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WO2021235392A1 - 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬 - Google Patents

抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬 Download PDF

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WO2021235392A1
WO2021235392A1 PCT/JP2021/018617 JP2021018617W WO2021235392A1 WO 2021235392 A1 WO2021235392 A1 WO 2021235392A1 JP 2021018617 W JP2021018617 W JP 2021018617W WO 2021235392 A1 WO2021235392 A1 WO 2021235392A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
cycloalkenyl
alkynyl
cycloalkynyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/018617
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
昌範 馬場
実佳 岡本
政明 外山
祐一 橋本
宏正 橋本
Original Assignee
オンコリスバイオファーマ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オンコリスバイオファーマ株式会社 filed Critical オンコリスバイオファーマ株式会社
Priority to US17/926,101 priority Critical patent/US20230192622A1/en
Priority to JP2022524462A priority patent/JPWO2021235392A1/ja
Priority to EP21808187.5A priority patent/EP4154884A4/en
Publication of WO2021235392A1 publication Critical patent/WO2021235392A1/ja

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    • C07D493/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an anti-SARS-CoV-2 drug.
  • Coronavirus is originally a virus that causes the symptoms of colds in humans, and four types of coronaviruses are known, and 10 to 15% of colds are caused by these viruses.
  • coronaviruses that cause the highly lethal severe acute respiratory syndrome (SARS) and Middle East respiratory syndrome (MERS) have been known so far.
  • the number of SARS patients is about 8,000, the case fatality rate is about 10%, the number of MARS patients is about 2,500, and the case fatality rate is about 35%.
  • Coronavirus is a + chain RNA virus having an envelope with a diameter of about 100 nm, and SARS-CoV is classified as a second-class pathogen and MERS-CoV is classified as a third-class pathogen.
  • SARS-CoV-2 is currently also called a new type coronavirus, and the infectious disease caused by the virus is named COVID-19 by WHO.
  • COVID-19 the infectious disease caused by the virus
  • WHO World Health Organization
  • remdesivir which has been clinically tested as an anti-Ebola drug, was approved as a special case on May 7, 2020, and clinical trials for COVID-19 are being conducted for the anti-influenza drug favipiravir and the like.
  • Patent Document 1 a phenanthridinone derivative is effective against human hepatitis C virus, and have filed a patent application (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 the relationship between phenanthridinone derivatives and anti-SARS-CoV-2 activity has never been reported.
  • An object of the present invention is to provide an effective antiviral drug for SARS-CoV-2.
  • the present inventors have established an anti-SARS-CoV-2 assay system for drugs in order to solve the above-mentioned problems, and as a result of proceeding with screening for various drugs, the present inventors have selected anti-anti-SARS-CoV-2 assays for specific phenanthridinone derivatives. The effect of SARS-CoV-2 was recognized, and the present invention was completed.
  • Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroaryl and Heteroarylalkyl (the above groups are independently unsubstituted or one or more halogens, hydroxyls, NH 2 , NO 2 , C ( O) Z (Z is hydrogen, hydroxyl, C 1 to C 8 alkyl, C 2 to C 8 alkenyl, C 2 to C 8 alkynyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, C 4 to C 6 cycloalkynyl or NH 2 ), C 1 to C 8 alkyl, C 2 to C 8 alkenyl, C 2 to C 8 alkynyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, C 4 ⁇ C 6 cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroary
  • C 4 to C 6 cycloalkynyl heterocyclyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl and heteroarylalkyl (each of the above groups is independently unsubstituted or one or more halogens, Hydroxyl, NH 2 , NO 2 , C (O) Z (Z is water) Element, hydroxyl, C 1 to C 8 alkyl, C 2 to C 8 alkenyl, C 2 to C 8 alkynyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, C 4 to C 6 cycloalkynyl or NH 2 ), NH-C (O) Z (Z is hydrogen, hydroxyl, C 1 to C 8 alkyl, C 2 to C 8 alkenyl, C 2 to C 8 alkynyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkenyl, C 4 ⁇
  • the cycloalkyl, heterocyclyl or aryl condensing with each is independently unsubstituted or one or more halogens, hydroxyls, NH 2 , NO 2 , C (O) Z (Z is hydrogen, hydroxyl, C 1 to C 8 alkyl, C 2 to C 8 alkenyl, C 2 to C 8 alkynyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, C 4 to C 6 cycloalkynyl or NH 2 ) , C 1 to C 8 alkyl, C 2 to C 8 alkenyl, C 2 to C 8 alkynyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, C 4 to C 6 cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, Arylalkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, Q- (C 1 to C 8
  • Cycloalkyls, heterocyclyls or aryls are independently unsubstituted or one or more halogens, hydroxyls, NH 2 , NO 2 , C (O) Z (Z is hydrogen, hydroxyl, C 1).
  • C 8 alkyl C 2 to C 8 alkenyl, C 2 to C 8 alkynyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, C 4 to C 6 cycloalkynyl or NH 2 ), C 1 to C 8 alkyl, C 2 to C 8 alkenyl, C 2 to C 8 alkynyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 cycloalkenyl, C 4 to C 6 cycloalkynyl, heterocyclyl, aryl, arylalkyl , Arylalkenyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Q- (C 1 to C 8 alkyl), Q- (C 2 to C 8 alkenyl), Q- (C 2 to C 8 alkynyl), Q- (C 3 to C 6 cycloalkyl), Q- (C 3 to C 6 cycloalkenyl), Q- (C 3 to
  • FIG. 1 outlines the anti-SARS-CoV-2 assay performed in the examples.
  • FIG. 2 shows the cell change (cell death) induced by SARS-CoV-2 infection and the effect of the phenanthridinone derivative (HA-719) on it.
  • FIG. 3 shows the relationship between the concentration of the phenanthridinone derivative (HA-719, KZ32, YN029) and the number of non-virus-infected cells and the number of viable cells 3 days after culturing the infected cells.
  • FIG. 4 shows the 1 H-NMR spectrum of NR-04.
  • FIG. 5 shows the 1 H-NMR spectrum of NR-32.
  • FIG. 6 shows the 1 H-NMR spectrum of NR-51.
  • FIG. 7 shows the 1 H-NMR spectrum of NR-19.
  • alkyl means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group containing a specific number of carbon atoms.
  • C 1 to C 8 alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon chain containing at least one and at most eight carbon atoms.
  • Suitable alkyls are, but are not limited to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n. -Can be mentioned as octyl.
  • alkenyl means a group in which one or more C-C single bonds of the alkyl are substituted with double bonds. Suitable alkenyls are, but are not limited to, for example vinyl, 1-propenyl, allyl, 1-methylethenyl (isopropenyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2 -Methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, n-heptenyl, 1-octenyl and the like can be mentioned.
  • alkynyl means a group in which one or more C-C single bonds of the alkyl are substituted with triple bonds.
  • Suitable alkynyls are, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-pentynyl, 1-hexynyl. , 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
  • cycloalkyl means an alicyclic alkyl containing a specific number of carbon atoms.
  • C 3 to C 6 cycloalkyl means a cyclic hydrocarbon group containing at least 3 and at most 6 carbon atoms.
