ領域を含み、βシート構造を接続する（場合によってはその一部を形成する）ループ結合を形成する三つのＨＶＲにより連結された、βシート配置を主にとる。各鎖のＨＶＲはＦＲ領域によって極めて近接して一緒に保持され、他の鎖由来のＨＶＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，　Ｆｉｆｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，　Ｂｅｔｈｅｓｄａ，　ＭＤ　（１９９１）を参照）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関連しているものではないが、種々のエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞毒性への抗体の関与を示す。
　本明細書中で用いる用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、すなわちこの集団を含む個々の抗体は、微量で存在するかも知れない可能な天然に生じる突然変異及び／又は翻訳後修飾（例えば、異性体化、アミド化）を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であって、単一の抗原部位に対するものである。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含むポリクローナル抗体製剤とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが、他の免疫グロブリンが混合していないハイブリドーマ培養によって合成される点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られる抗体の特徴を示し、いずれかの特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は様々な技術によって作製することができ、それらの技術には、例えば、ハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ　ａｎｄ　Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　２５６：４９５－９７　（１９７５）；　Ｈｏｎｇｏｅｔ　ａｌ．，　Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，　１４　（３）：　２５３－２６０　（１９９５），　Ｈａｒｌｏｗ　ｅｔ　ａｌ．，　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：　Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ，　（Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｅｓｓ，　２ｎｄ ｅｄ．　１９８８）；　Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，　ｉｎ：　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｔ－Ｃｅｌｌ　Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ５６３－６８１　（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ｎ．Ｙ．，　１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４８１６５６７号参照）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３５２：　６２４－６２８　（１９９１）；　Ｍａｒｋｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｍｏｌ．　Ｂｉｏｌ．　２２２：　５８１－５９７　（１９９２）；　Ｓｉｄｈｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｍｏｌ．　Ｂｉｏｌ．３３８（２）：　２９９－３１０　（２００４）；　Ｌｅｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｍｏｌ．　Ｂｉｏｌ．　３４０（５）：　１０７３－１０９３　（２００４）；　Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ１０１（３４）：　１２４６７－１２４７２　（２００４）；　及びＬｅｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　２８４（１－２）：　１１９－１３２　（２００４））、並びに、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部又は全部、或るいはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有する動物にヒト又はヒト様抗体を生成する技術（例えば、国際公開第９８／２４８９３号；国際公開第９６／３４０９６号；国際公開第９６／３３７３５号；国際公開第９１／１０７４１号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ９０：　２５５１　（１９９３）；　Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　３６２：　２５５－２５８　（１９９３）；　Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｙｅａｒ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　７：３３　（１９９３）；米国特許第５５４５８０７号；同第５５４５８０６号；同第５５６９８２５号；同第５６２５１２６号；同第５６３３４２５号；同第５６６１０１６号；　Ｍａｒｋｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　１０：　７７９－７８３　（１９９２）；　Ｌｏｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　３６８：　８５６－８５９　（１９９４）；　Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，　Ｎａｔｕｒｅ　３６８：　８１２－８１３　（１９９４）；　Ｆｉｓｈｗｉｌｄ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．　１４：　８４５－８５１　（１９９６）；　Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，　Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．　１４：　８２６　（１９９６）；　ａｎｄ　Ｌｏｎｂｅｒｇ　ａｎｄ　Ｈｕｓｚａｒ，　Ｉｎｔｅｒｎ．　Ｒｅｖ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　１３：　６５－９３　（１９９５）参照）が含まれる。
