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WO2019004448A1 - 医薬組成物 - Google Patents

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WO2019004448A1
WO2019004448A1 PCT/JP2018/024883 JP2018024883W WO2019004448A1 WO 2019004448 A1 WO2019004448 A1 WO 2019004448A1 JP 2018024883 W JP2018024883 W JP 2018024883W WO 2019004448 A1 WO2019004448 A1 WO 2019004448A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
component
pharmaceutical composition
pemafibrate
mass
oxide
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/024883
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
明人 南園
Original Assignee
興和株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 興和株式会社 filed Critical 興和株式会社
Priority to JP2019527071A priority Critical patent/JP7007379B2/ja
Priority to US16/626,770 priority patent/US20200121648A1/en
Publication of WO2019004448A1 publication Critical patent/WO2019004448A1/ja
Priority to JP2022000971A priority patent/JP2022033328A/ja
Priority to US18/244,628 priority patent/US20230414578A1/en
Priority to JP2023197141A priority patent/JP2024014994A/ja

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and the like.
  • Pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino ⁇ methyl) phenoxy] butanoic acid represented by ((2R) -2- [3-([1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino] methyl) phenoxy] butanoic acid), international common name: Pemafibrate or salts thereof Or their solvates have excellent PPAR ⁇ agonist activity, exhibit effects such as lowering plasma triglyceride levels and increasing HDL cholesterol, and are useful for the prevention and treatment of dyslipidemia (hyperlipidemia) It is known that it is useful for preventing and treating (patent document 1, non-patent documents 1 and 2) and NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) (patent document 2).
  • components 1 to 4 are respectively referred to as “component (B-1)”, “component (B-2)”, “component (B-3)” and “component (B-4)”, and “component One or more selected from the group consisting of (B-1), component (B-2), component (B-3) and component (B-4) may be referred to as "component (B)”.
  • component (B) Metal oxides represented by titanium oxide
  • an object of the present invention is to contain pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and one or more selected from the group consisting of metal oxides, dihydric alcohols, esters and silicic acid compounds, and An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which is excellent in storage stability.
  • the present inventor has further studied to solve the problem of storage stability due to the interaction between pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and the components 1 to 4 described above.
  • the physical contact between the solvate and the components 1 to 4 described above is the cause of the interaction, and pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and the components 1 to 4 described above directly
  • the pharmaceutical composition so as to make contact difficult, it has been found that the increase in the degradation product of pemafibrate is suppressed, and excellent storage stability is obtained, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following components (A) and (B): (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof; (B) one or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-4); (B-1) Metal oxide (B-2) Dihydric alcohol (B-3) Esters (B-4) Containing a silicic acid compound, and substantially containing the component (A) and the component (B) Provided so as not to be in contact with each other.
  • the present invention also provides the following components (A) and (B): (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof; (B) one or more selected from the group consisting of the following components (B-1) to (B-4); (B-1) Metal oxide (B-2) Dihydric alcohol (B-3) Esters (B-4) In the silicate compound, the component (A) and the component (B) do not substantially contact each other It is an object of the present invention to provide a method for stabilizing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a pharmaceutical composition, which comprises the step of including as such.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is exemplified by pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-Methoxyphenoxy) propyl] amino ⁇ methyl) phenoxy] butanoic acid ((2R) -2- [3-([1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl) amino] methyl In addition to phenoxy] butanoic acid), international common name: Pemafibril) itself, pharmaceutically acceptable salts of Pemafibrate, and further, Pemafibrate and pharmaceutically acceptable salts thereof, water, alcohol (eg, ethanol), etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and examples thereof include acid addition salts and base addition salts.
  • Specific examples of the acid addition salt include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, nitrates, acid addition salts with inorganic acids such as phosphates; benzoates, methane Acid addition salts with organic acids such as sulfonates, ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, maleates, fumarates, tartrates, citrates, acetates, etc. .
  • base addition salt specifically, metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt and magnesium salt; salts with amines such as ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine, lutidine and the like; A base addition salt with an organic base such as lysine, arginine, cinchonine, cinchonidine and the like can be mentioned.
  • Pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method disclosed in Patent Document 1, Non-patent Document 1, US Patent No. 7,109,226. .
  • crystals of pemafibrate which can be produced by the method described in Non-Patent Document 1 (preferably, when measured according to the 17th revision Japanese Pharmacopoeia melting point measurement method 1), particularly 95 to 101 ° C., particularly Preferably, crystals having a melting point of 97 to 100 ° C. are used.
  • the contents of these documents are incorporated herein by reference.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the type of preparation, sex of the user, age, symptoms and the like.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in terms of the free form of pemafibrate is preferably 0.05 to 0.8 mg, more preferably 0.075 to 0.6 mg, particularly preferably Can contain an amount that can be taken 0.1 to 0.4 mg.
  • the content of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition is preferably 0.001 to 60% by mass in terms of free body of pemafibrate based on the total mass of the pharmaceutical composition, It is more preferably 0.005 to 25% by mass, still more preferably 0.01 to 10% by mass, still more preferably 0.05 to 5% by mass, 0.05 to 0.5 Particular preference is given to% by weight.
  • metal oxide means an oxide of a metal such as a typical metal or a transition metal, and the type of the metal is not particularly limited.
  • Such metals include, for example, metals of group 2 elements (magnesium, calcium, etc.), transition metals (titanium, iron, etc.), metals of group 12 elements (zinc, etc.), metals of group 13 elements (aluminum) Etc.).
  • oxides of metals selected from metals of group 2 elements and transition metals are preferable, and oxides of metals selected from magnesium, titanium and iron are more preferable.
  • metal oxides include yellow iron oxide, ferric oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, synthetic hydrotalcite, zinc oxide, aluminum oxide, calcium oxide, titanium oxide And magnesium oxide and the like, and one of these may be used alone, or two or more may be used in combination.
  • yellow iron oxide, ferric oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, synthetic hydrotalcite, titanium oxide and magnesium oxide are preferred, yellow iron oxide, ferric oxide, ferric iron dioxide, yellow ferric oxide Brown iron oxide, black iron oxide, titanium oxide and magnesium oxide are more preferable, and titanium oxide is particularly preferable.
  • These metal oxides are all known components and may be produced by known methods, or commercially available products may be used.
  • Apacit Fluji Chemical Industry Co., Ltd.
  • Alkamak Koowa Chemical Industry Co., Ltd.
  • synthetic hydrotalcite Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
  • magnesium oxide Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Yellowish iron ferric oxide San-Ei Gen F.F.I. Ltd.
  • black iron oxide San-Ei Gen F.F.F.I.
  • titanium oxide Toho Titanium Co., Source F.F.I. Co., Ltd. and the like.
  • the content of the metal oxide in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the type of preparation, sex of the user, age, symptoms, etc.
  • the total amount of metal oxides is preferably 0.001 to 60% by mass, more preferably 0.005 to 3% by mass, and still more preferably 0.01 to 2% by mass. 0.1 to 1% by mass is particularly preferred.
  • the content ratio by mass of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a metal oxide in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but the total amount of metal oxide is 1 part by mass in terms of free body of pemafibrate
  • the content is preferably 0.01 to 30 parts by mass, more preferably 0.05 to 20 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 10 parts by mass.
  • dihydric alcohol means a compound having two alcoholic hydroxyl groups, and may be a non-polymer or a polymer.
  • dihydric alcohols include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol, and alkylene glycols such as 1,3-butanediol; diethylene glycol , Dipropylene glycol, macro goal (for example, macro goal 100, macro goal 200, macro goal 300, macro goal 400, macro goal 600, macro goal 1000, macro goal 1500, macro goal 1540, macro goal 4000, macro goal 6000, Polyethylene glycol 8000, Macrogol 20000, Macrogol 35000 etc.
  • Polypropylene glycol (For example, polypropylene glycol 2000 etc. is illustrated.) Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (eg, polyoxyethylene (3) polyoxypropylene (17) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) Glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (124) Polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polio Shiechiren (200) polyoxypropylene (70) glycol and the like.) And poly alkylene glycols are exemplified in, may be used in combination or two or more kinds thereof may be used alone among these alone.
  • polyalkylene glycols are preferable, and macrogol is more preferable, macrogol 100, macrogol 200, macrogol 300, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1000, macrogol 1500, macrogol 1540 And Macrogol 4000, Macrogol 6000, polyethylene glycol 8000, Macrogol 20000 and Macrogol 35000 are more preferable, and Macrogol 6000 is particularly preferable. Also, macrogols having an average molecular weight of 100 to 20000 are preferable, macrogols having an average molecular weight of 200 to 10000 are more preferable, and macrogols having an average molecular weight of 300 to 8000 are particularly preferable.
  • the average molecular weight of macrogol can be measured by the “average molecular weight test” described in the section “17.
  • These dihydric alcohols are all known components, and may be produced by known methods, or commercially available products may be used.
  • commercial products for example, Corisorb PG (BASF Japan Ltd.), diethylene glycol (Nippon Catalyst Co., Ltd.), Unisafe DPG-R (Nippon Oil Co., Ltd.), Macrogol 200 (Sanyo Chemical Industries, Ltd.) ), Colisorb PEG 300 (BASF Japan Ltd.), Super Refined PEG 400 (Croda Japan Ltd.), CARBOWAX Sentry PEG 600 (Dow Chemical Japan Ltd.), Macrogol 1000 (NOF Corporation), Macrogol 1500 (Sanyo Chemical Industries, Ltd.), CARBOWAX Sentry PEG 1540 (Dow Chemical Japan Ltd.), Macrogol 4000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd.), Macrogol 6000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd.), Macrogol 6000 (
  • the content of the dihydric alcohol in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the type of preparation, sex of the user, age, symptoms, etc.
  • the total amount of dihydric alcohols is preferably 0.005 to 95% by mass, more preferably 0.01 to 60% by mass, and still more preferably 0.01 to 5% by mass. It is even more preferable that it is 0.05 to 3% by mass, and particularly preferably 0.1 to 1% by mass.
  • the content ratio by mass of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a dihydric alcohol in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but the dihydric alcohol is added in total to 1 part by mass in terms of free body of pemafibrate.
  • the content is preferably 0.1 to 30 parts by mass, more preferably 0.5 to 20 parts by mass, and particularly preferably 1 to 10 parts by mass.
  • esters refers to compounds having one or more (preferably 1 to 4, more preferably 2 to 4, particularly preferably 3 to 4) ester bonds in the molecule. means.
  • carboxylic acid / alcohol which forms an ester bond is not particularly limited, and examples of esters include monovalent carboxylic acids such as acetic acid, butyric acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, sesquioleic acid, etc.
  • esters of polyvalent carboxylic acids such as citric acid and phthalic acid with monohydric alcohols such as ethanol, butanol and tocopherol, and polyhydric alcohols such as glycerin, polyglycerin, propylene glycol, sorbitol, sorbitan and sucrose. .
  • esters include sorbitan fatty acid ester, sorbitan sesquioleate ester, glycerol fatty acid ester, medium-chain fatty acid triglyceride, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, butyl phthalyl butyl glycolate, sucrose fatty acid ester, Propylene glycol fatty acid ester, dioctyl sodium sulfosuccinate, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin, tocopherol acetate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 etc.), polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate And the like), aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl me
  • esters compounds having 2 to 4 ester bonds in the molecule are preferable, and diesters or triesters of polyhydric carboxylic acid selected from citric acid and phthalic acid and alcohol (preferably monohydric alcohol), citric acid More preferred are tetraesters having residues (citric acid alkanoyl trialkyls), and triesters of glycerin and carboxylic acid (preferably monovalent carboxylic acid), and having triesters of citric acid and alcohol, and citric acid residues Tetraesters, triesters of glycerin and carboxylic acid are more preferable, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate, triacetin are more preferable, and triethyl citrate and triacetin are particularly preferable.
  • esters are well-known components, may be manufactured by a well-known method, and may use a commercial item.
  • commercial products for example, Dietary Nonion PP-40R (Nippon Oil Co., Ltd.), Dietary Nonion SP-60 R (Nippon Oil Co., Ltd.), Dietary Nonion SP-60 RP (Nippon Oil Co., Ltd.) Dietary Nonion OP-80R (Nippon Oil Co., Ltd.) Dietary Nonion CP-08R (Nippon Oil Co., Ltd.) NIKKOL AO-5 MV (Nippon Chemicals Co., Ltd.) Poem B-100 (Riken Vitamin Co., Ltd.
