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WO2021104486A1 - 一种含苯环的化合物及其应用 - Google Patents

一种含苯环的化合物及其应用 Download PDF

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WO2021104486A1
WO2021104486A1 PCT/CN2020/132418 CN2020132418W WO2021104486A1 WO 2021104486 A1 WO2021104486 A1 WO 2021104486A1 CN 2020132418 W CN2020132418 W CN 2020132418W WO 2021104486 A1 WO2021104486 A1 WO 2021104486A1
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WO
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group
heteroatoms
substituted
independently
alkyl group
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/132418
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English (en)
French (fr)
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娄军
陈永凯
张轶涵
郭晓丹
钱丽娜
柳力
彭微
容飞
王朝东
Original Assignee
武汉朗来科技发展有限公司
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Publication date
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a compound containing a benzene ring and its application.
  • ATP receptors are classified into two main families based on molecular structure, transduction mechanism and pharmacological properties, P2Y- and P2X-purin receptors.
  • P2X-purine receptors are a family of ATP-gated cation channels. Several subtypes have been cloned, including: six homopolymeric receptors, P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; and P2X7; and three heteromeric receptors Receptors P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5.
  • the P2X4 receptor is currently the only subtype of the P2X family whose crystal structure has been solved, and its resolution is as high as And the study found that P2X4 is the P2X subtype with the strongest Ca 2+ permeability.
  • Cough is the main symptom of respiratory diseases. In the respiratory clinic, 70% to 80% of patients have cough symptoms. With the increasing prevalence of COPD, IPF, etc., cough is the main symptom of most expiratory diseases, and the demand also increases. As the body's defensive nerve reflex, coughing helps to remove respiratory secretions and harmful factors, but frequent and severe coughing can seriously affect the work, life and social activities of patients.
  • the indications of drugs under research related to P2X4 targets are mostly neuropathic pain or inflammation, and there is no information on drugs under research related to cough indications. And there is no P2X4 inhibitory pathway drugs on the market to treat many diseases including chronic cough. Therefore, the development of new compounds that can inhibit the activity of P2X4 is of positive significance for the treatment of diseases.
  • the existing P2X4 antagonist has a single structure.
  • the present invention provides a compound containing a benzene ring and its application.
  • the compound has high P2X4 antagonistic activity, good selectivity, low toxicity, and good metabolic stability.
  • the present invention provides a benzene ring-containing compound as shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer or its isotopic compound;
  • benzene ring a 6-membered heteroalkane ring with 1, 2, or 3 heteroatoms, and one or more heteroatoms selected from N, O and S
  • heteroatoms is 1, 2 or 3
  • the heteroatom is selected from one or more of N, O and S in a 6-membered heteroene ring” or "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatom is selected from N, One or more of O and S 6-membered heteroaromatic ring”;
  • R 1-1 is halogen, hydroxyl, amino, -NHR 1-1-4 , -N(R 1-1-5 )(R 1-1-6 ), C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted by one or more R 1-1-1 , C 3 ⁇ C 6 cycloalkane substituted by one or more R 1-1-2 Group, or, substituted by one or more R 1-1-3 "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 4 ⁇ 7-membered heterocycloalkyl;
  • R 1-1-1 , R 1-1-2 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 and R 1-1-6 are independently halogen, hydroxyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy or "heteroatom number is 1, 2 or 3, heteroatom is selected from N, O and S One or more of 4-7 membered heterocycloalkyl groups;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, or C 1 to C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted by a group;
  • R 3-2 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 3-2-1 , and a "heteroatom number of 1, 2" substituted by one or more R 3-2-2
  • One or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • the number is one, two or three, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, a 5- to 6-membered heteroaryl group";
  • R 3-2-1 , R 3-2-2 and R 3-2-3 are independently halogen, hydroxyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, or C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 2 is oxo, halogen, cyano, C 1 ⁇ C 10 alkyl group, and is substituted with 2-1
  • R C is one or more alkyl groups of 1 ⁇ C 10, C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, and is substituted with one or more of
  • R 2-7 is C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, with one or more substituents R 2-3 cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, "The number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O, and S.
  • heterocycloalkyl “the number of heteroatoms is 1, hetero A 4-membered heterocycloalkyl whose atoms are selected from one of N, O and S", “the number of heteroatoms is 1, 2, or 3 substituted by one or more R 2-6, and the heteroatoms are selected from One or more of N, O, and S 4-6 membered heterocycloalkyl", phenyl, phenyl substituted with one or more R 2-4 , "heteroatom number is 1, 2 Or 3, heteroatoms selected from one or more of N, O and S, 5-6 membered heteroaryl groups", “heteroatoms number is 1, 2" substituted by one or more R 2-5
  • R 2-1 independently hydroxy, halo, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, with one or more R 2-1-8 substituted cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6,
  • number of heteroatoms is 1
  • One, two or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl "heterocycloalkyl” substituted by one or more R 2-1-7
  • the number of atoms is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O, and S.
  • R 2-1-1 , R 2-1-6 , R 2-1-7 and R 2-1-8 are independently oxo, hydroxy, amino, carboxy, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 Alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group substituted by one or more halogens , -OR 2-1-1-1 , or, -N(R 2-1-1-2 )(R 2-1- 1-3 ); R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 and R 2-6 are independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 and R 2-5 are independently halogen, hydroxyl, -N(R 2-4-1 )(R 2-4-2 ) or C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • R 2-4- 1 and R 2-4-2 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-7 is independently halogen
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • R 1-1 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, or C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • R 3-2 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 3-2-1 , or, "heteroatom number is 1" substituted by one or more R 3-2-3 , 2 or 3, heteroatom selected from one or more of N, O and S 5-6 membered heteroaryl";
  • R 3-2-1 and R 3-2-3 are independently halogen or hydroxy.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen
  • m 0 or 1.
  • R 2 is halo, cyano, C 1 ⁇ C 10 alkyl group, and is substituted with 2-1
  • R C is one or more alkyl groups of 1 ⁇ C 10, C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, and one or more A C 2 ⁇ C 6 alkenyl group substituted by R 2-7 , a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group, a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 2-3 , "heteroatom The number is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • R 2-1-1 and R 2-1-6 is independently hydroxy, amino, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, and with one or more halogen substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group is , -OR 2-1-1-1 , or, -N(R 2-1-1-2 )(R 2-1-1-3 );
  • R 2-1-1-1 , R 2-1- 1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 and R 2-6 are independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 is independently halogen
  • R 2-7 is independently halogen
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • R 2 is a C 1 ⁇ C 10 alkyl group, a C 1 ⁇ C 10 alkyl group substituted by one R 2-1 , or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-1 is independently halogen, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with one or more R 2-1-1 , or, -OR 2-1-2 ;
  • R 2-1- is independently amino, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, and one or more alkyl or halogen substituted C -OR 1 ⁇ C 6 of 2-1-1-1;
  • R 2- 1-1-1 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group;
  • R 2-1-2 is a C 1 ⁇ C 6 alkyl group.
  • a 5-membered heteroaromatic ring with one or two heteroatoms selected from one or more of N, O and S or “one or two heteroatoms, and heteroatoms are selected A 5-membered heteroene ring from one or more of N, O and S";
  • R 1-1 is a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, or C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • R 3-2 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 3-2-1 , or, "heteroatom number is 1" substituted by one or more R 3-2-3 , 2 or 3, heteroatom selected from one or more of N, O and S 5-6 membered heteroaryl";
  • R 3-2-1 and R 3-2-3 are independently halogen or hydroxy
  • n 0, 1 or 2;
  • R 2 is halo, cyano, C 1 ⁇ C 10 alkyl group, and is substituted with 2-1
  • R C is one or more alkyl groups of 1 ⁇ C 10, C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, and one or more A C 2 ⁇ C 6 alkenyl group substituted by R 2-7 , a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group, a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 2-3 , "heteroatom The number is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • R 2-1-1 and R 2-1-6 is independently hydroxy, amino, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, and with one or more halogen substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group is , -OR 2-1-1-1 , or, -N(R 2-1-1-2 )(R 2-1-1-3 );
  • R 2-1-1-1 , R 2-1- 1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 and R 2-6 are independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 is independently halogen
  • R 2-7 is independently halogen
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen
  • n 0 or 1
  • R 2 is a C 1 ⁇ C 10 alkyl group, a C 1 ⁇ C 10 alkyl group substituted by one R 2-1 , or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-1 is independently halogen, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with one or more R 2-1-1 , or, -OR 2-1-2 ;
  • R 2-1- is independently amino, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, and one or more alkyl or halogen substituted C -OR 1 ⁇ C 6 of 2-1-1-1;
  • R 2- 1-1-1 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group;
  • R 2-1-2 is a C 1 ⁇ C 6 alkyl group.
  • Z 4 is carbon
  • Z 5 is carbon
  • a 5-membered heteroalkene ring with 1, 2, or 3 heteroatoms and one or more heteroatoms selected from N, O and S when When it is "a 5-membered heteroalkene ring with 1, 2, or 3 heteroatoms and one or more heteroatoms selected from N, O and S", the “heteroatoms is 1 , 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, a 5-membered heteroene ring" such as “the number of heteroatoms is 1 or 2, the heteroatom is selected from the 5-membered N Heteroene ring” is another example of 2,5-dihydropyrrole ring.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the R 3-1 can be located independently The ortho, meta or para position of, and can be located independently The neighbor position.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkoxy group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkoxy group, such as methoxy, ethyl Oxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkoxy group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkoxy group.
  • Alkoxy for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy.
  • the R 3-1 is a C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted by a C 1 ⁇ C 6 alkoxy group
  • the alkoxy group such as
  • R 3-2 is substituted with one or more R 3-2-1 substituted cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 such as cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 3-2 is substituted with one or more R 3-2-1 cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, said substituted with one R 3-2-1 C 3 ⁇ C Cycloalkyl of 6 such as
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is chlorine.
  • the heteroatoms are selected from one of N, O and S or In the case of multiple 5- to 6-membered heteroaryl groups, the “number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 5-6
  • a "5- to 6-membered heteroaryl group with one or two heteroatoms selected from N” is another example of a pyridyl group.
  • the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatoms are selected from one of N, O and S or
  • the heteroatoms number is 1, 2, or 3, which are substituted by one R 3-2-3 , and the heteroatoms are selected from N, O and S
  • One or more 5- to 6-membered heteroaryl groups such as
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 10 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 6 alkyl group, another example is a C 1 ⁇ C 5 alkyl group, and
  • R 2 is substituted with one or more substituents R 2-1 is C 1 ⁇ C 10 alkyl group
  • said C 1 ⁇ C 10 alkyl group for example, C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • C 1 to C 4 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and more such as methyl, ethyl, Isopropyl or isobutyl.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • R 2-1 is a C 3 to C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 2-1 is "a 4- to 6-membered heterocycloalkyl with 1, 2, or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S"
  • One or two heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 5-membered or 6-membered heterocycloalkyl", for example tetrahydrofuranyl, morpholinyl or tetrahydropyranyl, and for example Tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, morpholin-1-yl or tetrahydropyran-4-yl.
  • the heteroatoms are selected from one of N, O and S or In the case of multiple 5- to 6-membered heteroaryl groups, the “number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 5-6
  • a "5- to 6-membered heteroaryl group with one heteroatom selected from one or more of N, O and S” such as pyridyl, and pyridine-3 -Or pyridin-4-yl.
  • Said R 2-1-1 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • Said R 2-1-6 can be independently located in the ortho, meta or para position of the 6-membered heteroaryl group.
  • Said R 2-1-6 can be independently located at the ortho or meta position of the 5-membered heteroaryl group.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine or chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • said C 1 ⁇ C 6 alkyl group for example, C 1 ⁇ C 4 alkyl group
  • Another example is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl or isopropyl.
  • R 2-1-1 When said R 2-1-1 is substituted with one or more halogen substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, said C is substituted with multiple halo alkyl 1 ⁇ C 6, for example, triflic base.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are C 1 ⁇ C 6 alkyl
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl groups such as C 1 ⁇ C 4 alkyl group, and for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also such as methyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, Another example is cyclopropyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl groups are, for example, C 1 ⁇ C 4 alkyl groups, and For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl groups are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl, another example is cyclopropyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, Another example is cyclopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and for example, cyclopropyl base.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 2 is said to be substituted with one or more 2-3 cycloalkyl R C 3 ⁇ C 6 alkyl group
  • said cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl, another example is cyclopropyl.
  • the C 2 to C 6 alkenyl group is, for example, a C 2 to C 4 alkenyl group, such as vinyl or propenyl.
  • R 2 is said to be substituted with one or more 2-7 R C 2 ⁇ C 6 alkenyl group
  • said C 2 ⁇ C 6 alkenyl group for example, C 2 ⁇ C 4 alkenyl group, but also For example, vinyl or acrylic.
  • R 2-7 is halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine.
  • R 2 is "a 4-membered heterocycloalkyl group with one heteroatom selected from one of N, O and S"
  • the “heteroatom is one
  • the hetero A 4-membered heterocycloalkyl whose atom is selected from one of N, O, and S” is, for example, oxetanyl, or oxetan-3-yl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl.
  • R 2 When said R 2 is substituted by one or more R 2-6 "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 4 ⁇ 6-membered heterocycloalkyl", the said "heteroatoms are 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 4-6 membered heterocyclic ring "Alkyl” such as "a 4- to 6-membered heterocycloalkyl group with one heteroatom selected from one of N, O and S", such as oxetanyl, or oxetan -3-base.
  • Said R 2-4 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 2-4 is halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine or chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example isopropyl.
  • R 2-2 is a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example Cyclopropyl.
  • Said R 2-2-1 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 2-2-1 is halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine.
  • benzene ring a 6-membered heteroalkane ring with 1, 2, or 3 heteroatoms, and one or more heteroatoms selected from N, O and S
  • heteroatoms is 1, 2 or 3
  • the heteroatom is selected from one or more of N, O and S in a 6-membered heteroene ring” or "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatom is selected from N, One or more of O and S 6-membered heteroaromatic ring”;
  • R 1-1 is halogen, hydroxyl, amino, -NHR 1-1-4 , -N(R 1-1-5 )(R 1-1-6 ), C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted by one or more R 1-1-1 , C 3 ⁇ C 6 cycloalkane substituted by one or more R 1-1-2 Group, or, substituted by one or more R 1-1-3 "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 4 ⁇ 7-membered heterocycloalkyl;
  • R 1-1-1 , R 1-1-2 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 and R 1-1-6 are independently halogen, hydroxyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy or "heteroatom number is 1, 2 or 3, heteroatom is selected from N, O and S One or more of 4-7 membered heterocycloalkyl groups;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, or C 1 to C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted by a group;
  • R 3-2 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 3-2-1 , and a "heteroatom number of 1, 2" substituted by one or more R 3-2-2
  • One or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • the number is one, two or three, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, a 5- to 6-membered heteroaryl group";
  • R 3-2-1 , R 3-2-2 and R 3-2-3 are independently halogen, hydroxyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, or C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • R 2-1 independently hydroxy, halo, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, with one or more R 2-1-8 substituted cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6,
  • number of heteroatoms is 1
  • One, two or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl "heterocycloalkyl” substituted by one or more R 2-1-7
  • the number of atoms is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O, and S.
  • R 2-1-1 , R 2-1-6 , R 2-1-7 and R 2-1-8 are independently oxo, hydroxy, amino, carboxy, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 Alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group substituted by one or more halogens , -OR 2-1-1-1 , or, -N(R 2-1-1-2 )(R 2-1- 1-3 ); R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 and R 2-5 are independently halogen, hydroxyl, -N(R 2-4-1 )(R 2-4-2 ) or C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • R 2-4- 1 and R 2-4-2 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • R 3 is n is 1; R 3-1 is halogen.
  • R 2 is a C 1 to C 10 alkyl group, a C 1 to C 10 alkyl group substituted by one R 2-1 , or a C 3 to C 6 cycloalkyl group.
  • R 2-1-1 and R 2-1-6 are independently hydroxyl, halogen, -OR 2-1-1-1 , or, -N (R 2-1-1-2 ) (R 2-1- 1-3 ); R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 to C 6 alkyl group or a C 3 to C 6 cycloalkyl group.
  • R 2-1 is independently halogen, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with one or more R 2-1-1 , or, -OR 2-1-2 ;
  • R 2-1- 1 is halogen;
  • R 2-1-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl.
  • R 2-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 2-4 is independently halogen.
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen
  • n 0 or 1
  • R 2-1-1 and R 2-1-6 are independently hydroxyl, halogen, -OR 2-1-1-1 , or, -N (R 2-1-1-2 ) (R 2-1- 1-3 ); R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 is independently halogen
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen
  • n 0 or 1
  • R 2 is a C 1 ⁇ C 10 alkyl group, a C 1 ⁇ C 10 alkyl group substituted by one R 2-1 , or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-1 is independently halogen, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with one or more R 2-1-1 , or, -OR 2-1-2 ;
  • R 2-1- 1 is halogen;
  • R 2-1-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl.
  • said R 3-1 is independently halogen
  • said halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is chlorine.
  • the R 3-1 can be located independently Ortho, meta, or counter position of.
  • the C 1 ⁇ C 10 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 6 alkyl group, another example is a C 1 ⁇ C 5 alkyl group, and
  • R 2 is substituted with one or more substituents R 2-1 is C 1 ⁇ C 10 alkyl group
  • said C 1 ⁇ C 10 alkyl group for example, C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • C 1 to C 4 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and more such as methyl, ethyl, Isopropyl or isobutyl.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • the R 2-1 is independently a C 3 to C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 2-1 When said R 2-1 is independently substituted by one or more R 2-1-6 "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatoms are selected from one of N, O and S
  • the “number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • ⁇ 6-membered heteroaryl group such as “a 5- to 6-membered heteroaryl group in which the number of heteroatoms is one and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S”, another example is a pyridyl group, or a pyridine group -4-base.
  • Said R 2-1-1 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • Said R 2-1-6 can be independently located in the ortho, meta or para position of the 6-membered heteroaryl group.
  • Said R 2-1-6 can be independently located at the ortho or meta position of the 5-membered heteroaryl group.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • R 2-1-6 is independently halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl
  • said C 1 ⁇ C The alkyl group of 6 is , for example, a C 1 to C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, or methyl .
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl Group, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cycloalkyl.
  • Hexyl another example is cyclopropyl.
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group ,
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl Group, cyclopentyl or cyclohexyl, another example is cyclopropyl.
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, for example, methyl, ethyl Group, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • R 2-1-5 is independently a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cycloalkyl.
  • Hexyl another example is cyclopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and for example, cyclopropyl base.
  • R 2 is said to be substituted with one or more 2-3 cycloalkyl R C 3 ⁇ C 6 alkyl group
  • said cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl, another example is cyclopropyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl, ethyl or isopropyl.
  • Said R 2-4 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 2-4 is independently halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine or chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example isopropyl.
  • R 2-2 is a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example Cyclopropyl.
  • Said R 2-2-1 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 2-2-1 is independently halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine.
  • the benzene ring-containing compound represented by formula I is any one of the following compounds:
  • the benzene ring-containing compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer or its isotopic compound as described in the present invention can refer to well-known and similar compounds in the chemical field Synthesis method can also refer to the synthesis method described in the present invention.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises substance A and at least one pharmaceutical excipient;
  • the substance A is the aforementioned benzene ring-containing compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer or its isotopic compound.
  • the dosage of the substance A can be a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides an application of substance A in the preparation of P2X4 receptor antagonists or drugs;
  • the substance A is the aforementioned benzene ring-containing compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer or its isotopic compound.
  • the P2X4 receptor antagonist is used in vitro.
  • the drug can be used to treat or prevent urinary tract disease, respiratory system disease, pain, autoimmune disease, inflammation, Alzheimer’s disease, Parkinson’s, sleep disorders, epilepsy, and mental illness in animals (such as humans).
  • the urinary tract diseases are for example urinary incontinence, overactive bladder, dysuria or cystitis.
  • the respiratory diseases such as respiratory disorders include idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm or cough (e.g. chronic cough).
  • the pain is, for example, inflammatory pain, surgical pain, visceral pain, toothache, premenstrual pain, central pain, pain caused by burns, migraine, cluster headache or chronic pain.
  • the drug can be used to prevent or treat diseases that are at least partially mediated by P2X4 in animals (such as humans).
  • the diseases at least partly mediated by P2X4 such as urinary tract diseases, respiratory diseases, pain, autoimmune diseases, inflammation, Alzheimer's disease, Parkinson, sleep disorders, epilepsy, mental diseases, arthritis, neurodegeneration , Traumatic brain injury, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, stroke, thrombosis, atherosclerosis, colon syndrome, inflammatory bowel disease, digestive tract disease, gastrointestinal dysfunction, respiratory failure, sexual dysfunction , Cardiovascular diseases, heart failure, high blood pressure, urinary incontinence, cystitis, arthritis, endometriosis, blood diseases, musculoskeletal and connective tissue development disorders, or, systemic disorders.
  • urinary tract diseases such as urinary tract diseases, respiratory diseases, pain, autoimmune diseases, inflammation, Alzheimer's disease, Parkinson, sleep disorders, epilepsy, mental diseases, arthritis, neurodegeneration , Traumatic brain injury, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, stroke, thrombosis, atherosclerosis, colon syndrome,
  • the urinary tract diseases are for example urinary incontinence, overactive bladder, dysuria or cystitis.
  • the respiratory diseases such as respiratory disorders include idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm or cough (e.g. chronic cough).
  • the pain is, for example, inflammatory pain, surgical pain, visceral pain, toothache, premenstrual pain, central pain, pain caused by burns, migraine, cluster headache or chronic pain.
  • the present invention provides a benzene ring-containing compound as shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotope compound, its crystal form, and its nitrogen oxide ⁇ , its solvate or the solvate of its pharmaceutically acceptable salt;
  • benzene ring a 6-membered heteroalkane ring with 1, 2, or 3 heteroatoms, and one or more heteroatoms selected from N, O and S
  • heteroatoms is 1, 2 or 3
  • the heteroatom is selected from one or more of N, O and S in a 6-membered heteroene ring” or "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatom is selected from N, One or more of O and S 6-membered heteroaromatic ring”;
  • R 1-1 is halogen, hydroxyl, amino, -NHR 1-1-4 , -N(R 1-1-5 )(R 1-1-6 ), C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted by one or more R 1-1-1 , C 3 ⁇ C 6 cycloalkane substituted by one or more R 1-1-2 Group, or, substituted by one or more R 1-1-3 "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 4 ⁇ 7-membered heterocycloalkyl;
  • R 1-1-1 , R 1-1-2 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 and R 1-1-6 are independently halogen, hydroxyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy or "heteroatom number is 1, 2 or 3, heteroatom is selected from N, O and S One or more of 4-7 membered heterocycloalkyl groups;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, or C 1 to C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted by a group;
  • R 3-2 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 3-2-1 , and a "heteroatom number of 1, 2" substituted by one or more R 3-2-2
  • One or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • the number is one, two or three, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, a 5- to 6-membered heteroaryl group";
  • R 3-2-1 , R 3-2-2 and R 3-2-3 are independently halogen, hydroxyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, or C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 2 is oxo, halogen, cyano, C 1 ⁇ C 10 alkyl group, and is substituted with 2-1
  • R C is one or more alkyl groups of 1 ⁇ C 10, C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, and is substituted with one or more of
  • R 2-7 is C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, with one or more substituents R 2-3 cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, "The number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O, and S.
  • heterocycloalkyl “the number of heteroatoms is 1, hetero A 4-membered heterocycloalkyl whose atoms are selected from one of N, O and S", “the number of heteroatoms is 1, 2, or 3 substituted by one or more R 2-6, and the heteroatoms are selected from One or more of N, O, and S 4-6 membered heterocycloalkyl", phenyl, phenyl substituted with one or more R 2-4 , "heteroatom number is 1, 2 Or 3, heteroatoms selected from one or more of N, O and S, 5-6 membered heteroaryl groups", “heteroatoms number is 1, 2" substituted by one or more R 2-5
  • R 2-1 independently hydroxy, halo, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, with one or more R 2-1-8 substituted cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6,
  • number of heteroatoms is 1
  • One, two or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl "heterocycloalkyl” substituted by one or more R 2-1-7
  • the number of atoms is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O, and S.
  • R 2-1-1 , R 2-1-6 , R 2-1-7 and R 2-1-8 are independently oxo, hydroxy, amino, carboxy, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 Alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group substituted by one or more halogens , -OR 2-1-1-1 , or, -N(R 2-1-1-2 )(R 2-1- 1-3 ); R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 and R 2-6 are independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 and R 2-5 are independently halogen, hydroxyl, -N(R 2-4-1 )(R 2-4-2 ) or C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • R 2-4- 1 and R 2-4-2 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-7 is independently halogen
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • the above-mentioned benzene ring-containing compound represented by formula I its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotopic compound, its crystal form, its In the solvates of nitrogen oxides, their solvates or their pharmaceutically acceptable salts, certain groups have the following definitions, and the definitions of unmentioned groups are as described in any of the above schemes (hereinafter referred to as As "in a scheme”):
  • R 1-1 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, or C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • R 3-2 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 3-2-1 , or, "heteroatom number is 1" substituted by one or more R 3-2-3 , 2 or 3, heteroatom selected from one or more of N, O and S 5-6 membered heteroaryl";
  • R 3-2-1 and R 3-2-3 are independently halogen or hydroxy.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen
  • m 0 or 1.
  • R 2 is halo, cyano, C 1 ⁇ C 10 alkyl group, and is substituted with 2-1
  • R C is one or more alkyl groups of 1 ⁇ C 10, C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, and one or more A C 2 ⁇ C 6 alkenyl group substituted by R 2-7 , a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group, a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 2-3 , "heteroatom The number is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • R 2-1 independently hydroxy, halo, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, with one or more R 2-1-8 substituted cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6,
  • number of heteroatoms is 1
  • One, two or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, 4-6 membered heterocycloalkyl", phenyl substituted by one or more R 2-1-1 ,
  • R 2-1-1 , R 2-1-6 and R 2-1-8 are independently hydroxyl, amino, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C substituted by one or more halogens 1 ⁇ C 6 alkyl group, -OR 2-1-1-1 , or, -N(R 2-1-1-2 )(R 2-1-1-3 ); R 2-1-1- 1.
  • R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 and R 2-6 are independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 is independently halogen
  • R 2-7 is independently halogen
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • R 2 is a C 1 ⁇ C 10 alkyl group, a C 1 ⁇ C 10 alkyl group substituted by one R 2-1 , or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-1 is independently halogen, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with one or more R 2-1-1 , "hetero" substituted with one or more R 2-1-6
  • the number of atoms is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, a 5- to 6-membered heteroaryl", or, -OR 2-1-2 ;
  • R 2 and R 2-1-6 -1-1 independently amino, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, and one or more alkyl or halogen substituted C -OR 1 ⁇ C 6 2 -1-1-1 ;
  • R 2-1-1-1 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group;
  • R 2-1-2 is a C 1 ⁇ C 6 alkyl group.
  • a 5-membered heteroaromatic ring with one or two heteroatoms selected from one or more of N, O and S or “one or two heteroatoms, and heteroatoms are selected A 5-membered heteroene ring from one or more of N, O and S";
  • R 1-1 is a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, or C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • R 3-2 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 3-2-1 , or, "heteroatom number is 1" substituted by one or more R 3-2-3 , 2 or 3, heteroatom selected from one or more of N, O and S 5-6 membered heteroaryl";
  • R 3-2-1 and R 3-2-3 are independently halogen or hydroxy
  • n 0, 1 or 2;
  • R 2 is halo, cyano, C 1 ⁇ C 10 alkyl group, and is substituted with 2-1
  • R C is one or more alkyl groups of 1 ⁇ C 10, C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, and one or more A C 2 ⁇ C 6 alkenyl group substituted by R 2-7 , a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group, a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 2-3 , "heteroatom The number is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S.
  • R 2-1 independently hydroxy, halo, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, with one or more R 2-1-8 substituted cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6,
  • number of heteroatoms is 1
  • One, two or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, 4-6 membered heterocycloalkyl", phenyl substituted by one or more R 2-1-1 ,
  • R 2-1-1 , R 2-1-6 and R 2-1-8 are independently hydroxyl, amino, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C substituted by one or more halogens 1 ⁇ C 6 alkyl group, -OR 2-1-1-1 , or, -N(R 2-1-1-2 )(R 2-1-1-3 ); R 2-1-1- 1.
  • R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 and R 2-6 are independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 is independently halogen
  • R 2-7 is independently halogen
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen
  • n 0 or 1
  • R 2 is a C 1 ⁇ C 10 alkyl group, a C 1 ⁇ C 10 alkyl group substituted by one R 2-1 , or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-1 is independently halogen, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with one or more R 2-1-1 , "hetero" substituted with one or more R 2-1-6
  • the number of atoms is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, a 5- to 6-membered heteroaryl", or, -OR 2-1-2 ;
  • R 2 and R 2-1-6 -1-1 independently amino, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 alkyl group, and one or more alkyl or halogen substituted C -OR 1 ⁇ C 6 2 -1-1-1 ;
  • R 2-1-1-1 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group;
  • R 2-1-2 is a C 1 ⁇ C 6 alkyl group.
  • Z 4 is carbon
  • Z 5 is carbon
  • a 5-membered heteroalkene ring with 1, 2, or 3 heteroatoms and one or more heteroatoms selected from N, O and S when When it is "a 5-membered heteroalkene ring with 1, 2, or 3 heteroatoms and one or more heteroatoms selected from N, O and S", the “heteroatoms is 1 , 2 or 3, the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, a 5-membered heteroene ring" such as “the number of heteroatoms is 1 or 2, the heteroatom is selected from the 5-membered N Heteroene ring” is another example of 2,5-dihydropyrrole ring.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the R 3-1 can be located independently The ortho, meta or para position of, and can be located independently The neighbor position.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkoxy group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkoxy group, and another example is methoxy, ethyl Oxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkoxy group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkoxy group.
  • Alkoxy for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy.
  • the R 3-1 is a C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted by a C 1 ⁇ C 6 alkoxy group
  • the alkoxy group such as
  • R 3-2 is substituted with one or more R 3-2-1 substituted cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 such as cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 3-2 is substituted with one or more R 3-2-1 cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, said substituted with one R 3-2-1 C 3 ⁇ C Cycloalkyl of 6 such as
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is chlorine.
  • the heteroatoms are selected from one of N, O and S or In the case of multiple 5- to 6-membered heteroaryl groups, the “number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 5-6
  • a "5- to 6-membered heteroaryl group with one or two heteroatoms selected from N” is another example of a pyridyl group.
  • the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatoms are selected from one of N, O and S or
  • the heteroatoms number is 1, 2, or 3, which are substituted by one R 3-2-3 , and the heteroatoms are selected from N, O and S
  • One or more 5- to 6-membered heteroaryl groups such as
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 10 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 6 alkyl group, another example is a C 1 ⁇ C 5 alkyl group, and
  • R 2 is substituted with one or more substituents R 2-1 is C 1 ⁇ C 10 alkyl group
  • said C 1 ⁇ C 10 alkyl group for example, C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • C 1 to C 4 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and more such as methyl, ethyl, Isopropyl or isobutyl.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • R 2-1 is a C 3 to C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 2-1 is a cycloalkyl is substituted with one or more of 2-1-8 R C 3 ⁇ C 6, and said cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 such as cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 2-1 is "a 4- to 6-membered heterocycloalkyl with 1, 2, or 3 heteroatoms selected from one or more of N, O and S"
  • One or two heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 5-membered or 6-membered heterocycloalkyl", for example tetrahydrofuranyl, morpholinyl or tetrahydropyranyl, and for example Tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, morpholin-1-yl or tetrahydropyran-4-yl.