　本開示のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の一部分が特定の種に由来する又は特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同であるが、その（それらの）鎖の残部は別の種に由来する又は別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）、並びにそのような抗体の断片（但し、それらが所望の生物活性を示すことを条件とする）を含む（米国特許第４８１６５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ， ８１：６８５１－６８５５　（１９８４））。本明細書で対象とするキメラ抗体にはＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体が含まれ、この抗体の抗原結合領域は、例えば対象抗原を用いてマカクザルを免疫化することにより生成される抗体に由来している。本明細書で用いる「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして用いられる。
　非ヒト（例えばマウス）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。一実施態様では、ヒト化抗体は、レシピエントのＨＶＲ（後述で定義する）の残基が、マウス、ラット、ウサギ又は所望の特異性、親和性及び／又は能力を有する非ヒト霊長類のような非ヒト種（ドナー抗体）のＨＶＲの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例においては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）の残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。更に、ヒト化抗体はレシピエント抗体又はドナー抗体において見いだされない残基を含み得る。これらの修飾は、結合親和性といった抗体の特性をさらに洗練するために作成される場合がある。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインのほぼすべてを含み、このような可変ドメインでは、高頻度可変ループのすべて又はほぼすべては非ヒト免疫グロブリン配列の同ループに対応し、ＦＲ領域のすべて又はほぼすべてはヒト免疫グロブリン配列の同領域に対応するが、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体特性を改善する一又は複数の個別ＦＲ残基の置換を有し得る。ＲＦにおけるこのようなアミノ酸置換の数は、典型的にＨ鎖において６以下であり、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体はまた、任意選択で、免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンのそれを含むであろう。更なる詳細については、例えば、Ｊｏｎｅｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　３２１：５２２－５２５　（１９８６）；　Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　３３２：３２３－３２９　（１９８８）；　ａｎｄ　Ｐｒｅｓｔａ，　Ｃｕｒｒ．　Ｏｐ．　Ｓｔｒｕｃｔ．　Ｂｉｏｌ．　２：５９３－５９６　（１９９２）を参照されたい。また、例えば、Ｖａｓｗａｎｉ　ａｎｄ　Ｈａｍｉｌｔｏｎ，　Ａｎｎ．　Ａｌｌｅｒｇｙ，　Ａｓｔｈｍａ　＆　Ｉｍｍｕｎｏｌ．　１：１０５－１１５　（１９９８）；　Ｈａｒｒｉｓ，　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　２３：１０３５－１０３８　（１９９５）；　Ｈｕｒｌｅ　ａｎｄ　Ｇｒｏｓｓ，　Ｃｕｒｒ．　Ｏｐ．　Ｂｉｏｔｅｃｈ．　５：４２８－４３３　（１９９４）；及び米国特許第　６９８２３２１号及び同第７０８７４０９号も参照されたい。
　「ヒト抗体」は、ヒトによって生産される抗体のアミノ酸配列に相当するアミノ酸配列を有する抗体、及び／又はここに開示されたヒト抗体を作製する技術のいずれかを使用して製造された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む当技術分野で既知の様々な技術を用いて生産することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ　ａｎｄ　Ｗｉｎｔｅｒ，　Ｊ．　Ｍｏｌ．　Ｂｉｏｌ．，　２２７：３８１　（１９９１）；　Ｍａｒｋｓ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｍｏｌ．　Ｂｉｏｌ．，　２２２：５８１　（１９９１）。ヒトモノクローナル抗体の調製にさらに利用可能なのは、Ｃｏｌｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｎｄ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒａｐｙ，　Ａｌａｎ　Ｒ．　Ｌｉｓｓ，　ｐ．　７７　（１９８５）；　Ｂｏｅｒｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４７（１）：８６－９５　（１９９１）に記載されている方法である。ｖａｎ　Ｄｉｊｋ　ａｎｄ　ｖａｎ　ｄｅ　Ｗｉｎｋｅｌ，　Ｃｕｒｒ．　Ｏｐｉｎ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ５：　３６８－７４　（２００１）も参照のこと。ヒト抗体は、抗原投与に応答してこのような抗体を生成するように修飾されているが、その内因性の遺伝子座が機能していないトランスジェニック動物、例えば免疫化キセノマウス（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術に関する米国特許第６０７５１８１号及び同第６１５０５８４号参照）に対して抗原を投与することにより調製することができる。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されるヒト抗体に関するＬｉ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ， １０３：３５５７－３５６２　（２００６）　も参照されたい。
　本明細書で使用されるとき、用語「高頻度可変領域」、「ＨＶＲ」、又は「ＨＶ」は、配列が高頻度可変である、及び／又は構造的に定義されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般的に、抗体は、ＶＨに三つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬに三つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の、六つのＨＶＲを含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３は六つのＨＶＲという最大の多様性を示し、特にＨ３は、抗体に良好な特異性を授けるうえで固有の役割を果たしていると考えられる。例えば、Ｘｕ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：３７－４５　（２０００）；　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｗｕ，　ｉｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１－２５　（Ｌｏ，　ｅｄ．，　Ｈｕｍａｎ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｔｏｔｏｗａ，　ＮＪ，　２００３）を参照されたい。実際、重鎖のみから構成される天然発生ラクダ抗体は、軽鎖不在下において機能性且つ安定である。例えば、Ｈａｍｅｒｓ－Ｃａｓｔｅｒｍａｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ ３６３：４４６－４４８　（１９９３）；　Ｓｈｅｒｉｆｆ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　Ｓｔｒｕｃｔ．　Ｂｉｏｌ． ３：７３３－７３６　（１９９６）を参照されたい。