  • the content of esters in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the type of preparation, sex of the user, age, symptoms, etc., relative to the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the total amount of esters is preferably 0.005 to 60% by mass, more preferably 0.01 to 5% by mass, still more preferably 0.05 to 3% by mass, 0. Particularly preferred is 1 to 1% by mass.
  • the content ratio by mass of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and an ester in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but the total amount of esters is 1 part by mass in terms of free mass of pemafibrate.
  • the content is preferably from 01 to 30 parts by mass, more preferably from 0.05 to 20 parts by mass, and particularly preferably from 0.1 to 10 parts by mass.
  • the "silicic acid compound” includes not only silicic acid compounds themselves but also salts of silicic acid compounds.
  • salts of silicic acid compounds include inorganic salts. Specifically, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; salts with metals of Group 2 elements such as magnesium salts and calcium salts; aluminum Examples thereof include salts with metals of Group 13 elements such as salts.
  • silicate compound specifically, for example, hydrous silicic acid compounds such as hydrous silicon dioxide, hydrous amorphous silicon oxide, hydrous magnesium silicate, hydrous magnesium silicate (natural) or salts thereof; light anhydrous silica Acid, anhydrous silicic acid such as heavy anhydrous silicic acid or its salt; silicon dioxide, natural aluminum silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic magnesium sodium silicate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, silicic acid
  • silicic acids such as magnesium aluminate and magnesium magnesium aluminate and salts thereof, diatomaceous earth, bentonite, kaolin, talc and the like can be mentioned, and even if one of these is used alone, it is used in combination of two or more May be
  • anhydrous silicic acid or a salt thereof is preferable, and light anhydrous silicic acid is particularly preferable.
  • silicate compounds are all known components and may be produced by known methods, or commercially available products may be used. Examples of such commercially available products include Neusilin A (Fuji Chemical Co., Ltd.), Florite (Tomida Pharmaceutical Co., Ltd.), magnesium silicate (Tomida Pharmaceutical Co., Ltd.), VEEGUMI Granue (Sanyo Chemical Industries, Ltd.) ), VEEGUMI HV Granule (Sanyo Chemical Industries, Ltd.), VEEGUMI K Granue (Sanyo Chemical Industries, Ltd.), VEEGUMI F (Sanyo Chemical Industries, Ltd.), Psylysia 320 (Fuji Silysia Chemical Ltd.), Pallysia 350 (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Phylysia 320TP (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Phylysia 320 FCP (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Microcomputer FR (Tomita
  • the content of the silicic acid compound in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the type of preparation, sex of the user, age, symptoms, etc., relative to the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the total amount of silicate compounds is preferably 0.001 to 95% by mass, more preferably 0.005 to 60% by mass, and still more preferably 0.01 to 5% by mass. It is even more preferable that it is 0.05 to 3% by mass, and particularly preferably 0.1 to 1% by mass.
  • the content ratio by mass of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a silicic acid compound in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but the total amount of silicic acid compound is 1 part by mass in terms of free body of pemafibrate.
  • the content is preferably 0.01 to 30 parts by mass, more preferably 0.05 to 20 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 10 parts by mass.
  • the total content of the entire component (B) in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the type of preparation, sex of the user, age, symptoms, etc. It is preferably 0.01 to 95% by mass, more preferably 0.05 to 60% by mass, still more preferably 0.1 to 10% by mass, based on the total mass of the substance. Particularly preferred is 5 to 5% by weight.
  • the content ratio by mass of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and the whole component (B) in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but the component (B) is based on 1 part by mass in terms of free substance of pemafibrate. Is preferably contained in a total of 0.005 to 15 parts by mass, more preferably 0.01 to 10 parts by mass, still more preferably 0.05 to 5 parts by mass, and 0.1 to 2 parts by mass. It is particularly preferred to contain part.
  • the phrase "containing component (A) and component (B) so as not to be substantially in contact with each other” means that component (A) and component (B) have substantially no interaction with each other. It means the aspect contained in the same pharmaceutical composition, avoiding or suppressing contact to such an extent that it does not become. Therefore, an embodiment in which the pemafibrate and the component (B) are in contact with or in the vicinity is acceptable, as long as the interaction does not substantially cause any problem.
  • component (A) and the component (B) in the pharmaceutical composition for example, in addition to the component (A) and the component (B) in the pharmaceutical composition, other components (formulations) Additives, etc.) and the contact of component (A) with component (B) is hindered by the presence of such other components to such an extent that the interaction is not substantially problematic (eg, the other components)
  • the component (A) By placing the component (A) on the surface of the component (A) and / or the component (B), so that the contact between the component (A) and the component (B) becomes such that the interaction does not substantially cause problems And the like).
  • any one of the components selected from the component (B-1), the component (B-2), the component (B-3) and the component (B-4) is a component (
  • the component (A) may be incorporated so as not to be substantially in contact with each other as B), but is incorporated in the pharmaceutical composition from the viewpoint of suppressing an increase in degradation products of pemafibrate
  • Particularly preferred is an embodiment in which all species of component (B) are contained so as not to be substantially in contact with component (A).
  • the pemafibrate Component (A) and one or more selected from Component (B-1), Component (B-2) and Component (B-3) do not substantially contact each other, from the viewpoint of suppressing the increase of decomposition products of The embodiment incorporated as such is preferred.
  • one or more kinds selected from the component (B-1), the component (B-2) and the component (B-3) contained in the pharmaceutical composition are the component (A)
  • the embodiment is preferably contained so as not to be substantially in contact with each other.
  • the dosage form of the “pharmaceutical composition” is not particularly limited, and may be a solid, semi-solid or liquid preparation, and can be selected according to the purpose of use and the like.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition includes, for example, the dosage form described in the General Regulations of the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition.
  • dosage forms for oral administration include tablets (for example, normal tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersed tablets, dissolved tablets, etc.), capsules, granules (for example, Solid preparations such as effervescent granules etc., powders, pills etc. semi-solid preparations such as oral jelly etc.
  • oral liquids eg including elixirs, suspensions, emulsions, limonade etc
  • dosage forms for parenteral administration include injections, inhalants, eye drops, ear drops, nasal drops, suppositories, external solid preparations, external solutions, sprays, ointments, creams, gels , Patch and the like.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is preferably a solid preparation from the viewpoint of ease of administration and manufacture, and tablets (eg, normal tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, Particularly preferred are solid preparations selected from dispersible tablets, dissolved tablets and the like), capsules, granules (including e.g. effervescent granules and the like), powders and pills.
  • tablets eg, normal tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets
  • solid preparations selected from dispersible tablets, dissolved tablets and the like
  • capsules e.g. effervescent granules and the like
  • powders and pills e.g. effervescent granules and the like
  • solid preparation for example, (I) Component (A) itself, or a solid composition containing component (A) (herein, such a solid composition is hereinafter referred to as "solid composition of (I)"), (II) A component (B) itself or a solid composition containing the component (B) (hereinafter, such a solid composition is hereinafter referred to as "solid composition of (II)”), A solid preparation which is disposed so that the component (A) and the component (B) do not substantially contact each other (however, (I) is the component (A) itself and (II) is the component (B) Except in the case of itself. That is, one or both of the component (A) and the component (B) are in the form of a solid composition, and the component (A) and the component (B) are disposed so as not to be substantially in contact with each other Is preferred.
  • the component (A) and / or the component (A) other than components (B) (formulation additives etc.) other than the component (B) constitute the component (A).
  • the form of the solid composition is not particularly limited, and, for example, powdery (for example, those obtained by coating the crushed component (A) or the component (B) with other components); For example, those obtained by granulating the component (A) and the component (B) with other components, etc.); tablets (eg, those obtained by tableting the components (A) and (B) with the other components) And other forms.
  • the size of the solid composition is not particularly limited.
  • the content of the solid composition of (I) is not particularly limited, but preferably 15 to 99% by mass, more preferably 90 to 99% by mass, particularly preferably 94 to 98 based on the total mass of the solid preparation. It is mass%.
  • the total content of the component (A) is not particularly limited, but preferably 0.001 to 10% by mass, more preferably to the total mass of the solid composition of (I) Is from 0.01 to 7% by weight, particularly preferably from 0.05 to 5% by weight.
  • the content of the solid composition of (II) is not particularly limited, but is preferably 1 to 85% by mass, more preferably 1 to 10% by mass, particularly preferably 2 to 6% by mass based on the total mass of the solid preparation.
  • the total content of the component (B) is not particularly limited, but preferably 0.1 to 70% by mass, more preferably to the total mass of the solid composition of (II) Is 1 to 60% by weight, particularly preferably 5 to 50% by weight.
  • the total content of the component (B-1) is not particularly limited, but is preferably based on the total mass of the solid composition of (II) Is preferably 0.05 to 60% by mass, more preferably 0.5 to 50% by mass, and particularly preferably 5 to 40% by mass.
  • the solid composition of (II) contains a component (B-2), although the total content of a component (B-2) is not specifically limited, It is preferable with respect to the solid composition total mass of (II). Is preferably 0.1 to 30% by mass, more preferably 0.5 to 20% by mass, and particularly preferably 1 to 15% by mass.
  • the total content of the component (B-3) is not particularly limited, but is preferably based on the total mass of the solid composition of (II) Is preferably 0.1 to 40% by mass, more preferably 1 to 30% by mass, and particularly preferably 2 to 20% by mass.
  • the total content of the component (B-4) is not particularly limited, but is preferably based on the total mass of the solid composition of (II) Is preferably 0.1 to 50% by mass, more preferably 1 to 40% by mass, and particularly preferably 3 to 35% by mass.
  • any one of the component (A) and the component (B) is granulated with an appropriate component by an appropriate method to form a powder or granular material, and the other is blended without being granulated Powders, granules and the like produced as well as solid preparations coated with these agents by a suitable method.
  • Component (A) and component (B) are separately granulated with appropriate components by an appropriate method to form powder or granules, and powders and granules prepared by blending them, and the like, and The solid preparation which coated these agents further by the suitable method.
  • tableting can also be achieved by molding into a fixed shape by an appropriate method, in addition to the compression method.
  • the multilayer tablet is preferably a multilayer tablet having three or more layers, in which the layer containing the component (A) and the layer containing the component (B) are not in contact with each other.
  • ⁇ 6> Either one of the component (A) and the component (B) is disposed in a central tablet (also referred to as core tablet or core tablet) so that the component (A) and the component (B) do not substantially contact each other A solid tablet prepared so as to be contained, and a solid preparation (coated tablet, film-coated tablet, etc.) in which the coated tablet is further coated by a suitable method.
  • a central tablet also referred to as core tablet or core tablet
  • a solid preparation coated tablet, film-coated tablet, etc.
  • powdery materials, granular materials and the like manufactured in the above ⁇ 1> to ⁇ 2> can be used as the component (A) and the component (B).
  • either one or both of the component (A) and the component (B) may be ⁇ -cyclodextrin, ⁇ - A solid preparation prepared by the method according to ⁇ 1> to ⁇ 4> or ⁇ 6>, using an inclusion compound which is included with cyclodextrins such as cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin.
  • a solid preparation comprising a coating layer or a film coating layer, which is contained in a preparation prepared by an ordinary method, which is one of the component (A) and the component (B), which coating layer or coating layer
  • the powders and granules in the above ⁇ 1> and ⁇ 2>, etc. may be produced by extrusion granulation, rolling granulation, stirring granulation, fluidized bed granulation, spray drying granulation, pulverization granulation, melt granulation etc. It may be produced by using a formulation additive as appropriate according to a known dry or wet granulation method.
  • the powder or granular material containing the component (A) and the powder or granular material containing the component (B) may be produced by the same granulation method, It may be made by different granulation methods.
  • the solid preparation of the above embodiment ⁇ 8> is preferable, and pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is produced by a conventional method
  • Preferred is a solid preparation having a layer (a coating layer or a film coating layer) on the surface thereof, the solid preparation containing the component (B) in the layer, and more preferably pemafibrate or a salt thereof or Particularly preferred are film-coated tablets, which contain their solvates in central tablets and component (B) in the film-coating layer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be manufactured according to known methods depending on its dosage form.