  • the heteroatoms are selected from one of N, O and S or In the case of multiple 5- to 6-membered heteroaryl groups, the “number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 5-6
  • a "5- to 6-membered heteroaryl group with one heteroatom selected from one or more of N, O and S” such as pyridyl, and pyridine-3 -Or pyridin-4-yl.
  • Said R 2-1-1 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • Said R 2-1-6 can be independently located in the ortho, meta or para position of the 6-membered heteroaryl group.
  • Said R 2-1-6 can be independently located at the ortho or meta position of the 5-membered heteroaryl group.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine or chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • said C 1 ⁇ C 6 alkyl group for example, C 1 ⁇ C 4 alkyl group
  • Another example is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and also methyl or isopropyl.
  • R 2-1-1 When said R 2-1-1 is substituted with one or more halogen substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl, said C is substituted with multiple halo alkyl 1 ⁇ C 6, for example, triflic base.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are C 1 ⁇ C 6 alkyl
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl groups such as C 1 ⁇ C 4 alkyl group, and for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also such as methyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, Another example is cyclopropyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl groups are, for example, C 1 ⁇ C 4 alkyl groups, and For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl groups are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl, another example is cyclopropyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, Another example is cyclopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and for example, cyclopropyl base.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 2 is said to be substituted with one or more 2-3 cycloalkyl R C 3 ⁇ C 6 alkyl group
  • said cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl, another example is cyclopropyl.
  • the C 2 to C 6 alkenyl group is, for example, a C 2 to C 4 alkenyl group, such as vinyl or propenyl.
  • R 2 is said to be substituted with one or more 2-7 R C 2 ⁇ C 6 alkenyl group
  • said C 2 ⁇ C 6 alkenyl group for example, C 2 ⁇ C 4 alkenyl group, but also For example, vinyl or acrylic.
  • R 2-7 is halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine.
  • R 2 is "a 4-membered heterocycloalkyl group with one heteroatom selected from one of N, O and S"
  • the “heteroatom is one
  • the hetero A 4-membered heterocycloalkyl whose atom is selected from one of N, O, and S” is, for example, oxetanyl, or oxetan-3-yl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl.
  • R 2 When said R 2 is substituted by one or more R 2-6 "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S. 4 ⁇ 6-membered heterocycloalkyl", the said "heteroatoms are 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 4-6 membered heterocyclic ring "Alkyl” such as "a 4- to 6-membered heterocycloalkyl with one heteroatom selected from one of N, O, and S", such as oxetanyl, or oxetan -3-base.
  • Said R 2-4 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 2-4 is halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine or chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl Group, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example isopropyl.
  • R 2-2 is a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example Cyclopropyl.
  • Said R 2-2-1 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 2-2-1 is halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine.
  • benzene ring a 6-membered heteroalkane ring with 1, 2, or 3 heteroatoms, and one or more heteroatoms selected from N, O and S
  • heteroatoms is 1, 2 or 3
  • the heteroatom is selected from one or more of N, O and S in a 6-membered heteroene ring” or "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatom is selected from N, One or more of O and S 6-membered heteroaromatic ring”;
  • R 1-1 is halogen, hydroxyl, amino, -NHR 1-1-4 , -N(R 1-1-5 )(R 1-1-6 ), C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted by one or more R 1-1-1 , C 3 ⁇ C 6 cycloalkane substituted by one or more R 1-1-2 Group, or, substituted by one or more R 1-1-3 "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S 4 ⁇ 7-membered heterocycloalkyl;
  • R 1-1-1 , R 1-1-2 , R 1-1-3 , R 1-1-4 , R 1-1-5 and R 1-1-6 are independently halogen, hydroxyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy or "heteroatom number is 1, 2 or 3, heteroatom is selected from N, O and S One or more of 4-7 membered heterocycloalkyl groups;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1 is independently halogen, hydroxyl, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 6 alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, or C 1 to C 6 alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted by a group;
  • R 3-2 is a C 3 -C 6 cycloalkyl group substituted by one or more R 3-2-1 , and a "heteroatom number of 1, 2" substituted by one or more R 3-2-2
  • One or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • the number is one, two or three, and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, a 5- to 6-membered heteroaryl group";
  • R 3-2-1 , R 3-2-2 and R 3-2-3 are independently halogen, hydroxyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, or C 1 ⁇ C 6 alkoxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • R 2-1 independently hydroxy, halo, a cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6, with one or more R 2-1-8 substituted cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6,
  • number of heteroatoms is 1
  • One, two or three heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl "heterocycloalkyl” substituted by one or more R 2-1-7
  • the number of atoms is 1, 2, or 3, and the heteroatom is selected from one or more of N, O, and S.
  • R 2-1-1 , R 2-1-6 , R 2-1-7 and R 2-1-8 are independently oxo, hydroxy, amino, carboxy, halogen, -CN, C 1 ⁇ C 6 Alkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkyl group substituted by one or more halogens , -OR 2-1-1-1 , or, -N(R 2-1-1-2 )(R 2-1- 1-3 ); R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 and R 2-5 are independently halogen, hydroxyl, -N(R 2-4-1 )(R 2-4-2 ) or C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
  • R 2-4- 1 and R 2-4-2 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • the above-mentioned benzene ring-containing compound represented by formula I its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotopic compound, its crystal form, its In the solvates of nitrogen oxides, their solvates or their pharmaceutically acceptable salts, certain groups have the following definitions, and the definitions of unmentioned groups are as described in any of the above schemes (hereinafter referred to as As "in a scheme”):
  • R 3 is n is 1; R 3-1 is halogen.
  • R 2 is a C 1 to C 10 alkyl group, a C 1 to C 10 alkyl group substituted by one R 2-1 , or a C 3 to C 6 cycloalkyl group.
  • R 2-1-1 and R 2-1-6 are independently hydroxyl, halogen, -OR 2-1-1-1 , or, -N (R 2-1-1-2 ) (R 2-1- 1-3 ); R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 to C 6 alkyl group or a C 3 to C 6 cycloalkyl group.
  • R 2-1 is independently halogen, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with one or more R 2-1-1 , or, -OR 2-1-2 ;
  • R 2-1- 1 is halogen;
  • R 2-1-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl.
  • R 2-3 is independently a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 2-4 is independently halogen.
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen
  • n 0 or 1
  • R 2-1-1 and R 2-1-6 are independently hydroxyl, halogen, -OR 2-1-1-1 , or, -N (R 2-1-1-2 ) (R 2-1- 1-3 ); R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl groups;
  • R 2-1-2 is independently C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl;
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-3 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R 2-4 is independently halogen
  • R 2-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl, or phenyl substituted by one or more R 2-2-1 ;
  • R 2-2- 1 is independently halogen.
  • n 1;
  • R 3-1 is halogen
  • n 0 or 1
  • R 2 is a C 1 ⁇ C 10 alkyl group, a C 1 ⁇ C 10 alkyl group substituted by one R 2-1 , or a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group;
  • R 2-1 is independently halogen, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl substituted with one or more R 2-1-1 , or, -OR 2-1-2 ;
  • R 2-1- 1 is halogen;
  • R 2-1-2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl.
  • said R 3-1 is independently halogen
  • said halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is chlorine.
  • the R 3-1 can be located independently Ortho, meta, or counter position of.
  • the C 1 ⁇ C 10 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 6 alkyl group, another example is a C 1 ⁇ C 5 alkyl group, and
  • R 2 is substituted with one or more substituents R 2-1 is C 1 ⁇ C 10 alkyl group
  • said C 1 ⁇ C 10 alkyl group for example, C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • C 1 to C 4 alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and more such as methyl, ethyl, Isopropyl or isobutyl.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • the R 2-1 is independently a C 3 to C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 2-1 When said R 2-1 is independently substituted by one or more R 2-1-6 "the number of heteroatoms is 1, 2, or 3, the heteroatoms are selected from one of N, O and S
  • the “number of heteroatoms is 1, 2, or 3, and the heteroatoms are selected from one or more of N, O and S.
  • ⁇ 6-membered heteroaryl group such as “a 5- to 6-membered heteroaryl group in which the number of heteroatoms is one and the heteroatom is selected from one or more of N, O and S”, another example is a pyridyl group, or a pyridine group -4-base.
  • Said R 2-1-1 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • Said R 2-1-6 can be independently located in the ortho, meta or para position of the 6-membered heteroaryl group.
  • Said R 2-1-6 can be independently located at the ortho or meta position of the 5-membered heteroaryl group.
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • R 2-1-6 is independently halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and another example is fluorine.
  • R 2-1-1-1 , R 2-1-1-2 and R 2-1-1-3 are independently C 1 ⁇ C 6 alkyl
  • said C 1 ⁇ C The alkyl group of 6 is , for example, a C 1 to C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, or methyl .
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl Group, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cycloalkyl.
  • Hexyl another example is cyclopropyl.
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group ,
  • R 2-1-3 and R 2-1-4 are independently a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl Group, cyclopentyl or cyclohexyl, another example is cyclopropyl.
  • R 2-1-5 is independently a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, for example, methyl, ethyl Group, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl or isopropyl.
  • R 2-1-5 is independently a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cycloalkyl.
  • Hexyl another example is cyclopropyl.
  • the C 3 to C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and for example, cyclopropyl base.
  • R 2 is said to be substituted with one or more 2-3 cycloalkyl R C 3 ⁇ C 6 alkyl group
  • said cycloalkyl group of C 3 ⁇ C 6 for example, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl, another example is cyclopropyl.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example methyl, ethyl or isopropyl.
  • Said R 2-4 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 2-4 is independently halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine or chlorine.
  • the C 1 ⁇ C 6 alkyl group is, for example, a C 1 ⁇ C 4 alkyl group, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, also for example isopropyl.
  • R 2-2 is a C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group
  • the C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, for example Cyclopropyl.
  • Said R 2-2-1 can be independently located in the ortho, meta or para position of the phenyl group.
  • R 2-2-1 is independently halogen
  • the halogen is for example fluorine, chlorine, bromine or iodine, and also for example fluorine.
  • the benzene ring-containing compound represented by formula I is any one of the following compounds:
  • the benzene ring-containing compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotope compound, its crystal form, and its nitrogen oxide according to the present invention The solvate thereof or the solvate of its pharmaceutically acceptable salt can be synthesized by referring to well-known and similar methods in the chemical field, or by referring to the method described in the present invention.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises substance A and at least one pharmaceutical excipient;
  • the substance A is the above-mentioned benzene ring-containing compound shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotope compound, its crystal form, its Nitrogen oxide, its solvate, or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dosage of the substance A can be a therapeutically effective amount.
  • the present invention also provides an application of substance A in the preparation of P2X4 receptor antagonists or drugs;
  • the substance A is the above-mentioned benzene ring-containing compound shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotope compound, its crystal form, its Nitrogen oxide, its solvate, or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the P2X4 receptor antagonist is used in vitro.
  • the drug can be used to treat or prevent urinary tract disease, respiratory system disease, pain, autoimmune disease, inflammation, Alzheimer’s disease, Parkinson’s, sleep disorders, epilepsy, and mental illness in animals (such as humans).
  • the urinary tract diseases are for example urinary incontinence, overactive bladder, dysuria or cystitis.
  • the respiratory diseases such as respiratory disorders include idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm or cough (e.g. chronic cough).
  • the pain is, for example, inflammatory pain, surgical pain, visceral pain, toothache, premenstrual pain, central pain, pain caused by burns, migraine, cluster headache or chronic pain.
  • the drug can be used to prevent or treat diseases that are at least partially mediated by P2X4 in animals (such as humans).
  • the diseases at least partly mediated by P2X4 such as urinary tract diseases, respiratory diseases, pain, autoimmune diseases, inflammation, Alzheimer's disease, Parkinson, sleep disorders, epilepsy, mental diseases, arthritis, neurodegeneration , Traumatic brain injury, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, stroke, thrombosis, atherosclerosis, colon syndrome, inflammatory bowel disease, digestive tract disease, gastrointestinal dysfunction, respiratory failure, sexual dysfunction , Cardiovascular diseases, heart failure, high blood pressure, urinary incontinence, cystitis, arthritis, endometriosis, blood diseases, musculoskeletal and connective tissue development disorders, or, systemic disorders.
  • urinary tract diseases such as urinary tract diseases, respiratory diseases, pain, autoimmune diseases, inflammation, Alzheimer's disease, Parkinson, sleep disorders, epilepsy, mental diseases, arthritis, neurodegeneration , Traumatic brain injury, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, stroke, thrombosis, atherosclerosis, colon syndrome,
  • the urinary tract diseases are for example urinary incontinence, overactive bladder, dysuria or cystitis.
  • the respiratory diseases such as respiratory disorders include idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm or cough (e.g. chronic cough).
  • the pain is, for example, inflammatory pain, surgical pain, visceral pain, toothache, premenstrual pain, central pain, pain caused by burns, migraine, cluster headache or chronic pain.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing diseases, which comprises administering a therapeutically effective amount of substance A to a patient (such as a human);
  • the diseases are urinary tract disease, respiratory system disease, pain, autoimmune disease, inflammation, Alzheimer's disease, Parkinson, sleep disorder, epilepsy, mental disease, arthritis, neurodegeneration, traumatic brain injury, myocardium Infarction, rheumatoid arthritis, stroke, thrombosis, atherosclerosis, colon syndrome, inflammatory bowel disease, digestive tract disease, gastrointestinal dysfunction, respiratory failure, sexual dysfunction, cardiovascular disease, heart disease Failure, hypertension, urinary incontinence, cystitis, arthritis, endometriosis, blood disease, musculoskeletal and connective tissue development disorders, or, systemic disorders;
  • the substance A is the above-mentioned benzene ring-containing compound shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotope compound, its crystal form, its Nitrogen oxide, its solvate, or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the urinary tract disease is for example urinary incontinence, overactive bladder, dysuria or cystitis.
  • the respiratory system disease such as respiratory disorder, includes idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm, or cough (e.g., chronic cough).
  • the pain is, for example, inflammatory pain, surgical pain, visceral pain, toothache, premenstrual pain, central pain, pain caused by burns, migraine, cluster headache, or chronic pain.
  • the present invention also provides a method for treating or preventing diseases mediated at least in part by P2X4, which comprises administering a therapeutically effective amount of substance A to a patient (such as a human);
  • the substance A is the above-mentioned benzene ring-containing compound shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotope compound, its crystal form, its Nitrogen oxide, its solvate, or a solvate of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the disease can be urinary tract disease, respiratory system disease, pain, autoimmune disease, inflammation, Alzheimer's disease, Parkinson, sleep disorder, epilepsy, mental disease, arthritis, neurodegeneration , Traumatic brain injury, myocardial infarction, rheumatoid arthritis, stroke, thrombosis, atherosclerosis, colon syndrome, inflammatory bowel disease, digestive tract disease, gastrointestinal dysfunction, respiratory failure, sexual dysfunction , Cardiovascular diseases, heart failure, high blood pressure, urinary incontinence, cystitis, arthritis, endometriosis, blood diseases, musculoskeletal and connective tissue development disorders, or, systemic disorders.
  • the urinary tract disease is for example urinary incontinence, overactive bladder, dysuria or cystitis.
  • the respiratory system disease such as respiratory disorder, includes idiopathic pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchospasm, or cough (e.g., chronic cough).
  • the pain is, for example, inflammatory pain, surgical pain, visceral pain, toothache, premenstrual pain, central pain, pain caused by burns, migraine, cluster headache, or chronic pain.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a compound of the present invention with a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the compound of the present invention contains a relatively acidic functional group, it can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to: lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, magnesium salt, zinc salt, bismuth salt, ammonium salt, diethanolamine salt.
  • the acid addition can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids, and the inorganic acids include, but are not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, sulfuric acid, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable acids include organic acids, including but not limited to: acetic acid, propionic acid, oxalic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid , Fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, salicylic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, isonicotinic acid, acid citric acid, oleic acid , Tannic acid, pantothenic acid, hydrogen tartrate, ascorbic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, sugar acid, formic acid, ethanesulfonic acid, pamoic acid (i.e.
  • solvate refers to a substance formed by combining the compound of the present invention with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent.
  • the solvent molecules in the solvate can exist in an ordered or non-ordered arrangement.
  • the solvents include but are not limited to: water, methanol, ethanol and the like.
  • pharmaceutically acceptable salt solvate and “solvate” in the term “pharmaceutically acceptable salt” and “solvate” are as described above, and mean that the compound of the present invention is combined with 1, and relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable 2.
  • solvate of a pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to, the hydrochloric acid monohydrate of the compound of the present invention.
  • stereoisomer refers to the isomers caused by the same order of interconnection of atoms or atomic groups in the molecule, but different spatial arrangements, such as cis-trans isomers, optical isomers or atropisomers. These stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, rotation chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.), and can also be obtained by It can be obtained by chiral resolution by forming bonds with other chiral compounds (chemical bonding, etc.) or salting (physical bonding, etc.).
  • tautomer refers to an isomer of a functional group resulting from the rapid movement of an atom in a molecule at two positions. For example, acetone and 1-propene-2-ol can be converted into each other by the rapid movement of hydrogen atoms on oxygen and ⁇ -carbon.
  • isotopic compound refers to the substitution of one or more atoms in the compound by one or more atoms having a specific atomic mass or mass number.
  • isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, sulfur, and chlorine (e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S, and 36Cl).
  • the isotopic compounds of the present invention can generally be prepared by substituting isotopically-labeled reagents for non-isotopically-labeled reagents according to the methods described herein.
  • crystal form means that the ions or molecules are strictly periodically arranged in a three-dimensional space in a certain way, and have the regularity of periodic recurrence at a certain distance; due to the above-mentioned periodic arrangement, there may be multiple Crystal form, that is, polymorphism.
  • nitrogen oxide means that when the compound contains several amine functional groups, one or more nitrogen atoms can be oxidized to form N-oxide.
  • N-oxides are N-oxides of tertiary amines or N-oxides of nitrogen-containing heterocyclic nitrogen atoms.
  • the corresponding amine can be treated with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide or peracid (such as peroxycarboxylic acid) to form N-oxide (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • N-oxides can be prepared by the method of LWDeady (Syn.Comm.1977, 7,509-514), in which, for example, in an inert solvent such as dichloromethane, the amine compound is combined with m-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) reaction.
  • LWDeady Syn.Comm.1977, 7,509-514
  • MCPBA m-chloroperoxybenzoic acid
  • any variable (such as R 1-1-1 ) appears multiple times in the definition of a compound, the definition in each position of the variable has nothing to do with the definition in the other positions, and their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted by 1, 2 or 3 R 1-1-1 groups, that is, the group may be substituted by up to 3 R 1-1-1 , the position R 1 The definition of -1-1 is independent of the definition of the remaining positions R 1-1-1. In addition, combinations of substituents and/or variables are only allowed if the combination results in a stable compound.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables listed for the group should be understood as the linking group.
  • the group "halo -C 1 ⁇ C 6 alkyl" C 1 -C 6 alkyl group is understood to C 1 ⁇ C 6 alkylene group.
  • oxo means that the two hydrogens on the methylene group are replaced by oxygen, that is, the methylene group is replaced by a carbonyl group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having the specified number of carbon atoms.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and It is similar to an alkyl group.
  • alkoxy refers to the group -OR X , where R X is an alkyl group as defined above.
  • cycloalkyl refers to a monovalent saturated cyclic alkyl group, preferably a monovalent saturated cyclic alkyl group having 3-7 ring carbon atoms, more preferably 3-6 carbon atoms, such as cyclopropyl, ring Butyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • heterocycloalkyl or “heteroalkane ring” refers to a saturated monocyclic group with heteroatoms, preferably containing 1, 2, or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S. -7-membered saturated monocyclic ring.
  • heterocycloalkyl groups are: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrrolyl, azetidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl , Piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazacycloheptanyl, oxazepanyl, etc.
  • heterocycloalkenyl or “heteroene ring” refers to a monocyclic group with heteroatoms (the monocyclic group has a double bond but does not have aromaticity), preferably containing 1, 2, or 3 A 3-7 membered monocyclic ring independently selected from ring heteroatoms of N, O and S.
  • heterocyclenyl groups are: dihydrofuryl, dihydrothienyl, dihydropyrrolyl, dioxolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroiso Thiazolyl, dihydrooxadiazolyl, dihydrothiadiazolyl, dihydrotriazolyl, dihydrotetrazolyl, tetrahydropyridyl, 3,4-dihydro-2H-pyran, pyranyl, Thianyl, dihydropyridyl, dihydropyrazinyl, dihydropyrimidinyl, oxazinyl, dihydrotetrazolyl and the like.
  • heteroaryl or “heteroaromatic ring” refers to an aromatic group containing heteroatoms, preferably containing 1, 2, or 3 aromatic 5-6 membered monocyclic rings independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, For example, furyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, diazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl , Thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, etc.
  • pharmaceutical excipients refers to excipients and additives used in the production of drugs and formulating prescriptions, and are all substances contained in pharmaceutical preparations except for active ingredients. Please refer to the Fourth Edition of the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 Edition), or Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment refers to: (1) alleviating one or more biological manifestations of the disease or disease, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade causing or causing the disease, or (b) ) One or more biological manifestations of the disorder, (3) Improve one or more symptoms, effects or side effects related to the disorder, or one or more symptoms, effects or side effects related to the disorder or its treatment, Or (4) to slow down the development of the disease or one or more biological manifestations of the disease.
  • prevention refers to a reduction in the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound that is sufficient to effectively treat the diseases or conditions described herein when administered to a patient.
  • the “therapeutically effective amount” will vary according to the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted by those skilled in the art as needed.
  • patient refers to any animal that is about to or has received administration of the compound or composition according to an embodiment of the present invention, mammals are preferred, and humans are preferred.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being the most preferred.
  • the biological activity of the compounds of the present invention can be assessed by using any conventionally known methods. Appropriate detection methods are well known in the art. For example, the P2X4 inhibitory activity, pharmacokinetic activity, and/or liver microsomal stability of the compounds of the present invention can be tested by appropriate conventional methods.
  • the detection method provided by the present invention is presented only as an example and does not limit the present invention.
  • the compound of the present invention has activity in at least one of the detection methods provided by the present invention.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive and progressive effect of the present invention is that the compound has high P2X4 antagonistic activity, better selectivity, lower toxicity, and better metabolic stability.
  • DPPA diphenyl azide phosphate
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidone
  • LDA lithium diisopropylamide
  • DMF N,N-dimethyl Formamide
  • DMA N,N-dimethylacetamide
  • DCM diichloromethane
  • DME ethylene glycol dimethyl ether
  • PE petroleum ether
  • EA ethyl acetate
  • DIPEA N , N-Diisopropylethylamine
  • THF tetrahydrofuran
  • Ac acetyl
  • MeOH Meethanol
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • B 2 Pin 2 biboric acid pinacol ester
  • rt Room temperature
  • HATU 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • reflux reflux
  • eq means equivalent
  • Overnight refers to 8 hours to 15 hours, such as 12 hours; room temperature refers to 10°C to 30°C; solvent ratio (such as PE/EA) refers to volume ratio.
  • Anhydrous tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and ether are obtained by refluxing and drying with sodium metal.
  • Anhydrous dichloromethane and chloroform are obtained by refluxing and drying with calcium hydride.
  • Ethyl acetate, petroleum ether, n-hexane, N,N-dimethylacetamide and N,N-dimethylformamide are dried in advance with anhydrous sodium sulfate.
  • reaction flask is plugged with a suitable rubber stopper, and the substrate is injected through a syringe.
  • the glassware is dried.
  • the chromatographic column is a silica gel column.
  • Silica gel 300-400 mesh
  • Silica gel 300-400 mesh
  • NMR spectroscopy data are measured by BrukerAvance 400 NMR spectrometer or BrukerAvanceIIIHD600 NMR spectrometer, with CDCl 3 , DMSO-d 6 , CD 3 OD or Acetone-d 6 as solvents (reported in ppm), and TMS ( 0ppm) or chloroform (7.25ppm) as the reference standard.
  • MS mass spectrometry
  • the above two spectrometers are equipped with Agilent Zorbax SB-C 18 column, the specification is 2.1 ⁇ 30mm, 5 ⁇ m.
  • the injection volume is determined by the sample concentration; the flow rate is 0.6 mL/min; the HPLC peak is recorded and read by UV-Vis wavelengths at 210 nm and 254 nm.