　多数のＨＶＲの描写が使用され、ここに含まれる。カバット相補性決定領域（ＣＤＲ）は配列変化に基づいており、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ等，　Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，　５版　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｅｒｖｉｃｅ，　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，　Ｂｅｔｈｅｓｄａ，　ＭＤ．　（１９９１））。Ｃｈｏｔｈｉａは、代わりに構造的ループの位置に言及している（Ｃｈｏｔｈｉａ　ａｎｄ　Ｌｅｓｋ　Ｊ．　Ｍｏｌ．　Ｂｉｏｌ．　１９６：９０１－９１７　（１９８７））。ＡｂＭ　ＨＶＲは、カバットＨＶＲとＣｈｏｔｈｉａ構造的ループの間の妥協を表し、Ｏｘｆｏｒｄ　ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用される。「接触」ＨＶＲは、利用できる複合体結晶構造の解析に基づく。
　ＨＶＲは、次のような「拡大ＨＶＲ」を含むことができる：ＶＬの２４－３６又は２４－３４（Ｌ１）、４６－５６又は５０－５６（Ｌ２）及び８９－９７又は８９－９６（Ｌ３）と、ＶＨの２６－３５（Ｈ１）、５０－６５又は４９－６５（Ｈ２）及び９３－１０２、９４－１０２、又は９５－１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基には、これら各々を定義するために、Ｋａｂａｔ等，上掲に従って番号を付した。
　「カバット（Ｋａｂａｔ）による可変ドメイン残基番号付け」又は「カバットに記載のアミノ酸位番号付け」なる表現及びその異なる言い回しは、上掲のＫａｂａｔ　等の抗体の編集の軽鎖可変ドメイン又は重鎖可変ドメインに用いられる番号付けシステムを指す。この番号付けシステムを用いると、実際の線形アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲ又はＨＶＲの短縮又はそれらへの挿入に対応して、含まれるアミノ酸が二～三減るか、又は増える。例えば、重鎖可変ドメインは、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えばカバットによる残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）と、Ｈ２の残基５２の後の単一のアミノ酸の挿入（カバットによる残基５２ａ）とを含むことができる。残基のカバット番号付けは、「標準の」カバット番号付け配列を用いて抗体の配列の相同領域で整列させることによって与えられる抗体について決定されてもよい。
　「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
　抗体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、放射性物質、トキシン等の各種分子と結合したコンジュゲート抗体でもよい。このようなコンジュゲート抗体は、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。なお、抗体の修飾方法はこの分野においてすでに確立されている。本明細書における「抗体」にはこれらのコンジュゲート抗体も包含される。
　抗体には、ＩｇＧに代表される二価抗体だけでなく、一価抗体、若しくはＩｇＭに代表される多価抗体も含まれる。本開示の多価抗体には、全て同じ抗原結合部位を有する多価抗体、又は、一部もしくは全て異なる抗原結合部位を有する多価抗体が含まれる。
　さらに、抗体は、二重特異性抗体であってもよい。二重特異性抗体とは、異なるエピトープを認識する可変領域を同一の抗体分子内に有する抗体をいうが、当該エピトープは異なる分子中に存在していてもよいし、同一の分子中に存在していてもよい。
　二重特異性抗体を製造するための方法は公知である。たとえば、認識抗原が異なる２種類の抗体を結合させて、二重特異性抗体を作製することができる。結合させる抗体は、それぞれがＨ鎖とＬ鎖を有する抗体の１／２分子であっても良いし、Ｈ鎖のみからなる抗体の１／４分子であっても良い。あるいは、異なるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを融合させて、二重特異性抗体産生融合細胞を作製することもできる。さらに、遺伝子工学的手法により二重特異性抗体が作製できる。
　抗体は、低分子化抗体であってもよい。低分子化抗体は、全長抗体の一部分が欠損している抗体断片を含む。ＰＤ－Ｌ１に結合する限り、抗体分子の部分的な欠損は許容される。本開示における抗体断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）のいずれか、又は両方を含んでいることが好ましい。ＶＨ又はＶＬのアミノ酸配列は、付加、欠失及び／又は置換を含むことができる。さらにＰＤ－Ｌ１に結合する限り、ＶＨ及びＶＬのいずれか、又は両方の一部を欠損させることもできる。また、抗体断片はキメラ化やヒト化されていてもよい。抗体断片の具体例としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなどを挙げることができる。また、低分子化抗体の具体例としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ダイアボディー、ｓｃ（Ｆｖ）２などを挙げることができる。
　製剤上許容される材料としては、例えば滅菌水や生理食塩水、安定剤、賦形剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、キレート剤（ＥＤＴＡ等）、結合剤等を挙げることができる。
　界面活性剤としては非イオン界面活性剤を挙げることができ、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル；グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル等のＨＬＢ６～１８を有するもの、等を典型的例として挙げることができる。