  • the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition is a solid preparation, it can be produced by appropriately combining unit operations such as grinding, mixing, granulation, drying, sizing, classification, filling, tableting, and coating. More specifically, for example, when the dosage form of the pharmaceutical composition is a granular formulation such as granules, powders, pills, etc., formulation additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. as necessary.
  • granulation is performed by known granulation methods such as extrusion granulation, tumbling granulation, agitation granulation, fluidized bed granulation, spray granulation, melt granulation, crushing granulation, etc.
  • Granules are obtained, and further, they can be manufactured by classification, sizing, etc., if necessary.
  • the obtained granulated material can also be coat
  • suitable formulation additives such as excipients, binders, disintegrants, and lubricants, if necessary.
  • Direct compression of this product, direct classification (if necessary) of the above-mentioned granulated product, size reduction, etc. and then compression (tablet) (semi-dry granular compression method, dry process) It can be manufactured by the granule compression method, the wet granule compression method, etc.).
  • the obtained compressed material can also be coated with a coating agent etc. by a well-known method.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a capsule
  • the above-mentioned granulated product or compressed product may be filled in the capsule.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be added to the pharmaceutical composition.
  • formulation additives include, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, plasticizers, film-forming agents, poorly water-soluble polymeric substances, antioxidants, flavors, sweeteners, etc. However, it is not limited to these. Specific examples of these pharmaceutical additives include those listed in Pharmaceutical Additive Dictionary 2016 (issued by Yakuhin Nipponsha Co., Ltd.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition (issued by Pharmaceutical Press), etc. It may be used.
  • the total content of excipients is not particularly limited, but is preferably 20 to 99% by mass, more preferably 30 to 95% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the total content of the excipient is not particularly limited, but preferably 20 to 99 based on the total mass of the solid composition. % By mass, more preferably 30 to 95% by mass.
  • disintegrant specifically, super disintegrants such as sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, carmellose, carmellose calcium, starch, gelatin, sodium hydrogen carbonate, dextrin, dehydroacetic acid and salts thereof And povidone. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the total content of the disintegrant is not particularly limited, but is preferably 1 to 30% by mass, more preferably 2 to 20% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the total content of the disintegrant is not particularly limited, but preferably 1 to 30% by mass based on the total mass of the solid composition. And more preferably 2 to 20% by mass.
  • binder examples include methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose sodium, starch (wheat starch, rice starch, corn starch, partially pregelatinized starch, etc.), dextrin, pullulan, gum arabic, agarten, Examples include gelatin, tragacanth, sodium alginate, povidone, polyvinyl alcohol and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the total content of the binder is not particularly limited, but is preferably 1 to 30% by mass, more preferably 2 to 20% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the total content of the binder is not particularly limited, but preferably 1 to 30% by mass with respect to the total mass of the solid composition. And more preferably 2 to 20% by mass.
  • the lubricant examples include calcium stearate, magnesium stearate and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the total content of the lubricant is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 15% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the total content of the lubricant is not particularly limited, but preferably 0.01 relative to the total mass of the solid composition.
  • the content is ⁇ 15% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass.
  • plasticizer examples include glycerin and sorbitol. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the film-forming agent examples include alkylcelluloses such as methylcellulose and ethylcellulose; alginic acid such as sodium alginate or a salt thereof; carrageenan; carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose potassium, carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose and the like Carboxyalkyl celluloses; xanthan gum; hydroxyalkyl celluloses such as hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose (hydroxypropyl methyl cellulose); pullulan; polyvinyl pyrrolidone etc., and combinations of one or more selected from these Is preferred.
  • alkylcelluloses such as methylcellulose and ethylcellulose
  • alginic acid such as sodium alginate or a salt thereof
  • carrageenan carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose potassium, carboxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose and the like
  • the total content of the film forming agent is preferably 1 to 10% by mass, more preferably 3 to 5% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the total content of the film forming agent is preferably 1 to 10% by mass, based on the total mass of the solid composition. Preferably, it is 3 to 5% by mass.
  • the poorly water-soluble polymer substance include carboxyvinyl polymer. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • Specific examples of the antioxidant include ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium edetate, erythorbic acid, dibutylhydroxytoluene, natural vitamin E, tocopherol, butylhydroxyanisole and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • flavoring agent examples include limonene, pinene, camphene, cymen, cineole, citronellol, geraniol, nerol, linalool, linalol, menthol, terpineol, rosinol, borneol, isoborneol, menthol, camphor, eugenol, synseilanol, etc.
  • Essential oils containing terpenes of the following; and acidulants such as ascorbic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid and salts thereof. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • sweetening agents include aspartame, stevia, sucralose, glycyrrhizinic acid, thaumatin, acesulfame potassium, saccharin, saccharin sodium and the like, and one or more of these can be used in combination.
  • the disease to which the pharmaceutical composition of the present invention is applied is not limited in any way, and can be widely used for the prevention or treatment of a disease known or to be found at the present to be effective for administration of pemafibrate.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof has excellent PPAR ⁇ agonist activity, and has actions such as lowering of plasma triglyceride level and increase of HDL cholesterol. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably used for the prevention and / or treatment of dyslipidemia (hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.)
  • dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • it can be used more preferably as an agent for preventing and / or treating hypertriglyceridemia.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is useful for the prevention or treatment of NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can also be used as an agent for preventing and / or treating NAFLD (more preferably, NASH (nonalcoholic steatohepatitis)). Furthermore, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof may be used as a therapeutic agent for primary biliary cirrhosis.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the disease to be applied, type of preparation, sex of the user, age, symptoms, etc., but from the viewpoint of ease of administration. , Oral administration is preferred.
  • the pharmaceutical composition can be divided into about 1 to 4 times a day and taken before meals, between meals, after meals, before going to bed, and the like.
  • Component (B-1) is yellow iron oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, synthetic hydrotalcite, zinc oxide, aluminum oxide, calcium oxide, titanium oxide, titanium oxide, magnesium oxide and
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-6], which is one or more selected from the group consisting of ferric oxide.
  • Component (B-2) is ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol, 1,3-butanediol, diethylene glycol, dipropylene glycol,
  • Component (B-3) is one or more selected from the group consisting of acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate and triacetin, [1-1]
  • [1-10] 1 type of component (B-4) selected from the group consisting of magnesium aluminosilicate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, light anhydrous silicic acid and heavy anhydrous silicic acid The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-9], which is the above.
  • [1-11] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-10], wherein the dosage form is a tablet, a capsule, a granule, a powder or a pill.
  • dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (nonalcoholic fatty non-alcoholic)
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-11] which is an agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease selected from hepatitis) and primary biliary cirrhosis.
  • the other components are allowed to coexist, and the components (A) and (B-1) The pharmaceutical composition according to [2-1], which does not contact each other.
  • [2-5] A form of a solid preparation selected from the above embodiments ⁇ 1> to ⁇ 8> (provided that “component (B)” is read as “component (B-1)”), [2- The pharmaceutical composition according to any one of 1) to [2-4].
  • [2-6] A film-coated tablet comprising pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a central tablet and a metal oxide (component (B-1)) in a film coating layer.
  • Component (B-1) is yellow iron oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, synthetic hydrotalcite, zinc oxide, aluminum oxide, calcium oxide, titanium oxide, titanium oxide, magnesium oxide and The pharmaceutical composition according to any one of [2-1] to [2-6], which is one or more selected from the group consisting of ferric oxide.
  • Component (B-1) is selected from the group consisting of synthetic hydrotalcite, iron oxide, magnesium oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, titanium oxide and ferric oxide 1
  • [2-9] The pharmaceutical composition according to any one of [2-1] to [2-8], wherein the component (B-1) is titanium oxide.
  • [2-10] The pharmaceutical composition according to any one of [2-1] to [2-9], wherein the dosage form is a tablet, a capsule, a granule, a powder or a pill.
  • dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (nonalcoholic fatty non-alcoholic)
  • the pharmaceutical composition according to any one of [2-1] to [2-10] which is an agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease selected from hepatitis) and primary biliary cirrhosis.
  • [3-5] A form of a solid preparation selected from the above embodiments ⁇ 1> to ⁇ 8> (provided that “component (B)” is read as “component (B-2)”), [3- The pharmaceutical composition according to any one of 1) to [3-4].
  • [3-6] A film coated tablet which contains pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a central tablet and a dihydric alcohol (component (B-2)) in a film coating layer.
  • Component (B-2) is ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol, 1,3-butanediol, diethylene glycol, dipropylene glycol,
  • Component (B-2) is Macrogol 100, Macrogol 200, Macrogol 300, Macrogol 400, Macrogol 600, Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macro
  • [3-9] The pharmaceutical composition according to any one of [3-1] to [3-8], wherein the component (B-2) is Macrogol 6000.
  • [3-11] dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (nonalcoholic fatty non-alcoholic)
  • [4-1] The following components (A) and (B-3): (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof; (B-3) esters; And a pharmaceutical composition containing the component (A) and the component (B-3) so as not to be substantially in contact with each other.
  • [4-2] In addition to the components (A) and (B-3) in the pharmaceutical composition, the other components are allowed to coexist, and the components (A) and (B-3) The pharmaceutical composition according to [4-1], which does not contact each other.
  • [4-3] The pharmaceutical composition according to [4-1] or [4-2], which is a solid preparation.
  • [4-5] The form of a solid preparation selected from the above embodiments ⁇ 1> to ⁇ 8> (provided that “component (B)” is read as “component (B-3)”), [4- The pharmaceutical composition according to any one of 1) to [4-4].
  • [4-6] A film-coated tablet comprising pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a central tablet and an ester (component (B-3)) in a film coating layer.
  • Component (B-3) is at least one selected from the group consisting of acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate and triacetin, [4-1] The pharmaceutical composition according to any one of [4-6]. [4-8] The pharmaceutical composition according to any one of [4-1] to [4-7], wherein the component (B-3) is one or more selected from the group consisting of triethyl citrate and triacetin. [4-9] The pharmaceutical composition according to any one of [4-1] to [4-8], wherein the component (B-3) is triethyl citrate.
  • [4-10] The pharmaceutical composition according to any one of [4-1] to [4-9], wherein the dosage form is a tablet, capsule, granule, powder or pill.
  • dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (nonalcoholic fatty non-alcoholic)
  • the pharmaceutical composition according to any one of [4-1] to [4-10] which is an agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease selected from hepatitis) and primary biliary cirrhosis.
  • [5-5] A form of a solid preparation selected from the above embodiments ⁇ 1> to ⁇ 8> (provided that “component (B)” is read as “component (B-4)”), [5-5] The pharmaceutical composition according to any one of 1) to [5-4].
  • [5-6] A film-coated tablet comprising pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a central tablet and a silicic acid compound (component (B-4)) in a film coating layer.
  • [5-7] One type selected from the group consisting of magnesium aluminosilicate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, light anhydrous silicic acid and heavy anhydrous silicic acid as the component (B-4)
  • [5-8] Any one of [5-1] to [5-7], wherein the component (B-4) is at least one selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid and heavy anhydrous silicic acid Pharmaceutical composition.
  • [5-9] The pharmaceutical composition according to any one of [5-1] to [5-8], wherein the component (B-4) is light anhydrous silicic acid.
  • [5-10] The pharmaceutical composition according to any one of [5-1] to [5-9], wherein the dosage form is a tablet, capsule, granule, powder or pill.
  • dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (nonalcoholic fatty non-alcoholic)
  • the pharmaceutical composition according to any one of [5-1] to [5-10] which is an agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease selected from hepatitis) and primary biliary cirrhosis.
  • the pharmaceutical composition comprises the following (I) and (II): (I) Component (A) itself, or solid composition containing component (A); (II) Component (B) itself, or a solid composition containing the component (B); A solid preparation which is disposed so that the components (A) and (B) are not substantially in contact with each other (however, (I) is the component (A) itself, and (II) is the component (B)
  • [6-5] The method according to any one of [6-1] to [6-4], wherein the pharmaceutical composition is in the form of a solid preparation selected from the above embodiments ⁇ 1> to ⁇ 8>.
  • the pharmaceutical composition contains pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a central tablet, a metal oxide (component (B-1)), a dihydric alcohol (component (B-2)
  • a film-coated tablet comprising at least one member selected from the group consisting of esters (component (B-3)) and silicic acid compounds (component (B-4)) in a film coating layer, 6-1] to [6-5].
