[go: up one dir, main page]

WO2022105855A1 - Kras g12d inhibitors - Google Patents

Kras g12d inhibitors Download PDF

Info

Publication number
WO2022105855A1
WO2022105855A1 PCT/CN2021/131650 CN2021131650W WO2022105855A1 WO 2022105855 A1 WO2022105855 A1 WO 2022105855A1 CN 2021131650 W CN2021131650 W CN 2021131650W WO 2022105855 A1 WO2022105855 A1 WO 2022105855A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
ring
membered
occurrence
formulas
Prior art date
Application number
PCT/CN2021/131650
Other languages
French (fr)
Inventor
Huifeng HAN
Panliang GAO
Cunbo Ma
Peng Wang
Dan Liu
Wei LONG
Original Assignee
Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd.
Publication of WO2022105855A1 publication Critical patent/WO2022105855A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Definitions

  • the invention relates to KRAS G12D (glycine12 is mutated to aspartic acid) inhibitors, a composition containing the inhibitor and the use thereof.
  • KRAS G12D glycine12 is mutated to aspartic acid
  • RAS represents a population of 189 amino acid monomeric globular proteins (21 kDa molecular weight) that are associated with the plasma membrane and bind to GDP or GTP, and RAS acts as a molecular switch.
  • RAS contains bound GDP, it is in a stationary or closed position and is inactive.
  • RAS is induced to exchange their bound GDP for GTP.
  • RAS is open and is capable of interacting with other proteins (its “downstream targets” ) and activating the proteins.
  • the RAS protein itself has an inherently low ability to hydrolyze GTP back to GDP, thereby turning itself into a closed state.
  • GAP GTPase activating protein
  • the RAS protein contains a G domain responsible for the enzymatic activity of RAS, guanine nucleotide binding and hydrolysis (GTPase reaction) . It also contains a C-terminal extension called the CAAX cassette, which can be post-translationally modified and responsible for targeting the protein to the membrane.
  • the G domain contains a phosphate binding ring (P-ring) .
  • P-ring represents a pocket of a binding nucleotide in a protein, and this is a rigid portion of a domain with conserved amino acid residues necessary for nucleotide binding and hydrolysis (glycine 12, threonine 26 and lysine 16) .
  • the G domain also contains a so-called switch I region (residues 30-40) and a switch II region (residues 60-76) , both of which are dynamic parts of the protein, since the dynamic portion is converted between stationary and loaded states. The ability is often expressed as a “spring loaded” mechanism.
  • the primary interaction is the hydrogen bond formed by threonine-35 and glycine-60 with the gamma-phosphate of GTP, which maintains the active conformation of the switch I region and the switch II region, respectively. After hydrolysis of GTP and release of phosphate, the two relax into an inactive GDP conformation.
  • the most notable members of the RAS subfamily are HRAS, KRAS and NRAS, which are primarily involved in many types of cancer. Mutation of any of the three major isoforms of the RAS gene (HRAS, NRAS or KRAS) is one of the most common events in human tumor formation. Approximately 30%of all tumors in human tumors were found to carry some mutations in the RAS gene. It is worth noting that KRAS mutations were detected in 25%-30%of tumors. In contrast, the rate of carcinogenic mutations in NRAS and HRAS family members was much lower (8%and 3%, respectively) . The most common KRAS mutations were found at residues G12 and G13 in the P-loop as well as at residue Q61.
  • KRAS G12C inhibitors With respect to the KRAS G12C inhibitors, some progresses have been taken recently after many years of efforts, for example some promising clinical data have been reported when using Amg-510 and MRT-849 as the therapeutic agent. However, the development of KRAS G12D inhibitors is extraordinarily hard. Thus, there remains a need in the art for improved compounds and methods for treating KRAS G12D mutated cancer. The present invention fulfills this need and provides other related advantages.
  • a compound of formula (I) a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof:
  • Ring A is a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; wherein the moiety of of - (Y 1 ) r -and - (Y 2 ) s -R 1 are attached to the same atom or different atoms of the ring A;
  • R 3 is independently selected from - (CR 61 R 62 ) u -R 15 , or heteroaryl, wherein said heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3 ;
  • G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61 -;
  • G 2 at each occurrence is independently selected from -C ( (R 61 ) ( (CR 61 R 62 ) m R 15 ) ) -or -NR 81 -;
  • G 3 , G 4 , G 5 , G 6 , G 7 , G 8 , G 9 , G 10 , G 11 , G 14 , G 15 , G 16 , G 17 , G 20 , G 21 , G 22 , G 23 , G 24 , G 25 , G 29 , G 30 , G 33 or G 34 at each occurrence is independently selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -;
  • G 12 , G 13 , G 18 , G 19 , G 26 , G 27 , G 28 , G 31 or G 32 at each occurrence is independently selected from -CR 61 -or -N-;
  • n 3 , n 4 , n 5 or n 6 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 3 , n 4 , n 5 and n 6 are not 0 at the same time;
  • n 7 or n 8 is independently selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 9 , n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 9 , n 10 and n 11 are not 0 at the same time;
  • n 14 or n 15 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 14 and n 15 are not 0 at the same time;
  • n 16 or n 17 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 16 and n 17 are not 0 at the same time;
  • n 20 is selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 21 or n 22 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 21 and n 22 are not 0 at the same time;
  • n 23 , n 24 or n 25 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 23 , n 24 and n 25 are not 0 at the same time;
  • n 29 or n 30 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 29 and n 30 are not 0 at the same time;
  • n 33 or n 34 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 33 and n 34 are not 0 at the same time;
  • R 15 at each occurrence is independently selected from -NR 81 R 82 ;
  • Z at each occurrence is independently selected from C or N;
  • Ring B at each occurrence is independently selected from an aryl ring or a heteroaryl ring and ring C at each occurrence is a carbocyclic ring or a heterocyclic ring when Z is selected from C;
  • Ring B at each occurrence is selected from a heteoaryl ring and ring C at each occurrence is a heterocyclic ring when Z is selected from N;
  • Ring D at each occurrence is selected from a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring;
  • Ring E at each occurrence is selected from a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring;
  • (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring, wherein, said carbocyclic ring, heterocyclic ring, aryl ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ; or
  • R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein, said carbocyclic ring or heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ;
  • R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring, wherein, said carbocyclic ring, heterocyclic ring, aryl ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ;
  • R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a heterocyclic ring or a heteroaryl ring , wherein, said heterocyclic ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ;
  • R 91 and R 92 together with the phosphorus atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein, said heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ;
  • one of (R 61 and R 62 ) and one of (R 81 and R 82 ) together with the adjacent atoms to which they are respectively attached form a heterocyclic ring or a heteroaryl ring, wherein, said heterocyclic ring or said heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ;
  • R 93 and R 94 together with the phosphorus atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein, said heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ;
  • R a , R b , R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R 16 ;
  • (R a and R b ) or (R c and R d ) together the atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with one or more R 16 ;
  • u, m, o, p, q, r, s or t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (II) :
  • the compound of formula (II) is selected from the compound of formula (II-1) or (II-2) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (III) :
  • the compound of formula (III) is selected from the compound of formula (III-1) or (III-2) :
  • the compound of formula (III-1) is selected from the compound of formula (III-1a) or (III-1b) :
  • the compound of formula (III-2) is selected from the compound of formula (III-2a) or (III-2b) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (IV) :
  • the compound of formula (IV) is selected from the compound of formula (IV-1) or (IV-2) :
  • the compound of formula (IV-1) is selected from the compound of formula (IV-1a) or (IV-1b) :
  • the compound of formula (IV-2) is selected from the compound of formula (IV-2a) or (IV-2b) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (V) :
  • the compound of formula (V) is selected from the compound of formula (V-1) or (V-2) :
  • the compound of formula (V-1) is selected from the compound of formula (V-1a) or (V-1b) :
  • the compound of formula (V-2) is selected from the compound of formula (V-2a) or (V-2b) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VI) :
  • the compound of formula (VI) is selected from the compound of formula (VI-1) or (VI-2) :
  • the compound of formula (VI-1) is selected from the compound of formula (VI-1a) or (VI-1b) :
  • the compound of formula (VI-2) is selected from the compound of formula (VI-2a) or (VI-2b) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VII) :
  • the compound of formula (VII) is selected from the compound of formula (VII-1) or (VII-2) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VIII) :
  • the compound of formula (VIII) is selected from the compound of formula (VIII-1) or (VIII-2) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (IX) :
  • the compound of formula (IX) is selected from the compound of formula (IX-1) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (X) :
  • the compound of formula (X) is selected from the compound of formula (X-1) or (X-2) :
  • the compound of formula (X-1) is selected from the compound of formula (X-1a) or (X-1b) :
  • the compound of formula (X-2) is selected from the compound of formula (X-2a) or (X-2b) :
  • the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (XI) :
  • R 3 in the formula (XI) is selected from 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl, said 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3 .
  • the compound of formula (XI) is selected from the compound of formula (XI-1) or (XI-2) :
  • R 3 in the formula (XI-1) or (XI-2) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3 .
  • the compound of formula (XI-1) is selected from the compound of formula (XI-1a) or (XI-1b) :
  • Ring F in formula (XI-1a) or formula (XI-1b) is selected from a heterocyclic ring.
  • the compound of formual (I) is selected from the compound of formual (I-A) :
  • the compound of formula (II) is selected from the compound of formula (II-A) :
  • the compound of formula (II-1) is selected from the compound of formula (II-1-A) :
  • the compound of formula (II-2) is selected from the compound of formula (II-2-A) :
  • the compound of formula (III) is selected from the compound of formula (III-A) :
  • the compound of formula (III-1) is selected from the compound of formula (III-1-A) :
  • the compound of formula (III-2) is selected from the compound of formula (III-2-A) :
  • the compound of formula (III-1a) is selected from the compound of formula (III-1a-A) :
  • the compound of formula (III-1b) is selected from the compound of formula (III-1b-A) :
  • the compound of formula (III-2a) is selected from the compound of formula (III-2a-A) :
  • the compound of formula (III-2b) is selected from the compound of formula (III-2b-A) :
  • the compound of formula (IV) is selected from the compound of formula (IV-A) :
  • the compound of formula (IV-1) is selected from the compound of formula (IV-1-A) :
  • the compound of formula (IV-2) is selected from the compound of formula (IV-2-A) :
  • the compound of formula (IV-1a) is selected from the compound of formula (IV-1a-A) :
  • the compound of formula (IV-1b) is selected from the compound of formula (IV-1b-A) :
  • the compound of formula (IV-2a) is selected from the compound of formula (IV-2a-A) :
  • the compound of formula (IV-2b) is selected from the compound of formula (IV-2b-A) :
  • the compound of formula (V) is selected from the compound of formula (V-A) :
  • the compound of formula (V-1) is selected from the compound of formula (V-1-A) :
  • the compound of formula (V-2) is selected from the compound of formula (V-2-A) :
  • the compound of formula (V-1a) is selected from the compound of formula (V-1a-A) :
  • the compound of formula (V-1b) is selected from the compound of formula (V-1b-A) :
  • the compound of formula (V-2a) is selected from the compound of formula (V-2a-A) :
  • the compound of formula (V-2b) is selected from the compound of formula (V-2b-A) :
  • the compound of formula (VI) is selected from the compound of formula (VI-A) :
  • the compound of formula (VI-1) is selected from the compound of formula (VI-1-A) :
  • the compound of formula (VI-2) is selected from the compound of formula (VI-2-A) :
  • the compound of formula (VI-1a) is selected from the compound of formula (VI-1a-A) :
  • the compound of formula (VI-1b) is selected from the compound of formula (VI-1b-A) :
  • the compound of formula (VI-2a) is selected from the compound of formula (VI-2a-A) :
  • the compound of formula (VI-2b) is selected from the compound of formula (VI-2b-A) :
  • the compound of formula (VII) is selected from the compound of formula (VII-A) :
  • the compound of formula (VII-1) is selected from the compound of formula (VII-1-A) :
  • the compound of formula (VII-2) is selected from the compound of formula (VII-2-A) :
  • the compound of formula (VIII) is selected from the compound of formula (VIII-A) :
  • the compound of formula (VIII-1) is selected from the compound of formula (VIII-1-A) :
  • the compound of formula (VIII-2) is selected from the compound of formula (VIII-2-A) :
  • the compound of formula (IX) is selected from the compound of formula (IX-A) :
  • the compound of formula (IX-1) is selected from the compound of formula (IX-1-A) :
  • the compound of formula (X) is selected from the compound of formula (X-A) :
  • the compound of formula (X-1) is selected from the compound of formula (X-1-A) :
  • the compound of formula (X-2) is selected from the compound of formula (X-2-A) :
  • the compound of formula (X-1a) is selected from the compound of formula (X-1a-A) :
  • the compound of formula (X-1b) is selected from the compound of formula (X-1b-A) :
  • the compound of formula (X-2a) is selected from the compound of formula (X-2a-A) :
  • the compound of formula (X-2b) is selected from the compound of formula (X-2b-A) :
  • the compound of formula (XI) is selected from the compound of formula (XI-A) :
  • R 3 in the formula (XI-A) is selected from 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl, said 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3 .
  • the compound of formula (XI-1) is selected from the compound of formula (XI-1-A) :
  • R 3 in the formula (XI-1-A) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3 .
  • the compound of formula (XI-2) is selected from the compound of formula (XI-2-A) :
  • R 3 in the formula (XI-2-A) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3 .
  • the compound of formula (XI-1a) is selected from the compound of formula (XI-1a-A) :
  • Ring F in formula (XI-1a-A) is selected from a heterocyclic ring.
  • the compound of formula (XI-1b) is selected from the compound of formula (XI-1b-A) :
  • Ring F in formula (XI-1b-A) is selected from a heterocyclic ring.
  • ring A is a cyclopropyl ring, a cyclobutyl ring, a cyclopentyl ring, a cyclohexyl ring, a 3 membered heterocyclic ring including 1 ring member selected from N, O or S, a 4 membered heterocyclic ring including 1 ring member selected from N, O or S, a 5 membered heterocyclic ring including 1 or 2 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heterocyclic ring including 1 or 2 ring members selected from N, O or S.
  • L 1 is independently selected from -O-or -NR 81 , said R 81 in L 1 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, L 1 is independently selected from -O-or -NH-. In some embodiments of these formulas, L 1 is independently selected from -O-.
  • Y 1 at each occurrence is independently selected from -C (R 61 R 62 ) -, said R 61 or R 62 in Y 1 is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, Y 1 at each occurrence is independently selected from -CH 2 -, -CHCH 3 -, -CF 2 or -CHF-. In some embodiments of these formulas, Y 1 at each occurrence is independently selected from -CH 2 -.
  • r is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 3.
  • Y 2 at each occurrence is independently selected from -C (R 61 R 62 ) -, said R 61 or R 62 in Y 2 is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, Y 2 at each occurrence is independently selected from -CH 2 -, -CHCH 3 -, -CF 2 -or -CHF-. In some embodiments of these formulas, Y 2 at each occurrence is independently selected from -CH 2 -.
  • s is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 3.
  • R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-10 membered heterocyclic ring further optionally including 1, 2 or 3 ring members selected from N, O or S, or form a 5-10 membered heteroaryl ring further optionally including 1, 2 or 3 ring members selected from N, O or S, wherein, said 3-10 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 substituents; wherein said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 haloalkoxy, -CN, -NO 2 , -N 3 , oxo, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl) , -N (C 1-6 alkyl) 2 , -OH, -O (C
  • the moiety of is selected from r or s in the moiety of is selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, the moiety of is selected from In some embodiments of these formulas, the moiety of is selected from In some embodiments of these formulas, the moiety of is selected from
  • t is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 2.
  • the moiety of is selected from
  • p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 0 or 1. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 1.
  • G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61 -.
  • G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61 -, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-6 alkyl.
  • G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61 -, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-3 alkyl. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61 -, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61 -.
  • G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-, and L 3 is selected from a bond and p is selected from 0. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61 -, L 3 is selected from -NR 81 -and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -NH-or -NCH 3 -and p is selected from 1.
  • G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61 -, L 3 is selected from -O-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -O-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61 -, L 3 is selected from -C ⁇ C-, and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -C ⁇ C-, and p is selected from 1.
  • G 2 at each occurrence is independently selected from -C ( (R 61 ) ( (CR 61 R 62 ) m R 15 ) ) . In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62 ) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-6 alkyl. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62 ) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-3 alkyl.
  • said (R 61 or R 62 ) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62 ) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81 R 82 wherein said (R 81 , R 82 ) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl.
  • said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81 R 82 , wherein said (R 81 , R 82 ) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81 R 82 , wherein said (R 81 , R 82 ) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 . In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2 , -NHCH 3 . In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2 . In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 3. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81 -, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl.
  • G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81 -, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81 -, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NH-. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -CH (CH 2 NH 2 ) -, -CF (CH 2 NH 2 ) -or -NH-.
  • G 3 , G 4 , G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -. In some embodiments of these formulas, G 3 , G 4 , G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 3 , G 4 , G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 3 , G 4 , G 5 or G 6 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 3 , G 4 , G 5 or G 6 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 3 , G 4 , G 5 or G 6 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 3 , G 4 , G 5 or G 6 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62
  • n 3 , n 4 , n 5 or n 6 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 3 , n 4 , n 5 and n 6 are not 0 at the same time.
  • G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 7 or G 8 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 7 or G 8 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 7 or G 8 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 7 or G 8 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62 together with the atom to which they
  • n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  • G 9 , G 10 , or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -. In some embodiments of these formulas, G 9 , G 10 , or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 9 , G 10 , or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 9 , G 10 , or G 11 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 9 , G 10 , or G 11 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 9 , G 10 , or G 11 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocycl
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 9 , G 10 , or G 11 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62 together with
  • n 9 , n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 9 , n 10 and n 11 are not 0 at the same time.
  • n 9 , n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 9 , n 10 and n 11 are not 0 at the same time. In some of these formulas, n 9 , n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, or 2, provided that n 9 , n 10 and n 11 are not 0 at the same time.
  • G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 14 or G 15 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 14 or G 15 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 14 or G 15 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 14 or G 15 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62 together with the atom to which they
  • n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 14 and n 15 is not 0 at the same time.
  • n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 14 and n 15 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  • G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 16 or G 17 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 16 or G 17 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 16 or G 17 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 16 or G 17 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62 together with the atom to which they
  • n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 16 and n 17 is not 0 at the same time .
  • n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 16 and n 17 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  • G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in G 20 is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in G 20 is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in G 20 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in G 20 is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • G 20 is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R
  • n 20 at each occurrence is independently selected from 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, n 20 at each occurrence is independently selected from 1, 2 or 3.
  • G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 21 or G 22 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 21 or G 22 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 21 or G 22 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 21 or G 22 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62 together with the atom to which they
  • n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 21 or n 22 is not 0 at the same time.
  • n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 21 or n 22 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  • G 23 , G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -. In some embodiments of these formulas, G 23 , G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 23 , G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 23 , G 24 or G 25 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 23 , G 24 or G 25 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 23 , G 24 or G 25 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 23 , G 24 or G 25 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62 together with the
  • n 23 , n 24 , or n 25 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 23 , n 24 , or n 25 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 23 , n 24 , or n 25 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  • G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 29 or G 30 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 29 or G 30 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 29 or G 30 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 29 or G 30 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62 together with the atom to which they
  • n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 29 or n 30 is not 0 at the same time.
  • n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 29 or n 30 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  • G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -or -NR 81 -. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61 R 62 ) -.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 33 or G 34 ) is selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 .
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 33 or G 34 ) is selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 33 or G 34 ) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to
  • (R 61 , R 62 or R 81 ) in (G 33 or G 34 ) is selected from hydrogen, or (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O.
  • R 61 and R 62 together with the atom to which they
  • n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 33 or n 34 is not 0 at the same time.
  • n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 33 or n 34 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  • G 12 or G 13 at each occurrence is selected from -CR 61 -or -N-. In some embodiments of these formulas, G 12 or G 13 at each occurrence is selected from -CR 61 -.
  • R 61 in (G 12 or G 13 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 12 or G 13 at each occurrence is independently selected from -CH-.
  • G 18 or G 19 at each occurrence is selected from -CR 61 -or -N-. In some embodiments of these formulas, G 18 or G 19 at each occurrence is selected from -CR 61 -.
  • R 61 in (G 18 or G 19 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 18 or G 19 at each occurrence is independently selected from -CH-.
  • G 23 , G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -CR 61 -. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23 , G 24 or G 25 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23 , G 24 or G 25 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23 , G 24 or G 25 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • R 61 in (G 23 , G 24 or G 25 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 23 , G 24 or G 25 at each occurrence is independently selected from -CH-.
  • G 31 or G 32 at each occurrence is selected from -CR 61 -or -N-. In some embodiments of these formulas, G 31 or G 32 at each occurrence is selected from -CR 61 -.
  • R 61 in (G 31 or G 32 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32 ) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 31 or G 32 at each occurrence is independently selected from -CH-.
  • R 15 at each occurrence is independently selected from -NR 81 R 82 .
  • (R 81 , R 82 ) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6 alkyl.
  • (R 81 , R 82 ) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3 alkyl.
  • (R 81 , R 82 ) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • (R 81 , R 82 ) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen.
  • R 15 at each occurrence is independently selected from -NH2, -NHCH 3 .
  • L 4 is selected from a bond, or o is selected from 0.
  • R 4 is selected from aryl, heteroaryl, wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from an aryl ring or a heteroaryl ring, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, ring D in R 4 is selected from an aryl ring or a heteroaryl ring, ring E in R 4 is selected from an aryl ring or a heteroaryl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4 .
  • R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring, a 9 membered carbocyclic ring, a 10 membered carbocyclic ring, a 5 membered heterocyclic ring, a 6 membered heterocyclic ring, a 7 membered heterocyclic ring, a 8 membered
  • R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring, a 5 membered heterocyclic ring, a 6 membered heterocyclic ring, a 7 membered heterocyclic ring or a 8 membered heterocyclic ring, ring D in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl
  • R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, 6 membered heteroaryl including 1 or 2 ring members selected from N, 9 membered heteroaryl including 1 to 4 members selected from N, O or S, 10 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heteroaryl ring including 1 or 2 ring members selected from N, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring,
  • R 4 is selected from phenyl, naphthyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiaphenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, pyrazolo [3, 4-b] pyridine, benzo [d] thiazolyl, benzo [d] imidazolyl, benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl, wherein ring B in R 4 is selected from a phenyl ring, a pyridyl ring or a pyrimidyl ring, ring C in R 4 is selected from a 6 membered carbocyclic ring, 5 member
  • R 4 is selected from:
  • Each of which is independently optionally substituted with one or more R S4 .
  • the compound of formula (I) is the compound of any one of formula (i-1) to (i-10) :
  • R S4 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -OCF 3 , -CN, -CH 2 CN, oxo, -NH 2 , -CH 2 NH 2 , -NHCH 3 , -CH 2 NHCH 3 , -NHCH 2 CH 3 , -CH 2 NHCH 2 CH 3 , -N (CH 3 ) 2 , -N (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) , -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , -CH 2 -N (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) , -CH 2 -N (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) , -CH 2 -N (CH 3 ) (CH 2 CH 3 ) ,
  • R S4 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, isopropyl, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -OCF 3 , -CN, oxo, -NH 2 , -CH 2 -N (CH 3 ) 2 , -OH, -OCH 3 , -OCH (CH 3 ) 2 or cyclopropyl.
  • R 4 is selected from:
  • R 61 (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ; or
  • R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16 .
  • R 61 (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ; or
  • R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16 .
  • R 61 (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 ; or
  • R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16 .
  • R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl;
  • (two R 61 ) , (two R 62 ) or (R 61 and R 62 ) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl; or
  • R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring.
  • R 71 or R 72 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10
  • R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 .
  • R 71 or R 72 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10
  • R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 .
  • R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 .
  • R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 .
  • R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 .
  • R 81 or R 82 at each occurrence is independently selected from hydrogen;
  • R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring.
  • R 81 or R 82 at each occurrence is independently selected from hydrogen.
  • R a , R b , R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 haloalkoxy, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -C 1-6 haloalkoxy, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membere
  • (R a and R b ) or (R c and R d ) together the atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16 .
  • R a , R b , R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -C 1-3 haloalkoxy, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-3 alkyl, -C 1-3 haloalkyl, -C 1-3 haloalkoxy, -C 2-6 alkenyl, -C 2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membere
  • (R a and R b ) or (R c and R d ) together the atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16 .
  • R a , R b , R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • R 16 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • u at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments, u at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 2.
  • m at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 2.
  • o at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 2.
  • p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 2.
  • q at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 2.
  • r at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 2.
  • s at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 2.
  • t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 2.
  • the compound in the present invention is selected from:
  • a pharmaceutical composition comprising a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10.
  • a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein.
  • the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein.
  • the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer.
  • the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
  • a method of treating a subject having a diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein.
  • the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer.
  • the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
  • a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention for use in the treatment of diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein.
  • the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein.
  • the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer.
  • the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
  • halogen or “halo” , as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • the preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.
  • alkyl as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched.
  • alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl.
  • C 1-3 as in C 1-3 alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
  • alkylene means a difunctional group obtained by removal of a hydrogen atom from an alkyl group defined above.
  • methylene i.e., -CH 2 -
  • ethylene i.e., -CH 2 -CH 2 -or -CH (CH 3 ) -
  • propylene i.e., -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH (-CH 2 -CH 3 ) -or -CH 2 -CH (CH 3 ) -
  • alkenyl means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length.
  • C 2-6 alkenyl contains from 2 to 6 carbon atoms.
  • Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
  • alkynyl contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length.
  • C 2-6 alkynyl contains from 2 to 6 carbon atoms.
  • Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • alkoxy radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.
  • aryl refers to an unsubstituted or substituted mono or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms.
  • the preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.
  • heterocyclic refers to unsubstituted and substituted mono or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms, which comprising moncyclic heterocyclic ring, bicyclic heterocyclic ring, bridged heterocyclic ring, fused heterocyclic ring or sipro heterocyclic ring.
  • Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides.
  • the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinylsulfoxide, thiamorpholinylsulfone and oxadiazolyl.
  • heteroaryl represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom.
  • Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted.
  • a monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms.
  • a polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclicheteroaryl is a polycyclic heteroaryl.
  • Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms.
  • Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) .
  • heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • cycloalkyl refers to a substituted or unsubstituted monocyclic ring, bicyclic ring, bridged ring, fused ring, sipiro ring non-aromatic ring system only containing carbon atoms.
  • Examplary “cycloalkyl” groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.
  • composition is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instan
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases.
  • the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
  • the present invention includes within its scope the prodrugs of the compounds of this invention.
  • such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound.
  • the term “administering” shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject.
  • Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs” , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
  • the present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers.
  • the present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
  • stereoisomer refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and conformational isomers.
  • the configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers.
  • the invention includes all possible stereoisomers of the compound.
  • Certain of the compounds provided herein may exist as atropisomers, which are conformational stereoisomers that occur when rotation about a single bond in the molecule is prevented, or greatly slowed, as a result of steric interactions with other parts of the molecule.
  • the compounds provided herein include all atropisomers, both as pure individual atropisomer preparations, enriched preparations of each, or a non-specific mixture of each. Where the rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between conformations is slow enough, separation and isolation of the isomeric species may be permitted.
  • the present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds.
  • Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • isotopes of hydrogen include deuterium and tritium.
  • the isotopes of hydrogen can be denoted as 1 H (hydrogen) , 2 H (deuterium) and 3 H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium.
  • CD 3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium.
  • Isotopes of carbon include 13 C and 14 C.
  • Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by prcesses analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
  • the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms.
  • a type of a solvent that forms the solvate is not particularly limited so long as the solvent is pharmacologically acceptable.
  • compositions of the present invention comprise a compound in present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants.
  • the compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered.
  • the pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
  • the compounds in present invention or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) .
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient.
  • compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion.
  • the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be administered by controlled release means and/or delivery devices.
  • the compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients.
  • the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
  • compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
  • the pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas.
  • solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid.
  • liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water.
  • gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen.
  • oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions
  • carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • oral solid preparations such as powders, capsules and tablets.
  • tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed.
  • tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • a tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants.
  • Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
  • Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient.
  • a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition.
  • Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, l000mg, 1500mg or 2000mg.
  • compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water.
  • a suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
  • compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions.
  • the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions.
  • the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability.
  • the pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi.
  • the carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
  • compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
  • compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
  • the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like.
  • other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient.
  • dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day.
  • inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
  • INT 1 was synthesized with 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid as starting material.
  • INT 2 was synthesized with 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid as starting material.
  • INT 4 was synthesized following the procedure of WO2016203405.
  • Oxalyl chloride (22.65 g, 178.45 mmol) was added to a mixed solution of1- (methoxycarbonyl) cyclopropane-1-carboxylic acid (20.06 g, 139.18 mmol) in DCM (100 mL) and DMF (100 mg, 1.37 mmol) at 0 °C under nitrogen atmosphere. The solution stirred for ⁇ 3 h at room temperature. The solution was concentrated to a yellow semi-solid.
  • Lithium aluminium hydride (3.21 g, 84.59 mmol) was added portion-wise to a solution of INT 11-1 (7.37 g, 43.05 mmol) in THF at 0 °C, and the resulting solution stirred for 2 h at room temperature. The solution was cooled to 0 °C, water (3.5 mL) , NaOH solution (15%, 3.5 mL) , water (10 mL) was added portion-wise to give a white suspension. The resulting suspension was filtered through Celite and washed with THF (150 mL) .
  • INT 14 was synthesized following the procedure of INT 11 with INT 14-1 as starting material.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (15.55g, 55.12mmol) and DIEA (7.37g, 57.03 mmol) were added dropwise simultaneously to a solution of 1, 3-dihydroxynaphthalene (8.82 g, 55.07 mmol) in DCM (300mL) at 10°C. After stirred for 1h, the solution was partitioned between water and DCM. The organic phase was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting withhexane/EA) to give INT 16-1 (, 6.92 g, 23.68 mmol) .
  • 6-Bromo-5-methyl-1H-indazole 200 mg, 0.95 mmol
  • B 2 (Pin) 2 361 mg, 1.4 mmol
  • KOAc 280 mg, 2.8 mmol
  • Pd (dppf) Cl 2 70 mg, 0.09 mmol
  • the tube was evacuated and filled with argon for three times. Then 1, 4-dioxane (5 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred at 100 °C for 24 h.
  • the two isomers were separated by chiral-HPLC separation using a CHIRALPAK IC column (2cm x 25cm, 5um) on Prep-HPLC-Gilson eluting with Hex (0.5%2M NH 3 -MEOH) /EtOH (50: 50) at a flow rate of 20mL/min to afford first peak (example 1A, 12.3 mg, Ret Time 2.905 min) and second peak (example 1B, 11.8 mg, Ret Time 4.011 min) respectively.
  • example 1-3 To a solution of example 1-3 (433 mg, 1.86 mmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) and stirred at room temperature for 1h.
  • the reaction mixture extracted with EA (30 mL) , the organic layer washed by saturated NaHCO 3 (30 mL x 2) and saturated brine (30 mL x 1) .
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in DMA (4 mL) , added BOC-Glycine (64 mg, 0.37mmol) , DIPEA (0.2 mL, ) , HATU (164 mg, 0.43 mmol) .
  • the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h.
  • example 2 (47 mg, 0.067 mmol) .
  • example 3-1 80 mg, 0.13 mmol
  • MeCN MeCN
  • NCS 37.2 mg, 0.3 mmol
  • the reaction solvent was removed.
  • the residue was dissolved in DCM (10 mL) and washed with water (10 mL) , sat. NaHCO 3 (10 mL) and brine (10 mL) , followed by dried over Na 2 SO 4 and concentrated to afford example 3-2 (40 mg, yield 44.9%) as a black oil which was used for next step without further purification.
  • MS m/z 671 [M+1] + .
  • example 3 (6.5 mg, 6.1%, 2 TFA salts) as a light yellow solid. MS: m/z 571 [M+1] + .
  • BBr 3 (63 mg, 0.252 mmol in 0.3 mL DCM) was added dropwise at -60 °C. After stirring for 1h at -60 °C, LCMS showed no reaction, then the mixture was slowly warmed to 0 °C and another batch of BBr 3 (63 mg, 0.252 mmol in 0.3 mL DCM) was added dropwise at 0 °C. After stirring for 3 h at 0 °C, another batch of BBr 3 (63 mg, 0.252 mmol in 0.3 mL DCM) was added dropwise.
  • Example 6-1 was synthesized in same condition of compound 1-1 using INT 2 as the start material.
  • example 6-2 cyclopropylboronic acid (586 mg, 6.82 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (2.5 mL) was added K 2 CO 3 (391 mg, 2.83 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (144 mg, 0.20 mmol) .
  • the reaction mixture was stirred at 75 °C for 4.5 hours under nitrogen atmosphere.
  • the reaction was diluted with EA (30 mL) and washed with brine.
  • the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under vacuum.
  • Example 6 was synthesized in same condition of compound 1 using example 6-3 as the start material. MS m/z: 662 [M+H] + .
  • Example 7 was synthesized in same condition of compound 1 using corresponding start material.
  • Example 8 was synthesized under the same condition of synthesizing example 1 using corresponding starting material. MS m/z: 527 [M+H] + .
  • the invention also includes following compounds.
  • GDP-loaded HIS-KRAS (G12D, aa 1-169) was pre-incubated with a compound in the presence of 10nM GDPin a 384-well plate (Greiner) for 15 min, then purified SOS1 ExD (Flag tag, aa 564-1049) , BODIPY TM FL GTP (Invitrogen) and MAb (monoclonal antibody) Anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells (Final concentration: 1.1nMGDP-loaded HIS-KRAS (G12D) , 5 nM GDP, 0.5 ⁇ M SOS1 ExD, 80 nM BODIPY TM FL GTP, 52.5 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold) and incubated for 4 hours at 25 °C.
  • TR-FRET signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader.
  • the parameters were F486: Excitation 340nm, Emission 486nm, Lag time 100 ⁇ s, Integration time 200 ⁇ s; F515: Excitation 340nm, Emission 515nm, Lag time 100 ⁇ s, Integration time 200 ⁇ s.
  • the percent of activation of compounds treated wells were normalizedbetween vehicle control and low control. Then the data were analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate IC 50 valuesThe results are shown in the following Table 1.
  • GppNp-loaded HIS-KRAS (G12D, aa 1-169) was pre-incubated with a compound in the presence of 200 ⁇ M GTP in a 384-well plate (Greiner) for 15 min, then cRAF RBD (GST tag, aa 50-132, CreativeBioMart) , MAb Anti GST-d2 (Cisbio) and MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells (Final concentration: 2.0nM GppNp-loaded HIS-KRAS (G12D) , 100 ⁇ M GTP, 35nM cRAF RBD, 1 ⁇ g/mL MAb Anti GST-d2, 52.5 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold) and incubated for 2 hours at 25 °C.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Provided are KRAS G12D inhibitors of formula (I), a composition containing the inhibitor and the use thereof.