　また、界面活性剤としては陰イオン界面活性剤も挙げることができ、例えばアセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数１０～１８のアルキル基を有するアルキル硫酸塩；ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオキシドの平均付加モル数が２～４でアルキル基の炭素原子数が１０～１８であるポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩；ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、アルキル基の炭素原子数が８～１８のアルキルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロリン脂質；スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質；炭素原子数１２～１８の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。
　緩衝剤としては、リン酸、クエン酸緩衝液、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、リン酸カリウム、グルコン酸、カプリル酸、デオキシコール酸、サリチル酸、トリエタノールアミン、フマル酸等、他の有機酸等、あるいは、炭酸緩衝液、トリス緩衝液、ヒスチジン緩衝液（例えば、L-ヒスチジン及び氷酢酸）、イミダゾール緩衝液等を挙げることができる。
　また溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を調製してもよい。緩衝液の濃度は一般には１～５００ｍＭであり、好ましくは５～１００ｍＭであり、さらに好ましくは１０～２０ｍＭである。
　多糖及び単糖等の糖類や炭水化物としては、例えばデキストラン、グルコース、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、スクロース（精製白糖等）、トレハロース（トレハロース水和物等）、ラフィノース等を挙げることができる。
　糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール等を挙げることができる。
　注射用の水溶液とする場合には、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（エタノール等）、ポリアルコール（プロピレングリコール、ＰＥＧ等）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）等と併用してもよい。
　所望によりさらに希釈剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。リン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウムを含有してもよい。
　本開示の一つの態様は、パクリタキセル及び抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用することを特徴とする、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分として含む医薬組成物である。
　本開示の一つの態様は、パクリタキセル及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用することを特徴とする、抗ＶＥＧＦ抗体を有効成分として含む医薬組成物である。
　本開示の一つの態様は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用することを特徴とする、パクリタキセルを有効成分として含む医薬組成物である。
　本開示の一つの態様は、パクリタキセルと抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＶＥＧＦ抗体とを含有する医薬組成物である。
　本開示の一つの態様は、パクリタキセルと抗ＶＥＧＦ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを組み合わせてなる医薬組成物である。
　本開示の医薬組成物は、がんの治療のために用いることができる。がんは、卵巣がん，非小細胞肺がん，乳がん，胃がん，子宮体がん，再発又は遠隔転移を有する頭頸部がん，再発又は遠隔転移を有する食道がん，血管肉腫，進行又は再発の子宮頸がん，再発又は難治性の胚細胞腫瘍（精巣腫瘍，卵巣腫瘍，性腺外腫瘍）からなる群から選択される。本開示の一つの態様は、がんは乳がんである。本開示の一つの態様は、がんは、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんである。
　本開示に係る医薬組成物は、これら有効成分を単一の製剤（配合剤）又は別々に製剤化して得られる２種以上の製剤とすることができる。上記製剤は、通常行われる手段にしたがって、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、あるいは無菌性溶液、懸濁液剤などの注射剤とすることができる。これらの有効成分を別々に製剤化して２種以上の製剤とした場合には、個々の製剤を同時又は一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。本開示に係る医薬組成物は、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与することができる。これらの有効成分を別々に製剤化して２種以上の製剤とした場合には、個々の製剤を異なる経路で投与することもできる。
　本開示に係る医薬組成物を異なる２種の製剤とする場合は、同時に、又は極めて短い間隔で投与する可能性が高いため、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載することができる。また、それぞれを含む製剤からなるキットとすることもできる。
　本開示の医薬の投与量は、投与対象、投与方法等により異なるが、たとえば、パクリタキセルは、点滴静注で、１日１回９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）以上、１００ｍｇ／ｍ２以上、２１０ｍｇ／ｍ２以上であって、１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。また、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、たとえば、１回１ｍｇ以上であって、８４０ｍｇ以下、１，０００ｍｇ以下、又は１，２００ｍｇ以下の投与量、あるいは１回１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以上で、２０ｍｇ／ｋｇ（体重）以上であって、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下で投与することができる。抗ＶＥＧＦ抗体は、たとえば、１回５ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、１５ｍｇ／ｋｇ（体重）以上であって、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下で投与することができる。