  • Suitable cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • cycloalkenyl means a group in which one or more C-C single bonds of the cycloalkyl are substituted with double bonds.
  • Suitable cycloalkenyls include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • cycloalkynyl means a group in which one or more C-C single bonds of the cycloalkyl are substituted with triple bonds.
  • Suitable cycloalkynyls include, but are not limited to, cyclobutynyl, cyclopentynyl, cyclohexynyl and the like.
  • heterocyclyl one or more carbon atoms of the cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkynyl are independently selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O), respectively.
  • N nitrogen
  • S sulfur
  • O oxygen
  • N nitrogen
  • S sulfur
  • O oxygen
  • Suitable heterocyclyls include, but are not limited to, for example, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, tioxanyl, piperazinyl and the like. Can be mentioned.
  • aryl means an aromatic ring group having 6 to 15 carbon atoms. Suitable aryls include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthryl (anthrasenyl) and the like.
  • arylalkyl means a group in which one of the hydrogen atoms of the alkyl is substituted with the aryl.
  • Suitable arylalkyls include, but are not limited to, benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl and the like.
  • arylalkenyl means a group in which one of the hydrogen atoms of the alkenyl is substituted with the aryl.
  • Suitable aryl alkenyls include, but are not limited to, styryl and the like.
  • heteroaryl means that one or more carbon atoms of the aryl are each independently replaced with a heteroatom selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O). Means the group.
  • N nitrogen
  • S sulfur
  • O oxygen
  • the substitution with N or S includes the substitution with N-oxide or S oxide or dioxide, respectively.
  • Suitable heteroaryls are, but are not limited to, for example, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridadinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, etc. Isoquinolinyl, indrill and the like can be mentioned.
  • heteroarylalkyl means a group in which one of the hydrogen atoms of the alkyl is substituted with the heteroaryl.
  • the groups described above are independent, unsubstituted, or one or more halogens, hydroxyls, NH 2 , NO 2 , C (O) Z (Z is hydrogen, hydroxyl, C 1 to C).
  • halogen or halo means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the counter ion of the compound represented by the formula (I) is not limited, but is, for example, a cation such as sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, or chloride ion or bromide ion.
  • R 1 is preferably C 3 to C 7 alkyl, more preferably C 4 alkyl, and R 3 is preferably 1,1, 1, 3, 3, 3 -Hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl.
  • R 3 is preferably 1,1, 1, 3, 3, 3 -Hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl.
  • the compounds in which the two groups R 4 and R 5 and / or the two groups R 7 and R 8 are methylenedioxy, and R 2 and R 4 to Compounds in which at least one of R 9 is a group selected from methoxyl, hydroxyl and halogen are also preferred compounds.
  • At least one of R 7 and R 8, hydroxyl, O- (C 1 ⁇ C 8 alkyl), or alkyl portion is substituted with a hydroxyl O- (C 1 ⁇ C 8 alkyl) (for example, OCH 2 CH 2 OH, OCH 2 C (CH 3 ) 2 OH, OCH 2 CH 2 CH 2 OH, OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH, OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 OH, OCH 2 CH (OH) CH 2 OH) compounds are preferred.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2011/093483
  • Yuko Nishiyama "Physiologically active substances using a phenanthridinone skeleton as an alternative to the steroid skeleton. Creation of compounds ”(URL: http://doi.org/10.15083/00073871), and compounds not specifically described in the relevant document are also described in the relevant document. Can be manufactured according to the above.
  • a commonly used method for example, column chromatography using silica gel or the like as a carrier or recrystallization using methanol, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxide, n-hexane-ethyl acetate, water or the like is used.
  • the crystallization method may be used.
  • the elution solvent for column chromatography include methanol, ethanol, chloroform, acetone, hexane, dichloromethane, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the above compound can be formulated as an anti-SARS-CoV-2 drug in combination with a conventional pharmaceutical carrier.
  • the dosage form is not particularly limited and is appropriately selected and used as necessary, and is used as tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained release preparations, liquids, suspensions, emulsions and syrups.
  • Oral agents such as elixirs, parenteral agents such as injections and suppositories.
  • Oral preparations are conventionally produced using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethyl cellulose, inorganic salts and the like.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance and the like can be appropriately added.
  • binder examples include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • disintegrant examples include starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80 and the like.
  • lubricant examples include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol and the like.
  • fluidity accelerator examples include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate and the like.
  • the injection is produced according to a conventional method, and generally distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, olive oil, sesame oil, lacquer oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used as the diluent. .. Further, if necessary, a bactericide, a preservative, a stabilizer, an tonicity agent, a painless agent and the like may be added. Further, from the viewpoint of stability, the injection can be filled in a vial or the like and then frozen, water is removed by a usual freeze-drying technique, and the liquid preparation can be reprepared from the freeze-dried product immediately before use.
  • the proportion of the compound of formula (I) in the injection may vary from 5 to 50% by weight, but is not limited thereto.
  • parenteral preparations examples include suppositories for intrarectal administration, which are manufactured according to a conventional method.
  • the formulated anti-SARS-CoV-2 drug varies depending on the dosage form, administration route, etc., but for example, it is possible to administer 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months.
  • the weight of the compound of the above formula (I) is, for example, 0.1 to 1000 mg. , It is preferable to take 1 to 500 mg in several divided doses a day.
  • the weight of the compound of the above formula (I) is, for example, 0.1 to. It is appropriate to administer 1000 mg, preferably 1 to 500 mg, by intravenous injection, intravenous drip infusion, subcutaneous injection, or intramuscular injection.
  • the compound represented by the above formula (I) may be used in combination with another drug effective against SARS-CoV-2 infection. They are administered separately in the course of treatment or combined with the compound of formula (I) above in a single dosage form such as tablets, intravenous solutions, or capsules. Examples of such other drugs include remdesivir, favipiravir and the like.
  • Example 1 Anti-SARS-CoV-2 effect (assay with VeroE6 / TMPRSS2 cells)
  • the outline of the anti-SARS-CoV-2 assay is shown in FIG.
  • MOI multiplicity of infection
  • FIG. 2 shows the changes in cells (cell death) induced by SARS-CoV-2 infection observed under a microscope and the effects of the phenanthridinone derivative (HA-719) on them.
  • FIG. 3 shows the relationship between the concentration of the phenanthridinone derivative (HA-719, KZ32, YN029) and the number of non-virus-infected cells and the number of viable cells 3 days after culturing the infected cells.
  • the vertical axis of FIG. 3 shows the number of non-virus-infected cells and the number of viable cells 3 days after culturing the infected cells.
  • the horizontal axis shows the concentration of the drug.
  • the number of living cells is expressed as 100% in the absence of the drug (0). As the concentration of the drug increases, the number of viable cells of the infected cells increases, indicating that these drugs have an anti-SARS-CoV-2 effect.
  • Table 1 shows the anti-SARS-CoV-2 effects of various phenanthridinone derivatives.