  • Component (B-1) is yellow iron oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, synthetic hydrotalcite, zinc oxide, aluminum oxide, calcium oxide, titanium oxide, titanium oxide, magnesium oxide and The production method according to any one of [6-1] to [6-6], which is one or more selected from the group consisting of ferric oxide.
  • Component (B-2) is ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol, 1,3-butanediol, diethylene glycol, dipropylene glycol,
  • Component (B-3) is one or more selected from the group consisting of acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate and triacetin, [6-1] to The production method according to any one of [6-8].
  • Component (B-4) selected from the group consisting of magnesium aluminosilicate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, light anhydrous silicic acid and heavy anhydrous silicic acid The production method according to any one of the above [6-1] to [6-9].
  • the pharmaceutical composition is preferably a dyslipidemia (hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.), NAFLD (more preferably NASH (more preferably The production method according to any one of [6-1] to [6-11], which is an agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease selected from non-alcoholic steatohepatitis) and primary biliary cirrhosis.
  • the pharmaceutical composition comprises the following (I) and (II): (I) Component (A) itself, or solid composition containing component (A); (II) Component (B) itself, or a solid composition containing the component (B); A solid preparation which is disposed so that the components (A) and (B) are not substantially in contact with each other (however, (I) is the component (A) itself, and (II) is the component (B) The method according to any one of [7-1] to [7-3], except in the case of itself).
  • the pharmaceutical composition contains pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a central tablet, a metal oxide (component (B-1)), a dihydric alcohol (component (B-2)
  • a film-coated tablet comprising at least one member selected from the group consisting of esters (component (B-3)) and silicic acid compounds (component (B-4)) in a film coating layer,
  • Component (B-1) is yellow iron oxide, yellow ferric oxide, brown iron oxide, black iron oxide, synthetic hydrotalcite, zinc oxide, aluminum oxide, calcium oxide, titanium oxide, titanium oxide, magnesium oxide and The method according to any one of [7-1] to [7-6], which is one or more selected from the group consisting of ferric oxide.
  • Component (B-2) is ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 2-methyl-1,3-propanediol, 1,3-butanediol, diethylene glycol, dipropylene glycol,
  • Component (B-3) is one or more selected from the group consisting of acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, triethyl citrate, tributyl citrate and triacetin, [7-1] The method according to any one of [7-8].
  • [7-10] 1 type of component (B-4) selected from the group consisting of magnesium aluminosilicate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium aluminum silicate, light anhydrous silicic acid and heavy anhydrous silicic acid The method according to any one of [7-1] to [7-9], which is the above.
  • the pharmaceutical composition is preferably a hyperlipidemia (hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.), NAFLD (more preferably NASH (more preferably The method according to any one of [7-1] to [7-11], which is an agent for the prophylaxis and / or treatment of a disease selected from nonalcoholic steatohepatitis) and primary biliary cirrhosis.
  • pemafibrate was stable alone, and no substantial increase in related substances was observed even after storage at 60 ° C. for 1 month.
  • Reference Example 1 A sample of Reference Example 1 was obtained by mixing titanium oxide (titanium oxide NA-65: Toho Titanium Co., Ltd.) in a proportion of 1 part by mass with 1 part by mass of pemafibrate.
  • Reference Example 2 Macrogol 6000 (Macrogol 6000: NOF Corporation) was mixed at a ratio of 1 part by mass to 1 part by mass of pemafibrate to prepare a sample of Reference Example 2.
  • Reference Example 3 Triethyl citrate (Citroflex 2: Morimura Shoji Co., Ltd.) was mixed in a proportion of 1 part by mass with respect to 1 part by mass of pemafibrate as a sample of Reference Example 3.
  • Reference Example 4 Light anhydrous silicic acid (Aerosil 300: Nippon Aerosil Co., Ltd.) was mixed in a proportion of 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of pemafibrate as a sample of Reference Example 4.
  • Increase amount of related substances (total amount of related substances derived from pemafibrate after storage at 60 ° C for 1 month (%))-(total amount of related substances derived from pemafibrate before start of storage (%)) The results are shown in Table 2.
  • pemafibrate is mixed with titanium oxide (Reference Example 1), Macrogol 6000 (Reference Example 2), triethyl citrate (Reference Example 3) or light anhydrous silicic acid (Reference Example 4).
  • titanium oxide Reference Example 1
  • Macrogol 6000 Reference Example 2
  • triethyl citrate Reference Example 3
  • light anhydrous silicic acid Reference Example 4
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof a metal oxide represented by titanium oxide, a dihydric alcohol represented by Macrogol 6000, an ester represented by triethyl citrate, and
  • silicic acid compounds typified by light anhydrous silicic acid causes an interaction to increase decomposition products derived from pemafibrate, and when these are combined to form a pharmaceutical composition, It turned out that a problem arises in storage stability.
  • Reference Example 6 10 parts by mass of Macrogol 400 (Macrogol 400: NOF Corporation) was mixed with 1 part by mass of pemafibrate to prepare a sample of Reference Example 6.
  • Reference Example 7 Propylene glycol was mixed in a proportion of 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of pemafibrate to prepare a sample of Reference Example 7.
  • a solid preparation comprising a solid preparation (core tablet) containing pemafibrate and a layer (film coating layer) containing titanium oxide, triethyl citrate and light anhydrous silicic acid on the surface of the solid preparation :
  • Produce Example 1) according to the following method, package it in PTP (airtight container defined in the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia General Rules), and further package it in an aluminum bag (17th Amended Japanese Pharmacopoeia General Rules) The product was packaged in an airtight container as defined in 1.) and stored in the dark at 60 ° C. for 1 month.
  • Example 1 After mixing 50 parts by mass of pemafibrate, 874 parts by mass of lactose hydrate, 24 parts by mass of croscarmellose sodium, 240 parts by mass of crystalline cellulose and 12 parts by mass of magnesium stearate, the mixture is tableted, and per tablet (120 mg) A core tablet containing 5 mg of pemafibrate was obtained. Next, 6 parts by mass of titanium oxide (Toho titanium), 12 parts by mass of triethyl citrate (Morimura Corporation), 46 parts by mass of hypromellose and 6 parts by mass of light anhydrous silicic acid (Nippon Aerosil) are dissolved and dispersed in purified water A coating solution was obtained. The film coating solution was coated on the above-mentioned central tablet using a vented coating machine, and 0.06 parts by mass of carnauba wax was added for polishing to obtain 127 mg of a film-coated tablet per tablet.
  • Toho titanium titanium oxide
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and one or more selected from metal oxides, dihydric alcohols, esters and silicic compounds are substantially included. It has become clear that pemafibrate can be stabilized by using a pharmaceutical composition that contains no contact with each other.
  • An orally disintegrating tablet containing the components and amount (mg) described in Table 7 per tablet can be produced by a conventional method. That is, in Table 7, using the components from pemafibrate to aminoalkyl methacrylate copolymer E, granules are produced by a wet granulation method. An orally disintegrating tablet can be produced by mixing the obtained granules and the components below titanium oxide in Table 7 and tableting.
  • a pharmaceutical composition excellent in storage stability which contains pemafibrate exhibiting an action such as a decrease in plasma triglyceride concentration and an increase in HDL cholesterol, it can be used, for example, in the pharmaceutical industry.

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Abstract

ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、金属酸化物、二価アルコール、エステル類及びケイ酸化合物よりなる群から選ばれる１種以上とを含有し、且つ保存安定性に優れる医薬組成物を提供すること。　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）： （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物； （Ｂ）次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上；　（Ｂ－１）金属酸化物　（Ｂ－２）二価アルコール　（Ｂ－３）エステル類　（Ｂ－４）ケイ酸化合物 を含有し、かつ、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。

Description

医薬組成物
　本発明は、医薬組成物等に関する。
　以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表されるペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸（(2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid）、国際一般名：Pemafibrate）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れたＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を示し、脂質異常症（高脂血症）の予防や治療に有用であること（特許文献１、非特許文献１、２）や、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）の予防や治療に有用であること（特許文献２）が知られている。