  • Step (2) Intermediate 3-2(N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-2-methyl-2H-indazol-6-yl)- 2-(2-chlorophenyl)acetamide) and intermediate 3-3(N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-1-methyl-1H- Indazol-6-yl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide) preparation
  • Step (1) Intermediate 4-1(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfonamide-6-N-(2-chlorophenylacetyl)-2-ethyl)-indazole ) And intermediate 4-2(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfonamide-6-N-(2-chlorophenylacetyl)-1-ethyl)-indazole) preparation
  • Step (2) Compound 4-A (4-sulfonamide-6-N-(2-chlorophenylacetyl)-2-ethyl)-indazole) and compound 4-B (4-sulfonamide-6-N -(2-Chlorophenylacetyl)-1-ethyl)-indazole)
  • Step (1) Intermediate 5-1 (N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfonamide)-2-propyl-2H-indazol-6-yl)- 2-(2-chlorophenyl)acetamide) and intermediate 5-2(N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfonamide)-1-propyl-1H -Indazol-6-yl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide) preparation
  • Step (1) Intermediate 6-2 (N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-2-isopropyl-2H-indazol-6-yl) -2-(2-chlorophenyl)acetamide) and intermediate 6-3(N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-1-isopropyl- Preparation of 1H-indazol-6-yl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide)
  • Step (2) Compound 6-A (2-(2-chlorophenyl)-N-(2-isopropyl-4-sulfamoyl-2H-indazol-6-yl)acetamide) and compound 6 Preparation of B(2-(2-chlorophenyl)-N-(1-isopropyl-4-sulfamoyl-1H-indazol-6-yl)acetamide)
  • Step (1) Intermediate 7-1 (N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl (-2-isobutyl-2H-indazol-6-yl)) -2-(2-chlorophenyl)acetamide) and intermediate 7-2(N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-1-isobutyl -1H-indazol-6-yl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide)
  • Step (2) Compound 7-A (2-(2-chlorophenyl)-N-(2-isobutyl-4-sulfamoyl-2H-indazol-6-yl)acetamide) and compound 7- Preparation of B(2-(2-chlorophenyl)-N-(1-isobutyl-4-sulfamoyl-2H-indazol-6-yl)acetamide)
  • Step (1) Intermediate 8-1 (N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-2-isopentyl-2H-indazol-6-yl) -2-(2-chlorophenyl)acetamide) and intermediate 8-2(N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-1-isopentyl -2H-indazol-6-yl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide)
  • Step (2) Compound 8-A (2-(2-chlorophenyl)-N-(2-isopentyl-4-sulfamoyl-2H-indazol-6-yl)acetamide) and compound 8- Preparation of B(2-(2-chlorophenyl)-N-(1-isopentyl-4-sulfamoyl-2H-indazol-6-yl)acetamide)
  • Step (2) N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-2-(3-methylbutan-2-yl)-2H-indazole-6- Yl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide (N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-1-(3-methylbutane-2 -Yl)-1H-indazol-6-yl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide) preparation
  • Step (2) Compound 12-A (2-(2-chlorophenyl)-N-(2-(2,2-difluoroethyl)-4-sulfamoyl-2H-indazol-6-yl) Acetamide) and compound 12-B (2-(2-chlorophenyl)-N-(1-(2,2-difluoroethyl)-4-sulfamoyl-1H-indazol-6-yl) Preparation of acetamide)
  • Step (2) Compound 15-A (2-(2-chlorophenyl)-N-(2-(cyclopropylmethyl)-4-sulfonamide-2H-indazol-6-yl)acetamide) And compound 15-B (2-(2-chlorophenyl)-N-(1-(cyclopropylmethyl)-4-sulfamoyl-1H-indazol-6-yl)acetamide)
  • Step (1) Intermediate 16-1(N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-1-(cyclopropylcarbonyl)-1H-indazol-6-yl )-2-(2-chlorophenyl)acetamide and intermediate 16-2(N-(4-(N,N-bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl)-2-(cyclopropylcarbonyl) )-2H-indazol-6-yl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide)

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Abstract

提供一种如式I 所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，该化合物具有高的P2X4拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好。

Description

一种含苯环的化合物及其应用
本申请要求申请日为2019/11/29的中国专利申请201911203127.2的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种含苯环的化合物及其应用。
背景技术
ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族，已克隆数种亚型，包括：六种同聚受体，P2X1；P2X2；P2X3；P2X4；P2X5；和P2X7；和三种杂聚受体P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5。P2X4受体是目前P2X家族唯一解出晶体结构的亚型，且其分辨率高达
Figure PCTCN2020132418-appb-000001
并且研究发现，P2X4是对Ca 2+通透性最强的P2X亚型。
咳嗽是呼吸系统疾病的主要症状表现，呼吸科门诊中，70％～80％的患者都具有咳嗽症状。随着COPD、IPF等患病率逐渐升高，而咳嗽作为大多数呼气道疾病的主要表现症状，需求也随之增大。作为机体的防御性神经反射，咳嗽有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。
目前涉及P2X4靶点相关的在研药物的适应症多为神经性疼痛或炎症，尚无咳嗽适应症相关药物在研信息。并且尚无P2X4抑制途径治疗包括慢性咳嗽在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制P2X4活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的P2X4拮抗剂的结构单一，为此，本发明提供了一种含苯环的化合物及其应用。该化合物具有高的P2X4拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好。
本发明提供了一种如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物；
Figure PCTCN2020132418-appb-000002
其中，
Figure PCTCN2020132418-appb-000003
为单键或双键；
Figure PCTCN2020132418-appb-000004
为苯环、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烷环”、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烯环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”；
Figure PCTCN2020132418-appb-000005
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000006
R 1-1为卤素、羟基、氨基、-NHR 1-1-4、-N(R 1-1-5)(R 1-1-6)、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 1-1-1取代的C 1～C 6的烷基、被一个或多个R 1-1-2取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 1-1-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000007
n为0、1、2或3；
R 3-1独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 3-2-2取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
R 3-2-1、R 3-2-2和R 3-2-3独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
m为0、1或2；
R 2为氧代、卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-4取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-5取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-7取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1、R 2-1-6、R 2-1-7和R 2-1-8独立地为氧代、羟基、氨基、羧基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4和R 2-5独立地为卤素、羟基、-N(R 2-4-1)(R 2-4-2)或C 1～C 6的烷氧基；R 2-4-1和R 2-4-2独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-7独立地为卤素；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中，上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如上任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)：
Figure PCTCN2020132418-appb-000008
为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000009
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000010
为
Figure PCTCN2020132418-appb-000011
在某一方案中：R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000012
R 1-1为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000013
在某一方案中：R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000014
n为1；
R 3-1为卤素、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
R 3-2-1和R 3-2-3独立地为卤素或羟基。
在某一方案中：
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000015
n为1；
R 3-1为卤素。
在某一方案中：
m为0或1。
在某一方案中：
R 2为卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1和R 2-1-6独立地为羟基、氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4独立地为卤素；
R 2-7独立地为卤素；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中：
R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1独立地为氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基或-OR 2-1-1-1；R 2-1-1-1独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000016
为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”；
Figure PCTCN2020132418-appb-000017
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000018
R 1-1为C 1～C 6的烷基；
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000019
n为1；
R 3-1为卤素、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
R 3-2-1和R 3-2-3独立地为卤素或羟基；
m为0、1或2；
R 2为卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1和R 2-1-6独立地为羟基、氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4独立地为卤素；
R 2-7独立地为卤素；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000020
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000021
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000022
n为1；
R 3-1为卤素；
m为0或1；
R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1独立地为氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基或-OR 2-1-1-1；R 2-1-1-1独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：Z 4为碳。
在某一方案中：Z 5为碳。
在某一方案中：
当
Figure PCTCN2020132418-appb-000023
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5元杂芳环”，又例如吡咯环、吡唑环或咪唑环。
在某一方案中：
当
Figure PCTCN2020132418-appb-000024
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5元杂烯环”，又例如2,5-二氢吡咯环。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000025
例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000026
Figure PCTCN2020132418-appb-000027
在某一方案中：
当所述的R 1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：
当所述的n为1或2时，所述的R 3-1可独立地位于
Figure PCTCN2020132418-appb-000028
的邻位、间位或对位，又可独立地位于
Figure PCTCN2020132418-appb-000029
的邻位。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氯。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基例如C 1～C 4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基例如C 1～C 4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000030
在某一方案中：
当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的被一个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000031
在某一方案中：
当所述的R 3-2-3为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氯。
在某一方案中：
当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5～6元杂芳基”，又例如吡啶基。
在某一方案中：
当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的被一个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000032
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000033
可为
Figure PCTCN2020132418-appb-000034
在某一方案中：
当所述的R 2为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氯。
在某一方案中：
当所述的R 2为C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基例如C 1～C 6的烷基，又例如C 1～C 5的烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或
Figure PCTCN2020132418-appb-000035
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基例如C 1～C 6的烷基，又例如C 1～C 4的烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元或6元杂环烷基”，又例如四氢呋喃基、吗啉基或四氢吡喃基，还例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-1-基或四氢吡喃-4-基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”，又例如吡啶基，还例如吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在某一方案中：
所述的R 2-1-1可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
所述的R 2-1-6可独立地位于6元杂芳基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
所述的R 2-1-6可独立地位于5元杂芳基的邻位或间位。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的被多个卤素取代的C 1～C 6的烷基例如三氟甲基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-6为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-2为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-3和R 2-1-4为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-3和R 2-1-4为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-5为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-5为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-3为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为C 2～C 6的烯基时，所述的C 2～C 6的烯基例如C 2～C 4的烯基，又例如乙烯基或丙烯基。
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基时，所述的C 2～C 6的烯基例如C 2～C 4的烯基，又例如乙烯基或丙烯基。
在某一方案中：
当所述的R 2-7为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2为“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”例如氧杂环丁基，又例如氧杂环丁-3-基。
在某一方案中：
当所述的R 2-6为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”例如“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4～6 元杂环烷基”，又例如氧杂环丁基，还例如氧杂环丁-3-基。
在某一方案中：
所述的R 2-4可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
当R 2-4为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟或氯。
在某一方案中：
当所述的R 2-2为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
所述的R 2-2-1可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
当R 2-2-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000036
其中，
Figure PCTCN2020132418-appb-000037
为单键或双键；
Figure PCTCN2020132418-appb-000038
为苯环、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烷环”、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烯环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”；
Figure PCTCN2020132418-appb-000039
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000040
R 1-1为卤素、羟基、氨基、-NHR 1-1-4、-N(R 1-1-5)(R 1-1-6)、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 1-1-1取代的C 1～C 6的烷基、被一个或多个R 1-1-2取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 1-1-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000041
n为0、1、2或3；
R 3-1独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 3-2-2取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
R 3-2-1、R 3-2-2和R 3-2-3独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
m为0或1；
R 2为氧代、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-4取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-5取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-7取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1、R 2-1-6、R 2-1-7和R 2-1-8独立地为氧代、羟基、氨基、羧基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被 一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4和R 2-5独立地为卤素、羟基、-N(R 2-4-1)(R 2-4-2)或C 1～C 6的烷氧基；R 2-4-1和R 2-4-2独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中，上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如上任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)：
Figure PCTCN2020132418-appb-000042
为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000043
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”。
在某一方案中：
如式I所示的化合物为
Figure PCTCN2020132418-appb-000044
在某一方案中：
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000045
在某一方案中：
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000046
n为1；R 3-1为卤素。
在某一方案中：
R 2为氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2。
在某一方案中：
R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基。
在某一方案中：
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1和R 2-1-6独立地为羟基、卤素、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基。
在某一方案中：
R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1为卤素；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
R 2-4独立地为卤素。
在某一方案中：
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000047
为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”；
Figure PCTCN2020132418-appb-000048
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”；
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000049
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000050
n为1；
R 3-1为卤素；
m为0或1；
R 2为氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1和R 2-1-6独立地为羟基、卤素、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4独立地为卤素；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000051
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000052
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000053
n为1；
R 3-1为卤素；
m为0或1；
R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1为卤素；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
当
Figure PCTCN2020132418-appb-000054
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5元杂芳环”，又例如吡咯环、吡唑环或咪唑环。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000055
例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000056
Figure PCTCN2020132418-appb-000057
在某一方案中：
当所述的R 3-1独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氯。
在某一方案中：
当所述的n为1或2时，所述的R 3-1可独立地位于
Figure PCTCN2020132418-appb-000058
的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000059
为
Figure PCTCN2020132418-appb-000060
在某一方案中：
当所述的R 2为C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基例如C 1～C 6的烷基，又例如C 1～C 5的烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或
Figure PCTCN2020132418-appb-000061
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基例如C 1～C 6的烷基，又例如C 1～C 4的烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1独立地为被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”，又例如吡啶基，还例如吡啶-4-基。
在某一方案中：
所述的R 2-1-1可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
所述的R 2-1-6可独立地位于6元杂芳基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
所述的R 2-1-6可独立地位于5元杂芳基的邻位或间位。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-6独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-2独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-5独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：
所述的R 2-4可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
当R 2-4独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟或氯。
在某一方案中：
当所述的R 2-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
所述的R 2-2-1可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
当R 2-2-1独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟。
在某一方案中，所述的如式I所示的含苯环的化合物为下述任一化合物：
Figure PCTCN2020132418-appb-000062
Figure PCTCN2020132418-appb-000063
Figure PCTCN2020132418-appb-000064
Figure PCTCN2020132418-appb-000065
Figure PCTCN2020132418-appb-000066
Figure PCTCN2020132418-appb-000067
Figure PCTCN2020132418-appb-000068
Figure PCTCN2020132418-appb-000069
Figure PCTCN2020132418-appb-000070
Figure PCTCN2020132418-appb-000071
Figure PCTCN2020132418-appb-000072
Figure PCTCN2020132418-appb-000073
Figure PCTCN2020132418-appb-000074
Figure PCTCN2020132418-appb-000075
Figure PCTCN2020132418-appb-000076
Figure PCTCN2020132418-appb-000077
Figure PCTCN2020132418-appb-000078
Figure PCTCN2020132418-appb-000079
本发明所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物可参照化学领域公知的、类似的方法合成，也可参照本发明记载的方法合成。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和至少一种药用辅料；
所述的物质A为上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
在所述的药物组合物中，所述的物质A的剂量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种物质A在制备P2X4受体拮抗剂或药物中的应用；
所述的物质A为上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
在某一方案中，所述的P2X4受体拮抗剂在体外使用。
在某一方案中，所述的药物可用于治疗或预防动物(例如人类)的泌尿道疾病、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫病、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿 失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、或、系统性障碍疾病。所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难或膀胱炎。所述的呼吸系统疾病例如呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛或咳嗽(例如慢性咳嗽)。所述的疼痛例如炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、簇性头痛或慢性疼痛。
在某一方案中，所述的药物可用于预防或治疗动物(例如人类)的至少部分由P2X4介导的疾病。
所述的至少部分由P2X4介导的疾病例如泌尿道疾病、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫病、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、或、系统性障碍疾病。所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难或膀胱炎。所述的呼吸系统疾病例如呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛或咳嗽(例如慢性咳嗽)。所述的疼痛例如炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、簇性头痛或慢性疼痛。
本发明提供了一种如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
Figure PCTCN2020132418-appb-000080
其中，
Figure PCTCN2020132418-appb-000081
为单键或双键；
Figure PCTCN2020132418-appb-000082
为苯环、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烷环”、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烯环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”；
Figure PCTCN2020132418-appb-000083
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000084
R 1-1为卤素、羟基、氨基、-NHR 1-1-4、-N(R 1-1-5)(R 1-1-6)、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 1-1-1取代的C 1～C 6的烷基、被一个或多个R 1-1-2取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 1-1-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000085
n为0、1、2或3；
R 3-1独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 3-2-2取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
R 3-2-1、R 3-2-2和R 3-2-3独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
m为0、1或2；
R 2为氧代、卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-4取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-5取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-7取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和 S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1、R 2-1-6、R 2-1-7和R 2-1-8独立地为氧代、羟基、氨基、羧基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4和R 2-5独立地为卤素、羟基、-N(R 2-4-1)(R 2-4-2)或C 1～C 6的烷氧基；R 2-4-1和R 2-4-2独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-7独立地为卤素；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中，上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如上任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)：
Figure PCTCN2020132418-appb-000086
为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000087
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000088
为
Figure PCTCN2020132418-appb-000089
在某一方案中：
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000090
R 1-1为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000091
在某一方案中：
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000092
n为1；
R 3-1为卤素、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
R 3-2-1和R 3-2-3独立地为卤素或羟基。
在某一方案中：
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000093
n为1；
R 3-1为卤素。
在某一方案中：
m为0或1。
在某一方案中：
R 2为卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-4取代 的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1、R 2-1-6和R 2-1-8独立地为羟基、氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4独立地为卤素；
R 2-7独立地为卤素；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中：
R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1和R 2-1-6独立地为氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基或-OR 2-1-1-1；R 2-1-1-1独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000094
为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”；
Figure PCTCN2020132418-appb-000095
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000096
R 1-1为C 1～C 6的烷基；
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000097
n为1；
R 3-1为卤素、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
R 3-2-1和R 3-2-3独立地为卤素或羟基；
m为0、1或2；
R 2为卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1、R 2-1-6和R 2-1-8独立地为羟基、氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4独立地为卤素；
R 2-7独立地为卤素；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000098
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000099
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000100
n为1；
R 3-1为卤素；
m为0或1；
R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1和R 2-1-6独立地为氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基或-OR 2-1-1-1；R 2-1-1-1独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：Z 4为碳。
在某一方案中：Z 5为碳。
在某一方案中：
当
Figure PCTCN2020132418-appb-000101
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5元杂芳环”，又例如吡咯环、吡唑环或咪唑环。
在某一方案中：
当
Figure PCTCN2020132418-appb-000102
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5元杂烯环”，又例如2,5-二氢吡咯环。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000103
例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000104
Figure PCTCN2020132418-appb-000105
在某一方案中：
当所述的R 1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：
当所述的n为1或2时，所述的R 3-1可独立地位于
Figure PCTCN2020132418-appb-000106
的邻位、间位或对位，又可独立地位于
Figure PCTCN2020132418-appb-000107
的邻位。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氯。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基例如C 1～C 4的烷氧基，又例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基例如C 1～C 4的烷氧基，又例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中：
当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000108
在某一方案中：
当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的被一个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000109
在某一方案中：
当所述的R 3-2-3为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氯。
在某一方案中：
当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5～6元杂芳基”，又例如吡啶基。
在某一方案中：
当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的被一个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000110
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000111
可为
Figure PCTCN2020132418-appb-000112
在某一方案中：
当所述的R 2为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氯。
在某一方案中：
当所述的R 2为C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基例如C 1～C 6的烷基，又例如C 1～C 5的烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或
Figure PCTCN2020132418-appb-000113
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基例如C 1～C 6的烷基，又例如C 1～C 4的烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元或6元杂环烷基”，又例如四氢呋喃基、吗啉基或四氢吡喃基，还例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-1-基或四氢吡喃-4-基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1为被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”，又例如吡啶基，还例如吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在某一方案中：
所述的R 2-1-1可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
所述的R 2-1-6可独立地位于6元杂芳基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
所述的R 2-1-6可独立地位于5元杂芳基的邻位或间位。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的被多个卤素取代的C 1～C 6的烷基例如三氟甲基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-6为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-2为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-3和R 2-1-4为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-3和R 2-1-4为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-5为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-5为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-3为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为C 2～C 6的烯基时，所述的C 2～C 6的烯基例如C 2～C 4的烯基，又例如乙烯基或丙烯基。
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基时，所述的C 2～C 6的烯基例如C 2～C 4的烯基，又例如乙烯基或丙烯基。
在某一方案中：
当所述的R 2-7为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2为“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”例如氧杂环丁基，又例如氧杂环丁-3-基。
在某一方案中：
当所述的R 2-6为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”例如“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4～6元杂环烷基”，又例如氧杂环丁基，还例如氧杂环丁-3-基。
在某一方案中：
所述的R 2-4可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
当R 2-4为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟或氯。
在某一方案中：
当所述的R 2-2为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
所述的R 2-2-1可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
当R 2-2-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000114
其中，
Figure PCTCN2020132418-appb-000115
为单键或双键；
Figure PCTCN2020132418-appb-000116
为苯环、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烷环”、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烯环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”；
Figure PCTCN2020132418-appb-000117
为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000118
R 1-1为卤素、羟基、氨基、-NHR 1-1-4、-N(R 1-1-5)(R 1-1-6)、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 1-1-1取代的C 1～C 6的烷基、被一个或多个R 1-1-2取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 1-1-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000119
n为0、1、2或3；
R 3-1独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 3-2-2取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
R 3-2-1、R 3-2-2和R 3-2-3独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
m为0或1；
R 2为氧代、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-4取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-5取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-7取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1、R 2-1-6、R 2-1-7和R 2-1-8独立地为氧代、羟基、氨基、羧基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4和R 2-5独立地为卤素、羟基、-N(R 2-4-1)(R 2-4-2)或C 1～C 6的烷氧基；R 2-4-1和R 2-4-2独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中，上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如上任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)：
Figure PCTCN2020132418-appb-000120
为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000121
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”。
在某一方案中：
如式I所示的化合物为
Figure PCTCN2020132418-appb-000122
在某一方案中：
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000123
在某一方案中：
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000124
n为1；R 3-1为卤素。
在某一方案中：
R 2为氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2。
在某一方案中：
R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基。
在某一方案中：
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1和R 2-1-6独立地为羟基、卤素、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基。
在某一方案中：
R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1为卤素；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
R 2-4独立地为卤素。
在某一方案中：
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000125
为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”；
Figure PCTCN2020132418-appb-000126
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”；
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000127
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000128
n为1；
R 3-1为卤素；
m为0或1；
R 2为氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
R 2-1-1和R 2-1-6独立地为羟基、卤素、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基；
R 2-4独立地为卤素；
R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000129
R 1为
Figure PCTCN2020132418-appb-000130
R 3为
Figure PCTCN2020132418-appb-000131
n为1；
R 3-1为卤素；
m为0或1；
R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1为卤素；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
在某一方案中：
当
Figure PCTCN2020132418-appb-000132
为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”例如“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5元杂芳环”，又例如吡咯环、吡唑环或咪唑环。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000133
例如
Figure PCTCN2020132418-appb-000134
Figure PCTCN2020132418-appb-000135
在某一方案中：
当所述的R 3-1独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氯。
在某一方案中：
当所述的n为1或2时，所述的R 3-1可独立地位于
Figure PCTCN2020132418-appb-000136
的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
Figure PCTCN2020132418-appb-000137
为
Figure PCTCN2020132418-appb-000138
在某一方案中：
当所述的R 2为C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基例如C 1～C 6的烷基，又例如C 1～C 5的烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或
Figure PCTCN2020132418-appb-000139
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基例如C 1～C 6的烷基，又例如C 1～C 4的烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基、乙基、异丙基或异丁基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1独立地为被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”例如“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”，又例如吡啶基，还例如吡啶-4-基。
在某一方案中：
所述的R 2-1-1可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
所述的R 2-1-6可独立地位于6元杂芳基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
所述的R 2-1-6可独立地位于5元杂芳基的邻位或间位。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-6独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-2独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基或异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-1-5独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2为被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又例如环丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：
所述的R 2-4可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
当R 2-4独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟或氯。
在某一方案中：
当所述的R 2-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基例如C 1～C 4的烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还例如异丙基。
在某一方案中：
当所述的R 2-2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己 基，又例如环丙基。
在某一方案中：
所述的R 2-2-1可独立地位于苯基的邻位、间位或对位。
在某一方案中：
当R 2-2-1独立地为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，还例如氟。
在某一方案中，所述的如式I所示的含苯环的化合物为下述任一化合物：
Figure PCTCN2020132418-appb-000140
Figure PCTCN2020132418-appb-000141
Figure PCTCN2020132418-appb-000142
Figure PCTCN2020132418-appb-000143
Figure PCTCN2020132418-appb-000144
Figure PCTCN2020132418-appb-000145
Figure PCTCN2020132418-appb-000146
Figure PCTCN2020132418-appb-000147
Figure PCTCN2020132418-appb-000148
Figure PCTCN2020132418-appb-000149
Figure PCTCN2020132418-appb-000150
Figure PCTCN2020132418-appb-000151
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本发明所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物可参照化学领域公知的、类似的方法合成，也可参照本发明记载的方法合成。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和至少一种药用辅料；
所述的物质A为上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在所述的药物组合物中，所述的物质A的剂量可为治疗有效量。
本发明还提供了一种物质A在制备P2X4受体拮抗剂或药物中的应用；
所述的物质A为上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在某一方案中，所述的P2X4受体拮抗剂在体外使用。
在某一方案中，所述的药物可用于治疗或预防动物(例如人类)的泌尿道疾病、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫病、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎 性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、或、系统性障碍疾病。所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难或膀胱炎。所述的呼吸系统疾病例如呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛或咳嗽(例如慢性咳嗽)。所述的疼痛例如炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、簇性头痛或慢性疼痛。
在某一方案中，所述的药物可用于预防或治疗动物(例如人类)的至少部分由P2X4介导的疾病。
所述的至少部分由P2X4介导的疾病例如泌尿道疾病、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫病、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、或、系统性障碍疾病。所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难或膀胱炎。所述的呼吸系统疾病例如呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛或咳嗽(例如慢性咳嗽)。所述的疼痛例如炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、簇性头痛或慢性疼痛。
本发明还提供了一种治疗或预防疾病的方法，其包括向患者(例如人类)施用治疗有效量的物质A；
所述的疾病为泌尿道疾病、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫病、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、或、系统性障碍疾病；
所述的物质A为上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在某一方案中，所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难或膀胱炎。
在某一方案中，所述的呼吸系统疾病例如呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛或咳嗽(例如慢性咳嗽)。
在某一方案中，所述的疼痛例如炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、簇性头痛或慢性疼痛。
本发明还提供了一种治疗或预防至少部分由P2X4介导的疾病的方法，其包括向患者(例如人类)施用治疗有效量的物质A；
所述的物质A为上述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在某一方案中，所述的疾病可为泌尿道疾病、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫病、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、或、系统性障碍疾病。
在某一方案中，所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱过度活动症、排尿困难或膀胱炎。
在某一方案中，所述的呼吸系统疾病例如呼吸障碍，包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管痉挛或咳嗽(例如慢性咳嗽)。
在某一方案中，所述的疼痛例如炎性疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙痛、经前期疼痛、中枢性疼痛、由灼伤所致疼痛、偏头痛、簇性头痛或慢性疼痛。
本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另外说明，本发明所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物与1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体、旋光异构体或阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“同位素化合物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。本发明的同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
当任意变量(例如R 1-1-1)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R 1-1-1基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R 1-1-1取代，该位置R 1-1-1的定义与其余位置R 1-1-1的定义是互相独立的。另外，取代基及/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2020132418-appb-000158
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，基团“卤代-C 1～C 6烷基”中的C 1-C 6烷基应当理解为C 1～C 6亚烷基。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用 的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomen clature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-R X，其中，R X为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指单价饱和的环状烷基基，优选具有3-7个环碳原子、更优选3-6个碳原子的单价饱和的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”或“杂烷环”是指具有杂原子的饱和的单环基团，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的3-7元饱和的单环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。
术语“杂环烯基”或“杂烯环”是指具有杂原子的单环基团(该单环基团具有双键、但不具有芳香性)，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的3-7元单环。杂环烯基的示例为：二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噻二唑基、二氢三唑基、二氢四唑基、四氢吡啶基、3,4-二氢-2H-吡喃、吡喃基、噻喃基、二氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、噁嗪基、二氢四唑基等。
术语“杂芳基”或“杂芳环”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、 马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本发明化合物的生物活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。例如，可以通过适当的常规方法检测本发明化合物的P2X4抑制活性、药代动力学活性和/或肝微粒体稳定性等。本发明提供的检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明化合物在至少一种本发明提供的检测方法中具有活性。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该化合物具有高的P2X4拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，下述的缩写具有括号内的含义。
DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、TEMPO(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶酮)、LDA(二异丙基氨基锂)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、DCM(二氯甲烷)、DME(乙二醇二甲醚)、PE(石油醚)、EA(乙酸乙酯)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、THF(四氢呋喃)、Ac(乙酰基)、MeOH(甲醇)、Boc(叔丁氧基羰基)、B 2Pin 2(联硼酸频那醇酯)、rt(室温)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、reflux(回流)、eq是指当量、R f是指比移值、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、h(小时)、min(分钟)、mL(毫升)、μL(微升)。
过夜是指8小时～15小时，例如12小时；室温是指10℃～30℃；溶剂比(例如PE/EA)是指体积比。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化；一般的试剂从汕头西陇化工厂、广东光华化学试剂厂、广州化学试剂厂、天津好寓宇化学品有限公司、青岛腾龙化学试剂有限公司或青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过BrukerAvance 400核磁共振谱仪或BrukerAvanceIIIHD600核磁共振谱仪来测定，以CDCl 3，DMSO-d 6，CD 3OD或Acetone-d 6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。 当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和aG1316ATCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315BDAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C 18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。
实施例1
Figure PCTCN2020132418-appb-000159
步骤(1)4-溴-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000160
将化合物1-1(20.0g，78.4mmol)溶于乙腈(250mL)中，然后再加入KF(18.3g，314.9mmol)，中间体1-2(溴氟甲基磷酸二乙酯，62.9g，235.6mmol)，加完氮气保护，升温至60℃反应24h。点板监控反应原料反应完全后，将反应液过滤，滤饼用EA(250mL)洗涤，滤液减压浓缩，浓缩物拌样过柱纯化得到中间体1-3，白色固体(6.0g，收率25.3％)。LC-MS:[M+H] +＝304.9。
步骤(2)4-(苄硫基)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000161
将中间体1-3(19.0g，62.3mmol)，二氧六环(380mL)，Pd 2(dba) 3(5.7g，6.2mmol)，Xantphos(1.8g，3.1mmol)，中间体1-4(苄硫醇，23.2g，186.8mmol)，DIEA(32.3g，249.9mmol)加入反应瓶中，氮气保护后升温至回流反应过夜。点板监控原料反应完全，过滤，滤饼用EA洗涤，滤液旋干拌样过柱纯化得到中间体1-5，黄色固体(19.2g，收率88.5％)。LC-MS:[M+H] +＝349.0。
步骤(3)4-(氯磺酰基)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000162
将中间体1-5(21.0g，60.3mmol)溶于冰醋酸(180mL)和水(60mL)的混合液中，分批加入NCS(32.2g，241.1mmol)，加完室温反应过夜。固体析出，点板监控原料反应完全，过滤，固体用水洗(50mL×2)，旋干得到纯的产物，滤液用EA萃取两次，有机相旋干拌样，通过过柱纯化旋干后和滤饼一起得到中间体1-6，白色固体(19.0g，收率97％)。LC-MS[M+H] +:324.9/326.9。
步骤(4)4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000163
将中间体1-7(双-(4-甲氧基苄基)-胺，18.1g，70.2mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，加入TEA(17.8g，175.6mmol)，室温搅拌10min后加入中间体1-6(19.0g，58.5mmol)室温反应1h，点板监控原料反应完全，反应液浓缩拌样，通过过柱纯化得到中间体1-8，黄色固体(18.0g，收率57.1％)。LC-MS[M+H] +＝546.2。
步骤(5)4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000164
将中间体1-8(17.5g，32.1mmol)溶于四氢呋喃(300mL)和水(75mL)的混合液中，加入一水氢氧化锂(6.8g，160.1mmol)室温反应2h，点板监控原料反应完全，反应液旋干加水(100mL)，用HCl(1N)调节pH至4～5，固体析出，过滤，滤饼用水洗涤3次，旋干得到产物中间体1-9，淡黄色固体(17.0g，收率99％)。LC-MS[M+H] +＝532.1。
步骤(6)(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000165
将中间体1-9(16.6g，31.2mmol)溶于叔丁醇(320mL)中，加入DPPA(12.9g，46.9mmol)，换N 2保护，室温搅拌10min，加入三乙胺(12.7g，124.9mmol)，室温搅拌0.5h后升温至90℃回流反应3h。点板监控原料反应完全，反应液加水用EA萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥浓缩拌样，通过过柱纯化得到中间体1-10，黄色固体(5.0g，收率27％)。LC-MS[M+H] +＝603.2。
步骤(7)6-氨基-2-(二氟甲基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000166
将中间体1-10(5.0g，8.3mmol)溶于EA(40mL)中，加入EA盐酸气(3.0M，40mL)室温反应2h，固体析出，点板监控原料反应完全，反应液直接旋干拿到固体用混合液(PE/EA＝5/1)打浆，过滤旋干拿到中间体1-11，淡黄色固体(4.2g，收率99.0％)。LC-MS[M+H] +＝503.1。
步骤(8)N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000167
将中间体1-12(2-氯苯乙酸，2.14g，12.536mmol)溶于DMF(50mL)中，加入HATU(4.77g，12.536mmol)，换N 2后室温搅拌30min，加入DIEA(4.3g，33.430mmol)和中间体1-11(4.2g，8.358mmol)，室温反应2h，点板监控，原料反应完全，反应液加水，用EA萃取2次，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥浓缩拌样，通过过柱纯化得到中间体1-13，淡黄色固体(3.4g，收率62％)。LC-MS[M+H] +＝655.10。
步骤(9)2-(2-氯苯基)-N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000168
将中间体1-13(3.4g，5.198mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入TFA(60mL)，40℃反应3h，点板监控原料反应完全，反应液旋干拌样，通过过柱纯化得到化合物1，白色固体(1.7g，收率79％)。LC-MS[M+H] +＝415.0。
1H NMR(400MHz，d-DMSO)：δ10.70(s,21H),10.70(s,21H),8.96(d,J＝0.9Hz,21H),8.96(d,J＝0.9Hz,21H),8.36(s,18H),8.35(d,J＝9.0Hz,25H),8.33(s,5H),8.19(s,11H),8.19(s,10H),8.04(s,6H),8.04(s,5H),7.84(d,J＝1.6Hz,21H),7.84(d,J＝1.6Hz,20H),7.66(s,40H),7.66(s,41H),7.46(ddd,J＝7.4,3.9,1.9Hz,42H),7.46(ddd,J＝7.4,3.9,1.9Hz,40H),7.39–7.27(m,43H),7.36–7.29(m,42H),3.91(s,40H),3.91(s,41H),3.33(s,26H),2.50(dt,J＝3.6,1.8Hz,29H),2.07(s,6H).
实施例2
Figure PCTCN2020132418-appb-000169
步骤(1)甲基-4-溴-2((2-(三甲基硅烷基)乙氧)基甲基)-2H-吲唑-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000170
将化合物1-1(20g，78.41mmol)加入三口瓶中，加入DMF(300mL)，冰水浴条件下分批加入NaH(4.08g，纯度60％，101.93mmol)，加完室温反应30min，冰水浴条件下滴加SEMCl(16.99g，101.93mmol)，滴加完后室温反应过夜。第二天TLC显示反应完毕。将反应液倒入500mL(0.2M)柠檬酸的冰水中，EA(300mL×3)萃取，饱和NaCl溶液(20mL)洗，Na 2SO 4干燥，浓缩过柱得到中间体2-1，黄色油状物(37.5g，纯度70.7％，收率87.7％)。LC-MS[M+H] +:385.1。
步骤(2)甲基-4-苄硫基-2((2-(三甲基硅烷基)乙氧)基甲基)-2H-吲唑-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000171
将中间体2-1(4.8g，12.46mmol)，苄硫醇(4.6g，37.4mmol)，DIEA(7.1g，49.8mmol)，Pd 2(dba) 3(1.1g，1.25mmol)，Xantphos(360mg，0.6mmol)加入单口瓶中N 2保护下85℃反应过夜。第二天TLC表面反应完全，反应液直接拌硅胶过柱得中间体2-2，淡黄色液体(5.6g)。LC-MS:[M+H] +＝429.2。
步骤(3)甲基-4-氯磺酰基-2((2-(三甲基硅烷基)乙氧)基甲基)-2H-吲唑-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000172
将中间体2-2(5.6g，13.1mmol)加入单口瓶中，加入HOAc(50mL)和H 2O(10mL)，溶解后分批加入NCS(13.9g，104.5mmol)，加完后室温反应过夜，第二天TLC表明反应完全，向反应液加H 2O(150mL)，EA萃取，饱和NaCl溶液水洗，Na 2SO 4干燥，浓缩，过柱得中间体2-3，黄色油状物(3.3g)。LC-MS:[M+H] +＝405.1。
步骤(4)甲基-4-(N,N-双(4-甲氧苄基)胺磺基-2((2-(三甲基硅烷基)乙氧)基甲基)-2H-吲唑-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000173
依次将NH(PMB) 2(2.3g，8.9mmol)，Et 3N(1.2g，12.2mmol)加入三口瓶中，加入DCM(40mL)，冰浴下分批加入中间体2-3(3.3g，8.2mmol)，加完室温反应1h。TLC表明反应完全，向反应液加入H 2O(80mL)，DCM(30mL×2)萃取，饱和NaCl洗，Na 2SO 4干燥，浓缩，过柱得到中间体2-4，黄色油状物(1.7g)。LC-MS:[M+H] +＝626.2。
步骤(5)4-(N,N-双(4-甲氧苄基)胺磺基-2((2-(三甲基硅烷基)乙氧)基甲基)-2H-吲唑-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000174
将中间体2-4(1.5g，2.4mmol)加入闷罐中，加入氨水(4mL)和二氧六环(4mL)，密封好闷罐将其放入110℃油浴下反应5h，TLC表明反应完全。DCM(10mL×2)萃取，Na 2SO 4干燥，浓缩，过柱得到中间体2-5，黄色油状物(0.5g)。LC-MS:[M+H] +＝611.2。
步骤(6)6-氨基4-(N,N-双(4-甲氧苄基)-2((2-(三甲基硅烷基)乙氧)基甲基)-2H-吲唑-4-磺胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000175
将中间体2-5(300mg，491.2umol)，DBU(149.5mg，982.3umol)加入单口瓶中，加入THF(2mL)和H 2O(0.7mL)，冰浴下加入PhI(OAc) 2(189.8mg，589.4umol)，加完后在冰浴下反应5min。TLC表明反应结束，反应液用Na 2SO 3淬灭，加入水(5mL)，EA(10mL×2)萃取，干燥，浓缩，过柱得到中间体2-6(232.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝583.2。
步骤(7)N-(4-(N,N-双(4-甲氧苄基)胺磺酰基-2((2-(三甲基硅烷基)乙氧)基甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000176
将中间体2-6(300mg，514.7umol)，邻氯苯乙酸(131.7mg，772.2umol)，Et 3N(156.3mg，1.5mmol)，HATU(293.6mg，772.2umol)加入单口瓶中，加入DMF(2mL)，加完室温过夜，第二天TLC表明反应完全，加入水(10mL)，EA(5mL×2)萃取，饱和食盐水洗，Na 2SO 4干燥，浓缩，过柱子得中间体2-7，棕色油状物(320.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝735.2。
步骤(8)2-(2-氯苯基)-N-(4-胺磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000177
将中间体2-7(60.0mg，81.6umol)加入单口瓶中，加入TFA(2mL)和DCM(2mL)，室温反应过夜，第二天TLC表明反应完全，浓缩后粗产品用prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物2，白色固体(6.1mg，纯度96.9％)。LC-MS:[M+H] +＝365.0。
1H NMR(400MHz,D6-DMSOmso):δ13.31(s,1H),10.66(s,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.55(s,2H),7.48–7.42(m,2H),7.35–7.29(m,2H),3.89(s,2H).