  • EC 50 50% effective concentration (concentration of drug that suppresses cell death induced by SARS-CoV-2 infection by 50%)
  • CC 50 50% toxic concentration (concentration of drug that reduces the number of living cells by 50%)
  • Table 4 shows the evaluation results of the anti-SARS-CoV-2 effect of various phenanthridinone derivatives.
  • IC 50 50% inhibitory concentration (concentration of drug that reduces virus production / replication by 50%)
  • IC 90 90% inhibitory concentration (concentration of drug that reduces virus production / replication by 90%)
  • CC 50 50% toxic concentration (concentration of drug that reduces the number of living cells by 50%)
  • IC 50 and IC 90 show the results of qPCR measurement, and CC 50 shows the results of cell viability determination (absorbance).
  • the phenanthridinone derivative was synthesized as follows.
  • NR-04-a 95.0 g, 624 mmol was charged in N, N-dimethylformamide (1.14 L).
  • 2- (benzyloxy) ethylmethane sulfonate 169 g, 734 mmol
  • potassium carbonate 152 g, 1.10 mol
  • potassium iodide 24.4 g, 147 mmol
  • the reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour, N, N-dimethylformamide (100 mL) was added, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 2 hours.
  • MTBE (1.00 L) and city water (2.00 L) were added to separate the liquids.
  • the aqueous layer was extracted with MTBE, and the organic layers were collectively washed with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, city water, and saturated brine in that order.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated to obtain an intermediate.
  • the entire amount of the intermediate was charged in methanol (800 mL).
  • An aqueous solution (800 mL) of lithium hydroxide monohydrate (42.0 g, 1.00 mol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the solvent was distilled off, city water was added, and the pH was adjusted to 2 with hydrochloric acid.
  • NR-04-b (92.9 g, 341 mmol) was charged in dichloromethane (527 mL). The reaction solution was immersed in a water bath, and oxalyl chloride (298 mL, 3.41 mol) and N, N-dimethylformamide (0.528 mL, 6.82 mmol) were added. The acid chloride was obtained by stirring at room temperature for 3 hours and distilling off the solvent.
  • NR-04-1 (46.6 g, 67.4 mmol) was charged in N, N-dimethylacetamide (438 mL).
  • Cesium carbonate (98.8 g, 303 mmol), palladium (II) acetate (3.03 g, 13.5 mmol) and tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate (6.21 g, 16.9 mmol) were added in this order to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. bottom. It was cooled to room temperature and filtered through cerite. The filtrate was poured into city water, adjusted to pH 3-4 with hydrochloric acid, and then extracted with MTBE.
  • NR-04-2 (25.0 g, 44.1 mmol) was charged in tetrahydrofuran (375 mL).
  • 5% Palladium-carbon (18.8 g, 4.41 mmol, 50% wet product) was added to the reaction mixture, the inside of the system was replaced with hydrogen, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours.
  • 5% palladium-carbon (10.0 g, 2.35 mmol, 50% wet product) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 66 hours.
  • the 1 H-NMR spectrum of NR-04 is shown in FIG.

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Abstract

本発明は、 式（I）:　［式中、R1はC1～C8アルキル等、R2～R9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Q-(C1～C8アルキル)（QはO、NH若しくはSである）等］ で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬に関する。

Description

抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬
　本発明は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬に関する。
　コロナウイルスは、本来、ヒトには風邪の症状を引き起こすウイルスであり、４種類のコロナウイルスが知られており、風邪の１０～１５％がこれらのウイルスによって起こる。加えて、致死率の高い重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）と中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こすコロナウイルスがこれまでに知られている。ＳＡＲＳ患者は約８，０００人、致死率は約１０％、ＭＡＲＳ患者は約２，５００人、致死率は約３５％である。
　コロナウイルスは、直径約１００ｎｍのエンベロープを有する＋鎖ＲＮＡウイルスであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶは第二種病原体、ＭＥＲＳ－ＣｏＶは第三種病原体に分類されている。
　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、現在、新型コロナウイルスとも呼ばれており、当該ウイルスによる感染症は、ＷＨＯによりＣＯＶＩＤ－１９と命名されている。ＣＯＶＩＤ－１９に対するワクチンや治療薬の開発が急務であるが、それには時間がかかる。そこで、別の目的で開発された既存の薬剤の中から、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に転用しようとする試みがなされている。これまでに、抗エボラ薬として臨床試験が行われたレムデシビルが２０２０年５月７日に特例承認され、抗インフルエンザ薬のファビピラビルなどについて、ＣＯＶＩＤ－１９に対する臨床試験が行われている。しかし、これらの薬剤はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して「最適化」されている訳ではなく、通常の投与量では効果が不十分なことや、副作用の問題などを解決する必要がある。従って、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して選択的で強力な抗ウイルス効果を有する新規薬剤を同定し開発することは、非常に重要である。
　一方、本発明者らは、フェナントリジノン誘導体がヒトＣ型肝炎ウイルスに有効であることを見出し、特許出願を行っている（特許文献１）。
　しかしながら、フェナントリジノン誘導体と抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性との関係についてはこれまで報告されたことはない。
国際公開第２０１１／０９３４８３号
　本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に有効な抗ウイルス薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記の課題を解決すべく、薬剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイ系を確立し、種々の薬剤についてスクリーニングを進めた結果、特定のフェナントリジノン誘導体に選択的な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果を認め、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）式（I）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
　R1は、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）から選択され；
　R2～R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、OSO3H、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、NH-C(NH)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはヘテロシクリルである）、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)及びQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）、並びにC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはヘテロシクリルである）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）からなる置換基群Aから選択され；
　ただし、R2～R5のいずれか2個は、それらが結合するフェナントリジン環上の炭素原子と一緒になってフェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリール（前記フェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）を形成してもよく、或いは
R6～R8のいずれか2個は、それらが結合するフェナントリジン環上の炭素原子と一緒になってフェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリール（前記フェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）を形成してもよい］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
（２）R1がC3～C7アルキルである前記（１）に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
（３）R1がC4アルキルである前記（１）に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
（４）R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルである前記（１）～（３）のいずれかに記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
（５）R4とR5の２つの基、及び／又はR7とR8の２つの基がメチレンジオキシである前記（１）～（４）のいずれかに記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