　本開示の一つの態様において、本開示の医薬の投与量は、たとえば、パクリタキセルは、点滴静注で１回９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）であって、、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、たとえば、点滴静注で１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの投与量であって、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）は、たとえば、点滴静注で１０ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与することを含む。
　本開示の一つの態様において、本開示の医薬は、たとえば、各２８日間サイクルの第１日目、第８日目および第１５日目にパクリタキセルは点滴静注で１回９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）の用量で投与し、第１日目および第１５日目に抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は点滴静注で１回８４０ｍｇ／ｂｏｄｙの用量で投与し、第１日目および第１５日目に抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）は点滴静注で１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で投与することを含む。
　本開示の一つの態様では、治療は、誘導期及び維持期（又は「維持療法」）を含む。ある実施形態では、誘導期は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を８４０ｍｇの用量で投与することと、パクリタキセルを９０ｍｇ／ｍ２（体表面積）の用量で投与することと、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で、各２８日間サイクルの第１日目に投与することを含む。本開示の一つの態様では、維持期は、ＰＤ－１軸結合アンタゴニスト抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）を８４０ｍｇの用量で投与することと、抗ＶＥＧＦ抗体（例えば、ベバシズマブ）を１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で、パクリタキセル中止後、増悪を認めるか、治療中止の基準に該当しない限り投与することを含む。
　本開示の一つの態様は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とパクリタキセルと抗ＶＥＧＦ抗体とを組み合わせて使用することを特徴とする、がんの治療又は予防方法である。抗ＰＤ－Ｌ１抗体と抗ＶＥＧＦ抗体とパクリタキセルは、同時又は逐次に患者に投与することができる。
　本開示の一つの態様において、上記で意図された「組み合わせて使用すること」は、別々の製剤又は単一の医薬製剤を同時に使用する投与、及び、好ましくは両方の（又は全ての）活性剤が同時に生物学的活性を発揮する期間のある、いずれかの順序での連続投与を含む投与を含む。そのような化学療法剤のための製剤及び投薬のスケジュールは、製造業者の説明書に従って、又は当業者によって経験的に決定され、使用されうる。
　本明細書において「進行再発乳がん」とは、切除不能な局所進行乳がん、再発乳がん、Ｓｔａｇｅ　IV乳がんのいずれかをいう。「局所進行乳がん」とは、がんが乳房表面の皮膚や胸壁に及んでいる場合や、炎症性乳がんの場合、鎖骨上リンパ節にまで転移が及んでいる場合であり、病期はIIIＢ、IIIＣ期が当てはまる。局所進行乳がんは、体のどこかに微小転移（目には見えない小さな転移）を伴う可能性が高い。
　本明細書において「再発」とは、目にみえないがん細胞のかたまりが，乳がんになった最初の時点から微小転移としてからだのどこかに潜んでいて，初期治療などもくぐり抜けて手術を受けた後に出てくることをいう。手術をした側の乳房やその周囲の皮膚やリンパ節に起こるものを「局所再発」といい，骨や肺などの乳房から離れた場所に発生する場合を「転移」あるいは「遠隔転移」という。何らかの症状（ある特定の場所が常に痛い，咳が治まらないなど）を伴うこともあり，まったく無症状の場合もある。本開示の一つの態様において、個体は、再発乳がんを有する。本開示の一つの態様において、個体は、再発乳がんに付随する症状を軽減することもありうる。
　本開示の一つの態様において、個体は、ホルモン抵抗性（術後内分泌療法開始後２年以内の再発、または進行再発乳がんに対する内分泌療法において６か月以内に増悪を認める）又はＬｉｆｅ　ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇな転移（多発肝転移や肺転移・がん性胸膜炎・がん性リンパ管症など、有症状の転移があり、早急な腫瘍縮小により症状緩和が必要な状態）を有する。
　いくつかの実施形態では、個体は、アジア人である。いくつかの実施形態では、個体は、アジア系である。
　いくつかの実施形態では、個体は、「高ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、試料中の全腫瘍細胞の合計５０％を超える場合、「高ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞の割合が、試料中の腫瘍領域の腫瘍免疫細胞の合計１０％を超える場合、「高ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の１０％を超えるＰＤ－Ｌ１発現は、「ＩＣ３」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、治療前試料は、新鮮な腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｆｉｘｅｄ　ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ　ＳＰ１４２アッセイである。
　いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、試料中の全腫瘍細胞の合計１％～５％未満である場合、「低ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、試料中の腫瘍領域の腫瘍免疫細胞の合計５％～５０％未満である場合、「低ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、試料中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計１％～５％未満である場合、「低ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の１％～５％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＩＣ１」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、試料中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計５％～１０％未満である場合、「低ＰＤ－Ｌ１」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の５％～１０％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＩＣ２」として定義／スコアリングされる。いくつかの実施形態では、治療前試料は、新鮮な腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｆｉｘｅｄ　ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ　ＳＰ１４２アッセイである。