实施例3
Figure PCTCN2020132418-appb-000178
步骤(1)N-(4-(N,N-双(4-甲氧苄基)胺磺酰基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000179
将中间体2-7(1.7g，2.3mmol)，PPTS(2.9g，11.6mmol)和NMP(15mL)加入口瓶中，N 2保护135℃过夜，TLC监测反应完全，加入水(100mL)，EA(30mL×3)萃取，饱和食盐水洗，Na 2SO 4干燥，浓缩，过柱得到中间体3-1，黄色油状物(3.0g，粗品)。LC-MS:[M+H] +＝605.1。
步骤(2)中间体3-2(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰)-2-甲基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体3-3(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000180
将中间体3-1(300.0mg，0.5mmol)，碘甲烷(510.0mg，1.5mmol)，K 2CO 3(414.0mg，1.5mmol)溶于DMF中，室温搅拌过夜反应。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(5mL)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，粗品过硅胶柱纯化，依据不同层析液分别得到中间体3-2(220.0mg，黄色油状)和中间体3-3(30.0mg，黄色油状)。LC-MS:[M+H] +＝619.0。
步骤(3)化合物3-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物3-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-甲基-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000181
将中间体3-2(200mg，0.3mmol)溶入DCM中(3mL)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物3-A，白色固体(6.1mg，纯度96.9％)。LC-MS:[M+H] +＝379.1。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.17(d,J＝0.9Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.28–7.19(m,2H),3.95(s,3H),3.87(s,2H)。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物3-A中1号氢和2号氢有相关。
将中间体3-3(30mg，0.045mmol)溶入DCM中(1mL)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物3-B，白色固体(6.1mg，纯度96.5％)。LC-MS:[M+H] +＝379.1。
实施例4
Figure PCTCN2020132418-appb-000182
步骤(1)中间体4-1(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)磺酰胺-6-N-(2-氯苯乙酰基)-2-乙基)-吲唑)和中间体4-2(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)磺酰胺-6-N-(2-氯苯乙酰基)-1-乙基)-吲唑)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000183
将中间体3-1(180mg，298.0umol)和碘乙烷(186mg，1.2mmol)溶于DMF(3mL)中，加入K 2CO 3，然后室温搅拌3h。反应完毕，将上述反应液倒入水中，用EtOAc萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品过硅胶柱纯化，依据不同层析液分别得到中间体4-1(30.0mg，黄色油状)和中间体4-2(60.0mg，黄色油状)。LC-MS:[M+H] +＝633.0。
步骤(2)化合物4-A(4-磺酰胺-6-N-(2-氯苯乙酰基)-2-乙基)-吲唑)和化合物4-B(4-磺酰胺-6-N-(2-氯苯乙酰基)-1-乙基)-吲唑)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000184
将中间体4-1(30.0mg，47.4umol)溶于DCM(0.5mL)中，加入TFA(0.5mL)，反应液在室温搅拌过夜。反应完毕，反应液室温减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-HPLC纯化得到化合物4-A，白色固体粉末(5.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝393.0。 1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.46(s,1H),8.24(s,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.43(dd,J＝5.2,2.4Hz,2H),7.34–7.27(m,2H),4.51(q,J＝7.3Hz,3H),3.93(s,2H),1.61(t,J＝7.3Hz,3H).
将中间体4-2(60.0mg，94.8umol)溶于THF(1mL)中，加入TFA(1mL)。反应液室温搅拌过夜。反应完毕，反应液室温减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-HPLC纯化得到化合物4-B，白色固体粉末(4.6mg)。LC-MS:[M+H]+＝393.1。 1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.70(s,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(s,2H),7.47–7.40(m,2H),7.34–7.26(m,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物4-A中1号氢和2号氢有相关，化合物4-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例5
Figure PCTCN2020132418-appb-000185
步骤(1)中间体5-1(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)磺酰氨)-2-丙基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体5-2(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)磺酰氨)-1-丙基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000186
将中间体3-1(300.0mg，0.5mmol)，碘丙烷(510.0mg，1.5mmol)，K 2CO 3(414.0mg，1.5mmol)溶于DMF中，室温搅拌过夜反应。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(5mL)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩即得中间体5-1和中间体5-2的混合物，黄色油状物(212.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝647.1。
步骤(2)化合物5-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-丙基-4-磺酰氨-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)化合物5-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-丙基-4-磺酰氨-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000187
将中间体5-1和中间体5-2的混合物(200.0mg，0.31mmol)溶入DCM中(3mL)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物5-A(白色固体，13.0mg)和化合物5-B(白色固体，10.5mg)。LC-MS:[M+H] +＝407.1。
化合物5-A: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.13(s,1H),8.25(s,2H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,2H),7.19(s,2H),6.17(s,2H),4.28(t,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,2H),0.87(s,3H).
化合物5-B: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.24(s,1H),8.47(s,1H),8.25(d,J＝0.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝6.8,2.4Hz,2H),7.19(dt,J＝4.8,4.0Hz,2H),6.81(s,2H),4.21(t,J＝7.0Hz,2H),3.83(s,2H),1.80(dt,J＝14.6,7.4Hz,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物5-A中1号氢和2号氢有相关，化合物5-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例6
Figure PCTCN2020132418-appb-000188
步骤(1)中间体6-2(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-异丙基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体6-3(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000189
将中间体3-1(210.0mg，347.1μmmol)溶于DMSO(10mL)中，加入中间体6-1(118.0g,694.1μmmol)和K 2CO 3(95.9mg，694.1μmmol)。室温条件下，搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全。加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，分液，收集有机相，水相用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，粗品过硅胶柱纯化，依据不同层析液分别得到中间体6-2(120.0mg，黄色油状)和中间体6-3(30.0mg，黄色油状)。LC-MS:[M+H] +＝647.1
步骤(2)化合物6-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-异丙基-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物6-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-异丙基-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000190
将中间体6-2(100.0mg，154.5μmmol)溶于DCM(3mL)，加入TFA(3mL)，室温条件下，搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全，停止反应。旋干溶剂得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经 prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物6-A，白色固体(35.0mg，纯度95.9％)。LC-MS:[M+H] +＝407.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.73(s,1H),8.38(s,1H),8.26(s,1H),7.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(s,2H),7.48–7.44(m,2H),7.35–7.30(m,2H),4.90–4.83(m,1H),3.91(s,2H),1.47(s,3H),1.46(s,3H).
将中间体6-3(30.0mg，46.5μmmol)溶于DCM(1mL)，加入TFA(1mL)，室温条件下，搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全，停止反应。旋干溶剂得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物6-B，白色固体(5.0mg，纯度95.9％)。LC-MS:[M+H] +＝407.1。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物6-A中1号氢和2号氢有相关，化合物6-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例7
Figure PCTCN2020132418-appb-000191
步骤(1)中间体7-1(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基(-2-异丁基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体7-2(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000192
依次将中间体3-1(600mg，1.0mmol)，1-碘2-甲基丙烷(913.9mg，5.0mmol)，碳酸钾(274.6mg，2.0mmol)加入到DMF(5mL)中，在室温下搅拌过夜(14h)，LC-MS显示反应完毕。向反应液中加水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。得到的油相合并，并用饱和食盐水洗涤3次，洗涤好的油相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱纯化，得到中间体7-1(白色固体，80.0mg，纯度81.2％)和中间体7-2(白色固体，1.3g，纯度86.9％)。LC-MS:[M+H] + ＝661.2。
步骤(2)化合物7-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-异丁基-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物7-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-异丁基-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000193
将中间体7-1(80.0mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，再向反应液中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌过夜(14h)。TLC显示反应完毕。将反应液浓缩干得到微红色固体(54.0mg)，送制备得到化合物7-A，白色固体(14.5mg，纯度99.6％)。LC-MS:[M+H+2] +＝421.1。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.73(s,1H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.60(s,2H),7.48–7.42(m,2H),7.35–7.28(m,2H),4.16(d,J＝7.2Hz,2H),3.91(s,2H),2.19(dp,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H).
将中间体7-2(64.0mg，0.097mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，再向反应液中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌过夜(14h)。TLC显示反应完毕。将反应液浓缩干得到微红色固体(44.0mg,纯度75.0％)，送制备得到化合物7-B，白色固体(6.3mg，纯度98.7％)。LC-MS:[M+H+2] +＝421.1。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.52(s,1H),8.46(s,1H),8.22(s,1H),7.72(s,1H),7.50(s,2H),7.48–7.43(m,2H),7.35–7.27(m,2H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,2H),2.29(td,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.87(d,J＝6.7Hz,6H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物7-A中1号氢和2号氢有相关，化合物7-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例8
Figure PCTCN2020132418-appb-000194
步骤(1)中间体8-1(N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-异戊基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体8-2(N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-异戊基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000195
依次将中间体3-1(600mg，1.0mmol)，1-碘-3-甲基丁烷(983.7mg，5.0mmol)，碳酸钾(274.6mg，2.0mmol)加入到DMF(5mL)中，在室温下搅拌过夜(14h)，LCMS显示反应完毕。向反应液中加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。得到的油相合并，并用饱和食盐水洗涤3次，洗涤好的油相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱纯化，得到白色固体中间体8-1(29.0mg，纯度96.1％)和中间体8-2(47.0mg，纯度81.4％)。LC-MS:[M+H] +＝675.2。
步骤(2)化合物8-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-异戊基-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物8-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-异戊基-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000196
将中间体8-1(29.0mg，43.0μmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，再向反应液中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌过夜(14h)。TLC显示反应完毕。将反应液浓缩干得到微红色固体(24.0mg)，送制备得到化合物8-A，白色固体(5.1mg，纯度99.4％)。LC-MS:[M+H+2] +＝435.1。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.70(s,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.70(s,1H),7.57(s,2H),7.43(s,2H),7.35–7.26(m,2H),4.35(t,J＝7.0Hz,2H),3.89(s,2H),1.67(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(dt,J＝13.3,6.5Hz,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).
将中间体8-2(47.0mg，70.0μmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，再向反应液中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌过夜(14h)。TLC显示反应完毕。将反应液浓缩干得到微红色固体(35.0mg)，送制备得到化合物8-B，白色固体(7.2mg，纯度99.4％)。LC-MS:[M+H+2] +＝435.10。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.52(s,1H),8.50(s,1H),8.22(s,1H),7.72(s,1H),7.49(s,2H),7.44(s,2H),7.36–7.29(m,2H),4.45(t,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,2H),1.81(q,J＝7.0Hz,2H),1.52(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),0.92(d,J＝6.5Hz, 6H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物8-A中1号氢和2号氢有相关，化合物8-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例9
2-(2-氯苯基)-N-(2-(叔丁基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000197
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝421.1。
实施例10
2-(2-氯苯基)-N-(2-(3-甲基丁烷-2-基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000198
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝435.1。
实施例10-1
化合物10，化合物编号10A
Figure PCTCN2020132418-appb-000199
步骤(1)3-甲基丁烷-2-基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000200
将中间体10-1(3-甲基丁烷-2-醇)(1.0g，11.34mmol)溶于DCM(15mL)中，加入DMAP(138.6mg，1.13mmol)和pyridine(1.79g，22.69mmol)。将体系降温至0℃，加入TsCl(2.81g，14.75mmol)，升温至室温，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝1:5)显示原料反应完全。加入50mL水和50Ml二氯甲烷稀释，分液，收集有机相，旋干溶剂，得到中间体10-2，黄色油状物(920mg)。LC-MS:[M+H] +＝243。
步骤(2)N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(3-甲基丁烷-2-基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(3-甲基丁烷-2-基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000201
将中间体3-1(700.0mg，1.16mmol)溶于DMF(15mL)中，加入中间体10-2(420.5mg，1.74mmol)和Cs 2CO 3(753.8mg，2.31mmol)。升温至50℃，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝1:2)显示原料反应完全。加入50mL水和50mL乙酸乙酯稀释，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干溶剂，得到中间体10-3(中间体10-4)的混合物，褐色油状物(700.2mg)。LC-MS:[M+H] +＝675。
步骤(3)2-(2-氯苯基)-N-(2-(3-甲基丁烷-2-基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺和(2-(2-氯苯基)-N-(1-(3-甲基丁烷-2-基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000202
将中间体10-3(中间体10-4)的混合物(670.2mg，992.53μmol)溶于DCM(7mL)，加入TFA(7mL)，35℃，搅拌反应过夜。TLC(MeOH:DCM＝1:10)显示原料反应完全，停止反应。旋干溶剂得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物10，米黄色固体(40.5mg，纯度99.73％)。LC-MS:[M+H] +＝435.05；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):10.50(s,1H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(s,2H),7.48–7.43(m,2H),7.36–7.28(m,2H),4.40(p,J＝6.8Hz,1H),3.88(s,2H),2.22–2.13(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.67(d,J＝6.7Hz,3H)。
和得化合物10A，米黄色固体(55.6mg，纯度99.55％)。LC-MS:[M+H] +＝435.05；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):10.71(s,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.69(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(s,2H),7.49–7.42(m,2H),7.36–7.29(m,2H),4.39–4.31(m,1H),3.91(s,2H),2.22–2.12(m,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.61(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例11
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-氟乙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000203
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝411.1。
实施例12
Figure PCTCN2020132418-appb-000204
步骤(1)中间体12-1(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2,2-二氟乙基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体12-2(N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000205
将中间体3-1(180.0mg，297.5μmmol)溶于DMF(5mL)中，加入中间体12-0(85.7mg,446.2 μmmol)和K 2CO 3(61.7mg，446.2μmmol)。室温条件下，搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全。加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液，收集有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(2mL×3)，无水Na 2SO 4干燥，旋干溶剂，得到中间体12-1和中间体12-2的混合物，褐色固体(190.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝669.10。
步骤(2)化合物12-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(2,2-二氟乙基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物12-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)-4-氨磺酰基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000206
将中间体12-1和中间体12-2的混合物(180.0mg，269.0μmmol)溶于DCM(5mL)，加入TFA(5mL)，室温条件下，搅拌反应过夜。TLC显示原料反应完全，停止反应。旋干溶剂得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物12-A，米黄色固体(4.1mg，纯度94.8％)。LC-MS:[M+H] +＝429.05。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),8.58(s,1H),8.27(s,1H),7.76(s,1H),7.56(s,2H),7.49–7.42(m,2H),7.36–7.28(m,2H),6.68(t,J＝3.5Hz,1H),6.54(t,J＝3.6Hz,1H),6.41(t,J＝3.6Hz,1H),5.07–4.95(m,2H),3.89(s,2H).
以及同时得到化合物12-B，白色固体(16.2mg，纯度98.610％)。LC-MS:[M+H] +＝429.00。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J＝0.9Hz,1H),7.61(s,2H),7.47–7.40(m,2H),7.34–7.27(m,2H),6.53(t,J＝3.1Hz,1H),6.39(t,J＝3.1Hz,1H),6.26(t,J＝3.2Hz,1H),4.94–4.82(m,2.9Hz,2H),3.89(s,2H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物12-A中1号氢和2号氢有相关，化合物12-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例13
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-氟丙烷-2-基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000207
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝425.08。
实施例14
Figure PCTCN2020132418-appb-000208
步骤(1)中间体14-1(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)磺酰胺-6-N-(2-氯苯乙酰基)-2-环丙基)-吲唑)和中间体14-2(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)磺酰胺-6-N-(2-氯苯乙酰基)-1-环丙基)-吲唑)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000209
将中间体3-1(400mg，0.66mmol)和溴代环丙烷溶于DMF(5mL)中，然后加入Cs 2CO 3(424mg，1.3mmol)，CuI(12.5mg，66umol)和反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(18.5mg，130.0μmol)。反应液在N 2保护下110℃搅拌过夜。反应完毕，将反应液降到室温，然后倒入水中，用EtOAc萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品过硅胶柱纯化得到中间体14-1(140.0mg黄色油状)和中间体14-2(100.0mg,黄色油状)。LC-MS:[M+H] +＝645。
步骤(2)化合物14-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-环丙基-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000210
将中间体14-1(140.0mg，220.0μmol)溶于DCM(2mL)中，再加入TFA(2mL)，反应液室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液加入到饱和NaHCO 3水溶液中，再用EtOAC萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过prep-HPLC纯化得到化合物14-A，白色固体粉末(20.7mg)。LC-MS:[M+H] +＝405.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),7.74(d,J＝1.0Hz,1H),7.51(s,2H),7.48–7.41(m,2H),7.35–7.27(m,2H),6.18-6.07(m,1H),5.33–5.24(m,2H),5.10(d,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,2H).
步骤(3)化合物14-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-环丙基-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000211
将中间体14-2(100.0mg，150.0μmol)溶于DCM(2mL)中，再加入TFA(2mL)，反应液室温搅拌过夜。反应完毕，将反应液加入到饱和NaHCO 3水溶液中，再用EtOAC萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过prep-HPLC纯化得到化合物14-B，白色固体粉末(13.7mg)。LC-MS:[M+H] +＝405.0。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.73(s,1H),8.29(s,1H),8.26(d,J＝0.7Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.60(s,2H),7.47–7.42(m,2H),7.35–7.29(m,2H),6.05-5.92(m,2H),5.16(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),5.03(d,J＝5.3Hz,2H),4.97(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),3.90(s,2H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物14-A中1号氢和2号氢有相关，化合物14-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例15
Figure PCTCN2020132418-appb-000212
步骤(1)中间体15-1(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)磺酰氨)-2-(环丙基甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体15-1(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(环丙基甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000213
将中间体3-1(300.0mg，0.5mmol)，溴甲基环丙烷(201.0mg，1.5mmol)，Cs 2CO 3(525.0mg，1.5mmol)，NaI(225.0mg，1.5mmol)溶于DMF中，120℃搅拌过夜反应。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(5mL)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩,粗品过柱即得中间体15-1(220.0mg)和中间体15-2(30.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝659。
步骤(2)化合物15-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(环丙基甲基)-4-磺酰氨-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物15-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(环丙基甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000214
将中间体15-1(200.0mg，0.30mmol)溶入DCM中(3mL)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物15-A。白色粉末固体(12.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝419.1。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ10.71(s,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),7.69(s,1H),7.58(s,2H),7.48–7.42(m,2H),7.35–7.30(m,2H),3.91(s,2H),3.67–3.61(m,1H),1.28–1.17(m,2H),0.52–0.44(m,2H),0.40–0.33(m,2H).
将中间体15-2(30.0mg，0.045mmol)溶入DCM中(1mL)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物15-B。白色粉末固体(3.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝419.1。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物15-A中1号氢和2号氢有相关，化合物15-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例16
Figure PCTCN2020132418-appb-000215
步骤(1)中间体16-1(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(环丙羰基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯 基)乙酰胺和中间体16-2(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(环丙羰基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000216
依次将中间体3-1(800mg，1.34mmol)，环丙甲酰氯(45.9mg，0.34mmol)，三乙胺(400mg，3.96mmol)溶于DCM(16mL)中，冰浴下滴加环丙甲酰氯(165.6mg，1.6mmol)，加完缓慢升至室温下搅拌2h。TLC显示反应完毕，将反应液用水(10mL)淬灭后，用DCM(5mL)萃取两次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，粗品过柱得到中间体16-1和中间体16-2的混合物，浅黄色油状物(1.0g)。LC-MS:[M] +＝673。
步骤(2)化合物16-A(2-(2-氯苯基)-N-(1-(环丙羰基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物16-B(2-(2-氯苯基)-N-(2-(环丙羰基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000217
将中间体16-1和中间体16-2的混合物(900mg，1.34mmol)溶于DCM(18mL)中，加入TFA(36mL)后45℃下搅拌过夜。LCMS显示原料反应完毕，反应液减压浓缩得到粗品，用饱和碳酸氢钠调PH至8后用(10mL，DCM/DMF＝10/1)萃取两遍浓缩得油状物粗品(2.1g)，过柱粗纯化后得到粗品(1.3g，含DMF)。粗品用H 2O/CAN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物16-A，白色固体(51.6mg，纯度96.8％，)和化合物16-B白色固体(11.6mg，纯度96.9％)。
其中，化合物16-A，LC-MS:[M] +＝433。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),8.98(d,J＝0.8Hz,1H),8.61(d,J＝0.7Hz,1H),8.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(s,2H),7.43(td,J＝5.2,2.3Hz,2H),7.35–7.23(m,2H),3.89(s,2H),3.14(dq,J＝7.5,5.1Hz,1H),1.28–1.00(m,4H).
2D-HNMR(HMBC)结果表示：化合物16-A中1号碳和2号氢没有相关，化合物16-B中1号碳和2号氢有相关。
实施例17
2-(2-氯苯基)-N-(2-(1-异丙基环丙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000218
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝447.1。
实施例18
2-(2-氯苯基)-N-(2-(1-乙基环丙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000219
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝433.1。
实施例19
2-(2-氯苯基)-N-(2-(环丙基氟甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000220
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝437.1。
实施例20
2-(2-氯苯基)-N-(2-(环丙基二氟甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000221
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝455.1。
实施例21
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-环丙基丙烷-2-基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000222
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝447.1。
实施例22
2-(2-氯苯基)-N-(2-(1-甲基环丙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000223
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝419.1。
实施例23
2-(2-氯苯基)-N-(2-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000224
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝457.1。
实施例24
Figure PCTCN2020132418-appb-000225
步骤(1)中间体24-1(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(环丁基甲基)-2H-吲唑-6-基-2-(2- 氯苯基)乙酰胺)和中间体24-2(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(环丁基甲基)-2H-吲唑-6-基-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000226
依次将中间体3-1(180.0mg，30.0μmol)溶于DMF(5mL)中，再加入环丁基碘甲烷(61.0mg，31.0μmol)、碳酸钾(82.0mg，60.0μmol)，置换N 2三次后，室温下搅拌16h，取样，送LCMS，显示原料反应完毕。将反应液用EA(20mL)稀释后，再加水(10mL)洗涤，搅拌10min后静置分离出有机相，依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到中间体24-1和中间体24-2的混合物，粗品红色油状物(200.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝673.2。
步骤(2)化合物24-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(环丁基甲基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物24-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(环丁基甲基)-4-氨磺酰基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000227
将中间体24-1和中间体24-2的混合物粗品(0.2g，30.0μmol)溶于DCM(5mL)，再加入TFA(10mL)后于室温下反应16h。取样，送LCMS，显示反应完毕。反应液用DCM(50mL)稀释后，用Na 2CO 3固体将体系pH值调至8～9，搅拌静置分离出DCM相。水相用DCM(20mL)萃取二次。合并DCM相，用无硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品用H 2O/CH 3CN体系经prep-HPLC制备分离，分别冻干后得到白色固体化合物24-A(3.2mg，纯度98.4％)和化合物24-B(7.4mg,纯度99.2％)LC-MS:[M+H] +＝433.1.
化合物24-A： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),8.45(d,J＝0.7Hz,1H),8.22(s,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.47–7.43(m,2H),7.34–7.30(m,2H),4.46(d,J＝7.3Hz,2H),3.88(s,2H),2.92–2.87(m,1H),2.02–1.96(m,2H),1.88–1.79(m,4H)。
化合物24-B： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.37(s,1H),8.23(s,1H),7.69(d,J＝1.4Hz,1H),7.58(s,2H),7.48–7.43(m,2H),7.35–7.30(m,2H),4.37(d,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,2H),2.82–2.77(m,1H),1.95–1.89(m,2H),1.84–1.75(m,4H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物24-A中1号氢和2号氢有相关，化合物24-B中1号氢和2 号氢没有相关。
实施例25
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-甲氧基乙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000228
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝423.1。
实施例26
Figure PCTCN2020132418-appb-000229
步骤(1)中间体26-1(N-(4-(N,N-双-(4-甲氧基苄基)胺磺酰基)-2-(2-异丙氧基乙基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体26-2(N-(4-(N,N-双-(4-甲氧基苄基)胺磺酰基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000230
将中间体3-1(200.0mg，330.0μmol)、2-溴乙醇(110.0mg，660.0μmol)、NaI(50mg，330μmol)和Cs 2CO 3(161.0mg，500.0μmol)溶解于DMF(5mL)中，反应液在70℃搅拌反应24h。TLC显示原料反应完毕。反应液降至室温加水(50mL)，水相用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析冲出产物，得到中间体26-1和中间体26-2的混合物，黄色固体(100mg)。
步骤(2)化合物26-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-异丙氧基乙基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物26-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(2-异丙氧基乙基)-4-氨磺酰基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000231
将中间体26-1和中间体26-2(100.0mg，145.0μmol)溶解于DCM(1.0mL)中，反应液中缓慢加入TFA(1.0mL)，反应液升温至室温反应过夜。TLC显示反应完毕。LCMS显示原料反应完毕。反应液直接用H 2O/MeCN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到目标产物化合物26-A(白色固体，2mg，纯度96.8％)和化合物26-B(白色固体，1mg，纯度97.6％)。LC-MS:[M+H] +＝451.1。
化合物26-A： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),8.49(d,J＝0.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(s,2H),7.47–7.41(m,2H),7.32(s,2H),4.54(t,J＝5.4Hz,2H),3.88(d,J＝2.6Hz,2H),3.87(d,J＝5.6Hz,2H),3.51(s,1H),1.01(d,J＝6.0Hz,6H)。
化合物26-B： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.33(s,1H),8.23(t,J＝4.0Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(s,2H),7.47–7.39(m,2H),7.34–7.26(m,2H),4.45(dd,J＝14.4,9.0Hz,2H),3.88(s,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),3.46–3.40(m,1H),0.92(t,J＝4.8Hz,6H)。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物26-A中1号氢和2号氢有相关，化合物26-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例27
Figure PCTCN2020132418-appb-000232
步骤(1)中间体27-1(N-(4-(N,N-双-(4-甲氧基苄基)胺磺酰基)-2-(2-羟乙基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体27-2(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000233
将中间体3-1(400mg，0.66mmol)、2-溴乙醇(110mg，1.32mmol)、NaI(100mg，0.66mmol)和BuOK(110mg，0.66mmol)溶解于DMF(5mL)中，反应液在140℃搅拌反应24h。TLC显示原料反应完毕。反应液降至室温加水(50mL)，水相用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析冲出产物，得到中间体27-1黄色固体(150mg)和中间体27-2黄色固体(30mg)。LC-MS:[M+H] +＝409.1。
步骤(2)化合物27-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-羟乙基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物27-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(2-羟乙基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000234
将中间体27-1(150mg,0.23mmol)溶解于DCM(0.5mL)中，反应液中缓慢加入TFA(0.5mL)，反应液升温至室温反应过夜。TLC显示反应完毕。LCMS显示原料反应完毕。反应液直接用H 2O/MeCN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物27-A，白色固体(18.6mg，纯度98.35％)。LC-MS:[M+H] +＝409.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),8.49(d,J＝0.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(s,2H),7.48–7.38(m,2H),7.38–7.28(m,2H),5.01(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(t,J＝5.4Hz,2H),3.88(p,J＝5.6Hz,3H)。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物27-A中1号氢和2号氢有相关。
将中间体27-2(30mg,0.04mmol)溶解于DCM(0.5mL)中，反应液中缓慢加入TFA(0.5mL)，反应液升温至室温反应过夜。TLC显示反应完毕。LCMS显示原料反应完毕。反应液直接用H 2O/MeCN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物27-B，白色固体(3.6mg，纯度98.3％)。LC-MS:[M+H] +＝409.05。
实施例28
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-环丙氧基乙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000235
采用实施例26的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝449.1。
实施例29
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-(异丙基氨基)乙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000236
采用实施例26的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝449.2。
实施例30
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-(甲磺酰)乙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000237
采用实施例26的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝471.1。
实施例31
Figure PCTCN2020132418-appb-000238
步骤(1)中间体31-1(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(环戊基甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体31-2(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(环戊基甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000239
将中间体3-1(400mg，661umol)、K 2CO 3(182.7mg，1.32mmol)和碘甲基环戊烷(208.3mg，991.6umol)加入单口瓶中，加入DMF(2mL)，室温过夜。TLC表明反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，EA萃取，水洗，浓缩过柱子得中间体31-1(黄色固体，100mg)和中间体31-2(黄色液体，150mg)。LC-MS:[M+H] +＝687.2。
步骤(2)化合物31-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(环戊基甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合 物31-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(环戊基甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000240
将中间体31-1(100mg，145.5umol)入单口瓶中，加入TFA(3mL)和DCM(3mL)，室温搅拌过夜。TLC表明反应完全。浓缩，prep-HPLC纯化，冻干得化合物31-A，白色固体(22mg，纯度97.38％，产率34.74％)。LC-MS:[M+H] +＝447.0。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),8.48(s,1H),8.23(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.55–7.41(m,4H),7.36–7.27(m,2H),4.35(d,J＝7.5Hz,2H),3.88(s,2H),2.57–2.51(m,1H),1.68–1.48(m,6H),1.34–1.25(m,2H).
