WO2020182378A1 - Phenprocoumon-tts - Google Patents
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- A61K31/365—Lactones
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Definitions
- the present invention relates to a transdermal therapeutic system for the administration of phenprocoumon, comprising a backing layer which is impermeable to active ingredients, a pressure-sensitive adhesive matrix layer and an optionally removable protective layer, as well as a method for producing the same.
- Phenprocoumon which is also known under the trade names Marcumar and Falithrom, is a chemical compound from the group of 4-Hydroxycu marine, which is used as a medicinal substance for the inhibition of plasmatic
- Blood clotting (anticoagulation) is used.
- Stereocenter in the phenprocoumon is positioned in direct proximity to an enol group, so that the two enantiomers can merge into one another via a keto-enol tautomerism.
- the enol form also represents a vinylogous
- Carboxylic acid represents the good solubility of phenprocoumon in acidic
- Phenprocoumon becomes more artificial after implantation as part of long-term thrombosis prophylaxis or relapse prophylaxis (following fleparin therapy or alternatively in the case of fleparin intolerance)
- Heart support systems (assist device) or used in atrial fibrillation to prevent thrombus formation and the resulting embolism.
- the patient's blood is taken every 2nd to 3rd day, every 2 to 4 weeks if the setting is stable, and then his next blood sample
- Phenprocoumon dosage set With a stable attitude and suitability of the patient (who must be able to do so physically and mentally), regular control measurements and adjustment of the
- phenprocoumon is unfortunately associated with significant disadvantages, since the absorption is more dependent on the food intake of the patient than with other drugs.
- the effect of phenprocoumon is influenced by the vitamin K content of the food. For a constant effect it is therefore important that the patient only consumes small amounts of foods rich in vitamin K. Even if this restriction is observed, only about 70% of the values are in the therapeutic range.
- Phenprocoumon overdosing there is a risk of phenprocoumon overdosing, as phenprocoumon once ingested by the body is only broken down very slowly due to its extremely long biological half-life of up to 160 (! Hours. A continuous infusion of Phenprocoumon would therefore actually be that
- the object of the present invention was accordingly to provide a form of administration of phenprocoumon which avoids the disadvantages of oral and intravenous administration described above.
- Transdermal therapeutic systems have found widespread use in recent years as a form of administration for the treatment of numerous diseases, as they have many advantages over conventional forms of administration. These consist, among other things, of a precise and constant release of the active ingredient, which enables a constant concentration of the
- transdermal therapeutic systems compared to other topical application systems such as ointments or creams is that they can be applied with a precise area and thus with precise dosing and there is no risk of one ointment being accidentally wiped off and others
- Active substances in transdermal therapeutic systems is generally unproblematic, so that this form of application is suitable for a large number of active substances
- a TTS does not appear to be suitable for the administration of phenprocoumon, since the active ingredient is generally not an ideal candidate for a TTS because of the high dose required of up to 3 mg per day and its high lipophilicity. For this reason, no TTS with Phenprocoumon has been developed or even approved to date.
- a high active ingredient content in a transdermal therapeutic system is associated with the disadvantages that more active ingredient is required in the manufacture and that the used plaster still contains a relatively large amount of active ingredient which has to be disposed of.
- transdermal therapeutic system with a low active ingredient content would therefore be more economical, more environmentally friendly and safer.
- the invention is therefore also based on the object of proposing a transdermal therapeutic system for the delivery of phenprocoumon, the active ingredient content of which is low and in which phenprocoumon is largely released from the TTS over the intended delivery period.
- the solution is all the more difficult since, although both phenprocoumon and TTS have been known for a long time, no TTS for the delivery of phenprocoumon has yet been described. The reason for this is that the daily dose of 3 mg of
- transdermal therapeutic system according to claim 1, which has a backing layer which is impermeable to active ingredients, a pressure-sensitive adhesive matrix layer and optionally a removable one
- Has protective layer the pressure-sensitive adhesive matrix layer containing phenprocoumon and at least one matrix polymer, and wherein the content of phenprocoumon in the matrix polymer is ⁇ 12% by weight (stated as active ingredient content in
- the active ingredient is preferably predominantly dissolved in the matrix polymer, i.e. at least 60% by weight, preferably at least 80% by weight, more preferably at least 90% by weight, and even more preferably at least 95% by weight of the active ingredient are dissolved in the matrix polymer.
- a larger proportion of crystallized active ingredient is disadvantageous, since in this case the active ingredient must first dissolve again in order to be released onto the skin, which leads to the formation of a constant
- the matrix polymer has a saturation concentration C s (which is to be determined according to the method described in the examples) in the range from about 0.3 to 10%, preferably in the range from 1 to 8% , and more preferably in the range from 2.5 to 7.5%.
- the saturation concentration of the vinylogous acid phenprocoumon is lower in a matrix polymer without free carboxylic acid and / or carboxylate groups than in a neutral matrix polymer or a polymer without functional le
- thermodynamic activity can be achieved with a lower active ingredient content than when using
- transdermal therapeutic system has good to sufficient adhesive strength, although the use of matrix polymers and in particular polyacrylates with carboxy groups, which give the polymer a high inherent tack, is dispensed with. This solution is all the more astonishing as phenprocoumon has no inherent tackiness.
- the transdermal therapeutic system in the matrix polymer contains 0.5 to 12% by weight, preferably 1 to 10% by weight, more preferably 2 to 7.5% by weight and even more preferably 2.5 to 7 , 3 wt.% Phenprocoumon, preferably in dissolved form.
- a low phenprocoumon content still allows that in many cases
- TTS according to the invention contain no further active ingredients in pharmaceutically effective doses.
- the transdermal therapeutic system of the present invention is not subject to any relevant restrictions.
- free carboxylic acid and / or carboxylate groups in the context of the present invention means -CO2H- and -C0 2 groups, which are present in unbound and uncomplexed form.
- -CC groups which are bound in the form of esters or to complex-forming metals, in particular
- Coordinating transition metals such as titanium are not to be regarded as free carboxylic acid and / or carboxylate groups, while carboxylate salts with non-coordinating metal ions, such as alkali metal ions or alkaline earth metal ions, are to be regarded as free carboxylate groups in the context of this invention.
- the matrix polymer contains im
- transdermal therapeutic system does not have acidic functional groups.
- in a further preferred embodiment contains or consists
- Matrix polymer in the transdermal therapeutic system made from neutral
- Polymers i.e. it does not contain any acidic or basic functional
- the matrix polymer comprises
- Matrix layer of linear styrene-butadiene-styrene or styrene-isoprene-styrene block copolymer is a layer of linear styrene-butadiene-styrene or styrene-isoprene-styrene block copolymer.