　いくつかの実施形態では、個体は、「ＰＤ－Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞が、試料中の腫瘍領域の腫瘍免疫細胞の合計１％未満である場合、「ＰＤ－Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、患者は、患者由来の治療前試料においてＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍浸潤免疫細胞が、試料中の全腫瘍濾過免疫細胞の合計１％未満である場合、「ＰＤ－Ｌ１陰性」である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍浸潤免疫細胞の１％未満でのＰＤ－Ｌ１発現は、「ＩＣ０」として定義される。いくつかの実施形態では、治療前試料は、新鮮な腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ｆｏｒｍａｌｉｎ－ｆｉｘｅｄ　ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ：ＦＦＰＥ）腫瘍試料である。いくつかの実施形態では、治療前試料中の腫瘍細胞及び／又は腫瘍浸潤免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１発現レベルは、免疫組織化学的アッセイにより決定される。いくつかの実施形態では、免疫組織化学的アッセイは、ＶＥＮＴＡＮＡ　ＳＰ１４２アッセイである。
　いくつかの実施形態では、ＩＣ０、ＩＣ１、ＩＣ２、及びＩＣ３は、以下の表に概説されるように定義／スコアリングされる：
　例示的な腫瘍浸潤免疫細胞（ｉｍｍｕｎｅ　ｃｅｌｌ：ＩＣ）のスコアリングの定義
　以下、本開示を実施例により具体的に説明するが、本開示はこれらの実施例に限定されるものではない。
　マウス乳がん細胞株ＦＭ３Ａを用いたシンジェニックマウスモデルにおける抗ＰＤ－Ｌ１抗体（１０Ｆ．９Ｇ２）、抗ＶＥＧＦ抗体（Ｂ２０－４．１．１）及びパクリタキセルの併用における抗腫瘍活性
　抗ＰＤ－Ｌ１抗体（１０Ｆ．９Ｇ２）はバイオレジェンド社より、パクリタキセルは和光純薬株式会社より購入した。抗ＶＥＧＦ抗体（Ｂ２０－４．１．１）はジェネンテック社より供与された。ＦＭ３Ａ細胞を、インキュベーター（３７℃及び５％　ＣＯ２に設定した）中で細胞培養フラスコを使用して培養した。細胞を回収し、５×１０６個細胞／ｍＬに再懸濁し、各Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の右側腹部に２００μＬ／マウスを皮下接種した（１×１０６個細胞／マウス）。ひとたび、触知できる腫瘍が確立されると、動物を、各群が試験開始時に同様の平均腫瘍体積を有するように試験群にランダム化した。ランダマイズ日を薬剤投与開始日とし、１００ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルは尾静脈内に週１回投与、５ｍｇ／ｋｇの１０Ｆ．９Ｇ２は腹腔内に週２回投与、１０ｍｇ／ｋｇのＢ２０－４．１．１は腹腔内に週１回投与した。パクリタキセルの溶媒対照として、パクリタキセル媒体（等容量のエタノールとクレモフォール（登録商標）ＥＬを混和し生理食塩液にて１０倍に希釈したもの）を投与した（群構成を表１に示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
腫瘍の増殖は経時的に、腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）をノギスで測定し、記録した。腫瘍体積は以下の計算式にて算出した：
　　　　腫瘍体積（ｍｍ３）＝　長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×０．５
図１に各群の腫瘍体積平均値を示す。図２に２０日目の個別データを群別に示す。パクリタキセル＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋抗ＶＥＧＦ抗体の併用群の腫瘍体積平均値は最も低く、腫瘍増殖がほとんど見られない個体も出現した。　また、パクリタキセル＋抗ＶＥＧＦ抗体の併用群と比較した場合でも、パクリタキセル＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋抗ＶＥＧＦ抗体の併用群の腫瘍体積平均値はより低かった。
　なお、ＦＭ３Ａがホルモン受容体陽性であることは下記Ｗｅｂサイトや論文に記載されている。
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ／ＪＰ／ｊａ／ｔｅｃｈｎｉｃａｌ－ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｔｅｃｈｎｉｃａｌ－ａｒｔｉｃｌｅ／ｃｅｌｌ－ｃｕｌｔｕｒｅ－ａｎｄ－ｃｅｌｌ－ｃｕｌｔｕｒｅ－ａｎａｌｙｓｉｓ／ｐｒｉｍａｒｙ－ｃｅｌｌ－ｃｕｌｔｕｒｅ／ｂｒｅａｓｔ－ｃａｎｃｅｒ－ｃｅｌｌ－ｌｉｎｅｓ
ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／２３８０３０３７／
ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／２４３４４０１１／
　ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行再発乳がんに対するパクリタキセル＋ベバシズマブ＋アテゾリズマブの無作為化比較非盲検実薬（治療）対照並行群間比較第III相試験（ＡＭＢＩＴＩＯＮ　試験（ＪＣＯＧ１９１９Ｅ）、ＮＣＴ０４７３２５９８）
　上記試験データは、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行再発乳がんに対して、パクリタキセル＋ベバシズマブ療法にアテゾリズマブを追加することの有効性（無増悪生存期間における優越性）および安全性を評価、それらの組み合わせが集合的に、がん患者に意義のある臨床効果を提供することを実証する。
　以下の適格規準をすべて満たし、除外規準のいずれにも該当しない患者を登録適格例とする。
主たる選択規準
　１）　 組織学的に乳がん（浸潤がん）と診断されている。
　２）　 組織学的にホルモン受容体陽性（ＥＲ、ＰｇＲの少なくとも一方が陽性）かつＨＥＲ２陰性と診断されている。ただし、検体が複数ある場合は、適格規準１）、２）を満たす検体のうち、最新の検体の組織学的検査結果を用いる。
　３）　 進行再発乳がん（切除不能な局所進行乳がん、再発乳がん、Ｓｔａｇｅ　IV乳がんのいずれか）と診断されている。
　４）　 登録日の年齢が２０歳以上。男女は問わない。
　５）　 ＥＣＯＧ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）が０－２である。
　６）　 測定可能病変を有する。
　７）　 ホルモン抵抗性※１、またはＬｉｆｅ　ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇな転移※２を有する。
　※１：ホルモン抵抗性：術後内分泌療法開始後２年以内の再発、または進行再発乳がんに対する内分泌療法において６か月以内に増悪を認めること。