将中间体31-2(150mg，218.2umol)入单口瓶中，加入TFA(3mL)和DCM(3mL)，室温搅拌过夜。TLC表明反应完全。浓缩，prep-HPLC纯化，冻干得化合物31-B，白色固体(72mg，纯度99.86％，产率73.91％)。LC-MS:[M+H] +＝447.0。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),8.36(s,1H),8.24(s,1H),7.70(s,1H),7.59(s,2H),7.50–7.41(m,2H),7.38–7.28(m,2H),4.27(d,J＝7.4Hz,2H),3.91(s,2H),2.42(dt,J＝14.6,7.4Hz,1H),1.71–1.39(m,6H),1.26(dd,J＝12.0,5.6Hz,2H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物31-A中1号氢和2号氢有相关，化合物31-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例32
Figure PCTCN2020132418-appb-000241
步骤(1)中间体32-1(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(环己基甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体32-2(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(环己基甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000242
将中间体3-1(400mg，661umol)、K2CO3(182.7mg，1.32mmol)和碘甲基环己烷(222.2mg，991.6umol)加入单口瓶中，加入DMF(2mL)，室温过夜。TLC表明反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，EA萃取，水洗，浓缩过柱子得中间体32-1(黄色液体，110mg)和中间体32-1(黄色液体，170mg)。LC-MS:[M+H] +＝687.2。
步骤(2)化合物32-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(环己基甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物32-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(环己基甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000243
将中间体32-1(110mg，156.8umol)入单口瓶中，加入TFA(3mL)和DCM(3mL)，室温搅拌过夜。TLC表明反应完全。浓缩，prep-HPLC纯化，冻干得化合物32-A，淡黄色固体(21mg，纯度99.31％，产率29.56％)。LC-MS:[M+H] +＝461.0。 1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.51(s,1H),8.44(s,1H),8.23(s,1H),7.72(s,1H),7.56–7.40(m,4H),7.36–7.28(m,2H),4.27(d,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,2H),1.96(ddd,J＝10.9,7.4,3.5Hz,1H),1.69–1.47(m,5H),1.23–0.95(m,5H)。
将中间体32-2(170mg，242.4umol)入单口瓶中，加入TFA(3mL)和DCM(3mL)，室温搅拌过夜。TLC表明反应完全。浓缩，prep-HPLC纯化，冻干得化合物32-B，白色固体(30.2mg，纯度96.12％，产率28.42％)。LC-MS:[M+H] +＝461.0。 1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.71(s,1H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),7.71(s,1H),7.58(s,2H),7.49–7.42(m,2H),7.34(dd,J＝8.9,5.1Hz,2H),4.19(d,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,2H),1.91–1.82(m,1H),1.60(d,J＝18.4Hz,3H),1.46(d,J＝12.3Hz,2H),1.12(t,J＝8.5Hz,3H),1.04–0.93(m,2H)。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物32-A中1号氢和2号氢有相关，化合物32-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例33
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-环丙基乙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000244
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝433.1。
实施例34
2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-羟基苯甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000245
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝471.1。
实施例35
Figure PCTCN2020132418-appb-000246
步骤(1)4-溴-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000247
将化合物35-1(23g，61.94mmol)、氯化铵(9.94g，123.8mmol)、HATU(30.61g，80.53mmol)、DIEA(16.01g，185.83mmol)溶于DMF(200mL)中，室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕，反应液加水(1000mL)后用乙酸乙酯(300mL)萃取两遍后合并有机相，干燥，减压浓缩后过柱纯化得到中间体35-2，浅黄色油状(15g)。LC-MS:[M+2] +＝372.3。
步骤(2)4-溴-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-胺基的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000248
将NaOH(1.35g，33.87mmol)溶于THF/H 2O(120/80mL)中，0℃下加入NaClO溶液(13mL，20.3mmol，12％)搅拌5分钟后加入中间体35-2(5.0g，13.55mmol)，加完后50℃下搅拌1.5h。TLC显示反应完毕，将反应液减压浓缩后过柱纯化得到中间体35-3，黄色固体(4.2g)。LC-MS:[M+2] +＝344.2。
步骤(3)N-(4-溴-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000249
将中间体35-3(5.05g，14.7mmol)、2-氯苯乙酸(3.75g，22.1mmol)、HATU(8.4g，22.1mmol)、DIEA(8.1mL，44.1mmol)溶于DMF(44mL)中，室温下搅拌2h。TLC显示反应完毕，反应液加水(100mL)后用乙酸乙酯(30mL)萃取两遍后合并有机相，干燥，减压浓缩后过柱纯化得到中间体35-4，浅黄色固体(6.5g)。LC-MS:[M+2] +＝496.1。
步骤(4)N-(4-(苄硫基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000250
将中间体35-4(6.5g，13.1mmol)、苄硫醇(4.9g，39.5mmol)、Pd 2(dba) 3(1.2g，1.3mmol)、DIEA(6.8g，52.4mmol)、Xantphos(0.37g，0.65mmol)溶于dioxane(81mL)中，室温下搅拌4h。TLC显示反应完毕，将反应液减压浓缩后过柱纯化得到中间体35-5，黄色固体(6.0g)。LC-MS:[M] +＝538.1。
步骤(5)6-(2-(2-氯苯基)乙酰胺)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-4-磺酰氯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000251
将中间体35-5(6.0g，11.1mmol)加入HOAc/H 2O(100/30mL)中，分批向该浑浊液中加入NCS(7.4g，55.5mmol)室温下搅拌30分钟。待反应液澄清后TLC显示反应完毕，反应液加水(100mL)后用乙酸乙酯(50mL)萃取两遍后合并有机相用饱和碳酸氢钠调pH至8～9，分离有机相后干燥、浓缩得到中间体35-6，黄色油状物粗品(8.2g)，该粗品不纯化直接用于下步反应。LC-MS:[M] +＝515.2。
步骤(6)2-(2-氯苯基)-N-(4-胺磺酰基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000252
将中间体35-6(8.2g粗品)溶于THF(10mL)中，缓慢加入氨的二氧六环溶液(300mL，0.4M)，室温下搅拌过夜。TLC显示反应完毕，将反应液减压浓缩后过柱纯化得到中间体35-7，黄色固体(4.0g)。LC-MS:[M] +＝495.1。
步骤(7)(E)-2-(2-氯苯基)-N-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)胺磺酰基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000253
将中间体35-7(3.8g，7.67mmol)溶于DMF(55mL)中，滴加DMF-DMA(1.5g，12.2mmol)，60℃下搅拌反应1.5h。TLC显示反应完毕，反应液降温后加水(200mL)乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥浓缩得油状物粗品(6.1g)，过柱纯化得到中间体35-8，黄色油状物(3.8g)。LC-MS:[M] +＝550.2。
步骤(8)(E)-2-(2-氯苯基)-N-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)胺磺酰基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000254
将中间体35-8(3.8g，8.18mmol)溶于DCM(30mL)中，冰浴下加入TFA(30mL)，室温搅拌反应1h。TLC显示反应完毕，反应液浓缩后得到粗品产物，该粗品加水后用饱和碳酸氢钠调至pH＝8左右，乙酸乙酯萃取两遍后浓缩，有固体析出，滤出固体干燥得到中间体35-9，浅红色固体(1.5g，收率86.2％)，LC-MS:[M] +＝420。
步骤(9)(E)-2-(2-氯苯基)-N-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨磺酰)-2-(4-甲氧苄基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000255
依次将中间体35-9(300mg，0.716mmol)，PMBCl(167mg，1.07mmol)，碳酸钾(295.3mg，2.14mmol)溶于DMF(5mL)中，室温下搅拌2h。TLC显示反应完毕，将反应液用水(15mL)稀释后，再加乙酸乙酯(5mL)搅拌10分钟后静置分离出乙酸乙酯相。水相再用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩过柱得到中间体35-11，白色固体(210mg)。LC-MS:[M] +＝540。
步骤(10)化合物35-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-甲氧苄基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化 合物35-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-甲氧苄基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000256
将中间体35-11(210mg，0.38mmol)溶于甲醇(0.6mL)中，滴加水合肼溶液(0.5mL，85％)后室温下搅拌30min。LCMS显示反应完毕，反应液减压浓缩得到粗品。粗品用H 2O/CAN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到：化合物35-A(白色固体，25.8mg，纯度97.89％，收率13.7％)和化合物35-B(白色固体，32.6mg，纯度98.08％，收率17.3％)。
化合物35-A：LC-MS:[M+1] +＝485。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),8.20(s,1H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(s,2H),7.45–7.40(m,2H),7.35–7.28(m,4H),6.91(dd,J＝6.8,4.8Hz,2H),5.56(s,2H),3.86(s,2H),3.71(s,3H).
化合物35-B：LC-MS:[M+1] +＝485。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.71(s,1H),8.31(s,1H),8.26(s,1H),7.72(s,1H),7.58(s,2H),7.43(dd,J＝9.1,5.0Hz,2H),7.31(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),5.53(s,2H),3.87(s,2H),3.67(s,3H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物35-A中1号氢和2号氢有相关，化合物35-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例36
Figure PCTCN2020132418-appb-000257
步骤(1)(E)-2-(2-氯苯基)-N-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨磺酰)-2-(3-甲氧苄基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000258
依次将中间体35-9(300mg，0.716mmol)，3-甲氧基苄氯(167mg，1.07mmol)，碳酸钾(295.3mg，2.14mmol)溶于DMF(5mL)中，室温下搅拌2h。TLC显示反应完毕，将反应液用水(15mL)稀释后，再加乙酸乙酯(5mL)搅拌10分钟后静置分离出乙酸乙酯相。水相再用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩过柱得到中间体36-2，白色固体(230mg)。LC-MS:[M] +＝540。
步骤(2)化合物36-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(3-甲氧苄基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物36-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(3-甲氧苄基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000259
将中间体36-2(230mg,0.42mmol)溶于甲醇(0.65ml)中，滴加水合肼溶液(0.5ml，85％)后室温下搅拌30min。LCMS显示反应完毕，反应液减压浓缩得到粗品。粗品用H2O/CAN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到：化合物36-A(白色固体，44.6mg，纯度99.50％，收率21.6％)和化合物36-B(白色固体，57.8mg，纯度98.19％，收率28％)。
化合物36-A：LC-MS:[M+1] +＝485。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),8.56(s,1H),8.21(s,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(s,2H),7.45–7.40(m,2H),7.34–7.20(m,3H),6.97–6.82(m,3H),5.61(s,2H),3.86(s,2H),3.71(s,3H).
化合物36-B：LC-MS:[M+1] +＝485。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.59(s,2H),7.46–7.38(m,2H),7.34–7.26(m,2H),7.19(t,J＝7.9Hz,1H),6.80(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),5.58(s,2H),3.87(s,2H),3.66(s,3H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物36-A中1号氢和2号氢有相关，化合物36-B中1号氢和2 号氢没有相关。
实施例37
Figure PCTCN2020132418-appb-000260
步骤(1)中间体37-2((E)-2-(2-氯苯基)-N-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨磺酰)-2-(2-甲氧苄基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和中间体37-3((E)-2-(2-氯苯基)-N-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨磺酰)-1-(2-甲氧苄基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000261
依次将中间体35-9(300mg，0.716mmol)，2-甲氧基苄氯(167mg，1.07mmol)，碳酸钾(295.3mg，2.14mmol)溶于DMF(5mL)中，室温下搅拌2h。TLC显示反应完毕，将反应液用水(15mL)稀释后，再加乙酸乙酯(5mL)搅拌10分钟后静置分离出乙酸乙酯相。水相再用乙酸乙酯(5mL)萃取一次，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩过柱得到中间体37-2和中间体37-3的混合物，白色固体(190mg)。LC-MS:[M] +＝540。
步骤(2)化合物37-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-甲氧苄基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物37-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(2-甲氧苄基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000262
将中间体37-2和中间体37-3的混合物(190mg，0.35mmol)溶于甲醇(0.55mL)中，滴加水合肼溶液(0.5mL，85％)后室温下搅拌30min。LCMS显示反应完毕，反应液减压浓缩得到粗品。粗品用H2O/CAN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到：化合物37-A(白色固体，40.0mg，纯度99.65％，收率23.5％)和化合物37-B(白色固体，49.3mg，纯度99.70％，收率28.9％)。
化合物37-A：LC-MS:[M+1] +＝485。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),8.43(s,1H),8.20(s,1H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),7.51(s,2H),7.46–7.39(m,2H),7.31(ddd,J＝9.1,6.5,1.8Hz,3H),7.11–7.01(m,2H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),5.59(s,2H),3.86(s,2H),3.80(s,3H).
化合物37-B：LC-MS:[M+1] +＝485。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J＝1.4Hz,1H),7.57(s,2H),7.46–7.39(m,2H),7.34–7.27(m,2H),7.26–7.19(m,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(q,J＝7.2Hz,2H),5.51(s,2H),3.88(s,2H),3.77(s,3H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物37-A中1号氢和2号氢有相关，化合物37-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例38
2-(2-氯苯基)-N-(2-(3-(二甲氨基)苯甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000263
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝498.1。
实施例39
2-(2-氯苯基)-N-(2-((3-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000264
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝486.1。
实施例40
Figure PCTCN2020132418-appb-000265
步骤(1)中间体40-1(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)磺酰胺-6-N-(2-氯苯乙酰基)-2-(1-(4-氟苯基)乙基)-吲唑)和中间体40-2(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)磺酰胺-6-N-(2-氯苯乙酰基)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-吲唑)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000266
将中间体3-1(350.0mg,578.0umol)和中间体40-0(235.0mg，1.2mmol)溶于DMF(5mL)中，加入K 2CO 3(160.0mg，1.2mmol)，然后室温搅拌过夜。反应完毕，将上述反应液倒入水中，用EtOAc萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到中间体40-1和中间体40-2的混合粗品(400.0mg，黄色油状)。LC-MS:[M+H] +＝727。
步骤(2)化合物40-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物40-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000267
将中间体40-1和中间体40-2的混合物(390.0mg，536.0umol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(5mL)，反应液在室温搅拌过夜。反应完毕，反应液室温减压浓缩得到粗品，粗品通过prep-HPLC纯化得到化合物40-A(白色固体粉末，28.8mg)和化合物40-B(白色固体粉末，26.5mg)。
化合物40-A：LC-MS:[M+H]+＝487。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.63(s,1H),8.23(s,1H),7.74(d,J＝1.4Hz,1H),7.51(s,2H),7.47–7.39(m,4H),7.36–7.28(m,2H),7.18(t,J＝8.9Hz,2H),6.01(q,J＝7.0Hz,1H),3.88(s,2H),1.94(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物40-B：LC-MS:[M+H] +＝487。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.34(s,1H),8.31(s,1H),7.73(s,1H),7.60(s,2H),7.48–7.40(m,2H),7.34–7.22(m,4H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.00(q,J＝6.8Hz,1H),3.88(s,2H),1.90(d,J＝6.9Hz,3H).
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物40-A中1号氢和2号氢有相关，化合物40-B中1号氢和2号氢没有相关。
实施例41
2-(2-氯苯基)-N-(2-异丁酰-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000268
采用实施例40的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝435.1。
实施例42
Figure PCTCN2020132418-appb-000269
步骤(1)中间体42-1(N-(4-(N,N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(4-氟苯甲酰基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体42-2(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(4-氟苯甲酰)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000270
将中间体3-1(375mg，0.62mmol)，对氟苯甲酰氯(98mg，0.62mmol)，三乙胺(125mg，1.24mmol)溶于DCM中，室温搅拌过夜反应。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(5mL)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品过柱即得中间体42-1黄色油状物(220mg)和中间体42-2(30mg)黄色油状物。LC-MS:[M+H] +＝727。
步骤(2)化合物42-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯甲酰基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)和化合物42-B(2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-氟苯甲酰)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000271
将中间体42-1(200mg，0.28mmol)溶入DCM中(3mL)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物42-A，白色固体(6mg)。LC-MS:[M+H] +＝487.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:10.94(s,1H),9.07(s,1H),8.60(s,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.79(s,2H),7.43(dt,J＝17.8,7.6Hz,4H),7.32(dd,J＝6.6,2.6Hz,2H),3.93(s,2H)。
2D-HNMR(HMBC)结果表示：化合物42-A中1号碳和2号氢有相关。
将中间体42-2(30mg，0.04mmol)溶入DCM中(1mL)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物42-B，白色固体(6mg)。LC-MS:[M+H] +＝487.1。
实施例43
2-(2-氯苯基)-N-(1-(二氟甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000272
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝415.0。
实施例44
2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-氟苯基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000273
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝459.1。
实施例44-1
2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-氟苯基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000274
步骤(1)中间体44-3(甲基4-溴-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸酯)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000275
将中间体44-1(甲基-4-溴-2H-吲唑-6-羧酸酯)(4.00g，15.68mmol)，中间体44-2((4-氟苯基)硼烷二醇)(4.39g，31.36mmol)和吡啶(3.73g，47.05mmol)加入二氯甲烷(8mL)中，然后加入乙酸铜(4.28g，23.50mmol)，空气中室温反应16h。反应液浓缩后硅胶柱纯化DCM/EA＝4/5)，得到中间体44-3黄色固体0.75g，收率12.1％。LC-MS[M+H]+:350。
步骤(2)中间体44-4(甲基4-(苯甲硫基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸酯)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000276
氮气保护，将中间体44-3(750mg，2.15mmol)，三(二苯亚甲基丙酮)二钯(187mg，0.21mmol)，中间体1-4(苄硫醇)(800mg，6.44mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(63mg，0.11mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，加入N，N-二异丙基乙基胺(1110mg，8.59mmol)，120℃搅拌过夜。反应液浓缩后硅胶柱纯化(PE/EA＝10/1)，得中间体44-4到黄色固体810mg，收率91.3％。LC-MS[M+H]+:393。
步骤(3)中间体44-5(甲基-4-(氯磺酰)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸酯)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000277
将中间体44-4(810mg，2.06mmol)溶于乙腈(20mL)和水(0.58mL)，0℃下加入1，3-二氯-5，5’-甲基乙内酰脲(810mg，4.12mmol)和乙酸(0.89mL)，0℃搅拌1h。反应液低温浓缩后硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到中间体44-5黄色固体650mg，收率62.6％。LC-MS[M+H]+:404。
步骤(4):中间体44-6(甲基-4-(N，N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸酯)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000278
将中间体44-5(635mg，1.72mmol)和三乙胺(523mg，5.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入双-(4-甲氧基苄基)-胺(890mg，3.45mmol)后室温搅拌过夜。反应液减压浓缩硅胶柱纯化(DCM/EA＝5/1)，得到黄色固体600mg，收率38.9％。LC-MS[M+H]+:625。
步骤(5)：中间体44-7(4-(N，N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000279
将中间体44-6(600mg，1.02mmol)和氢氧化锂水溶液(6mL，3mol/L)溶于四氢呋喃(3mL)，室温搅拌过夜。反应液用稀盐酸调节pH＝3，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和食盐水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到粗产物黄色固体520mg。LC-MS[M-1]-:611。
步骤(6):中间体44-8((4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000280
将中间体44-7(500mg，0.82mmol)和三乙胺(335mg，3.28mmol)溶于叔丁醇(3mL)，加入叠氮化二苯基磷基(320mg，1.16mmol)室温搅拌3h后升温至85℃反应12h。反应液浓缩后加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱纯化(PE/EA＝4/1)，得到黄色固体140mg，收率19.8％。LC-MS[M+H]+:682。
步骤(7):中间体44-9(6-氨基-1-(4-氟苯基)-N，N-二(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-4-磺酰胺)
Figure PCTCN2020132418-appb-000281
将中间体44-8(140mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入氯化氢的乙醇溶液(1.5mL，4N)，室温搅拌3h。反应液浓缩得到黄色固粗产物体120mg。LC-MS[M+H]+:581。
步骤(8):中间体44-11(N-(4-(N，N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)
Figure PCTCN2020132418-appb-000282
将中间体44-9(120mg，0.21mmol)和三乙胺(84mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，滴加中间体44-10(2-(2-氯苯基)乙酰基氯)(78mg，0.41mmol)室温搅拌12h。反应液浓缩后硅胶 柱纯化(DCM/EA＝4/1)，浓缩得到黄色油状物140mg，收率82.3％。LC-MS[M+H]+:734。
步骤(9):化合物44(2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-氟苯基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000283
将中间体44-11(140mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)后室温搅拌6h。反应液浓缩制备色谱纯，然后通过手性柱分离：SP-120-10-C18-BIO-C18 250x 50mm，10um(pH8-10)，流速：12.5g/min，流动相B:CO2-EtOH(DEA)(0.1％DEA)，流动相A:ETOH(DEA)，保留时间10.97分钟，收集产品，浓缩后，冻干，得到白色固体9.6mg,LC-MS[M+H]+:459。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),8.38(s,1H),8.04(dd,J＝8.8,4.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.41–7.23(m,4H),3.96(s,2H).
实施例45
2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-氯苯基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000284
采用实施例14的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝475.0。
实施例46
2-(2-氯苯基)-N-(1-(3-(二甲氨基)苯甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000285
采用实施例4的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝498.1。
实施例47
Figure PCTCN2020132418-appb-000286
步骤(1)7-溴-5-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000287
将中间体47-1(8.0g，14mmol)溶解于DMF(50mL)中，在0℃下分批次加入NaH(1.7g)，转移到室温反应0.5h，再次降温到0℃缓慢加入SEMCl(8.3g)反应2h。TLC显示反应完毕。反应液加水(200mL)和EA(300mL)，再用饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析冲出产物得到中间体47-2，黄色固体(11.2g)。LC-MS:[M+H] +＝372.3。
步骤(2)7-(苄硫基)-5-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000288
将中间体47-2(11.0g，29.6mmol)溶解于dioxane(100mL)中，再加入1-4(11.0g，88.6mmol)，Pd 2(dba) 3(2.9g，8.9mmol)，Xantphos(1.8g，8.9mmol)，DIEA(14.7g，118.2mmol)。置换N 2三次，并在85℃下反应过夜。TLC显示反应完毕。反应液加水(100mL)，用EA萃取(100mL×3)，再用饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱 层析冲出产物得到中间体47-3，黄色固体(16.2g)。LC-MS:[M+H] +＝416.1。
步骤(3)5-硝基-2H-吲唑-7-磺酰氯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000289
将中间体47-3(6.0g，14mmol)溶解于乙腈(50mL)中，室温下加入CH 3COOH和H 2O，0℃下加入中间体47-4(8.5g，43mmol)，反应液在室温下反应24h。TLC显示反应完毕。反应液加水(20mL)和EA(100mL)，水相用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析冲出产物得到中间体47-5，黄色固体(1.7g)。LC-MS:[M+H] +＝261.9。
步骤(4)N,N-双-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-2H-吲唑-7-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000290
将中间体1-7(2.0g，7.8mmol)和Et 3N(1.9g，19.5mmol)溶解于DCM(20mL)中，反应液室温搅拌反应0.5h，反应液降温至0℃，再加入中间体47-5(1.7g，6.5mmol)，反应液升温至室温反应2h。TLC显示反应完毕。反应液加水(100mL)，水相用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析冲出产物，得到中间体47-6，黄色固体(1.2g)。LC-MS:[M+H] +＝483.1。
步骤(5)N,N-双-(4-甲氧基苄基)-5-氨基-2H-吲唑-7-磺酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000291
将中间体47-6(1.2g，2.49mmol)和NH 4Cl(660.0mg，12.4mmol)溶解于EtOH(20mL)和H 2O(2mL)中，反应液升温至70℃，再加入Fe(0.7g，12.4mmol)，反应液在70℃反应2h。TLC显示反应完毕。反应液过滤，滤液中加入EA(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体47-7，淡黄色固体(1.0g)。LC-MS:[M+H] +＝453.1。
步骤(6)N-(7-(N,N-双-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000292
将中间体1-12(1.0g，2.2mmol)、DIEA(850.0mg，6.6mmol)和HATU(1.2g，3.3mmol)溶解于DMF(10mL)中，反应液室温搅拌反应0.5h，反应液降温至0℃，再加入中间体47-7(1.0g，2.21mmol)，反应液升温至室温反应过夜。TLC显示反应完毕。反应液加水(100mL)，水相用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析冲出产物，得到中间体47-8，淡黄色固体(0.8g)。LC-MS:[M+H] +＝605.1。
步骤(7)N-(7-(N,N-双-(4-甲氧基苄基)胺磺酰基)-2-(环丙基甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000293
将中间体47-8(150.0mg，240.0μmol)溶解于DMF(0.5mL)中，反应液降温至0℃，缓慢加入NaH(12.0mg，300.0μmmol)，反应液0℃搅拌反应0.5h，再加入环丙基溴乙烷(50.0mg，370.0μmol)，反应液升温至室温反应过夜。TLC显示反应完毕。反应液加水(50mL)，水相用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析冲出产物，得到中间体47-9，淡黄色固体(50.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝659.2。
步骤(8)2-(2-氯苯基)-N-(2-(环丙基甲基)-7-氨磺酰基-2H-吲唑-5-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000294
将中间体47-9(50.0mg，76.0μmol)溶解于DCM(0.5mL)中，反应液中缓慢加入TFA(0.5mL)， 反应液升温至室温反应4h。TLC显示反应完毕。LCMS显示原料反应完毕。反应液直接用H 2O/MeCN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物47，白色固体(20.0mg，纯度99.8％)。LC-MS:[M+H] +＝419.1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.34(t,J＝3.4Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(ddd,J＝6.4,4.0,2.0Hz,2H),7.38–7.25(m,2H),4.35(d,J＝7.4Hz,2H),3.91(s,2H),1.53–1.44(m,1H),0.73–0.63(m,2H),0.57–0.46(m,2H)。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物47中1号氢和2号氢有相关。
实施例48
Figure PCTCN2020132418-appb-000295
步骤(1)中间体48-1(N-(7-(N,N-双-(4-甲氧基苄基)胺磺酰基)-2-(羟乙基)-2H-吲唑-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体48-2(N-(7-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000296
将中间体47-8(150.0mg，250.0μmol)、2-溴乙醇(62mg，500.0μmol)、NaI(37mg，250.0μmol)和BuOK(42.0mg，370.0μmol)溶解于DMF(1.5mL)中，反应液在120℃搅拌反应24h。TLC显示还有部分原料未反应完毕。反应液降至室温加水(50mL)，水相用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析冲出产物，得到中间体48-1黄色固体(50.0mg)和中间体48-2黄色固体(50.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝648.2。
步骤(2)化合物48-A(2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-羟乙基)-7-氨磺酰基-2H-吲唑-5-基)乙酰胺)和化合物48-A(2-(2-氯苯基)-N-(1-(2-羟基乙基)-7-氨磺酰-1H-吲唑-5-基)乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000297
将中间体48-1(40.0mg，74.0μmol)溶解于DCM(0.5mL)中，反应液中缓慢加入TFA(0.5mL)，反应液升温至室温反应过夜。TLC显示反应完毕。LCMS显示原料反应完毕。反应液直接用H 2O/MeCN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物48-A，白色固体(4.8mg，纯度98.7％)。LC-MS:[M+H] +＝409.1。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.37(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(s,2H),7.29(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),4.59–4.56(m,2H),4.07–4.03(m,2H),3.91(s,2H)。
2D-HNMR(NOE)结果表示：化合物48-A中1号氢和2号氢有相关。
将中间体48-2(40.0mg，74.0μmol)溶解于DCM(0.5mL)中，反应液中缓慢加入TFA(0.5mL)，反应液升温至室温反应过夜。TLC显示反应完毕。LCMS显示原料反应完毕。反应液直接用H 2O/MeCN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物48-B，白色固体(4.6mg，纯度98.7％)。LC-MS:[M+H] +＝409.1。
实施例49
Figure PCTCN2020132418-appb-000298
步骤(1)N-(7-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000299
将中间体47-8(30.0mg，50.0μmol)，KF(12.0mg，200.0μmol)，中间体49-1(40.0mg，0.15mmol)溶于二氧六环中，室温搅拌反应5h。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(5mL)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩即得产品12.0mg。LC-MS: [M+H] +＝655.1。
步骤(2)2-(2-氯苯基)-N-(2-(二氟甲基)-7-氨磺酰-2H-吲唑-5-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000300
将中间体49-2(12.0mg，18.0μmol)溶入DCM中(0.2mL)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得产品化合物49。LC-MS:[M+H] +＝415.0。
1H NMR(400MHz,DMSOd6)δ10.71(s,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),7.69(s,1H),7.58(s,2H),7.48–7.42(m,2H),7.35–7.30(m,2H),3.91(s,2H),3.67–3.61(m,1H),1.28–1.17(m,2H),0.52–0.44(m,2H),0.40–0.33(m,2H).
实施例50
2-(2-氯苯基)-N-(1-(二氟甲基)-7-氨磺酰-1H-吲唑-5-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000301
采用实施例49的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝415.0。
实施例51
Figure PCTCN2020132418-appb-000302
步骤(1)3-溴-5-硝基-1,2-苯二胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000303
将Na 2S·9H 2O(25.4g，105.9mmol)和硫粉(3.4g，105.9mmol)溶于EtOH(30mL)和H 2O(60mL)中，然后在N 2保护下，80℃搅拌1h。将上述反应液冷却至室温，加入到含有中间体51-1(18.5g，70.6mmol)和NH 4Cl(5.5g，105.9mmol)的EtOH(90mL)/H 2O(60mL)的混合溶液中。反应体系在N 2保护下，80℃搅拌0.5h。最后向反应液中加入NaOH(74ml，2M)水溶液，继续在80℃搅拌0h。TLC显示原料反应完全,极性稍大的产物点生成。反应液在0℃下用HCl(2M)中和至pH＝7，然后倒入水中，有固体析出，过滤，得到中间体51-2，深红色固体产物(18.0g)。LC-MS:[M+H] +＝232.0/234.0。 1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.4Hz,1H),4.50(br.s,2H),3.57(br.s,2H).
步骤(2)4-溴-6-硝基-2-三氟甲基-1-氢-苯并咪唑的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000304
将中间体51-2(11.0g，47.4mmol)溶于HOAc(100mL)中，反应体系在室温下反应过夜。TLC显示少量原料保留，极性稍小的产物点生成。反应完成后，反应也倒入水中，有黄色固体析出。过滤得到滤饼，滤液旋干过柱纯化，得到中间体51-4，黄色固体(10.0g)。LC-MS:[M+H] +＝358.0/360.0。
步骤(3)4-溴-6-硝基-1-氢-苯并咪唑-2-氰的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000305
将中间体51-4(8.0g，22.3mmol)溶于THF(30mL)中，然后在室温下向NH 3/MeOH(7M，160mL)中滴加，滴加完毕后室温搅拌2h。反应完毕，反应液在室温下旋干得到粗品，粗品过硅胶柱纯化得到中间体51-5，黄色固体(4.0g)。LC-MS:[M+H] +＝267.0/269.0。
步骤(4)4-溴-6-硝基-1-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-苯并咪唑-2-氰的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000306
将中间体51-5(4.0g，15.0mmol)溶于THF(80mL)中，在0℃分批加入NaH(60％，900.0mg，22.5mmol)，然后搅拌0.5h。向反应液中滴加SEMCl(3.7g,22.5mmol)，整个过程控制反应液温度低于10℃，滴加完毕后缓慢升到室温，继续搅拌2h，全程N 2保护。反应完毕，反应液用EtOAc稀释，然后在0℃下缓慢倒入过量的饱和NH 4Cl水溶液中，并不停搅拌。反应淬灭后用EtOAc萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品过硅胶柱纯化得到中间体51-6，淡黄色固体(3.2g)。LC-MS:[M+H] +＝397.0/399.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.06(s,2H),5.79(s,2H),3.71–3.58(m,4H),1.00–0.91(m,4H),-0.02–-0.05(m,18H).
步骤(5)4-苄硫基-6-硝基-1-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-苯并咪唑-2-氰的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000307
将中间体51-6(3.2g，12mmol)溶于dioxane(60mL)中，再先后加入Pd(dppf)Cl 2(550.0mg，0.6mmol)，Xantphos(694.0mg，1.2mmol)和DIEA(4.6g，36mmol)。最后加入苄硫醇(2.2g，18mmol)。反应液在N 2保护下，80℃搅拌3h。反应完毕后，反应液降到室温并倒入水中，用EtOAc萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液旋干得到粗产品，粗产品过柱纯化，得到中间体51-7，黄色油状产物(2.0g)。LC-MS:[M+H] +＝441.0。
步骤(6)4-苄硫基-6-氨基-1-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-苯并咪唑-2-氰的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000308
将中间体51-7(2.0g，4.5mmol)溶于AcOH(40mL)中，再加入还原Fe粉(2.5g，45mmol)。然后N 2保护下，45℃搅拌2h。反应完毕，反应液冷却至室温，有白色固体析出，过滤，去掉滤渣，滤液在0℃下缓慢倒入过量的饱和NaHCO 3水溶液中，用EtOAc萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液旋干得到粗产品。粗产品过硅胶柱纯化得到中间体51-8，黄色油状产物(1.5g)。LC-MS: [M+H] +＝411.0。
步骤(7)N-(4-(苄硫基)-2-氰-1-((2-(三甲基硅)乙氧基)甲基)-苯并咪唑-6-(2-氯-苯乙酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000309
将中间体51-8(1.3g，3.16mmol)和邻氯苯乙酸溶于DMF(20mL)中，再加入HATU(1.8g，4.74mmol)和DIEA(1.2g，9.48mmol)。反应液在室温条件下搅拌2h。反应完毕，反应液倒入水中，用EtOAc萃取，有机相用Na 2SO 4干燥，过滤，滤液旋干得到粗产品，粗品过硅胶柱纯化得到中间体51-9，黄色油状产物(1.5g)。LC-MS:[M+H] +＝563.0/565.0。
步骤(8)6-(2-氯-苯乙酰胺)-2-氰-苯并咪唑-4-磺酰氯的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000310
将中间体51-9(1.5g，2.7mmol)加入到HOAc(20mL)和H 2O(5mL)的混合溶液中，最后加入NCS，反应液在室温条件下搅拌16h。反应完毕后，反应液在0℃下倒入过量的饱和NaHCO 3水溶液和EtOAc混合溶液中，分层，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，滤液旋干得到中间体51-10，黄色油状粗产品(1.3g)。LC-MS:[M+H] +＝409.0。
步骤(9)6-(2-氯苯乙酰胺)-2-腈基-4-磺酰胺苯并咪唑的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000311
将中间体51-10溶于THF(2mL)，然后加入到NH 3/dioxane(0.4M，5mL)中，反应液在室温下搅拌2h。反应完毕后，反应液旋干得到粗产品，粗产品通过prep-HPLC纯化得到化合物51，白色固体(30.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝390/392。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.75(br.s,1H),8.40(s,1H),8.12(br.s,1H),7.91(s,1H),7.66(br.s,1H),7.55–7.40(m,3H),7.38–7.25(m,2H),3.90(s,2H).