Description

KRAS G12D Inhibitors Technical Field
The invention relates to KRAS G12D (glycine12 is mutated to aspartic acid) inhibitors, a composition containing the inhibitor and the use thereof.
Background Art
RAS represents a population of 189 amino acid monomeric globular proteins (21 kDa molecular weight) that are associated with the plasma membrane and bind to GDP or GTP, and RAS acts as a molecular switch. When the RAS contains bound GDP, it is in a stationary or closed position and is inactive. When cells are exposed to certain growth-promoting stimuli, RAS is induced to exchange their bound GDP for GTP. In the case of binding to GTP, RAS is open and is capable of interacting with other proteins (its “downstream targets” ) and activating the proteins. The RAS protein itself has an inherently low ability to hydrolyze GTP back to GDP, thereby turning itself into a closed state. Closing RAS requires an exogenous protein called GTPase activating protein (GAP) that interacts with RAS and greatly accelerates the conversion of GTP to GDP. Any mutation in RAS that affects its ability to interact with GAP or convert GTP back to GDP will result in prolonged protein activation, and thus conduction to the cell to inform its signaling of continued growth and division. Since these signals cause cell growth and division, over-activated RAS signaling can ultimately lead to cancer.
Structurally, the RAS protein contains a G domain responsible for the enzymatic activity of RAS, guanine nucleotide binding and hydrolysis (GTPase reaction) . It also contains a C-terminal extension called the CAAX cassette, which can be post-translationally modified and responsible for targeting the protein to the membrane. The G domain contains a phosphate binding ring (P-ring) . The P-loop represents a pocket of a binding nucleotide in a protein, and this is a rigid portion of a domain with conserved amino acid residues necessary for nucleotide binding and hydrolysis (glycine 12, threonine 26 and lysine 16) . The G domain also contains a so-called switch I region (residues 30-40) and a switch II region (residues 60-76) , both of which are dynamic parts of the protein, since the dynamic portion is converted between stationary and loaded states. The ability is often expressed as a “spring loaded” mechanism. The primary interaction is the hydrogen bond formed by threonine-35 and glycine-60 with the gamma-phosphate of GTP, which maintains the active conformation of the switch I region and the switch II region, respectively. After hydrolysis of GTP and release of phosphate, the two relax into an inactive GDP conformation.
The most notable members of the RAS subfamily are HRAS, KRAS and NRAS, which are primarily involved in many types of cancer. Mutation of any of the three major isoforms of the RAS gene (HRAS, NRAS or KRAS) is one of the most common events in human tumor formation. Approximately 30%of all tumors in human tumors were found to carry some mutations in the RAS gene. It is worth noting that KRAS mutations were detected in 25%-30%of tumors. In contrast, the rate of carcinogenic mutations in  NRAS and HRAS family members was much lower (8%and 3%, respectively) . The most common KRAS mutations were found at residues G12 and G13 in the P-loop as well as at residue Q61.
With respect to the KRAS G12C inhibitors, some progresses have been taken recently after many years of efforts, for example some promising clinical data have been reported when using Amg-510 and MRT-849 as the therapeutic agent. However, the development of KRAS G12D inhibitors is extraordinarily hard. Thus, there remains a need in the art for improved compounds and methods for treating KRAS G12D mutated cancer. The present invention fulfills this need and provides other related advantages.
Summary of Invention
In one aspect, provided herein is a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof:
Figure PCTCN2021131650-appb-000001
Wherein,
L 1, L 3, L 4, Y 1 or Y 2 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -R 71C=CR 72-, -C≡C-, -C (=O) -, -O-, -NR 81-, -S-, -S (=O) -, -S (=O)  2-, -PR 91-, -P (=O) R 93-, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) NR 81-, -NR 81C (=O) -, -S (=O) O-, -OS (=O) -, -S (=O)  2O-, -OS (=O)  2-, -S (=O) NR 81-, -NR 81S (=O) -, -S (=O)  2NR 81-, -NR 81S (=O)  2-, -OC (=O) O-, -NR 81C (=O) O-, -OC (=O) NR 81- or -NR 81C (=O) NR 82-;
Ring A is a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; wherein the moiety of of - (Y 1)  r-and - (Y 2)  s-R 1 are attached to the same atom or different atoms of the ring A;
R 1 is selected from -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -C (=O) OR 10, -C (=O) NR 81R 82, -S (=O) NR 81R 82, heterocyclic, or heteroaryl, wherein said heterocyclic or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R S1;
R S1 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen,  alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
R 2 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
R 3 is independently selected from - (CR 61R 62)  u-R 15, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000002
Figure PCTCN2021131650-appb-000003
or heteroaryl, wherein said heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3;
G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-;
G 2 at each occurrence is independently selected from -C ( (R 61) ( (CR 61R 62)  mR 15) ) -or -NR 81-;
G 3, G 4, G 5, G 6, G 7, G 8, G 9, G 10, G 11, G 14, G 15, G 16, G 17, G 20, G 21, G 22, G 23, G 24, G 25, G 29, G 30, G 33 or G 34 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-;
G 12, G 13, G 18, G 19, G 26, G 27, G 28, G 31 or G 32 at each occurrence is independently selected from -CR 61-or -N-;
n 3, n 4, n 5 or n 6 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided  that n 3, n 4, n 5 and n 6 are not 0 at the same time;
n 7 or n 8 is independently selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
n 9, n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 9, n 10 and n 11 are not 0 at the same time;
n 14 or n 15 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 14 and n 15 are not 0 at the same time;
n 16 or n 17 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 16 and n 17 are not 0 at the same time;
n 20 is selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
n 21 or n 22 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 21 and n 22 are not 0 at the same time;
n 23, n 24 or n 25 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 23, n 24 and n 25 are not 0 at the same time;
n 29 or n 30 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 29 and n 30 are not 0 at the same time;
n 33 or n 34 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 33 and n 34 are not 0 at the same time;
R 15 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82;
R S3 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
R 4 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82,  -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000004
wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000005
is independently optionally substituted with one or more R S4;
Z at each occurrence is independently selected from C or N;
Ring B at each occurrence is independently selected from an aryl ring or a heteroaryl ring and ring C at each occurrence is a carbocyclic ring or a heterocyclic ring when Z is selected from C;
Ring B at each occurrence is selected from a heteoaryl ring and ring C at each occurrence is a heterocyclic ring when Z is selected from N;
Ring D at each occurrence is selected from a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring;
Ring E at each occurrence is selected from a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring;
R S4 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
R 51, R 52, or R 53 is independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, -B (OR 10)  2, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl,  haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR aR b, -OR a, -SR a, -S (=O) R a, -S (=O)  2R a, -C (=O) R a, -C (=O) OR a, -OC (=O) R a, -C (=O) NR aR b, -NR aC (=O) R b, -OC (=O) OR a, -NR aC (=O) OR b, -OC (=O) NR aR b, -NR aC (=O) NR aR b, -S (=O) OR a, -OS (=O) R a, -S (=O) NR aR b, -NR aS (=O) R b, -S (=O)  2OR a, -OS (=O)  2R a, -S (=O)  2NR aR b, -NR aS (=O)  2R b, -OS (=O)  2OR a, -NR aS (=O)  2OR b, -OS (=O)  2NR a, -NR aS (=O)  2NR aR b, -PR aR b, -P (=O) R aR b, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR cR d, -OR c, -SR c, -S (=O) R c, -S (=O)  2R c, -C (=O) R c, -C (=O) OR c, -OC (=O) R c, -C (=O) NR cR d, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) NR cR d, -NR cC (=O) NR cR d, -S (=O) OR c, -OS (=O) R c, -S (=O) NR cR d, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R c, -S (=O)  2NR cR d, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR d, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2NR cR d, -PR cR d, -P (=O) R cR d, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring, wherein, said carbocyclic ring, heterocyclic ring, aryl ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16; or
Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein, said carbocyclic ring or heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
R 71 or R 72 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR cR d, -OR c, -SR c, -S (=O) R c, -S (=O)  2R c, -C (=O) R c, -C (=O) OR c, -OC (=O) R c, -C (=O) NR cR d, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) NR cR d, -NR cC (=O) NR cR d, -S (=O) OR c, -OS (=O) R c, -S (=O) NR cR d, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R c, -S (=O)  2NR cR d, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR d, -OS (=O)  2NR c,  -NR cS (=O)  2NR cR d, -PR cR d, -P (=O) R cR d, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
Optionally, R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring, wherein, said carbocyclic ring, heterocyclic ring, aryl ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
R 81, R 82, R 91, R 92, R 10 or R 11 at each occurrence is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -S (=O) R a, -S (=O)  2R a, -C (=O) R a, -C (=O) OR a, -C (=O) NR aR b, -S (=O) OR a, -S (=O) NR aR b, -S (=O)  2OR a, -S (=O)  2NR aR b, -P (=O) R aR b, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR cR d, -OR c, -SR c, -S (=O) R c, -S (=O)  2R c, -C (=O) R c, -C (=O) OR c, -OC (=O) R c, -C (=O) NR cR d, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) NR cR d, -NR cC (=O) NR cR d, -S (=O) OR c, -OS (=O) R c, -S (=O) NR cR d, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R c, -S (=O)  2NR cR d, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR d, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2NR cR d, -PR cR d, -P (=O) R cR d, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a heterocyclic ring or a heteroaryl ring , wherein, said heterocyclic ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
Optionally, R 91 and R 92 together with the phosphorus atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein, said heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
Optionally, one of (R 61 and R 62) and one of (R 81 and R 82) together with the adjacent atoms to which they are respectively attached form a heterocyclic ring or a heteroaryl ring, wherein, said heterocyclic ring or said heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
R 93, R 94, R 12, R 13 or R 14 at each occurrence is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, -NR aR b, -OR a, -SR a, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR cR d, -OR c, -SR c, -S (=O) R c, -S (=O)  2R c, -C (=O) R c, -C (=O) OR c, -OC (=O) R c, -C (=O) NR cR d, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) NR cR d, -NR cC (=O) NR cR d, -S (=O) OR c, -OS (=O) R c, -S (=O) NR cR d, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R c, -S (=O)  2NR cR d, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR d, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2NR cR d, -PR cR d, -P (=O) R cR d, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
Optionally, R 93 and R 94 together with the phosphorus atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein, said heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
R a, R b, R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R 16;
Optionally, (R a and R b) or (R c and R d) together the atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with one or more R 16;
R 16 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (alkyl) , -N (alkyl)  2, -OH, -O (alkyl) , -SH, -S (alkyl) , -S (=O) (alkyl) , -S (=O)  2 (alkyl) , -C (=O) (alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (Oalkyl) , -OC (=O) (alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (alkyl) , -C (=O) N (alkyl)  2, -NHC (=O) (alkyl) , -N (alkyl) C (=O) (alkyl) , -OC (=O) O (alkyl) , -NHC (=O) (Oalkyl) , -N (alkyl) C (=O) (Oalkyl) , -OC (=O) NH (alkyl) , -OC (=O) N (alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (alkyl) , -NHC (=O) N (alkyl)  2, -N (alkyl) C (=O) NH 2, -N (alkyl) C (=O) NH (alkyl) , -N (alkyl) C (=O) N (alkyl)  2, -S (=O) (Oalkyl) , -OS (=O) (alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (alkyl) , -S (=O) N (alkyl)  2, -NHS (=O) (alkyl) , -N (alkyl) S (=O) (alkyl) , -S (=O)  2 (Oalkyl) , -OS (=O)  2 (alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (alkyl) , -S (=O)  2N (alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2 (alkyl) , -OS (=O)  2O (alkyl) , -NHS (=O)  2O (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2O (alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (alkyl) , -OS (=O)  2N (alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (alkyl) , -NHS (=O)  2N (alkyl)  2, -N (alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (alkyl) S (=O)  2NH (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2N (alkyl)  2, -PH (alkyl) , -P (alkyl)  2, -P (=O) H (alkyl) , -P (=O) (alkyl)  2, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (alkyl) , -N (alkyl)  2, -OH, -O (alkyl) , -SH, -S (alkyl) , -S (=O) (alkyl) , -S (=O)  2 (alkyl) , -C (=O) (alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (Oalkyl) , -OC (=O) (alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (alkyl) , -C (=O) N (alkyl)  2, -NHC (=O) (alkyl) , -N (alkyl) C (=O) (alkyl) , -OC (=O) O (alkyl) , -NHC (=O) (Oalkyl) , -N (alkyl) C (=O) (Oalkyl) , -OC (=O) NH (alkyl) , -OC (=O) N (alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (alkyl) , -NHC (=O) N (alkyl)  2, -N (alkyl) C (=O) NH 2, -N (alkyl) C (=O) NH (alkyl) , -N (alkyl) C (=O) N (alkyl)  2, -S (=O) (Oalkyl) , -OS (=O) (alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (alkyl) , -S (=O) N (alkyl)  2, -NHS (=O) (alkyl) , -N (alkyl) S (=O) (alkyl) , -S (=O)  2 (Oalkyl) , -OS (=O)  2 (alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (alkyl) , -S (=O)  2N (alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2 (alkyl) , -OS (=O)  2O (alkyl) , -NHS (=O)  2O (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2O (alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (alkyl) , -OS (=O)  2N (alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (alkyl) , -NHS (=O)  2N (alkyl)  2, -N (alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (alkyl) S (=O)  2NH (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2N (alkyl)  2, -PH (alkyl) , -P (alkyl)  2, -P (=O) H (alkyl) , -P (=O) (alkyl)  2, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
u, m, o, p, q, r, s or t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
said heterocyclyl or said heteroaryl contains 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2.
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (II) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000006
In some embodiments, the compound of formula (II) is selected from the compound of formula (II-1) or (II-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000007
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (III) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000008
In some embodiments, the compound of formula (III) is selected from the compound of formula (III-1) or (III-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000009
In some embodiments, the compound of formula (III-1) is selected from the compound of formula (III-1a) or (III-1b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000010
In some embodiments, the compound of formula (III-2) is selected from the compound of formula (III-2a) or (III-2b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000011
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (IV) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000012
In some embodiments, the compound of formula (IV) is selected from the compound of formula (IV-1) or (IV-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000013
In some embodiments, the compound of formula (IV-1) is selected from the compound of formula (IV-1a) or (IV-1b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000014
In some embodiments, the compound of formula (IV-2) is selected from the compound of formula (IV-2a) or (IV-2b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000015
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (V) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000016
In some embodiments, the compound of formula (V) is selected from the compound of formula (V-1) or (V-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000017
In some embodiments, the compound of formula (V-1) is selected from the compound of formula (V-1a) or (V-1b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000018
In some embodiments, the compound of formula (V-2) is selected from the compound of formula (V-2a) or (V-2b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000019
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VI) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000020
In some embodiments, the compound of formula (VI) is selected from the compound of formula (VI-1) or (VI-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000021
In some embodiments, the compound of formula (VI-1) is selected from the compound of formula (VI-1a) or (VI-1b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000022
In some embodiments, the compound of formula (VI-2) is selected from the compound of formula (VI-2a) or (VI-2b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000023
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VII) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000024
In some embodiments, the compound of formula (VII) is selected from the compound of formula (VII-1) or (VII-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000025
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VIII) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000026
In some embodiments, the compound of formula (VIII) is selected from the compound of formula (VIII-1) or (VIII-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000027
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (IX) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000028
Figure PCTCN2021131650-appb-000029
In some embodiments, the compound of formula (IX) is selected from the compound of formula (IX-1) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000030
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (X) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000031
In some embodiments, the compound of formula (X) is selected from the compound of formula (X-1) or (X-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000032
In some embodiments, the compound of formula (X-1) is selected from the compound of formula (X-1a) or (X-1b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000033
In some embodiments, the compound of formula (X-2) is selected from the compound of formula (X-2a) or (X-2b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000034
In some embodiments, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (XI) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000035
R 3 in the formula (XI) is selected from 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl, said 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3.
In some embodiments, the compound of formula (XI) is selected from the compound of formula (XI-1) or (XI-2) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000036
Figure PCTCN2021131650-appb-000037
R 3 in the formula (XI-1) or (XI-2) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3.
In some embodiments, the compound of formula (XI-1) is selected from the compound of formula (XI-1a) or (XI-1b) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000038
Ring F in formula (XI-1a) or formula (XI-1b) is selected from a heterocyclic ring.
In some embodiments, the compound of formual (I) is selected from the compound of formual (I-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000039
In some embodiments, the compound of formula (II) is selected from the compound of formula (II-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000040
In some embodiments, the compound of formula (II-1) is selected from the compound of formula (II-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000041
In some embodiments, the compound of formula (II-2) is selected from the compound of formula (II-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000042
In some embodiments, the compound of formula (III) is selected from the compound of formula (III-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000043
In some embodiments, the compound of formula (III-1) is selected from the compound of formula (III-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000044
In some embodiments, the compound of formula (III-2) is selected from the compound of formula (III-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000045
In some embodiments, the compound of formula (III-1a) is selected from the compound of formula (III-1a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000046
In some embodiments, the compound of formula (III-1b) is selected from the compound of formula (III-1b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000047
In some embodiments, the compound of formula (III-2a) is selected from the compound of formula (III-2a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000048
In some embodiments, the compound of formula (III-2b) is selected from the compound of formula (III-2b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000049
In some embodiments, the compound of formula (IV) is selected from the compound of formula (IV-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000050
In some embodiments, the compound of formula (IV-1) is selected from the compound of formula (IV-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000051
In some embodiments, the compound of formula (IV-2) is selected from the compound of formula (IV-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000052
In some embodiments, the compound of formula (IV-1a) is selected from the compound of formula (IV-1a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000053
In some embodiments, the compound of formula (IV-1b) is selected from the compound of formula (IV-1b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000054
In some embodiments, the compound of formula (IV-2a) is selected from the compound of formula (IV-2a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000055
In some embodiments, the compound of formula (IV-2b) is selected from the compound of formula (IV-2b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000056
In some embodiments, the compound of formula (V) is selected from the compound of formula (V-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000057
In some embodiments, the compound of formula (V-1) is selected from the compound of formula (V-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000058
In some embodiments, the compound of formula (V-2) is selected from the compound of formula (V-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000059
In some embodiments, the compound of formula (V-1a) is selected from the compound of formula (V-1a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000060
In some embodiments, the compound of formula (V-1b) is selected from the compound of formula (V-1b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000061
In some embodiments, the compound of formula (V-2a) is selected from the compound of formula (V-2a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000062
In some embodiments, the compound of formula (V-2b) is selected from the compound of formula (V-2b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000063
In some embodiments, the compound of formula (VI) is selected from the compound of formula (VI-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000064
In some embodiments, the compound of formula (VI-1) is selected from the compound of formula (VI-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000065
In some embodiments, the compound of formula (VI-2) is selected from the compound of formula (VI-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000066
In some embodiments, the compound of formula (VI-1a) is selected from the compound of formula (VI-1a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000067
In some embodiments, the compound of formula (VI-1b) is selected from the compound of formula (VI-1b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000068
In some embodiments, the compound of formula (VI-2a) is selected from the compound of formula (VI-2a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000069
In some embodiments, the compound of formula (VI-2b) is selected from the compound of formula (VI-2b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000070
In some embodiments, the compound of formula (VII) is selected from the compound of formula (VII-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000071
In some embodiments, the compound of formula (VII-1) is selected from the compound of formula (VII-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000072
In some embodiments, the compound of formula (VII-2) is selected from the compound of formula (VII-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000073
In some embodiments, the compound of formula (VIII) is selected from the compound of formula (VIII-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000074
In some embodiments, the compound of formula (VIII-1) is selected from the compound of formula (VIII-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000075
In some embodiments, the compound of formula (VIII-2) is selected from the compound of formula (VIII-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000076
In some embodiments, the compound of formula (IX) is selected from the compound of formula (IX-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000077
In some embodiments, the compound of formula (IX-1) is selected from the compound of formula (IX-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000078
In some embodiments, the compound of formula (X) is selected from the compound of formula (X-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000079
Figure PCTCN2021131650-appb-000080
In some embodiments, the compound of formula (X-1) is selected from the compound of formula (X-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000081
In some embodiments, the compound of formula (X-2) is selected from the compound of formula (X-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000082
In some embodiments, the compound of formula (X-1a) is selected from the compound of formula (X-1a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000083
In some embodiments, the compound of formula (X-1b) is selected from the compound of formula (X-1b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000084
In some embodiments, the compound of formula (X-2a) is selected from the compound of formula (X-2a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000085
In some embodiments, the compound of formula (X-2b) is selected from the compound of formula (X-2b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000086
In some embodiments, the compound of formula (XI) is selected from the compound of formula (XI-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000087
R 3 in the formula (XI-A) is selected from 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl, said 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3.
In some embodiments, the compound of formula (XI-1) is selected from the compound of formula (XI-1-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000088
R 3 in the formula (XI-1-A) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3.
In some embodiments, the compound of formula (XI-2) is selected from the compound of formula (XI-2-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000089
R 3 in the formula (XI-2-A) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3.
In some embodiments, the compound of formula (XI-1a) is selected from the compound of formula (XI-1a-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000090
Figure PCTCN2021131650-appb-000091
Ring F in formula (XI-1a-A) is selected from a heterocyclic ring.
In some embodiments, the compound of formula (XI-1b) is selected from the compound of formula (XI-1b-A) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000092
Ring F in formula (XI-1b-A) is selected from a heterocyclic ring.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) or (XI-1b) , the moiety of of - (Y 1)  r-and - (Y 2)  s-R 1 are attached to the different atoms of the ring A.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , ring A is a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring including 1-3 ring members selected from N, O or S. In some embodiments of these formulas, ring A is a cyclopropyl ring, a cyclobutyl ring, a cyclopentyl ring, a cyclohexyl ring, a 3 membered heterocyclic ring including 1 ring member selected from N, O or S, a 4 membered heterocyclic ring including 1 ring member selected from N, O or S, a 5 membered heterocyclic ring including 1 or 2 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heterocyclic ring including 1 or 2 ring members selected from N, O or S.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) ,  (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) or (XI-1b) , the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000093
is selected from
Figure PCTCN2021131650-appb-000094
Figure PCTCN2021131650-appb-000095
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000096
is selected from 
Figure PCTCN2021131650-appb-000097
Figure PCTCN2021131650-appb-000098
In some embodiments of these formulas, the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000099
is selected from 
Figure PCTCN2021131650-appb-000100
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) ,  (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , L 1 is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -O-, -NR 81-or -S-, wherein said R 61, R 62, R 81 in L 1 is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, L 1 is independently selected from -O-or -NR 81, said R 81 in L 1 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, L 1 is independently selected from -O-or -NH-. In some embodiments of these formulas, L 1 is independently selected from -O-.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , Y 1 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -, -O-, -NR 81-or -S-, said R 61, R 62 or R 81 in Y 1 is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, Y 1 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -, said R 61 or R 62 in Y 1 is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, Y 1 at each occurrence is independently selected from -CH 2-, -CHCH 3-, -CF 2 or -CHF-. In some embodiments of these formulas, Y 1 at each occurrence is independently selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) ,  (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , r is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 3.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , Y 2 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -, -O-, -NR 81-or -S-, said R 61, R 62 or R 81 in Y 2 is selected from hydrogen, halogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, Y 2 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -, said R 61 or R 62 in Y 2 is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, Y 2 at each occurrence is independently selected from -CH 2-, -CHCH 3-, -CF 2-or -CHF-. In some embodiments of these formulas, Y 2 at each occurrence is independently selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , s is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some  embodiments of these formulas, s is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 3.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R 1 is selected from -NR 81R 82, -C (=O) NR 81R 82, 3-10 membered heterocyclic including 1 to 3 ring members selected from N, O or S, or 5-10 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, wherein said 3-10 membered heterocyclic or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R S1. In some embodiments of these formulas, R 1 is selected from -NR 81R 82, -C (=O) NR 81R 82, 4 membered heterocyclic including 1 to 2 ring members selected from N or O, 5 membered heterocyclic including 1 to 2 ring members selected from N or O, 6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O, 5 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or 6 membered heteroaryl including 1 to 4 members selected from N, O or S, wherein said 4 membered heterocyclic ring, 5 membered heterocyclic ring, 6 membered heterocyclic ring, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl ring is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R S1. In some embodiments of these formulas, R 1 is selected from -NR 81R 82, -C (=O) NR 81R 82, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000101