（６）R2及びR4～R9の少なくとも１つがメトキシル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基である前記（１）～（５）のいずれかに記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
（７）ＣＯＶＩＤ－１９の予防又は治療に用いられる前記（１）～（６）のいずれかに記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
　本発明によれば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に有効な抗ウイルス薬を提供することができる。
図１は実施例で行った抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイの概略を示す。 図２はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染により誘導された細胞の変化（細胞死）と、それに対するフェナントリジノン誘導体（ＨＡ-７１９）の効果を示す。 図３はフェナントリジノン誘導体（ＨＡ-７１９，ＫＺ３２，ＹＮ０２９）の濃度と、ウイルス非感染細胞及び感染細胞の培養３日後の生細胞数との関係を示す。 図４はNR-04の1H-NMRスペクトルを示す。 図５はNR-32の1H-NMRスペクトルを示す。 図６はNR-51の1H-NMRスペクトルを示す。 図７はNR-19の1H-NMRスペクトルを示す。
　以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
　本明細書において、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「C1～C8アルキル」は、少なくとも１個且つ多くても8個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。好適なアルキルは、限定するものではないが、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等を挙げることができる。
　本明細書において、「アルケニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なアルケニルは、限定するものではないが、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、1-メチルエテニル（イソプロペニル）、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、1-ヘキセニル、n-ヘプテニル、1-オクテニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「アルキニル」は、前記アルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なアルキニルは、限定するものではないが、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、1-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を含む、脂環式アルキルを意味する。例えば、「C3～C6シクロアルキル」は、少なくとも3個且つ多くても6個の炭素原子を含む、環式の炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキルは、限定するものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
　本明細書において、「シクロアルケニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が二重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルケニルは、限定するものではないが、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「シクロアルキニル」は、前記シクロアルキルの１個以上のC-C単結合が三重結合に置換された基を意味する。好適なシクロアルキニルは、限定するものではないが、例えばシクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「ヘテロシクリル」は、前記シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択されるヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロシクリルは、限定するものではないが、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル等を挙げることができる。
　本明細書において、「アリール」は、6～15の炭素原子数を有する芳香環基を意味する。好適なアリールは、限定するものではないが、例えばフェニル、ナフチル、アントリル（アントラセニル）等を挙げることができる。
　本明細書において、「アリールアルキル」は、前記アルキルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルキルは、限定するものではないが、例えばベンジル、1-フェネチル、2-フェネチル等を挙げることができる。
　本明細書において、「アリールアルケニル」は、前記アルケニルの水素原子の1個が前記アリールに置換された基を意味する。好適なアリールアルケニルは、限定するものではないが、例えばスチリル等を挙げることができる。
　本明細書において、「ヘテロアリール」は、前記アリールの1個以上の炭素原子が、それぞれ独立して窒素（N）、硫黄（S）及び酸素（O）から選択されるヘテロ原子に置換された基を意味する。この場合において、N又はSによる置換は、それぞれN-オキシド又はSのオキシド若しくはジオキシドによる置換を包含する。好適なヘテロアリールは、限定するものではないが、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル等を挙げることができる。
　本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、前記アルキルの水素原子の1個が前記ヘテロアリールに置換された基を意味する。
　前記で説明した基は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換することもできる。
　なお、本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
　本明細書において、「塩」は、薬学的に許容される塩であることが好ましい。この場合において、式（I）で表される化合物の対イオンとしては、限定するものではないが、例えばナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンのようなカチオン、又は塩化物イオン、臭化物イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、安息香酸イオン、アスコルビン酸イオン、パモ酸イオン、コハク酸イオン、ビスメチレンサリチル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、プロピオン酸イオン、酒石酸イオン、サリチル酸イオン、クエン酸イオン、グルコン酸イオン、アスパラギン酸イオン、ステアリン酸イオン、パルミチン酸イオン、イタコン酸イオン、グリコール酸イオン、p-アミノ安息香酸イオン、グルタミン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、シクロヘキシルスルファミン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、イセチオン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、過塩素酸イオンのようなアニオンが好ましい。
　式（I）で表される化合物において、R1は、好ましくはC3～C7アルキル、更に好ましくはC4アルキルであり、R3は、好ましくは1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルである。
　また、式（I）で表される化合物において、R4とR5の２つの基、及び／又はR7とR8の２つの基がメチレンジオキシである化合物、及びR2及びR4～R9の少なくとも１つがメトキシル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基である化合物も好ましい化合物である。
　式（I）で表される化合物において、R7及びR8の少なくともいずれかが、ヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、又はアルキル部分がヒドロキシルで置換されたO-(C1～C8アルキル)（例えば、OCH2CH2OH、OCH2C(CH3)2OH、OCH2CH2CH2OH、OCH2CH2CH2CH2OH、OCH2CH2CH2CH2CH2OH、OCH2CH(OH)CH2OH）である化合物が好ましい。
　式（I）で表される化合物のうち、ほとんどの化合物は国際公開第２０１１／０９３４８３号（特許文献１）、西山 郵子「ステロイド骨格の代替となるフェナンスリジノン骨格を用いた生理活性物質の創製」（URL：http://doi.org/10.15083/00073871）に具体的に開示されている化合物であり、当該文献に具体的に記載されていない化合物についても、当該文献に記載の方法に従って、製造することができる。
　得られた生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記の化合物は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
　経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
　結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
　注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）の化合物の注射剤中における割合は、５～５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
　その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。
　製剤化した抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１～４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
　経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。
　非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与することが適当である。
　また、前記式（Ｉ）で示される化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対して有効な他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。これらは、治療の過程において別々に投与されるか、例えば錠剤、静脈用溶液、又はカプセルのような単一の剤形において、前記式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせられる。このような他の薬剤としては、例えば、レムデシビル、ファビピラビル等が挙げられる。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０２０－０８６５１７の明細書及び図面に記載される内容を包含する。
　以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果（ＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞でのアッセイ）
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２アッセイの概略を図１に示す。
　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に高い感受性を有するＶｅｒｏＥ６／ＴＭＰＲＳＳ２細胞をマイクロプレートに播種した（２×１０４細胞／ウェル）。２４時間培養後、種々の濃度の薬剤とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＷＫ－５２１）（国立感染症研究所より入手）をmultiplicity of infection（ＭＯＩ）＝０．０１にて添加後、３７℃で３日間培養した。培養後、１１０μＬの培養上清を捨て、１０μＬのCell Counting Kit-8（（株）同仁化学研究所）（水溶性テトラゾリウム塩ＷＳＴ－８（2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)-5-(2,4-disulfophenyl)-2H-tetrazolium monosodium salt）を発色試薬として用いた生細胞数測定キット）を添加した。２時間培養後、１００μＬの塩酸２－プロパノールを添加し、十分に混合した後、各ウェルの吸光度を４５０／６２０ｎｍにて測定した。薬剤の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果と細胞毒性は、それぞれ感染細胞と非感染細胞における生細胞数を薬剤非添加時のそれらと比較することにより判定した。
　顕微鏡下で観察されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染により誘導された細胞の変化（細胞死）と、それに対するフェナントリジノン誘導体（ＨＡ-７１９）の効果を図２に示す。