- Suitable group of matrix polymers are acrylate polymers, in particular in the form of self-crosslinking acrylic acid-containing ones
- Matrix polymer forms the e.g. the titanium bonded acrylic acid
- non-self-crosslinking acrylate copolymers for example those with hydroxyl or acid groups as functional groups can be used.
- Such polymers are, for example, under the brand name
- Particularly suitable acrylate polymers are terpolymers of 2-ethylhexyl acetate, vinyl acetate, 2-hydroxylethyl acrylate, terpolymers of 2-ethylhexyl acetate, vinyl acetate and acrylic acid, tetrapolymers of 2-ethylhexyl acetate, butyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid or a
- Self-crosslinking tetrapolymers made from 2-ethylhexyl acrylate, butyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid and
- self-crosslinking acrylate polymers which contain acrylic acid do not contain any free carboxylic acid and / or carboxylate groups, since these are bound via the added crosslinker.
- Another suitable polymer to be used as a matrix polymer is
- Polyisobutylene which can be used alone or in combination with polybutylene.
- Polar vinyl polymers such as polyvinylpyrrolidone or polyvinyl alcohol can also be used as the matrix polymer.
- non-organic polymers such as polysiloxanes can also be used as polysiloxanes.
- Matrix polymer are used.
- the TTS contains only one type of polymer as a matrix layer.
- the matrix polymer consists of only one (or one each) of the polymers mentioned.
- the matrix polymer makes up the largest proportion in the matrix layer.
- the matrix layer generally contains a proportion of matrix polymer in the range from 70 to 99% by weight, preferably 75 to 97% by weight and very particularly preferably 80 to 95% by weight.
- the matrix layer can also contain the usual additives.
- the type of possible additives depends on the one used
- Polymer and the active ingredient According to their function, they can be divided into plasticizers, tackifiers, stabilizers, carriers, diffusion and penetration regulating additives or fillers.
- the physiologically acceptable substances which can be used for this purpose are known to the person skilled in the art.
- the matrix layer has such an inherent tack that permanent contact with the flood is ensured.
- plasticizers diesters of dicarboxylic acids such as are di-n-butyl, as well as triglycerides, in particular medium (ie C ⁇ -C H) triglycerides, for example, the caprylic / capric acids of coconut oil may be mentioned.
- tackifier e.g. Abiet alcohol
- a suitable tackifier e.g. Abiet alcohol can be used.
- transdermal therapeutic system no silicon dioxide as
- transdermal therapeutic system Contains permeation-promoting additive, it is particularly preferred if the transdermal therapeutic system according to the invention does not contain any added
- the active ingredient-impermeable backing layer is preferably constructed from a composite material and comprises a film coated with aluminum vapor.
- the film is expediently based on a material impermeable to active substances, with polyesters such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate,
- Polyolefins such as polyethylene or polypropylene, ethylene vinyl acetate,
- the active ingredient-impermeable backing layer can also have a protruding end opposite the underlying active ingredient-containing layer, the area of the protruding end being coated with a pressure-sensitive adhesive which does not contain any active ingredient. This design minimizes accidental contamination from other parts of the wearer's body.
- the removable protective layer which is in contact with the matrix layer and is removed before use, includes, for example, the same
- Protective layer formats to be applied have a protruding end, with the help of which they can be more easily pulled off the plaster.
- the application time for which the transdermal therapeutic system is intended and designed is preferably at least 12 hours, more preferably at least 24 hours and even more preferably at least 48 hours.
- the amount of active ingredient must be adjusted according to the desired application time.
- the transdermal therapeutic system according to the invention described here is preferably designed in such a way that a daily dose of phenprocoumon released in the range from approximately 0.5 to 5 mg, and preferably from 1 to 3 mg, is achieved.
- the TTS is designed in a suitable size, for example in the range from 15 to 40 cm 2 (based on the contact surface of the pressure-sensitive adhesive matrix layer).
- the transdermal therapeutic system according to the invention described here is designed such that an accumulated active substance flux of 0.005 to 0.2 mg / 1.16 cm 2 area of the active substance-containing matrix layer is achieved in 24 hours.
- a flux in the range from 0.03 to 0.1 mg / 1.16 cm 2 is preferred and a flux of 0.05 to 0.09 mg / 1.16 cm 2 is particularly preferred.
- the transdermal therapeutic system according to the invention is suitable for treating patients with thrombosis or atrial fibrillation. Hence concerns a Another aspect of the present invention is a transdermal therapeutic system as described above for the therapeutic or preventive treatment of vaso-occlusive blood clots, in particular of
- Thrombosis or atrial fibrillation and mostly preferred for long-term thrombosis prophylaxis.
- Yet another aspect of the present invention relates to a transdermal therapeutic system as described above for
- Implantation of artificial heart valves and / or cardiac support systems and / or artificial vascular bypasses Implantation of artificial heart valves and / or cardiac support systems and / or artificial vascular bypasses. In this therapeutic or
- the present invention also relates to a method for the therapeutic or preventive treatment of patients who benefit from or require treatment with anticoagulants, the treatment including the application of a transdermal therapeutic system as described above to the patient's skin.
- the patient is preferably a patient with thrombosis or atrial fibrillation or a patient at risk for thrombosis or atrial fibrillation, or a patient who has been implanted with an artificial heart valve and / or cardiac assist systems and / or an artificial vascular bypass.
- the present invention finally relates to a method for producing the transdermal therapeutic system described above, which comprises at least the following steps:
- the pharmaceutically acceptable solvent includes usual for
- Solvents used in pharmaceutical applications such as toluene or ethyl acetate, as well as mixtures of such solvents.
- Example 1 Determination of the saturation concentration C s of phenprocoumon in various polymers
- the saturation concentration C s of phenprocoumon was determined in various polymer matrices according to the method of Liu (Liu, P., Gargiulo, P., Wong, J., and Novartis (1997). A Novel Method for Measuring Solubility of a Drug in an Adhesive Pharmaceutical Research 14, p. 317).
- the saturation concentration is determined as follows:
- a laminate is built up with the following layer sequence: protective film - donor layer with active substance (dissolved and undissolved) - active substance-permeable membrane - acceptor layer without active substance - protective film.
- the two protective films are made of identical material; the matrix material of the donor and acceptor layers is also identical.
- the donor layer is made by dissolving the active ingredient in a solution of the
- Polymers made in organic solvents The concentration of the active ingredient must be selected so high that an undissolved residue in the
- Polymer matrix can be seen so that the saturation concentration C s in the Donor layer is surely exceeded.
- This solution is brushed onto the protective film and the process solvent is evaporated.