Figure PCTCN2021131650-appb-000102
said
Figure PCTCN2021131650-appb-000103
Figure PCTCN2021131650-appb-000104
is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R S1. In some embodiments, R 1 is selected from -NR 81R 82.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) ,  (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , said R 81, R 82, R 10 or R 11 in R 1 is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, wherein said -C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S;
Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-10 membered heterocyclic ring further optionally including 1, 2 or 3 ring members selected from N, O or S, or form a 5-10 membered heteroaryl ring further optionally including 1, 2 or 3 ring members selected from N, O or S, wherein, said 3-10 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 substituents; wherein said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) ,  (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , said R 81, R 82, R 10 or R 11 in R 1 is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C (=O) (C 1-6alkyl) or 3-6 membered cycloalkyl, wherein said -C 1-6alkyl, -C (=O) (C 1-6alkyl) or 3-6 membered cycloalkyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -CN, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S;
Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form 
Figure PCTCN2021131650-appb-000105
each of which is optionally independently substituted with one or more R 16 substituents; said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) ,  (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , said R 81, R 82, R 10 or R 11 in R 1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, -C (=O) (CH 3) or -C (=O) (CH 2CH 3) , wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, -C (=O) (CH 3) or -C (=O) (CH 2CH 3) is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -CF 3, -CN, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -OH, -O (CH 3) , -SH, -S (CH 3) , -S (=O) (CH 3) , -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2 or -NHC (=O) (CH 3) ;
Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form 
Figure PCTCN2021131650-appb-000106
each of which is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 substituents; said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, oxo, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -OH, -O (CH 3) , -SH, -S (CH 3) , -S (=O) (CH 3) , -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or -N (CH 3) C (=O) (CH 3) , wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, oxo, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -OH, -O (CH 3) , -SH, -S (CH 3) , -S (=O) (CH 3) , -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or -N (CH 3) C (=O) (CH 3) .
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , said R 81, R 82, R 10 or R 11 in R 1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, -CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2N (CH 3)  2, -C (=O) CH 2NH 2, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2NHC (=O) CH 3;
Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form 
Figure PCTCN2021131650-appb-000107
each of which is optionally independently substituted with 1, 2 or 3 R 16 substituents; said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, methyl, -CN or -OCH 3.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , said R 81 or R 82 in R 1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, -CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2N (CH 3)  2, -C (=O) CH 2NH 2, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2NHC (=O) CH 3;
Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form 
Figure PCTCN2021131650-appb-000108
each of which is optionally independently substituted with 1, 2 or 3 R 16 substituents; said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, methyl, -CN or -OCH 3.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R S1 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) ,  -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R S1 at each occurrence is independently selected from -F,  -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) ,  (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R S1 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R S1 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl. In some embodiments, R S1 is selected from -F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -OH or -OCH 3.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) ,  (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R 1 at each occurrence is independently selected from:
Figure PCTCN2021131650-appb-000109
In some embodiments of formula (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000110
is selected from
Figure PCTCN2021131650-appb-000111
wherein, ring A in the moiety of 
Figure PCTCN2021131650-appb-000112
is selected from
Figure PCTCN2021131650-appb-000113
Figure PCTCN2021131650-appb-000114
r or s in the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000115
is selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000116
is selected from
Figure PCTCN2021131650-appb-000117
r or s in the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000118
is selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000119
is selected from
Figure PCTCN2021131650-appb-000120
In some embodiments of these formulas, the  moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000121
is selected from
Figure PCTCN2021131650-appb-000122
In some embodiments of these formulas, the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000123
is selected from
Figure PCTCN2021131650-appb-000124
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R 2 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) ,  -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R 2 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2,  -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R 2 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) (CH 2CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or -S (=O)  2N (CH 3)  2, wherein said methyl, ethyl, propyl or isopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2,  -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R 2 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH 2CH 2OCH 3, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) NHCH 3, -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or -S (=O)  2N (CH 3)  2. In some embodiments, R 2 is selected from -F, methyl, oxo, -OH, -CH 2CH 2OCH 3, -CF 3, -OCF 3, -CN, -C (=O) CH 2CH 3, -C (=O) N (CH 3)  2, -C (=O) NHCH 3, -NHC (=O) CH 3 or -S (=O)  2N (CH 3)  2.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , t is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 2.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) ,  (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) or (XI-1b) , the moiety of 
Figure PCTCN2021131650-appb-000125
is selected from
Figure PCTCN2021131650-appb-000126
Figure PCTCN2021131650-appb-000127
Figure PCTCN2021131650-appb-000128
In some embodiments of formula (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) ,  (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000129
is selected from:
Figure PCTCN2021131650-appb-000130
Figure PCTCN2021131650-appb-000131
Figure PCTCN2021131650-appb-000132
In some embodiments of these formulas, the moiety of
Figure PCTCN2021131650-appb-000133
is selected from 
Figure PCTCN2021131650-appb-000134
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (II) , (II-A) (III) , (III-A) , (IV) , (IV-A) , (V) , (V-A) , (VI) , (VI-A) , (VII) , (VII-A) , (IX) , (IX-A) , (X) , (X-A) , (XI) or (XI-A) , L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -C≡C-, -O-, -NR 81-or -NR 81C (=O) -. In some embodiments, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -C≡C-, -O-, -NR 81-or -NR 81C (=O) -, wherein said R 61, R 62 or R 81 in L 3 is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -C≡C-, -O-, -NR 81-or -NR 81C (=O) -, wherein said R 61, R 62 or R 81 in L 3 is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -C≡C-, -O-, -NR 81-or -NR 81C (=O) -, wherein said R 61, R 62 or R 81 in L 3 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -CH 2-, -C≡C-, -O-, -NH-, -N (CH 3) -or -NHC (=O) -. In some embodiments of these formulas, L 3 is selected from a bond, -O-, -NH-, -N (CH 3) -or -NHC (=O) -. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond. In some embodiments of these formulas, L 3 at  each occurrence is independently selected from -O-. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from -NH-. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from -N (CH 3) -. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from -NHC (=O) -.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (II) , (II-A) (III) , (III-A) , (IV) , (IV-A) , (V) , (V-A) , (VI) , (VI-A) , (VII) , (VII-A) , (IX) , (IX-A) , (X) , (X-A) , (XI) or (XI-A) , p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 0 or 1. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 1.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (III) , (III-A) , (IV) , (IV-A) , (V) , (V-A) , (VI) , (VI-A) , (VII) , (VII-A) , (VIII) , (VIII-A) , (X) or (X-A) , G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-, and L 3 is selected from a bond and p is selected from 0. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-, L 3 is selected from -NR 81-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -NH-or -NCH 3-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-, L 3 is selected from -O-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -O-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-, L 3 is selected from -C≡C-, and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -C≡C-, and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-, L 3 is selected from -C (=O) NR 81-, wherein the -C (=O) in the -C (=O) NR 81-is attached with G 1, and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -C (=O) NH-, wherein the -C (=O) in the -C (=O) NH-is attached with G 1, and p is selected from 1.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (III) , (III-A) , (III-1) , (III-1-A) , (III-2) ,  (III-2-A) , (IV) , (IV-A) , (IV-1) , (IV-1-A) , (IV-2) , (IV-2-A) , (V) , (V-A) , (V-1) , (V-1-A) , (V-2) , (V-2-A) , (VI) , (VI-A) , (VI-1) , (VI-1-A) , (VI-2) , (VI-2-A) , (X) , (X-A) , (X-1) , (X-1-A) , (X-2) or (X-2-A) , G 2 at each occurrence is independently selected from -C ( (R 61) ( (CR 61R 62)  mR 15) ) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -C ( (R 61) ( (CR 61R 62)  mR 15) ) . In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81-. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82wherein said (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82, wherein said (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82, wherein said (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2, -NHCH 3. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 3. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81-, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81-, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81-, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NH-. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -CH (CH 2NH 2) -, -CF (CH 2NH 2) -or -NH-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (III) , (III-A) , (III-1) , (III-1-A) , (III-2) ,  (III-2-A) , (III-1a) , (III-1a-A) , (III-1b) , (III-1b-A) , (III-2a) , (III-2a-A) , (III-2b) , (III-2b-A) , (IV) , (IV-A) , (IV-1) , (IV-1-A) , (IV-2) , (IV-2-A) , (IV-1a) , (IV-1a-A) , (IV-1b) , (IV-1b-A) , (IV-2a) , (IV-2a-A) , (IV-2b) or (IV-2b-A) , G 3, G 4, G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -, or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 3, G 4, G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 3, G 4, G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 3, G 4, G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 3, G 4, G 5 or G 6) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 3, G 4, G 5 or G 6) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 3, G 4, G 5 or G 6) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 3, G 4, G 5 or G 6) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 3, G 4, G 5 or G 6 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (III) , (III-A) , (III-1) , (III-1-A) , (III-2) , (III-2-A) , (III-1a) , (III-1a-A) , (III-1b) , (III-1b-A) , (III-2a) , (III-2a-A) , (III-2b) , (III-2b-A) , (IV) ,  (IV-A) , (IV-1) , (IV-1-A) , (IV-2) , (IV-2-A) , (IV-1a) , (IV-1a-A) , (IV-1b) , (IV-1b-A) , (IV-2a) , (IV-2a-A) , (IV-2b) or (IV-2b-A) , n 3, n 4, n 5 or n 6 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 3, n 4, n 5 and n 6 are not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 3, n 4, n 5 or n 6 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 3, n 4, n 5 and n 6 are not 0 at the same time.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (IV) , (IV-A) , (IV-1) , (IV-1-A) , (IV-2) , (IV-2-A) , (IV-1a) , (IV-1a-A) , (IV-1b) , (IV-1b-A) , (IV-2a) , (IV-2a-A) , (IV-2b) or (IV-2b-A) , G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 7 or G 8) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 7 or G 8) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 7 or G 8) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 7 or G 8) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected  from N or O. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (IV) , (IV-A) , (IV-1) , (IV-1-A) , (IV-2) , (IV-2-A) , (IV-1a) , (IV-1a-A) , (IV-1b) , (IV-1b-A) , (IV-2a) , (IV-2a-A) , (IV-2b) or (IV-2b-A) , n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (V) , (V-A) , (V-1) , (V-1-A) , (V-2) , (V-2-A) , (V-1a) , (V-1a-A) , (V-1b) , (V-1b-A) , (V-2a) , (V-2a-A) , (V-2b) or (V-2b-A) , G 9, G 10, or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 9, G 10, or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 9, G 10, or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 9, G 10, or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 9, G 10, or G 11) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 9, G 10, or G 11) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 9, G 10, or G 11) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 9, G 10, or G 11) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from  N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 9, G 10, or G 11 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (V) , (V-A) , (V-1) , (V-1-A) , (V-2) , (V-2-A) , (V-1a) , (V-1a-A) , (V-1b) , (V-1b-A) , (V-2a) , (V-2a-A) , (V-2b) or (V-2b-A) , n 9, n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 9, n 10 and n 11 are not 0 at the same time. In some of these formulas, n 9, n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 9, n 10 and n 11 are not 0 at the same time. In some of these formulas, n 9, n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, or 2, provided that n 9, n 10 and n 11 are not 0 at the same time.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (V) , (V-A) , (V-1) , (V-1-A) , (V-2) , (V-2-A) , (V-1a) , (V-1a-A) , (V-1b) , (V-1b-A) , (V-2a) , (V-2a-A) , (V-2b) or (V-2b-A) , G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 14 or G 15) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 14 or G 15) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 14 or G 15) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 14 or G 15) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members  selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (V) , (V-A) , (V-1) , (V-1-A) , (V-2) , (V-2-A) , (V-1a) , (V-1a-A) , (V-1b) , (V-1b-A) , (V-2a) , (V-2a-A) , (V-2b) or (V-2b-A) , n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 14 and n 15 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 14 and n 15 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VI) , (VI-A) , (VI-1) , (VI-1-A) , (VI-2) , (VI-2-A) , (VI-1a) , (VI-1a-A) , (VI-1b) , (VI-1b-A) , (VI-2a) , (VI-2a-A) , (VI-2b) or (VI-2b-A) , G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 16 or G 17) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 16 or G 17) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 16 or G 17) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring  including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 16 or G 17) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VI) , (VI-A) , (VI-1) , (VI-1-A) , (VI-2) , (VI-2-A) , (VI-1a) , (VI-1a-A) , (VI-1b) , (VI-1b-A) , (VI-2a) , (VI-2a-A) , (VI-2b) or (VI-2b-A) , n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 16 and n 17 is not 0 at the same time . In some embodiments of these formulas, n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 16 and n 17 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VI) , (VI-A) , (VI-1) , (VI-1-A) , (VI-2) , (VI-2-A) , (VI-1a) , (VI-1a-A) , (VI-1b) , (VI-1b-A) , (VI-2a) , (VI-2a-A) , (VI-2b) or (VI-2b-A) , G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in G 20 is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in G 20 is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in G 20 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6  membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in G 20 is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 20 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VI) , (VI-A) , (VI-1) , (VI-1-A) , (VI-2) , (VI-2-A) , (VI-1a) , (VI-1a-A) , (VI-1b) , (VI-1b-A) , (VI-2a) , (VI-2a-A) , (VI-2b) or (VI-2b-A) , n 20 at each occurrence is independently selected from 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, n 20 at each occurrence is independently selected from 1, 2 or 3.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VI) , (VI-A) , (VI-1) , (VI-1-A) , (VI-2) , (VI-2-A) , (VI-1a) , (VI-1a-A) , (VI-1b) , (VI-1b-A) , (VI-2a) , (VI-2a-A) , (VI-2b) or (VI-2b-A) , G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 21 or G 22) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 21 or G 22) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 21 or G 22) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4  ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 21 or G 22) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VI) , (VI-A) , (VI-1) , (VI-1-A) , (VI-2) , (VI-2-A) , (VI-1a) , (VI-1a-A) , (VI-1b) , (VI-1b-A) , (VI-2a) , (VI-2a-A) , (VI-2b) or (VI-2b-A) , n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 21 or n 22 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 21 or n 22 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VII) , (VII-A) , (VII-1) , (VII-1-A) , (VII-2) , (VII-2-A) , (VII-1a) , (VII-1a-A) , (VII-1b) , (VII-1b-A) , (VII-2a) , (VII-2a-A) , (VII-2b) , (VII-2b-A) , (VIII) , (VIII-A) , (VIII-1) , (VIII-1-A) , (VIII-2) , (VIII-2-A) , (VIII-1a) , (VIII -1a-A) , (VIII-1b) , (VIII-1b-A) , (VIII-2a) , (VIII-2a-A) , (VIII-2b) or (VIII-2b-A) , G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 23, G 24 or G 25) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 23, G 24 or G 25) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6  membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 23, G 24 or G 25) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 23, G 24 or G 25) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VII) , (VII-A) , (VII-1) , (VII-1-A) , (VII-2) , (VII-2-A) , (VII-1a) , (VII-1a-A) , (VII-1b) , (VII-1b-A) , (VII-2a) , (VII-2a-A) , (VII-2b) , (VII-2b-A) , (VIII) , (VIII-A) , (VIII-1) , (VIII-1-A) , (VIII-2) , (VIII-2-A) , (VIII-1a) , (VIII -1a-A) , (VIII-1b) , (VIII-1b-A) , (VIII-2a) , (VIII-2a-A) , (VIII-2b) or (VIII-2b-A) , n 23, n 24, or n 25 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 23, n 24, or n 25 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 23, n 24, or n 25 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 23, n 24, or n 25 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 23, n 24, or n 25 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (X) , (X-A) , (X-1) , (X-1-A) , (X-2) , (X-2-A) , (X-1a) , (X-1a-A) , (X-1b) , (X-1b-A) , (X-2a) , (X-2a-A) , (X-2b) or (X-2b-A) , G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 29 or G 30) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 29 or G 30) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are  respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 29 or G 30) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 29 or G 30) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (X) , (X-A) , (X-1) , (X-1-A) , (X-2) , (X-2-A) , (X-1a) , (X-1a-A) , (X-1b) , (X-1b-A) , (X-2a) , (X-2a-A) , (X-2b) or (X-2b-A) , n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 29 or n 30 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 29 or n 30 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (X) , (X-A) , (X-1) , (X-1-A) , (X-2) , (X-2-A) , (X-1a) , (X-1a-A) , (X-1b) , (X-1b-A) , (X-2a) , (X-2a-A) , (X-2b) or (X-2b-A) , G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 33 or G 34) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a  4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 33 or G 34) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 33 or G 34) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 33 or G 34) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 is selected from -CH 2-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (X) , (X-A) , (X-1) , (X-1-A) , (X-2) , (X-2-A) , (X-1a) , (X-1a-A) , (X-1b) , (X-1b-A) , (X-2a) , (X-2a-A) , (X-2b) or (X-2b-A) , n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 33 or n 34 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 33 or n 34 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (V) , (V-A) , (V-1) , (V-1-A) , (V-2) , (V-2-A) , (V-1a) , (V-1a-A) , (V-1b) , (V-1b-A) , (V-2a) , (V-2a-A) , (V-2b) or (V-2b-A) , G 12 or G 13 at each occurrence is selected from -CR 61-or -N-. In some embodiments of these formulas, G 12 or G 13 at each occurrence is selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13) at each occurrence is independently selected  from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 12 or G 13 at each occurrence is independently selected from -CH-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VI) , (VI-A) , (VI-1) , (VI-1-A) , (VI-2) , (VI-2-A) , (VI-1a) , (VI-1a-A) , (VI-1b) , (VI-1b-A) , (VI-2a) , (VI-2a-A) , (VI-2b) or (VI-2b-A) , G 18 or G 19 at each occurrence is selected from -CR 61-or -N-. In some embodiments of these formulas, G 18 or G 19 at each occurrence is selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 18 or G 19 at each occurrence is independently selected from -CH-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (VII) , (VII-A) , (VII-1) , (VII-1-A) , (VII-2) , (VII-2-A) , (VII-1a) , (VII-1a-A) , (VII-1b) , (VII-1b-A) , (VII-2a) , (VII-2a-A) , (VII-2b) , (VII-2b-A) , (VIII) , (VIII-A) , (VIII-1) , (VIII-1-A) , (VIII-2) , (VIII-2-A) , (VIII-1a) , (VIII -1a-A) , (VIII-1b) , (VIII-1b-A) , (VIII-2a) , (VIII-2a-A) , (VIII-2b) or (VIII-2b-A) , G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -CR 61-or -N-. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23, G 24 or G 25) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23, G 24 or G 25) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23, G 24 or G 25) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23, G 24 or G 25) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is independently selected from -CH-.
In some embodiments of formula (I) , (I-A) , (X) , (X-A) , (X-1) , (X-1-A) , (X-2) , (X-2-A) , (X-1a) , (X-1a-A) , (X-1b) , (X-1b-A) , (X-2a) , (X-2a-A) , (X-2b) or (X-2b-A) , G 31 or G 32 at each occurrence is selected from -CR 61-or -N-. In some embodiments of these formulas, G 31 or G 32 at each occurrence is selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 31 or G 32 at each occurrence is independently selected from -CH-.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1b) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1b) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1b) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1b) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) ,  (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1b) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1b-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1b-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1b-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1b-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1b-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , or (XI-1b-A) , R 15 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82, . In some embodiments of these formulas, R 15 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82. I In some embodiments of these formulas, (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, R 15 at each occurrence is independently selected from -NH2, -NHCH 3.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R S3 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2,  -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R S3 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) ,  -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) ,  (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R S3 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
In some embodiments of formula (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) , (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , R S3 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -CH 2CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -CH 2OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -CH 2C (=O) NH 2, -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) , cyclopropyl or -CH 2phenyl. In some embodiments, R S3 is selected from -F, -CF 3, oxo, -NH 2, -CH 2CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH 2C (=O) NH 2, -OH, -CH 2OH, -OCH 3, cyclopropyl or -CH 2phenyl.
In some embodiments of (I) , (II) , (II-1) , (II-2) , (III) , (III-1) , (III-2) , (III-1a) , (III-1b) , (III-2a) , (III-2b) , (IV) , (IV-1) , (IV-2) , (IV-1a) , (IV-1b) , (IV-2a) , (IV-2b) , (V) , (V-1) , (V-2) , (V-1a) , (V-1b) , (V-2a) , (V-2b) , (VI) , (VI-1) , (VI-2) , (VI-1a) , (VI-1b) , (VI-2a) , (VI-2b) , (VII) , (VII-1) , (VII-2) , (VIII) , (VIII-1) , (VIII-2) , (IX) , (IX-1) , (X) , (X-1) , (X-2) , (X-1a) , (X-1b) , (X-2a) , (X-2b) , (XI) , (XI-1) , (XI-2) , (XI-1a) , (XI-1b) , (I-A) , (II-A) , (II-1-A) , (II-2-A) , (III-A) , (III-1-A) , (III-2-A) , (III-1a-A) , (III-1b-A) , (III-2a-A) , (III-2b-A) , (IV-A) , (IV-1-A) , (IV-2-A) , (IV-1a-A) , (IV-1b-A) , (IV-2a-A) , (IV-2b-A) , (V-A) , (V-1-A) , (V-2-A) , (V-1a-A) , (V-1b-A) , (V-2a-A) , (V-2b-A) , (VI-A) , (VI-1-A) , (VI-2-A) , (VI-1a-A) , (VI-1b-A) , (VI-2a-A) , (VI-2b-A) , (VII-A) , (VII-1-A) , (VII-2-A) , (VIII-A) , (VIII-1-A) , (VIII-2-A) , (IX-A) ,  (IX-1-A) , (X-A) , (X-1-A) , (X-2-A) , (X-1a-A) , (X-1b-A) , (X-2a-A) , (X-2b-A) , (XI-A) , (XI-1-A) , (XI-2-A) , (XI-1a-A) or (XI-1b-A) , - (L 3)  p-R 3 (or the corresponding moiety in each of these formulas) is selected from:
Figure PCTCN2021131650-appb-000135
Figure PCTCN2021131650-appb-000136
Figure PCTCN2021131650-appb-000137
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention when L 4 is existed, L 4 is selected from a bond, or o is selected from 0.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 4 is selected from aryl, heteroaryl, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000138
wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from an aryl ring or a heteroaryl ring, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, ring D in R 4 is selected from an aryl ring or a heteroaryl ring, ring E in R 4 is selected from an aryl ring or a heteroaryl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000139
wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring, a 9 membered carbocyclic ring, a 10 membered carbocyclic ring, a 5 membered heterocyclic ring, a 6 membered heterocyclic ring, a 7 membered heterocyclic ring, a 8 membered heterocyclic ring, a 9 membered heterocyclic ring or a 10 membered heterocyclic ring, ring D in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, ring E in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000140
wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring,  ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring, a 5 membered heterocyclic ring, a 6 membered heterocyclic ring, a 7 membered heterocyclic ring or a 8 membered heterocyclic ring, ring D in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, ring E in R 4 is selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, 6 membered heteroaryl including 1 or 2 ring members selected from N, 9 membered heteroaryl including 1 to 4 members selected from N, O or S, 10 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000141
wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heteroaryl ring including 1 or 2 ring members selected from N, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring, a 5 membered heterocyclic ring including 1 or 2 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, a 6 membered heterocyclic ring including 1 to 3 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, a 7 membered heterocyclic ring including 1 or 4 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, or a 8 membered heterocyclic ring including 1 or 5 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, ring D in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heteroaryl ring including 1 or 2 ring members selected from N, ring E in R 4 is selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heteroaryl ring including 1 or 2 ring members selected from N; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 4 is selected from phenyl, naphthyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiaphenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, pyrazolo [3, 4-b] pyridine, benzo [d] thiazolyl, benzo [d] imidazolyl, benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000142
Figure PCTCN2021131650-appb-000143
wherein ring B in R 4 is selected from a phenyl ring, a pyridyl ring or a pyrimidyl ring, ring C in R 4 is selected from a 6 membered carbocyclic ring, 5 membered heterocyclic ring including ring members selected from -C (=O) NH-or -NHC (=O) -and optionally further including 1 to 3 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, or a 6 membered heterocyclic ring including ring members selected from -C (=O) NH-or -NHC (=O) -and optionally further including 1 to 3 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, ring D in R 4 is selected from a phenyl ring, a pyrrolyl ring, a imidazolyl ring, a pyrazolyl ring, a thiophenyl ring, a thiazolyl ring, a isothiazolyl ring, a furyl ring, a oxazolyl ring, a  isooxazolyl ring, a triazolyl ring, a tetrazolyl ring, a pyridyl ring, a pyrimidyl ring; ring E in R 4 is selected from a phenyl ring, a pyrrolyl ring, a imidazolyl ring, a pyrazolyl ring, a thiophenyl ring, a thiazolyl ring, a isothiazolyl ring, a furyl ring, a oxazolyl ring, a isooxazolyl ring, a triazolyl ring, a tetrazolyl ring, a pyridyl ring, a pyrimidyl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 4 is selected from:
Figure PCTCN2021131650-appb-000144
Each of which is independently optionally substituted with one or more R S4.
In some embodiments, the compound of formula (I)is the compound of any one of formula (i-1) to (i-10) :
Figure PCTCN2021131650-appb-000145
Figure PCTCN2021131650-appb-000146