　図２から、薬剤非存在下ではＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によってほぼ全ての細胞が破壊されているが（図２右上）、５μＭのＨＡ-７１９が存在すると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による細胞死がほとんど見られないことがわかる。
　フェナントリジノン誘導体（ＨＡ-７１９，ＫＺ３２，ＹＮ０２９）の濃度と、ウイルス非感染細胞及び感染細胞の培養３日後の生細胞数との関係を図３に示す。
　図３の縦軸はウイルス非感染細胞及び感染細胞の培養３日後の生細胞数を示す。横軸は薬剤の濃度を示す。生細胞数は薬剤非存在下（０）の時を１００％として表している。薬剤の濃度が上昇するに従い、感染細胞の生細胞数が増加することから、これらの薬剤は抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果を有していることがわかる。
　種々のフェナントリジノン誘導体の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
ＥＣ５０：５０％有効濃度（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染により誘導された細胞死を５０％抑制する薬剤の濃度）
ＣＣ５０：５０％毒性濃度（生細胞数を５０％減少させる薬剤の濃度）
［実施例２］抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果（ＨＥＫ２９３Ｔ／ＡＣＥ２細胞でのアッセイ）
（１）細胞生存率判定（吸光度）
　ＨＥＫ２９３Ｔ／ＡＣＥ２細胞（２×１０４細胞／ウェル）をマイクロプレートに播種した。２４時間培養後、最終濃度の４倍に希釈した種々の薬剤を５０μＬずつ各ウェルに添加し、更にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＷＫ－５２１）（国立感染症研究所より入手）をＭＯＩ＝０．１にて５０μＬのウイルス液を添加した（感染用プレート）。細胞用プレートには、最終濃度の４倍に希釈した種々の薬剤を５０μＬずつ各ウェルに添加し、更に５０μＬの細胞培養液を添加した。３日間培養後、感染用プレートの培養上清を新たなプレートに移し、－８０℃にて保存した。細胞用プレートの培養液を１１０μＬ捨て、１０μＬのCell Counting Kit-8を添加した。ＣＯ２インキュベーターにて２時間培養後、４５０ｎｍ（６２０ｎｍ）にて測定した。
（２）培養上清中のウイルスのＲＮＡのｑＰＣＲ測定
　５０μＬの培養上清に対して５０μＬ　DNA/RNA Shield(Zymo Research)を加え，Quick-RNA Viral 96 kit (Zymo Research)を用い、仕様書に従ってＲＮＡ抽出を行った（１５μＬ）。抽出したＲＮＡをNuclease-free waterを用いて１０倍希釈し、これをＲＮＡサンプルとした。ＲＮＡサンプルをHigh-Capacity RNA-to-cDNATM Kit（Thermo Fisher Scientific）を用いて、ｃＤＮＡを合成した（表２）。表３に示す条件でｑＰＣＲ測定を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　種々のフェナントリジノン誘導体の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果の評価結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
ＩＣ５０：５０％阻害濃度（ウイルスの産生・複製を５０％低下させる薬剤の濃度）
ＩＣ９０：９０％阻害濃度（ウイルスの産生・複製を９０％低下させる薬剤の濃度）
ＣＣ５０：５０％毒性濃度（生細胞数を５０％減少させる薬剤の濃度）
　表４において、ＩＣ５０及びＩＣ９０はｑＰＣＲ測定結果を示し、ＣＣ５０は細胞生存率判定（吸光度）の結果を示す。
　表１及び４、並びに図２及び３から、フェナントリジノン誘導体が抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２効果を有することがわかる。
　フェナントリジノン誘導体は以下のようにして合成した。
（合成例１）
5－ブチルフェナントリジン－6(5H)－オン（PN-H）の合成
（1）2－ヨードベンズアニリド（a）の合成
　アニリン（55.9 mg、600 μmol）に無水ジクロロメタン（2 mL）とトリエチルアミン（105 μl、753 μmol）、塩化2－ヨードベンゾイル（134 mg、502 μmol）を加え、14時間室温で攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（1：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量160 mg（99%）。
（2）N－ブチル－2－ヨードベンズアニリド（b）の合成
　2－ヨード－N－フェニルベンズアミド（a）（129 mg、400 μmol）に無水N,N－ジメチルホルムアミド（1 mL）と60%水素化ナトリウム（19.5 mg、488 μmol）、ヨウ化ブチル（93 μl、809 μmol）を加え、21時間室温で攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（6：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量149 mg（98%）。
（3）5－ブチルフェナントリジン－6(5H)－オン（PN-H）の合成
　N－ブチル－2－ヨード－N－フェニルベンズアミド（b）（114 mg、300 μmol）に無水N,N－ジメチアセトアミド（1.5 mL）と炭酸カリウム（82.9 mg、600 μmol）、酢酸パラジウム（3.4 mg、15.1 μmol）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン-テトラフルオロホウ酸塩（11.3 mg、30.7 μmol）、を加え、14時間130℃で攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希薄し、セライト濾過を行った。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（4：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量75.5 mg（100%）。
　FAB-MS　m/z　252（M+H）+；1H-NMR（500 MHz, CDCl3）δ 8.54 (dd, 1H, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.29 (dd, 1H, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 8.0, 7.4, 1.2 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.4, Hz), 7.53 (ddd, 1H, J = 8.5, 7.4, 1.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.0, 7.4 Hz), 4.38 (t, 2H, J = 7.9, Hz), 1.78 (td, 2H, J = 7.9, 7.3 Hz), 1.52 (sextet, 2H, J = 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.3, Hz).
（合成例２）
4-ブチル-11-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-7-メトキシ-［1，3］ジオキソロ［4，5-c］フェナントリジン-5(4H)-オン(HA-719)の合成
　合成工程は下記のスキームに示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（1）3－ヨード－1,2－ジメトキシベンゼン（i）の合成
　1,2－ジメトキシベンゼン（1.80 g、13.0 mmol）に-10℃にて無水テトラヒドロフラン（10 mL）とn-ブチルリチウム（1.65Mヘキサン溶液、8.70 ml、14.4 mmol）を加え、2時間室温で攪拌した。反応溶液を-45℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（10 mL）にヨウ素（3.63 g、14.3 mmol）を溶解した溶液を加え、1.5時間室温で攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（29：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量2.44 g（71%）。
（2）3－ヨードベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（j）の合成
　3－ヨード－1,2－ジメトキシベンゼン（i）（792 mg、3.00 mmol）に-78℃にて無水ジクロロメタン（10 mL）、三臭化ホウ素（1.0Mジクロロメタン溶液、14.0 ml、14.0 mmol）を加え、18時間室温で攪拌した。反応溶液を氷に注ぎ込み、ジクロロメタンを減圧下で留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に無水N,N－ジメチルホルムアミド（30 ml）、炭酸セシウム（1.00 g、3.07 mmol）、ジヨードメタン（0.250 ml、3.10 mmol）を加え、1時間120℃で攪拌した。N,N－ジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（50：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量563 mg（76%）。
（3）3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の合成
　3－ヨードベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（j）（372 mg、1.50 mmol）に無水ジメチルスルホキシド（2.0 mL）、ヨウ化銅（85.7 mg、0.450 mmol）、L-プロリン（104 mg、0.900 mmol）、炭酸カリウム（415 mg、3.00 mmol）、ブチルアミン（0.60 ml、6.07 mmol）を加え、11時間90℃で攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（50：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量233 mg（81%）。
（4）2-［(4-ブチルアミノ)ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール)］-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（l）の合成
　3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）（193 mg、1.00 mmol）に無水トルエン（2.0 mL）、ヘキサフルオロアセトン1.5水和物（386 mg、2.00 mmol）、ヘキサフルオロアセトン３水和物（440 mg、2.00 mmol）、p-トルエンスルホン酸一水和物（19.0 mg、0.100 mmol）、モレキュラーシーブス4A（700 mg）を加え、9時間120℃で攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、モレキュラーシーブス4Aを濾別した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（19：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量292 mg（81%）。
（5）N-ブチル-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール]-2-ヨード-5-メトキシベンズアミド（m）の合成
　2-ヨード-5-メトキシ安息香酸（167 mg、0.600 mmol）に氷冷下、無水ジクロロメタン（1.0 ml）、クロロメチレンジメチルイミニウム　クロリド（76.8 mg、0.600 mmol）を加え、30分室温で攪拌した。反応溶液にトリエチルアミン（0.120 ml、0.861 mmol）、ジクロロメタン（0.5 ml）に溶解した2-［(4-ブチルアミノ)ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール］］-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（l）（72.0 mg、0.200 mmol）を加え、20時間室温で攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（4：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量123 mg（99%）。
（6）4-ブチル-11-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-7-メトキシ-［1，3］ジオキソロ［4，5-c］フェナントリジン-5(4H)-オン(HA-719)の合成
　合成例１－（3）において、N－ブチル－2－ヨード－N－フェニルベンズアミド（b）の代わりにN-ブチル-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール]-2-ヨード-5-メトキシベンズアミド（m）を用いて同様にして目的物を得た（51%）。
　HRMS (FAB) 計算値：C22H20F6NO5492.1246; 測定値：492.1257 (M+H)+；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ　8.94 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.68 (tt, J = 7.3, 7.9 Hz, 2H), 1.36 (qt, J = 7.3, 7.9 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H).