实施例52
2-(2-氯苯基)-N-(2-环丙基-7-氨磺酰-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000312
采用实施例51的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝405.1。
实施例53
2-(2-氯苯基)-N-(2-苯基-7-氨磺酰-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000313
采用实施例51的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝441.1。
实施例53-1
2-(2-氯苯基)-N-(2-苯基-7-氨磺酰-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000314
步骤(1)：中间体53-2(2-氨基-5-硝基苯磺酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000315
在闷罐中将中间体53-1(2-氯-5-硝基苯磺酰胺)(3.0g，12.68mmol)溶入浓氨水(15mL)，加入碳酸铵(3.0g，31.23mmol)，五水硫酸铜(0.6g，3。74mmol)。120℃下搅拌4小时，过滤并收集滤饼。得到中间体53-2粗品4.0g，为黄色固体，收率45.8％。LC-MS[M+H] +:217.8
步骤(2)：中间体53-3(2-氨基-3-溴-5-硝基苯磺酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000316
氮气保护，将中间体53-2(800mg，3.68mmol)溶入冰乙酸(8mL)，将配置好的溴素-乙酸溶液(156mg/mL，4mL)加入反应体系中，升温至80℃反应2h，反应结束后冷却至室温，加水(10mL)淬灭，过滤，收集滤饼水洗，所得粗品硅胶柱纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：1)，得到中间体53-3产物525mg，收率45.7％，呈浅黄色固体。MS[M+H] +＝295.6。
步骤(3)：中间体53-4(5-硝基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-磺酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000317
将中间体53-3(500mg，1.70mmol)溶入二甲基亚砜(10mL)中，加入苯甲醛(200mg，2.0mmol)，氯化亚铜(10mg，0.09mmol)，叠氮钠(220mg，3.4mmol)，四甲基乙二胺(0.5mL)，120℃搅拌过夜。反应结束后冷却至室温加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品产物硅胶柱(4g，二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到中间体53-4棕色油状，300mg，收率44.7％，MS[M+H]+＝318.7。
步骤(4)：中间体53-5(5-氨基-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-磺酰胺)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000318
将中间体53-4(280mg，0.88mmol)溶入甲醇(10mL)中，加入钯/碳催化剂(10％，60mg)，氢气置换后室温搅拌5小时，反应结束后过滤并将滤液旋干，得到中间体53-5粗品170mg，收率53.6％，棕色油状，MS[M+H]+＝288.7。
步骤(5)：2-(2-氯苯基)-N-(2-苯基-7-氨磺酰-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000319
将邻氯苯乙酸(200mg，1.18mmol)溶入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入HATU(672mg，1.77mmol)室温搅拌20分钟。向反应体系中加入中间体53-5(170mg，0.59mmol)和二异丙基乙基胺(456mg，3.54mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后冷却至室温加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到的粗品产物用硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，并用反向柱制备(色谱柱:-Gemini-C18 150x 21.2mm，5um，流动项:ACN--H2O(0.1％FA)，梯度:40-50)纯化得到化合物53白色固体，2 11mg，收率4.0％，MS[M+H]+＝440.6。
1H NMR(300MHz,DMSO,80℃)δ10.13(s,1H),8.22–8.15(m,3H),7.82(s,1H),7.58–7.48(m,3H),7.48–7.38(m,2H),7.33–7.23(m,2H),3.88(s,2H)。
实施例54
2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氯苯基)-7-氨磺酰-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000320
采用实施例51的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝475.0。
实施例55
2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-氯苯基)-4-氨磺酰-1H-苯并[d]咪唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000321
采用实施例51的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝475.0。
实施例56
2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰-1H-吲哚-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000322
采用实施例1的制备方法进行制备得到。LC-MS:[M+H] +＝364.0。
实施例X1中间体XX的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000323
步骤(7)：中间体XX(E)-2-(2-氯苯基)-N-(4-(N-((二甲氨基)亚甲基)氨磺酰)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
将中间体35-7(3.8g，7.67mmol)溶于DMF(55ml)中，滴加DMF-DMA(1.5g，12.2mmol)，60℃下搅拌反应1.5h。TLC显示反应完毕，反应液降温后加水(200ml)乙酸乙酯萃取两次，有机相干燥浓缩得6.1g油状物粗品，过柱纯化得到中间体XX黄色油状产物3.8g。LC-MS:[M] +＝550.2。
步骤(8)：中间体XX：的制备
将中间体XX(3.8g，8.18mmol)溶于DCM(30ml)中，冰浴下加入TFA(30ml)，室温搅拌反应1h。TLC显示反应完毕，反应液浓缩后得到粗品产物，该粗品加水后用饱和碳酸氢钠调至pH＝8左右，乙酸乙酯萃取两遍后浓缩，有固体析出，滤出固体干燥得到1.5g浅红色固体产物，批号： NB190070-17-P1，LC-MS:[M] +＝420，纯度97％。母液浓缩后过柱得到1.0g白色固体产物，批号：NB190070-17-P2，LC-MS:[M] +＝420，纯度91％，总收率86.2％。
实施例58
化合物编号58
2-(2-氯苯基)-N-(1-异丁酰-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000324
步骤(1)中间体58-2：N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-异丁酰-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
将中间体3-1(420.0mg，694.09μmol)溶于DCM(15mL)中，加入TEA(140.5mg，1.39mmol)，将体系降温至0℃，加入中间体58-1(异丁酰氯)(110.9mg，1.04mmol)。升至室温，搅拌反应0.5h。TLC(EA:PE＝1:1)显示原料反应完全。加入50mL水和50Ml二氯甲烷稀释，分液，收集有机相，旋干溶剂，得到中间体58-2，黄色油状物(220.0mg)。LC-MS:[M+H] +＝675.05。
步骤(2)：2-(2-氯苯基)-N-(1-异丁酰-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
将中间体58-2(220.0mg，325.83μmol)溶于DCM(9mL)，加入TFA(3mL)，室温条件下，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝1:1)显示原料反应完全，停止反应。旋干溶剂得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物58，白色固体(35.0mg，纯度98.912％)。LC-MS:[M+H] +＝435.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):10.90(s,1H),9.02(d,J＝0.8Hz,1H),8.59(d,J＝0.7Hz,1H),8.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(s,2H),7.50–7.42(m,2H),7.37–7.29(m,2H),3.92(s,2H),3.87(q,J＝6.9Hz,1H),1.26(s,3H),1.25(s,3H).
实施例59
化合物59
Figure PCTCN2020132418-appb-000325
步骤(1)：中间体59-2((N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(氧杂环丁-3-基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将称量准确的中间体3-1(300mg 0.50mmol)、中间体59-1(3-溴噁丁环)(81mg 0.60mmol)、Cs 2CO 3(492mg 1.5mmol)、NaI(75mg 0.5mmol)溶于DMF中，室温搅拌过夜反应。取样点板，原料反应完全。后处理，向反应液中加水和EA，充分搅拌后分出EA相，水相用EA萃取两遍，合并EA相， 干燥旋干爬大板纯化即得产品。反应成功，得黄色油状液体220mg。LCMS[M+H]＝661。
步骤(2)：化合物59(2-(2-氯苯基)-N-(2-(氧杂环丁-3-基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
将称量准确的中间体59-2(220mg 0.333mmol)溶于DCM中，在滴加几滴TFA，室温搅拌反应1h，取样点板原料反应完全。将反应液旋干，送制备纯化，冻干制备液即得产品。反应成功，得白色泡状固体36mg。LCMS[M+H]＝421。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.55(s,1H),8.64(s,1H),8.28(s,1H),7.75(d,J＝1.1Hz,1H),7.50(s,2H),7.46–7.40(m,2H),7.35–7.28(m,2H),5.95–5.85(m,1H),5.01(dt,J＝13.4,6.9Hz,4H),3.88(s,2H).
实施例75
化合物75：
N-(3-氯-1-(4-氟苯基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000326
步骤(1)中间体75-1甲基-3-氯-4-(氯磺酰)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将中间体44-4甲基-4-(苯甲硫基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸酯(810mg，2.06mmol)溶于乙腈(20mL)和水(0.58mL)，0℃下加入1，3-二氯-5，5’-甲基乙内酰脲(810mg，4.12mmol)和乙酸(0.89mL)，0℃搅拌1h。反应液低温浓缩后硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1)，得到中间体75-1，为黄色固体650mg，收率62.6％。LC-MS[M+H]+:404。
步骤(2):中间体75-2甲基-4-(N，N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸酯的制备
将中间体75-1(635mg，1.72mmol)和三乙胺(523mg，5.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入中间体1-7(双-(4-甲氧基苄基)-胺)(890mg，3.45mmol)后室温搅拌过夜。反应液减压浓缩硅胶柱纯化(DCM/EA＝5/1)，得到中间体75-2，为黄色固体600mg，收率38.9％。LC-MS[M+H]+:625。
步骤(3)：中间体75-3(4-(N，N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-羧酸)的制备
将中间体75-2(600mg，1.02mmol)和氢氧化锂水溶液(6mL，3mol/L)溶于四氢呋喃(3mL)，室温搅拌过夜。反应液用稀盐酸调节pH＝3，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和食盐水洗(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到中间体75-3的粗产物，为黄色固体520mg。LC-MS[M-1]-:611。
步骤(4):中间体75-4((4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯)的制备
将中间体75-3(500mg，0.82mmol)和三乙胺(335mg，3.28mmol)溶于叔丁醇(3mL)，加入叠氮化二苯基磷基(320mg，1.16mmol)室温搅拌3h后升温至85℃反应12h。反应液浓缩后加水(20mL)稀释，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后硅胶柱纯化(PE/EA＝4/1)，得到中间体75-4，为黄色固体140mg，收率19.8％。LC-MS[M+H]+:682。
步骤(5):中间体75-5(6-氨基-3-氯-1-(4-氟苯基)-N，N-二(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-4-磺酰胺)的制备
将中间体75-4(140mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入氯化氢的乙醇溶液(1.5mL，4N)，室温搅拌3h。反应液浓缩得到中间体75-5粗产物，为黄色固体120mg。LC-MS[M+H]+:581。
步骤(6):中间体75-6(N-(4-(N，N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-3-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体75-5(120mg，0.21mmol)和三乙胺(84mg，0.82mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，滴加中间体44-10(2-氯苯乙酰氯)(78mg，0.41mmol)室温搅拌12h。反应液浓缩后硅胶柱纯化(DCM/EA＝4/1)，浓缩得到中间体75-6，为黄色油状物140mg，收率82.3％。LC-MS[M+H]+:734。
步骤(7):化合物75(N-(3-氯-1-(4-氟苯基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体75-6(140mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)后室温搅拌6h。反应液浓缩制备色谱纯，然后通过手性柱分离：SP-120-10-C18-BIO-C18 250 x 50mm，10um(pH8-10)，流速：12.5g/min，流动相B:CO2-EtOH(DEA)(0.1％DEA)，流动相A:ETOH(DEA)，保留时间13.41分钟，收集产品，浓缩后，冻干，得到白色固体23.6mg，LC-MS[M+H]+:494。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.65–7.60(m,2H),7.56(s,1H),7.51–7.45(m,2H),7.37–7.33(m,2H),7.30–7.25(m,2H),5.23(s,2H),3.94(s,2H).
实施例83
化合物编号83，
Figure PCTCN2020132418-appb-000327
步骤(1)：中间体83-2(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(2-氟-4-甲氧苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体3-1(700.0mg，1.16mmol)溶于DMF(15mL)中，加入中间体:83-1(1-(溴甲基)-2-氟-4-甲氧基苯)(380.1mg，1.74mmol)和K 2CO 3(319.8mg，2.31mmol)。室温条件下，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝1:1)显示原料反应完全。加入100mL水稀释，用EA萃取(100mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干溶剂，得到中间体83-2，黄色油状物(750mg)。LC-MS:[M+H] +＝743。
步骤(2)化合物83(2-(2-氯苯基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧苄基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
将中间体83-2(580mg，780.36μmol)溶于DCM(8mL)，加入TFA(8mL)，35℃，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝1:1)显示原料反应完全，停止反应。旋干溶剂得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物83，米黄色固体(51.3mg，纯度95.924％)。LC-MS(NB190102-34-02):[M+H] +＝502.95。 1H NMR(NB190102-34-02):
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.75(s,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.61(s,2H),7.52–7.45(m,2H),7.40–7.32(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.84(dd,J＝12.1,2.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.58(s,2H),3.93(s,2H),3.74(s,3H)。
实施例88
化合物88，化合物88A
Figure PCTCN2020132418-appb-000328
步骤(1)中间体88-2(N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(4-氟苄基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体88-3(N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体3-1(700mg，1.16mmol)，中间体88-1(对氟溴苄)(330mg，1.74mmol)，碳酸钾(320mg，2.32mmol)溶于DMF中，室温搅拌反应过夜。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(10ml)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩即得产品550mg中间体88-2和中间体88-3的混合物。LC-MS:[M+H] +＝713。
步骤(2)：2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苄基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺和N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
将中间体88-2与88-3的混合物(500mg，0.7mmol)溶入DCM中(5ml)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得产品化合物88和化合物88A，均为白的固体，质量分别为15mg和13mg。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝5.66)与2号氢(δ＝7.73)有相关信号，证实为化合物88
NOE表明3号氢(δ＝5.63)与4号氢(δ＝7.74)没有相关信号，证实为化合物88A
化合物88： 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.53(s,1H),8.59(s,1H),8.23(s,1H),7.73(s,1H),7.50(s,2H),7.47–7.40(m,4H),7.34–7.28(m,2H),7.20(t,J＝8.3Hz,2H),5.66(s,2H),3.88(s,2H).
化合物88A： 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.71(s,1H),8.31(d,J＝11.8Hz,2H),7.74(s,1H),7.60(s,2H),7.44(dd,J＝8.6,4.6Hz,2H),7.32(dd,J＝4.7,2.9Hz,2H),7.25–7.06(m,4H),5.63(s,2H),3.89(s,2H).
实施例89
化合物编号89、89A
命名：N-(2-(4-氯苄基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物89)/N-(1-(4-氯苄基)-4-氨磺酰基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物89A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000329
步骤(1)：中间体89-2(1N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(4-氯苄基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体89-3(N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-氯苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体3-1(600.0mg，991.56μmol)溶于DMF(15mL)中，加入中间体89-1(对氯苄溴)(305.6mg，1.49mmol)和K 2CO 3(274.1mg，1.98mmol)。室温条件下，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝1:1)显示原料反应完全。加入100mL水稀释，用EA萃取(100mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，旋干溶剂，得到中间体89-2和中间体89-3混合物，黄色油状物(650mg)。LC-MS:[M+H] +＝729。
步骤(2)：N-(2-(4-氯苄基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺/N-(1-(4-氯苄基)-4-氨磺酰基-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
将中间体89-2和中间体89-3的混合物(540.0mg，740.06μmol)溶于DCM(8mL)，加入TFA(8mL)，35℃，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝1:1)显示原料反应完全，停止反应。旋干溶剂得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干。
得化合物89，为米黄色固体(38.1mg，纯度96.060％)。LC-MS(NB190102-30-01):[M+H] +＝488.95。 1H NMR(NB190102-30-01):
和得化合物89A，为米黄色固体(15.0mg，纯度96.679％)。LC-MS(NB190102-30-02):[M+H] +＝488.90。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝5.58)与2号氢(δ＝7.78)有相关信号，证实为化合物89
NOE表明3号氢(δ＝5.66)与4号氢(δ＝7.76)没有相关信号，证实为化合物89A
化合物89： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.75(s,1H),8.41(s,1H),8.29(s,1H),7.78(s,1H),7.61(s,2H),7.52–7.45(m,2H),7.40–7.32(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H),6.84(dd,J＝12.1,2.2Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.58(s,2H),3.93(s,2H),3.74(s,3H)。
化合物89A： 1H NMR(NB190102-30-02):1H NMR(400MHz,dmso)δ10.73(s,1H),8.33(s,2H),7.76(d,J＝1.1Hz,1H),7.63(s,2H),7.49–7.43(m,2H),7.41–7.37(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),5.66(s,2H),3.90(s,2H).
实施例90
化合物编号90、90A
2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物90)和N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物90A)的制备。
Figure PCTCN2020132418-appb-000330
步骤(1)：N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体90-2)和N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体90-3)的制备
将中间体3-1(700mg，1.16mmol)，中间体90-1(对三氟甲基溴苄)(415mg，1.74mmol)，碳酸钾(320mg，2.32mmol)溶于DMF中，室温搅拌反应过夜。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(10ml)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩即得中间体90-2和中间体90-3的混合物550mg。LC-MS:[M+H] +＝763。
步骤(2)：2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物90)和N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体90A)的制备。
将中间体90-2和中间体90-3的混合物(500mg，0.7mmol)溶入DCM中(5ml)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物90和化合物90A，白色固体，质量分别为15mg和10mg。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝5.76)与2号氢(δ＝7.71)有相关信号，证实为化合物90
NOE表明3号氢(δ＝5.80)与4号氢(δ＝7.73)没有相关信号，证实为化合物90A
化合物90： 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.72(s,1H),8.32(d,J＝11.0Hz,2H),7.71(dd,J＝23.3,8.4Hz,3H),7.63(s,2H),7.57(d,J＝17.8Hz,1H),7.43(s,2H),7.33(d,J＝6.2Hz,3H),5.76(s,2H),3.88(s,2H).
化合物90A： 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.55(s,1H),8.65(s,1H),8.23(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,3H),7.52(d,J＝8.4Hz,4H),7.44(dd,J＝9.2,4.1Hz,2H),7.33–7.29(m,2H),5.80(s,2H),3.88(s,2H).
实施例91
化合物编号91、91A
2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氰基苄基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物91)和N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物91A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000331
步骤(1)：N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(4-氰基苄基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体91-2)和N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体91-3)的制备
将中间体3-1(700mg，1.16mmol)，中间体91-1(对氰基氯苄)(263mg，1.74mmol)，碳酸钾(320mg，2.32mmol)溶于DMF中，室温搅拌反应过夜。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(10ml)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩即得中间体91-2和中间体91-3的混合物550mg。LC-MS:[M+H] +＝720。
步骤(2)：2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氰基苄基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺和N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备。
将中间体91-2和中间体91-3的混合物(500mg，0.7mmol)溶入DCM中(5ml)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得产品化合物91和化合物91A，白色固体，质量分别为16mg和14mg。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝5.78)与2号氢(δ＝7.82)有相关信号，证实为化合物91
NOE表明3号氢(δ＝5.75)与4号氢(δ＝7.82)没有相关信号，证实为化合物91A
化合物91： 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.53(s,1H),8.63(s,1H),8.21(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,2H),7.73(s,1H),7.49(s,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.44–7.39(m,2H),7.36–7.24(m,2H),5.78(s,2H),3.86(s,2H).
化合物91A： 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.71(s,1H),8.30(d,J＝12.6Hz,2H),7.82–7.69(m,3H),7.61(s,2H),7.41(dd,J＝5.6,3.7Hz,2H),7.32–7.23(m,4H),5.75(s,2H),3.86(s,2H)
实施例92
化合物编号92、92A
2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-甲基苯甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物92)和2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-甲基苯甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物92A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000332
步骤(1)N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(4-甲基苯甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体92-2)和N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-(4-甲基苯甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体92-3)的制备
将中间体3-1(600mg，0.992mmol)溶于DMF(5mL)中，加入中间体92-1(202mg，1.09mmol)和K 2CO 3(205.6mg，1.49mmol)。室温条件下，搅拌反应过夜。将反应液倒入水中(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水Na2SO4干燥后浓缩旋干得到中间体92-2和中间体92-3的混合物450mg黄色油状粗品产物。LC-MS:NB190032-64-02，ESI(+)m/z＝709[M+1].
步骤(2)2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-甲基苯甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物92)和2-(2-氯苯基)-N-(1-(4-甲基苯甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物92A)的制备
将中间体92-2和中间体92-3的混合物：(430mg，0.606mmol)溶于DCM(10mL)，加入TFA(15mL)，室温条件下，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝2:1)显示原料反应完全，有新点生成。反应液pH调至8左右，DCM萃取，有机相浓缩旋干得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物92：白色固体(29.4mg，纯度99.672％)和得化合物92A：，白色固体(20.6mg， 纯度99.640％)。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝5.59)与2号氢(δ＝7.71)有相关信号，证实为化合物92
NOE表明3号氢(δ＝5.56)与4号氢(δ＝7.72)没有相关信号，证实为化合物92A
化合物92：LC-MS:NB190032-70-01，ESI(+)m/z＝460[M+1]。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.51(s,1H),8.53(s,1H),8.20(s,1H),7.71(s,1H),7.48(s,2H),7.43(dd,J＝8.8,3.6Hz,2H),7.31(dd,J＝9.2,5.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),5.59(s,2H),3.86(s,2H),2.26(s,3H).
化合物92A：LC-MS:NB190032-70-02,ESI(+)m/z＝460[M+1]。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.69(s,1H),8.28(d,J＝6.4Hz,2H),7.72(s,1H),7.58(s,2H),7.42(dd,J＝9.2,6.4Hz,2H),7.34–7.27(m,2H),7.06(dd,J＝20.4,7.9Hz,4H),5.56(s,2H),3.87(s,2H),2.21(s,3H).
实施例95
化合物编号95、95A
N-(2-(4-氨基苯甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物95)和N-(1-(4-氨基苯甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物95A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000333
步骤(1)叔-丁基(4-((4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-6-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2H-吲唑-2-基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(中间体95-2)和叔-丁基(4-((4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-6-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(中间体95-3)的制备
将中间体3-1(600mg，0.992mmol)溶于DMF(5mL)中，加入中间体95-1(叔-丁基(4-(溴甲基)苯基)氨基甲酸酯)(312.1mg，1.09mmol)和K 2CO 3(205.6mg，1.49mmol)。室温条件下，搅拌反应过夜。将反应液倒入水中(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相用无水Na2SO4干燥后浓缩旋干得到中间体92-2和中间体92-3的混合物800mg，为黄色油状粗品产物。LC-MS:NB190032-66-02，ESI(+)m/z＝810[M+1]。
步骤(2)N-(2-(4-氨基苯甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物95)和N-(1-(4- 氨基苯甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物95A)的制备
将中间体95-2和中间体95-3的混合物(780mg，0.963mmol)溶于DCM(10mL)，加入TFA(15mL)，室温条件下，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝2:1)显示原料反应完全，有新点生成。反应液pH调至8左右，DCM萃取，有机相浓缩旋干得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物95：白色固体(15.8mg，纯度98.277％)，和得化合物95A：白色固体(17.1mg，纯度98.855％)。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝5.40)与2号氢(δ＝7.70)有相关信号，证实为化合物95
NOE表明3号氢(δ＝5.37)与4号氢(δ＝7.72)没有相关信号，证实为化合物95A
化合物95：LC-MS:NB190032-72-01，ESI(+)m/z＝470[M+1]。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.49(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),7.70(s,1H),7.52–7.37(m,4H),7.30(p,J＝6.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,2H),5.40(s,2H),5.12(s,2H),3.86(s,2H).
化合物95A：LC-MS:NB190032-72-02,ESI(+)m/z＝470[M+1]。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.67(s,1H),8.30(s,1H),8.23(s,1H),7.72(s,1H),7.56(s,2H),7.44(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.31(dd,J＝9.2,4.9Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(d,J＝8.0Hz,2H),5.37(s,2H),5.01(s,2H),3.87(d,J＝6.4Hz,2H).
实施例101
化合物101、101A
N-(2-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物101)、N-(1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物101A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000334
步骤(1)叔-丁基(5-(溴甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(中间体101-2)的制备
将中间体101-1(叔-丁基(5-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯)(500mg，2.22mmol)、四溴化碳(880mg，2.88mmol)溶于DCM(10ml)并搅拌5min，0℃下加入三苯基膦(870mg，3.33mmol)，室温搅拌2h。TLC显示反应完成，将反应液浓缩过柱得到中间体101-2，白色固体(410mg，收率71％)。
步骤(2)叔-丁基(5-((4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-6-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2H-吲唑-2-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(中间体101-3)的制备
将中间体101-2(430mg，1.5mmol)、中间体3-1(600mg，1.0mmol)、碳酸钾(410mg，3.0mmol)溶于DMF(10ml)中，室温下搅拌3h。TLC显示反应完毕，反应液加水(50mL)后乙酸乙酯(20mL)萃取两遍，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩后过柱得到中间体101-3，黄色固体(550mg，收率67.9％)。
步骤(3)N-(2-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物101)、N-(1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-4-氨磺酰-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(化合物101A)的制备。
将中间体101-3(550mg，0.67mmol)溶于DCM/TFA(15/15ml)中，50℃下搅拌16h。TLC显示反应完毕，反应液减压浓缩得到粗品。粗品用H2O/CAN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物101，为白色固体(30.8mg，纯度98.31％，收率9.8％)。LC-MS:[M] +＝471，和得到化合物101A，为白色固体(68.9mg，纯度99.40％，收率17.6％)。LC-MS:[M] +＝471。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝5.55)与2号氢(δ＝8.07)有相关信号，证实为化合物101
NOE表明3号氢(δ＝5.51)与4号氢(δ＝7.92)没有相关信号，证实为化合物101A
化合物101： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),8.57(s,1H),8.23(s,1H),8.07(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,2H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(s,2H),7.44–7.39(m,2H),7.36–7.24(m,2H),6.87(d,J＝9.3Hz,1H),5.55(s,2H),3.86(s,2H)。
化合物101A： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),8.44(s,1H),8.28(d,J＝0.7Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(s,2H),7.68–7.64(m,2H),7.62(s,2H),7.48–7.39(m,2H),7.36–7.26(m,2H),6.84(d,J＝9.2Hz,1H),5.51(s,2H),3.89(s,2H)。
实施例110
化合物编号110、110A
2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物110)和2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物110A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000335
步骤(1)：N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体110-2)和N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺(中间体110-3)的制备
将中间体3-1(375mg，0.62mmol)，中间体110-1(3-(碘甲基)四氢呋喃)(159mg，0.75mmol)，碳酸钾(172mg，1.24mmol)溶于DMF(5.0ml)中，室温搅拌过夜反应。取样点板，原料大部分反应完全。向反应液中加水(8ml)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩即得产品中间体110-2和中间体110-3的混合物220mg。LC-MS:[M+H] +＝689。
步骤(2)：2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-2-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物110)和2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物110A)的制备
将中间体110-2和中间体110-3的混合物(200mg，0.29mmol)溶入DCM中(3ml)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液分别得到白色固体产品化合物110，30mg和化合物110A，14mg。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝4.42)与2号氢(δ＝7.70)有相关信号，证实为化合物110
NOE表明3号氢(δ＝4.34)与4号氢(δ＝7.70)没有相关信号，证实为化合物110A
化合物110： 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.50(s,1H),8.50(s,1H),8.22(s,1H),7.70(s,1H),7.47(s,2H),7.46–7.40(m,2H),7.30(p,J＝7.0Hz,2H),4.42(d,J＝7.5Hz,2H),3.86(s,2H),3.77(dd,J＝13.6,7.8Hz,1H),3.69–3.58(m,2H),3.50(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),2.89–2.81(m,1H),1.91(dt,J＝13.3,7.9Hz,1H),1.64(dt,J＝20.0,6.5Hz,1H)。
化合物110A： 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.72(s,1H),8.34(s,1H),8.24(s,1H),7.70(s,1H),7.58(s,2H),7.43(s,2H),7.29(s,2H),4.34(s,2H),3.89(s,2H),3.75(s,1H),3.57(s,2H),3.48(s,1H),2.76(s,1H),1.88(s,1H),1.61(s,1H).
实施例113
化合物编号113
2-(3-氯吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000336
步骤(1)：N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(3-氯吡啶-2-基)乙酰胺(中间体113-2)的制备
将中间体113-1(2-(3-氯吡啶-2-基)乙酸)(210mg，0.12mmol)，中间体1-11(500mg，0.10mmol)，HATU(570mg，0.15mmol)、DIEA(400mg，0.30mmol)溶于DMF中，室温搅拌过夜反应。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(20ml)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩层析柱分离纯化(PE/EA＝5:1-1:2)即得产品120mg。LC-MS:[M+H] +＝656。
步骤(2)：2-(3-氯吡啶-2-基)-N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
将中间体113-2(100mg，0.15mmol)溶入DCM中(3ml)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得化合物113，为白色固体产品6mg。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.71(s,1H),8.94(s,1H),8.48(d,J＝4.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.64(s,2H),7.41–7.32(m,1H),4.07(s,2H).
实施例115
化合物编号115
N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000337
步骤(1)：N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(中间体115-2)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000338
将中间体1-11(300mg，0.6mmol)，中间体115-1(邻甲氧基苯乙酸)(120mg，0.72mmol)，HATU(342mg，0.9mmol)、DIEA(232.2mg，1.8mmol)溶于DMF中，室温搅拌过夜反应。取样点板，原料反应完全。向反应液中加水(10ml)，用EA萃取三次，合并EA相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩即得产品220mg。LC-MS:[M+H] +＝651。
步骤(2)：N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000339
将中间体115-2(200mg，0.31mmol)溶入DCM中(3ml)中，然后再将等体积的TFA加入其中，室温搅拌过夜反应。取样点板显示原料反应完毕。将反应液旋干，送制备纯化处理，冻干制备液即得产品化合物115。黄色粉末状固体17mg。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.53(s,1H),8.94(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.65(s,2H),7.24(dd,J＝7.6,3.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(s,2H)。
实施例116
化合物编号116
N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000340
步骤(1)：甲基2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸酯(中间体116-2)的制备
将(1-溴-2-甲氧基乙烷)(1g，6.02mmol)，中间体116-1(甲基2-(3-羟基苯基)乙酸酯)(1g，7.22mmol)，K 2CO 3(2.5g，18.05mmol)，DMF(10mL)加入反应瓶中，反应在70℃下搅拌过夜。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩旋干得到无色油状产物(900mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.00(s,1H),7.24–7.18(m,1H),6.84(m,3H),4.10(t,J＝4.8Hz,2H),3.73(t,J＝4.8,Hz,2H),3.67(s,3H),3.58(s,2H),3.44(s,3H)。
步骤(2)：2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(中间体116-3)的制备
将中间体116-2(900mg，4.01mmol)溶于THF(10ml)和H 2O(5ml)中，向反应瓶中加入LiOH.H 2O(842mg，20.07mmol)反应在30℃下搅拌8h，将反应液浓缩掉THF后倒入水(20mL)中用乙酸乙酯萃取三次后，水相用1M HCl调pH至5左右，水相用EA萃取，将有机相浓缩旋干得淡黄色固体产物(700mg，纯度84.607％)。LC-MS:NB190114-39-02，ESI(+)m/z＝211[M+1].