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R S4 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, -CN, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -S (=O)  2NR 81R 82, cycloalkyl or heterocyclyl; wherein, said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10,  -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; said (R 61, R 61, R 71, R 72, R 9, R 10, R 12, R 13) in Rs 4 is selected from hydrogen or alkyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R S4 at each occurrence is independently selected from halogen; -C 1-6alkyl; -C 1-6haloalkyl; -C 1-6haloalkoxy; -CN; oxo; -NH 2; -NH (C 1-6alkyl) ; -N (C 1-6alkyl)  2; -OH; -O (C 1-6alkyl) ; -SH; -S (C 1-6alkyl) ; -S (=O)  2C 1-6alkyl; -C (=O) C 1-6alkyl; -C (=O) NH 2; -C (=O) NHC 1-6alkyl; -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2; -S (=O)  2NH 2; -S (=O)  2NHC 1-6alkyl; -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2; 3 membered cycloalkyl; 4 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; -C 1-6alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-6haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-6alkyl, -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-6alkyl, -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2 or 3-6 membered cycloalkyl; -NH (C 1-6alkyl) substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-6haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-6alkyl, -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-6alkyl, -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2 or 3-6 membered cycloalkyl; -N (C 1-6alkyl)  2 substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-6haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-6alkyl, -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-6alkyl, -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2 or 3-6 membered cycloalkyl; or -O (C 1-6alkyl) substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-6haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-6alkyl, -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-6alkyl, -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2 or 3-6 membered cycloalkyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R S4 at each occurrence is independently selected from halogen; -C 1-3alkyl; -C 1-3haloalkyl; -C 1-3haloalkoxy; -CN; oxo; -NH 2; -NH (C 1-3alkyl) ; -N (C 1-3alkyl)  2; -OH; -O (C 1-3alkyl) ; -SH; -S (C 1-3alkyl) ; -S (=O)  2C 1-3alkyl; -C (=O) C 1-3alkyl; -C (=O) NH 2; -C (=O) NHC 1-3alkyl; -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2; -S (=O)  2NH 2; -S (=O)  2NHC 1-3alkyl; -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2; 3 membered cycloalkyl; 4 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; -C 1-3alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl; -NH (C 1-3alkyl) substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl,  5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl; -N (C 1-3alkyl)  2 substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl; or -O (C 1-3alkyl) substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R S4 at each occurrence is independently selected from halogen; -C 1-3alkyl; -C 1-3haloalkyl; -C 1-3haloalkoxy; -CN; oxo; -NH 2; -NH (C 1-3alkyl) ; -N (C 1-3alkyl)  2; -OH; -O (C 1-3alkyl) ; -SH; -S (C 1-3alkyl) ; -S (=O)  2C 1-3alkyl; -C (=O) C 1-3alkyl; -C (=O) NH 2; -C (=O) NHC 1-3alkyl; -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2; -S (=O)  2NH 2; -S (=O)  2NHC 1-3alkyl; -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2; 3 membered cycloalkyl; 4 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; or -C 1-3alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R S4 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -OCF 3, -CN, -CH 2CN, oxo, -NH 2, -CH 2NH 2, -NHCH 3, -CH 2NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -CH 2NHCH 2CH 3, -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 2-N (CH 3)  2, -CH 2-N (CH 3) (CH 2CH 3) , -OH, -CH 2OH, -OCH 3, -OCH 2CH 3, -OCH 2CH 2CH 3, -OCH (CH 3)  2, -CH 2OCH 3, -CH 2OCH 2CH 3, -SH, -CH 2SH, -SCH 3, -CH 2SCH 3, -S (=O)  2CH 3, -CH 2S (=O)  2CH 3, -C (=O) CH 3, -CH 2-C (=O) CH 3, -C (=O) NH 2, -CH 2-C (=O) NH 2, -C (=O) NHCH 3, -CH 2-C (=O) NHCH 3, -C (=O) N (CH 3)  2, -CH 2-C (=O) N (CH 3)  2, -S (=O)  2NH 2, -CH 2-S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHCH 3, -CH 2-S (=O)  2NHCH 3, -S (=O)  2N (CH 3)  2, -CH 2-S (=O)  2N (CH 3)  2, cyclopropyl, -CH 2-cyclopropyl, cyclobutyl, -CH 2-cyclobutyl, cyclopentyl, -CH 2-cyclopentyl, cyclohexyl or -CH 2-cyclohexyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R S4 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, isopropyl, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -OCF 3, -CN, oxo, -NH 2, -CH 2-N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -OCH (CH 3)  2 or cyclopropyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 4 is selected from:
Figure PCTCN2021131650-appb-000147
Figure PCTCN2021131650-appb-000148
Figure PCTCN2021131650-appb-000149
Figure PCTCN2021131650-appb-000150
Figure PCTCN2021131650-appb-000151
Figure PCTCN2021131650-appb-000152
Figure PCTCN2021131650-appb-000153
Figure PCTCN2021131650-appb-000154
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) H, -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 2-4alkenyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) OH, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, -B (OH)  2, -B (OC 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -O (C 1-6alkyl) , -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered  cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) H, -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 2-4alkenyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) OH, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, -B (OH)  2, -B (OC 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -O (C 1-3alkyl) , -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered  cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, -CH=CH 2, -CHCH=CH 2, -C (=O) CH=CH 2, -CH (CH 3) CH=CH 2, -C≡CCH 3, -C≡CH, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -B (OH)  2, -OCH 2CH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O) CH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -S (=O)  2OH, -C (=O) H, -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-6 membered heterocyclyl including 1 ring member selected from O or N, phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl including 1 to 2 ring members selected from N, O or S or 6 membered heteroaryl including 1 to 2 ring members selected from N, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -OCH 3, -OCH 2CH 3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-6 membered heterocyclyl, phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, -CH=CH 2, -CHCH=CH 2, -C (=O) CH=CH 2, -CH (CH 3) CH=CH 2, -C≡CCH 3, -C≡CH, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -B (OH)  2, -OCH 2CH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O) CH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -S (=O)  2OH, -C (=O) H, -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) ,  cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000155
Figure PCTCN2021131650-appb-000156
Figure PCTCN2021131650-appb-000157
wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -OCH 3, -OCH 2CH 3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000158
Figure PCTCN2021131650-appb-000159
is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from -CF 3, -CN, -CH 2CN, -COOH, -CH 2OH, -OH, -CH 2COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -CH 2NH 2, -CH 2CH 2NH 2, -CH 2CH 2OH, -SH, -CH 2SH, -CH=CH 2, -CHCH=CH 2, -CH 2CH 2SH, -C (=O) CH=CH 2, -C (=O) CH 3, -C (=O) H, -S (O)  2OH, -S (O)  2NH 2, -S (=O)  2CH 3, -CHF 2, i-propyl, s-butyl, phenyl, -Cl, -C (=O) NH 2, -OCH 3, -C (=O) OCH 3, -OCH 2CH 2OH, 
Figure PCTCN2021131650-appb-000160
Figure PCTCN2021131650-appb-000161
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2,  -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16; or
Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16; or
Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl;
Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16; or
Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl;
Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl; or
Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 71 or R 72 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or  5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 71 or R 72 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) ,  -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 81, R 82, R 91, R 92, R 10 or R 11 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -S (=O) C 1-6alkyl, -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) OC 1-6alkyl, -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) ,  -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 81, R 82, R 91, R 92, R 10 or R 11 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -S (=O) C 1-3alkyl, -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=OC 1-3alkyl, -C (=O) OC 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) OC 1-3alkyl, -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 81, R 82, R 91, R 92, R 10 or R 11 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl;
Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 81 or R 82 at each occurrence is independently selected from hydrogen;
Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 81 or R 82 at each occurrence is independently selected from hydrogen.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R a, R b, R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16;
Optionally, (R a and R b) or (R c and R d) together the atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R a, R b, R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16;
Optionally, (R a and R b) or (R c and R d) together the atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R a, R b, R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 16 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) ,  -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 16 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2,  -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 16 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, R 16 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments, u at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 2.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, m at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 2.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2,  3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 2.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 2.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 2.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 2.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned  formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 2.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 2.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heterocyclyl contains 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2 . In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heterocyclyl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heterocyclyl is 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N or O.
In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heteroaryl contains 1, 2, 3 to 4 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2 . In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heteroaryl is 5-6 membered heteroaryl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O or S.
In some embodiments, the compound in the present invention is selected from:
Figure PCTCN2021131650-appb-000162
Figure PCTCN2021131650-appb-000163
Figure PCTCN2021131650-appb-000164
Figure PCTCN2021131650-appb-000165
Figure PCTCN2021131650-appb-000166
Figure PCTCN2021131650-appb-000167
Figure PCTCN2021131650-appb-000168
Figure PCTCN2021131650-appb-000169
Figure PCTCN2021131650-appb-000170
Figure PCTCN2021131650-appb-000171
Figure PCTCN2021131650-appb-000172
Figure PCTCN2021131650-appb-000173
Figure PCTCN2021131650-appb-000174
Figure PCTCN2021131650-appb-000175
Figure PCTCN2021131650-appb-000176
Figure PCTCN2021131650-appb-000177
Figure PCTCN2021131650-appb-000178
Figure PCTCN2021131650-appb-000179
Figure PCTCN2021131650-appb-000180
Figure PCTCN2021131650-appb-000181
Figure PCTCN2021131650-appb-000182
Figure PCTCN2021131650-appb-000183
Figure PCTCN2021131650-appb-000184
Figure PCTCN2021131650-appb-000185
Figure PCTCN2021131650-appb-000186
Figure PCTCN2021131650-appb-000187
Figure PCTCN2021131650-appb-000188
Figure PCTCN2021131650-appb-000189
Figure PCTCN2021131650-appb-000190
Figure PCTCN2021131650-appb-000191
Figure PCTCN2021131650-appb-000192
Figure PCTCN2021131650-appb-000193
Figure PCTCN2021131650-appb-000194
Figure PCTCN2021131650-appb-000195
Figure PCTCN2021131650-appb-000196
Figure PCTCN2021131650-appb-000197
Figure PCTCN2021131650-appb-000198
Figure PCTCN2021131650-appb-000199
Figure PCTCN2021131650-appb-000200
Figure PCTCN2021131650-appb-000201
In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10.
In another aspect, provided herein is use of a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein. In some embodiments, the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein. In some embodiments, the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer. In some embodiments, the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
In another aspect, provided herein is a method of treating a subject having a diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention. In some embodiments, the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein. In some embodiments, the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer. In some embodiments, the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
In another aspect, provided herein is a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention; or the  pharmaceutical composition of the present invention for use in the treatment of diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein. In some embodiments, the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein. In some embodiments, the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer. In some embodiments, the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
Definition
The term “halogen” or “halo” , as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br.
The term “alkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl. Similary, C 1-3, as in C 1-3alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.
The term “alkylene” means a difunctional group obtained by removal of a hydrogen atom from an alkyl group defined above. For example, methylene (i.e., -CH 2-) , ethylene (i.e., -CH 2-CH 2-or -CH (CH 3) -) and propylene (i.e., -CH 2-CH 2-CH 2-, -CH (-CH 2-CH 3) -or -CH 2-CH (CH 3) -) .
The term “alkenyl” means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “C 2-6alkenyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.
The term “alkynyl” contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds and typically from 2 to 20 carbon atoms in length. For example, “C 2-6alkynyl” contains from 2 to 6 carbon atoms. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.
The term “alkoxy” radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.
The term “aryl” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to an unsubstituted or substituted mono or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. The preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.
The term “heterocyclic” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to unsubstituted and substituted mono or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more heteroatoms, which comprising moncyclic heterocyclic ring, bicyclic heterocyclic ring, bridged heterocyclic ring, fused heterocyclic ring or sipro heterocyclic ring. Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. Preferably, the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition. Examples of such heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl,  tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinylsulfoxide, thiamorpholinylsulfone and oxadiazolyl.
The term “heteroaryl” , as used herein, unless otherwise indicated, represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclicheteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyladeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.
The term “carbocyclic” refers to a substituted or unsubstituted monocyclic ring, bicyclic ring, bridged ring, fused ring, sipiro ring non-aromatic ring system only containing carbon atoms. Examplary “cycloalkyl” groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.
The term “oxo” refers to oxygen atom together with the attached carbon atom forms the group 
Figure PCTCN2021131650-appb-000202
The term “composition” , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instan
The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds in the present invention are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .
The present invention includes within its scope the prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term "administering" shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to  the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.
The present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
The present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.
The term “stereoisomer” as used in the present invention refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and conformational isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The invention includes all possible stereoisomers of the compound.
Certain of the compounds provided herein may exist as atropisomers, which are conformational stereoisomers that occur when rotation about a single bond in the molecule is prevented, or greatly slowed, as a result of steric interactions with other parts of the molecule. The compounds provided herein include all atropisomers, both as pure individual atropisomer preparations, enriched preparations of each, or a non-specific mixture of each. Where the rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between conformations is slow enough, separation and isolation of the isomeric species may be permitted.
The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as  1H (hydrogen) ,  2H (deuterium) and  3H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD 3 denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atoms are deuterium. Isotopes of carbon include  13C and  14C. Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by prcesses analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.
When a tautomer of the compound in the present inventon exists, the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.
When the compound in present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof exist in the form of solvates or polymorphic forms, the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms. A type of a solvent that forms the solvate is not particularly limited so long as the solvent is pharmacologically acceptable.
The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound in present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.
In practice, the compounds in present invention or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.
Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt. The compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.
The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of  gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, l000mg, 1500mg or 2000mg.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.
Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.
Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via  conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.
Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.
In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described by Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.
Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.
It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
These and other aspects will become apparent from the following written description of the invention.
METHODS OF PREPRATION
Compounds of the present invention can be synthesized from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein. The examples which outline specific synthetic route, and the generic schemes below are meant to provide guidance to the ordinarily skilled synthetic chemist, who will readily appreciate that the solvent, concentration, reagent, protecting group, order of synthetic steps, time, temperature, and the like can be modified as necessary, well within the skill and judgment of the ordinarily skilled artisan.
Examples
The following Examples are provided to better illustrate the present invention. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise. The following abbreviations have been used in the examples:
DMF N, N-Dimethylformamide
EA Ethyl acetate
ACN Acetonitrile
CbzCl benzyl carbonochloridate
LAH/LiAlH 4 Lithium aluminum hydride
TBSCl tert-Butyldimethylsilyl chloride
Hex Hexane
MeOH Methanol
DCM Dichloromethane
DCE 1, 2-Dichloroethane
EtOH Ethanol
THF Tetrahydrofuran
DIPEA N, N-Diisopropylethylamine
Pd (PPh 3)  4 Tetrakis (triphenylphosphine) palladium
Pd (dppf) Cl 2  [1, 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II)
TFA 2, 2, 2-Trifluoroacetic acid
RT Room temperature
min minute (s)
h hour (s)
aq aqueous
sat saturated
TLC Thin layer chromatography
Prep -TLC Preparative thin layer chromatography
Intermediate 1 (INT 1)
Figure PCTCN2021131650-appb-000203
Following the procedure of WO2016164675, INT 1 was synthesized with 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid as starting material.
Intermediate2 (INT 2)
Figure PCTCN2021131650-appb-000204
Following the procedure of WO2018143315, INT 2 was synthesized with 2-amino-4-bromo-3-fluorobenzoic acid as starting material.
Intermediate 3 (INT 3)
Figure PCTCN2021131650-appb-000205
A mixture of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (2.01 g, 10.09 mmol) , cyclohexanamine hydrochloride (1.56 g, 11.50 mmol) , NaBH 3CN (1.35 g, 31.49 mmol) in MeOH (20 mL) was stirred at RT. Acetic acid (2 drops) was added. The resulting mixture was stirred for 4 h. The reaction mixture was diluted with sat. aq. Na 2CO 3 (20 mL) and extracted with DCM (3 x 30 mL) . The combined organic phase was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum to give INT 3-1 (6.92 g, 23.68 mmol) . MS m/z: 283 [M+H]  +.
A solution of INT 3-1 (0.3157 g, 1.12mmol) , TFA (3 mL) in DCM (10 mL) was stirred at RT for 0.5 h. The mixture was concentrated in vacuum to afford INT 3. MS m/z: 183 [M+H]  +.
Intermediate 4 (INT 4)
Figure PCTCN2021131650-appb-000206
INT 4 was synthesized following the procedure of WO2016203405.
Intermediate 5 (INT 5)
Figure PCTCN2021131650-appb-000207
To a solution of 1-benzylpiperidine-4-carbonitrile (0.53 g, 2.65 mmol) in THF (20 mL) was cooled to -78 ℃under nitrogen atmosphere. Then Lithium diisopropylamide (4 mL, 8.00 mmol) was added dropwise and stirred at -78 ℃ for 30 min. Then methyl iodidle (2.23 g, 15.71 mmol) was added dropwise and stirred at -78 ℃ for 1 h. The resulting mixture was quenched by aq. NH 4Cl (sat., 30mL) , extracted with EA (3 x 30 mL) , the organic layers was dried over anhydrous sodium sulphate, concentrated under reduced pressure to afford INT 5-1 (680 mg, 3.17 mmol) as a colorless oil. MS (ESI, m/z) : 215 [M + H]  +.
To a solution of INT 5-1 (275 mg, 1.28 mmol) in THF (10 mL) was added hydrogen lithium aluminium (0.10 g, 2.64 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hrs. Then the resulting mixture was quenched by water (0.2 mL) , followed with aq. 15%NaOH (0.2 mL) , water (0.6 mL) and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT 5-2 (229 mg, 1.05 mmol) as an oil. MS (ESI, m/z) : 219 [M + H]  +. It was used in next step directly.
To a solution of INT 5-2 (229 mg, 1.05 mmol) in THF (10 mL) was added di-tert-butyl dicarbonate (322 mg, 1.48 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was purified by silica gel column chromatography (eluted with 0 -30 %EA in Hex) to afford INT 5-3 (316 mg, 992.30 μmol) as a yellow oil. MS (ESI, m/z) : 319 [M + H]  +.
To a solution of INT 5-3 (316 mg, 992.30 μmol) in methanol (10 mL) was added Pd/C (0.21 g, 10 %) at hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 60 ℃ for 15 h. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford INT 5 (176 mg, 770.81 μmol) as a colorless oil. MS (ESI, m/z) : 229 [M + H]  +.
Intermediate 6 (INT 6)
Figure PCTCN2021131650-appb-000208
Following the procedure of US20190062330, INT 6-1 was synthesized with but-3-enenitrile as starting material.
To a solution of INT 6-1 (1003 mg, 5.06 mmol) and TEA (3.15 g, 24.37 mmol) in DCM (20 mL) was added (Boc)  2O (1105 mg, 5.06 mmol) at 0 ℃. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Upon completion, DCM (30 mL) was added to the reaction mixture, washed with water (30mL) and separated. The collected organic layer was concentrated under reduced pressure to give INT  6 (1100 mg) as a brown oil. MS: m/z 226 [M+H]  +.
Intermediate 7 (INT 7)
Figure PCTCN2021131650-appb-000209
A mixture of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (303 mg, 1.51 mmol) , 2-chloroacetonitrile (121 mg, 1.60 mmol) and K 2CO 3 (420 mg, 3.04 mmol) in ACN (10 mL) was heated to 80 ℃ for 23 h. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with 0-35 %DCM /MeOH) to provide INT 7 (295 mg) . MS m/z 240 [M+H]  +.
Intermediate 8 (INT 8)
Figure PCTCN2021131650-appb-000210
To a solution of tert-butyl (4-fluoropiperidin-4-yl) carbamate (433 mg, 1.86 mmol) in H 2O/THF (12 mL, v/v=1: 2) was added Na 2CO 3 (496 mg, 4.68 mmol) and cooled to 0 ℃. To the reaction mixture was added phenylmethyl chloroformate dropwise (733 mg, 4.49 mmol) and stirred at room temperature for 4 h. The mixture was extracted with EA (30 mL) and washed by brine twice. The organic layer was collected, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue containing INT 8-1. The residue was used in the next step without further purification (878 mg, 2.40 mmol) . MS: m/z 367 [M+1]  +
To a solution of INT 8-1 (825 mg, 2.25 mmol) in DMF/THF (4 mL, v/v=1: 1) was added NaH (223 mg, 5.58 mmol, 60 %wt) at 0 ℃. To the reaction mixture, methyl iodidle was added dropwise (486 mg, 3.42 mmol) and stirred at room temperature for 1 h. The mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with Hex: EA = 10: 1-5: 1, v/v) to give INT 8-2 (609 mg, 1.60 mmol) . MS: m/z 381 [M+1]  +.
To a solution of INT 8-2 (309 mg, 0.81 mmol) in MeOH (10 mL) was added Pd/C (1.16 g, 1.09 mmol, 10%wt) and stirred at room temperature for 6 h under hydrogen atmosphere. The reaction mixture  was filtered, and the filtration was concentrated under reduced pressure. The residue was used in next step directly, INT 8 (199 mg, 0.81 mmol) . MS: m/z 247 [M+1]  +
Intermediate 9 (INT 9)
Figure PCTCN2021131650-appb-000211
To a solution of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (401 mg, 2.01 mmol) in methanol (10 mL) was added methanamine in methanol (1 mL) , acetic acid (0.1 mL) and sodium cyanoboronhydride (0.30 g, 7.00 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The resulting mixture was diluted with DCM (30 mL) , washed with NaHCO 3 (sat., 3 x 20 mL) and dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated under reduced pressure to afford INT 9-1 (497 mg) . MS (ESI, m/z) : 215 [M + H]  +.
To a solution of INT 9-1 (497 mg) in DCM (5 mL) was added TFA (1.5 mL) at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to afford INT 9. MS (ESI, m/z) : 115 [M + H]  +.
Intermediate 10 (INT 10)
Figure PCTCN2021131650-appb-000212
Tert-butyl1-oxa-6-azaspiro [2.5] octane-6-carboxylate (5.03 g, 23.58 mmol) , methanol (25 ml) and ammonium hydroxide (25 mL) were added to a 100 mL sealed tube. The reaction mixture was stirred overnight at 80 ℃. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give crude solid. The crude material was purified by silige gel chromatography (DCM /MeOH = 95: 5 to 5: 1, v/v) to give INT 10-1 (3950 mg, 17.15 mmol) as a yellow oil. MS (ESI, m/z) : 231 [M+1]  +.
CbzCl (0.57 g, 3.34 mmol) was added dropwise to a solution of INT 10-1 (0.47 g, 2.04 mmol) and Na 2CO 3 (0.74 g, 6.98 mmol) in EtOH (10 mL) and water (10 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with H 2O (20 mL) , the aqueous layer extracted with DCM (2 x 30mL) , the organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered  and concentrated under vacuum. The crude product was purified by prep-TLC (eluting with hexane/EA = 1/1, v/v) to give INT 10-2 (470 mg, 1.29 mmol) as a colorless oil. MS (ESI, m/z) : 365 [M+1]  +.
A solution of TFA (5 mL) was added dropwise to a solution of INT 10-2 (0.43 g, 1.18 mmol) in DCM (5 mL) at 0 ℃. The reaction mixture was stirred for 1.5 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give INT 10 (1299 mg, 4.91 mmol) as a colorless oil. MS (ESI, m/z) : 265 [M+1]  +.
Intermediate 11 (INT 11)
Figure PCTCN2021131650-appb-000213
Oxalyl chloride (22.65 g, 178.45 mmol) was added to a mixed solution of1- (methoxycarbonyl) cyclopropane-1-carboxylic acid (20.06 g, 139.18 mmol) in DCM (100 mL) and DMF (100 mg, 1.37 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The solution stirred for ～3 h at room temperature. The solution was concentrated to a yellow semi-solid.
The semi-solid was taken up in THF (50mL) and the solution cooled to 0 ℃, and dimethylamine/THF (60 mL, 120 mmol, 2M) was added dropwiseslowly and the resulting suspension stirred for ～2 h. EA (200 mL) was added and the mixture washed with brine (2 x200 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated to yield INT 11-1 (7.37 g, 43.05 mmol) as a yellow/brown oil. MS m/z: 172 [M+H]  +.
Lithium aluminium hydride (3.21 g, 84.59 mmol) was added portion-wise to a solution of INT 11-1 (7.37 g, 43.05 mmol) in THF at 0 ℃, and the resulting solution stirred for 2 h at room temperature. The solution was cooled to 0 ℃, water (3.5 mL) , NaOH solution (15%, 3.5 mL) , water (10 mL) was added portion-wise to give a white suspension. The resulting suspension was filtered through Celite and washed with THF (150 mL) . The combined filtrates were concentrated and purified by silica gel chromatography (eluting with DCM: MeOH = 1: 10, v/v) to give INT 11 (3.79 g, 29.33 mmol) as a pale yellow oil. MS m/z: 130 [M+H]  +.
The following compounds were synthesized using above procedure with corresponding starting material.
Figure PCTCN2021131650-appb-000214
Intermediate 12 (INT 12)
Figure PCTCN2021131650-appb-000215
To a solution of ethyl 1-aminocyclopropane-1-carboxylate (529 mg, 3.19 mmol) in formaldehyde (5 mL) and methanol (50 mL) was added Pd/C (0.26 g, 10%wt) at hydrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 h. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM (50 mL) , extracted with NaHCO 3 (sat., 3 x 20 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under reduced pressure to afford INT 12-1 (787 mg, 5.50 mmol) as a yellow oil. MS (ESI, m/z) : 158 [M+H]  +.
To a solution of INT 12-1 (397 mg, 2.77 mmol) in THF (10 mL) was slowly added hydrogen lithium aluminium (0.18 g, 4.74 mmol) at 0 ℃ under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. Then the resulting mixture was quenched by water (0.2 mL) , followed with aq. 15%NaOH (0.2 mL) , water (0.6 mL) and filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 0 -10%methanol in DCM) to afford INT 12 (254 mg, 2.21 mmol) as a colorless oil. MS (ESI, m/z) : 116 [M+H]  +.
Intermediate 13 (INT 13)
Figure PCTCN2021131650-appb-000216
To a solution of 1- (methoxycarbonyl) cyclopropane-1-carboxylic acid (2.25 g, 15.61 mmol) , DMF (2 drops) in DCM (30 mL) was added oxalyl dichloride (2.64 g, 20.80 mmol) dropwise. After the solution was stirred for 2.5 h at room temperature, the solution was concentrated in vacuum. The residue was dissolved in DCM (8 mL) to afford the solution A.
A solution of methylamine alcohol solution (5.39 g, 33%wt, 57.27 mmol) in DCM (10 mL) was cooled to -70 ℃. To the solution was added the solution A dropwise while maintaining the temperature at -75 ℃ to -70 ℃ for 0.5 h. The reaction solution was diluted with H 2O (40mL) and extracted with EA (2 x 40 mL) . The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (10-40 %Hex/EA) to afford INT 13-1 (2.34 g) . MS m/z 158 [M+H]  +.
To a solution of INT 13-1 (2.34 g, 14.89 mmol) in THF (25 mL) was added LAH (1.2 g, 31.62 mmol) in portions. The mixture was heated to 70 ℃ for 3 h. The mixture was quenched with H 2O (1.5 mL) , 15 %sodium hydroxide solution (3 mL) and H 2O (5 mL) . The suspension was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with 10-40 %Hex/EA) to afford INT 13-2  (1.48 g) . MS m/z 116 [M+H]  +.
To a solution of INT 13-2 (1.48 g, 12.85 mmol) , TEA (1.30 g, 12.85 mmol) in DCM (15 mL) at -10 ℃ was added di-tert-butyl dicarbonate (2.80 g, 12.83 mmol) . The solution was stirred for 3 h. The solution was concentrated in vacuum and purified by silica gel chromatography (eluted with 10-30 %Hex/EA) to afford INT 13 (1.95 g) . MS m/z 216 [M+H]  +.
Intermediate 14 (INT 14)
Figure PCTCN2021131650-appb-000217
To a solution of dimethyl tetrahydro-4H-pyran-4, 4-dicarboxylate (9.0 g, 44.5 mmol) in THF (45.0 mL) , MeOH (45 mL) and water (45 mL) was added to LiOH (3.7 g, 89 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. After completion, the solvent was evaporated and the residue was neutralized with 1N HCl (20 mL) at 0 ℃. The mixture was extracted with EtOAc (50 mL x 3) , and brine (30 mL x 3) , dried over Na 2SO 4 and concentrated to afford INT 14-1 (7.5 g, 90.3%) as a brown oil. MS (ESI, m/z) : 189 [M+H]  +.  1H NMR (300MHz, DMSO-d 6) : δ 13.17 (s, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 3.57-3.53 (m, 4H) , 1.95-1.92 (m, 4H) .
INT 14 was synthesized following the procedure of INT 11 with INT 14-1 as starting material.
Intermediate 15 (INT 15)
Figure PCTCN2021131650-appb-000218
To a solution of piperidin-4-ol (10 g, 0.1 mol) and Imidazole (20.4 g, 0.3 mol) in DCM (100 mL) was added a solution of TBSCl (18.1 g) in DCM (20 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for overnight. Then Water (100 mL) was added and extracted with EtOAc (50 mL x 3) and brine (50 mL x 3) , dried over Na 2SO 4. The combined organic layers was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether/EtOAc = 50: 1, v/v) to afford INT 15-1 (17 g, 80.1%) as a white solid.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : 9.00 (brs, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 3.26 (td, J = 2.8, 12.0 Hz, 2H) ,  3.14 (dt, J = 3.5, 8.6 Hz, 2H) , 2.08 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 1.70 (dd, J = 3.5, 14.1 Hz, 2H) , 0.83 (s, 9H) , 0.01 (s, 6H) .
To a solution of 1- (methoxycarbonyl) cyclopropane-1-carboxylic acid (500 mg, 3.5 mmol) in DCM (10 mL) was added INT 15-1 (1.1 g, 5.2 mmol) , HATU (2.0 g, 5.2 mmol) and DIPEA (1.6 g, 12.1 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. After completion, the mixture was quenched with water (10 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 3) and brine (10 mL x 3) , dried over Na 2SO 4, concentrated to afford INT 15-2 (800 mg, 67.5%) as a colorless oil which used without any further purification. MS (ESI, m/z) : 342 [M+H]  +.