- the adhesive surface of the donor layer is then covered with the membrane.
- the acceptor layer is produced analogously to the donor layer without active ingredient and applied to the other side of the membrane.
- the laminates produced in this way are then stored for 7 days at room temperature, with diffusion of the active ingredient through the membrane into the
- Acceptor layer is coming.
- the active ingredient concentration in the donor layer is then determined. For this purpose, aliquots of approx. 1 cm 2 are punched out with a punching tool with a standardized area.
- the membrane is then peeled off, the diecuts without membrane are weighed, and their weight is recorded (mi).
- the diecuts are then placed in organic solvent to loosen the matrices.
- the backing layers are removed, washed and dried and their weight (1TI 2) is determined.
- Phenprocoumon in neutral polymers is about> 5%.
- Polymers were found to have slightly higher saturation concentrations, which can be explained by the vinylogous acid group of the active ingredient. A particularly low C s of phenprocoumon was measured in polysiloxane.
- Transdermal therapeutic systems based on different base polymers were produced: a) TTS with polyisobutylene (PIB)
- pressure sensitive adhesive is, abietyl alcohol is added as a tackifying resin.
- Polyacrylates which are used as medical pressure-sensitive adhesives, can be obtained commercially as solutions in organic solvents.
- samples 7 to 9 the commercial products from Henkel, Durotak 87-4287 - a neutral acrylate copolymer made from 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and 2-hydroxylethyl acrylate in ethyl acetate (39% solids content) - and Durotak 387-2051, an acidic acrylate copolymer made from 2- Ethylhexyl acrylate, butyl acrylate,
- These three solutions are applied with an Erikson squeegee onto a siliconized PET film 100 ⁇ m (Mitsubishi RN 100)
- Phenprocoumon is sufficiently soluble in aromatic hydrocarbons, but not in n-heptane. Since toluene polysiloxane solution is not commercially available, BIO PSA 4201 from Dow Chemicals (polysiloxane in n-heptane) was used as the starting material. The solvent was evaporated and the gummy polymeric residue was dissolved with so much toluene that a solution with about 75% solids is obtained.
- phenprocoumon 0.25 g, 0.5 g or 1 g of phenprocoumon are sprinkled into each 100 g of the toluene polysiloxane solution prepared, with stirring, and the mixture is stirred for several hours until the solid is completely dissolved.
- These three solutions are spread onto a siliconized PET film 100 ⁇ m (Mitsubishi RN 100) using an Erikson doctor blade. After the toluene has evaporated, the weight per unit area is approx. 90 g / m2.
- the phenprocoumon concentration in sample 13 is approximately 0.33%, that in sample 14 is approximately 0.66% and that in sample 15 is approximately 1.3%.
- Samples 1 to 15 were used in a French cell with human skin
- Table 3 shows the results of the permeation studies, the absolute contents of phenprocoumon and the utilization of the active substance.
- Flux rates of around 0.065 mg / 1.16 x 24 h enable TTS with an area of around 40 cm 2 , which is a significant advantage for patient compliance.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur kutanen Verabreichung von Phenprocoumon, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Matrixschicht und gegebenenfalls eine wieder ablösbare Schutzschicht, wobei die haftklebende Matrixschicht Phenprocoumon und mindestens ein Matrixpolymer enthält, und wobei der Gehalt an Phenprocoumon im Matrixpolymer ≤ 7,5 Gew.-% beträgt. Durch die geringe Beladung wird sichergestellt, dass das System den Wirkstoff im Wesentlichen in hohen Abgaberaten abgibt, weil eine hohe thermodynamische Aktivität des Wirkstoffs erreicht wird. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines entsprechenden transdermalen therapeutischen Systems.
Description
Phenprocoumon-TTS
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Phenprocoumon, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Matrixschicht und eine gegebenenfalls wieder ablösbare Schutzschicht, sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Phenprocoumon, das auch unter den Handelsnamen Marcumar und Falithrom bekannt ist, ist eine chemische Verbindung aus der Gruppe der 4- Hydroxycu marine, die als Arzneistoff zur Hemmung der plasmatischen
Blutgerinnung (Antikoagulation) eingesetzt wird.
Stereozentrum im Phenprocoumon in direkter Nachbarschaft zu einer Enol-Gruppe positioniert ist, so dass die beiden Enantiomere über eine Keto-Enol-Tautomerie ineinander übergehen können. Die Enolform stellt zudem eine vinyloge
Carbonsäure dar, die eine gute Löslichkeit von Phenprocoumon in sauren
Polyacrylaten zur Folge hat.
Phenprocoumon wird im Rahmen der Langzeit-Thrombose-Prophylaxe oder Rezidivprophylaxe (im Anschluss an eine Fleparintherapie oder alternativ bei Fleparinunverträglichkeit), nach der Implantation künstlicher
Flerzklappen/künstlicher Gefäß-Bypässe (fern-pop/Y-Prothese etc.),
Flerzunterstützungssysteme (Assist-Device) oder bei Vorhofflimmern eingesetzt, um der Thrombusbildung und daraus resultierenden Embolien vorzubeugen.
Während der Einstellungsphase mit Tabletten (ä 3 mg) von etwa 5 bis 7 Tagen wird dem Patienten jeden 2. bis 3. Tag, bei stabiler Einstellung alle 2 bis 4 Wochen, Blut zur Kontrolle abgenommen und danach seine nächste
Phenprocoumon-Dosierung festgelegt. Bei stabiler Einstellung und Eignung des Patienten (der körperlich und geistig dazu in der Lage sein muss) kann nach einer Schulung dieser die regelmäßige Kontrollmessung und Anpassung der
Medikamentendosis selbst durchführen (Gerinnungsselbstmanagement). Das Vorgehen und die zu verwendenden Messgeräte hierzu ähneln den bekannten Zuckerselbsttests.
Die orale Einnahme von Phenprocoumon ist leider mit signifikanten Nachteile verbunden, da die Resorption stärker als bei anderen Arzneistoffen von der Nahrungsaufnahme des Patienten abhängt. Insbesondere wird die Wirkung von Phenprocoumon vom Vitamin-K-Gehalt der Nahrung beeinflusst. Für eine konstante Wirkung ist es daher wichtig, dass der Patient nur geringe Mengen an Vitamin-K-reichen Nahrungsmitteln zu sich nimmt. Auch unter Beachtung dieser Beschränkung liegen aber nur etwa 70 % der Werte im therapeutischen Bereich.