　ところで、医薬品の有効成分として有用な化合物は通常何らかの医薬組成物として製剤化されて投与されることとなるが、医薬組成物が製造されてから投与されるまでに長期間経過することも珍しいことではない。そのため、期待する薬効の発揮の観点や予期せぬ副作用の回避の観点から、医薬組成物中での有効成分の保存安定性の確保が極めて重要となる。
国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット 国際公開第２０１５／００５３６５号パンフレット
Yukiyoshi Yamazaki, et al., Synthesis, 2008(7), 1017-1022. Fruchart JC., Cardiovasc Diabetol., 2013; 12: 82.
　しかしながら、有効成分の保存安定性はその物理的・化学的特性に大きく左右されるところ、当該特性はその化学構造等から予め予測出来ないことが多く、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。そのため、医薬組成物中での有効成分の保存安定性を確保する技術の確立には多大な試行錯誤を要するのが通常である。
　そして、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物については、上記のような薬理効果を示すということが報告されているのみであり、医薬組成物とすることについてはこれまでに具体的に検討がされておらず、医薬組成物中での保存安定性についてはこれまでに全く報告されていなかった。
　しかるところ、本発明者が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を開発するため、種々の製剤添加物を用いた製剤化を検討したところ、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（なお、以下、本明細書において、単に「成分（Ａ）」と称することもある。）と、下記の成分１～４のうちいずれか（なお、以下、本明細書において、成分１～４をそれぞれ「成分（Ｂ－１）」、「成分（Ｂ－２）」、「成分（Ｂ－３）」、「成分（Ｂ－４）」と称し、また、「成分（Ｂ－１）、成分（Ｂ－２）、成分（Ｂ－３）及び成分（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上」を「成分（Ｂ）」と称することもある。）：
１．酸化チタンに代表される、金属酸化物
２．マクロゴールに代表される、二価アルコール
３．クエン酸トリエチルに代表される、エステル類
４．軽質無水ケイ酸に代表される、ケイ酸化合物
とを混合して製した医薬組成物を保存した場合に、意外にも、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との間に相互作用が生じ、ペマフィブラートの分解物（類縁物質）が増加するという保存安定性の問題が生じることが判明した。
　したがって、本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、金属酸化物、二価アルコール、エステル類及びケイ酸化合物よりなる群から選ばれる１種以上とを含有し、且つ保存安定性に優れる医薬組成物を提供することにある。
　そこで、本発明者は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と上記した成分１～４との相互作用による保存安定性の問題を解決すべくさらに鋭意検討したところ、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と上記した成分１～４との物理的な接触が相互作用の原因であり、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と上記した成分１～４とが直接には接触し難いように両成分を医薬組成物に含有せしめることにより、ペマフィブラートの分解物の増加が抑制され、優れた保存安定性が得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上；
　（Ｂ－１）金属酸化物
　（Ｂ－２）二価アルコール
　（Ｂ－３）エステル類
　（Ｂ－４）ケイ酸化合物
を含有し、かつ、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物を提供するものである。
　また、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上；
　（Ｂ－１）金属酸化物
　（Ｂ－２）二価アルコール
　（Ｂ－３）エステル類
　（Ｂ－４）ケイ酸化合物
を、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法を提供するものである。
　本発明によれば、ペマフィブラートの分解物の増加が抑制され、保存安定性に優れる医薬組成物を提供することができる。
＜ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（成分（Ａ））＞
　本明細書において「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸（(2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid）、国際一般名：Pemafibrate）そのもののほか、ペマフィブラートの薬学上許容される塩、さらにはペマフィブラートやその薬学上許容される塩と、水やアルコール（例えば、エタノール）等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩；リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特許文献１、非特許文献１、米国特許第７，１０９，２２６号明細書に開示の方法により製造することができる。本発明においては、非特許文献１に記載の方法で製造できる、ペマフィブラートの結晶（好適には、第十七改正日本薬局方　融点測定法第１法に従って測定したとき、９５～１０１℃、特に好適には９７～１００℃の融点を示す結晶）を用いるのが好ましい。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
　医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、ペマフィブラートのフリー体に換算して０．０５～０．８ｍｇ、より好適には０．０７５～０．６ｍｇ、特に好適には０．１～０．４ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
　医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ペマフィブラートのフリー体換算で０．００１～６０質量％であるのが好ましく、０．００５～２５質量％であるのがより好ましく、０．０１～１０質量％であるのが更に好ましく、０．０５～５質量％であるのが更により好ましく、０．０５～０．５質量％であるのが特に好ましい。
＜金属酸化物（成分（Ｂ－１））＞
　本明細書において「金属酸化物」とは、典型金属や遷移金属等の金属の酸化物を意味し、その金属の種類は特に限定されない。このような金属としては、例えば、第２族元素の金属（マグネシウム、カルシウム等）、遷移金属（チタン、鉄等）、第１２族元素の金属（亜鉛等）、第１３族元素の金属（アルミニウム等）などが挙げられる。この中では、第２族元素の金属及び遷移金属から選ばれる金属の酸化物が好ましく、マグネシウム、チタン及び鉄から選ばれる金属の酸化物がより好ましい。
　こうした金属酸化物としては、具体的には例えば、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウムなどが挙げられ、これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。この中では、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化チタン、酸化マグネシウムが好ましく、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、酸化マグネシウムがより好ましく、酸化チタンが特に好ましい。
　なお、これらの金属酸化物はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、アパシット（富士化学工業（株））、アルカマック（協和化学工業（株））、合成ヒドロタルサイト（富田製薬（株））、酸化マグネシウム（富田製薬（株））、黄色三二酸化鉄（三栄源エフ・エフ・アイ（株））、黒酸化鉄（三栄源エフ・エフ・アイ（株））、酸化チタン（東邦チタニウム（株））、三二酸化鉄（三栄源エフ・エフ・アイ（株））等が挙げられる。
　医薬組成物における金属酸化物の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、医薬組成物全質量に対して金属酸化物の合計量として、０．００１～６０質量％であるのが好ましく、０．００５～３質量％であるのがより好ましく、０．０１～２質量％であるのが更に好ましく、０．１～１質量％であるのが特に好ましい。
　医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と金属酸化物との含有質量比率は特に限定されないが、ペマフィブラートのフリー体換算で１質量部に対し、金属酸化物を合計で０．０１～３０質量部含有するのが好ましく、０．０５～２０質量部含有するのがより好ましく、０．１～１０質量部含有するのが特に好ましい。
＜二価アルコール（成分（Ｂ－２））＞
　本明細書において「二価アルコール」とは、アルコール性水酸基を２個有する化合物を意味し、非重合体でも重合体でもよい。こうした二価アルコールとしては、具体的には例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、１，３－ブタンジオール等のアルキレングリコール類；ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール（例えば、マクロゴール１００、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ポリエチレングリコール８０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等が例示される。）、ポリプロピレングリコール（例えば、ポリプロピレングリコール２０００等が例示される。）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えば、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール等が例示される。）等のポリアルキレングリコール類が挙げられ、これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　二価アルコールとしては、ポリアルキレングリコール類が好ましく、マクロゴールがより好ましく、マクロゴール１００、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、ポリエチレングリコール８０００、マクロゴール２００００及びマクロゴール３５０００から選ばれる１種以上がさらに好ましく、マクロゴール６０００が特に好ましい。また、平均分子量が１００～２００００のマクロゴールが好ましく、平均分子量が２００～１００００のマクロゴールがよりに好ましく、平均分子量が３００～８０００のマクロゴールが特に好ましい。なお、マクロゴールの平均分子量は、第十七改正日本薬局方　医薬品各条「マクロゴール４００」の項に記載の「平均分子量試験」により測定することができる。
　なお、これらの二価アルコールはいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、コリソルブＰＧ（ＢＡＳＦジャパン（株））、ジエチレングリコール（（株）日本触媒）、ユニセーフＤＰＧ－Ｒ（日油（株））、マクロゴール２００（三洋化成工業（株））、コリソルブＰＥＧ３００（ＢＡＳＦジャパン（株））、スーパーリファインドＰＥＧ４００（クローダジャパン（株））、ＣＡＲＢＯＷＡＸ　Ｓｅｎｔｒｙ　ＰＥＧ６００（ダウ・ケミカル日本（株））、マクロゴール１０００（日油（株））、マクロゴール１５００（三洋化成工業（株））、ＣＡＲＢＯＷＡＸ　Ｓｅｎｔｒｙ　ＰＥＧ１５４０（ダウ・ケミカル日本（株））、マクロゴール４０００（三洋化成工業（株））、マクロゴール６０００（三洋化成工業（株））、マクロゴール２００００（三洋化成工業（株））、ニューポールＰＰ－２０００（三洋化成工業（株））、プロノン１０１Ｐ（日油（株））、コリソルブＰ１２４（ＢＡＳＦジャパン（株））、プロノン４０３Ｐ（日油（株））、ニューデットＰＥ－８５（三洋化成工業（株））、ＰＥＰ－１０１（フロイント産業（株））、コリフォールＰ１８８（ＢＡＳＦジャパン（株））、コリフォールＰ４０７マイクロ（ＢＡＳＦジャパン（株））、ユニルーブＤＰ－９５０Ｂ（日油（株））等が挙げられる。
　医薬組成物における二価アルコールの含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、医薬組成物全質量に対して二価アルコールの合計量として、０．００５～９５質量％であるのが好ましく、０．０１～６０質量％であるのがより好ましく、０．０１～５質量％であるのが更に好ましく、０．０５～３質量％であるのが更により好ましく、０．１～１質量％であるのが特に好ましい。
　医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と二価アルコールとの含有質量比率は特に限定されないが、ペマフィブラートのフリー体換算で１質量部に対し、二価アルコールを合計で０．１～３０質量部含有するのが好ましく、０．５～２０質量部含有するのがより好ましく、１～１０質量部含有するのが特に好ましい。
＜エステル類（成分（Ｂ－３））＞
　本明細書において「エステル類」とは、エステル結合を分子内に１個以上（好適には１～４個、更に好適には２～４個、特に好適には３～４個）有する化合物を意味する。また、エステル結合を形成するカルボン酸・アルコールは特に限定されず、エステル類としては、例えば、酢酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、セスキオレイン酸等の１価カルボン酸やクエン酸、フタル酸等の多価カルボン酸と、エタノール、ブタノール、トコフェロール等の１価アルコールやグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ソルビタン、ショ糖等の多価アルコールとのエステル等が挙げられる。
　エステル類としては、具体的には例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレイン酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、酢酸トコフェロール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０等）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられ、これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　エステル類としては、エステル結合を分子内に２～４個有する化合物が好ましく、クエン酸及びフタル酸から選ばれる多価カルボン酸とアルコール（好ましくは１価アルコール）とのジエステル又はトリエステル、クエン酸残基を有するテトラエステル（クエン酸アルカノイルトリアルキル類）、グリセリンとカルボン酸（好ましくは１価カルボン酸）とのトリエステルがより好ましく、クエン酸とアルコールとのトリエステル、クエン酸残基を有するテトラエステル、グリセリンとカルボン酸とのトリエステルがさらに好ましく、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチンがさらに好ましく、クエン酸トリエチル、トリアセチンが特に好ましい。
　なお、これらのエステル類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、食添ノニオンＰＰ－４０Ｒ（日油（株））、食添ノニオンＳＰ－６０Ｒ（日油（株））、食添ノニオンＳＰ－６０ＲＰ（日油（株））、食添ノニオンＯＰ－８０Ｒ（日油（株））、食添ノニオンＣＰ－０８Ｒ（日油（株））、ＮＩＫＫＯＬ　ＡＯ－５ＭＶ（日光ケミカルズ（株））、ポエムＢ－１００（理研ビタミン（株））、ポエムＨＢ（理研ビタミン（株））、ポエムＪ－０３８１Ｖ（理研ビタミン（株））、ポエムＪ－２０８１（理研ビタミン（株））、ポエムＴＲ－ＦＢ（理研ビタミン（株））、ポエムＷ－１０（理研ビタミン（株））、ポエムＷ－６０（理研ビタミン（株））、薬添規パナセート８００（日油（株））、薬添規パナセート８１０（日油（株））、薬添規パナセート８１０Ｓ（日油（株））、ＤＫエステルＦ－１６０（第一工業製薬（株））、ＤＫエステルＦ－１４０（第一工業製薬（株））、ＤＫエステルＦ－１１０（第一工業製薬（株））、ＤＫエステルＦ－９０（第一工業製薬（株））、ＤＫエステルＦ－７０（第一工業製薬（株））、ＤＫエステルＦ－５０（第一工業製薬（株））、ＤＫエステルＦ－２０Ｗ（第一工業製薬（株））、ＤＫエステルＦ－１０（第一工業製薬（株））、ＤＫエステルＦＡ－１０Ｅ（第一工業製薬（株））、ＮＩＫＫＯＬ　Ｓｅｆｓｏｌ－２１８（日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ　Ｓｅｆｓｏｌ－２２８（日光ケミカルズ（株））、シトロフレックス２（ＳＣ－６０）（三栄源エフ・エフ・アイ（株））、トリアセチン（有機合成薬品工業（株））、ラピゾール（日油（株））、ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－４０（日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－６０（日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＬ－１０（日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＰ－１０ＥＸ（日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＳ－１０ＭＶ（日光ケミカルズ（株））、ＮＩＫＫＯＬ　ＴＯ－１０ＭＶ（日光ケミカルズ（株））、オイドラギットＥ１００（（株）樋口商会）、オイドラギットＲＬ１００（（株）樋口商会）、ＡＥＡ「三共」（三共ライフテック（株））、ＨＰＭＣＰ（信越化学工業（株））、信越ＡＱＯＡＴ（信越化学工業（株））、プルーブ（木村産業（株））等が挙げられる。
　医薬組成物におけるエステル類の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、医薬組成物全質量に対してエステル類の合計量として、０．００５～６０質量％であるのが好ましく、０．０１～５質量％であるのがより好ましく、０．０５～３質量％であるのが更に好ましく、０．１～１質量％であるのが特に好ましい。
　医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエステル類との含有質量比率は特に限定されないが、ペマフィブラートのフリー体換算で１質量部に対し、エステル類を合計で０．０１～３０質量部含有するのが好ましく、０．０５～２０質量部含有するのがより好ましく、０．１～１０質量部含有するのが特に好ましい。
＜ケイ酸化合物（成分（Ｂ－４））＞
　本明細書において「ケイ酸化合物」としては、ケイ酸化合物そのもののほか、ケイ酸化合物の塩も含まれる。ケイ酸化合物の塩としては例えば、無機塩が挙げられ、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等の第２族元素の金属との塩；アルミニウム塩等の第１３族元素の金属との塩等が挙げられる。
　このようなケイ酸化合物としては、具体的には例えば、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、含水ケイ酸マグネシウム、含水ケイ酸マグネシウム（天然）等の含水ケイ酸化合物又はその塩；軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸等の無水ケイ酸又はその塩；二酸化ケイ素、天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸又はその塩のほか、ケイソウ土、ベントナイト、カオリン、タルク等が挙げられ、これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　ケイ酸化合物としては、無水ケイ酸又はその塩が好ましく、軽質無水ケイ酸が特に好ましい。