To a solution of INT 15-2 (800 mg, 2.3 mmol) in THF (8.0 mL) was added LAH (152 mg, 4.6 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. After completion, the reaction mixture was quenched with H 2O (2.0 mL) , 15%aqueous NaOH (2.0 mL) and H 2O (2 mL) . Then the slurry was filtered and the filtrate was concentrated to afford the crude, which was purified by C18 column (MeCN: H 2O = 40: 60) to afford INT 15 (500 mg, 70.4%) as a colorless oil. MS (ESI, m/z) : 300 [M+H]  +.  1H NMR (300MHz, CDCl 3) : 3.72 (brs, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 2.80 (brs, 2H) , 2.44 (s, 2H) , 2.33 (s, 2H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 1.62-1.54 (m, 2H) , 0.87 (s, 9H) , 0.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 0.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 0.03 (s, 6H) .
Intermediate 16 (INT 16)
Figure PCTCN2021131650-appb-000219
Trifluoromethanesulfonic anhydride (15.55g, 55.12mmol) and DIEA (7.37g, 57.03 mmol) were added dropwise simultaneously to a solution of 1, 3-dihydroxynaphthalene (8.82 g, 55.07 mmol) in DCM (300mL) at 10℃. After stirred for 1h, the solution was partitioned between water and DCM. The organic phase was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting withhexane/EA) to give INT 16-1 (, 6.92 g, 23.68 mmol) .
To a solution of INT 16-1 (6.87 g, 23.51 mmol) and 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (11.66 g, 45.92 mmol) in 1.4-dioxane (100mL) was added KOAc (8.39 g, 85.49 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (1.73 g, 2.36mmol) . The reaction mixture was stirred at 85℃ for 4.5 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with EA (150 mL, 100 mL) . The combined organic layers were washed with brine (150 mL) , dried over anhydrous Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with Hex: EA =30: 1～15: 1, v/v) to give INT 16 (7.14 g, 26.43 mmol) . MS m/z: 271 [M+H]  +.
Intermediate 17 (INT 17) and Intermediate 18 (INT 18)
Figure PCTCN2021131650-appb-000220
Following the procedure of intermediate 16, INT 17 and INT 18 were synthesized with corresponding starting materials.
Intermediate 19 (INT 19)
Figure PCTCN2021131650-appb-000221
To a solution of INT 16 (200 mg, 0.74 mmol) in CHCl 3 (2 mL) was added NCS (82 mg, 0.74 mmol) and 1 drop DMSO. The mixture was stirred at 25 ℃ for 30 mins. After completion, water (5 mL) was added, and extracted with DCM (10 mL x 3) and brine (10 mL x 3) , dried over Na 2SO 4. The organic layers was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether/EtOAc =5: 1, v/v) to afford INT 19 (100 mg, 44.4 %) as a white solid.
Intermediate 20 (INT 20)
Figure PCTCN2021131650-appb-000222
To a solution of 2-bromo-3, 4-difluoro-1-nitrobenzene (12.0 g, 50.6 mmol) in DMSO (100 mL) was added MeONa (5.5 g, 101.2 mmol, 2.0 eq) in portions at room temperature. Then the reaction mixture was stirred for 3 h. After reaction completed by TLC analysis, the reaction mixture was poured in to water (300 mL) and extracted with EtOAc (200 mL x 4) . The combine organic layers were washed with water (500 mL x 2) and bine (500 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuo to  afford a crude product, which was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether/EtOAc = 50: 1, v/v) to afford INT 20-1 (10.0 g, 79.7%) as a yellow solid.  1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) : δ 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) .
To a solution of INT 20-1 (10.0 g, 40.0 mmol) in EtOH/H 2O (5: 1, 120 mL) was added NH 4Cl (8.5 g, 160 mmol) at room temperature. Then the reaction mixture was heated to 50 ℃ and Fe (12.2 g, 216.0 mmol) was added by portion wise. The reaction mixture was heated to reflux and stirred for 4 h. After reaction completed, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc (200 mL) and washed with water (100 mL) and brine (100 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to afford a crude product, which was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether/EtOAc = 30: 1) to afford INT 20-2 (3.6 g, 40.9%) as a yellow solid.  1HNMR (300 MHz, CDCl 3) : 8.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 7.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) .
A three-necked bottle treated with MsOH (20 mL) was heated to 125℃ and INT 20-2 (3.6 g, 16.4 mmol) was added portion wise into the reaction. Subsequently sodium 3-nitrobenzenesulfonate (2.2 g, 9.8 mmol) and FeSO 4.7H 2O (137 mg, 0.5 mmol) were added at this temperature. Followed by Glycerol (3.6 g, 39.3 mmol, 2.4 eq) was added dropwise to the reaction mixture and then the reaction solution was stirred for 12 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature and poured in ice-water (200 mL) . The pH value of the mixture was adjusted to 14 with NaOH (1 N) and extracted with EtOAc (200 mL x 2) . The combined organic layers were washed with water (100 mL) and brine (100 mL) . The organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to afford a crude product, which was purified by silica gel chromatography (eluted with petroleum ether/EtOAc = 5: 1, v/v) to afford INT 20-3 (1.3 g, 31.0%) as a white solid.
Under nitrogen atmosphere a solution of INT 20-3 (400 mg, 1.56 mmol) in THF (5 mL) was cooled to -78 ℃, then n-BuLi (2.4 M, 1 mL, 2.3 mmol) was added dropwise to the reaction solution. Then the reaction mixture was stirred for 30 min at this temperature. After that 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3-dioxolane (587 mg, 3.12 mmol) was added dropwise. Then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x 2) . The combine organic layer was washed with brine (10 mL) , dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to afford a crude product, which was purified by silica gel column chromatography (eluted with petroleum ether/EtOAc = 10: 1, v/v) to afford INT 20-4 (280 mg, 81.2%) as a white solid.  1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) : δ 9.41 (d, J =  1.8 Hz, 1H) , 8.51 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.77-7.26 (m, 1H) , 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) . MS (ESI, m/z) : 222 [M+H]  +.
Under nitrogen atmosphere a solution of INT 20-4 (100 mg, 0.45 mmol) in DCM (1 mL) was cooled to 0 ℃, then a solution of BBr 3 in DCM (1 M, 2.3 mL, 2.3 mmol, ) was added dropwise to the reaction solution. Then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (2 mL) , white solid was precipitated out. The mixture was filtered and the solid was dried to afford INT 20 (63 mg, 67.7%) as a white solid, which was used directly for next step without further purification. MS (ESI, m/z) : 208 [M+H]  +.
Intermediate 21 (INT 21)
Figure PCTCN2021131650-appb-000223
Following the procedure of US20200115375, INT 21 was synthesized with 5-fluoro-2-methoxyaniline as starting material.
Intermediate 22 (INT 22)
Figure PCTCN2021131650-appb-000224
To a solution of INT 16 (420 mg, 1.55 mmol) in MeCN (12 mL) was added selectfluor fluorinating reagent (813 mg, 2.29 mmol) at 0 ℃ and stirred for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC (Hex: EA=10: 1, v/v) to afford INT 22 (177 mg, 0.62 mmol) . MS: m/z 287 [M-1]  +.
Intermediate 23 (INT 23)
Figure PCTCN2021131650-appb-000225
A solution of (2-chloro-5-methoxyphenyl) boronic acid (4.0 g, 21.4 mmol) in DCM (204 mL) at 0 ℃ was added BBr 3 (14.9 g, 59.5 mmol) slowly dropwise. The reaction mixture was warmed to 25 ℃ and stirred overnight. Upon completion, the reaction mixture was poured into ice-water, then 3 N NaOH (60 mL) was added, the mixture was stirred for 30 minutes. The layers were separated, the aqueous layer was adjusted to pH ～ 5 with concentrated HCl, extracted with EtOAc (150 Ml × 3) , dried over Na 2SO 4 and concentrated to afford INT 23 (3.2 g, 18.6 mmol) as a white solid.
Intermediate 24 (INT 24)
Figure PCTCN2021131650-appb-000226
To a solution of 2-bromo-3-methylphenol (3.3 g, 17.6 mmol) and KOH (1.5 g, 26.5 mmol) in MeCN (36 mL) was added MeI (12.5 g, 88.2 mmol) dropwise at 0 ℃ under argon. Then the reaction mixture was stirred at 24 ℃ for 14 h. After that the reaction mixture was poured into water (50 mL) and extracted with EtOAc (100 mL x 2) . The organic layer was washed with water (50 mL) , brine (50 mL) and concentrated in vacuum to give a crude product which was purified by silica gel chromatography (eluted with petroleum ether/EtOAc = 5: 1, v/v) to afford INT 24-1 (3.0 g, 84.6 %) as a white solid.  1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) : δ 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) .
To a solution of INT 24-1 (1.0 g, 5.0 mmol) in THF (25 mL) was added n-BuLi (2.4M, 3.1 mL, 7.5 mmol) dropwise at -60 ℃ under argon. Then the reaction mixture was stirred at -60 ℃ for 1 h. Then 2-isopropoxy-4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolane (1.8 g, 9.9 mmol) was added dropwise at -60 ℃under argon. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and quenched with water (50 mL) , followed by extracted with EtOAc (50 mL x 3) . The combined organic layers was washed with water (50 mL) , brine (50 mL) and concentrated in vacuum to give a crude product which was purified by reversed C 18 (eluted with MeCN /H 2O = 13: 7, v/v) to afford INT 24-2 (800 mg, 64.8%) as a white solid.  1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) : δ 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 1.30 (s, 12H) . MS: m/z 249 [M+1]  +.
To a solution of INT 24-2 (500 mg, 2.0 mmol) in DCM (6 mL) was added BBr 3 in DCM (1.0 M, 6.0 mL, 6.0 mmol) dropwise at 0 ℃ under argon. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and quenched with ice water (10 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x 2) . The combined organic layers was washed with water (10 mL x 1) , brine (10 mL x 1) and concentrated in vacuum to afford INT 24 (800 mg, crude) as a yellow solid which was used to next step without further purification. MS: m/z  153 [M+1]  +.
Intermediate 25 (INT 25)
Figure PCTCN2021131650-appb-000227
6-Bromo-5-methyl-1H-indazole (200 mg, 0.95 mmol) , B 2 (Pin)  2 (361 mg, 1.4 mmol) , KOAc (280 mg, 2.8 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (70 mg, 0.09 mmol) were placed in an oven-dried Schlenk-tube. The tube was evacuated and filled with argon for three times. Then 1, 4-dioxane (5 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred at 100 ℃ for 24 h. Upon completion, water (5 mL) was added to the reaction mixture, extracted with EtOAc (3 x 5 mL) , and the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was concentrated to give a crude residue. Purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether/ethyl acetate = 5/1) to give INT 25 as a colorless liquid. MS: m/z 259 [M+1]  +.
Intermediate 26 (INT 26)
Figure PCTCN2021131650-appb-000228
To a solution of 6-methoxyquinolin-8-amine (3.5 g, 20.1 mmol) in 40 %HBr (20 mL) , NaNO 2 (1.8 g, 26.1mmol) and H 2O (14 ml) was added at 0 ℃. After stirring at 0 ℃ for 20 min, the resulting mixture was added dropwise to a 30 ℃ solution of CuBr (3.5 g, 24 mmol) and 40%HBr (32.3 mL) . After 30 min, the reaction mixture was neutralized with 105 ml of ice-cold 5 N NaOH solution, EtOAc (210 ml) was added and the resulting mixture was stirred for about 10 min, then filtered. The filtrate was extracted EtOAc (54 mL x 2) , and the combined organic layers were washed with H 2O (54 mL) , brine (54 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated to give a residue. Purified by silica gel column chromatography (Petroleum ether/ethyl acetate = 30/1, v/v) to afford INT 26-1 (560 mg, 2.4 mmol) as a yellow solid.  1H NMR (300 MHz, CDCl 3) : δ 8.89 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) . MS: m/z 238 [M+1]  +.
INT 26-1 (370 mg, 1.7 mmol) , B 2 (Pin)  2 (660 mg, 2.6 mmol) , KOAc (500 mg, 5.1mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (124 mg, 0.17 mmol) were placed in an oven-dried Schlenk-tube. The tube was evacuated and filled with argon for three times. Then 1, 4-dioxane (6 mL) was added at room temperature. The mixture was stirred at 100 ℃ for 2 hours. Upon completion, water (～20 mL) was added, the mixture is extracted with EtOAc (20 mL x 3) , HPLC showed that INT 26 in the water layer has higher purity than the EtOAc layer, the water layer was extracted by CHCl 3/iPr-OH (3/1, 20 mL x 3) , dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated to give INT 26 (170 mg, 0.83 mmol, 49%yield) as a brown solid. MS: m/z 204 [M+1]  +.
Example 1
4- (6-chloro-2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy) -8-fluoro-4- (piperazin-1-yl) quinazolin-7-yl) naphthalen-2-ol;
(P) -4- (6-chloro-2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy) -8-fluoro-4- (piperazin-1-yl) quinazolin-7-yl) naphthalen-2-ol; and
(M) -4- (6-chloro-2- ( (1- ( (dimethylamino) methyl) cyclopropyl) methoxy) -8-fluoro-4- (piperazin-1-yl) quinazolin-7-yl) naphthalen-2-ol
Figure PCTCN2021131650-appb-000229
A solution of INT 1 (, 4.72 g, 14.29mmol) , DIPEA (3.72 g, 28.78mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (2.43 g, 13.05mmol) in 1, 4-dioxane (50 mL) was stirred at room temperature for 5 h. The solution was concentrated under vacuum, the residue was dissolved in DCM (200 mL) , washed with brine (2 x 100 mL) , dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to afford the desired product example 1-1 (7.92 g, 16.50 mmol) as a light yellow solid. MS m/z: 479 [M+H]  +.
A solution of example 1-1 (0.506 g, 1.05mmol) , INT 11 (0.28 g, 2.17 mmol) , KF (0.202 g, 3.48 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 4 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and partitioned between water and EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by  Prep-TLC (MeOH: DCM = 1: 10, v/v) to afford the desired product example 1-2 (360 mg, 0.63 mmol) . MS m/z: 572 [M+H]  +.
To a solution of example 1-2 (360 mg, 0.63 mmol) , INT 16 (0.499 g, 1.85 mmol) in 1, 4-dioxane (8 mL) and water (2 mL) was added Na 2CO 3 (199 mg, 1.88 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (73 mg, 0.063 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75℃ for 3.5 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was diluted with EA (30 mL) and washed with brine. The organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give example 1-3 (174 mg, 0.27 mmol) . MS m/z: 636 [M+H]  +.
A solution of example 1-3 (174 mg, 0.27 mmol) , TFA (0.5 mL) in DCM (1.5 mL) was stirred at RT for 0.5 h. The mixture was concentrated in vacuum. The residue was diluted with DCM (30 mL) and washed with sat. aq. NaHCO 3 (2 x 30 mL) . The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 20 mmol/L NH 4OAc in water, B: CH 3CN, Gradient: 25%B to 45%B in 50 min at a flow rate of 60 mL/min, 220 nm) to afford the desired product example 1 (41.1 mg, 0.077 mmol) . MS m/z: 536 [M+H]  +.
The two isomers were separated by chiral-HPLC separation using a CHIRALPAK IC column (2cm x 25cm, 5um) on Prep-HPLC-Gilson eluting with Hex (0.5%2M NH 3-MEOH) /EtOH (50: 50) at a flow rate of 20mL/min to afford first peak (example 1A, 12.3 mg, Ret Time 2.905 min) and second peak (example 1B, 11.8 mg, Ret Time 4.011 min) respectively.
The following compounds were synthesized using the above procedure or modified procedure with the corresponding starting materials.
Figure PCTCN2021131650-appb-000230
Figure PCTCN2021131650-appb-000231
Figure PCTCN2021131650-appb-000232
Figure PCTCN2021131650-appb-000233
Figure PCTCN2021131650-appb-000234
Figure PCTCN2021131650-appb-000235
Figure PCTCN2021131650-appb-000236
Figure PCTCN2021131650-appb-000237
Figure PCTCN2021131650-appb-000238
Figure PCTCN2021131650-appb-000239
Figure PCTCN2021131650-appb-000240
Figure PCTCN2021131650-appb-000241
Figure PCTCN2021131650-appb-000242
Figure PCTCN2021131650-appb-000243
Figure PCTCN2021131650-appb-000244
Figure PCTCN2021131650-appb-000245
Figure PCTCN2021131650-appb-000246
Figure PCTCN2021131650-appb-000247
Figure PCTCN2021131650-appb-000248
Figure PCTCN2021131650-appb-000249
Figure PCTCN2021131650-appb-000250
Figure PCTCN2021131650-appb-000251
Figure PCTCN2021131650-appb-000252
Figure PCTCN2021131650-appb-000253
Figure PCTCN2021131650-appb-000254
Figure PCTCN2021131650-appb-000255
Figure PCTCN2021131650-appb-000256
Figure PCTCN2021131650-appb-000257
Figure PCTCN2021131650-appb-000258
Figure PCTCN2021131650-appb-000259
Figure PCTCN2021131650-appb-000260
Example 2
Figure PCTCN2021131650-appb-000261
To a solution of example 1-3 (433 mg, 1.86 mmol) in DCM (1.5 mL) was added TFA (0.5 mL) and stirred at room temperature for 1h. The reaction mixture extracted with EA (30 mL) , the organic layer washed by saturated NaHCO 3 (30 mL x 2) and saturated brine (30 mL x 1) . The organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMA (4 mL) , added BOC-Glycine (64 mg, 0.37mmol) , DIPEA (0.2 mL, ) , HATU (164 mg, 0.43 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was extracted with EA (30 mL) and washed by saturated brine (30 mL x 2) . The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Pre-TLC (eluting with DCM: MeOH = 10: 1, v/v) to give example 2-1 (117 mg, 0.17 mmol) . MS: m/z 694 [M+1]  +
To a solution of example 2-1 (58 mg, 0.084 mmol) in DCM (1.0 mL) was added TFA (0.5 mL) and stirred at room temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The  residue was purified by Pre-HPLC to give example 2 (47 mg, 0.067 mmol) . MS: m/z 593 [M+1]  +.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.51 –7.39 (m, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.27 –7.18 (m, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.24 –4.12 (m, 4H) , 4.06 (s, 2H) , 3.98 –3.88 (m, 2H) , 3.83 –3.72 (m, 2H) , 3.40 –3.27 (m, 2H) , 2.98 (s, 6H) , 1.00 (s, 2H) , 0.90 (s, 2H) .
Example 3
Figure PCTCN2021131650-appb-000262
To a solution of example 3-1 (80 mg, 0.13 mmol) in MeCN (8 mL) was added NCS (37.2 mg, 0.3 mmol) at room temperature. Then the reaction mixture was heated to 50 ℃ and stirred for 4 h. The reaction solvent was removed. The residue was dissolved in DCM (10 mL) and washed with water (10 mL) , sat. NaHCO 3 (10 mL) and brine (10 mL) , followed by dried over Na 2SO 4 and concentrated to afford example 3-2 (40 mg, yield 44.9%) as a black oil which was used for next step without further purification. MS: m/z 671 [M+1]  +.
To a solution of example 3-2 (40 mg, 0.06 mmol) in DCM (1 mL) was added TFA (0.2 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo to give crude product which was purified by Pre-HPLC to afford example 3 (6.5 mg, 6.1%, 2 TFA salts) as a light yellow solid. MS: m/z 571 [M+1]  +.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) : δ 9.55 (s, 1H) , 9.18 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 5.67 (s, 2H) , 4.42-4.27 (m, 1H) , 4.25-4.22 (m, 1H) , 3.93-3.91 (m, 4H) , 3.37-3.35 (m, 4H) , 3.27-3.17 (m, 2H) , 3.16 (s, 6H) , 0.86-0.81 (m, 4H) .
The following compounds were synthesized using the above procedure or modified procedure with the corresponding starting materials.
Figure PCTCN2021131650-appb-000263
Figure PCTCN2021131650-appb-000264
Example 4
Figure PCTCN2021131650-appb-000265
To a solution of example 4-1 (55 mg, 0.084 mmol) in DCM (1 mL) , BBr 3 (63 mg, 0.252 mmol in 0.3 mL DCM) was added dropwise at -60 ℃. After stirring for 1h at -60 ℃, LCMS showed no reaction, then the mixture was slowly warmed to 0 ℃ and another batch of BBr 3 (63 mg, 0.252 mmol in 0.3 mL DCM) was added dropwise at 0 ℃. After stirring for 3 h at 0 ℃, another batch of BBr 3 (63 mg, 0.252 mmol in 0.3 mL DCM) was added dropwise. After about 40 min, 1M NaOH (12 mL) was added to the reaction mixture, then pH was adjusted to ～ 3-4 with 1 N HCl, the resulting mixture was lyophilized. Purified by Pre-HPLC to afford example 4 (3.6 mg) as a white solid. MS: m/z 537 [M+1]  +.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.51-8.46 (m, 1H) , 8.21 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.43 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H) , 7.28 (s, 2H) , 4.41 (dd, J = 49.9, 12.2 Hz, 2H) , 4.05 (s, 4H) , 3.30-3.20 (m, 6H) , 2.90 (s, 6H) , 0.92 (s, 2H) , 0.81 (s, 2H) .
Figure PCTCN2021131650-appb-000266
Example 5
Figure PCTCN2021131650-appb-000267
A solution of INT 2-3 (3.00 g, 7.11 mmol) , DIPEA (2.76 g, 21.36 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.40 g, 7.52 mmol) in DCM (20 mL) was stirred at room temperature for 27 h. The solution was diluted with water (30 mL) , extracted with DCM (2 x 50 mL) , the organic layers combined, dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum to afford example 5-1 (3.23 g, 5.65 mmol) as a light yellow solid. MS m/z: 571 [M+H]  +.
A solution of example 5-1 (2.00 g, 3.50 mmol) , INT 11 (0.63 g, 4.88 mmol) , KF (0.42 g, 7.23 mmol) in DMSO (10 mL) was stirred at 120 ℃ for 24 h under nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to cool to room temperature and partitioned between water and EA. The organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel chromatography (eluting with MeOH: DCM = 1: 15, v/v) to afford example 5-2 (0.89 g, 1.34 mmol) . MS m/z: 664 [M+H]  +.
To a solution of example 5-2 (224 mg, 0.34 mmol) , cyclopropylboronic acid (274 mg, 3.19 mmol) in 1, 4-dioxane (4 mL) and water (1 mL) was added K 3PO 4 (163 mg, 0.77 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (40 mg, 0.055 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 20 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was filtered and the filtrate concentrated under vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give example 5-3 (97 mg, 0.17 mmol) . MS m/z: 578 [M+H]  +.
To a solution of example 5-3 (97 mg, 0.17 mmol) , INT 16 (95 mg, 0.35 mmol) in 1, 4-dioxane (4 mL) and water (1 mL) was added Na 2CO 3 (58 mg, 0.55 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (31 mg, 0.027 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 3.5 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was diluted with water (20 mL) and extracted with EA (2 x 20 mL) . The organic layers combined, dried over Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Pre-TLC to give example 5-4 (71 mg, 0.11 mmol) . MS m/z: 642 [M+H]  +.
A solution of example 5-4 (71 mg, 0.11 mmol) , TFA (1 mL) in DCM (2 mL) was stirred at RT for 2 h. The mixture was concentrated in vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (C18 column, A: 20 mmol/L NH 4OAc in water, B: CH 3CN, Gradient: 25%B to 45%B in 50 min at a flow rate of 60 mL/min, 220 nm) to afford example 5 (6.4 mg) . MS m/z: 542 [M+H]  +.  1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 10.03 (br, 1H) , 9.47 (br, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.43 (t, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.31 –7.10 (m, 4H) , 7.08 –6.97 (m, 1H) , 4.30 –4.26 (m, 2H) , 3.95 (m, 5H) , 3.38 –3.32 (m, 3H) , 3.27 –3.13 (m, 2H) , 2.80 (s, 6H) , 2.43 –2.26 (m, 1H) , 1.45 –1.28 (m, 1H) , 0.89 –0.81 (m, 2H) , 0.81 –0.66 (m, 4H) , 0.62 –0.54 (m, 1H) .
The following compounds were synthesized using the above procedure or modified procedure with the corresponding starting materials.
Figure PCTCN2021131650-appb-000268
Figure PCTCN2021131650-appb-000269
Figure PCTCN2021131650-appb-000270
Figure PCTCN2021131650-appb-000271
Figure PCTCN2021131650-appb-000272
Figure PCTCN2021131650-appb-000273
Figure PCTCN2021131650-appb-000274
Figure PCTCN2021131650-appb-000275
Figure PCTCN2021131650-appb-000276
Figure PCTCN2021131650-appb-000277
Figure PCTCN2021131650-appb-000278
Figure PCTCN2021131650-appb-000279
Figure PCTCN2021131650-appb-000280
Example 6
Figure PCTCN2021131650-appb-000281
Example 6-1 was synthesized in same condition of compound 1-1 using INT 2 as the start material.
A solution 2, 2, 2-trifluoroethan-1-ol (233 mg, 2.33 mmol) in DMF (5 mL) was stirred at 0 ℃. NaH (112 mg, 2.80 mmol) was added and stirred for 30 min. Example 6-1 (0.733 g, 1.04 mmol) in THF (10 mL) was added and the resulting mixture was stirred overnight at RT. The mixture was diluted with water (30 mL) , extracted with EA (40 mL, 30 mL) , the organic layers combined, dried over Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to afford the example 6-2 (580 mg, 0.74 mmol) . MS m/z: 784 [M+H]  +.
To a solution of example 6-2 (0.58 g, 0.74 mmol) , cyclopropylboronic acid (586 mg, 6.82 mmol) in 1, 4-dioxane (10 mL) and water (2.5 mL) was added K 2CO 3 (391 mg, 2.83 mmol) and Pd (dppf) Cl 2 (144 mg, 0.20 mmol) . The reaction mixture was stirred at 75 ℃ for 4.5 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was diluted with EA (30 mL) and washed with brine. The organic layer was dried over Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Pre-TLC (DCM: MeOH = 10: 1) to give example 6-3 (315 mg, 0.45 mmol) . MS m/z: 698 [M+H] .
Example 6 was synthesized in same condition of compound 1 using example 6-3 as the start material. MS m/z: 662 [M+H]  +.  1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 9.48 (br, 1H) , 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.41 –7.35 (m, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.16 –7.06 (m, 2H) , 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.37 –4.18 (m, 4H) , 3.84 (t, J = 6.1 Hz, 4H) , 3.76 –3.62 (m, 4H) , 3.27 –3.10 (m, 2H) , 2.85 (d, J = 4.6  Hz, 6H) , 2.06 –1.91 (m, 4H) , 1.41 –1.25 (m, 1H) , 0.85 –0.81 (m, 2H) , 0.81 –0.76 (m, 2H) , 0.72 –0.65 (m, 1H) , 0.65 –0.49 (m, 3H) .
The following compounds were synthesized using the above procedure or modified procedure with the corresponding starting materials.
Figure PCTCN2021131650-appb-000282
Figure PCTCN2021131650-appb-000283
Figure PCTCN2021131650-appb-000284
Figure PCTCN2021131650-appb-000285
Figure PCTCN2021131650-appb-000286
Example 7
Figure PCTCN2021131650-appb-000287
To a solution of example 5-2 (384 mg, 0.58 mmol) , n-Butyl vinyl ether (234 mg, 2.36 mmol) in toluene (10 mL) was added TEA (1 mL) , Pd (OAc)  2 (18 mg, 0.080 mmol) and DPPP (49 mg, 0.12 mmol) . The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 12 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EA (2 x 30 mL) , the organic layers combined, dried  over Na 2SO 4 and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-TLC (DCM: MeOH = 12: 1) to afford example 7-1 (87 mg) MS m/z: 580 [M+H]  +.  1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 10.00 (br, 1H) , 9.53 (br, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 –7.38 (m, 1H) , 7.27 –7.18 (m, 3H) , 6.96 (s, 1H) , 4.37 –4.30 (m, 2H) , 4.15 –4.02 (m, 4H) , 3.45 –3.35 (m, 4H) , 3.26 –3.16 (m, 2H) , 2.85 (s, 6H) , 2.15 (s, 3H) , 0.93 –0.84 (m, 2H) , 0.81 –0.74 (m, 2H) .
Example 7 was synthesized in same condition of compound 1 using corresponding start material.
The following compounds were synthesized using the above procedure or modified procedure with the corresponding starting materials.
Figure PCTCN2021131650-appb-000288
Figure PCTCN2021131650-appb-000289
Figure PCTCN2021131650-appb-000290
Figure PCTCN2021131650-appb-000291
Figure PCTCN2021131650-appb-000292
Figure PCTCN2021131650-appb-000293
Figure PCTCN2021131650-appb-000294
Figure PCTCN2021131650-appb-000295
Figure PCTCN2021131650-appb-000296
Example 8
Figure PCTCN2021131650-appb-000297
A solution of example 5-2 (300 mg, 0.45 mmol) , Cyanide zinc (83 mg, 0.71 mmol) and Pd (PPh 3)  4 (54 mg, 0.047 mmol) in DMF (8 mL) was degassed with nitrogen for three times and stirred for 30 h at 90℃. The resulting mixture was filtered and the filtrate was diluted with EA (50 mL) , washed with brine (5 x 30 mL) and dried over anhydrous Na 2SO 4, concentrated under reduced pressure. The residue was purified by RP-flash (eluted with 0 –50 %acetonitrile in water (0.1%TFA) ) to afford example 8-1 (301 mg, 0.44 mol, TFA salt) as a yellow solid. MS (ESI, m/z) : 563 [M + H]  +.
Example 8 was synthesized under the same condition of synthesizing example 1 using corresponding starting material. MS m/z: 527 [M+H]  +.  1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 10.17 (br, 1H) , 9.59 (br, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.30 –7.20 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 4.37 –4.31 (m, 2H) , 4.08 –4.03 (m, 4H) , 3.42 –3.31 (m, 4H) , 3.24 –3.18 (m, 2H) , 2.85 (s, 6H) , 0.91 –0.84 (m, 2H) , 0.83 –0.72 (m, 2H) .
The following compounds were synthesized using the above procedure or modified procedure with the corresponding starting materials.
Figure PCTCN2021131650-appb-000298
Example 9
Figure PCTCN2021131650-appb-000299
To a solution of compound 246 (13.2 mg, 0.022 mmol) in THF (1 mL) was added NaBH 4 (1.4 mg, 0.037 mmol) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. MeOH (5mL) was added, the mixture was stirred at 65℃ for 2h. Upon completion, concentrated under reduced pressure, the residue was purified by Pre-HPLC (0.1%NH 4HCO 3 in water/acetonitrile) to give example 9 (7.6 mg) . MS: m/z 600 [M+H]  + .
The following compounds were synthesized using the above procedure or modified procedure with the corresponding starting materials.
Figure PCTCN2021131650-appb-000300
The invention also includes following compounds.
Figure PCTCN2021131650-appb-000301
Figure PCTCN2021131650-appb-000302
Figure PCTCN2021131650-appb-000303
Figure PCTCN2021131650-appb-000304
Figure PCTCN2021131650-appb-000305
Figure PCTCN2021131650-appb-000306
Figure PCTCN2021131650-appb-000307
Figure PCTCN2021131650-appb-000308
Figure PCTCN2021131650-appb-000309
Figure PCTCN2021131650-appb-000310
Figure PCTCN2021131650-appb-000311
Figure PCTCN2021131650-appb-000312
Figure PCTCN2021131650-appb-000313
Figure PCTCN2021131650-appb-000314
Figure PCTCN2021131650-appb-000315
Figure PCTCN2021131650-appb-000316
Figure PCTCN2021131650-appb-000317
Figure PCTCN2021131650-appb-000318
Figure PCTCN2021131650-appb-000319
Figure PCTCN2021131650-appb-000320
Figure PCTCN2021131650-appb-000321
Figure PCTCN2021131650-appb-000322
Figure PCTCN2021131650-appb-000323
Figure PCTCN2021131650-appb-000324
Figure PCTCN2021131650-appb-000325
Figure PCTCN2021131650-appb-000326
Figure PCTCN2021131650-appb-000327
Pharmacological Experiments
1. SOS1 catalyzed nucleotide exchange assay
GDP-loaded HIS-KRAS (G12D, aa 1-169) was pre-incubated with a compound in the presence of 10nM GDPin a 384-well plate (Greiner) for 15 min, then purified SOS1 ExD (Flag tag, aa 564-1049) , BODIPY TM FL GTP (Invitrogen) and MAb (monoclonal antibody) Anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells (Final concentration: 1.1nMGDP-loaded HIS-KRAS (G12D) , 5 nM GDP, 0.5μM SOS1 ExD, 80 nM BODIPY TM FL GTP, 52.5 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold) and incubated for 4 hours at 25 ℃. Wells containing same percent of DMSO served as vehicle control, and wells without KRAS served as low control. TR-FRET signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader. The parameters were F486: Excitation 340nm, Emission 486nm, Lag time 100 μs, Integration time 200 μs; F515: Excitation 340nm, Emission 515nm, Lag time 100 μs, Integration time 200 μs. TR-FRET ratios for each individual wells were calculated by equation: TR-FRET ratio = (Signal F515/Signal F486) *10000. The percent of activation of compounds treated wells were normalizedbetween vehicle control and low control. Then the data were analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate IC 50 valuesThe results are shown in the following Table 1.
Table 1
Compound IC50 (nM)
Example 1 748
Example 1A 369
Example 5 375
Example 7 197
Example 8 600
Compound 4 465
Compound 5 1097
Compound 14 339
Compound 15 292
Compound 17 795
Compound 19 365
Compound 22 838
Compound 24 1047
Compound 30 573
Compound 48 152
Compound 49 76.1
Compound 50 356
Compound 51 1708
Compound 53 697
Compound 57 1304
Compound 88 1337
Compound 90 1427
Compound 92 1705
Compound 94 1608
Compound 111 219
Compound 112 128
Compound 122 401
Compound 152 945
Compound 172 175
Compound 211 85.8
Compound 246 37.8
Compound 250 404
Compound 251 830
Compound 252 88.2
Compound 254 1711
2. GTP-KRAS and cRAF interaction assay
GppNp-loaded HIS-KRAS (G12D, aa 1-169) was pre-incubated with a compound in the presence of 200μM GTP in a 384-well plate (Greiner) for 15 min, then cRAF RBD (GST tag, aa 50-132, CreativeBioMart) , MAb Anti GST-d2 (Cisbio) and MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) were added to the assay wells (Final concentration: 2.0nM GppNp-loaded HIS-KRAS (G12D) , 100μM GTP, 35nM cRAF RBD, 1 μg/mL MAb Anti GST-d2, 52.5 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold) and incubated for 2 hours at 25 ℃. Wells containing same percent of DMSO served as vehicle control, and wells without KRAS served as low control. HTRF signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader and HTRF ratios were calculated under manufacturer's instructions. The percent of activation of compounds treated wells were normalized between vehicle control and low control. Then the data were analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate IC 50 values. The results are shown in the Table 2: 
Table 2
Compound IC50 (nM)
Compound 66 1395
Compound 75 1279
Compound 77 985
Compound 211 1848
Compound 250 1791
Compound 252 404
Compound 257 1290
Compound 266 433
It is to be understood that, if any prior art publication is referred to herein; such reference does not constitute an admission that the publication forms a part of the common general knowledge in the art in any country.
The disclosures of all publications, patents, patent applications and published patent applications referred to herein by an identifying citation are hereby incorporated herein by reference in their entirety.
Although the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it is apparent to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be practiced. Therefore, the description and Examples should not be construed as limiting the scope of the invention.