步骤(3)：N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(中间体116-4)的制备
将中间体116-4(150mg，0.71mmol)，中间体1-11(359mg，0.71mmol)溶于DCM(10mL)，向反应瓶中加入Et 3N(217mg，2.14mmol)，T 3P(681mg，1.07mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次后，有机相浓缩拌样经柱层析纯化得到淡黄色固体产物(500mg，纯度95.850％)。LC-MS:NB190114-43-02，ESI(+)m/z＝695[M+1].
步骤(4)：N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(化合物116)的制备
将中间体116-4(500mg，0.72mmol)溶于DCM(10mL)，向反应瓶中加入TFA(10mL)，反应在50℃下搅拌过夜。将反应液浓缩旋干倒入水中，用碳酸氢钠水溶液调pH至8左右，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相浓缩旋干后送制备得白色固体产物(72.3mg，纯度99.955％)。LC-MS:NB190114-45-01，ESI(+)m/z＝455[M+1]。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.58(s,1H),8.93(s,1H),8.33(m,1H),8.09(m,1H),7.80(d,J＝1.2 Hz,1H),7.62(s,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(m,2H),6.82(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.10–4.03(m,2H),3.66–3.61(m,4H),3.28(s,3H).
实施例118
化合物编号118+118A
2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-吗啉代乙基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物118)；2-(2-氯苯基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-4-氨磺酰基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物118A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000341
步骤(1)：中间体118-2(4-(2-溴乙基)吗啉)的制备
将称量好的中间体118-1(2-吗啉代乙烷-1-醇)(1g，7.623mmol)溶于30mL DCM中，加入CBr 4(3.8g，11.435mmol)和三苯基膦(2.4g，9.148mmol)，室温反应过夜。显示原料反应完全，有产物生成，反应液旋干，加入石油醚50mL固体析出，过滤，滤液旋干拌样，通过柱层析(PE/EA＝3/1)纯化得到产物650mg，为无色透明油状液体。
步骤(2)：中间体118-3(N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将称量好的中间体3-1(500mg，0.826mmol)溶于20mL DMF中，依次加入中间体118-2(241mg，1.239mmol)，K 2CO 3(504mg，3.625mmol)，NaI(38mg，0.248mmol)，加完室温反应过夜。LCMS显示原料反应完全，有产物生成，反应液加水用EA萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，旋干用PE打浆得到产物600mg，为黄色油状液体。
步骤(3)：2-(2-氯苯基)-N-(2-(2-吗啉代乙基)-4-氨磺酰基-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物118)；2-(2-氯苯基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-4-氨磺酰基-1H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物118A)的制备
将称量好的中间体118-3(600mg，0.835mmol)溶于10mL DCM中，加入10mL TFA，加完40℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全，有产物生成，反应液旋干送制备，通过Prep-HPLC纯化得到产物化合物118(50.3mg)，化合物118A(29.3mg)，都为白色固体。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝4.48)与2号氢(δ＝8.13)有相关信号，证实为化合物118
NOE表明3号氢(δ＝4.58)与4号氢(δ＝8.13)没有相关信号，证实为化合物118A
化合物118：LC-MS:[M+H] +＝478.00.1H NMR(400MHz,dmso)δ10.72(s,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.60(s,2H),7.48–7.43(m,2H),7.36–7.30(m,2H),4.48(t,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,2H),3.48(s,4H),2.75(s,2H),2.42(s,4H).
化合物118A：LC-MS:[M+H] +＝478.00.1H NMR(400MHz,dmso)δ10.52(s,1H),8.53(s,1H),8.24(s,1H),8.13(s,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),7.50(s,2H),7.47–7.43(m,2H),7.35–7.30(m,2H),4.58(s,2H),3.88(s,2H),3.55(s,4H),2.87(s,2H),2.33(s,4H).
实施例120
化合物编号120、120A
2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(120)；2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)乙酰胺(120A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000342
步骤(1)：中间体120-2(2-(溴甲基)四氢呋喃)的制备
将称量好的中间体120-1(四氢呋喃-2-基)甲醇)(2g，19.583mmol)溶于50mL DCM中，加入CBr 4(9.74g，29.374mmol)和三苯基膦(6.16g，23.499mmol)，室温反应过夜。LCMS显示原料反应完全，有产物生成，反应液旋干拌样，通过柱层析(PE/EA＝30/1)纯化得到产物1.0g，为无色透明油状液体。
步骤(2)：中间体120-3(N-(4-(N，N-双(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将称量好的中间体3-1(500mg，0.826mmol)溶于20mL DMF中，依次加入中间体120-2(2-(溴甲基)四氢呋喃)(205mg，1.239mmol)，Cs 2CO 3(808mg，2.478mmol)，NaI(124mg，0.826mmol)，加完80度反应过夜。LCMS显示原料反应完全，有产物生成，反应液降至室温加水用EA萃取，有机相水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩得到产物700mg(纯度80％)为黄色油状液体。
步骤(3)：(2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰 胺)的制备和(2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
将称量好的中间体120-3(700mg，0.813mmol)溶于10mL DCM中，加入10mL TFA，加完40℃反应2小时。LCMS显示原料反应完全，有产物生成，反应液旋干送制备，通过Prep-HPLC纯化得到产物化合物120(19.0mg)，化合物120A(17.1mg)，都为白色固体。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝4.51)与2号氢(δ＝7.72)有相关信号，证实为化合物120
NOE表明3号氢(δ＝4.45)与4号氢(δ＝7.74)没有相关信号，证实为化合物120A
化合物120：LC-MS:[M+H]+＝449.00. 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.52(s,1H),8.48(s,1H),8.24(s,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),7.52(s,2H),7.49–7.40(m,2H),7.36–7.28(m,2H),4.51(dd,J＝13.7,4.2Hz,1H),4.43(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),4.33(dt,J＝11.1,6.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.77(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),3.65(dd,J＝14.8,6.9Hz,1H),1.99(dt,J＝13.9,7.1Hz,1H),1.85–1.74(m,2H),1.65(dt,J＝14.3,7.5Hz,1H).
化合物120A：LC-MS:[M+H] +＝449.00. 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.70(s,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.74(s,1H),7.58(s,2H),7.50–7.43(m,2H),7.36–7.28(m,2H),4.45–4.33(m,2H),4.25–4.17(m,1H),3.91(s,2H),3.66(dd,J＝14.2,7.0Hz,1H),3.55(dd,J＝14.1,7.4Hz,1H),1.98–1.89(m,1H),1.79–1.63(m,3H).
实施例130
化合物编号130
2-(2-氯苯基)-N-(2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-7-氨磺酰基异吲哚啉-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000343
步骤(1)：中间体130-3(4-溴-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-6-硝基异吲哚啉)的制备
将称量好的中间体130-2(203mg，2.321mmol)溶于20mL THF中，加入碳酸钾(641mg，4.642mmol)室温搅拌15min，加入中间体130-1(900mg，2.321mmol)，加完室温反应过夜.点板监控原料原料还有部分没反应完，延长时间无效，反应液加水，用EA萃取，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过柱(PE/EA＝5/1)得到产物粗品340mg，为淡黄色固体。
步骤(2)：中间体130-4(7-溴-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异吲哚啉-5-胺)的制备
将称量好的中间体130-3(340mg，1.086mmol)溶于20mL乙醇和5mL水中，加入铁粉(305mg， 5.429mmol)和氯化铵(291mg，5.429mmol)，加完60度反应3h.点板监控原料反应完全，反应液降至室温，旋干加水，用EA萃取，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过柱(PE/EA＝3/1)得到产物粗品280mg，为黄色油状液体。
步骤(3)：中间体130-5(N-(7-溴-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异吲哚-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
将称量好的2-氯苯乙酸(202mg，1.187mmol)溶于20mL DMF中，加入HATU(565mg，1.484mmol)和DIEA(384mg，2.967mmol)加完室温反应20min，加入中间体130-4(280mg，0.989mmol)，加完室温反应3h。点板监控显示原料反应完全，反应液加水，用EA萃取，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过柱(PE/EA＝2/1)得到产物粗品300mg，为淡黄色固体。
步骤(4)：中间体130-6(N-(7-(苄硫基)-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异吲哚-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺的制备
将称量好的中间体130-5(150mg，0.344mmol)溶于10mL dioxane中，依次加入Pd2(dba)3(32mg，0.034mmol)，Xantphos(20mg，0.034mmol)，苄硫醇(65mg，0.516mmol)，DIEA(134mg，1.033mmol)，加完置换N2保护100度反应过夜。LCMS监控原料反应完全，反应液降至室温加水，用EA萃取，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，通过Prep-TLC(PE/EA＝1/1)得到产物100mg，为黄色油状液体。
步骤(5)：中间体130-7(6-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)异吲哚啉-4-磺酰氯)的制备
将称量好的中间体130-6(50mg，0.104mmol)，溶于2mL乙腈中，加入冰醋酸0.3mL和水0.25mL，加完降温至0度，加入二氯海因(52mg，0.261mmol)，加完0度反应0.5h，回到室温继续反应1h。LCMS显示原料反应完全，有产物生成，反应液不作处理直接用于下一步反应(磺酰氯不稳定)
步骤(6)：2-(2-氯苯基)-N-(2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)-7-氨磺酰基异吲哚啉-5-基)乙酰胺的制备
0度下，将中间体130-7反应液滴加至1mL氨水中，加完0度反应10min，LCMS显示有产物生成，反应液加水，用EA萃取，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，通过Prep-HPLC(分不开)和Prep-TLC(PE/EA＝1/1)得到产物11.2mg，为白色固体。LC-MS:[M+H] +＝436.10.
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.57(s,1H),7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.43(ddd,J＝9.3,5.3,2.2Hz,2H),7.39(s,2H),7.34–7.29(m,2H),4.75(d,J＝6.2Hz,2H),4.28(d,J＝6.2Hz,2H),4.23(s,2H),4.06(s,2H),3.85(s,2H),1.46(s,3H).
实施例131
化合物编号131
2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯甲酰)-7-氨磺酰异二氢吲哚-5-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000344
步骤(1)：中间体131-2(1-溴-2,3-二甲基-5-硝基苯)的制备
中间体131-1(1,2-二甲基-4-硝基苯)(20g，0.132mol)溶于DCM(300mL)，加入AlCl 3(44.1g，0.331mol)，在0℃下搅拌1h，向反应液中滴加Br 2(31.7g，0.198mol)，滴毕，室温搅拌16h。(所有操作氮气保护)。反应完毕，在0℃下将反应液加入到饱和Na 2SO 3水溶液(300mL)中，用DCM(200mL*3)萃取。有机相旋干得到粗品，粗品过柱纯化(SiO2，石油醚冲洗)得到中间体131-2(25g，淡黄色固体，产率：82％)。
步骤(2)：中间体131-3(1-溴-2，3-二(溴甲基)-5-硝基苯)的制备
将中间体131-2(10g，43.5mmol)溶于CCl 4(200mL)，加入AIBN(713mg，4.35mmol)和NBS(27.1g，152mmol)，N 2保护下80℃搅拌16h，反应完毕，反应液水洗(300mL)，EtOAc(100Ml*3)萃取。有机相旋干得到粗品，粗品过柱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0～20/1)得到中间体131-3(10g，淡黄色油状，产率59％)
步骤(3)中间体131-4(2-苯甲基-4-溴-6-硝基异二氢吲哚)的制备
将中间体131-3(10g，25.8mmol)溶于dioxane(150mL)和H 2O(30mL)的混合溶液中，再先后加入苄胺(2.76g，25.8mmol)和NaHCO 3(4.33g，51.6mmol)，在80℃搅拌2h。反应完毕，反应液加入水中(300mL)，再用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，有机相旋干得到粗品，粗品过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～20/1)得到中间体131-4(5g，棕色油状，产率：58％)。LCMS:NB190125-87-03，ESI(+)m/z＝--(不出产物mass)[M+1] +
步骤(4)：中间体131-5(2-苯甲基-7-溴异二氢吲哚-5-胺)的制备
将中间体131-4(5g，15.0mmol)溶于MeOH(60mL)和THF(40mL)的混合溶液中，再先后加入锌粉(9.75g，150mmol)和HCl(6M in H 2O，15ml)，25℃搅拌2h。反应完毕，反应液加入水中(300mL)，用饱和NaHCO3水溶液调节pH＝8，再用乙酸乙酯萃取(200mL*3)，有机相旋干得到粗品，粗品过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1～0/1)得到中间体131-5(3.2g棕色油状，产率70％)。LCMS:NB190125-88-01，ESI(+)m/z＝303.00[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.35(s,4H),7.27(s,1H),6.57(s,1H),6.40(s,1H),5.23(s,2H),3.81(s,4H),3.65(s,2H).
步骤(5)：中间体131-6(N-(2-苯甲基-7-溴异二氢吲哚-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
依次将中间体131-5(3.2g，10.6mmol)，中间体1-12(2-氯苯乙酸)(2.7g，14.4mmol)，HATU(6.02g，14.4mmol)，DIEA(2.72g，21.1mmol)溶于DMF(32ml)中，在室温下搅拌12小时。反应完毕。向反应液中加入水(100mL)稀释后，再加乙酸乙酯(80mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱(PE/EA＝100/1～0/1)纯化，得到中间体131-6(3.5g，黑色固体，产率72.7％)。LCMS:NB190124-29-08，ESI(+)m/z＝456.9[M+1] +。
步骤(6)：中间体131-7(N-(7-溴异二氢吲哚-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
中间体131-6(400mg，0.877mmol)溶于PhCl(10mL)，加入ACECl(376mg，2.63mmol)和4A分子筛(5g)，100℃搅拌16h，向反应液中加入MeOH(5mL)，室温搅拌10min，过滤。滤液水洗(50mL)，再用乙酸乙酯(30mL)萃取一次，有机相丢弃，水相用NaHCO 3调节Ph＝9，再用乙酸乙酯萃取，有机相旋干得到中间体131-7(100mg，油状，产率31％)。LCMS:NB190125-96-05，ESI(+)m/z＝366.95[M+1] +。
步骤(7)：中间体131-9(N-(7-溴-2-(4-氟苯甲酰)异二氢吲哚-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
中间体131-7(100mg，0.273mmol)溶于DMF(2mL)中，先后加入DIEA和中间体131-8(对氟苯甲酰氯)，室温搅拌1h。反应液倒入水(50mL)中，再用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相旋干得到粗品，粗品过柱纯化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1)得到中间体131-9(100mg，白色固体，产率75％)。LCMS:NB190125-97-01,ESI(+)m/z＝488.95[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.44(d,J＝7.2Hz,1H),8.03-8.97(m,1H),7.74-7.67(m,2H),7.48–7.37(m,3H),7.36–7.26(m,4H),4.91(d,J＝24.0Hz,2H),4.71(d,J＝29.6Hz,2H),3.84(d,J＝6.8Hz,2H).
步骤(8)：中间体131-10(N-(7-(苯甲硫基)-2-(4-氟苯甲酰)异二氢吲哚-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体131-9(100mg，0.205mmol)和苄硫醇(50.8mg，0.410mmol)溶于Dioxane(2mL)中，再加入Pd 2(dba) 3，XantPhos和DIEA，N 2保护下90℃搅拌2h。反应液倒入水(50mL)中，再用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相旋干得到粗品，粗品过柱纯化(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～1/1)得到中间体131-10(80mg，白色固体，产率73％)。LCMS:NB190125-98-01，ESI(+)m/z＝531.15[M+1] +。
步骤(9)：化合物131(2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯甲酰)-7-氨磺酰异二氢吲哚-5-基)乙酰胺)的制备
中间体131-10(75mg，0.141mmol)溶于MeCN(0.5mL)中，再加入AcOH(42.3mg，0.705mmol)和H 2O(0.1mL)，最后加入二氯海因(27.8mg，0.424mmol)，反应液室温搅拌1h。然后滴加到氨水 (2mL)中，边滴边搅拌，滴毕，室温搅拌0.5h。反应完毕，反应液倒入水中(50mL)，再用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相旋干得到粗品，粗品反相制备得到化合物131(15.7mg，白色固体产物，产率23％)。LCMS:NB190103-38-04，ESI(+)m/z＝488.05[M+1] +
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.47(d，J＝11.2Hz，1H)，8.04(d，J＝12.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.49–7.24(m，6H)，5.08(s，1H)，4.95(s，1H)，4.90(s，1H)，4.82(s，1H)，3.85(s，2H)。
实施例132
化合物编号132
Figure PCTCN2020132418-appb-000345
步骤(1)中间体132-2(4-溴-2-(4-氟苯甲基)-6-硝基异二氢吲哚)的制备
将中间体131-3(2.5g,6.44mmol),中间体132-1(4-氟苄胺)(1.21g,9.66mmol)溶于DMF(50mL)，再加入K2CO3(1.78g,12.9mmol)，反应液室温条件下搅拌2小时。点板检测(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)反应完毕。反应液水洗(200mL)，EA萃取(100mL*3)，饱和食盐水清洗有机相，有机相旋蒸得到粗产物，粗品过硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0:1～20/1)得到500mg淡黄色固体，即中间体132-2，Yield:22％。LCMS:NB190125-80-02,ESI(+)m/z＝350.95[M+1] +
步骤(2)：中间体132-3(7-溴-2-(4-氟苄基)异吲哚-5-胺)的制备
将中间体132-2(400mg，1.14mmol)，Zn(744.68mg，11.40mmol)，HCl(1153.52mg，11.40mmol)溶于MeOH(3.5mL)。反应液室温条件下搅拌2小时。点板检测(PE:EA＝5:1，Rf＝0.2，254nm)反应完毕。用饱和NaHCO 3调节PH＝8用EA萃取，饱和食盐水清洗有机相，有机相旋蒸得到350mg淡黄色固体粗品，即中间体132-3，Yield:95.6％。
步骤(3)：中间体132-4(N-(7-溴-2-(4-氟苄基)异吲哚-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体132-3(350mg，934.02μmol)，中间体1-12(2-氯苯乙酸)(278.84mg，278.84μmol)，HATU(621.53mg，1.63mmol)和DIEA(281.68mg，2.18mmol)溶于DMF(3.5mL)。反应液室温条件下搅拌12小时。点板检测(PE:EA＝1:1，Rf＝0.4，254nm)反应完毕，反应液加入水，再用EA萃取，饱和食盐水清洗有机相，干燥，旋干得到420mg淡黄色固体粗品，即中间体132-4，Yield:88.6％。
步骤(4)：中间体132-5(N-(7-(苄基硫)-2-(4-氟苄基)异吲哚-5-基)-2-(2-氯苯基)乙酰 胺)的制备
将中间体132-4(370mg，886.51μmol)，Pd 2(dba) 3(243.54mg，265.95μmol)，XantPhos(153.89mg，265.95μmol)，中间体1-4(苄硫醇)(330.31mg，2.66mmol)和DIEA(229.16mg，1.77mmol)溶于dioxane(5mL)中，反应在90℃条件下搅拌3小时。点板检测(PE:EA＝2:1，Rf＝0.5，254nm)反应完毕。反应液加入水，再用EA萃取，饱和食盐水清洗有机相，干燥，旋干得到280mg淡黄色，即中间体132-5，收率:69.3％。
步骤(5)：中间体132-6(6-(2-(2-氯苯基)乙酰胺)-2-(4-氟苄基)异吲哚-4-磺酰氯)的制备
将中间体132-5(230mg，444.82μmol)，NCS(64.56mg，2.21mmol)加入到AcOH(3mL)和H 2O(1mL)中。反应液常温条件下搅拌13小时。点板检测(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.7，254nm)反应完毕，反应液不做处理，直接进行下一步反应，得到产品216mg，即中间体132-6。
步骤(6)：化合物132(2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苄基)-7-氨磺酰化碘-5-基)乙酰胺)的制备
将中间体132-6(216mg，444.82μmol)，加入到NH 3·H 2O(40mL)和dioxane(80mL)中。反应液常温条件下搅拌1小时。点板检测(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.4，254nm)反应完毕，反应液加入水，再用EA萃取，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，旋干，制备得到8.2mg白色固体，即化合物132。收率:3.9％，纯度:95.559％。LCMS:NB190046-23-01，ESI(+)m/z＝474.00[M+1] +。HPLC:NB190046-23-01，
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),10.69(s,1H),8.05(s,1H),7.89(s,1H),7.66(d,J＝23.20Hz,4H),7.43(s,2H),7.43-7.33(m,4H),4.87-4.66(m,6H),3.87(s,2H).
实施例133
化合物编号133
2-(2-氯苯基)-N-(2-(1,1-二氟丙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000346
步骤(1)中间体133-2(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(1,1-二氟烯丙基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2- 氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体3-1(500mg,0.8mmol)溶于DMF(5mL)，分别加入中间体133-1(命名)(188mg,1.2mmol)、碳酸铯(520mg,1.6mmol)后室温反应2h，TLC显示反应完成，反应液加水后乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，粗品过柱纯化得到中间体133-2，黄色油状物体120mg，收率21.6％。LC-MS:[M+H] +＝681.15。
步骤(2)：中间体133-3(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(1,1-二氟丙基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体133-2(300mg)溶于MeOH(15mL)/THF(3mL)的混合溶剂中，加入Pd/C(40mg)，H2下，室温搅拌反应过夜，将反应液过滤，旋干，得到黄色固体230mg。LC-MS:[M+H] +＝683.20。
步骤(3)：2-(2-氯苯基)-N-(2-(1,1-二氟丙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
将中间体133-3(150mg)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(2mL)，40℃，4h。将反应液浓缩得粗品20mg，送制备，得到6.2mg白色固体。LC-MS:[2M+H] +＝885.10。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.51(s,2H),8.51(d,J＝10.4Hz,1H),8.22(s,2H),7.71(d,J＝1.5Hz,2H),7.51–7.38(m,4H),7.33–7.25(m,2H),6.36–6.28(m,1H),6.17(t,J＝4.3Hz,1H),6.06–6.01(m,1H),4.60(t,J＝7.0Hz,2H),3.86(s,2H)。
实施例134
化合物编号134
2-(2-氯苯基)-N-(2-(1,1-二氟烯丙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000347
步骤(1)：2-(2-氯苯基)-N-(2-(1,1-二氟烯丙基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
将中间体133-2(60mg，0.088mmol)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(2mL)，55℃，3h，将反应液浓缩得粗品80mg，粗品用H2O/CAN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物134，白色固体(12.5mg，纯度99.44％，收率31.5％)。LC-MS:[M] +＝441。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.51(s,1H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.72(s,1H),7.49(s,2H),7.45–7.40(m,2H),7.33–7.26(m,2H),5.22–5.04(m,3H),3.86(s,2H).
实施例136
化合物编号136
N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)-2-(2-羟基环己基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000348
步骤(1)：中间体136-2(2-(2-羰基环己基)乙酸)的制备
将中间体136-1(乙基2-(2-羰基环己基)乙酸酯)(500mg，2.71mmol)溶于THF/H2O(10/10ml)加入LiOH(650mg，27.1mmol)，60℃下搅拌24h，将反应液浓缩后加水，用1M盐酸调至pH为5左右后DCM萃取两遍，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到中间体136-2的浅黄色油状物粗品(420mg，收率90％)。
步骤(2)：中间体136-3(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-羰基环己基)乙酰胺)的制备
将中间体136-2(420mg，2.1mmol)、中间体1-11(200mg，0.2mmol)、HATU(1.1g，3.1mmol)、DIEA(820mg，6.3mmol)溶于DMF(5ml)中，室温下搅拌7h。TLC显示反应完毕，反应液加水(30mL)后乙酸乙酯(10mL)萃取两遍，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩后过柱得到中间体136-3，为黄色油状物(110mg，收率42％)。
步骤(3)：中间体136-4(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-(二氟甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-羟基环己基)乙酰胺)的制备
将中间体136-3(90mg，0.14mmol)溶于THF(1ml)中，N 2保护0℃下加入硼氢化钠(10.4mg，0.28mmol)并搅拌2h。TLC显示反应完毕，反应液加水(5mL)后乙酸乙酯(2mL)萃取两遍，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩后得到中间体136-4，黄色油状物(110mg，收率100％)。
步骤(4)：中间体136-5(2-(2-((2-(二氟甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)氨基)-2-羰基乙基)环己基2,2,2-三氟乙酸酯)的制备
将中间体136-4(110mg，0.17mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(5ml)55℃下搅拌16h。TLC显示反应完毕，反应液减压浓缩得到中间体136-5，黄色油状物粗品180mg，不纯化，直接用下步反应。
步骤(5)：N-(2-(二氟甲基)-4-氨磺酰-2H-吲唑-6-基)-2-(2-羟基环己基)乙酰胺的制备
将中间体136-5(180mg，0.36mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入碳酸钾(100mg，0.72mmol)40℃下搅拌16h。LCMS显示反应完毕，反应液过滤浓缩得粗品后用H2O/CAN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物136，白色固体(10.6mg，纯度99.09％，收率18.3％)。LC-MS:[M+1] +＝403。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(d,J＝6.7Hz,1H),8.91(s,1H),8.35(s,1H),8.31(s,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.81(d,J＝1.4Hz,1H),7.61(s,2H),3.09–2.98(m,1H),2.83(dd,J＝14.3,3.8Hz,1H),2.08–1.97(m,1H),1.83(d,J＝8.6Hz,1H),1.68(dd,J＝27.9,13.6Hz,3H),1.54(d,J＝11.8Hz,1H),1.25–1.07(m,3H),1.02–0.93(m,1H).
实施例137
化合物137
2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-甲氧基苄基)-4-(S-甲基磺酰亚胺基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000349
步骤(1)中间体137-3(4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-羧酸甲酯)的制备
将中间体137-1(2.50g)溶于DMF(30mL)中，加入NaI(1.47g)、K 2CO 3(2.03g)和中间体137-2(2.30g)，室温条件下，搅拌反应3h。TLC分析(EA:PE＝1:5)，原料反应完全，加入50mL水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机相，旋干溶剂，柱层析分离(EA:PE＝1:10)。LC-MS:[M+H] +＝375。
步骤(2)：中间体67-4(4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-羧酸)的制备
将LiOH(510.6mg，21.32mmol)溶于H 2O(4mL)中配成溶液，滴加到中间体137-3(1.60g)的THF(12mL)的溶液中，室温条件下，搅拌反应4h。TLC分析(EA:PE＝1:2)，原料反应完全，用HCl(aq)(12M)调体系的pH至3，DCM萃取(30mL x 3)，合并有机相，旋干。LC-MS:[M+H] +＝361
步骤(3)：中间体137-5(4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将中间体137-4(1.50g，4.15mmol)溶于t-BuOH(15mL)，加入DPPA(1.71g，6.23mmol)和三乙胺(840.5mg，8.31mmol)。加完后升温至80℃，搅拌反应过夜。TLC(EA:PE＝1:2)显示原料反应完全，停止反应，旋干溶剂，柱层析分离(EA:PE＝1:3)，得米黄色固体700.0mg。LC-MS:[M+H] +＝432。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):9.45(s,1H),8.37(s,1H),7.69(s,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.34–7.30(m,2H),6.93–6.89(m,2H),5.49(s,2H),3.72(s,3H),1.48(s,9H)。
步骤(4)：中间:137-6(4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-胺)的制备
将中间体137-5(670.0mg，1.55mmol)溶于DCM(7mL)中，加入HCl/dioxane(3mL，12.0mmol)。室温条件下，搅拌反应1h。TLC(EA:PE＝1:2)显示原料反应完全。旋干溶剂，加入饱和NaHCO 3(aq)调体系pH至8，加入50mL水和50mL二氯甲烷稀释，分液，收集有机相，旋干，得到米黄色固体200.0mg。LC-MS:[M+H] +＝332。
步骤(5)：中间体137-7(N-(4-溴-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体1-12(170.0mg，511.74μmol)溶于DCM(10mL)中，加入中间体137-6(131.0mg，767.61μmol)，T3P(244.2mg，767.61μmol)和三乙胺(103.6mg，1.02mmol)。室温条件下，搅拌反应3h。TLC分析(EA:PE＝1:1)显示原料反应完全。加入50mL水和50mL二氯甲烷稀释，分液，收集有机相，旋干，柱层析分离(EA:PE＝1:3)，得到米黄色固体250mg。LC-MS:[M+H] +＝484。
步骤(6)：中间体137-8(2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-甲氧基苄基)-4-(甲硫基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
将中间体137-7(200.0mg，412.56μmol)溶于甲苯(20mL)中，加入NaSMe(86.8mg，1.24mmol)，Pd 2(dba) 3(37.8mg，41.26μmol)，Xantphos(37.8mg，41.26μmol)，K 2CO 3(114.0mg，825.12μmol)，氮气保护下，升温至110℃，搅拌反应过夜。TLC分析(EA:PE＝1:1)，原料反应完全。旋干溶剂，柱层析分离(EA:PE＝1:2)，得米黄色固体190mg。LC-MS:[M+H] +＝452。
步骤(7)：2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-甲氧基苄基)-4-(S-甲基磺酰亚胺基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
将中间体137-8(160.0mg，354.0μmol)溶于MeOH(1.8mL)中，配成0.2M的溶液A，将PhI(OAc) 2(228.0mg，708.02mmol)溶于MeOH(1.8mL)中配成0.4M的溶液B，向NH 3/MeOH(7mol/L)(0.2mL)中加入MeOH(3.3mL)稀释成0.4M的溶液C，0℃条件下，向烧瓶中同时加入溶液A(1.8mL)，溶液B(1.8mL)，溶液C(1.8mL)，并在0℃条件下搅拌反应15min。TLC(EA:PE＝1:2)显示原料反应完全。旋干溶剂，送制备液相分离，甲酸，乙腈/水体系分离。得米黄色固体40mg。LC-MS:[M+H] +＝483.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):10.56(s,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.38–7.34(m,2H),7.33–7.28(m,2H),6.93–6.89(m,2H),5.58(s,2H),4.41(s,1H),3.88(s,2H),3.72(s,3H),3.10(s,3H).