　なお、これらのケイ酸化合物はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、ノイシリンＡ（富士化学工業（株））、フローライト（富田製薬（株））、ケイ酸マグネシウム（富田製薬（株））、ＶＥＥＧＵＭＩ　グラニュー（三洋化成工業（株））、ＶＥＥＧＵＭＩ　ＨＶ　グラニュー（三洋化成工業（株））、ＶＥＥＧＵＭＩ　Ｋ　グラニュー（三洋化成工業（株））、ＶＥＥＧＵＭＩ　Ｆ（三洋化成工業（株））、サイリシア　３２０（富士シリシア化学（株））、サイリシア　３５０（富士シリシア化学（株））、サイリシア　３２０ＴＰ（富士シリシア化学（株））、サイリシア　３２０ＦＣＰ（富士シリシア化学（株））、マイコンＦＲ（富田製薬（株））、二酸化ケイ素（日本アエロジル（株））、アドソリダー１０１（フロイント産業（株））、アドソリダー１０２（フロイント産業（株））、サイリシア（富士シリシア化学（株））、サイロスフェア（富士シリシア化学（株））、含水無晶形酸化ケイ素（東ソー・シリカ（株））、ノイシリン（富士化学工業（株））、ケイソウ土（昭和化工（株））、タルク（三栄源エフ・エフ・アイ（株））等が挙げられる。
　医薬組成物におけるケイ酸化合物の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、医薬組成物全質量に対してケイ酸化合物の合計量として、０．００１～９５質量％であるのが好ましく、０．００５～６０質量％であるのがより好ましく、０．０１～５質量％であるのが更に好ましく、０．０５～３質量％であるのが更により好ましく、０．１～１質量％であるのが特に好ましい。
　医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とケイ酸化合物との含有質量比率は特に限定されないが、ペマフィブラートのフリー体換算で１質量部に対し、ケイ酸化合物を合計で０．０１～３０質量部含有するのが好ましく、０．０５～２０質量部含有するのがより好ましく、０．１～１０質量部含有するのが特に好ましい。
　また、医薬組成物における成分（Ｂ）全体の合計含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、医薬組成物全質量に対して、０．０１～９５質量％であるのが好ましく、０．０５～６０質量％であるのがより好ましく、０．１～１０質量％であるのが更に好ましく、０．５～５質量％であるのが特に好ましい。
　医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と成分（Ｂ）全体との含有質量比率は特に限定されないが、ペマフィブラートのフリー体換算で１質量部に対し、成分（Ｂ）を合計で０．００５～１５質量部含有するのが好ましく、０．０１～１０質量部含有するのがより好ましく、０．０５～５質量部含有するのが更に好ましく、０．１～２質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを「実質的に互いに接しないように含有する」とは、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが、相互作用が実質的に問題とならない程度に接触を回避あるいは抑制しつつ、同一医薬組成物中に含有せしめられている態様を意味する。従って、相互作用が実質的に問題とならない程度であれば、ペマフィブラートと成分（Ｂ）とが接触あるいは近傍に存在する態様も許容される。ここで、「実質的に互いに接しないように含有する」ための具体的な態様としては、例えば、医薬組成物中に成分（Ａ）と成分（Ｂ）に加えて、さらに他の成分（製剤添加物等）を共存させ、斯かる他の成分の存在によって、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との接触を、相互作用が実質的に問題とならない程度となるよう妨げる（例えば、当該他の成分を、成分（Ａ）及び／又は成分（Ｂ）の表面に配置することによって、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との接触を、相互作用が実質的に問題とならない程度となるよう妨げる等）態様が挙げられる。
　なお、本発明の医薬組成物は、成分（Ｂ－１）、成分（Ｂ－２）、成分（Ｂ－３）及び成分（Ｂ－４）から選ばれる成分のうちいずれか１種が成分（Ｂ）として、成分（Ａ）と実質的に互いに接しないように含有せしめられたものであってもよいが、ペマフィブラートの分解物の増加を抑制する観点から、医薬組成物に配合されている成分（Ｂ）の全種が、成分（Ａ）と実質的に互いに接しないように含有せしめられている態様が特に好ましい。また、後記試験例の通り、特に成分（Ｂ－１）、成分（Ｂ－２）、成分（Ｂ－３）との混合においてペマフィブラートの分解物が顕著に増加する点に鑑みれば、ペマフィブラートの分解物の増加を抑制する観点から、成分（Ａ）と成分（Ｂ－１）、成分（Ｂ－２）及び成分（Ｂ－３）から選ばれる１種以上とが実質的に互いに接しないように含有せしめられている態様が好ましい。特に、この態様の中でも、医薬組成物中に含まれている成分（Ｂ－１）、成分（Ｂ－２）及び成分（Ｂ－３）から選ばれる１種以上の全種が、成分（Ａ）と実質的に互いに接しないように含有せしめられている態様が好ましい。
　本明細書において「医薬組成物」の剤形は特に限定されず、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれであってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十七改正日本薬局方　製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。具体的には例えば、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤、丸剤等の固形製剤；経口ゼリー剤等の半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む）等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、座剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
　医薬組成物の剤形としては、服用のし易さ及び製造のし易さの観点から、固形製剤であるのが好ましく、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤及び丸剤から選ばれる固形製剤が特に好ましい。医薬組成物が固形製剤である場合においては、医薬組成物中での成分（Ａ）、成分（Ｂ）の移動（流動）が制限されるため、両成分を「実質的に互いに接しないように含有」させることがより容易となる。
　上記固形製剤としては、具体的には例えば、
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物（なお、斯かる固形組成物を、以下、「（Ｉ）の固形組成物」と称する。）と、
（ＩＩ）成分（Ｂ）そのもの、又は成分（Ｂ）を含有する固形組成物（なお、斯かる固形組成物を、以下、「（ＩＩ）の固形組成物」と称する。）とを含有し、
成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤（但し、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、かつ、（ＩＩ）が成分（Ｂ）そのものである場合を除く）が挙げられる。すなわち、成分（Ａ）と成分（Ｂ）のいずれか一方又は両方が固形組成物の形態となっており、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように配置されているのが好ましい。
　斯かる態様においては、（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の固形組成物を構成する成分（成分（Ａ）、成分（Ｂ）以外の他の成分（製剤添加物等））によって、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との接触が妨げられることとなる。
　なお、斯かる態様において、固形組成物の形態は特に限定されず、例えば、粉状（例えば、粉砕した成分（Ａ）や成分（Ｂ）に、他の成分をコーティングしたもの等）；粒状（例えば、成分（Ａ）や成分（Ｂ）を、他の成分と共に造粒したもの等）；錠剤状（例えば、成分（Ａ）や成分（Ｂ）を、他の成分と共に打錠したもの等）などの形態が挙げられる。また、固形組成物の大きさは特に限定されない。
　ここで、（Ｉ）の固形組成物の含有量は特に限定されないが、固形製剤全質量に対して、好ましくは１５～９９質量％、より好ましくは９０～９９質量％、特に好ましくは９４～９８質量％である。
　また、（Ｉ）の固形組成物において、成分（Ａ）の合計含有量は特に限定されないが、（Ｉ）の固形組成物全質量に対して、好ましくは０．００１～１０質量％、より好ましくは０．０１～７質量％、特に好ましくは０．０５～５質量％である。
　また、（ＩＩ）の固形組成物の含有量は特に限定されないが、固形製剤全質量に対して、好ましくは１～８５質量％、より好ましくは１～１０質量％、特に好ましくは２～６質量％である。
　また、（ＩＩ）の固形組成物において、成分（Ｂ）の合計含有量は特に限定されないが、（ＩＩ）の固形組成物全質量に対して、好ましくは０．１～７０質量％、より好ましくは１～６０質量％、特に好ましくは５～５０質量％である。
　また、（ＩＩ）の固形組成物が成分（Ｂ－１）を含む場合、成分（Ｂ－１）の合計含有量は特に限定されないが、（ＩＩ）の固形組成物全質量に対して、好ましくは０．０５～６０質量％、より好ましくは０．５～５０質量％、特に好ましくは５～４０質量％である。
　また、（ＩＩ）の固形組成物が成分（Ｂ－２）を含む場合、成分（Ｂ－２）の合計含有量は特に限定されないが、（ＩＩ）の固形組成物全質量に対して、好ましくは０．１～３０質量％、より好ましくは０．５～２０質量％、特に好ましくは１～１５質量％である。
　また、（ＩＩ）の固形組成物が成分（Ｂ－３）を含む場合、成分（Ｂ－３）の合計含有量は特に限定されないが、（ＩＩ）の固形組成物全質量に対して、好ましくは０．１～４０質量％、より好ましくは１～３０質量％、特に好ましくは２～２０質量％である。
　また、（ＩＩ）の固形組成物が成分（Ｂ－４）を含む場合、成分（Ｂ－４）の合計含有量は特に限定されないが、（ＩＩ）の固形組成物全質量に対して、好ましくは０．１～５０質量％、より好ましくは１～４０質量％、特に好ましくは３～３５質量％である。
　上記のような態様の固形製剤の具体的な形態としては、例えば、以下の態様＜１＞～＜８＞等を例示することができ、これらは公知の方法、例えば、第十七改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法により、適宜製剤添加物等を用いて製造、製剤化することができる。
　＜１＞　成分（Ａ）及び成分（Ｂ）のうちいずれか一方を適当な方法で適当な成分と共に造粒して粉状物や粒状物とし、これに他方を造粒せずに配合して製した散剤や顆粒剤等並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤。
　＜２＞　成分（Ａ）及び成分（Ｂ）をそれぞれ別個に、適当な方法で適当な成分と共に造粒して粉状物や粒状物とし、これらを配合して製した散剤や顆粒剤等並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤。
　＜３＞　上記＜１＞～＜２＞の方法で製した散剤や顆粒剤等並びにこれらの剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤がカプセルに充填されたカプセル剤。
　＜４＞　上記＜１＞の方法で製した粉状物や粒状物と他方の非造粒物とを適当な方法で製錠して得た錠剤及び当該錠剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤（糖衣錠やフィルムコーティング錠など）や、上記＜２＞の方法で製した粉状物や粒状物を適当な方法で製錠して得た錠剤及び当該錠剤を更に適当な方法で被覆した固形製剤（糖衣錠やフィルムコーティング錠など）。なお、製錠は、圧縮法のほか、適当な方法により一定の形状に成形することでも達成できる。
　＜５＞　成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を、それぞれ互いに異なる層に位置させることによって、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が実質的に互いに接触しないように製した多層錠並びに当該多層錠を更に適当な方法で被覆した固形製剤（糖衣錠やフィルムコーティング錠など）。当該多層錠としては、三層以上の多層錠として、成分（Ａ）を含む層と成分（Ｂ）を含む層とが互いに接しないように位置させたものが好ましい。なお、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）として、上記＜１＞～＜２＞で製した粉状物や粒状物等を用いることができる。
　＜６＞　成分（Ａ）及び成分（Ｂ）のいずれか一方を中心錠（芯錠、核錠ともいう）に配置し、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が実質的に互いに接触しないように含まれるよう製した有核錠、並びに当該有核錠を更に適当な方法で被覆した固形製剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠など）。なお、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）として、上記＜１＞～＜２＞で製した粉状物や粒状物等を用いることができる。
　＜７＞　上記＜１＞～＜２＞の方法で製した粉状物や粒状物等に代えて、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）のいずれか一方又は両方をα－シクロデキストリン、β－シクロデキストリンやγ－シクロデキストリン等のシクロデキストリン類等で包摂した包摂化合物を用いて、＜１＞～＜４＞又は＜６＞記載の方法により製した固形製剤。
　＜８＞　成分（Ａ）及び成分（Ｂ）のいずれか一方を通常の方法で製した製剤中に含有し、糖衣層やフィルムコーティング層を設けた固形製剤であって、当該糖衣層やコーティング層に他方を含有せしめて、成分（Ａ）及び成分（Ｂ）が実質的に互いに接しないように製した固形製剤（剤形が錠剤である場合、糖衣錠やフィルムコーティング錠など。）。
　上記＜１＞及び＜２＞等における粉状物や粒状物は、押し出し造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧乾燥造粒、粉砕造粒、溶融造粒等の公知の乾式又は湿式造粒方法により、適宜製剤添加物を用いて製すればよい。なお成分（Ａ）を含有する粉状物や粒状物と、成分（Ｂ）を含有する粉状物や粒状物とは、いずれもが同一の造粒方法により製されていてもよいし、相異なる造粒方法により製されていてもよい。
　相互作用の抑制の観点、及び製造の容易性の観点から、医薬組成物としては、上記態様＜８＞の固形製剤が好ましく、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を通常の方法で製した製剤中に含有し、その表面に層（糖衣層やフィルムコーティング層）を設けた固形製剤であって、当該層に成分（Ｂ）を含有する固形製剤がより好ましく、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、成分（Ｂ）をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤が特に好ましい。
　本発明の医薬組成物は、その剤形に応じて公知の方法により製造することができる。
　例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができる。
　より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
　また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分を混合して混合物を得、これを直接圧縮（打錠）すること（直接粉末圧縮法）や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮（打錠）すること（半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など）により製造することができる。なお、得られた圧縮物（錠剤）は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
　さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。
　医薬組成物には、その剤形に応じ、製薬上許容される担体（製剤添加物）を加えてもよい。こうした製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、可塑剤、フィルム形成剤、難水溶性高分子物質、抗酸化剤、矯味剤、甘味剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、これらの製剤添加物としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition（Pharmaceutical Press社発行）等に収載されたものを用いればよい。
　賦形剤としては、具体的には例えば、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤；アメ粉、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、パラフィン、結晶セルロース、粉末セルロース、ショ糖、麦芽糖、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、プルラン、マルチトール、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、トレハロース、還元パラチノース、マルトース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸カルシウム等の有機系賦形剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　賦形剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは２０～９９質量％、より好ましくは３０～９５質量％である。
　また、（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の固形組成物が賦形剤を含む場合、賦形剤の合計含有量は特に限定されないが、固形組成物全質量に対して、好ましくは２０～９９質量％、より好ましくは３０～９５質量％である。
　崩壊剤としては、具体的には例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤やカルメロース、カルメロースカルシウム、デンプン、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　崩壊剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは１～３０質量％、より好ましくは２～２０質量％である。
　また、（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の固形組成物が崩壊剤を含む場合、崩壊剤の合計含有量は特に限定されないが、固形組成物全質量に対して、好ましくは１～３０質量％、より好ましくは２～２０質量％である。
　結合剤としては、具体的には例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　結合剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは１～３０質量％、より好ましくは２～２０質量％である。
　また、（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の固形組成物が結合剤を含む場合、結合剤の合計含有量は特に限定されないが、固形組成物全質量に対して、好ましくは１～３０質量％、より好ましくは２～２０質量％である。
　滑沢剤としては、具体的には例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　滑沢剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．０１～１５質量％、より好ましくは０．１～１０質量％である。