Claims (208)

  1. A compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof:
    Figure PCTCN2021131650-appb-100001
    Wherein,
    L 1, L 3, L 4, Y 1 or Y 2 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -R 71C=CR 72-, -C≡C-, -C (=O) -, -O-, -NR 81-, -S-, -S (=O) -, -S (=O)  2-, -PR 91-, -P (=O) R 93-, -C (=O) O-, -OC (=O) -, -C (=O) NR 81-, -NR 81C (=O) -, -S (=O) O-, -OS (=O) -, -S (=O)  2O-, -OS (=O)  2-, -S (=O) NR 81-, -NR 81S (=O) -, -S (=O)  2NR 81-, -NR 81S (=O)  2-, -OC (=O) O-, -NR 81C (=O) O-, -OC (=O) NR 81-or -NR 81C (=O) NR 82-;
    Ring A is a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; wherein the moiety of of - (Y 1)  r-and - (Y 2)  s-R 1 are attached to the same atom or different atoms of the ring A;
    R 1 is selected from -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -C (=O) OR 10, -C (=O) NR 81R 82, -S (=O) NR 81R 82, heterocyclic, or heteroaryl, wherein said heterocyclic or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more R S1;
    R S1 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    R 2 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13,  -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    R 3 is independently selected from - (CR 61R 62)  u-R 15, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100002
    Figure PCTCN2021131650-appb-100003
    or heteroaryl, wherein said heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3;
    G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-;
    G 2 at each occurrence is independently selected from -C ( (R 61) ( (CR 61R 62)  mR 15) ) -or -NR 81-;
    G 3, G 4, G 5, G 6, G 7, G 8, G 9, G 10, G 11, G 14, G 15, G 16, G 17, G 20, G 21, G 22, G 23, G 24, G 25, G 29, G 30, G 33 or G 34 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-;
    G 12, G 13, G 18, G 19, G 26, G 27, G 28, G 31 or G 32 at each occurrence is independently selected from -CR 61-or -N-;
    n 3, n 4, n 5 or n 6 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 3, n 4, n 5 and n 6 are not 0 at the same time;
    n 7 or n 8 is independently selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    n 9, n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 9, n 10 and n 11 are not 0 at the same time;
    n 14 or n 15 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 14 and n 15 are not 0 at the same time;
    n 16 or n 17 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 16 and n 17 are not 0 at the same time;
    n 20 is selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
    n 21 or n 22 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 21 and n 22 are not 0 at the same time;
    n 23, n 24 or n 25 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 23, n 24 and n 25 are not 0 at the same time;
    n 29 or n 30 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 29 and n 30 are not 0 at the same time;
    n 33 or n 34 is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n 33 and n 34 are not 0 at the same time;
    R 15 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82;
    R S3 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    R 4 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100004
    wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100005
    is independently optionally substituted with one or more R S4;
    Z at each occurrence is independently selected from C or N;
    Ring B at each occurrence is independently selected from an aryl ring or a heteroaryl ring and ring C at each occurrence is a carbocyclic ring or a heterocyclic ring when Z is selected from C;
    Ring B at each occurrence is selected from a heteoaryl ring and ring C at each occurrence is a heterocyclic ring when Z is selected from N;
    Ring D at each occurrence is selected from a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring;
    Ring E at each occurrence is selected from a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring;
    R S4 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    R 51, R 52, or R 53 is independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, -B (OR 10)  2, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl  or heteroaryl;
    R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR aR b, -OR a, -SR a, -S (=O) R a, -S (=O)  2R a, -C (=O) R a, -C (=O) OR a, -OC (=O) R a, -C (=O) NR aR b, -NR aC (=O) R b, -OC (=O) OR a, -NR aC (=O) OR b, -OC (=O) NR aR b, -NR aC (=O) NR aR b, -S (=O) OR a, -OS (=O) R a, -S (=O) NR aR b, -NR aS (=O) R b, -S (=O)  2OR a, -OS (=O)  2R a, -S (=O)  2NR aR b, -NR aS (=O)  2R b, -OS (=O)  2OR a, -NR aS (=O)  2OR b, -OS (=O)  2NR a, -NR aS (=O)  2NR aR b, -PR aR b, -P (=O) R aR b, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR cR d, -OR c, -SR c, -S (=O) R c, -S (=O)  2R c, -C (=O) R c, -C (=O) OR c, -OC (=O) R c, -C (=O) NR cR d, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) NR cR d, -NR cC (=O) NR cR d, -S (=O) OR c, -OS (=O) R c, -S (=O) NR cR d, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R c, -S (=O)  2NR cR d, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR d, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2NR cR d, -PR cR d, -P (=O) R cR d, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring, wherein, said carbocyclic ring, heterocyclic ring, aryl ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16; or
    Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, wherein, said carbocyclic ring or heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
    R 71 or R 72 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR cR d, -OR c, -SR c, -S (=O) R c, -S (=O)  2R c, -C (=O) R c, -C (=O) OR c, -OC (=O) R c, -C (=O) NR cR d, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) NR cR d, -NR cC (=O) NR cR d, -S (=O) OR c, -OS (=O) R c, -S (=O) NR cR d, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R c, -S (=O)  2NR cR d, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR d, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2NR cR d, -PR cR d, -P (=O) R cR d, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    Optionally, R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, an aryl ring or a heteroaryl ring, wherein, said carbocyclic ring, heterocyclic ring, aryl ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
    R 81, R 82, R 91, R 92, R 10 or R 11 at each occurrence is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -S (=O) R a, -S (=O)  2R a, -C (=O) R a, -C (=O) OR a, -C (=O) NR aR b,  -S (=O) OR a, -S (=O) NR aR b, -S (=O)  2OR a, -S (=O)  2NR aR b, -P (=O) R aR b, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR cR d, -OR c, -SR c, -S (=O) R c, -S (=O)  2R c, -C (=O) R c, -C (=O) OR c, -OC (=O) R c, -C (=O) NR cR d, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) NR cR d, -NR cC (=O) NR cR d, -S (=O) OR c, -OS (=O) R c, -S (=O) NR cR d, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R c, -S (=O)  2NR cR d, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR d, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2NR cR d, -PR cR d, -P (=O) R cR d, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a heterocyclic ring or a heteroaryl ring , wherein, said heterocyclic ring or heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
    Optionally, R 91 and R 92 together with the phosphorus atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein, said heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
    Optionally, one of (R 61 and R 62) and one of (R 81 and R 82) together with the adjacent atoms to which they are respectively attached form a heterocyclic ring or a heteroaryl ring, wherein, said heterocyclic ring or said heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
    R 93, R 94, R 12, R 13 or R 14 at each occurrence is selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, -NR aR b, -OR a, -SR a, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR cR d, -OR c, -SR c, -S (=O) R c, -S (=O)  2R c, -C (=O) R c, -C (=O) OR c, -OC (=O) R c, -C (=O) NR cR d, -NR cC (=O) R d, -OC (=O) OR c, -NR cC (=O) OR d, -OC (=O) NR cR d, -NR cC (=O) NR cR d, -S (=O) OR c, -OS (=O) R c, -S (=O) NR cR d, -NR cS (=O) R d, -S (=O)  2OR c, -OS (=O)  2R c, -S (=O)  2NR cR d, -NR cS (=O)  2R d, -OS (=O)  2OR c, -NR cS (=O)  2OR d, -OS (=O)  2NR c, -NR cS (=O)  2NR cR d, -PR cR d, -P (=O) R cR d, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    Optionally, R 93 and R 94 together with the phosphorus atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein, said heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16;
    R a, R b, R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally independently substituted with one or more R 16;
    Optionally, (R a and R b) or (R c and R d) together the atom to which they are both attached form a heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with one or more R 16;
    R 16 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (alkyl) , -N (alkyl)  2, -OH, -O (alkyl) , -SH, -S (alkyl) ,  -S (=O) (alkyl) , -S (=O)  2 (alkyl) , -C (=O) (alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (Oalkyl) , -OC (=O) (alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (alkyl) , -C (=O) N (alkyl)  2, -NHC (=O) (alkyl) , -N (alkyl) C (=O) (alkyl) , -OC (=O) O (alkyl) , -NHC (=O) (Oalkyl) , -N (alkyl) C (=O) (Oalkyl) , -OC (=O) NH (alkyl) , -OC (=O) N (alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (alkyl) , -NHC (=O) N (alkyl)  2, -N (alkyl) C (=O) NH 2, -N (alkyl) C (=O) NH (alkyl) , -N (alkyl) C (=O) N (alkyl)  2, -S (=O) (Oalkyl) , -OS (=O) (alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (alkyl) , -S (=O) N (alkyl)  2, -NHS (=O) (alkyl) , -N (alkyl) S (=O) (alkyl) , -S (=O)  2 (Oalkyl) , -OS (=O)  2 (alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (alkyl) , -S (=O)  2N (alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2 (alkyl) , -OS (=O)  2O (alkyl) , -NHS (=O)  2O (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2O (alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (alkyl) , -OS (=O)  2N (alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (alkyl) , -NHS (=O)  2N (alkyl)  2, -N (alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (alkyl) S (=O)  2NH (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2N (alkyl)  2, -PH (alkyl) , -P (alkyl)  2, -P (=O) H (alkyl) , -P (=O) (alkyl)  2, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (alkyl) , -N (alkyl)  2, -OH, -O (alkyl) , -SH, -S (alkyl) , -S (=O) (alkyl) , -S (=O)  2 (alkyl) , -C (=O) (alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (Oalkyl) , -OC (=O) (alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (alkyl) , -C (=O) N (alkyl)  2, -NHC (=O) (alkyl) , -N (alkyl) C (=O) (alkyl) , -OC (=O) O (alkyl) , -NHC (=O) (Oalkyl) , -N (alkyl) C (=O) (Oalkyl) , -OC (=O) NH (alkyl) , -OC (=O) N (alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (alkyl) , -NHC (=O) N (alkyl)  2, -N (alkyl) C (=O) NH 2, -N (alkyl) C (=O) NH (alkyl) , -N (alkyl) C (=O) N (alkyl)  2, -S (=O) (Oalkyl) , -OS (=O) (alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (alkyl) , -S (=O) N (alkyl)  2, -NHS (=O) (alkyl) , -N (alkyl) S (=O) (alkyl) , -S (=O)  2 (Oalkyl) , -OS (=O)  2 (alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (alkyl) , -S (=O)  2N (alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2 (alkyl) , -OS (=O)  2O (alkyl) , -NHS (=O)  2O (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2O (alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (alkyl) , -OS (=O)  2N (alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (alkyl) , -NHS (=O)  2N (alkyl)  2, -N (alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (alkyl) S (=O)  2NH (alkyl) , -N (alkyl) S (=O)  2N (alkyl)  2, -PH (alkyl) , -P (alkyl)  2, -P (=O) H (alkyl) , -P (=O) (alkyl)  2, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;
    u, m, o, p, q, r, s or t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
    said heterocyclyl or said heteroaryl contains 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2.
  2. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (II) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100006
    Figure PCTCN2021131650-appb-100007
  3. The compound according to claim 2, wherein, the compound of formula (II) is selected from the compound of formula (II-1) or (II-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100008
  4. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (III) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100009
  5. The compound according to claim 4, wherein, the compound of formula (III) is selected from the compound of formula (III-1) or (III-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100010
  6. The compound according to claim 5, wherein, the compound of formula (III-1) is selected from the compound of formula (III-1a) or (III-1b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100011
  7. The compound according to claim 5, wherein, the compound of formula (III-2) is selected from the compound of formula (III-2a) or (III-2b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100012
  8. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (IV) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100013
  9. The compound according to claim 8, wherein, the compound of formula (IV) is selected from the compound of formula (IV-1) or (IV-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100014
  10. The compound according to claim 9, wherein, the compound of formula (IV-1) is selected from the compound of formula (IV-1a) or (IV-1b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100015
  11. The compound according to claim 9, wherein, the compound of formula (IV-2) is selected from the compound of formula (IV-2a) or (IV-2b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100016
  12. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (V) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100017
  13. The compound according to claim 12, wherein, the compound of formula (V) is selected from the compound of formula (V-1) or (V-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100018
  14. The compound according to claim 13, wherein, the compound of formula (V-1) is selected from the compound of formula (V-1a) or (V-1b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100019
  15. The compound according to claim 13, wherein, the compound of formula (V-2) is selected from the compound of formula (V-2a) or (V-2b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100020
  16. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VI) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100021
  17. The compound according to claim 16, wherein, the compound of formula (VI) is selected from the compound of formula (VI-1) or (VI-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100022
  18. The compound according to claim 17, wherein, the compound of formula (VI-1) is selected from the compound of formula (VI-1a) or (VI-1b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100023
  19. The compound according to claim 17, wherein, the compound of formula (VI-2) is selected from the compound of formula (VI-2a) or (VI-2b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100024
  20. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VII) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100025
  21. The compound according to claim 20, wherein, the compound of formula (VII) is selected from the compound of formula (VII-1) or (VII-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100026
  22. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (VIII) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100027
  23. The compound according to claim 22, wherein, the compound of formula (VIII) is selected from the compound of formula (VIII-1) or (VIII-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100028
  24. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (IX) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100029
    Figure PCTCN2021131650-appb-100030
  25. The compound according to claim 24, wherein, the compound of formula (IX) is selected from the compound of formula (IX-1) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100031
  26. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (X) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100032
  27. The compound according to claim 26, wherein, the compound of formula (X) is selected from the compound of formula (X-1) or (X-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100033
  28. The compound according to claim 27, wherein, the compound of formula (X-1) is selected from the compound of formula (X-1a) or (X-1b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100034
  29. The compound according to claim 27, wherein, the compound of formula (X-2) is selected from the compound of formula (X-2a) or (X-2b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100035
  30. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formula (I) is selected from the compound of formula (XI) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100036
    R 3 in the formula (XI) is selected from 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl, said 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3.
  31. The compound according to claim 30, wherein, the compound of formula (XI) is selected from the compound of formula (XI-1) or (XI-2) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100037
    Figure PCTCN2021131650-appb-100038
    R 3 in the formula (XI-1) or (XI-2) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3.
  32. The compound according to claim 31, wherein, the compound of formula (XI-1) is selected from the compound of formula (XI-1a) or (XI-1b) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100039
    Ring F in formula (XI-1a) or formula (XI-1b) is selected from a heterocyclic ring.
  33. The compound according to claim 1, wherein, the compound of formual (I) is selected from the compound of formual (I-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100040
  34. The compound according to claim 2, wherein, the compound of formula (II) is selected from the compound of formula (II-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100041
  35. The compound according to claim 3, wherein, the compound of formula (II-1) is selected from the compound of formula (II-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100042
  36. The compound according to claim 3, wherein, the compound of formula (II-2) is selected from the compound of formula (II-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100043
  37. The compound according to claim 4, wherein, the compound of formula (III) is selected from the compound of formula (III-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100044
  38. The compound according to claim 5, wherein, the compound of formula (III-1) is selected from the compound of formula (III-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100045
  39. The compound according to claim 5, wherein, the compound of formula (III-2) is selected from the compound of formula (III-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100046
  40. The compound according to claim 6, wherein, the compound of formula (III-1a) is selected from the compound of formula (III-1a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100047
  41. The compound according to claim 6, wherein, the compound of formula (III-1b) is selected from the compound of formula (III-1b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100048
  42. The compound according to claim 7, wherein, the compound of formula (III-2a) is selected from the compound of formula (III-2a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100049
  43. The compound according to claim 7, wherein, the compound of formula (III-2b) is selected from the compound of formula (III-2b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100050
  44. The compound according to claim 8, wherein, the compound of formula (IV) is selected from the compound of formula (IV-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100051
  45. The compound according to claim 9, wherein, the compound of formula (IV-1) is selected from the compound of formula (IV-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100052
  46. The compound according to claim 9, wherein, the compound of formula (IV-2) is selected from the compound of formula (IV-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100053
  47. The compound according to claim 10, wherein, the compound of formula (IV-1a) is selected from the compound of formula (IV-1a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100054
  48. The compound according to claim 10, wherein, the compound of formula (IV-1b) is selected from the compound of formula (IV-1b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100055
  49. The compound according to claim 11, wherein, the compound of formula (IV-2a) is selected from the compound of formula (IV-2a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100056
  50. The compound according to claim 11, wherein, the compound of formula (IV-2b) is selected from the compound of formula (IV-2b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100057
  51. The compound according to claim 12, wherein, the compound of formula (V) is selected from the compound of formula (V-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100058
  52. The compound according to claim 13, wherein, the compound of formula (V-1) is selected from the compound of formula (V-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100059
  53. The compound according to claim 13, wherein, the compound of formula (V-2) is selected from the compound of formula (V-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100060
  54. The compound according to claim 14, wherein, the compound of formula (V-1a) is selected from the compound of formula (V-1a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100061
  55. The compound according to claim 14, wherein, the compound of formula (V-1b) is selected from the compound of formula (V-1b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100062
  56. The compound according to claim 15, wherein, the compound of formula (V-2a) is selected from the compound of formula (V-2a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100063
  57. The compound according to claim 15, wherein, the compound of formula (V-2b) is selected from the compound of formula (V-2b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100064
  58. The compound according to claim 16, wherein, the compound of formula (VI) is selected from the compound of formula (VI-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100065
  59. The compound according to claim 17, wherein, the compound of formula (VI-1) is selected from the compound of formula (VI-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100066
  60. The compound according to claim 17, wherein, the compound of formula (VI-2) is selected from the compound of formula (VI-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100067
  61. The compound according to claim 18, wherein, the compound of formula (VI-1a) is selected from the compound of formula (VI-1a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100068
  62. The compound according to claim 18, wherein, the compound of formula (VI-1b) is selected from the compound of formula (VI-1b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100069
  63. The compound according to claim 19, wherein, the compound of formula (VI-2a) is selected from the compound of formula (VI-2a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100070
  64. The compound according to claim 19, wherein, the compound of formula (VI-2b) is selected from the compound of formula (VI-2b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100071
  65. The compound according to claim 20, wherein, the compound of formula (VII) is selected from the compound of formula (VII-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100072
  66. The compound according to claim 21, wherein, the compound of formula (VII-1) is selected from the compound of formula (VII-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100073
  67. The compound according to claim 21, wherein, the compound of formula (VII-2) is selected from the compound of formula (VII-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100074
  68. [Corrected under Rule 26, 24.12.2021]
    The compound according to claim 22, wherein, the compound of formula (VIII) is selected from the compound of formula (VIII-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100075
  69. The compound according to claim 23, wherein, the compound of formula (VIII-1) is selected from the compound of formula (VIII-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100076
  70. The compound according to claim 23, wherein, the compound of formula (VIII-2) is selected from the compound of formula (VIII-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100077
  71. The compound according to claim 24, wherein, the compound of formula (IX) is selected from the compound of formula (IX-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100078
  72. The compound according to claim 25, wherein, the compound of formula (IX-1) is selected from the compound of formula (IX-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100079
  73. The compound according to claim 26, wherein, the compound of formula (X) is selected from the compound of formula (X-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100080
  74. The compound according to claim 27, wherein, the compound of formula (X-1) is selected from the compound of formula (X-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100081
  75. The compound according to claim 27, wherein, the compound of formula (X-2) is selected from the compound of formula (X-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100082
  76. The compound according to claim 28, wherein, the compound of formula (X-1a) is selected from the compound of formula (X-1a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100083
  77. The compound according to claim 28, wherein, the compound of formula (X-1b) is selected from the compound of formula (X-1b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100084
  78. The compound according to claim 29, wherein, the compound of formula (X-2a) is selected from the compound of formula (X-2a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100085
  79. The compound according to claim 29, wherein, the compound of formula (X-2b) is selected from the compound of formula (X-2b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100086
  80. The compound according to claim 30, wherein, the compound of formula (XI) is selected from the compound of formula (XI-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100087
    R 3 in the formula (XI-A) is selected from 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl, said 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl is optionally substituted with one or more R S3.
  81. The compound according to claim 31, wherein, the compound of formula (XI-1) is selected from the compound of formula (XI-1-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100088
    R 3 in the formula (XI-1-A) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3.
  82. The compound according to claim 31, wherein, the compound of formula (XI-2) is selected from the compound of formula (XI-2-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100089
    R 3 in the formula (XI-2-A) is selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl or pyrazinyl, each of which is optionally independently substituted with one or more R S3.
  83. The compound according to claim 32, wherein, the compound of formula (XI-1a) is selected from the compound of formula (XI-1a-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100090
    Ring F in formula (XI-1a-A) is selected from a heterocyclic ring.
  84. The compound according to claim 32, wherein, the compound of formula (XI-1b) is selected from the compound of formula (XI-1b-A) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100091
    Ring F in formula (XI-1b-A) is selected from a heterocyclic ring.
  85. The compound according to any one of claims 1 to 32, wherein, the moiety of of - (Y 1)  r-and - (Y 2)  s-R 1 are attached to the different atoms of the ring A.
  86. The compound according to any one of preceding claims, wherein, ring A is a 3-10 membered carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring including 1-3 ring members selected from N, O or S. In some embodiments of these formulas, ring A is a cyclopropyl ring, a cyclobutyl ring, a cyclopentyl ring, a cyclohexyl ring, a 3 membered heterocyclic ring including 1 ring member selected from N, O or S, a 4 membered heterocyclic ring including 1 ring member selected from N, O or S, a 5 membered heterocyclic ring including 1 or 2 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heterocyclic ring including 1 or 2 ring members selected from N, O or S.
  87. The compound according to any one of claims 1 to 32, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100092
    is  selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100093
    Figure PCTCN2021131650-appb-100094
  88. The compound according to any one of preceding claims, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100095
    Figure PCTCN2021131650-appb-100096
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100097
    Figure PCTCN2021131650-appb-100098
    In some embodiments of these formulas, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100099
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100100
  89. The compound according to any one of preceding claims, wherein, L 1 is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -O-, -NR 81-or -S-, wherein said R 61, R 62, R 81 in L 1 is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, L 1 is independently selected from -O-or -NR 81, said R 81 in L 1 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, L 1 is independently selected from -O-or -NH-. In some embodiments of these formulas, L 1 is independently selected from -O-.
  90. The compound according to any one of preceding claims, wherein, Y 1 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -, -O-, -NR 81-or -S-, said R 61, R 62 or R 81 in Y 1 is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, Y 1 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -, said R 61 or R 62 in Y 1 is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, Y 1 at each occurrence is independently selected from -CH 2-, -CHCH 3-, -CF 2 or -CHF-. In some embodiments of these formulas, Y 1 at each occurrence is independently selected from -CH 2-.
  91. The compound according to any one of preceding claims, wherein, r is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 0. In some embodiments of these  formulas, r is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, r is independently selected from 3.
  92. The compound according to any one of preceding claims, wherein, Y 2 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -, -O-, -NR 81-or -S-, said R 61, R 62 or R 81 in Y 2 is selected from hydrogen, halogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, Y 2 at each occurrence is independently selected from -C (R 61R 62) -, said R 61 or R 62 in Y 2 is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, Y 2 at each occurrence is independently selected from -CH 2-, -CHCH 3-, -CF 2-or -CHF-. In some embodiments of these formulas, Y 2 at each occurrence is independently selected from -CH 2-.
  93. The compound according to any one of preceding claims, wherein, s is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, s is independently selected from 3.
  94. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 1 is selected from -NR 81R 82, -C (=O) NR 81R 82, 3-10 membered heterocyclic including 1 to 3 ring members selected from N, O or S, or 5-10 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, wherein said 3-10 membered heterocyclic or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R S1. In some embodiments of these formulas, R 1 is selected from -NR 81R 82, -C (=O) NR 81R 82, 4 membered heterocyclic including 1 to 2 ring members selected from N or O, 5 membered heterocyclic including 1 to 2 ring members selected from N or O, 6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O, 5 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or 6 membered heteroaryl including 1 to 4 members selected from N, O or S, wherein said 4 membered heterocyclic ring, 5 membered heterocyclic ring, 6 membered heterocyclic ring, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl ring is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R S1. In some embodiments of these formulas, R 1 is selected from -NR 81R 82, -C (=O) NR 81R 82, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100101
    Figure PCTCN2021131650-appb-100102
    said
    Figure PCTCN2021131650-appb-100103
    Figure PCTCN2021131650-appb-100104
    is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R S1. In some embodiments, R 1 is selected from -NR 81R 82.
  95. The compound according to any one of preceding claims, wherein, said R 81, R 82, R 10 or R 11 in R 1 is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl, wherein said -C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl or 3-6 membered cycloalkyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2,  -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S;
    Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-10 membered heterocyclic ring further optionally including 1, 2 or 3 ring members selected from N, O or S, or form a 5-10 membered heteroaryl ring further optionally including 1, 2 or 3 ring members selected from N, O or S, wherein, said 3-10 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16 substituents; wherein said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl, or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S.
  96. The compound according to any one of preceding claims, wherein, said R 81, R 82, R 10 or R 11 in R 1 is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C (=O) (C 1-6alkyl) or 3-6 membered cycloalkyl, wherein said -C 1-6alkyl, -C (=O) (C 1-6alkyl) or 3-6 membered cycloalkyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -CN, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S;
    Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form
    Figure PCTCN2021131650-appb-100105
    each of which is optionally independently substituted with one or more R 16 substituents; said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2,  -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl including 1 to 3 ring members selected from N, O or S.
  97. The compound according to any one of preceding claims, wherein, said R 81, R 82, R 10 or R 11 in R 1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, -C (=O) (CH 3) or -C (=O) (CH 2CH 3) , wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, -C (=O) (CH 3) or -C (=O) (CH 2CH 3) is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -CF 3, -CN, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -OH, -O (CH 3) , -SH, -S (CH 3) , -S (=O) (CH 3) , -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2 or -NHC (=O) (CH 3) ;
    Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form
    Figure PCTCN2021131650-appb-100106
    each of which is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16 substituents; said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, oxo, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -OH, -O (CH 3) , -SH, -S (CH 3) , -S (=O) (CH 3) , -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or -N (CH 3) C (=O) (CH 3) , wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, oxo, -NH 2, -NH (CH 3) , -N (CH 3)  2, -OH, -O (CH 3) , -SH, -S (CH 3) , -S (=O) (CH 3) , -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or -N (CH 3) C (=O) (CH 3) .
  98. The compound according to any one of preceding claims, wherein, said R 81, R 82, R 10 or R 11 in R 1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, -CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2N (CH 3)  2, -C (=O) CH 2NH 2, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2NHC (=O) CH 3;
    Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form
    Figure PCTCN2021131650-appb-100107
    each of which is  optionally independently substituted with 1, 2 or 3 R 16 substituents; said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, methyl, -CN or -OCH 3.
  99. The compound according to any one of preceding claims, wherein, said R 81 or R 82 in R 1 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, -CH 2CH 2OCH 3, -CH 2CH 2OH, -CH 2CH 2N (CH 3)  2, -C (=O) CH 2NH 2, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2NHC (=O) CH 3;
    Optionally, R 81 and R 82 in R 1 together with the nitrogen atom to which they are both attached form
    Figure PCTCN2021131650-appb-100108
    each of which is optionally independently substituted with 1, 2 or 3 R 16 substituents; said R 16 at each occurrence is independently selected from -F, methyl, -CN or -OCH 3.
  100. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S1 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2,  -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  101. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S1 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2,  -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  102. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S1 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
  103. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S1 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl. In some embodiments, R S1 is selected from -F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -OH or -OCH 3.
  104. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 1 at each occurrence is independently selected from:
    Figure PCTCN2021131650-appb-100109
  105. The compound according to any one of preceding claims, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100110
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100111
    wherein, ring A in the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100112
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100113
    Figure PCTCN2021131650-appb-100114
    r or s in the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100115
    is selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100116
    is selected from 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100117
    r or s in the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100118
    is selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100119
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100120
    In some embodiments of these formulas, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100121
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100122
    In some embodiments of these formulas, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100123
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100124
  106. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 2 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered  heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  107. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 2 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl,  -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  108. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 2 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) (CH 2CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or -S (=O)  2N (CH 3)  2, wherein said methyl, ethyl, propyl or isopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
  109. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 2 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH 2CH 2OCH 3, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) NHCH 3, -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or -S (=O)  2N (CH 3)  2. In some embodiments, R 2 is selected from -F, methyl, oxo, -OH, -CH 2CH 2OCH 3, -CF 3, -OCF 3, -CN, -C (=O) CH 2CH 3, -C (=O) N (CH 3)  2, -C (=O) NHCH 3, -NHC (=O) CH 3 or -S (=O)  2N (CH 3)  2.
  110. The compound according to any one of preceding claims, wherein, t is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some  embodiments of these formulas, t is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, t is independently selected from 2.
  111. The compound according to any one of preceding claims, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100125
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100126
    Figure PCTCN2021131650-appb-100127
    Figure PCTCN2021131650-appb-100128
    Figure PCTCN2021131650-appb-100129
  112. The compound according to any one of preceding claims, wherein, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100130
    is selected from:
    Figure PCTCN2021131650-appb-100131
    Figure PCTCN2021131650-appb-100132
    Figure PCTCN2021131650-appb-100133
    In some embodiments of these formulas, the moiety of
    Figure PCTCN2021131650-appb-100134
    is selected from
    Figure PCTCN2021131650-appb-100135
  113. The compound according to any one of preceding claims, wherein, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -C≡C-, -O-, -NR 81-or -NR 81C (=O) -. In some embodiments, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -C≡C-, -O-, -NR 81-or -NR 81C (=O) -, wherein said R 61, R 62 or R 81 in L 3 is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -C≡C-, -O-, -NR 81-or -NR 81C (=O) -, wherein said R 61, R 62 or R 81 in L 3 is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -C (R 61R 62) -, -C≡C-, -O-, -NR 81-or -NR 81C (=O) -, wherein said R 61, R 62 or R 81 in L 3 is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond, -CH 2-, -C≡C-, -O-, -NH-, -N (CH 3) -or -NHC (=O) -. In some embodiments of these formulas, L 3 is selected from a bond, -O-, -NH-, -N (CH 3) -or -NHC (=O) -. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from a bond. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from -O-. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from -NH-. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from -N (CH 3) -. In some embodiments of these formulas, L 3 at each occurrence is independently selected from -NHC (=O) -.
  114. The compound according to any one of preceding claims, wherein, p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 0 or 1. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, p at each occurrence is independently selected from 1.
  115. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-or -CR 61-, wherein said R 61 in G 1 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -N-, and L 3 is selected from a bond and p is selected from 0. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-, L 3 is selected from -NR 81-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -NH-or -NCH 3-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-, L 3 is selected from -O-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -O-and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-, L 3 is selected from -C≡C-, and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -C≡C-, and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CR 61-, L 3 is selected from -C (=O) NR 81-, wherein the -C (=O) in the -C (=O) NR 81-is attached with G 1, and p is selected from 1. In some embodiments of these formulas, G 1 at each occurrence is independently selected from -CH-, L 3 is selected from -C (=O) NH-, wherein the -C (=O) in the -C (=O) NH-is attached with G 1, and p is selected from 1.