Darüber hinaus besteht die Gefahr von Phenprocoumon-Überdosierungen, da einmal vom Körper aufgenommenes Phenprocoumon wegen seiner extrem langen biologischen Flalbwertszeit von bis zu 160 (! ) Stunden nur sehr langsam abgebaut wird. Eine Dauerinfusion von Phenprocoumon wäre daher eigentlich die
Arzneiform der Wahl, da sich die Wirkstoffaufnahme über diese Art der
Verabreichung steuern und jederzeit unterbrechen lässt. Ein offensichtlicher Nachteil dieser Verabreichungsform ist jedoch, dass eine Dauerinfusion nur im Krankenhaus, aber nicht in der häuslichen Pflege, durchführbar ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es demzufolge, eine Verabreichungsform Phenprocoumon bereitzustellen, die die vorstehend beschriebenen Nachteile der oralen und intravenösen Applikation vermeidet.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) haben in den letzten Jahren als Darreichungsform zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen weite Verbreitung gefunden, da sie gegenüber herkömmlichen Verabreichungsformen viele Vorteilen aufweisen. Diese bestehen unter anderem in einer präzisen und konstanten Wirkstoffabgabe, die die Einstellung einer konstanten Konzentration des
Wirkstoffs im Blutplasma erlauben. Darüber hinaus kann der First-Pass-Effekt umgangen und die Compliance (d.h. die Befolgung eines Behandlungsplans durch den Patienten) verbessert werden, da der Patient nicht regelmäßig Tabletten einnehmen muss. Ein Vorteil transdermaler therapeutischer Systeme gegenüber anderen topischen Applikationssystemen wie Salben oder Cremes besteht darin, dass sie flächengenau und damit dosiergenau appliziert werden können und nicht die Gefahr besteht, dass eine Salbe versehentlich abgewischt und andere
Hautstellen kontaminiert werden. Zudem müssen Salben oder Tabletten, regelmäßig appliziert werden, da sich eine Retardfreisetzung des Wirkstoffs in der Regel nicht realisieren lässt.
Vor einigen Jahren ging man davon aus, dass die Implementierung von
Wirkstoffen in transdermale therapeutische Systeme generell unproblematisch ist, so dass diese Applikationsform für eine große Vielzahl von Wirkstoffen
angewendet werden kann. Diese Annahme hat sich jedoch in den letzten Jahren als Trugschluss herausgestellt, weil der molekulare Transport von Wirkstoffen über die Haut einen limitierenden Faktor darstellt. So hat sich der Transport über die äußere Hautschicht des Stratum corneum für viele Wirkstoffe als zu langsam erwiesen, so dass sich keine effektive Abgabe und damit eine effektive
Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma realisieren lies. Auf kommerzieller Ebene ist daher die Abgabe von Wirkstoffen über transdermale therapeutische Systeme auf wenige sehr potente Wirkstoffe beschränkt. Eine Übersicht hierzu findet sich z.B. in Wiedersberg et al., J. Controlled Release, 190 (2014), S. 150- 156.
Ein weiterer Nachteil von TTS besteht darin, dass Wirkstoffgehalt und Abgaberate nicht identisch sind.
Auf den ersten Blick erscheint ein TTS für die Verabreichung von Phenprocoumon nicht geeignet, da der Wirkstoff wegen der hohen erforderlichen Dosis von bis zu 3 mg pro Tag und seiner hohen Lipophilie generell kein idealer Kandidat für ein TTS ist. Aus diesem Grund wurde bis heute kein TTS mit Phenprocoumon entwickelt oder sogar zugelassen.
Ein hoher Wirkstoffgehalt ist in einem transdermalen therapeutischen System mit den Nachteilen verbunden, dass bei der Herstellung mehr Wirkstoff benötigt wird, und dass das gebrauchte Pflaster noch relativ viel Wirkstoff enthält, der entsorgt werden muss. Darüber hinaus versucht man hohe Wirkstoffgehalte in
transdermalen therapeutischen Systemen auch aus Gründen der Arzneimittel sicherheit zu vermeiden. Ein transdermales therapeutisches System mit niedrigem Wirkstoffgehalt wäre daher ökonomischer, umweltschonender und sicherer.
Der Erfindung liegt daher auch die Aufgabe zugrunde, ein transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Phenprocoumon vorzuschlagen, dessen Wirkstoffgehalt niedrig ist und in dem Phenprocoumon über den vorgesehenen Abgabezeitraum weitestgehend aus dem TTS freigesetzt wird. Die Lösung ist umso schwieriger, da obwohl sowohl Phenprocoumon als auch TTS seit langem bekannt sind, bisher kein TTS zur Abgabe von Phenprocoumon beschrieben wurde. Grund hierfür ist, dass die Tagesdosis von 3 mg von
Durchschnittsfachleuten als zu hoch für eine transdermale Gabe angesehen wird, als dass sich damit ein TTS in noch akzeptabler Größe, das heißt einer
Fläche < 50 cm2, entwickeln lässt. Auch die gute Löslichkeit von Phenprocoumon in den gängigen druckempfindlichen Haftklebern könnte eine Ursache dafür sein, dass ein TTS zur therapeutischen Abgabe von Phenprocoumon TTS bisher nicht zur Verfügung steht, obwohl Bedarf nach einer solchen Arzneiform besteht.
Obige Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 gelöst, das eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Matrixschicht und gegebenenfalls eine wieder ablösbare
Schutzschicht aufweist, wobei die haftklebende Matrixschicht Phenprocoumon und mindestens ein Matrixpolymer enthält, und wobei der Gehalt an Phenprocoumon
im Matrixpolymer < 12 Gew.-% beträgt (angegeben als Wirkstoffanteil im
Matrixpolymer).
Der Wirkstoff liegt im Matrixpolymer vorzugsweise überwiegend gelöst vor, d.h. mindestens 60 Gew.-%, bevorzugt mindestens 80 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, und noch weiter bevorzugt mindestens 95 Gew.-% des Wirkstoffs sind im Matrixpolymer gelöst. Ein größerer Anteil an kristallisiertem Wirkstoff ist nachteilig, da sich der Wirkstoff in diesem Fall für die Abgabe auf die Haut zunächst wieder lösen muss, was die Ausbildung eines konstanten
Abgabeprofils beeinträchtigt oder verhindert.
Ebenfalls ist es im Rahmen der hier beschriebenen Erfindung bevorzugt, dass das Matrixpolymer eine Sättigungskonzentration Cs (die gemäß dem in den Beispielen beschriebenen Verfahren zu bestimmen ist) im Bereich von etwa 0,3 bis 10 %, bevorzugt im Bereich von 1 bis 8 %, und weiter bevorzugt im Bereich von 2,5 bis 7,5 % aufweist.