　また、（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の固形組成物が滑沢剤を含む場合、滑沢剤の合計含有量は特に限定されないが、固形組成物全質量に対して、好ましくは０．０１～１５質量％、より好ましくは０．１～１０質量％である。
　可塑剤としては、具体的には例えば、グリセリン、ソルビトール等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　フィルム形成剤としては、具体的には例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩；カラギーナン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース；キサンタンガム；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等のヒドロキシアルキルセルロース；プルラン；ポリビニルピロリドン等が挙げられ、これらから選ばれる１種又は２種以上の組み合わせが好ましい。
　フィルム形成剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは１～１０質量％、より好ましくは３～５質量％ある。
　また、（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の固形組成物がフィルム形成剤を含む場合、フィルム形成剤の合計含有量は、固形組成物全質量に対して、好ましくは１～１０質量％、より好ましくは３～５質量％である。
　難水溶性高分子物質としては、具体的には例えば、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　抗酸化剤としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　矯味剤としては、具体的には例えば、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピネオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等のテルペン；トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等のテルペンを含有する精油；アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　本発明の医薬組成物の適用疾患は何ら限定されず、現時点で公知の、又は将来的に見出される、ペマフィブラートの投与が有効であるとされる疾患の予防又は治療に広く用いることができる。
　例えば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は優れたＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を有する。従って、本発明の医薬組成物は、好適には、脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）の予防及び／又は治療剤として、さらに好適には高トリグリセライド血症の予防及び／又は治療剤等として使用できる。
　また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）の予防又は治療に有用である。従って、本発明の医薬組成物は、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））の予防及び／又は治療剤等としても使用できる。
　さらに、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、原発性胆汁性肝硬変の治療剤として使用してもよい。
　医薬組成物の服用経路は特に限定されず、適用する疾患、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、服用の容易性の観点から、経口投与が好ましい。また、医薬組成物は、１日につき１～４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
　なお、本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様を開示する。
　［１－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上；
　（Ｂ－１）金属酸化物
　（Ｂ－２）二価アルコール
　（Ｂ－３）エステル類
　（Ｂ－４）ケイ酸化合物
を含有し、かつ、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
　［１－２］　医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ）を実質的に互いに接しないようにしたものである、［１－１］記載の医薬組成物。
　［１－３］　固形製剤である、［１－１］又は［１－２］記載の医薬組成物。
　［１－４］　下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）そのもの、又は成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ）そのものである場合を除く。）である、［１－１］～［１－３］のいずれか記載の医薬組成物。
　［１－５］　上記の態様＜１＞～＜８＞から選ばれる固形製剤の形態である、［１－１］～［１－４］のいずれか記載の医薬組成物。
　［１－６］　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、金属酸化物（成分（Ｂ－１））、二価アルコール（成分（Ｂ－２））、エステル類（成分（Ｂ－３））及びケイ酸化合物（成分（Ｂ－４））よりなる群から選ばれる１種以上をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
　［１－７］　成分（Ｂ－１）が、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］～［１－６］のいずれか記載の医薬組成物。
　［１－８］　成分（Ｂ－２）が、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、１，３－ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ポリプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールよりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］～［１－７］のいずれか記載の医薬組成物。
　［１－９］　成分（Ｂ－３）が、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］～［１－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［１－１０］　成分（Ｂ－４）が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］～［１－９］のいずれか記載の医薬組成物。
　［１－１１］　剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１－１］～［１－１０］のいずれか記載の医薬組成物。
　［１－１２］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））、及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１－１］～［１－１１］のいずれか記載の医薬組成物。
　［２－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ－１）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ－１）金属酸化物；
を含有し、かつ、成分（Ａ）と成分（Ｂ－１）とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
　［２－２］　医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ－１）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ－１）を実質的に互いに接しないようにしたものである、［２－１］記載の医薬組成物。
　［２－３］　固形製剤である、［２－１］又は［２－２］記載の医薬組成物。
　［２－４］　下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ－１）そのもの、又は成分（Ｂ－１）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ－１）とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ－１）そのものである場合を除く。）である、［２－１］～［２－３］のいずれか記載の医薬組成物。
　［２－５］　上記の態様＜１＞～＜８＞（但し、「成分（Ｂ）」は「成分（Ｂ－１）」と読み替える。）から選ばれる固形製剤の形態である、［２－１］～［２－４］のいずれか記載の医薬組成物。
　［２－６］　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、金属酸化物（成分（Ｂ－１））をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
　［２－７］　成分（Ｂ－１）が、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］～［２－６］のいずれか記載の医薬組成物。
　［２－８］　成分（Ｂ－１）が、合成ヒドロタルサイト、酸化鉄、酸化マグネシウム、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、酸化チタン及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］～［２－７］のいずれか記載の医薬組成物。
　［２－９］　成分（Ｂ－１）が、酸化チタンである、［２－１］～［２－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［２－１０］　剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［２－１］～［２－９］のいずれか記載の医薬組成物。
　［２－１１］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［２－１］～［２－１０］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ－２）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ－２）二価アルコール；
を含有し、かつ、成分（Ａ）と成分（Ｂ－２）とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
　［３－２］　医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ－２）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ－２）を実質的に互いに接しないようにしたものである、［３－１］記載の医薬組成物。
　［３－３］　固形製剤である、［３－１］又は［３－２］記載の医薬組成物。
　［３－４］　下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ－２）そのもの、又は成分（Ｂ－２）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ－２）とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ－２）そのものである場合を除く。）である、［３－１］～［３－３］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－５］　上記の態様＜１＞～＜８＞（但し、「成分（Ｂ）」は「成分（Ｂ－２）」と読み替える。）から選ばれる固形製剤の形態である、［３－１］～［３－４］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－６］　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、二価アルコール（成分（Ｂ－２））をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
　［３－７］　成分（Ｂ－２）が、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、１，３－ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ポリプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールよりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］～［３－６］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－８］　成分（Ｂ－２）が、マクロゴール１００、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００及びマクロゴール３５０００から選ばれる１種以上である、［３－１］～［３－７］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－９］　成分（Ｂ－２）が、マクロゴール６０００である、［３－１］～［３－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１０］　剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［３－１］～［３－９］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１１］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［３－１］～［３－１０］のいずれか記載の医薬組成物。
　［４－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ－３）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ－３）エステル類；
を含有し、かつ、成分（Ａ）と成分（Ｂ－３）とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
　［４－２］　医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ－３）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ－３）を実質的に互いに接しないようにしたものである、［４－１］記載の医薬組成物。
　［４－３］　固形製剤である、［４－１］又は［４－２］記載の医薬組成物。
　［４－４］　下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ－３）そのもの、又は成分（Ｂ－３）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ－３）とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ－３）そのものである場合を除く。）である、［４－１］～［４－３］のいずれか記載の医薬組成物。
　［４－５］　上記の態様＜１＞～＜８＞（但し、「成分（Ｂ）」は「成分（Ｂ－３）」と読み替える。）から選ばれる固形製剤の形態である、［４－１］～［４－４］のいずれか記載の医薬組成物。
　［４－６］　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、エステル類（成分（Ｂ－３））をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
　［４－７］　成分（Ｂ－３）が、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる１種以上である、［４－１］～［４－６］のいずれか記載の医薬組成物。
　［４－８］　成分（Ｂ－３）が、クエン酸トリエチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる１種以上である、［４－１］～［４－７］のいずれか記載の医薬組成物。
　［４－９］　成分（Ｂ－３）が、クエン酸トリエチルである、［４－１］～［４－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［４－１０］　剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［４－１］～［４－９］のいずれか記載の医薬組成物。
　［４－１１］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［４－１］～［４－１０］のいずれか記載の医薬組成物。
　［５－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ－４）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ－４）ケイ酸化合物；
を含有し、かつ、成分（Ａ）と成分（Ｂ－４）とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
　［５－２］　医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ－４）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ－４）を実質的に互いに接しないようにしたものである、［５－１］記載の医薬組成物。
　［５－３］　固形製剤である、［５－１］又は［５－２］記載の医薬組成物。
　［５－４］　下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ－４）そのもの、又は成分（Ｂ－４）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ－４）とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ－４）そのものである場合を除く。）である、［５－１］～［５－３］のいずれか記載の医薬組成物。
　［５－５］　上記の態様＜１＞～＜８＞（但し、「成分（Ｂ）」は「成分（Ｂ－４）」と読み替える。）から選ばれる固形製剤の形態である、［５－１］～［５－４］のいずれか記載の医薬組成物。
　［５－６］　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、ケイ酸化合物（成分（Ｂ－４））をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤。
　［５－７］　成分（Ｂ－４）が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる１種以上である、［５－１］～［５－６］のいずれか記載の医薬組成物。
　［５－８］　成分（Ｂ－４）が、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる１種以上である、［５－１］～［５－７］のいずれか記載の医薬組成物。
　［５－９］　成分（Ｂ－４）が、軽質無水ケイ酸である、［５－１］～［５－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［５－１０］　剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［５－１］～［５－９］のいずれか記載の医薬組成物。
　［５－１１］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［５－１］～［５－１０］のいずれか記載の医薬組成物。
　［６－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）から選ばれる１種以上；
　（Ｂ－１）金属酸化物
　（Ｂ－２）二価アルコール
　（Ｂ－３）エステル類
　（Ｂ－４）ケイ酸化合物
を、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物の製造方法。