（合成例３）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-4，8-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ15)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチル－2－メトキシアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.5, 3.1 Hz), 7.23 (brs, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.39 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.11 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 1.82 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.55 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例４）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-3，8-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ16)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチル－3－メトキシアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.38 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 8.5, 3.1 Hz), 7.32 (s, 1H), 4.56 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.34 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.85 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.45 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例５）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-8，9-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ25)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-4,5-ジメトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.49 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.41 (brs, 1H), 4.36 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.07 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 1.77 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.51 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例６）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-［1，3］ジオキソロ［4，5-j］フェナントリジン-6(5H)-オン(KZ26)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-4,5-メチレンジオキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.43 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.13 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.75 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.50 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例７）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-7，8-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ27)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-5,6-ジメトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.43 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.13 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.75 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.50 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例８）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-8，9，10-トリメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ28)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-3,4,5-トリメトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 9.70 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.39 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.89 (brs, 1H), 1.79 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.53 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例９）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-3，4-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(HA-726)の合成
　合成工程は下記のスキームに示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（1）N-ブチル-2,3-ジメトキシアニリン（n）の合成
　合成例２-（3）において、3－ヨードベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（j）の代わりに3－ヨード－1,2－ジメトキシベンゼン（i）を用いて同様にして目的物を得た。
（2）2-(4-ブチルアミノ-2,3-ジメトキシフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（o）の合成
　合成例２-（4）において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN-ブチル-2,3-ジメトキシアニリン（n）を用いて同様にして目的物を得た。
（3）N-ブチル-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジメトキシフェニル]-2-ヨードベンズアミド（p）の合成
　2-(4-ブチルアミノ-2,3-ジメトキシフェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（o）（37.2 mg、0.099 mmol）に無水ジクロロメタン（1.0 mL）、トリエチルアミン（35.0 μl、0.251 mmol）、塩化2-ヨードベンゾイル（52.1 mg、0.196 mmol）を加え、12時間室温で攪拌した。ジクロロメタンを減圧下で留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（0.3 ml）、メタノール（0.3 ml）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、2時間室温で攪拌した。反応溶液に２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：ジクロロメタン（1：3）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量58.7 mg（98%）。
（4）N-ブチル-N-[4-(2-ベンジルオキシ-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-2,3-ジメトキシフェニル]-2-ヨードベンズアミド（q）の合成
　N-ブチル-N-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2,3-ジメトキシフェニル]-2-ヨードベンズアミド（p）（48.2 mg、0.080 mmol）にアセトン（0.8 mL）、炭酸カリウム（33.2 mg、0.240 mmol）、ヨウ化ベンジル（87.2 mg、0.400 mmol）を加え、5時間60℃で攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（6：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量51.5 mg（93%）。
（5）5-ブチル-2-(2’-ベンジルオキシ-1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロプロパン-2’-イル)-3，4-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン（r）の合成
　合成例１－（3）において、N－ブチル－2－ヨード－N－フェニルベンズアミド（c）の代わりにN-ブチル-N-[4-(2-ベンジルオキシ-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-2,3-ジメトキシフェニル]-2-ヨードベンズアミド（q）を用いて同様にして目的物を得た（77%）。
（6）5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-3，4-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(HA-726)の合成
　5-ブチル-2-(2’-ベンジルオキシ-1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロプロパン-2’-イル)-3，4-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン（r）（29.0 mg、0.051 mmol）にエタノール（0.5 mL）と7.5%パラジウム―活性炭素（4.0 mg）を加え、水素雰囲気下、6時間室温で攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを加え、セライトで濾過し、ジクロロメタンと酢酸エチルで洗浄後、減圧濃縮した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（9：1）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量24.2 mg（99%）。
　HRMS (FAB) 計算値：C22H22F6NO4478.1453; 測定値：478.1445 (M+H)+；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ　8.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.67 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（合成例１０）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-メトキシプロパン-2’-イル)-1，4-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ29)の合成
　合成例９において、N-ブチル-2,3-ジメトキシアニリン（n）の代わりにN-ブチル-2,5-ジメトキシアニリン、ヨウ化ベンジルの代わりにヨードメタンを用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 8.6, 6.7 Hz), 7.58 (dd, 1H, J = 8.6, 6.7 Hz), 7.17 (s, 1H), 4.54-4.30 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.45 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１１）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-メトキシプロパン-2’-イル)-1，4，8-トリメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ30)の合成
　合成例１０において、塩化2-ヨードベンゾイルの代わりに2-ヨード-5-メトキシ安息香酸とクロロメチレンジメチルイミニウム　クロリド、ヨウ化ベンジルの代わりにヨードメタンを用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.82 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.12 (s, 1H), 4.54-4.30 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.46 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１２）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-7-メトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ31)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-6-メトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 9.1, 2.4 Hz), 5.09 (brs, 1H), 4.26 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.94 (s, 3H), 1.72 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.44 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１３）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-9-メトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ32)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-4-メトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.51 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.60 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.22 (brs, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.04 (s, 3H), 1.68 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.48 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１４）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-10-メトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ33)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-3-メトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 9.75 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.68 (brs, 1H), 4.30 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.01 (s, 3H), 1.74 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.49 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１５）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-1-メトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ34)の合成