Die Sättigungskonzentration der vinylogen Säure Phenprocoumon ist in einem Matrixpolymer ohne freie Carbonsäure- und/oder Carboxylatgruppen niedriger als in einem neutralem Matrixpolymer oder einem Polymer ohne funktionel le
Gruppen. Dadurch kann bei einem niedrigeren Wirkstoffgehalt eine ähnliche thermodynamische Aktivität erreicht werden wie bei der Verwendung von
Phenprocoumon in hohen Anteilen.
Auch wurde überraschend festgestellt, dass das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eine gute bis ausreichende Klebkraft aufweist, obwohl auf die Verwendung von Matrixpolymeren und insbesondere Polyacrylaten mit Carboxygruppen, die dem Polymer eine hohe Eigenklebrigkeit vermitteln, verzichtet wird. Diese Lösung ist umso erstaunlicher, als Phenprocoumon keine Eigenklebrigkeit aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das transdermale therapeutische System im Matrixpolymer 0,5 bis 12 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, weiter bevorzugt 2 bis 7,5 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 2,5 bis 7,3 Gew. -% Phenprocoumon, bevorzugt in gelöster Form .
Ein niedriger Phenprocoumon-Gehalt erlaubt in vielen Fällen dennoch das
Erreichen der gewünschten Tagesdosis. Vorteile, die sich hieraus ergeben, sind geringer Wirkstoffbedarf für die Herstellung des TTS, die daraus resultierenden geringeren Herstellungskosten, die einfachere Entsorgung und die größere
Sicherheit. Neben dem Wirkstoff Phenprocoumon sind bevorzugt im
erfindungsgemäßen TTS keine weiteren Wirkstoffe in pharmazeutisch wirksamen Dosierungen enthalten.
Hinsichtlich des Matrixpolymers unterliegt das transdermale therapeutische System der vorliegenden Erfindung keinen relevanten Beschränkungen. Mit der Bezeichnung„freie Carbonsäure und/oder Carboxylatgruppen" sind im Kontext der vorliegenden Erfindung -CO2H- und -C02-Gruppen gemeint, die in nicht gebundener und nicht komplexierter Form vorliegen. -CC -Gruppen, die in Form von Estern gebunden sind oder an komplexbildende Metalle, insbesondere
Übergangsmetalle wie Titan, koordinieren, sind nicht als freie Carbonsäure und/oder Carboxylatgruppen anzusehen, während Carboxylatsalze mit nicht koordinierenden Metallionen, wie Alkalimetallionen oder Erdalkalimetallionen, im Rahmen dieser Erfindung als freie Carboxylatgruppen gelten sollen.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Matrixpolymer im
transdermalen therapeutischen System keine sauren funktionellen Gruppen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält bzw. besteht das
Matrixpolymer im transdermales therapeutisches System aus neutralen
Polymeren, d.h. es enthält keine sauren und keine basischen funktionellen
Gruppen, wobei„sauer" und„basisch im Sinne des Lewis-Konzepts zu verstehen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Matrixpolymer der
Matrixschicht lineares Styrol-Butadien-Styrol- oder Styrol-Isopren-Styrol- Blockcopolymer.
Eine weitere geeignete Gruppe von Matrixpolymeren sind Acrylatpolymere, insbesondere in Form von selbstvernetzenden Acrylsäure-haltigen
Acrylatpolymeren, die über die Zugabe von Aluminium- oder Titanverbindungen unter Ausbildung von Chelatestern vernetzen. In solchen selbstvernetzten
Matrixpolymeren bildet die an z.B. das Titan gebundenen Acrylsäure
Vernetzungspunkte. Alternativ können nicht selbstvernetzende Acrylatcopolymere,
beispielsweise solche mit Hydroxy- oder Säuregruppen als funktionellen Gruppen, verwendet werden. Derartige Polymere sind z.B. unter dem Markennamen
Durotak von Henkel kommerziell verfügbar.
Als besonders geeignete Acrylatpolymere können Terpolymere aus 2- Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat, 2-Hydroxylethylacrylat, Terpolymere aus 2- Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und Acrylsäure, Tetrapolymere aus 2- Ethylhexylacrylacetat, Butylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure oder einer
Mischung davon angegeben werden.
Ganz besonders geeignet sind selbstvernetzende Tetrapolymere aus 2- Ethylhexylacrylacetat, Butylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure und
selbstvernetzende oder nicht-selbstvernetzende Terpolymere aus 2- Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und 2-Hydroxylethylacrylat.
Gemäß der vorstehenden Definition enthalten selbstvernetzende Acrylatpolymere, die Acrylsäure enthalten, keine freien Carbonsäure und/oder Carboxylatgruppen, da diese über den zugegebenen Vernetzer gebunden werden.
Ein ebenfalls zweckmäßig als Matrixpolymer zu verwendendes Polymer ist
Polyisobutylen, das alleine oder in Kombination mit Polybutylen verwendet werden kann.
Weiterhin sind polare Vinylpolymere wie Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol als Matrixpolymer verwendbar.
Schließlich können auch nicht-organischen Polymere wie Polysiloxane als
Matrixpolymer zum Einsatz kommen.
Es ist zudem möglich, Mischungen der vorgenannten Polymere als Matrixpolmer zu verwenden, wobei hierzu einschränkend vorauszusetzen ist, dass die Polymere ausreichend miteinander kompatibel sind, so dass es nicht zu einer substanziellen Entmischung der Polymerkomponenten kommt. Auf Grund des für die Herstellung von Matrixschichten auf Basis von verschiedenen Polymeren erforderlichen höheren Verarbeitungsaufwandes, ist es aber bevorzugt, wenn das TTS nur einen Polymertyp als Matrixschicht enthält. Weiterhin ist es auf Grund der leichten
Verarbeitung bevorzugt, dass das Matrixpolymer nur aus einem (oder jeweils einem) der genannten Polymere besteht.
Das Matrixpolymer macht in der Matrixschicht den größten Anteil aus. So enthält die Matrixschicht in der Regel einen Anteil an Matrixpolymer im Bereich von 70 bis 99 Gew.-% bevorzugt 75 bis 97 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 80 bis 95 Gew.-%.
Neben den bereits erwähnten Bestandteilen kann die Matrixschicht noch übliche Zusätze enthalten. Die Art der möglichen Zusätze hängt vom eingesetzten
Polymer und dem Wirkstoff ab. Nach ihrer Funktion lassen sich diese einteilen in Weichmacher, Klebrigmacher, Stabilisatoren, Trägerstoffe, diffusions- und penetrationsregulierende Zusätze oder Füllstoffe. Die hierfür in Frage kommenden physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt.
Die Matrixschicht besitzt eine solche Eigenklebrigkeit, dass ein dauernder Kontakt zur Flaut sichergestellt ist.