  116. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 2 at each occurrence is independently selected from -C ( (R 61) ( (CR 61R 62)  mR 15) ) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -C ( (R 61) ( (CR 61R 62)  mR 15) ) . In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81-. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas,  said (R 61 or R 62) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, said (R 61 or R 62) in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82, wherein said (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82wherein said (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82, wherein said (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2, -NHCH 3. In some embodiments of these formulas, said R 15 in G 2 at each occurrence is independently selected from -NH 2. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 2. In some embodiments of these formulas, said m in G 2 at each occurrence is independently selected from 3. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81-, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81-, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NR 81-, said R 81 in G 2 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -NH-. In some embodiments of these formulas, G 2 at each occurrence is independently selected from -CH (CH 2NH 2) -, -CF (CH 2NH 2) -or -NH-.
  117. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 3, G 4, G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 3, G 4, G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 3, G 4, G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 3, G 4, G 5 or G 6 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) --. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 3, G 4, G 5 or G 6) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is  optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 3, G 4, G 5 or G 6) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 3, G 4, G 5 or G 6) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 3, G 4, G 5 or G 6) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 3, G 4, G 5 or G 6 is selected from -CH 2-.
  118. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 3, n 4, n 5 or n 6 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 3, n 4, n 5 and n 6 are not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 3, n 4, n 5 or n 6 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 3, n 4, n 5 and n 6 are not 0 at the same time.
  119. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 7 or G 8) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with  1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 7 or G 8) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 7 or G 8) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 7 or G 8) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 7 or G 8 is selected from -CH 2-.
  120. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1, 2 or 3. In some embodiments of these formulas, n 7 or n 8 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  121. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 9, G 10, or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 9, G 10, or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 9, G 10, or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 9, G 10, or G 11 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 9, G 10, or G 11) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61,  R 62 or R 81) in (G 9, G 10, or G 11) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 9, G 10, or G 11) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 9, G 10, or G 11) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 9, G 10, or G 11 is selected from -CH 2-.
  122. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 9, n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 9, n 10 and n 11 are not 0 at the same time. In some of these formulas, n 9, n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 9, n 10 and n 11 are not 0 at the same time. In some of these formulas, n 9, n 10 or n 11 is independently selected from 0, 1, or 2, provided that n 9, n 10 and n 11 are not 0 at the same time.
  123. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 14 or G 15) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with  1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 14 or G 15) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 14 or G 15) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 14 or G 15) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 14 or G 15 is selected from -CH 2-.
  124. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 14 and n 15 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 14 and n 15 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 14 or n 15 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  125. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 16 or G 17) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a  4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 16 or G 17) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 16 or G 17) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 16 or G 17) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 16 or G 17 is selected from -CH 2-.
  126. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 16 and n 17 is not 0 at the same time . In some embodiments of these formulas, n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 16 and n 17 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 16 or n 17 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  127. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 20 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in G 20 is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom  to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in G 20 is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in G 20 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in G 20 is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 20 is selected from -CH 2-.
  128. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 20 at each occurrence is independently selected from 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of these formulas, n 20 at each occurrence is independently selected from 1, 2 or 3.
  129. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 21 or G 22) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with  1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 21 or G 22) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 21 or G 22) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 21 or G 22) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 21 or G 22 is selected from -CH 2-.
  130. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 21 or n 22 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 21 or n 22 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 21 or n 22 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  131. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 23, G 24 or G 25) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a  3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 23, G 24 or G 25) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 23, G 24 or G 25) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 23, G 24 or G 25) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 is selected from -CH 2-.
  132. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 23, n 24, or n 25 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 23, n 24, or n 25 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 23, n 24, or n 25 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 23, n 24, or n 25 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 23, n 24, or n 25 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  133. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 29 or G 30) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61  and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 29 or G 30) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 29 or G 30) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 29 or G 30) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 29 or G 30 is selected from -CH 2-.
  134. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 29 or n 30 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 29 or n 30 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 29 or n 30 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  135. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -or -NR 81-. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 at each occurrence is selected from -C (R 61R 62) -. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 33 or G 34) is selected from hydrogen or -C 1-6alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered  heterocyclic ring, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring, each ring at each occurrence is optionally independently substituted with 1, 2, 3 or 4 R 16. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 33 or G 34) is selected from hydrogen or -C 1-3alkyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 33 or G 34) is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, (R 61, R 62 or R 81) in (G 33 or G 34) is selected from hydrogen, or (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected form N or O, a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S or a 6 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or R 61 and R 62 together with the atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 4-6 membered heterocyclic ring including 1 to 2 ring members selected from N or O. In some embodiments of these formulas, G 33 or G 34 is selected from -CH 2-.
  136. The compound according to any one of preceding claims, wherein, n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4, provided that n 33 or n 34 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n 33 or n 34 is not 0 at the same time. In some embodiments of these formulas, n 33 or n 34 at each occurrence is independently selected from 1 or 2.
  137. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 12 or G 13 at each occurrence is selected from -CR 61-or -N-. In some embodiments of these formulas, G 12 or G 13 at each occurrence is selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13) at each occurrence is independently selected  from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 12 or G 13) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 12 or G 13 at each occurrence is independently selected from -CH-.
  138. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 18 or G 19 at each occurrence is selected from -CR 61-or -N-. In some embodiments of these formulas, G 18 or G 19 at each occurrence is selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 18 or G 19) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 18 or G 19 at each occurrence is independently selected from -CH-.
  139. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -CR 61-or -N-. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23, G 24 or G 25) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23, G 24 or G 25) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23, G 24 or G 25) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 23, G 24 or G 25) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 23, G 24 or G 25 at each occurrence is independently selected from -CH-.
  140. The compound according to any one of preceding claims, wherein, G 31 or G 32 at each occurrence is selected from -CR 61-or -N-. In some embodiments of these formulas, G 31 or G 32 at each occurrence is selected from -CR 61-. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, R 61 in (G 31 or G 32) at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, G 31 or G 32 at each occurrence is independently selected from -CH-.
  141. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 15 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82. In some embodiments of these formulas, R 15 at each occurrence is independently selected from -NR 81R 82. In some embodiments of these formulas, (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-6alkyl. In some embodiments of these formulas, (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C 1-3alkyl. In some embodiments of these formulas, (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl. In some embodiments of these formulas, (R 81, R 82) in R 15 at each occurrence is independently selected from hydrogen. In some embodiments of these formulas, R 15 at  each occurrence is independently selected from -NH2, -NHCH 3.
  142. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S3 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  143. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S3 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  144. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S3 at each occurrence is  independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
  145. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S3 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -CH 2CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -CH 2OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -CH 2C (=O) NH 2, -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) , cyclopropyl or -CH 2phenyl. In some embodiments, R S3 is selected from -F, -CF 3, oxo, -NH 2, -CH 2CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH 2C (=O) NH 2, -OH, -CH 2OH, -OCH 3, cyclopropyl or -CH 2phenyl.
  146. The compound according to any one of preceding claims, wherein, - (L 3)  p-R 3 (or the corresponding moiety in each of these formulas) is selected from:
    Figure PCTCN2021131650-appb-100136
    Figure PCTCN2021131650-appb-100137
    Figure PCTCN2021131650-appb-100138
  147. The compound according to any one of preceding claims, wherein, L 4 is selected from a bond, or o is selected from 0.
  148. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 4 is selected from aryl, heteroaryl, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100139
    wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from an aryl ring or a heteroaryl ring, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a carbocyclic ring or a heterocyclic ring, ring D in R 4 is selected from an aryl ring or a heteroaryl ring, ring E in R 4 is selected from an aryl ring or a heteroaryl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
  149. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100140
    wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered  heteroaryl ring, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring, a 9 membered carbocyclic ring, a 10 membered carbocyclic ring, a 5 membered heterocyclic ring, a 6 membered heterocyclic ring, a 7 membered heterocyclic ring, a 8 membered heterocyclic ring, a 9 membered heterocyclic ring or a 10 membered heterocyclic ring, ring D in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, ring E in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
  150. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100141
    wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring, a 5 membered heterocyclic ring, a 6 membered heterocyclic ring, a 7 membered heterocyclic ring or a 8 membered heterocyclic ring, ring D in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring, ring E in R 4 is selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
  151. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 4 is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, 6 membered heteroaryl including 1 or 2 ring members selected from N, 9 membered heteroaryl including 1 to 4 members selected from N, O or S, 10 membered heteroaryl including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100142
    wherein ring B in R 4 at each occurrence is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heteroaryl ring including 1 or 2 ring members selected from N, ring C in R 4 at each occurrence is independently selected from a 5 membered carbocyclic ring, a 6 membered carbocyclic ring, a 7 membered carbocyclic ring, a 8 membered carbocyclic ring, a 5 membered heterocyclic ring including 1 or 2 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, a 6 membered heterocyclic ring including 1 to 3 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, a 7 membered heterocyclic ring including 1 or 4 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, or a 8 membered heterocyclic ring including 1 or 5 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, ring D in R 4 is independently selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heteroaryl ring including 1 or 2 ring members selected from N, ring E in R 4 is selected from a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring including 1 to 4 ring members selected from N, O or S, or a 6 membered heteroaryl ring including 1 or 2 ring members selected from N; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
  152. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 4 is selected from phenyl, naphthyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiaphenyl, thiazolyl, isothiazolyl, furyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, pyrazolo [3, 4-b] pyridine, benzo [d] thiazolyl, benzo [d] imidazolyl, benzo [d] [1, 2, 3] triazolyl, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100143
    wherein ring B in R 4 is selected from a phenyl ring, a pyridyl ring or a pyrimidyl ring, ring C in R 4 is selected from a 6 membered carbocyclic ring, 5 membered heterocyclic ring including ring members selected from -C (=O) NH-or -NHC (=O) -and optionally further including 1 to 3 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, or a 6 membered heterocyclic ring including ring members selected from -C (=O) NH-or -NHC (=O) -and optionally further including 1 to 3 ring members selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2, ring D in R 4 is selected from a phenyl ring, a pyrrolyl ring, a imidazolyl ring, a pyrazolyl ring, a thiophenyl ring, a thiazolyl ring, a isothiazolyl ring, a furyl ring, a oxazolyl ring, a isooxazolyl ring, a triazolyl ring, a tetrazolyl ring, a pyridyl ring, a pyrimidyl ring; ring E in R 4 is selected from a phenyl ring, a pyrrolyl ring, a imidazolyl ring, a pyrazolyl ring, a thiophenyl ring, a thiazolyl ring, a isothiazolyl ring, a furyl ring, a oxazolyl ring, a isooxazolyl ring, a triazolyl ring, a tetrazolyl ring, a pyridyl ring, a pyrimidyl ring; wherein said R 4 is independently optionally substituted with one or more R S4.
  153. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 4 is selected from:
    Figure PCTCN2021131650-appb-100144
    Figure PCTCN2021131650-appb-100145
    Each of which is independently optionally substituted with one or more R S4.
  154. The compound according to any one of preceding claims, wherein, the compound of formula (I) is the compound of any one of formula (i-1) to (i-10) :
    Figure PCTCN2021131650-appb-100146
    Figure PCTCN2021131650-appb-100147
    Figure PCTCN2021131650-appb-100148
  155. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S4 at each occurrence is independently selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, -CN, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -S (=O)  2NR 81R 82, cycloalkyl or heterocyclyl; wherein, said alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyl or heterocyclyl is optionally independently substituted with one or more substituents selected from halogen, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, haloalkenyl, alkynyl, haloalkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NR 81R 82, -OR 10, -SR 11, -S (=O) R 12, -S (=O)  2R 13, -C (=O) R 14, -C (=O) OR 10, -OC (=O) R 14, -C (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) R 14, -OC (=O) OR 10, -NR 81C (=O) OR 10, -OC (=O) NR 81R 82, -NR 81C (=O) NR 81R 82, -S (=O) OR 10, -OS (=O) R 12, -S (=O) NR 81R 82, -NR 81S (=O) R 12, -S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2R 13, -S (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2R 13, -OS (=O)  2OR 10, -NR 81S (=O)  2OR 10, -OS (=O)  2NR 81R 82, -NR 81S (=O)  2NR 81R 82, -PR 91R 92, -P (=O) R 93R 94, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl; said (R 61, R 61, R 71, R 72, R 9, R 10, R 12, R 13) in Rs 4 is selected from hydrogen or alkyl.
  156. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S4 at each occurrence is independently selected from halogen; -C 1-6alkyl; -C 1-6haloalkyl; -C 1-6haloalkoxy; -CN; oxo; -NH 2; -NH (C 1-6alkyl) ; -N (C 1-6alkyl)  2; -OH; -O (C 1-6alkyl) ; -SH; -S (C 1-6alkyl) ; -S (=O)  2C 1-6alkyl; -C (=O) C 1-6alkyl; -C (=O) NH 2; -C (=O) NHC 1-6alkyl; -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2; -S (=O)  2NH 2; -S (=O)  2NHC 1-6alkyl; -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2; 3 membered cycloalkyl; 4 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; -C 1-6alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-6haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-6alkyl, -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-6alkyl, -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2 or 3-6 membered cycloalkyl; -NH (C 1-6alkyl) substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-6haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-6alkyl, -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-6alkyl, -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2 or 3-6 membered cycloalkyl; -N (C 1-6alkyl)  2 substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-6haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-6alkyl, -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-6alkyl, -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2 or 3-6 membered cycloalkyl; or -O (C 1-6alkyl) substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-6haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-6alkyl, -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-6alkyl, -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2 or 3-6 membered cycloalkyl.
  157. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S4 at each occurrence is independently selected from halogen; -C 1-3alkyl; -C 1-3haloalkyl; -C 1-3haloalkoxy; -CN; oxo; -NH 2; -NH (C 1-3alkyl) ; -N (C 1-3alkyl)  2; -OH; -O (C 1-3alkyl) ; -SH; -S (C 1-3alkyl) ; -S (=O)  2C 1-3alkyl; -C (=O) C 1-3alkyl; -C (=O) NH 2; -C (=O) NHC 1-3alkyl; -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2; -S (=O)  2NH 2; -S (=O)  2NHC 1-3alkyl; -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2; 3 membered cycloalkyl; 4 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; 5  membered cycloalkyl; -C 1-3alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl; -NH (C 1-3alkyl) substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl; -N (C 1-3alkyl)  2 substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl; or -O (C 1-3alkyl) substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl.
  158. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S4 at each occurrence is independently selected from halogen; -C 1-3alkyl; -C 1-3haloalkyl; -C 1-3haloalkoxy; -CN; oxo; -NH 2; -NH (C 1-3alkyl) ; -N (C 1-3alkyl)  2; -OH; -O (C 1-3alkyl) ; -SH; -S (C 1-3alkyl) ; -S (=O)  2C 1-3alkyl; -C (=O) C 1-3alkyl; -C (=O) NH 2; -C (=O) NHC 1-3alkyl; -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2; -S (=O)  2NH 2; -S (=O)  2NHC 1-3alkyl; -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2; 3 membered cycloalkyl; 4 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; 5 membered cycloalkyl; or -C 1-3alkyl substituted with 1 or 2 substituents selected from halogen, -C 1-3haloalkoxy, -CN, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=O) C 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NHC 1-3alkyl, -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHC 1-3alkyl, -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, 3 membered cycloalkyl, 4 membered cycloalkyl, 5 membered cycloalkyl or 6 membered cycloalkyl.
  159. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S4 at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -OCF 3, -CN, -CH 2CN, oxo, -NH 2, -CH 2NH 2, -NHCH 3, -CH 2NHCH 3, -NHCH 2CH 3, -CH 2NHCH 2CH 3, -N (CH 3)  2, -N (CH 3) (CH 2CH 3) , -CH 2-N (CH 3)  2, -CH 2-N (CH 3) (CH 2CH 3) , -OH, -CH 2OH, -OCH 3, -OCH 2CH 3, -OCH 2CH 2CH 3, -OCH (CH 3)  2, -CH 2OCH 3, -CH 2OCH 2CH 3, -SH, -CH 2SH, -SCH 3, -CH 2SCH 3, -S (=O)  2CH 3, -CH 2S (=O)  2CH 3, -C (=O) CH 3, -CH 2-C (=O) CH 3, -C (=O) NH 2, -CH 2-C (=O) NH 2, -C (=O) NHCH 3, -CH 2-C (=O) NHCH 3, -C (=O) N (CH 3)  2, -CH 2-C (=O) N (CH 3)  2, -S (=O)  2NH 2, -CH 2-S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NHCH 3, -CH 2-S (=O)  2NHCH 3, -S (=O)  2N (CH 3)  2, -CH 2-S (=O)  2N (CH 3)  2, cyclopropyl, -CH 2-cyclopropyl, cyclobutyl, -CH 2-cyclobutyl, cyclopentyl, -CH 2-cyclopentyl, cyclohexyl or -CH 2-cyclohexyl.
  160. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R S4 at each occurrence is  independently selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, isopropyl, -CHF 2, -CF 3, -CH 2CF 3, -OCF 3, -CN, oxo, -NH 2, -CH 2-N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -OCH (CH 3)  2 or cyclopropyl.
  161. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 4 is selected from:
    Figure PCTCN2021131650-appb-100149
    Figure PCTCN2021131650-appb-100150
    Figure PCTCN2021131650-appb-100151
    Figure PCTCN2021131650-appb-100152
    Figure PCTCN2021131650-appb-100153
    Figure PCTCN2021131650-appb-100154
    Figure PCTCN2021131650-appb-100155
  162. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) H, -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 2-4alkenyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) OH, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) ,  -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, -B (OH)  2, -B (OC 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -O (C 1-6alkyl) , -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  163. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) H, -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 2-4alkenyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) OH, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) ,  -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, -B (OH)  2, -B (OC 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -O (C 1-3alkyl) , -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  164. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, -CH=CH 2, -CHCH=CH 2, -C (=O) CH=CH 2, -CH (CH 3) CH=CH 2, -C≡CCH 3, -C≡CH, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -B (OH)  2, -OCH 2CH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O) CH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -S (=O)  2OH, -C (=O) H, -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-6 membered heterocyclyl including 1 ring member selected from O or N, phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl including 1 to 2 ring members selected from N, O or S or 6 membered heteroaryl including 1 to 2 ring members selected from N, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -OCH 3, -OCH 2CH 3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-6 membered heterocyclyl, phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN,  -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
  165. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, -CH=CH 2, -CHCH=CH 2, -C (=O) CH=CH 2, -CH (CH 3) CH=CH 2, -C≡CCH 3, -C≡CH, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -B (OH)  2, -OCH 2CH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O) CH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -S (=O)  2OH, -C (=O) H, -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100156
    Figure PCTCN2021131650-appb-100157
    wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -OCH 3, -OCH 2CH 3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100158
    Figure PCTCN2021131650-appb-100159
    is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
  166. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 51, R 52 or R 53 at each occurrence is independently selected from -CF 3, -CN, -CH 2CN, -COOH, -CH 2OH, -OH, -CH 2COOH, -CH 3, -CH 2CH 3, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -CH 2NH 2, -CH 2CH 2NH 2, -CH 2CH 2OH, -SH, -CH 2SH, -CH=CH 2, -CHCH=CH 2, -CH 2CH 2SH, -C (=O) CH=CH 2, -C (=O) CH 3, -C (=O) H, -S (O)  2OH, -S (O)  2NH 2, -S (=O)  2CH 3, -CHF 2, i-propyl, s-butyl, phenyl, -Cl, -C (=O) NH 2, -OCH 3, -C (=O) OCH 3, -OCH 2CH 2OH, 
    Figure PCTCN2021131650-appb-100160
    Figure PCTCN2021131650-appb-100161
  167. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 61 or R 62 at each  occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a  6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16; or
    Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
  168. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) ,  -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16; or
    Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
  169. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl;
    Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16; or
    Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring or said 3-6 membered heterocyclic ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
  170. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 61 or R 62 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, methyl;
    Optionally, (two R 61) , (two R 62) or (R 61 and R 62) together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a a phenyl ring, a 5 membered heteroaryl ring or a 6 membered heteroaryl; or
    Optionally, R 61 and R 62 together with the carbon atom to which they are both attached form a 3-6 membered carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring.
  171. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 71 or R 72 at each  occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
  172. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 71 or R 72 at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) ,  -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, R 71 and R 72 together with the adjacent carbon atoms to which they are respectively attached form a 3-6 membered carbocyclic ring, a 3-6 membered heterocyclic ring, a 6-10 membered aryl ring or a 5-10 membered heteroaryl ring, wherein, said 3-6 membered carbocyclic ring, said 3-6 membered heterocyclic ring, said 6-10 membered aryl ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
  173. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 81, R 82, R 91, R 92, R 10 or R 11 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -S (=O) C 1-6alkyl, -S (=O)  2C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) OC 1-6alkyl, -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) ,  -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
  174. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 81, R 82, R 91, R 92, R 10 or R 11 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -S (=O) C 1-3alkyl, -S (=O)  2C 1-3alkyl, -C (=OC 1-3alkyl, -C (=O) OC 1-3alkyl, -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) OC 1-3alkyl, -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with one or more substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-3alkenyl, -C 2-3alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
    Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one  or more R 16.
  175. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 81, R 82, R 91, R 92, R 10 or R 11 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl;
    Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring or a 5-10 membered heteroaryl ring , wherein, said 3-6 membered heterocyclic ring or said 5-10 membered heteroaryl ring is optionally independently substituted with one or more R 16.
  176. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 81 or R 82 at each occurrence is independently selected from hydrogen;
    Optionally, R 81 and R 82 together with the nitrogen atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring.
  177. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 81 or R 82 at each occurrence is independently selected from hydrogen.
  178. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R a, R b, R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-6alkyl, -C 1-6haloalkyl, -C 1-6haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16;
    Optionally, (R a and R b) or (R c and R d) together the atom to which they are both attached form a 3-6 membered heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16.
  179. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R a, R b, R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said -C 1-3alkyl, -C 1-3haloalkyl, -C 1-3haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is optionally independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16;
    Optionally, (R a and R b) or (R c and R d) together the atom to which they are both attached form a 3-6  membered heterocyclic ring, wherein said heterocyclic ring is independently substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 16.
  180. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R a, R b, R c or R d at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  181. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 16 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-6alkyl, haloC 1-6alkyl, haloC 1-6alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl)  2, -OH, -O (C 1-6alkyl) , -SH, -S (C 1-6alkyl) , -S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -C (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) (C 1-6alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (C 1-6alkyl) , -OC (=O) O (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) (OC 1-6alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-6alkyl) C (=O) NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-6alkyl) , -OS (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-6alkyl) , -S (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O) (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-6alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2 (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2O (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH 2,  -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2NH (C 1-6alkyl) , -N (C 1-6alkyl) S (=O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -PH (C 1-6alkyl) , -P (C 1-6alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-6alkyl) , -P (=O) (C 1-6alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  182. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 16 at each occurrence is independently selected from halogen, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2, -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein said -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloalkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C 1-3alkyl, haloC 1-3alkyl, haloC 1-3alkoxy, -C 2-6alkenyl, -C 2-6alkynyl, -CN, -NO 2, -N 3, oxo, -NH 2, -NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl)  2, -OH, -O (C 1-3alkyl) , -SH, -S (C 1-3alkyl) , -S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -C (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) OH, -C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) (C 1-3alkyl) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (C 1-3alkyl) , -OC (=O) O (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) (OC 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) (OC 1-3alkyl) , -OC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -OC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHC (=O) NH 2, -NHC (=O) NH (C 1-3alkyl) , -NHC (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH 2, -N (C 1-3alkyl) C (=O) NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) C (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -S (=O) (OC 1-3alkyl) , -OS (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O) NH 2, -S (=O) NH (C 1-3alkyl) , -S (=O) N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O) (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O) (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2 (OC 1-3alkyl) , -OS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2NH 2, -S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2 (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2O (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2NH 2, -OS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -OS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -NHS (=O)  2NH 2, -NHS (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -NHS (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH 2, -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2NH (C 1-3alkyl) , -N (C 1-3alkyl) S (=O)  2N (C 1-3alkyl)  2, -PH (C 1-3alkyl) , -P (C 1-3alkyl)  2,  -P (=O) H (C 1-3alkyl) , -P (=O) (C 1-3alkyl)  2, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkenyl, 3-6 membered cycloalkynyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  183. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 16 at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl, wherein said methyl, ethyl, propyl, isopropyl or cyclopropyl is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -CHF 2, -CH 2F, -CF 3, -OCF 3, -CN, -NO 2, oxo, -NH 2, -NHCH 3, -N (CH 3)  2, -OH, -OCH 3, -SH, -SCH 3, -S (=O)  2 (CH 3) , -C (=O) (CH 3) , -C (=O) OH, -C (=O) (OCH 3) , -OC (=O) (CH 3) , -C (=O) NH 2, -C (=O) NH (CH 3) , -C (=O) N (CH 3)  2, -NHC (=O) (CH 3) or cyclopropyl.
  184. The compound according to any one of preceding claims, wherein, R 16 at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  185. The compound according to any one of preceding claims, wherein, u at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments, u at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, unless explicitly indicated, u at each occurrence is independently selected from 2.
  186. The compound according to any one of preceding claims, wherein, m at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, m at each occurrence is independently selected from 2.
  187. The compound according to any one of preceding claims, wherein, o at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 1.  In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, o at each occurrence is independently selected from 2.
  188. The compound according to any one of preceding claims, wherein, p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, p at each occurrence is independently selected from 2.
  189. The compound according to any one of preceding claims, wherein, q at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, q at each occurrence is independently selected from 2.
  190. The compound according to any one of preceding claims, wherein, r at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, r at each occurrence is independently selected from 2.
  191. The compound according to any one of preceding claims, wherein, s at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, s at each occurrence is independently selected from 2.
  192. The compound according to any one of preceding claims, wherein, t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3 or 4. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0, 1 to 2. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 0. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 1. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, t at each occurrence is independently selected from 2.
  193. The compound according to any one of preceding claims, wherein, said heterocyclyl contains 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2 . In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heterocyclyl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heterocyclyl is 3-6 membered heterocyclyl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N or O.
  194. The compound according to any one of preceding claims, wherein, said heteroaryl contains 1, 2, 3 to 4 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O)  2 . In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S. In some embodiments of any one of mentioned formulas in the present invention, said heteroaryl is 5-6 membered heteroaryl containing 1 to 2 heteroatoms selected from N, O or S.
  195. The compound according to any one of preceding claims, wherein, the compound is selected from:
    Figure PCTCN2021131650-appb-100162
    Figure PCTCN2021131650-appb-100163
    Figure PCTCN2021131650-appb-100164
    Figure PCTCN2021131650-appb-100165
    Figure PCTCN2021131650-appb-100166
    Figure PCTCN2021131650-appb-100167
    Figure PCTCN2021131650-appb-100168
    Figure PCTCN2021131650-appb-100169
    Figure PCTCN2021131650-appb-100170
    Figure PCTCN2021131650-appb-100171
    Figure PCTCN2021131650-appb-100172
    Figure PCTCN2021131650-appb-100173
    Figure PCTCN2021131650-appb-100174
    Figure PCTCN2021131650-appb-100175
    Figure PCTCN2021131650-appb-100176
    Figure PCTCN2021131650-appb-100177
    Figure PCTCN2021131650-appb-100178
    Figure PCTCN2021131650-appb-100179
    Figure PCTCN2021131650-appb-100180
    Figure PCTCN2021131650-appb-100181
    Figure PCTCN2021131650-appb-100182
    Figure PCTCN2021131650-appb-100183
    Figure PCTCN2021131650-appb-100184
    Figure PCTCN2021131650-appb-100185
    Figure PCTCN2021131650-appb-100186
    Figure PCTCN2021131650-appb-100187
    Figure PCTCN2021131650-appb-100188
    Figure PCTCN2021131650-appb-100189
    Figure PCTCN2021131650-appb-100190
    Figure PCTCN2021131650-appb-100191
    Figure PCTCN2021131650-appb-100192
    Figure PCTCN2021131650-appb-100193
    Figure PCTCN2021131650-appb-100194
    Figure PCTCN2021131650-appb-100195
    Figure PCTCN2021131650-appb-100196
    Figure PCTCN2021131650-appb-100197
    Figure PCTCN2021131650-appb-100198
    Figure PCTCN2021131650-appb-100199
    Figure PCTCN2021131650-appb-100200
    Figure PCTCN2021131650-appb-100201
  196. A pharmaceutical composition comprising a compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1 to 194, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  197. Use of the compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1 to 194; or the pharmaceutical composition according to claim 195 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein.
  198. The use according to claim 196, wherein the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein.
  199. The use according to claim 197, wherein the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer.
  200. The use according to claim 198, wherein the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
  201. A method of treating a subject having a diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount ofthe compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1 to 194; or the pharmaceutical composition according to claim 195.
  202. The method according to claim 200, wherein the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein.
  203. The method according to claim 201, wherein the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer.
  204. The method according to claim 202, wherein the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
  205. The compound, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1 to 194; or the pharmaceutical composition according to claim 195 for use the treatment of diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein.
  206. The use according to claim 204, wherein the diseases or conditions related to KRAS G12D mutant protein is cancer related to KRAS G12D mutant protein.
  207. The use according to claim 205, wherein the cancer is selected from pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer or lung cancer.
  208. The use according to claim 206, wherein the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
PCT/CN2021/131650 2020-11-20 2021-11-19 Kras g12d inhibitors WO2022105855A1 (en)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020130351 2020-11-20
CNPCT/CN2020/130394 2020-11-20
CN2020130400 2020-11-20
CNPCT/CN2020/130400 2020-11-20
CN2020130394 2020-11-20
CNPCT/CN2020/130351 2020-11-20
CNPCT/CN2021/072698 2021-01-19
CN2021072698 2021-01-19
CNPCT/CN2021/076587 2021-02-10
CN2021076587 2021-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022105855A1 true WO2022105855A1 (en) 2022-05-27