　合成例９において、N-ブチル-2,3-ジメトキシアニリン（n）の代わりにN-ブチル-3-メトキシアニリンを用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.27 (brs, 1H), 7.79 (dd, 1H, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.60-0.97 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１６）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-1-ヒドロキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ35)及び5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-3-メトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ36)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチル－3－メトキシアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに塩化2-ヨードベンゾイルを用い、カラムクロマトグラフィーで分離することにより目的物をそれぞれ得た。
KZ35：1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 9.52 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.54 (dd, 1H, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J = 8.5, 8.5, 1.2 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.5, 7.9 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.50-3.20 (m, 2H), 1.80 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.52 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
KZ36：1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 9.52 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.54 (dd, 1H, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J = 8.5, 8.5, 1.2 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 8.5, 7.9 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.36 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.50-3.20 (m, 2H), 1.80 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.52 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１７）
2-(2’-ベンジルオキシ-1’，1’，1’，3’，3’，3’-ヘキサフルオロプロパン-2’-イル)-5-ブチル-3-メトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ37)の合成
　合成例９において、N-ブチル-2,3-ジメトキシアニリン（n）の代わりにN-ブチル-3-メトキシアニリンを用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.46 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.38 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.96 (s, 3H), 1.83 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.55 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１８）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-7，9-ジメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ38)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-2,4-ジメトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.52 (brs, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.63 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.42 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例１９）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-7，8，9-トリメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ39)の合成
　合成例２において、3－（ブチルアミノ）ベンゾ［d］［1，3］ジオキソール（k）の代わりにN－ブチルアニリン、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸の代わりに2-ブロモ-4,5,6-トリメトキシ安息香酸を用いて同様にして目的物を得た。
　1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (brs, 1H), 1.77 (quin, 2H, J = 7.3 Hz), 1.53 (sext, 2H, J = 7.3 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（合成例２０）
4-ブチル-11-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-［1，3］ジオキソロ［4，5-c］フェナントリジン-5(4H)-オン(HA-718)の合成
　合成例２において、2-ヨード-5-メトキシ安息香酸とクロロメチレンジメチルイミニウム　クロリドの代わりに塩化2-ヨードベンゾイルを用いて同様にして目的物を得た。
　HRMS (FAB) 計算値：C21H18F6NO4462.1140;測定値：462.1169 (M+H)+；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ　8.98 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.68 (tt, J = 7.3, 7.9 Hz, 2H), 1.37 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（合成例２１）
5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-3，4，8-トリメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(HA-727)の合成
　合成例９において、塩化2-ヨードベンゾイルの代わりに2-ヨード-5-メトキシ安息香酸とクロロメチレンジメチルイミニウム　クロリドを用いて同様にして目的物を得た。
　HRMS (FAB) 計算値：C23H24F6NO5508.1559; 測定値：508.1549 (M+H)+；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ　8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.67 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 1.28 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
（合成例２２）
11-(2’-ベンジルオキシ-1’，1’，1’，3’，3’，3’-ヘキサフルオロプロパン-2’-イル)-4-ブチル-7-メトキシ-［1，3］ジオキソロ［4，5-c］フェナントリジン-5(4H)-オン(HA-758)の合成
　合成例９-（4）において、N-ブチル-N-[4-(2-ベンジルオキシ-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)-2,3-ジメトキシフェニル]-2-ヨードベンズアミド（q）の代わりに4-ブチル-11-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-7-メトキシ-［1，3］ジオキソロ［4，5-c］フェナントリジン-5(4H)-オン(HA-719)を用いて同様にして目的物を得た。
　HRMS (FAB) 計算値：C29H26F6NO5582.1715; 測定値：582.1704 (M+H)+；1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ　7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 5H), 7.31 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.69 (tt, J = 7.3, 7.9 Hz, 2H), 1.37 (qt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
　表１に示した化合物は、すべて公知化合物であり、前記の合成例又は国際公開第２０１１／０９３４８３号（特許文献１）、西山 郵子「ステロイド骨格の代替となるフェナンスリジノン骨格を用いた生理活性物質の創製」（URL：http://doi.org/10.15083/00073871）等の公知文献に記載の方法に準じて製造した。
　例えば、YN029（5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-9-ヒドロキシフェナントリジン-6(5H)-オン）は、西山 郵子「ステロイド骨格の代替となるフェナンスリジノン骨格を用いた生理活性物質の創製」（URL：http://doi.org/10.15083/00073871）に記載された化合物であり、合成例１３で得られた5-ブチル-2-(1’,1’,1’,3’,3’,3’-ヘキサフルオロ-2’-ヒドロキシプロパン-2’-イル)-9-メトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(KZ32)を三臭化ホウ素で処理することにより得られ、以下の物性を有する。
Mp 250.0-252.5℃
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 8.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.41 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
HRMS (FAB) calcd for C20H17F6NO3433.1113, found: 433.1118 (M)+.
（合成例２３）
5-ブチル-2-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-イソプロピルオキシフェナントリジン-6(5H)-オン(NR-03)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　Y. Nishiyama, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) 2799-2808に記載の化合物5d（110 mg）に0℃にて無水テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）及びトリフェニルホスフィン（PPh3）を加え、終夜室温で反応させることにより、目的物を得た。収量98 mg（81%）。
（合成例２４）
5-ブチル-2-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-(2-ヒドロキシエトキシ)フェナントリジン-6(5H)-オン(NR-04)の合成
　合成工程は下記のスキームに示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
(1)NR-04-bの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　アルゴン雰囲気下、NR-04-a (95.0 g, 624 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (1.14 L)に仕込んだ。反応液に 2-(ベンジルオキシ) エチルメタンスルホネート (169 g, 734 mmol)、炭酸カリウム (152 g, 1.10 mol)、ヨウ化カリウム (24.4 g, 147 mmol) を順に添加した。 反応液を70℃で 1 時間撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) を追加して、85℃で 2 時間撹拌した。室温まで冷却し、MTBE (1.00 L)、市水 (2.00 L) を添加して分液した。水層を MTBE で抽出し、有機層をまとめて0.5N 水酸化ナトリウム水溶液、市水、飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮することにより中間体を得た。
　中間体全量をメタノール (800 mL) に仕込んだ。反応液に水酸化リチウム一水和物 (42.0 g,1.00 mol) の水溶液 (800 mL) を添加し、2 時間撹拌した。溶媒を留去して、市水を添加し、塩酸を用いて pH2 に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより白色固体の NR-04-b (138 g) を得た。(Y=81%)
(2)NR-04-1の合成
(2-1)NR-04-bの酸クロリド体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　アルゴン雰囲気下、NR-04-b (92.9 g, 341 mmol) をジクロロメタン (527 mL) に仕込んだ。反応液を水浴に浸し、塩化オキザリル (298 mL, 3.41 mol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.528mL, 6.82 mmol) を添加した。室温で 3 時間撹拌し、溶媒を留去することで酸クロリド体を得た。
(2-2)NR-04-1の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　別のフラスコを用意し、アルゴン雰囲気下、Y. Nishiyama, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) 2799-2808に記載の化合物10c (43.0 g, 136 mmol) をアセトニトリル (258mL) に仕込んだ。氷冷下、臭素 (23.3 g, 146 mmol)/アセトニトリル (38.7 mL) 溶液を滴下し、室温で 4 時間撹拌した。氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン (119 mL, 682 mmol) を滴下し、続いて上述で調製した酸クロリド体 (105 g)/ アセトニトリル溶液 (258 mL) を滴下し、17 時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルで置換した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン (861 mL)、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (205 mL, 205 mmol) を添加し、3 時間撹拌した。反応液に 8N 水酸化ナトリウム水溶液 (51.3 mL, 205 mmol) を添加し、更に 6 時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチル、市水を添加した。2N 塩酸を用いて pH4.5 に調整し、分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に IPE を添加し、不溶物をろ別した。ろ液を飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を精製することにより NR-04-1 (48.8g) を得た。(Y=55%)
(3)NR-04-2の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　アルゴン雰囲気下、NR-04-1 (46.6 g, 67.4 mmol) を N,N-ジメチルアセトアミド (438 mL)に仕込んだ。反応液に炭酸セシウム (98.8 g, 303 mmol)、酢酸パラジウム (II) (3.03 g, 13.5mmol)、テトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィン (6.21 g, 16.9 mmol) を順に添加し、100℃ で 3 時間撹拌した。室温まで冷却し、セライトろ過した。ろ液を市水に注加し、塩酸で pH3～4 に調整後、MTBE で抽出した。有機層を市水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を精製することにより NR-04-2 (25.0 g) を得た。(Y=65%)
(4)NR-04の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　アルゴン雰囲気下、NR-04-2 (25.0 g, 44.1 mmol) をテトラヒドロフラン (375 mL) に仕込んだ。反応液に 5% パラジウム-炭素 (18.8 g, 4.41 mmol, 50%wet 品) を添加し、系内を水素置換して、室温で 23 時間撹拌した。原料の残存を確認したため、反応液に 5% パラジウム-炭素(10.0 g, 2.35 mmol, 50%wet 品) を添加し、室温で更に 66 時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を精製することにより NR-04 (20.2 g) を得た。(Y=96%)
　NR-04の1H-NMRスペクトルを図４に示す。
（合成例２５）
5-ブチル-2-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-カルボキシメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(NR-05)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
(1)5-ブチル-2-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-メトキシカルボニルメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(NR-08)の合成
　合成例２３において、イソプロピルアルコールの代わりにグリコール酸メチルを用いて同様にして目的物を得た。
(2)5-ブチル-2-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-カルボキシメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(NR-05)の合成
　5-ブチル-2-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-メトキシカルボニルメトキシフェナントリジン-6(5H)-オン(NR-08)（60 mg）にメタノール、炭酸カリウムを加え、終夜室温で反応させることにより、目的物を得た。収量33 mg（57%）。
（合成例２６）
5-ブチル-2-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-9-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルオキシ)フェナントリジン-6(5H)-オン(NR-32)の合成
　合成例２４において、2-ベンジルオキシエタノールの代わりに2-ベンジルオキシ-2-メチルプロピルアルコールを用いて同様にして目的物を得た。
　NR-32の1H-NMRスペクトルを図５に示す。
（合成例２７）
NR-51の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　アルゴン雰囲気下、Y. Nishiyama, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) 2799-2808に記載の化合物10cをアセトニトリルに仕込んだ。氷冷下、臭素 / アセトニトリル溶液を滴下し、室温で 1 時間撹拌した。ジクロロメタン、続いてm-ニトロベンゾイルクロリドを分割で添加、室温で終夜撹拌した。水酸化ナトリウム及びアセトニトリルを加え、室温で終夜反応させることで中間体１を得た。アルゴン雰囲気下、中間体１をN,N-ジメチルアセトアミドに仕込んだ。反応液に炭酸セシウム、酢酸パラジウム(II)、テトラフルオロほう酸トリシクロヘキシルホスフィンを順に添加、100℃で 1 時間撹拌し、中間体２を得た。アルゴン雰囲気下、中間体２をメタノールに仕込み、反応液にパラジウム－炭素を添加し、水素置換して室温で 1 時間撹拌し、中間体３を得た。中間体３とシクロプロパンカルボニルクロリドにジクロロメタン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、メタノール、炭酸カリウム存在下で反応させて、NR-51を得た。
　NR-51の1H-NMRスペクトルを図６に示す。
（合成例２８）
　合成例１～２６、又は公知の方法に準じて、表４に記載のその他の化合物を合成した。
　NR-19の1H-NMRスペクトルを図７に示す。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (8)

  1. 　式（I）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　R1は、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）から選択され；
    　R2～R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、OSO3H、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、NH-C(NH)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはヘテロシクリルである）、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)及びQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）、並びにC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはヘテロシクリルである）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）からなる置換基群Aから選択され；
    　ただし、R2～R5のいずれか2個は、それらが結合するフェナントリジン環上の炭素原子と一緒になってフェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリール（前記フェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）を形成してもよく、或いは
    R6～R8のいずれか2個は、それらが結合するフェナントリジン環上の炭素原子と一緒になってフェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリール（前記フェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）を形成してもよい］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
  2. 　R1がC3～C7アルキルである請求項１記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
  3. 　R1がC4アルキルである請求項１記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
  4. 　R3が1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イルである請求項１～３のいずれか１項に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
  5. 　R4とR5の２つの基、及び／又はR7とR8の２つの基がメチレンジオキシである請求項１～４のいずれか１項に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
  6. 　R2及びR4～R9の少なくとも１つがメトキシル、ヒドロキシル及びハロゲンから選択される基である請求項１～５のいずれか１項に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
  7. 　ＣＯＶＩＤ－１９の予防又は治療に用いられる請求項１～６のいずれか１項に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬。
  8. 　式（I）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　R1は、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）から選択され；
    　R2～R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、OSO3H、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、NH-C(NH)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはヘテロシクリルである）、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)及びQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）、並びにC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（前記の基は、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、NH-C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル若しくはNH2である）、N(R10)(R11)（R10及びR11は、それぞれ独立して、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはヘテロシクリルである）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）からなる置換基群Aから選択され；
    　ただし、R2～R5のいずれか2個は、それらが結合するフェナントリジン環上の炭素原子と一緒になってフェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリール（前記フェナントリジン環と縮合するシクロアルキル、ヘテロシクリル若しくはアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、或いは1個若しくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、NH2、NO2、C(O)Z（Zは水素、ヒドロキシル、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル若しくはNH2である）、C1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、C2～C8アルキニル、C3～C6シクロアルキル、C3～C6シクロアルケニル、C4～C6シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、Q-(C1～C8アルキル)、Q-(C2～C8アルケニル)、Q-(C2～C8アルキニル)、Q-(C3～C6シクロアルキル)、Q-(C3～C6シクロアルケニル)、Q-(C4～C6シクロアルキニル)、Q-(ヘテロシクリル)、Q-(アリール)、Q-(アリールアルキル)、Q-(ヘテロアリール)又はQ-(ヘテロアリールアルキル)（QはO、NH若しくはSである）によって置換されている）を形成してもよく、
    　R7及びR8の少なくともいずれかが、ヒドロキシル、O-(C1～C8アルキル)、又はアルキル部分がヒドロキシルで置換されたO-(C1～C8アルキル)である］
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
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