Als Beispiele von geeigneten Weichmachern sind Diester von Dicarbonsäuren, z.B. Di-n-butyladipat, sowie Triglyceride, insbesondere mittelkettige (d.h. CÖ-CH) Triglyceride z.B. der Capryl/Caprinsäure des Kokosöls zu nennen.
Als geeigneter Klebrigmacher kann z.B. Abietalkohol eingesetzt werden.
In einer Ausführungsform ist es bevorzugt, dass das erfindungsgemäße
transdermale therapeutische System kein Siliziumdioxid als
permeationsfördernden Zusatz enthält, besonders bevorzugt ist es, wenn das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System kein zugesetztes
Siliziumdioxid enthält.
Vorzugsweise ist die wirkstoffundurchlässige Rückschicht aus einem Verbundstoff aufgebaut und umfasst eine mit Aluminium bedampfte Folie. Die Folie beruht zweckmäßig auf einem wirkstoffundurchlässigen Material, wobei Polyester wie Polyethylenterephthalat, Polybutylenterephthalat, Polyethylennapthalate,
Polyolefine wie Polyethylen oder Polypropylen, Ethylenvinylacetat,
Polyvinylchlorid, Polyamid (Nylon) oder Polyurethan als geeignete Materialien angegeben werden können.
Die wirkstoffundurchlässige Rückschicht kann zudem ein überstehendes Ende gegenüber der darunterliegenden wirkstoffhaltigen Schicht aufweisen, wobei der Bereich des überstehenden Endes mit einem Haftkleber beschichtet ist, der keinen Wirkstoff enthält. Durch diese Konstruktion lässt sich eine versehentliche Kontamination von anderen Köperstelle beim Träger minimieren.
Die wieder ablösbare Schutzschicht, die mit der Matrixschicht in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, umfasst beispielsweise dieselben
Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht benutzt werden,
vorausgesetzt, dass sie ablösbar gemacht werden, wie z.B. durch eine
Siliconbehandlung. Andere ablösbare Schutzschichten sind z.B.
Polytetrafluorethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u.ä.. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in
therapiegerechte Formate (Pflaster) aufgeteilt, so können die dann
aufzubringenden Schutzschichtformate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pflaster abgezogen werden können.
Die Applikationszeit, für die das transdermale therapeutische System vorgesehen und ausgelegt ist, beträgt vorzugsweise mindestens 12 Stunden, weiter bevorzugt mindestens 24 Stunden und noch weiter bevorzugt mindestens 48 Stunden. Die Wirkstoff menge ist entsprechend der gewünschten Applikationszeit abzustimmen.
Vorzugsweise ist das transdermale therapeutische Systems gemäß der hier beschriebenen Erfindung so ausgestaltet, dass eine Tagesdosis an abgegebenem Phenprocoumon im Bereich von etwa 0,5 bis 5 mg, und bevorzugt von 1 bis 3 mg erreicht wird. Dazu wird das TTS in einer passenden Größe z.B. im Bereich von 15 bis 40 cm2 (bezogen auf die Auflagefläche der haftklebenden Matrixschicht) ausgebildet.
Weiterhin oder alternativ ist das transdermale therapeutische Systems gemäß der hier beschriebenen Erfindung so ausgestaltet, dass ein kumulierter Wirkstoffflux in 24h von 0,005 bis 0,2 mg/1,16 cm2 Fläche der wirkstoffhaltigen Matrixschicht erreicht wird. Bevorzugt ist ein Flux im Bereich von 0,03 bis 0,1 mg/1,16 cm2 und besonders bevorzugt ein Flux von 0,05 bis 0,09 mg/1,16 cm2.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System eignet sich zur Behandlung von Patienten mit Thrombose oder Vorhofflimmern. Daher betrifft ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein wie vorstehend beschriebenes transdermales therapeutisches System zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von gefäßverschließenden Blutgerinnseln, insbesondere von
Thrombose oder Vorhofflimmern, und meist bevorzugt zur Langzeit-Thrombose- Prophylaxe. Ein noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein wie vorstehend beschriebenes transdermales therapeutisches System zur
therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von Patienten nach der
Implantation künstlicher Herzklappen und/oder Herzunterstützungssystemen und/oder künstlicher Gefäß-Bypässe. Bei dieser therapeutischen oder
vorbeugenden Behandlung ausgenommen sind zweckmäßig Patienten, die bei der Behandlung mit Phenprocoumon Cumarinnekrosen entwickeln, oder die ein erhöhtes Risiko für derartige Nebenwirkungen aufweisen, wie Frauen mit
Übergewicht, bei denen die Therapie nach Beginn der Menopause oder direkt nach der Geburt eines Kindes begonnen wird. Falls sich zeigen sollte, dass diese Nebenwirkungen bei der transdermalen Gabe von Phenprocoumon reduziert wird, weil beispielsweise ein konstanteres Niveau von Phenprocoumon im Körper eingestellt werden kann, wäre dies ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme gegenüber der konventionellen oralen Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus auch ein Verfahren zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von Patienten, die von einer Behandlung mit Antikoagulantien profitieren oder dieser bedürfen, wobei die Behandlung das Aufbringen eines wie vorstehend beschriebenen transdermalen therapeutischen System auf die Haut des Patienten einschließt. Vorzugsweise ist der Patient ein Patient mit Thrombose oder Vorhofflimmern oder ein Patient mit einem Risiko für Thrombose oder Vorhofflimmern, oder ein Patient, dem ein künstliche Herzklappe und/oder Herzunterstützungssystemen und/oder ein künstlicher Gefäß-Bypass implantiert wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft schließlich ein Verfahren zur Herstellung des vorstehend beschriebenen transdermalen therapeutischen Systems, das mindestens die im Folgenden genannten Schritte umfasst:
- Aufbringen einer Lösung umfassend das Matrixpolymer, Phenprocoumon und wenigstens ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel auf eine wieder ablösbare Schutzschicht,
- Trocknen der Lösung unter Bildung einer haftklebenden Matrixschicht und
- Aufbringen einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht auf die haftklebende Matrixschicht.
Das pharmazeutisch akzeptable Lösungsmittel umfasst übliche für
pharmazeutische Applikationen verwendete Lösungsmittel, wie Toluol oder Ethylacetat, sowie Gemische solcher Lösungsmittel.
Zu den Vorteilen des Verfahrens zur Herstellung des oben beschriebenen transdermalen therapeutischen Systems wird auf die Ausführungen zu dem transdermalen therapeutischen System verwiesen.