Family

ID=81708405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/131650 WO2022105855A1 (en) 2020-11-20 2021-11-19 Kras g12d inhibitors

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2022105855A1 (en)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022228568A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 劲方医药科技(上海)有限公司 Pyridino- or pyrimido-cyclic compound, preparation method therefor and medical use thereof
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2023284537A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Shanghai Zion Pharma Co. Limited Kras g12d inhibitors and uses thereof
WO2023020518A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. N-cyclopropylpyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2023060362A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Genetolead Inc. Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof
WO2023072188A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 贝达药业股份有限公司 Kras g12d inhibitors and use thereof in medicine
CN116375704A (en) * 2023-03-31 2023-07-04 药雅科技(上海)有限公司 KRAS G12C Preparation and application of mutant protein isoquinolinone inhibitor
WO2023143352A1 (en) * 2022-01-30 2023-08-03 上海璎黎药业有限公司 Nitrogen-containing heterocyclic compound, preparation method therefor, and use thereof
WO2023246777A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2023246903A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 暨南大学 Selenium-containing heterocyclic compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof
WO2024008068A1 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2024019103A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 アステラス製薬株式会社 Heterocyclic compound that acts on g12d mutant kras protein
WO2024030633A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Theras, Inc. Compositions and methods for inhibition of kras
WO2024027814A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 杭州中美华东制药有限公司 Compound having kras g12d inhibitory effect
WO2024030647A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Theras, Inc. Compositions and methods for inhibition of ras
WO2024034591A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 アステラス製薬株式会社 Heterocyclic compound for inhibiting and/or inducing degradation of kras protein
WO2024063576A1 (en) * 2022-09-23 2024-03-28 일동제약(주) Novel quinazoline compound as kras inhibitor
WO2024083246A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Kras inhibitors
WO2024088069A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 药雅科技(上海)有限公司 Preparation for aromatic kras mutant protein inhibitor and use thereof
WO2024104425A1 (en) * 2022-11-17 2024-05-23 广东东阳光药业股份有限公司 Kras inhibitor compound, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
US12059425B2 (en) 2022-08-05 2024-08-13 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2024261257A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising a quinazoline compound
WO2025080593A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
WO2025080592A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination comprising a kras g12d inhibitor and an egfr inhibitor for use in the treatment of cancer

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108779097A (en) * 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 Include the quinazoline compound and its application method of the 2- substitutions of substituted heterocycle
CN109843856A (en) * 2016-05-18 2019-06-04 米拉蒂治疗股份有限公司 KRAS G12C inhibitor
CN110267957A (en) * 2017-02-02 2019-09-20 安斯泰来制药株式会社 Quinazoline compounds
CN110869358A (en) * 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Covalent inhibitors of KRAS
WO2020097537A2 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Genentech, Inc. Fused ring compounds
WO2020177629A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 劲方医药科技(上海)有限公司 Spiro-substituted pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and medical use thereof
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108779097A (en) * 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 Include the quinazoline compound and its application method of the 2- substitutions of substituted heterocycle
CN109843856A (en) * 2016-05-18 2019-06-04 米拉蒂治疗股份有限公司 KRAS G12C inhibitor
CN110267957A (en) * 2017-02-02 2019-09-20 安斯泰来制药株式会社 Quinazoline compounds
CN110869358A (en) * 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Covalent inhibitors of KRAS
WO2020097537A2 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Genentech, Inc. Fused ring compounds
WO2020177629A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 劲方医药科技(上海)有限公司 Spiro-substituted pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and medical use thereof
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021107160A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022228568A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 劲方医药科技(上海)有限公司 Pyridino- or pyrimido-cyclic compound, preparation method therefor and medical use thereof
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2023284537A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Shanghai Zion Pharma Co. Limited Kras g12d inhibitors and uses thereof
WO2023020518A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. N-cyclopropylpyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
WO2023060362A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Genetolead Inc. Ras inhibitors, compositions and methods of use thereof
WO2023072188A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 贝达药业股份有限公司 Kras g12d inhibitors and use thereof in medicine
WO2023143352A1 (en) * 2022-01-30 2023-08-03 上海璎黎药业有限公司 Nitrogen-containing heterocyclic compound, preparation method therefor, and use thereof
WO2023246777A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2023246903A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 暨南大学 Selenium-containing heterocyclic compound, pharmaceutical composition thereof and use thereof
WO2024008068A1 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2024019103A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 アステラス製薬株式会社 Heterocyclic compound that acts on g12d mutant kras protein
KR20250036820A (en) 2022-07-21 2025-03-14 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 Heterocyclic compounds acting on G12D mutant KRAS protein
US12059425B2 (en) 2022-08-05 2024-08-13 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2024030633A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Theras, Inc. Compositions and methods for inhibition of kras
WO2024027814A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 杭州中美华东制药有限公司 Compound having kras g12d inhibitory effect
WO2024030647A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Theras, Inc. Compositions and methods for inhibition of ras
WO2024034591A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 アステラス製薬株式会社 Heterocyclic compound for inhibiting and/or inducing degradation of kras protein
WO2024063576A1 (en) * 2022-09-23 2024-03-28 일동제약(주) Novel quinazoline compound as kras inhibitor
WO2024083246A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Kras inhibitors
WO2024088069A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 药雅科技(上海)有限公司 Preparation for aromatic kras mutant protein inhibitor and use thereof
WO2024104425A1 (en) * 2022-11-17 2024-05-23 广东东阳光药业股份有限公司 Kras inhibitor compound, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
CN116375704A (en) * 2023-03-31 2023-07-04 药雅科技(上海)有限公司 KRAS G12C Preparation and application of mutant protein isoquinolinone inhibitor
WO2024261257A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising a quinazoline compound
WO2025080593A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
WO2025080592A1 (en) 2023-10-09 2025-04-17 Incyte Corporation Combination comprising a kras g12d inhibitor and an egfr inhibitor for use in the treatment of cancer

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022105855A1 (en) Kras g12d inhibitors
WO2021185233A1 (en) Kras mutant protein inhibitors
CN113286794B (en) KRAS mutein inhibitors
WO2022184178A1 (en) Kras g12d inhibitors
WO2022188729A1 (en) Fused ring derivatives useful as kras g12d inhibitors
WO2021057832A1 (en) Kras mutant protein inhibitor
EP2964223B1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2022105859A1 (en) Kras g12d inhibitors
CN115315427B (en) HPK1 inhibitor and preparation method and application thereof
TW202115065A (en) Kras mutant protein inhibitor
US9688654B2 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
CN111499634B (en) Quinazoline compound and application thereof in medicine
CN108349972A (en) Jak kinase inhibitor compound for treating respiratory disorder
WO2024041621A1 (en) K-ras mutant protein inhibitors
AU2020216345B2 (en) Imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical composition, use thereof
WO2017202390A1 (en) Heterocyclic compound serving as fgfr4 inhibitor
WO2016011979A1 (en) 2,4-disubstituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
WO2023041055A1 (en) Kif18a inhibitor
WO2023246777A1 (en) K-ras mutant protein inhibitors
CN118005656B (en) Preparation and application of pyrimidine-thiopyranedione inhibitors of KRAS G12C mutant protein
CN118076597A (en) Azaquinolinone derivative, preparation method and application thereof
CN112979656A (en) Compound for targeted degradation of BTK protein
WO2022188889A1 (en) Compound as parp7 inhibitor
WO2018133875A1 (en) Jak kinase inhibitor and preparation method and use thereof
AU2019295983B2 (en) Tricyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21894002

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21894002

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1