　※２：Ｌｉｆｅ　ｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇな転移：有症状の転移があり、早急な腫瘍縮小により症状緩和が必要な状態。例として、多発肝転移や肺転移・がん性胸膜炎・がん性リンパ管症など。
　８）　 中央測定機関により腫瘍のＰＤ－Ｌ１発現状況（ＩＣ０、ＩＣ１、ＩＣ２、ＩＣ３）が確認されている。
　９）　 治療を要する活動性の脳転移を有さない。
　１０） 進行再発乳がんに対する化学療法の治療歴がない。ただし、最終投与から６か月以上経過していれば、パクリタキセルまたはドセタキセルを含む術前／術後化学療法の治療歴はあってもよい。
　１１） 登録前１４日以内の最新の検査値（登録日の２週間前の同一曜日は可）が、以下のすべてを満たす。
　(a)　　好中球数≧１，５００／ｍｍ＾３
　(b)　　ヘモグロビン≧９．０　ｇ／ｄＬ（登録に用いた検査の採血日前１４日以内に輸血を行っていないこと）
　(c)　　血小板数≧１０×１０４／ｍｍ＾３
　(d)　　総ビリルビン≦１．５　ｍｇ／ｄＬ
　(e)　　ＡＳＴ≦１００　ＩＵ／Ｌ（肝転移がある場合は≦１５０　ＩＵ／Ｌ）
　(f)　　ＡＬＴ≦１００　ＩＵ／Ｌ（肝転移がある場合は≦１５０　ＩＵ／Ｌ）
　(g)　　血清クレアチニン≦１．２　ｍｇ／ｄＬ
　(h)　　ＰＴ－ＩＮＲ≦１．５ただしワルファリンなどの抗凝固薬を予防的に服薬している場合はＰＴ－ＩＮＲ≦３．０
　(i)　　尿蛋白（試験紙法）が１＋以下
　１２） 妊娠可能な女性の場合、同意取得後からプロトコール治療終了後少なくとも６か月までの避妊に同意している。授乳中の患者の場合、プロトコール治療開始からプロトコール治療終了後少なくとも６か月授乳しないことに同意している。男性の場合、プロトコール治療開始からプロトコール治療終了後少なくとも６か月の避妊に同意している。
主たる除外規準
　１）　 活動性の重複がんを有する。ただし、次の(a)～(c)は除く：(a)完全切除された以下のがん：基底細胞がん、Ｓｔａｇｅ　Ｉの有棘細胞がん、上皮内がん、粘膜内がん、表在性膀胱がん、(b)ＥＳＤやＥＭＲで治癒切除された消化管がん、(c)５年以上再発が認められない他のがん。
　２）　 全身的治療を要する感染症を有する。
　３）　 活動性の消化管潰瘍を合併している。
　４）　 降圧剤を２種類以上用いてもコントロール不良（収縮期血圧≦１５０　ｍｍＨｇ、拡張期血圧≦１００　ｍｍＨｇにコントロールできない）の高血圧を有する。
　５）　 登録時に症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、治療を要する不整脈を有する。
　６）　 登録前１年以内に心筋梗塞の既往を有する。
　７）　 登録前２８日以内に大手術または切開生検を受けたか重大な外傷を負った。ＣＶポートの設置は大手術とみなさない。
　８）　 登録時に深部静脈血栓症または肺塞栓症を有する、または登録前１年以内の既往を有する。
　９）　 登録前１０日以内に抗凝固薬を使用している。ただし抗凝固薬を予防的に安定用量で服薬している場合は登録可。
　１０） 特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎等）、薬剤誘発性肺臓炎、特発性肺臓炎の既往を有する。ただし、登録時無症状である薬剤誘発性肺臓炎の既往例に関しては、定期的な胸部Ｘ線検査を行うとともに、聴診・問診を含む慎重な経過観察をすることで登録可能とする。
　１１） 胸部ＣＴで活動性肺臓炎の所見が認められる。ただし、照射野内の限局性の放射線性肺臓炎（線維症）の既往は除く。
　１２） 治験薬であるアテゾリズマブや免疫チェックポイント阻害薬（抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ－４抗体薬など）や免疫賦活薬（例：インターフェロン、インターロイキン２）の投与歴がある。
　１３） 活動性の自己免疫疾患や免疫不全またはその既往がある（例：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症等）。ただし、以下を除く。
　　―　自己免疫性の甲状腺機能低下症で安定用量の甲状腺ホルモン製剤を
　　　　使用している患者。
　　―　症状が皮膚のみに限られている湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、尋常
　　　　性白斑を有する患者で、発疹が体表面積の１０％未満、かつ低力価
　　　　の副腎皮質ステロイドの外用のみでコントロールが良好。
　　―　過去１２か月以内にソラレン長波長紫外線療法、メソトレキセート
　　　　、レチノイド、生物製剤、経口カルシニューリン阻害薬、高力価ま
　　　　たは経口副腎皮質ステロイドを要する基礎疾患の急性増悪が起きて
　　　　いない。
　１４） 登録前４週以内に弱毒生ワクチンを受けたか、プロトコール治療終了後５か月以内に弱毒生ワクチンが必要になると予想される患者。
　１５） 脱毛症およびＧｒａｄｅ　１の末梢性ニューロパチーを除き、前治療により発現した臨床的に重要な毒性から回復していない。
　１６） パクリタキセルの添加剤であるリシノール酸マクロゴールグリセロール（クレモホール（登録商標））など、治療薬のいずれかの成分に対して過敏症または禁忌がある。
　１７） ＨＩＶ抗体、ＨＢｓ抗原、ＨＣＶ抗体のいずれかが陽性である（ただし、ＨＣＶ抗体が陽性であっても、ＨＣＶ－ＲＮＡが検出されない場合は除外しない）。
　１８） ＨＢｓ抗原陰性で、ＨＢｓ抗体またはＨＢｃ抗体が陽性、かつＨＢＶ－ＤＮＡ定量が２０ ＩＵ／ｍＬ（１．３ ｌｏｇ ＩＵ／ｍＬ）以上である。
　１９） 妊娠中、授乳中または妊娠している可能性のある女性。
　２０） 日常生活に支障のある精神病または精神症状を合併しており試験への参加が困難と判断される患者。
　治療群
　Ａ　群：パクリタキセル＋ベバシズマブ療法
　　　　以下のレジメンを２８日１コースとして、増悪を認めるか、治療中止の基準に該当しない限り治療を継続する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　Ｂ　群：パクリタキセル＋ベバシズマブ＋アテゾリズマブ療法
　　　　以下のレジメンを２８日１コースとして、増悪を認めるか、治療中止の基準に該当しない限り治療を継続する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　各治療周期は２８日間であり、Ａ群はパクリタキセル及びベバシズマブの併用群、Ｂ群はパクリタキセル、ベバシズマブおよびアテゾリズマブの併用群である。
　患者には、各周期の１日目にアテゾリズマブ（８４０ｍｇの固定用量）の静注投与と、ベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の静注投与と、パクリタキセル（９０ｍｇ／ｍ２）の静注投与を行う。その後、各周期の１日目、及び１５日目にアテゾリズマブ（８４０ｍｇの固定用量）の静注投与とベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）の静注投与を行い、各周期の１日目、８日目、及び１５日目にパクリタキセル（９０ｍｇ／ｍ２）の静注投与を行う。
　患者は臨床利益が失われるか、許容できない毒性が生じるか、又は同意を撤回するまで治療される。治療の一方を完全に止める場合、他方の薬物のみによる治療を継続することができる。
主たる評価項目
　　無増悪生存期間（施設判定）
副次的な評価項目
　　無増悪生存期間（中央判定）