实施例138
对应化合物编号138,138A
(S)-2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物138)和(R)-2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(化合物138A)
Figure PCTCN2020132418-appb-000350
步骤(1)中间体138-1(甲基4-溴-2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-6-羧酸酯)的制备
将中间体1-1(9.2g，44.06mmol)，中间体88-1(8.18g，43.29mmol)，NaI(5.41g，44.06mmol)，K2CO3(7.48g，54.1mmol)和DMF(90mL)加入反应瓶中，反应在室温下搅拌3h。反应液倒入水中，EA萃取，有机相浓缩拌样经柱层析纯化得到中间体138-1，黄色固体(5.5g)，TLC(PE/EA＝6/1)确认了产物。
步骤(2)中间体138-2(4-溴-2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-6-羧酸)的制备
将中间体138-1(4.4g，12.11mmol)，LIOH.H2O(2.54g，60.57mmol)，THF(40mL)，H2O(10mL)加入反应瓶中，反应在室温下搅拌过夜。反应液用HCl水溶液调pH至5左右，EA萃取，有机相浓缩旋干得到中间体138-2，淡黄色固体(4.1g).LC-MS:NB190044-31-02，ESI(+)m/z＝351[M+1]
步骤(3)中间体138-3(叔-丁基(4-溴-2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-6-基)氨基甲酸酯)的制备
将中间体138-2(4.1g，11.74mmol)溶于t-BuOH(40mL)和toluene(80mL)，向反应瓶中加入DPPA(4.8g，17.61mmol)和TEA(2.38g，23.48mmol)，N2保护下，反应在80℃下搅拌过夜。反应液倒入水中，EA萃取，有机相浓缩拌样经柱层析纯化得到中间体138-3，为黄色固体(680mg)，LC-MS:NB190044-34-01，ESI(+)m/z＝422[M+1]
步骤(4)中间体138-4(4-溴-2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-6-胺)的制备
将中间体138-3(680mg，1.62mmol)溶于DCM(6mL)，向反应瓶中加入TFA(3mL)，反应在室温下搅拌1.5h。反应液用碳酸氢钠水溶液调pH至8左右，EA萃取，有机相浓缩旋干得到中间体138-4，棕黄色固体(500mg).LC-MS:ESI(+)m/z＝320[M+1]。
步骤(5)中间体138-5(N-(4-溴-2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体138-4(240mg，0.75mmol)，中间体1-12(153mg，0.90mmol)，T3P(716mg，1.12mmol)，Et3N(228mg，2.25mmol)和DCM(4mL)加入反应瓶中，反应在室温下搅拌2h。反应液倒入水中，DCM萃取，有机相浓缩拌样经柱层析纯化得到中间体138-5，黄色固体(270mg)，LC-MS:NB190044-39-02，ESI(+)m/z＝474[M+1]。
步骤(6)中间体138-6(2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(甲硫基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺)的制备
将中间体138-5(250mg，0.529mmol)，MeSNa(44mg，0.635mmol)，K2CO3(146mg，1.06 mmol)，toluene(4mL)加入反应瓶中，向反应瓶中加入Pd2(dba)3(48mg，0.0529mmol)，Xantphos(31mg，0.0529mmol)，N2置换3min后，密闭瓶盖，反应液在110℃下搅拌过夜.反应液倒入水中，EA萃取，有机相浓缩拌样经柱层析纯化得到中间体138-6，黄色固体(150mg)，LC-MS:NB190044-42-02，ESI(+)m/z＝440[M+1]。
步骤(7)(S)-2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(138)&(R)-2-(2-氯苯基)-N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺(138A)的制备
将中间体138-6(80mg，0.182mmol)溶于MeOH(5mL)，0℃下向反应瓶中依次加入(NH4)2CO3(52mg，0.546mmol)，PhI(OAc)2(117mg，0.364mmol)，反应液在0℃下搅拌20min后继续室温搅拌。反应液用亚硫酸钠水溶液淬灭，EA萃取，有机相浓缩旋干后送制备得化合物138，白色固体(8.6mg)和化合物138A，白色固体(12.0mg)。
NOE数据及说明
化合物138：LC-MS:NB190044-49-01,ESI(+)m/z＝471[M+1]。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.53(s,1H),8.65(s,1H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.35(s,4H),7.23(s,2H),7.09(t,J＝8.4Hz,2H),5.57(s,2H),3.79(s,2H),3.23(s,3H).
化合物138A：LC-MS:NB190044-49-02,ESI(+)m/z＝471[M+1]。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.51(s,1H),8.63(s,1H),8.22(s,1H),7.76(s,1H),7.33(s,4H),7.21(s,2H),7.07(t,J＝8.4Hz,2H),5.55(s,2H),3.77(s,2H),3.20(s,3H)。
实施例139
对应化合物编号139,139A
S)-N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)-2-(邻苯甲基)乙酰胺(化合物139)和(R)-N-(2-(4-甲基苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)-2-(邻苯甲基)乙酰胺(化合物139A)的制备
Figure PCTCN2020132418-appb-000351
步骤(1)：中间体139-2(N-(4-溴-2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(o-苯甲基)乙酰胺)的制备
将中间体138-4(120mg，0.375mmol)，中间体139-1(68mg，0.45mmol)，T3P(358mg，0.56mmol)，Et3N(114mg，1.12mmol)和DCM(2mL)加入反应瓶中，反应在室温下搅拌过夜。反应液倒入水中，DCM萃取，有机相浓缩拌样经柱层析纯化得到中间体139-2，黄色固体(140mg)，LC-MS:NB190044-41-02，ESI(+)m/z＝454[M+1]
步骤(2)中间体139-3(N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(甲硫基)-2H-吲唑-6-基)-2-(o-苯甲基)乙酰胺)的制备
将中间体139-2(130mg，0.287mmol)，MeSNa(101mg，1.44mmol)，K2CO3(79mg，0.575mmol)，toluene(4mL)加入反应瓶中，向反应瓶中加入Pd2(dba)3(26mg，0.0287mmol)，Xantphos(17mg，0.0287mmol)，N2置换3min后，密闭瓶盖，反应液在110℃下搅拌过夜.反应液倒入水中，EA萃取，有机相浓缩拌样经柱层析纯化得到中间体139-3，黄色固体(80mg)，TLC(PE/EA＝3/1)确认了产物.
步骤(3)S)-N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)-2-(邻苯甲基)乙酰胺和(R)-N-(2-(4-甲基苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)-2-(邻苯甲基)乙酰胺的制备
将中间体139-3(70mg，0.167mmol)溶于MeOH(2mL)，0℃下向反应瓶中依次加入(NH4)2CO3(48mg，0.501mmol)，PhI(OAc)2(107mg，0.334mmol)，反应液在0℃下搅拌20min后继续室温搅拌。反应液用亚硫酸钠水溶液淬灭，EA萃取，有机相浓缩旋干后送制备得化合物139，白色固体(4.4mg)和化合物139A，白色固体(2.8mg)。
化合物139：LC-MS:NB190044-50-01,ESI(+)m/z＝451[M+1]。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.49(s,1H),8.70(d,J＝0.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.26–7.22(m,1H),7.21–7.03(m,6H),5.64(s,2H),3.70(s,2H),3.16(s,3H),2.28(s,3H).
化合物139A：LC-MS:NB190044-50-02,ESI(+)m/z＝451[M+1]。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.50(s,1H),8.71(d,J＝0.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.26–7.23(m,1H),7.20–7.07(m,6H),5.64(s,2H),3.70(s,2H),3.21(s,3H),2.28(s,3H).
实施例140
化合物编号140
命名：N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-甲氧苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000352
步骤(1)中间体140-2(N-(4-溴-2-(4-氟苯甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-甲氧苯基)乙酰胺)的制备
将中间体138-4(130mg，0.4mmol)、中间体140-1(100mg，0.6mmol)、T3P(190mg，0.6mmol)、TEA(120mg，1.2mmol)溶于DCM(2ml)中，室温条件下搅拌2h。TLC显示反应完毕，反应液减压浓缩过柱得到中间体140-2，黄色油状物(138mg，收率73.7％)。LC-MS:[M] +＝468。
步骤(2)中间体140-3(N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(甲硫基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-甲氧苯基)乙酰胺)的制备
将中间体140-2(138mg，0.3mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入甲硫醇钠(63mg，0.9mmol)、K2CO3(83mg，0.6mmol)、Pd2(dba)3(27.4mg，0.02mmol)、xantphos(17.4mg，0.03mmol)后N2保护110℃下反应过夜，TLC显示反应完成，反应液加水，乙酸乙酯萃取后浓缩过柱，得到中间体140-3，黄色油状物(100mg，收率82.6％)，LC-MS:[M+1] +＝436。
步骤(3)N-(2-(4-氟苯甲基)-4-(S-甲基磺亚胺酰基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-甲氧苯基)乙酰胺的制备
将中间体140-3(100mg，0.23mmol)溶于甲醇(3ml)中，0℃加入碳酸铵(66mg，0.69mmol)后分批加入醋酸碘苯(148mg，0.46mmol)，加完继续该温度下反应20min，然后室温下搅拌3h。TLC显示反应完毕，反应液减压浓缩得到粗品。粗品用H2O/CAN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得到化合物140，白色固体(7.3mg，纯度97.16％，收率10.6％)。LC-MS:[M+1] +＝467。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.28(s,1H),8.58(s,1H),8.19(s,1H),7.67(s,1H),7.32(s,2H),7.08(dd,J＝20.8,7.2Hz,4H),6.90–6.75(m,2H),5.54(s,2H),4.29(s,1H),3.64(s,3H),3.54(s,2H),2.99(s,3H).
实施例141
化合物编号141、141A
命名：2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺和2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)乙酰胺
Figure PCTCN2020132418-appb-000353
步骤(1)中间体141-2(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)和中间体141-3(N-(4-(N,N-二(4-甲氧苄基)氨磺酰)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺)的制备
将中间体3-1(600mg，0.992mmol)溶于DMF(4mL)中，加入中间体141-1(4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃)(336.2mg，1.49mmol)和K 2CO 3(411mg，2.97mmol)。反应在80℃下搅拌过夜。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩旋干得到中间体141-2和中间体141-3的混合物710mg 黄色油状粗品产物。LC-MS:NB190114-58-02，ESI(+)m/z＝703[M+1].
步骤(2)2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2H-吲唑-6-基)乙酰胺和2-(2-氯苯基)-N-(4-氨磺酰-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲唑-6-基)乙酰胺的制备
将中间体141-2和中间体141-3的混合物(710mg，1.01mmol)溶于DCM(3mL)，向反应瓶中加入TFA(6mL)，反应在30℃下搅拌3h。反应液pH调至8左右，DCM萃取，有机相浓缩旋干得粗品。粗品用H 2O/ACN体系经prep-HPLC制备分离，冻干后得化合物141淡黄色固体(78.7mg，纯度98.419％)，得化合物141A，白色固体(151.6mg，纯度98.780％)。
NOE数据及说明
NOE表明1号氢(δ＝4.32)与2号氢(δ＝7.70)有相关信号，证实为化合物141
NOE表明3号氢(δ＝4.25)与4号氢(δ＝7.69)没有相关信号，证实为化合物141A
化合物141：LC-MS:NB190114-62-01，ESI(+)m/z＝463[M+1]。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.50(s,1H),8.45(s,1H),8.22(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(s,2H),7.46-7.41(m,2H),7.34-7.27(m,2H),4.32(d,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,2H),3.80(dd,J＝11.2,2.4Hz,2H),3.28-3.17(m,2H),2.27-2.12(m,1H),1.41–1.23(m,4H).
化合物141A：LC-MS:NB190114-62-02，ESI(+)m/z＝463[M+1]。 1H NMR(400MHz,dmso)δ10.70(s,1H),8.33(s,1H),8.24(s,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(s,2H),7.47–7.40(m,2H),7.35–7.27(m,2H),4.25(d,J＝7.2Hz,2H),3.89(s,2H),3.81–3.72(m,2H),3.24-3.13(m,2H),2.16-2.07(m,1H),1.39–1.17(m,4H)。
生物试验
实施例A体外生物活性评价
对本发明中化合物的拮抗剂特性利用FLIPR(荧光成像读板仪)法进行测定，所述化合物是由HEK293细胞(人肾上皮细胞系，ATCC)中所表达的hP2X4(人嘌呤能P2X受体亚型4，登录号NM_001256796.2)激活所诱导的细胞内钙升高的抑制剂。
将稳定表达hP2X4的HEK293细胞置于37℃，湿度5％的细胞培养箱中，以含有10％FBS(胎牛血清，Biosera，FB-1058/500)，1％青霉素-链霉素(Gibco，15140-122)，和1mg/mL G418(CABIOCHE，345810)的DMEM高糖培养基进行培养。在FLIPR实验前18-24小时，将细胞以400000cells/mL的密度接种到384孔中(10000cells/well)，在细胞培养箱中温育过夜。实验当天，弃去培养基，将细胞在FLIPR缓冲液(每30mL缓冲液中含有0.3mL丙磺舒(Thermo，P36400)，0.6mL 1M HEPES(Invitrogen，15630080)和29.1mL HBSS(Invitrogen，14065056))中进行洗涤。每孔加入20μL 0.5×Calcium 6荧光染料(Molecular Devices，R8190)，在37℃下染料荷载温育1.5小时。随后将10μL供试化合物(以10mM的浓度溶解于DMSO中并用缓冲液进行系列稀释)或溶媒加入各孔，并使其在室温下平衡30min。然后将细胞板放入FLIPR中，进行基线荧光测量(激发波长为485nm，发射波长为525-535nm)。随后以10μL/孔加入激动剂(终浓度2.5μM的BZ-ATP(Sigma，B6396))或溶媒(超纯水)，以1 秒的时间间隔测量荧光值2分钟，最后对输出的荧光计数进行分析。
使用上述方法获得的IC 50示于表1中。
表1对于实施例1-56的化合物对P2X4受体所获得的IC 50
Figure PCTCN2020132418-appb-000354
Figure PCTCN2020132418-appb-000355
Figure PCTCN2020132418-appb-000356
A：IC 50≤10nM，B：10＜IC 50≤50nM，C：50＜IC 50≤200nM，D：200<IC 50≤5000nM。
由表1数据可见，本发明的化合物具有良好的P2X4抑制活性，我们优选IC 50<500nM的化合物，更优选IC 50<100nM的化合物。
实施例B单纯柠檬酸咳嗽模型活性测试
将雄性Dunkin Hartley豚鼠(300-350g)置于动物雾化箱中，关闭雾化箱门，同时开启超声雾化器(广东粤华)，以最大雾化量(约2mL/min)往雾化箱中充17.5％的柠檬酸气体，持续雾化20s，并从雾化开始时计时，持续观察动物在10min内的咳嗽表现。10min观察期间需要进行咳嗽人工计数，根据豚鼠咳嗽姿势如腹部抽动、嘴巴张开、头部下勾等以及咳嗽声音判断咳嗽次数，记录前5min咳嗽次数、10min咳嗽次数，同时记录豚鼠的咳嗽潜伏期，即从柠檬酸诱导开始至第1次咳嗽出现的时间。
咳嗽抑制率Vs溶媒表示柠檬酸激发时，给药组与溶媒组相比咳嗽次数的减少百分比
Figure PCTCN2020132418-appb-000357
咳嗽抑制率Vs基础值表示给药组给药前后自身咳嗽次数的减少百分比
Figure PCTCN2020132418-appb-000358
Figure PCTCN2020132418-appb-000359
表2对于部分化合物在体内所获得的咳嗽次数和抑制率
Figure PCTCN2020132418-appb-000360
以化合物1为代表，开展以上实验，如表2的结果显示；与空白溶媒组或与自身给药前相比，20和60mg/kg的化合物1均能够剂量依赖的减少咳嗽次数，延长咳嗽潜伏期，且60mg/kg剂量组存在显著性改善作用，并与同剂量阳性化合物右美沙芬的药效相比无显著差异，说明化合物1具有减少咳嗽次数，提高咳嗽潜伏期的作用，并与阳性化合物相当。
实施例C体外细胞毒性测试
对本发明中化合物的体外细胞毒性测试在HepG2细胞中利用CCK-8法进行测定。收集对数期的HepG2细胞(北纳生物)，调整细胞悬液浓度，以50000cells/well在96孔细胞培养板中铺板，将细胞置于5％，37℃的细胞培养箱中孵育过夜，待板中细胞融合度达到80-90％后，换液加入各浓度梯度的供试化合物或溶媒(DMSO)，在5％，37℃的细胞培养箱中孵育48小时。处理结束后，弃去板内培 养基，用PBS洗涤2遍，每孔加入100μL CCK-8工作液(碧云天生物技术)，37℃避光孵育1.5小时，酶标仪上检测OD 450nm处各孔的吸光值，分析计算各化合物的CC 50。
使用上述方法获得的CC 50示于表3中。
表3对于部分化合物所获得的CC 50
Figure PCTCN2020132418-appb-000361
由表3数据可见，本发明的大部分化合物都具有较好的安全性，CC 50范围均>30μM，满足一般化合物体外对细胞毒性的要求，我们优选CC 50>30μM的化合物，更优选CC 50>100μM的化合物。
实施例D体外代谢稳定性试验
对本发明中化合物的体外代谢稳定性利用各种属肝微粒体温孵法进行测定。在肝微粒体反应体系中(1mg/mL肝微粒体蛋白，25U/mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶，1mM NADP，6mM D-6-磷酸葡萄糖，5mM MgCl 2)加入适量供试化合物，放入37℃水浴锅温孵启动反应，于各时间点取100μL反应液加入至含400μL 0℃预冷的内标工作液(含200ng/mL地塞米松、双氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉贝洛尔的乙腈溶液)离心管中，终止反应，4℃离心机10000g离心10min，取上清液进LC-MS进行分析检测，获得供试化合物在各种属肝微粒体中的体外代谢半衰期。
使用上述方法获得的T 1/2示于表4中。
表4对于部分化合物所获得的T 1/2
Figure PCTCN2020132418-appb-000362
Figure PCTCN2020132418-appb-000363
Figure PCTCN2020132418-appb-000364
注：NA表示基本不代谢；“/”表述未测。
由表4数据可见，本发明的化合物在人、大鼠、豚鼠中都具有较好的代谢稳定性，本发明优选在人肝微粒体中T 1/2>30min的化合物，更优选在人肝微粒体中T 1/2>90min的化合物。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (14)

  1. 一种如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
    Figure PCTCN2020132418-appb-100001
    其中，
    Figure PCTCN2020132418-appb-100002
    为单键或双键；
    Figure PCTCN2020132418-appb-100003
    为苯环、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烷环”、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烯环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”；
    Figure PCTCN2020132418-appb-100004
    为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
    R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100005
    R 1-1为卤素、羟基、氨基、-NHR 1-1-4、-N(R 1-1-5)(R 1-1-6)、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 1-1-1取代的C 1～C 6的烷基、被一个或多个R 1-1-2取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 1-1-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
    R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
    R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100006
    n为0、1、2或3；
    R 3-1独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
    R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 3-2-2取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
    R 3-2-1、R 3-2-2和R 3-2-3独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
    m为0、1或2；
    R 2为氧代、卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-4取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-5取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”或-(C＝O)-R 2-2；
    R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-7取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
    R 2-1-1、R 2-1-6、R 2-1-7和R 2-1-8独立地为氧代、羟基、氨基、羧基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-4和R 2-5独立地为卤素、羟基、-N(R 2-4-1)(R 2-4-2)或C 1～C 6的烷氧基；R 2-4-1和R 2-4-2独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-7独立地为卤素；
    R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地 为卤素。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
    Figure PCTCN2020132418-appb-100007
    为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”；
    和/或，
    Figure PCTCN2020132418-appb-100008
    为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
    和/或，R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100009
    和/或，R 1-1为C 1～C 6的烷基；
    和/或，R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100010
    n为1；R 3-1为卤素、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；R 3-2-1和R 3-2-3独立地为卤素或羟基；
    和/或，R 2为卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
    R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；R 2-1-1、R 2-1-6和R 2-1-8独立地为羟基、氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；R 2-1-5独立地为C 1～C 6 的烷基或C 3～C 6的环烷基；R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-4独立地为卤素；R 2-7独立地为卤素；R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
  3. 如权利要求2所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
    Figure PCTCN2020132418-appb-100011
    为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100012
    和/或，R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100013
    n为1；R 3-1为卤素；
    和/或，m为0或1；
    和/或，R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1和R 2-1-6独立地为氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基或-OR 2-1-1-1；R 2-1-1-1独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
  4. 如权利要求1所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
    Figure PCTCN2020132418-appb-100014
    为单键或双键；
    Figure PCTCN2020132418-appb-100015
    为苯环、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烷环”、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂烯环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的6元杂芳环”；
    Figure PCTCN2020132418-appb-100016
    为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳 环”或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
    R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100017
    R 1-1为卤素、羟基、氨基、-NHR 1-1-4、-N(R 1-1-5)(R 1-1-6)、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 1-1-1取代的C 1～C 6的烷基、被一个或多个R 1-1-2取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 1-1-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
    R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～7元杂环烷基；
    R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100018
    n为0、1、2或3；
    R 3-1独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
    R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 3-2-2取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
    R 3-2-1、R 3-2-2和R 3-2-3独立地为卤素、羟基、C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、C 1～C 6的烷氧基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
    m为0或1；
    R 2为氧代、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-4取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-5取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”或-(C＝O)-R 2-2；
    R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-7取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、苯基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
    R 2-1-1、R 2-1-6、R 2-1-7和R 2-1-8独立地为氧代、羟基、氨基、羧基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-4和R 2-5独立地为卤素、羟基、-N(R 2-4-1)(R 2-4-2)或C 1～C 6的烷氧基；R 2-4-1和R 2-4-2独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素。
  5. 如权利要求1所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的含苯环的化合物为方案1、方案2、方案3、方案4、方案5或方案6：
    方案1：
    Figure PCTCN2020132418-appb-100019
    为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”；
    Figure PCTCN2020132418-appb-100020
    为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”；
    R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100021
    R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100022
    n为1；
    R 3-1为卤素；
    m为0或1；
    R 2为氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
    R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
    R 2-1-1和R 2-1-6独立地为羟基、卤素、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-4独立地为卤素；
    R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素；
    方案2：
    Figure PCTCN2020132418-appb-100023
    R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100024
    R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100025
    n为1；
    R 3-1为卤素；
    m为0或1；
    R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1为卤素；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基；
    方案3：
    Figure PCTCN2020132418-appb-100026
    为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”；
    Figure PCTCN2020132418-appb-100027
    为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
    R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100028
    R 1-1为C 1～C 6的烷基；
    R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100029
    n为1；
    R 3-1为卤素、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
    R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
    R 3-2-1和R 3-2-3独立地为卤素或羟基；
    m为0、1或2；
    R 2为卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
    R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
    R 2-1-1和R 2-1-6独立地为羟基、氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-4独立地为卤素；
    R 2-7独立地为卤素；
    R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素；
    方案4：
    Figure PCTCN2020132418-appb-100030
    R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100031
    R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100032
    n为1；
    R 3-1为卤素；
    m为0或1；
    R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1独立地为氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基或-OR 2-1-1-1；R 2-1-1-1独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基；
    方案5：
    Figure PCTCN2020132418-appb-100033
    为苯环或“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N的6元杂芳环”；
    Figure PCTCN2020132418-appb-100034
    为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”或“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”；
    R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100035
    R 1-1为C 1～C 6的烷基；
    R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100036
    n为1；
    R 3-1为卤素、C 1～C 6的烷基、C 1～C 6的烷氧基、C 3～C 6的环烷基、或、C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基；
    R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基、或、被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
    R 3-2-1和R 3-2-3独立地为卤素或羟基；
    m为0、1或2；
    R 2为卤素、氰基、C 1～C 10的烷基、被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、C 2～C 6的烯基、被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂环烷基”、“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”、被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-4取代的苯基或-(C＝O)-R 2-2；
    R 2-1独立地为羟基、卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基、“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、-OR 2-1-2、-N(R 2-1-3)(R 2-1-4)、或、-S(＝O) 2-R 2-1-5；
    R 2-1-1、R 2-1-6和R 2-1-8独立地为羟基、氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基、-OR 2-1-1-1、或、-N(R 2-1-1-2)(R 2-1-1-3)；R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-3和R 2-1-4独立地为氢、C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基或C 3～C 6的环烷基；
    R 2-3和R 2-6独立地为C 1～C 6的烷基；
    R 2-4独立地为卤素；
    R 2-7独立地为卤素；
    R 2-2为C 1～C 6的烷基、C 3～C 6的环烷基、苯基、或、被一个或多个R 2-2-1取代的苯基；R 2-2-1独立地为卤素；
    方案6：
    Figure PCTCN2020132418-appb-100037
    R 1为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100038
    R 3为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100039
    n为1；
    R 3-1为卤素；
    m为0或1；
    R 2为C 1～C 10的烷基、被一个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基、或、C 3～C 6的环烷基；
    R 2-1独立地为卤素、C 3～C 6的环烷基、被一个或多个R 2-1-1取代的苯基、被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”、或、-OR 2-1-2；R 2-1-1和R 2-1-6独立地为氨基、卤素、-CN、C 1～C 6的烷基、被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基或-OR 2-1-1-1；R 2-1-1-1独立地为C 1～C 6的烷基；R 2-1-2为C 1～C 6的烷基。
  6. 如权利要求1～5中至少一项所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，当
    Figure PCTCN2020132418-appb-100040
    为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5元杂芳环”；
    和/或，当
    Figure PCTCN2020132418-appb-100041
    为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5元杂烯环”；
    和/或，当所述的R 1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的n为1或2时，所述的R 3-1独立地位于
    Figure PCTCN2020132418-appb-100042
    的邻位、间位或对位；
    和/或，当所述的R 3-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基为C 1～C 4的烷氧基；
    和/或，当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基为C 1～C 4的烷氧基；
    和/或，当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 3-2-3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N的5～6元杂芳基”；
    和/或，当所述的R 2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 2为C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基为C 1～C 6的烷基；
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基为C 1～C 6的烷基；
    和/或，当所述的R 2-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 2-1独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 2-1为被一个或多个R 2-1-8取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 2-1为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元或6元杂环烷基”；
    和/或，当所述的R 2-1独立地为被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”为“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”；
    和/或，所述的R 2-1-1独立地位于苯基的邻位、间位或对位；
    和/或，所述的R 2-1-6独立地位于6元杂芳基的邻位、间位或对位；
    和/或，所述的R 2-1-6独立地位于5元杂芳基的邻位或间位；
    和/或，当所述的R 2-1-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 2-1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或 碘；
    和/或，当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2-1-6独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2-1-2独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2-1-5独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，当所述的R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2为C 2～C 6的烯基时，所述的C 2～C 6的烯基为C 2～C 4的烯基；
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基时，所述的C 2～C 6的烯基为C 2～C 4的烯基；
    和/或，当所述的R 2-7为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 2为“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”为氧杂环丁基；
    和/或，当所述的R 2-6为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”为“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4～6元杂环烷基”；
    和/或，所述的R 2-4独立地位于苯基的邻位、间位或对位；
    和/或，当R 2-4独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当所述的R 2-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2-2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，所述的R 2-2-1独立地位于苯基的邻位、间位或对位；
    和/或，当R 2-2-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
  7. 如权利要求6所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，当
    Figure PCTCN2020132418-appb-100043
    为“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”时，所述的“杂原子数为1个或2个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂芳环”为吡咯环、吡唑环或咪唑环；
    和/或，当
    Figure PCTCN2020132418-appb-100044
    为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5元杂烯环”为2,5-二氢吡咯环”；
    和/或，当所述的R 1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 3-1独立地为卤素时，所述的卤素为氯；
    和/或，当所述的n为1或2时，所述的R 3-1独立地位于
    Figure PCTCN2020132418-appb-100045
    的邻位；
    和/或，当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的被一个R 3-2-1取代的C 3～C 6的环烷基为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100046
    和/或，当所述的R 3-2-3为卤素时，所述的卤素为氯；
    和/或，当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为吡啶基；
    和/或，当所述的R 2为卤素时，所述的卤素为氯；
    和/或，当所述的R 2为C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基为C 1～C 5的烷基；
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基为C 1～C 4的烷基；
    和/或，当所述的R 2-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 2-1为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”为四氢呋喃基、吗啉基或四氢吡喃基；
    和/或，当所述的R 2-1独立地为被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”为吡啶基；
    和/或，当所述的R 2-1-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 2-1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2-1-6独立地为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2-1-2独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2-1-5独立地为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-3取代的C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基；
    和/或，当所述的R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2为C 2～C 6的烯基时，所述的C 2～C 6的烯基为乙烯基或丙烯基；
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-7取代的C 2～C 6的烯基时，所述的C 2～C 6的烯基为乙烯基或丙烯基；
    和/或，当所述的R 2-7为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当所述的R 2为“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1个，杂原子选自N、O和S中的一种的4元杂环烷基”为氧杂环丁-3-基；
    和/或，当所述的R 2-6为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”为氧杂环丁-3-基；
    和/或，当R 2-4独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当所述的R 2-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2-2为C 3～C 6的环烷基时，所述的C 3～C 6的环烷基为环丙基；
    和/或，当R 2-2-1独立地为卤素时，所述的卤素为氟。
  8. 如权利要求7所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
    Figure PCTCN2020132418-appb-100047
    为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100048
    Figure PCTCN2020132418-appb-100049
    和/或，当所述的R 3-1为C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基时，所述的C 1～C 6的烷氧基取代的C 1～C 6的烷氧基为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100050
    和/或，当所述的R 3-2为被一个或多个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的被一个R 3-2-3取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100051
    和/或，
    Figure PCTCN2020132418-appb-100052
    为
    Figure PCTCN2020132418-appb-100053
    和/或，当所述的R 2为C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或
    Figure PCTCN2020132418-appb-100054
    和/或，当所述的R 2为被一个或多个R 2-1取代的C 1～C 10的烷基时，所述的C 1～C 10的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当所述的R 2-1为“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的4～6元杂环烷基”为四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉-1-基或四氢吡喃-4-基；
    和/或，当所述的R 2-1独立地为被一个或多个R 2-1-6取代的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”时，所述的“杂原子数为1个、2个或3个，杂原子选自N、O和S中的一种或多种的5～6元杂芳基”为吡啶-3-基或吡啶-4-基；
    和/或，当所述的R 2-1-1为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R 2-1-1为被一个或多个卤素取代的C 1～C 6的烷基时，所述的被多个卤素取代的C 1～C 6的烷基为三氟甲基；
    和/或，当所述的R 2-1-1-1、R 2-1-1-2和R 2-1-1-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 2-1-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R 2-1-3和R 2-1-4独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R 2-1-5独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基或异丙基；
    和/或，当所述的R 2-3独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当所述的R 2-6为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为甲基；
    和/或，当所述的R 2-2独立地为C 1～C 6的烷基时，所述的C 1～C 6的烷基为异丙基。
  9. 如权利要求1所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其 互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的含苯环的化合物为下述任一化合物：
    Figure PCTCN2020132418-appb-100055
    Figure PCTCN2020132418-appb-100056
    Figure PCTCN2020132418-appb-100057
    Figure PCTCN2020132418-appb-100058
    Figure PCTCN2020132418-appb-100059
    Figure PCTCN2020132418-appb-100060
    Figure PCTCN2020132418-appb-100061
    Figure PCTCN2020132418-appb-100062
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    Figure PCTCN2020132418-appb-100070
    Figure PCTCN2020132418-appb-100071
    Figure PCTCN2020132418-appb-100072
  10. 一种药物组合物，其包含物质A和至少一种药用辅料；
    所述的物质A为如权利要求1～9中至少一项所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
  11. 一种物质A在制备P2X4受体拮抗剂或药物中的应用；
    所述的物质A为如权利要求1～9中至少一项所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
  12. 如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的P2X4受体拮抗剂在体外使用；
    和/或，所述的药物用于治疗或预防动物(例如人类)的泌尿道疾病、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫病、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、或、系统性障碍疾病；或者，所述的药物用于预防或治疗动物(例如人类)的至少部分由P2X4介导的疾病。
  13. 一种治疗或预防疾病的方法，其包括向患者(例如人类)施用治疗有效量的物质A；
    所述的疾病为泌尿道疾病、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫病、炎症、老年痴呆症、帕金森、睡眠障碍、癫痫、精神疾病、关节炎、神经退行性变、外伤性脑损伤、心肌梗死、类风湿性关节炎、脑卒中、血栓症、动脉粥样硬化、结肠综合症、炎性肠病、消化道疾病、胃肠功能紊乱、呼吸衰竭、性功能障碍、心血管系统疾病、心衰、高血压、尿失禁、膀胱炎、关节炎、子宫内膜异位、血液病、肌肉骨骼和结缔组织发育障碍、或、系统性障碍疾病；
    所述的物质A为如权利要求1～9中至少一项所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
  14. 一种治疗或预防至少部分由P2X4介导的疾病的方法，其包括向患者(例如人类)施用治疗有效量的物质A；
    所述的物质A为如权利要求1～9中至少一项所述的如式I所示的含苯环的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
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