Die Erfindung wird anhand der nachstehend geschilderten Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1: Bestimmung der Sättigungskonzentration Cs von Phenprocoumon in verschiedenen Polymeren
Die Sättigungskonzentration Cs von Phenprocoumon wurde in verschiedenen Polymermatrices gemäß der Methode von Liu bestimmt (Liu, P., Gargiulo, P., Wong, J., and Novartis (1997). A Novel Method for Measuring Solubility of a Drug in an Adhesive. Pharmaceutical Research 14, S. 317).
Bei dieser unter Fachleuten als "Sandwich"-Methode bekannten Methode wird die Sättigungskonzentration wie folgt bestimmt:
Es wird ein Laminat mit folgender Schichtfolge aufgebaut: Schutzfolie - Donorschicht mit Wirkstoff (gelöst und ungelöst) - wirkstoffdurchlässige Membran - Akzeptorschicht ohne Wirkstoff - Schutzfolie. Die beiden Schutzfolien bestehen aus identischem Material, das Matrixmaterial der Donor- und der Akzeptorschicht ist ebenfalls identisch.
Die Donorschicht wird durch Auflösen des Wirkstoffs i n einer Lösung des
Polymers in organischem Lösemittel hergestellt. Dabei muss die Konzentration des Wirkstoffs so hoch gewählt werden, dass ein ungelöster Rest in der
Polymermatrix zu erkennen ist, damit die Sättigungskonzentration Cs in der
Donorschicht sicher überschritten ist. Diese Lösung wird auf die Schutzfolie gestrichen, und das Prozesslösemittel wird verdampft. Anschließend wird die klebende Oberfläche der Donorschicht mit der Membran abgedeckt. Als Membran wird ein Dialyseschlauch aus regenerierter Zellulose (ZelluTrans, Firma Roth, 46 mm Flachbreite) verwendet, der in Längsrichtung aufgeschnitten wurde. Die Akzeptorschicht wird analog der Donorschicht ohne Wirkstoff hergestellt und auf die andere Seite der Membran aufgebracht.
Die so hergestellten Laminate werden dann für 7 Tage bei Raumtemperatur gelagert, wobei es zur Diffusion des Wirkstoffs durch die Membran in die
Akzeptorschicht kommt. Anschließend wird die Wirkstoffkonzentration in der Donorschicht bestimmt. Hierzu werden mit einem Stanzwerkzeug mit normierter Fläche Aliquote von ca. 1 cm2 gestanzt. Anschließend wird die Membran abgezogen, die Stanzlinge ohne Membran werden gewogen, und ihr Gewicht wird dokumentiert (mi). Danach werden die Stanzlinge in organisches Lösemittel gegeben, um die Matrices zu lösen. Die Rückschichten werden entfernt, gewaschen und getrocknet und ihr Gewicht (1TI 2) wird bestimmt. Aus beiden Messwerten ergibt sich das Gewicht des Polymeranteils der Akzeptorschicht 1TI 3 wie folgt: m3 = mi - rri2
Anschließend wird die Konzentration von Phenprocoumon mit Hilfe von HPLC in der Lösung bestimmt und dessen Konzentration in der Donorschicht errechnet. Die nach diesem Versuchsansatz bestimmten Sättigungskonzentrationen von Phenprocoumon in unterschiedlichen Polymermatrices sind in Tabelle 1 zusammengefasst:
Tabelle 1 : C von Phenprocoumon in unterschiedlichen Polvmermatrices
Aus Tabelle 1 wird deutlich, dass die Sättigungskonzentration Cs von
Phenprocoumon in neutralen Polymeren etwa bei > 5 % liegt. In sauren
Polymeren wurden etwas höhere Sättigungskonzentrationen bestimmt, was sich mit der vinylogen Säuregruppe des Wirkstoffs erklären lässt. In Polysiloxan wurde eine besonders niedrige Cs von Phenprocoumon gemessen.
Beispiel 2: Herstellung von Phenprocoumon TTS
Es wurden transdermale therapeutische Systeme auf Basis von verschiedenen Basispolymeren hergestellt: a) TTS mit Polyisobutylen (PIB)
Herstellung Polyisobutylenlösung
Je 50 g Oppanol B 10 und Oppanol B 100 werden unter mehrtägigem Rühren in 250 g Toluol gelöst. Es werden 350 g einer Lösung mit 28,6 % Feststoff erhalten.
Herstellung der Muster 1,2 und 3
In je 100 g der hergestellten Polyisobutylenlösung werden unter Rühren 0,6 g, 0,9 g bzw. 1,2 g Phenprocoumon eingestreut und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson-Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 pm (Mitsubishi RN 100) aufgestrichen. Nach dem Verdunsten des Toluols liegt das Flächengewicht bei etwa 90 g/m2. Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 1 liegt bei etwa 2 %, die in Muster 2 bei etwa 3 % und die in Muster 3 bei etwa 4 %. b) TTS mit Styrol-Isopren-Styrol (SIS)
Herstellung Styrol -Isopren-Styrol -Blockcopolymerlösung
95 g Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer und 5 g Abietylalkohol werden durch mehrtägiges Rühren in 250 g Toluol gelöst. Es werden 350 g einer Lösung mit 28,6 % Feststoff erhalten. Da Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer kein
Haftkleber ist, wird Abietylalkohol als klebrigmachendes Harz hinzugefügt.
Herstellung der Muster 4,5 und 6
In je 100 g der hergestellten Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymerlösung werden unter Rühren 0,8 g, 1,2 g bzw. 1,5 g Phenprocoumon eingestreut, und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson-Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100
pm (Mitsubishi RN 100) aufgestrichen. Nach dem Verdunsten des Toluols liegt das Flächengewicht bei ca. 90 g/m2. Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 4 liegt bei etwa 2,7 %, die in Muster 5 bei etwa 4 % und die in Muster 6 bei etwa 5 %. c) TTS mit Polyacrylaten
Polyacrylate, die als medizinische Haftkleber eingesetzt werden, können kommerziell als Lösungen in organischen Lösemitteln bezogen werden. Für die Muster 7 bis 9 wurden die Handelsprodukte von Henkel, Durotak 87-4287 - ein neutrales Acrylatcopolymer aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und 2- Hydroxylethylacrylat in Ethylacetat (39 % Feststoffgehalt) - und Durotak 387- 2051, ein saures Acrylatcopolymer aus 2-Ethylhexylacrylat, Butylacrylat,
Vinylacetat, Acrylsäure in Ethylacetat/n-Heptan (51,5 % Feststoffgehalt) als Referenz verwendet.