　［６－２］　医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ）を実質的に互いに接しないようにするものである、［６－１］記載の製造方法。
　［６－３］　医薬組成物が固形製剤である、［６－１］又は［６－２］記載の製造方法。
　［６－４］　医薬組成物が、下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）そのもの、又は成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ）そのものである場合を除く。）である、［６－１］～［６－３］のいずれか記載の製造方法。
　［６－５］　医薬組成物が、上記の態様＜１＞～＜８＞から選ばれる固形製剤の形態である、［６－１］～［６－４］のいずれか記載の製造方法。
　［６－６］　医薬組成物が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、金属酸化物（成分（Ｂ－１））、二価アルコール（成分（Ｂ－２））、エステル類（成分（Ｂ－３））及びケイ酸化合物（成分（Ｂ－４））よりなる群から選ばれる１種以上をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤の形態である、［６－１］～［６－５］のいずれか記載の製造方法。
　［６－７］　成分（Ｂ－１）が、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる１種以上である、［６－１］～［６－６］のいずれか記載の製造方法。
　［６－８］　成分（Ｂ－２）が、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、１，３－ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ポリプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールよりなる群から選ばれる１種以上である、［６－１］～［６－７］のいずれか記載の製造方法。
　［６－９］　成分（Ｂ－３）が、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる１種以上である、［６－１］～［６－８］のいずれか記載の製造方法。
　［６－１０］　成分（Ｂ－４）が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる１種以上である、［６－１］～［６－９］のいずれか記載の製造方法。
　［６－１１］　医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［６－１］～［６－１０］のいずれか記載の製造方法。
　［６－１２］　医薬組成物が、脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［６－１］～［６－１１］のいずれか記載の製造方法。
　［７－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上；
　（Ｂ－１）金属酸化物
　（Ｂ－２）二価アルコール
　（Ｂ－３）エステル類
　（Ｂ－４）ケイ酸化合物
を、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、ペマフィブラートの安定化方法。
　［７－２］　医薬組成物中に成分（Ａ）及び（Ｂ）に加えて、さらに他の成分を共存させ、当該他の成分によって、成分（Ａ）と（Ｂ）を実質的に互いに接しないようにするものである、［７－１］記載の方法。
　［７－３］　医薬組成物が固形製剤である、［７－１］又は［７－２］記載の方法。
　［７－４］　医薬組成物が、下記（Ｉ）及び（ＩＩ）：
（Ｉ）成分（Ａ）そのもの、又は成分（Ａ）を含有する固形組成物；
（ＩＩ）成分（Ｂ）そのもの、又は成分（Ｂ）を含有する固形組成物；
を含有し、成分（Ａ）と（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように配置されている固形製剤（ただし、（Ｉ）が成分（Ａ）そのものであり、（ＩＩ）が成分（Ｂ）そのものである場合を除く。）である、［７－１］～［７－３］のいずれか記載の方法。
　［７－５］　医薬組成物が、上記の態様＜１＞～＜８＞から選ばれる固形製剤の形態である、［７－１］～［７－４］のいずれか記載の方法。
　［７－６］　医薬組成物が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を中心錠に含有し、金属酸化物（成分（Ｂ－１））、二価アルコール（成分（Ｂ－２））、エステル類（成分（Ｂ－３））及びケイ酸化合物（成分（Ｂ－４））よりなる群から選ばれる１種以上をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤の形態である、［７－１］～［７－５］のいずれか記載の方法。
　［７－７］　成分（Ｂ－１）が、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる１種以上である、［７－１］～［７－６］のいずれか記載の方法。
　［７－８］　成分（Ｂ－２）が、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、１，３－ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ポリプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールよりなる群から選ばれる１種以上である、［７－１］～［７－７］のいずれか記載の方法。
　［７－９］　成分（Ｂ－３）が、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる１種以上である、［７－１］～［７－８］のいずれか記載の方法。
　［７－１０］　成分（Ｂ－４）が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる１種以上である、［７－１］～［７－９］のいずれか記載の方法。
　［７－１１］　医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［７－１］～［７－１０］のいずれか記載の方法。
　［７－１２］　医薬組成物が、脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［７－１］～［７－１１］のいずれか記載の方法。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
　なお、以下の試験例において、ＨＰＬＣを用いた測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、検出器として紫外吸光光度計をそれぞれ用いて行った。
［試験例１］ペマフィブラートの保存安定性の確認
　ペマフィブラート２５０ｍｇをポリプロピレン製容器（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）に入れて密閉し、暗所にて６０℃の温度条件下で１ヵ月間保存した。
　保存開始前、及び６０℃で１ヵ月間保存後の、ペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の量を、以下の方法により評価した。
　すなわち、ＨＰＬＣ装置を用い、類縁物質に由来するピークの面積の合計を、ペマフィブラートに由来するピークの面積に対する比率（％）として評価し、この比率を「類縁物質総量（％）」とした。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１に示すように、ペマフィブラートは単独では安定であり、６０℃で１ヵ月間保存後も類縁物質の実質的な増加は認められなかった。
［試験例２］相互作用の検討
　下記に示す参考例１～４の各サンプル２５０ｍｇをそれぞれポリプロピレン製容器（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）に入れて密閉し、暗所にて６０℃の温度条件下で１ヵ月間保存した。
　＜参考例１＞
　ペマフィブラート１質量部に対し、酸化チタン（酸化チタンＮＡ－６５：東邦チタニウム（株））を１質量部の割合で混合し、参考例１のサンプルとした。
　＜参考例２＞
　ペマフィブラート１質量部に対し、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００：日油（株））を１質量部の割合で混合し、参考例２のサンプルとした。
　＜参考例３＞
　ペマフィブラート１質量部に対し、クエン酸トリエチル（シトロフレックス２：森村商事（株））を１質量部の割合で混合し、参考例３のサンプルとした。
　＜参考例４＞
　ペマフィブラート１質量部に対し、軽質無水ケイ酸（アエロジル３００：日本アエロジル（株））を１０質量部の割合で混合し、参考例４のサンプルとした。
　上記各種サンプルにつき、ペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の確認を以下の通り実施した。
　すなわち、参考例１～４につき、保存開始前、及び６０℃１ヵ月保存後の、ペマフィブラート由来の類縁物質総量（％）を、試験例１と同様の方法により、ＨＰＬＣ装置を用いて評価した。
　そして、参考例１～４のそれぞれにつき得られた保存開始前、及び６０℃１ヵ月保存後のペマフィブラート由来の類縁物質総量（％）から、以下の式に従い類縁物質の増加量（％）を算出した。
類縁物質の増加量（％）＝（６０℃１ヵ月保存後のペマフィブラート由来の類縁物質総量（％））－（保存開始前のペマフィブラート由来の類縁物質総量（％））
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２に示すように、ペマフィブラートと、酸化チタン（参考例１）、マクロゴール６０００（参考例２）、クエン酸トリエチル（参考例３）又は軽質無水ケイ酸（参考例４）とを混合して６０℃で１ヵ月間保存した場合、保存後にペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の増加が確認された。特に、参考例１～３においては分解物が顕著に増加した。一方、試験例１で確認したとおり、ペマフィブラートを単独で保存した場合には、６０℃で１ヵ月間保存後も類縁物質の実質的な増加は認められていない。
　これらのことから、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、酸化チタンに代表される金属酸化物、マクロゴール６０００に代表される二価アルコール、クエン酸トリエチルに代表されるエステル類、及び軽質無水ケイ酸に代表されるケイ酸化合物から選ばれる１種以上との接触により、相互作用が生じ、ペマフィブラート由来の分解物が増加し、これらを配合して医薬組成物にした場合には保存安定性に問題が生じることが判明した。
［試験例３］相互作用の検討
　下記に示す対照例１及び参考例５～７の各サンプル２５０ｍｇをそれぞれポリプロピレン製容器（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）に入れて密閉し、暗所にて６０℃の温度条件下で２週間保存した。
　＜対照例１＞
　ペマフィブラートを対照例１のサンプルとした。
　＜参考例５＞
　ペマフィブラート１質量部に対し、マクロゴール６０００（マクロゴール６０００：日油（株））を１質量部の割合で混合し、参考例５のサンプルとした。
　＜参考例６＞
　ペマフィブラート１質量部に対し、マクロゴール４００（マクロゴール４００：日油（株））を１０質量部の割合で混合し、参考例６のサンプルとした。
　＜参考例７＞
　ペマフィブラート１質量部に対し、プロピレングリコールを１０質量部の割合で混合し、参考例７のサンプルとした。
　上記各種サンプルにつき、保存開始前及び６０℃で２週間保存後の性状（変色の有無）を目視にて確認した。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３に示すように、ペマフィブラートを単独で６０℃、２週間保存した場合は、変色が生じなかったのに対し、マクロゴール６０００（参考例５）、マクロゴール４００（参考例６）又はプロピレングリコール（参考例７）を混合して６０℃で２週間保存した場合には、いずれも淡黄色ないし黄色に変化した。このことから、マクロゴール６０００を、マクロゴール４００やプロピレングリコール等のマクロゴール６０００以外の二価アルコールに変えて、ペマフィブラートと混合した場合も、マクロゴール６０００を用いた場合と同様に配合変化が生じることが示唆された。
［試験例４］相互作用の抑制手段の検討
　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、金属酸化物、二価アルコール、エステル類及びケイ酸化合物から選ばれる１種以上との接触により相互作用が生じる、との上記試験例２及び上記試験例３の結果を踏まえ、本発明者は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、金属酸化物、二価アルコール、エステル類及びケイ酸化合物から選ばれる１種以上との接触を妨げるため、両成分を実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物を調製し、以下の検討を行った。
　すなわち、ペマフィブラートを固形製剤（中心錠）に含有し、当該固形製剤表面に、酸化チタン、クエン酸トリエチル及び軽質無水ケイ酸を含有する層（フィルムコーティング層）を設けた固形製剤（フィルムコーティング錠：実施例１）を、下記の方法に従い製造し、ＰＴＰ（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）にて包装し、これをさらにアルミ袋（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）にて包装して暗所にて６０℃の温度条件下で１ヶ月間保存した。
　＜実施例１＞
　ペマフィブラート５０質量部、乳糖水和物８７４質量部、クロスカルメロースナトリウム２４質量部、結晶セルロース２４０質量部及びステアリン酸マグネシウム１２質量部を混合した後、打錠し、１錠（１２０ｍｇ）当たりにペマフィブラート５ｍｇを含有する中心錠を得た。
　次に、酸化チタン（東邦チタニウム）６質量部、クエン酸トリエチル（森村商事）１２質量部、ヒプロメロース４６質量部及び軽質無水ケイ酸（日本アエロジル）６質量部を精製水に溶解・分散し、フィルムコーティング液を得た。通気型コーティング機を用いて、上記中心錠にフィルムコーティング液をコーティングし、カルナウバロウ０．０６質量部を加えて艶出しを行い、１錠当たり１２７ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
　上記の方法により得たフィルムコーティング錠につき、ペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の確認を以下の通り実施した。
　すなわち、６０℃１ヵ月保存後の、ペマフィブラート由来の類縁物質の増加量（％）を、試験例２と同様の方法によりＨＰＬＣ装置を用いて評価した。
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４から明らかなように、酸化チタン、クエン酸トリエチル及び軽質無水ケイ酸をフィルムコーティング層に配合して、これらの成分とペマフィブラート（中心錠に配合）との接触を妨げることにより、相互作用が抑制され、類縁物質の増加が抑制されることが確認された（実施例１）。
　以上の試験例１～４の結果から、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、金属酸化物、二価アルコール、エステル類及びケイ酸化合物から選ばれる１種以上とを、実質的に互いに接しないように含有する医薬組成物とすることにより、ペマフィブラートを安定化できることが明らかとなった。
［製造例１～１２］
　上記実施例１において製造した中心錠の表面に、表５～表６に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有するフィルムコーティング層を常法により積層することにより、製造例１～１２のフィルムコーティング錠を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［製造例１３～１８］
　表７に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する口腔内崩壊型錠剤を常法により製造できる。
　すなわち、表７中、ペマフィブラートからアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥまでの成分を用い、湿式造粒法にて顆粒を製造する。得られた顆粒、及び表７中の酸化チタン以下の成分を混合し、打錠することにより、口腔内崩壊型錠剤を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　本発明によれば、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を示すペマフィブラートを含有し、保存安定性に優れる医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。

Claims (9)

  1. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上；
    　（Ｂ－１）金属酸化物
    　（Ｂ－２）二価アルコール
    　（Ｂ－３）エステル類
    　（Ｂ－４）ケイ酸化合物
    を含有し、かつ、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とを実質的に互いに接しないように含有する、医薬組成物。
  2. 　固形製剤である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 　剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
  4. 　次の成分（Ａ）：
    （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    を中心錠に含有し、かつ、次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上；
    （Ｂ－１）金属酸化物
    （Ｂ－２）二価アルコール
    （Ｂ－３）エステル類
    （Ｂ－４）ケイ酸化合物
    をフィルムコーティング層に含有する、フィルムコーティング錠剤である医薬組成物。
  5. 　前記成分（Ｂ－１）が、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄、合成ヒドロタルサイト、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化カルシウム、酸化チタン、酸化マグネシウム及び三二酸化鉄よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～４のいずれか１項記載の医薬組成物。
  6. 　前記成分（Ｂ－２）が、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、１，３－ブタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、マクロゴール、ポリプロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬組成物。
  7. 　前記成分（Ｂ－３）が、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びトリアセチンよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～６のいずれか１項記載の医薬組成物。
  8. 　前記成分（Ｂ－４）が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、軽質無水ケイ酸及び重質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～７のいずれか１項記載の医薬組成物。
  9. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）次の成分（Ｂ－１）～（Ｂ－４）よりなる群から選ばれる１種以上；
    　（Ｂ－１）金属酸化物
    　（Ｂ－２）二価アルコール
    　（Ｂ－３）エステル類
    　（Ｂ－４）ケイ酸化合物
    を、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とが実質的に互いに接しないように含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法。
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