　全生存期間、奏効割合（施設判定）
　奏効期間（施設判定）
　奏効割合（中央判定）
　奏効期間（中央判定）
　有害事象発生割合
　重篤な有害事象発生割合
　免疫関連有害事象発生割合
　ＰＤ－Ｌ１陽性部分集団における無増悪生存期間（施設判定）
　ＰＤ－Ｌ１陽性部分集団における無増悪生存期間（中央判定）
　ＰＤ－Ｌ１陽性部分集団における全生存期間
　ＰＤ－Ｌ１陽性部分集団における奏効割合（施設判定）
　ＰＤ－Ｌ１陽性部分集団における奏効割合（中央判定）
　腫瘍評価のための画像検査（ＣＴまたはＭＲＩ）は、プロトコール治療開始から、コース開始の延期があった場合も変更せず、２４週までは８週毎、２５週以降は１２週毎に実施する。
　腫瘍縮小効果判定は「固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ　ガイドライン）改訂版ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１―日本語訳　ＪＣＯＧ　版―：Ｒｅｖｉｓｅｄ　ＲＥＣＩＳＴ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１）４３」に従った手順により行う。
標的病変の効果判定規準
　・　　ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：完全奏効
　すべての非リンパ節標的病変が消失し、すべてのリンパ節標的病変の短径が１０ｍｍ　未満となった場合。ベースラインでリンパ節標的病変が選択された場合、径和が０ｍｍ　にならない場合でも標的病変の効果がＣＲとなることもある
　・　　ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：部分奏効
　ベースライン径和に比して、標的病変の径和が３０％以上となった場合。
　・　　ＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：進行
　経過中の最小の径和（ベースラインが経過中の最小値である場合、これを最小の径和とする）に比して、標的病変の径和が２０％以上増加、かつ、径和が絶対値でも５ｍｍ以上増加となった場合。
　・　　ＳＤ（Ｓｔａｂｌｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：安定
　ＰＲに相当する縮小がなく　ＰＤに相当する増大がない場合。
　・　　ＮＥ（Ｎｏｔ　ａｌｌ　Ｅｖａｌｕａｔｅｄ）：評価の欠損あり
　なんらかの理由で検査が行えない場合、またはＣＲ、ＰＲ、ＰＤ、ＳＤいずれとも判定できない場合。
　本明細書においてＰＤ－Ｌ１陽陰性の判定は、例えば体外診断用医薬品であるベンタナＯｐｔｉＶｉｅｗ　ＰＤ－Ｌ１（ＳＰ１４２）により、組織・細胞中のプログラム　細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）タンパクを免疫組織化学的に検出する（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ）。
結果
　患者登録は２０２１年１月より開始され、２０２１年１１月の時点で、約９０名の患者がＡ群およびＢ群の各用量コホートレベルで治療されていた。
　この試験の患者は、プロトコール治療開始から８週目、およびその後８週毎に、腫瘍評価のための画像検査（ＣＴまたはＭＲＩ）評価を受けた。
　２０２１年１１月の時点で、現行の用量レベルで（パクリタキセル（９０ｍｇ／ｍ２、１週ごとに３週投与＋１週休薬）＋ベバシズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ、２週ごとに投与；Ｑ２Ｗ）＋アテゾリズマブ（８４０ｍｇの固定用量、２週ごとに投与；Ｑ２Ｗ））、治験を継続するうえでの明らかな安全性上の懸念は認められていない。
　主要、副次、または追加のエンドポイントのいずれか１つ以上を達成し、一方、ここに明記する安全性エンドポイントに従って許容可能な毒性が得られる。また、ベバシズマブ及びパクリタキセルとの併用療法と比較して、パクリタキセル＋ベバシズマブ療法にアテゾリズマブを追加することにより、優れた有効性及びまたは安全性を達成する。
　本開示は、ホルモン受容体陽性ＨＥＲ２陰性進行再発乳がんの処置のために有用である。

Claims (14)

  1. 　パクリタキセルおよび抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせて使用するための、個体においてエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを治療するかまたはがんの進行を遅延させるための組成物であって、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を有効成分として含む、医薬組成物。
  2. 　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、またはアフリベルセプトベータである、請求項１～２のいずれか記載の医薬組成物。
  4. 　抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項１～３のいずれか記載の医薬組成物。
  5. 　乳がんが、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項１～４のいずれか記載の医薬組成物。
  6. 　抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＶＥＧＦ抗体及びパクリタキセルを組み合わせて投与することを特徴とする、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを治療するかまたは癌の進行を遅延させるための方法。
  7. 　抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブである、請求項６に記載の方法。
  8. 　抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、またはアフリベルセプトベータである、請求項６から７のいずれかに記載の方法。
  9. 　抗ＶＥＧＦ抗体が、ベバシズマブである、請求項６～８のいずれか記載の方法。
  10. 　乳がんが、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項６～９のいずれか記載の方法。
  11. 　パクリタキセル及び抗ＶＥＧＦ抗体と組合せて使用するための、個体においてエストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんを治療するかまたは進行を遅延させるための医薬であって、アテゾリズマブを含む、医薬。
  12. 　乳がんが、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項１１に記載の医薬。
  13. 　アテゾリズマブ、抗ＶＥＧＦ抗体およびパクリタキセルを組み合わせて使用することを特徴とする、エストロゲンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんの治療方法。
  14. 　乳がんが、ホルモンレセプター陽性ＨＥＲ２陰性乳がんである、請求項１３に記載の治療方法。
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