TTS in neutralem Polvacrylat Muster 7,8 und 9
In je 100 g Durotak 87-4287 werden unter Rühren 2 g, 3 g bzw. 4 g
Phenprocoumon eingestreut, und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson- Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 pm (Mitsubishi RN 100)
aufgestrichen. Nach dem Verdunsten des Lösungsmittels liegt das Flächengewicht bei ca. 60 g/m2. Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 7 liegt bei etwa 4,9 %, die in Muster 8 bei etwa 7,1 % und die in Muster 9 bei etwa 9,3 %.
TTS in saurem Polvacrylat Muster 10, 11 und 12
In je 100 g Durotak 387-2051 werden unter Rühren 2 g, 4 g, bzw. 6 g
Phenprocoumon eingestreut und es wird mehrere Stunden bis zur völligen
Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson - Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 pm (Mitsubishi RN 100)
aufgestrichen. Nach dem Verdunsten der Lösemittel liegt das Flächengewicht bei ca. 90 g/m2. Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 10 bei etwa 3,8 %, die in Muster 11 liegt bei etwa 7,2 % und die in Muster 12 bei etwa 10,4 %. d) TTS in Polysiloxan
Herstellung der Lösung von Polysiloxan in Toluol
Phenprocoumon ist in aromatischen Kohlenwasserstoffen ausreichend löslich, nicht jedoch in n-Heptan. Da toluolische Polysiloxanlösung kommerziell nicht erhältlich ist, wurde BIO PSA 4201 von Dow Chemicals (Polysiloxan in n-Heptan) als Ausgangsmaterial verwendet. Das Lösemittel wurde abgedampft und der gummiartige polymere Rückstand mit so viel Toluol aufgelöst, dass eine Lösung mit ca. 75 % Feststoff erhalten wird.
Herstellung der Muster 13, 14 und 15
In je 100 g der hergestellten toluolische Polysiloxanlösung werden unter Rühren 0,25 g, 0,5 g bzw. 1 g Phenprocoumon eingestreut und es wird mehrere Stunden bis zur völligen Auflösung des Feststoffs gerührt. Diese drei Lösungen werden mit einer Erikson-Rakel auf eine silikoninisierte PET Folie 100 pm (Mitsubishi RN 100) aufgestrichen. Nach dem Verdunsten des Toluols liegt das Flächengewicht bei ca. 90 g/m2. Die Phenprocoumonkonzentration in Muster 13 liegt bei etwa 0,33 %, die in Muster 14 bei etwa 0,66 %) und die in Muster 15 bei etwa 1,3 %.
Bei den Mustern 14 und 15 kam es zur Kristallisation des Wirkstoffs.
Permeationserqebnisse
Mit den Mustern 1 bis 15 wurden in einer Franzzelle mit Humanhaut
Permeationsexperimente durchgeführt. Die Versuchsparameter sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Versuchsparameter in vitro Permeation
Tabelle 3: Mittlerer (x aus n = 6) Phenprocoumonflux, gemessen an Humanhaut 500pm in Franz-Zellen über 24 Stunden
* Phenprocoumonkonzentration nahe der Sättigungskonzentration Cs
Fluxraten um etwa 0,065 mg/1,16 x 24 h ermöglichen TTS mit einer Fläche von etwa 40 cm2, was für die Patienten-Compliance von wesentlichem Vorteil ist.
Aus Tabelle 3 ist ersichtlich, dass die Verwendung von neutralen Polymeren TTS mit aktiven Flächen um 40 cm2 bei der Anwendung von einem TTS/Tag
Phenprocoumon transdermal in Tagesdosen verfügbar macht, die den oralen Tagesdosen entsprechen. Besonders geeignet sind die Muster 2, 3, 5, 6, 8 und 9. Mit Muster 12 kann zwar auch ein TTS mit einer Fläche von etwa 40 cm2 erhalten werden, die Wirkstoffausnutzung ist jedoch mit gerade einmal < 6 % gering.
Claims
1. Transdermales therapeutisches System zur kutanen Verabreichung von
Phenprocoumon, umfassend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht, eine haftklebende Matrixschicht und gegebenenfalls eine wieder ablösbare
Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, dass die haftklebende Matrixschicht Phenprocoumon mit einem Gehalt < 12 Gew.-% und mindestens ein
Matrixpolymer enthält.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer keine sauren funktionalen Gruppen aufweist und bevorzugt aus neutralen Polymeren besteht.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Phenprocoumon im Matrixpolymer 0,5 bis 7,5 Gew.-% und bevorzugt 2,5 bis 7,3 Gew. -% beträgt.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Phenprocoumon im Matrixpolymer gelöst vorliegt.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer lineares Styrol - Butadien-Styrol- oder Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer umfasst oder aus diesen besteht.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer selbstvernetzendes oder nicht selbstvernetzendes Acrylatcopolymer, bevorzugt ein Terpolymer aus 2- Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und 2-Hydroxylethylacrylat, ein Terpolymer aus 2-Ethylhexylacrylacetat, Vinylacetat und Acrylsäure, ein Tetrapolymer aus 2- Ethylhexylacrylacetat, Butylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure oder eine Mischung davon, enthält oder aus diesen besteht.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer
Polyisobutylen oder Polybutylen und Polyisobutylen enthält oder aus diesen besteht.
8. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylalkohol enthält oder aus diesem besteht.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Matrixpolymer Polysiloxan enthält oder aus diesem besteht.
10. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkstoffundurchlässige Rückschicht aus einem Verbundstoff aufgebaut ist und eine mit Aluminium bedampfte Folie umfasst.
11. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es auf eine Applikationszeit von mindestens 24 Stunden ausgelegt ist.
12. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es auf die Abgabe einer Tagesdosis von Phenprocoumon von etwa 0,5 bis 10 mg, bevorzugt von etwa 1 bis 5 mg, ausgelegt ist.
13. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von
gefäßverschließenden Blutgerinnseln, insbesondere von Thrombose oder
Vorhofflimmern, und meist bevorzugt zur Langzeit-Thrombose-Prophylaxe.
14. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 12 zur therapeutischen oder vorbeugenden Behandlung von Patienten nach der Implantation künstlicher Herzklappen und/oder
Herzunterstützungssystemen und/oder künstlicher Gefäß-Bypässe.
15. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem der vorangegangenen Ansprüche, gekennzeichnet durch folgende Schritte:
- Aufbringen einer Lösung umfassend das Matrixpolymer, Phenprocoumon und wenigstens ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel auf eine wieder ablösbare Schutzschicht,
- Trocknen der Lösung unter Bildung einer haftklebenden Matrixschicht und - Aufbringen einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht auf die haftklebende
Matrixschicht.
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|---|---|---|---|
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Ref document number: 20704494 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
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| DPE1 | Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101) | ||
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 20704494 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |