WO2018068119A1 - Uso de composto, composição farmacêutica e método terapêutico curativo ou profilático de convulsões - Google Patents
Uso de composto, composição farmacêutica e método terapêutico curativo ou profilático de convulsões Download PDFInfo
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Definitions
- the present invention is in the fields of pharmacy, medicine, chemistry and biotechnology. More specifically, the present invention describes the use of hemopressin and variants with more than 7 amino acids to prepare an anticonvulsant pharmaceutical composition; an anticonvulsive pharmaceutical composition; and a therapeutic method.
- the anticonvulsive pharmaceutical composition of the invention may be administered orally.
- oral administration of the composition of the invention demonstrated significant and surprising results in the curative or prophylactic treatment of seizures.
- Test results show that administration of the compound of the invention provides for the interaction and / or modulation of muscarinic and / or cannabinoid (CB) receptor activity, especially CB1 and / or CB2, the pharmaceutical composition of the invention being a promising alternative to administration of cannabinoid compounds currently known as anticonvulsants, such as, for example, cannabidiol.
- CBD cannabinoid
- the present invention describes for the first time the use of a peptidic compound including Hemopressin for the preparation of anticonvulsive pharmaceutical compositions.
- the pharmaceutical composition of the invention comprises a peptide active
- oral administration has provided brain effects in animals.
- in vivo tests with the pharmaceutical composition of the invention have shown surprising results regarding its anticonvulsant activity, and in addition it provides the advantage of being a good candidate to substitute the cannabinoid compounds known as anticonvulsants, such as Canabidiol.
- Cannabidiol despite its proven effects as an anticonvulsant, has been facing regulatory problems due to its origin, the Cannabis sativa plant.
- the present invention provides an additional therapeutic approach for patients suffering from seizures and having difficulty in obtaining drugs, being based on a peptide and not using Cannabis sativa derivatives.
- the results showed that the anticonvulsant of the invention provides other surprising technical advantages in use, including greater therapeutic effect, oral use, lower dosage, less occurrence of side effects such as prostration and nasal bleeding, among other technical advantages.
- Pilocarpine (commonly called "Pilo") is an alkaloid extracted from leaves of the jaborandi (Pilocarpus jaborandi) plant, a plant used for centuries by the Tupi-Guarani Indians who inhabit Brazil and take advantage of their properties of producing sour and saliva .
- Pilocarpine is a nonspecific muscarinic agonist, slowly degraded and without effects on nicotinic receptors and was introduced in clinical practice by the Brazilian physician Sifrônio Coutinho, in 1874, through extracts from the jaborandi leaf to obtain a diaphoretic effect (sweat production) and silagogue (production of saliva).
- pilocarpine at high concentrations induces the occurrence of convulsions, being used as an experimental model! therefore.
- Pilocarpine-induced seizures lead to neurotoxicity at the cellular level and may be related to increased cerebral oxidative stress and changes in the concentration of certain amino acids (Santos et al, 201 1).
- pilocarpine causes cholinergic changes capable of inducing status epilepticus (SE) associated with convulsive stereotyped movements.
- SE status epilepticus
- Pilo is able to induce epilepticus status both administered directly in the brain and intraperitoneally.
- This substance has been used in some experiments described in this patent application, its convulsive effects having been inhibited by the composition of the present invention.
- Much of the understanding of the mechanisms of epilepsy comes from studies in experimental animal models, especially in rats and mice.
- the administration of pilocarpine in rodents mimics epilepsy (ELT) in humans and is generally referred to as the "pilocarpine model”.
- the pilocarpine model is also useful for evidence of changes in muscarinic receptors, such as salivation.
- Acetylcholine through its muscarinic receptor (mAChRs) plays an important role in cognitive functions, such as learning and memory.
- mAChRs muscarinic receptors
- MAChRs are receptors that form G protein-receptor complexes on the cell membranes of certain neurons and other cells. They play several roles, including acting as the ultimate end receptor stimulated by acetylcholine released from postganglionic fibers in the parasympathetic nervous system.
- Muscarinic receptors are so called because they are more sensitive to muscarin than to nicotine. Its counterparts are nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), channels of receptor ions that are also important in the autonomic nervous system. Many drugs and other substances (eg, pilocarpine and scopolamine) manipulate these two distinct receptors acting as selective agonists or antagonists.
- nAChRs nicotinic acetylcholine receptors
- Many drugs and other substances eg, pilocarpine and scopolamine
- the mAChRs are among the most well characterized among the transmembrane receptors (7TM), being widely expressed in the central nervous system (CNS).
- Seven mAChR subtypes were cloned (M1, M2, M3, M4 and M5) and are generally divided into two distinct classes based on signal transduction.
- mAChR M1, M3 and M5 are subtypes that signal through Gq / 11 proteins and activate phospholipase-C and mobilize intracellular calcium.
- the mAChR M2 and M4 predominate through Gi / o proteins inhibiting adenylate cyclase and reducing the intracellular concentration of cAMP.
- the predominant mAChR in the CNS is the M1 subtype, which is located in the cortex, hippocampus, striatum and thalamus, where it is found post-synaptic.
- the M2 mAChRs are located predominantly in the brainstem and thalamus, but also in the cortex, hippocampus and striatum, where they control the release of acetylcholine.
- the MAChRs of M3 and M5 are expressed at much lower levels than Mh or Mh MAChRs in the CNS, but Mh MAChRs are found in the cortex and hippocampus, while M5 mAChRs have a very discrete location in the substantia nigra.
- Mh MAChR are found in many regions of the brain, including the cortex and hippocampus, but are more prominent in the striatum, where they are thought to play a role in controlling dopamine release and modulate locomotor activity.
- test results presented in the present application indicate that the composition of the invention interacts with cannabinoid receptors and / or muscarinic receptors.
- results show that the compound of the invention is anticonvulsive.
- CB cannabinoid
- the cannabinoid system which comprises the CB1 and CB2 receptors and their endogenous ligands, acts on various metabolic functions, including control of food intake and energy metabolism, among others.
- Cannabinoid receptors are widely expressed in the brain, including the cortex, hippocampus, amygdala, pituitary, and hypothalamus.
- CB receptors, particularly CB1 have already been identified in numerous peripheral organs and tissues, including the thyroid gland, adrenal gland, reproductive organs, adipose tissue, liver, muscle, and gastrointestinal tract.
- WO 2014/008567 discloses compounds and compositions useful for treating metabolic disorders comprising obesity, diabetes, systemic arterial hypertension (or disease, condition related and / or associated comorbidities); prevention of overweight; regulation of appetite; induction of satiety; prevention of weight gain after successful weight loss; increased energy consumption; aesthetic weight reduction; or bulimia.
- No report or suggestion of use of the compound of the invention as an anticonvulsant is made in said document, because this approach was not imagined by the inventors nor was it obvious from the state of the art.
- WO 201 01/01187 discloses the use of hemopressin for the treatment of obesity in a subject and further discloses that hemopressin is a compound that binds effectively to the CB1 receptor.
- the present invention differs from said document, among other reasons, by providing a composition for another therapeutic use, in addition to revealing for the first time the surprising anticonvulsant activity.
- WO 2013/021 196 discloses the use of hemopressin as an agent that interferes with oligodentine differentiation and is useful as an anti-demyelinating agent.
- the present invention differs from said document, among other reasons, in that it reveals another use. Test results performed by the inventors have been surprising in regard to inhibition of seizures, which is neither described nor suggested in said document.
- MAIOROV V. N .
- CRIPPEN G. M. Significance of root-mean-square deviation in comparing three-dimensional structures of globular proteins. Journal of Molecular Biology, v. 235, p. 625-634, 1994.
- MORGAN CA
- HURLEY TD Characterization of two distinct structural classes of selective aldehyde dehydrogenase 1 A1 inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, v. 58, p. 1964-1975, 2015.
- PERTWEE RG The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: A9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and ⁇ 9-tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology, v. 153, p. 199-215, 2008.
- RAMACHANDRAN G. N .
- RAMAKRISHNAN C
- SASISEKHARAN V. Stereochemistry of polypeptide chain configurations. Journal of Molecular Biology, v. 7, p. 95-99, 1963.
- the present invention addresses a major problem known in the art by providing: the use of a peptidic compound to prepare anticonvulsant medicament; an anticonvulsive pharmaceutical composition; a therapeutic method.
- the pharmaceutical composition of the invention does not have the drawbacks arising from the use of the cannabinoid substances, such as prostration and / or nasal bleeding, among others.
- One of the objects of the present invention is the use of a peptide compound of at least 7 amino acids of the formula: R 1 -N-AA 1 -K-AA 2 -R 2
- AAi is an amino acid selected from the group consisting of F, W, L, I, V, P, G
- AA 2 is an amino acid selected from the group consisting of F, W, L, I, V, P, G
- Ri is the dipeptide PV, the tripeptide DPV, the tetrapeptide VDPV, or the pentapeptide RVDPV;
- R 2 is the amino acid L, the dipeptide LH, or the tripeptide LSH,
- AA 1 and / or AA 2 is F, W, or L.
- Another object of the invention is a pharmaceutical composition for the curative or prophylactic treatment of seizures in a mammal, said composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier; and, as active principle, the compound described above.
- Embodiments of pharmaceutical composition of the invention include one or more peptides selected from the group consisting of: DPVNFKL, DPVNFKF, PVNFKFL PVNFKLL, PVNFKLS, PVNFKLLS, PVNFKLSH, PVNFKLLSH, VDPVNFKFLSH, RVDPVNFKFLSH, VDPVNFKFLSH, VDPVNFKLLSH, VDPVNFKL, VDPVNFKF, PVNWKFLSH, PVNFKWLSH, PVNWKWLSH, PVNWKFL, PVNFKWL, PVNWKWL, as well as modified, cyclic forms thereof, amidated, methylated, PEGylated versions; their salts; or combinations thereof.
- the anticonvulsant pharmaceutical composition of the invention comprises the nonapeptide PVNFKFLSH, the nonapeptide
- PVNFKLLSH or combinations thereof.
- the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, gel, oral liquid or syrup, capsule, suppository, injectable solution or inhalable or adhesive forms, and may optionally comprise other active principles.
- Administration of the pharmaceutical composition of the invention to an animal provides important and surprising technical advantages, including: anticonvulsant activity; enables oral administration in animals; does not have or entails the drawbacks arising from the production, storage, transport and use of cannabinoid substances, in addition to providing additional advantages in the preparation of therapeutic products for mammals in their administration and / or effects.
- Another object of the present invention is a curative or prophylactic therapeutic method of seizures comprising administering to an animal the compound as described above.
- Figure 1 shows the results of convulsive tests with the pilocarpine model, indicating the survival time of the animals after administration of pilocarpine and the test compounds in the assay.
- the peptide data of the invention PVNFKFLSH (or Hp) 1000 ⁇ g / kg shown is only one animal that died.
- Hp 600 ⁇ g / kg and DIIADDEPLT 1000 ⁇ g / kg (also referred to in this application as PEP-19) are not statistically significant
- the Hp 1000 ⁇ g / kg data shown in the graph is just an animal that died.
- the remaining animals in the group treated with the anticonvulsant composition of the invention, totaling 4 were alive for more than a week, while all the others died in less than 20 minutes. Consequently, the mean survival time for this group is significantly different and higher than the others when Hp 1000 ⁇ g / kg is administered.
- the asterisk ( * ) P ⁇ 0.001 vs Control, Hp 600 ⁇ g / kg, Hp 1000 ⁇ g / kg, DIIADDEPLT 1000 ⁇ g / kg (Pep-19).
- Figure 3 shows the test results with the anticonvulsant composition of the invention comprising the peptide PVNFKFLSH (or Hp) in the pilocarpine model, with the survival / death profile of the animals being indicated.
- A) the survival profile of the animals to which the control was administered (saline only) is shown;
- B) the survival profile of the animals given the DIIADDEPLT 1000 ⁇ g / kg peptide (Pep-19) is shown;
- C the survival profile of the animals to which the anticonvulsant composition of the invention was administered comprising PVNFKFLSH (or Hp) 600 ⁇ g / kg;
- D survival profile of the animals to which the peptide of the invention was administered PVNFKLLSH (or Hp) 100C gg / kg;
- E) all profiles are shown in a single graph.
- Figure 4 shows the test results of the anticonvulsant composition of the invention comprising PVNFKFLSH (or Hp) in the pilocarpine model, the time for the occurrence of the first salivation being indicated.
- the asterisk ( * ) indicates P ⁇ 0.01 vs DIIADDEPLT (100 ⁇ g / kg, also referred to herein as PEP19 and used as another control).
- Figure 5 shows the test results of the anticonvulsant composition of the invention comprising PVNFKFLSH (or Hp) in the pilocarpine model, the time being indicated for the occurrence of the first convulsive frame signal.
- Figure 6 shows the test results of the anticonvulsant composition of the invention comprising PVNFKFLSH (or Hp) in the pilocarpine model, indicating the time for the occurrence of the first seizure.
- the asterisk ( * ) indicates P ⁇ 0.001 vs Control, Hp (600 ⁇ g / kg), peptide DIIADDEPLT (1000 ⁇ g / kg, used as another control).
- Peptides of the present invention include hemopressin, which for the first time surprisingly showed significant and long-lasting anticonvulsant effects.
- in vivo tests with the compound of the invention have shown surprising results regarding its anticonvulsant activity, further providing the advantage of being a good candidate to substitute the known cannabinoid compounds for their acting as anticonvulsants, as is the case with Canabidiol.
- Cannabidiol despite its proven effects as an anticonvulsant, has been facing regulatory problems due to its origin, the Cannabis sativa plant.
- the present invention provides an additional therapeutic approach for the patients who suffer from seizures and who have difficulty obtaining medicines, being based on a peptide, that is, does not use derivatives of Cannabis sativa.
- the anticonvulsant pharmaceutical composition of the invention provides other surprising technical advantages in use, including greater therapeutic effect, oral use, lower dosage, less occurrence of side effects such as prostration and nasal bleeding, among other technical advantages.
- inventive concept common to the various objects of the invention is the use of a compound for the preparation of an anticonvulsant pharmaceutical composition, said compound comprising at least 7 amino acids of the formula:
- AA is an amino acid selected from the group consisting of F, W, L, I, V, P, G
- AA 2 is an amino acid selected from the group consisting of F, W, L, I, V, P, G
- Ri is the dipeptide PV, the tripeptide DPV, the tetrapeptide VDPV, or the pentapeptide RVDPV;
- R 2 is the amino acid L, the dipeptide LH, or the tripeptide LSH,
- compound of pharmaceutical interest means any molecular entity comprising the compound described as an inventive concept common to the present application, including also molecular entities obtained by chemical derivatization thereof, with the inclusion of other functional groups, linear or branched side chains, alteration of hydrophilicity or hydrophobicity, among others, provided that they comprise as nucleus entity R1-N-AA1-K-AA2-R2 as defined above, except for those natural and known entities.
- composition is to be understood as any and all compositions containing an active principle, for prophylactic, palliative and / or curative purposes, acting in a manner to maintain and / or restore the homeostasis, and may be administered orally, topically, parenterally, enterally and / or intrathecally.
- a "pharmaceutically acceptable formulation” is meant a formulation containing pharmaceutically acceptable excipients and carriers well known to those skilled in the art, such as the development of convenient doses and treatments for use in particular compositions which can be described in a number of treatment regimens, including oral, parenteral, intravenous, intranasal, intravitreal and intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular and intraocular and their administration and / or formulation.
- modified peptide is to be understood as a non-naturally occurring, artificially modified or synthesized peptide, including cyclized, amidated, methylated, PEGylated, or salt forms thereof, as well as a peptide comprising one or more unnatural amino acid, such as d-amino acid forms.
- the peptidic compound may be pegylated using techniques known to those skilled in the art, such as, for example, pegylation with reagents containing the succinimidyl group, which preferentially react with primary amines present in the N-terminal region of the peptide.
- cyclic, cyclized or circular peptide is to be understood as a peptide which has a covalent bond between the two ends of a linear peptide molecule by any method known in the art, particularly by the activity of enzymes.
- the cyclic peptide can be used instead of the linear peptide due to the fact that it is more difficult to be degraded, since its ends or zones of attack by hydrolyzing enzymes are not as exposed as in a linear peptide.
- agonist is to be understood as a drug, drug, hormone, neurotransmitter or other signaling molecule which forms a complex with a receptor site, thereby triggering an active response of a cell.
- reverse agonist or antagonist as agent (s) (eg drugs, drugs, hormones or enzymes) which binds to agonist receptors is produced and produces (in) pharmacological effects opposed to those of the agonists, such that the action of one partially or totally inhibits the effect of the other.
- agent eg drugs, drugs, hormones or enzymes
- a compound is an inverse agonist when it acts in the presence of an agonist, but reducing its activity; an antagonist is a compound that will totally block the activity of the agonist.
- the concept of "equivalent dose in humans” is the dose at which, in humans, the same magnitude of effects observed in animals in a given dose is expected, as set forth in Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers "published by the US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005 Pharmacology and Toxicology.
- the conversion of the dose observed in animals (mg / kg) to Equivalent Dose in Humans (mg / kg) implies dividing the result obtained in rats by 6.2 and the result obtained in mice by 12.3. These values apply to a human with 60 kg of standard weight.
- This Guidance considers a safety range of 10 times the concentration limits tested to be adequate.
- the compound of the invention is useful for modulating the cannabinoid system, either by modulating the CB1 receptor, the CB2 receptor, both concurrently, by modulating the binding or action of other substances interacting in the cannabinoid system, by modulating proteases or peptidases which lead to the generation or degradation of active peptides in the cannabinoid system, or combinations thereof.
- the term "modulating muscarinic receptor function" should be understood as an interaction leading to neuronal changes, including muscarinic acetylcholine receptor (mAChRs), which plays an important role in cognitive functions, such as such as learning and memory, control of dopamine release, modulation of locomotor activity, its modulation being also useful in the control of Alzheimer's disease and / or control of addiction or addiction to drugs of abuse. It is understood that the change is positive when an antagonist or inverse agonist effect occurs at muscarinic receptors and that the change is negative when an agonist effect occurs at muscarinic receptors.
- the tests presented in the present patent application suggest that the compound of the invention interacts with and / or modulates muscarinic receptors.
- the surprising pharmaceutical action of the invention may be linked to action on CB1 and / or CB2 and / or muscarinic or possibly linked to uptake modulation adenosine, GGPR55, PPAR ⁇ receptors, intracellular calcium level, or combinations thereof.
- said compound is selected from the group consisting of: DPVNFKL, DPVNFKF, PVNFKFL PVNFKLL, PVNFKFLS, PVNFKLLS, PVNFKFLSH, PVNFKLLSH, VDPVNFKFLSH, RVDPVNFKFLSH, VDPVNFKFLSH, RVDPVNFKLLSH VDPVNFKL, VDPVNFKF, PVNWKFLSH, PVNFKWLSH, PVNWKWLSH, PVNWKFL, PVNFKWL, PVNWKWL, as well as modified, cyclic forms thereof, amidated, methylated, PEGylated versions; their salts; or combinations thereof.
- said compound is the nonapeptide PVNFKFLSH, the nonapeptide PVNFKLLSH, or combinations thereof.
- a pharmaceutical composition for the curative or prophylactic treatment of seizures in a mammal comprising a pharmaceutically acceptable carrier; and, as active principle, the compound described above.
- composition as described above in the form of a tablet, gel, oral liquid or syrup, capsule, suppository, solution for injection, inhalable form or in adhesive.
- a curative or prophylactic therapeutic method of seizures comprising administering, to an animal, the compound described above.
- composition of the invention provides surprising technical advantages in use, including greater therapeutic effect, viability of oral use, lack of use of carrier oil (which in many cases causes side effects), lower dosage and no occurrence of side effects such as prostration and nasal bleeding, among others.
- the use of the compound as described above for the preparation of a medicament for the curative or prophylactic treatment of seizures is provided for the first time.
- the pharmaceutical composition of the invention provides for obtaining a medicament orally administrable to a mammal.
- the test results revealed significant brain action, suggesting that the active element crosses the blood-brain barrier.
- the results show / support the use of the compound of the invention regardless of whether the compound of the invention is the active which acts directly on the target, ie, does not degrade during oral ingestion, or the compound is a precursor which, upon modification chemistry, acts on the target - in this case, being characterized as a pro-drug.
- the present application discloses a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising the compound described above.
- Said pharmaceutical composition also comprises a pharmaceutically acceptable carrier, optionally also comprising other pharmaceutically acceptable actives and / or salts thereof.
- the compound of the invention is one or an active component of the pharmaceutical composition of the invention, which is administered in the form of a tablet, gel, capsule, oral liquid or syrup, a suppository, an injectable solution or other suitable forms of administration for pharmaceutical and medical purposes.
- the anticonvulsive effects of the composition of the invention have been evaluated in vivo by oral administration to animals.
- the pharmaceutical composition of the invention was administered to mammals (Mus musculus or mouse) with oral dose of treatment, compared to other compounds or to saline control.
- the test compounds were administered orally 10 minutes prior to (intraperitoneal) administration of pilocarpine.
- Pilocarpine hydrochloride (320 mg / kg, Merck), dissolved in 0.9% sterile saline, was administered intraperitoneally for induction of SE (status epileticus) (Turski et al., 1983).
- SE status epileticus
- the neurotoxic effects begin about 15-25 minutes after the injection of Pilo, with the occurrence of motor and limbic seizures, the animals evolving to a state of continuous (clonic) seizures that characterize SE Sanabria and Cavalheiro, 2000).
- the compound R1-N-AA1-K-AA2-R2 is the peptide PVNFKFLSH, also known as hemopressin or Hp, which has been synthesized by chemical synthesis.
- Said peptide was used in the preparation of a liquid pharmaceutical anticonvulsant composition for oral use comprising 1, 5x10 "4 Molar said peptide and a pharmaceutically acceptable carrier.
- said carrier is saline solution, the pharmaceutical composition being an oral solution
- Said composition was used for oral in vivo administration to mammals according to examples 1 and 3 below.
- the pharmaceutical composition is in the form of a tablet, gel, oral liquid or syrup, capsule, suppository, injectable solution or inhalable or adhesive forms, optionally comprising other active principles.
- the anticonvulsive effect of the composition of the invention prepared according to example 1 was evaluated by prior administration of the inventive composition and subsequent administration of pilocarpine to animals.
- Administration of pilocarpine leads to severe brain injury, neurotoxicity and usually culminates in the death of the animals.
- This substance was used in the experiments described below but its harmful neuronal / encephalic effects were inhibited by the prior administration of the composition of the present invention: the vast majority of the animals subjected to these experiments had no symptoms related to brain lesions and survived without apparent damage, in contrast to groups of animals treated with other known substances.
- FIG. 1 shows the survival time results of the animals after administration of pilocarpine and test compounds in the assay.
- the data relating to the anticonvulsant composition of the invention comprising PVNFKFLSH (or Hp) 1000 ⁇ g / kg presented is only one animal that died.
- Hp 600 ⁇ g / kg and DIIADDEPLT 1000 ⁇ g / kg are not statistically significant, the data for Hp 1000 ⁇ g / kg shown in the graph is only one animal that died.
- the asterisk ( * ) P ⁇ 0.001 vs Control, Hp 600 ⁇ g / kg, Hp 1000 ⁇ g / kg, DIIADDEPLT 1000 ⁇ g / kg (Pep-19).
- Figure 3 shows the results of seizure tests with the anticonvulsant composition of the invention comprising the peptide PVNFKFLSH (or Hp) in the pilocarpine model, indicating the survival / death profile of the animals.
- A) the survival profile of the animals to which the control was administered (saline only) is shown;
- B) the survival profile of the animals given the DIIADDEPLT 1000 ⁇ g / kg peptide (Pep-19) is shown;
- D survival profile of animals given the PVNFKFLSH (or Hp) peptide 1000 ⁇ g / kg;
- E) all profiles are shown in a single graph.
- the occurrence of typical side effects of other anticonvulsants, such as prostration and nasal bleeding has not been observed.
- the anticonvulsive composition of the invention in which the peptide R1-N-AA1-K-AA2-R2 is the nonapeptide PVNFKFLSH, was used for administration to mammals in the tests described below.
- Figure 4 presents the results of tests with the pilocarpine model, indicating the time for the occurrence of the first salivation.
- the asterisk ( * ) indicates P ⁇ 0.01 vs Pep19 100 ⁇ g / kg.
- salivation induced by the administration of pilocarpine is indicative of changes in muscarinic receptors. Accordingly, the substantial change in the time profile for the occurrence of the first salivation observed with prior administration of the compound of the invention suggests modulation, either directly or indirectly, of muscarinic receptors.
- Figure 5 shows the results of the pilocarpine model, indicating the time for the first convulsive signal to occur.
- Figure 6 shows the results of pilocarpine model tests, indicating the time for the first seizure to occur.
- the asterisk ( * ) indicates P ⁇ 0.001 vs Control, Hp 600 ⁇ g / kg, Pep19 1000 ⁇ g / kg.
- the inventive concept now disclosed and exemplified in one or more forms was treated as an industrial secret and was not previously disclosed until the filing of this patent application.
- This industrial secret is immaterial asset of the depositor.
- the possible future publication of the patent application does not in itself constitute authorization for use by third parties, serving only as: (i) scientific knowledge to third parties of the existence of said industrial secret at the time of filing; (ii) unequivocal indication of its holder; and (iii) stimulating the development of new improvements based on the concept disclosed, in order to avoid reinvestment in the development of the same asset already held by the depositor.
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Abstract
A presente invenção situa-se nos campos da química, farmácia, biotecnologia e medicina. Mais especificamente, a presente invenção descreve o uso de um composto peptídico para preparar medicamento anticonvulsivante, uma composição farmacêutica anticonvulsivante, e um método terapêutico. O composto peptídico da composição farmacêutica da invenção se liga a e/ou modula a atividade de receptores canabinóides (CB), especialmente CB1 e/ou CB2, e se mostrou surpreendentemente útil como anticonvulsivante. Em uma concretização, a administração oral da composição farmacêutica da invenção a um mamífero proporciona excelente resultando anticonvulsivante, que entre outras vantagens e efeitos técnicos não possui os inconvenientes decorrentes do uso de substâncias canabinóides – como o Canabidiol - e proporciona efeito terapêutico mais intenso, em menor dosagem e com menos efeitos colaterais.
Description
Relatório Descritivo de Patente de Invenção
Uso de Composto, Composição Farmacêutica e Método terapêutico curativo ou profilático de convulsões
Campo da Invenção
[0001] A presente invenção situa-se nos campos da farmácia, medicina, química e biotecnologia. Mais especificamente, a presente invenção descreve o uso da hemopressina e variantes com mais de 7 aminoácidos para preparar uma composição farmacêutica anticonvulsivante; uma composição farmacêutica anticonvulsivante; e um método terapêutico. A composição farmacêutica anticonvulsivante da invenção pode ser administrada por via oral. Em uma concretização, a administração oral da composição da invenção demonstrou importantes e surpreendentes resultados no tratamento curativo ou profilático de convulsões. Resultados de testes mostram que a administração do composto da invenção proporciona a interação e/ou modulação da atividade de receptores muscarínicos e/ou canabinóides (CB), especialmente CB1 e/ou CB2, a composição farmacêutica da invenção sendo uma promissora alternativa à administração de compostos canabinóides atualmente conhecidos como anticonvulsivantes, como, por exemplo, o canabidiol.
Antecedentes da Invenção
[0002] A presente invenção descreve pela primeira vez o uso de um composto peptídico que inclui a Hemopressina para a preparação de composições farmacêuticas anticonvulsivantes.
[0003] Surpreendentemente, embora a composição farmacêutica da invenção compreenda um ativo peptídico, a administração oral proporcionou efeitos cerebrais em animais.
[0004] Em várias concretizações, testes in vivo com a composição farmacêutica da invenção demonstraram resultados surpreendentes quanto à sua atividade anticonvulsivante, sendo que adicionalmente proporciona a vantagem de ser um bom candidato a substituto dos compostos canabinóides
conhecidos por sua atuação como anticonvulsivantes, como é o caso o Canabidiol. O Canabidiol, apesar de seus efeitos comprovados como anticonvulsivante, tem enfrentando problemas regulatórios devido à sua origem, a planta Cannabis sativa. A presente invenção proporciona uma adicional abordagem terapêutica para os pacientes que sofrem de convulsões e que têm dificuldade de obter medicamentos, sendo baseada em um peptídeo e não usa derivados da Cannabis sativa. Além disso, os resultados mostraram que o anticonvulsivante da invenção proporciona outras surpreendentes vantagens técnicas no uso, incluindo maior efeito terapêutico, uso oral, menor dosagem, menor ocorrência de efeitos colaterais como a prostração e sangramento nasal, dentre outras vantagens técnicas.
[0005] A pilocarpina (comumente chamada "Pilo") é um alcalóide extraído das folhas da planta jaborandi {Pilocarpus jaborandi), planta usada há séculos pelos índios Tupi-Guarani que habitam o Brasil e tiram proveito de suas propriedades de produzir sour e saliva. A pilocarpina é um agonista muscarínico não específico, lentamente degradado e sem efeitos sobre os receprotes nicotínicos e foi introduzida na prática clínica pelo médico brasileiro Sifrônio Coutinho, em 1874, através de extratos da folha do jaborandi para obter efeito diaforético (produção de suor) e silagogo (produção de saliva).
[0006] A despeito de suas propriedades farmacêuticas, a pilocarpina em elevadas concentrações induz a ocorrência de convulsões, sendo usada como um modelo experimenta! para tanto. As convulsões induzidas pela pilocarpina levam à neurotoxicidade em nível celular e podem ser relacionadas ao aumento do estresse oxidativo cerebral e das alterações na concentração de certos aminoácidos (Santos et al, 201 1 ).
[0007] A administração de pilocarpina acarreta alterações colinérgicas capazes de induzir o status epilepticus (SE) associado a movimentos estereotipados convulsivos. A Pilo é capaz de induzir status epilepticus tanto administrada diretamente no encéfalo como por via intraperitoneal. Esta substância foi usada em alguns experimentos descritos neste pedido de patente, seus efeitos convulsivantes tendo sido inibidos pela composição da presente invenção.
[0008] Grande parte do entendimento sobre os mecanismos das epilepsias vem de estudos em modelos experimentais animais, principalmente em ratos e camundongos. Neste contexto, a administração de pilocarpina em roedores mimetiza a epilepsia (ELT) de humanos e recebe geralmente o nome de "modelo da pilocarpina". Esse modelo foi desenvolvido em 1983 por Turski e colaboradores, e é hoje um dos mais utilizados modelos de epilepsia, tendo em vista que suas características histológicas, bioquímicas, farmacológicas, eletrofisiológicas e comportamentais (Turski et al., 1983) reproduzem similarmente as encontradas em humanos portadores de ELT.
[0009] O modelo da pilocarpina também é útil para evidenciar alterações nos receptores muscarínicos, como é o caso da salivação. A acetilcolina, através de seu receptor muscarínico (mAChRs) desempenha um papel importante nas funções cognitivas, tais como a aprendizagem e memória. Os mAChRs são receptores que formam complexos proteína-receptor G nas membranas celulares de certos neurónios e outras células. Eles desempenham vários papéis, incluindo atuar como o principal receptor final estimulado pela acetilcolina liberada a partir de fibras pós-ganglionares no sistema nervoso parassimpático.
[0010] Os receptores muscarínicos são assim chamados porque são mais sensíveis à muscarina do que à nicotina. Suas contrapartes são receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), canais de íons receptores que também são importantes no sistema nervoso autónomo. Muitas drogas e outras substâncias (por exemplo, pilocarpina e escopolamina) manipulam estes dois receptores distintos atuando como agonistas ou antagonistas seletivos.
[0011] Os mAChRs estão entre os mais bem caracterizados dentre os receptores transmembranares (7TM), sendo amplamente expressos no sistema nervoso central (SNC). Cinco subtipos mAChR foram clonados (M1 , M2, M3, M4 e M5) e geralmente são divididos em duas classes distintas com base na transdução de sinal. mAChR M1 , M3 e M5 são subtipos que sinalizam através de proteínas Gq/1 1 e ativam a fosfolipase-C e mobilizam cálcio intracelular. Os mAChR M2 e M4, no entanto, predominam através de proteínas Gi/o inibindo a
adenilato ciclase e reduzindo a concentração intracelular de AMPc. O mAChR predominante no SNC é o subtipo M1 , que está localizado no córtex, hipocampo, estriado e tálamo, onde é encontrado pós-sináptico. Os mAChR M2 estão localizados predominantemente no tronco encefálico e no tálamo, embora também no córtex, hipocampo e estriado, onde controlam a liberação de acetilcolina. Os MAChR de M3 e M5 são expressos em níveis muito mais baixos do que MAChRs M1 ou M2 no SNC, mas M3 MAChRs são encontrados no córtex e hipocampo, enquanto que M5 mAChRs têm uma localização muito discreta na substância negra. Os MAChR M4 são encontrados em muitas regiões do cérebro, incluindo o córtex e o hipocampo, mas são mais proeminentes no estriado, onde se pensa que eles desempenham um papel no controle da liberação de dopamina e modulem a atividade locomotora.
[0012] Os resultados dos testes apresentados no presente pedido de patente indicam que a composição da invenção interage com receptores canabinoides e/ou receptores muscarínicos. Os resultados mostram que o composto da invenção é anticonvulsivante.
[0013] Dados experimentais indicam que o composto ativo da invenção interage com e/ou modula a atividade de receptores canabinoides (CB). O sistema canabinóide, que compreende os receptores CB1 e CB2 e seus ligantes endógenos, atua em diversas funções metabólicas, incluindo o controle de ingestão de alimentos e o metabolismo de energia, entre outros. Os receptores canabinoides são amplamente expressos no cérebro, incluindo córtex, hipocampo, amígdala, pituitário e hipotálamo. Os receptores CB, particularmente CB1 , já foram identificados em inúmeros órgãos periféricos e tecidos, incluindo glândula tiroidal, glândula adrenal, órgãos reprodutivos, tecido adiposo, fígado, músculos e trato gastrointestinal.
[0014] Diversos compostos já foram detectados na técnica possuindo atividade de modulação desses receptores. Entre estes, alguns têm como alvo o desenvolvimento de fármacos para redução de peso e afinamento da cintura, como o rimonabanto. Entretanto, esse composto foi subsequentemente
associado ao aumento da ocorrência de doenças psiquiátricas em humanos e foi removido do mercado mundial.
[0015] As buscas de antecedentes revelaram documentos apenas parcialmente relevantes para a presente invenção. Tais documentos serão descritos abaixo, sendo os mesmos colocados aqui unicamente com o objetivo de servir de base ao estado da técnica atual, uma vez que nenhum deles antecipa ou sequer sugere qualquer dos objetos da presente invenção.
[0016] O documento US 2007/213302 apresenta compostos de interação com o receptor CB1 , consistindo de pirazóis e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que atuam como antagonistas ou agonistas inversos do receptor CB1 . A presente invenção difere do referido documento, dentre outros motivos, por apresentar uma composição farmacêutica que não compreende pirazóis ou seus sais, e cujos resultados mostram-se surpreendentes na inibição da ocorrência de convulsões, fatos não descritos e nem sugeridos no referido documento.
[0017] Alguns estudos apresentados por um dos presentes inventores em "Novel Natural Peptide Substrates for Endopeptidase 24.15 Neurolysin, and Angiotensin-converting Enzyme" (Vanessa Rioli, Fabio C. Gozzo, Andrea S. Heimann, Alessandra Linardi, José E. Krieger, Cláudio S. Shida, Paulo C. Almeida, Stephen Hyslop, Marcos N. Eberlin, Emer S. Ferro; 7 de Março de 2003) demonstram uma técnica eficaz de "triagem" de novos peptídeos. A presente invenção difere desse documento, dentre outras razões, por apresentar uma nova abordagem terapêutica para as convulsões, cujos resultados mostraram-se surpreendentes.
[0018] O documento WO 2014/008567, de um dos presentes inventores, revela compostos e composições úteis para o tratamento desordens metabólicas compreendendo obesidade, diabetes, hipertensão arterial sistémica (ou doença, estado relacionado e/ou comorbidades associadas); prevenção de sobrepeso; regulação do apetite; indução de saciedade; prevenção de ganho de peso após perda de peso com sucesso; aumento do consumo de energia; redução de peso estética; ou bulimia. Nenhum relato ou sugestão de uso do
composto da invenção como anticonvulsivante é feito no referido documento, até porque esta abordagem não havia sido imaginada pelos inventores nem era óbvia do estado da técnica.
[0019] O documento WO 201 1 /01 1847 revela o uso da hemopressina para o tratamento da obesidade em um indivíduo e adicionalmente revela que hemopressina é um composto que se liga eficazmente ao receptor CB1 . A presente invenção difere do referido documento, dentre outros motivos, por proporcionar uma composição para outro uso terapêutico, além de revelar pela primeira vez a surpreendente atividade anticonvulsivante.
[0020] O documento WO 2013/021 196 revela o uso da hemopressina como agente que interfere na diferenciação de oligodentritos, sendo útil como agente anti-desmielinizante. A presente invenção difere do referido documento, dentre outros motivos, por proporcionar revelar outro uso. Os resultados de testes realizados pelos inventores mostraram-se surpreendentes em relação à inibição da ocorrência de convulsões, que não é descrita e nem sugerida no referido documento.
[0021] Outras referências de literatura científica que circunscrevem a invenção, porém sem antecipá-la ou sugeri-la, incluem os seguintes documentos.
[0022] ASPRONI, B. et al. Novel pyrrolocycloalkylpyrazole analogues as CB1 ligands. Chemical Biology and Drug Design, p. 1 -13, 2017.
[0023] HILDEBRANDT, A. K. et al. Efficient computation of root mean square deviations under rigid transformations. Journal of Computacional Chemistry, v. 35, p. 765-771 , 2014.
[0024] HUA T. et al. Crystal structure of the human cannabinoid receptor CB1 . Celi, v. 167, p. 750-762, 2016.
[0025] MAIOROV, V. N.; CRIPPEN, G. M. Significance of root-mean-square deviation in comparing three-dimensional structures of globular proteins. Journal of Molecular Biology, v. 235, p. 625-634, 1994.
[0026] MORGAN, C. A.; HURLEY, T. D. Characterization of two distinct structural classes of selective aldehyde dehydrogenase 1 A1 inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, v. 58, p. 1964-1975, 2015.
[0027] PERTWEE, R. G. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: A9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9 - tetrahydrocannabivarin. British Journal of Pharmacology, v. 153, p. 199-215, 2008.
[0028] RAMACHANDRAN, G. N.; RAMAKRISHNAN, C; SASISEKHARAN, V. Stereochemistry of polypeptide chain configurations. Journal of Molecular Biology, v. 7, p. 95-99, 1963.
[0029] SANTOS, P. S. et al. Efeitos do ácido lipóico nas concentrações de glutamato e taurina no hipocampo de ratos após convulsões induzidas por pilocarpina. Arq. Neuro-Psiquiatr. [online]. 201 1 , vol.69, n.2b, pp.360-364. .
[0030] MUNRO et al. Nature 365:61 -65, 1993.
[0031] RINALDI-CARMONA M. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278:871 -878, 1996.
[0032] Langmead CJ1 , Watson J, Reavill C. Muscarinic acetylcholine receptors as CNS drug targets. Pharmacol Ther. 2008 Feb;1 17(2):232-43. Epub 2007 Dec 20.
[0033] Do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, muito menos seus surpreendentes efeitos técnicos, de forma que a solução aqui proposta, aos olhos dos inventores, possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.
Sumário da Invenção
[0034] A presente invenção vem resolver um problema importante e conhecido do estado da técnica ao proporcionar: o uso de um composto peptídico para preparar medicamento anticonvulsivante; uma composição farmacêutica anticonvulsivante; um método terapêutico. A composição farmacêutica da invenção não tem os inconvenientes decorrentes do uso das substâncias canabinóides, como a prostração e/ou sangramento nasal, dentre outros.
[0035] É um dos objetos da presente invenção o uso de um composto peptídico de ao menos 7 aminoácidos de fórmula:
R1-N-AA1-K-AA2-R2
onde:
AAi é um aminoácido selecionado do grupo que consiste de F, W, L, I, V, P, G; AA2 é um aminoácido selecionado do grupo que consiste de F, W, L, I, V, P, G; Ri é o dipeptídeo PV, o tripeptídeo DPV, o tetrapeptídeo VDPV, ou o pentapeptídeo RVDPV; e
R2 é o aminoácido L, o dipeptídeo LH, ou o tripeptídeo LSH,
e/ou formas modificadas, cíclicas dos mesmos, versões amidadas, metiladas,
PEGiladas, seus sais; e/ou combinações dos mesmos,
para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de convulsões em um mamífero.
[0036] Em uma concretização, AAi e/ou AA2 é F, W ou L.
[0037] É um outro objeto da invenção proporcionar um composto substituto ao canabidiol e que proporciona vantagens na produção, manipulação, uso e segurança, podendo substituí-lo em todas ou quase todas as aplicações já descritas para o mesmo.
[0038] É um outro objeto da invenção proporcionar um composto útil para modular receptores muscarínicos e/ou o sistema canabinóide, seja pela modulação do receptor CB1 , do receptor CB2, de ambos concomitantemente, pela modulação da ligação ou da ação de outras substâncias que interagem no sistema canabinóide, pela modulação de proteases ou peptidases que levam à geração ou degradação de peptídeos ativos no sistema canabinóide, ou combinações dos mesmos.
[0039] É um outro objeto da invenção uma composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de convulsões em um mamífero, referida composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável; e, como princípio ativo, o composto descrito acima.
[0040] Concretizações de composição farmacêutica da invenção incluem um ou mais peptídeos selecionados do grupo que consiste de: DPVNFKL, DPVNFKF, PVNFKFL PVNFKLL, PVNFKFLS, PVNFKLLS, PVNFKFLSH, PVNFKLLSH, VDPVNFKFLSH, RVDPVNFKFLSH, VDPVNFKFLSH,
RVDPVNFKLLSH VDPVNFKL, VDPVNFKF, PVNWKFLSH, PVNFKWLSH, PVNWKWLSH, PVNWKFL, PVNFKWL, PVNWKWL, bem como formas modificadas, cíclicas dos mesmos, versões amidadas, metiladas, PEGiladas; seus sais; ou combinações dos mesmos.
[0041] Em uma concretização, a composição farmacêutica anticonvulsivante da invenção compreende o nonapeptídeo PVNFKFLSH, o nonapeptídeo
PVNFKLLSH, ou combinações dos mesmos.
[0042] Em uma concretização, a composição farmacêutica se apresenta na forma de tablete, gel, líquido oral ou xarope, cápsula, supositório, solução injetável ou formas inaláveis ou em adesivo, podendo opcionalmente compreender outros princípios ativos.
[0043] A administração da composição farmacêutica da invenção a um animal proporciona importantes e surpreendentes vantagens técnicas, incluindo: atividade anticonvulsivante; viabiliza administração oral em animais; não tem ou acarreta os inconvenientes decorrentes da produção, armazenamento, transporte e uso de substâncias canabinoides, além de proporcionar adicionais vantagens na preparação de produtos terapêuticos para mamíferos, em sua administração e/ou efeitos.
[0044] É um outro objeto da presente invenção um método terapêutico curativo ou profilático de convulsões compreendendo a administração, a um animal, do composto conforme descrito acima.
[0045] Estes e outros objetos do presente pedido de patente serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.
Breve Descrição das Figuras
[0046] A descrição detalhada a seguir e as figuras em anexo ilustram as principais características e concretizações da presente invenção, apresentadas detalhadamente para dar melhor suporte ao técnico no assunto e para que o mesmo possa entender e reproduzir o conceito inventivo da invenção em
qualquer de suas concretizações. Tais detalhes ou figuras não devem ser entendidos de forma limitativa e servem somente para ilustrar algumas das concretizações da presente invenção.
[0047] A figura 1 apresenta os resultados de testes convulsivos com o modelo de pilocarpina, sendo indicado o tempo de sobrevida dos animais após a administração de pilocarpina e os compostos-teste no ensaio. O dado relativo ao peptídeo da invenção PVNFKFLSH (ou Hp) 1000 μg/kg apresentado é de apenas um animal que morreu. Embora os dados entre controle, Hp 600 μg/kg e DIIADDEPLT 1000 μg/kg (também referido neste pedido de patente como PEP-19) não apresentem significância estatística entre si, o dado relativo ao Hp 1000 μg/kg apresentado no gráfico é de apenas um animal que morreu. Os demais animais do grupo tratado com a composição anticonvulsivante da invenção, no total de 4, seguiram vivos por mais de uma semana, enquanto todos os demais morreram em menos de 20 minutos. Consequentemente, o tempo médio de sobrevida para este grupo é significativamente diferente e maior do que os demais quando se administra Hp 1000 μg/kg.
[0048] A figura 2 apresenta os resultados de testes com a composição anticonvulsivante da invenção PVNFKFLSH (ou Hp) no modelo de pilocarpina, sendo indicado o número de animais mortos no grupo com n=5. O asterisco (*) P<0.001 vs Controle, Hp 600 μg/kg, Hp 1000 μg/kg, DIIADDEPLT 1000μg/kg (Pep-19).
[0049] A figura 3 apresenta os resultados de testes com a composição anticonvulsivante da invenção compreendendo o peptídeo PVNFKFLSH (ou Hp) no modelo de pilocarpina, sendo indicado o perfil de sobrevivência/morte dos animais. Em A) é mostrado o perfil de sobrevivência dos animais aos quais foi administrado o controle (apenas salina); Em B) é mostrado o perfil de sobrevivência dos animais aos quais foi administrado o peptídeo DIIADDEPLT 1000μg/kg (Pep-19); Em C) é mostrado o perfil de sobrevivência dos animais aos quais foi administrada composição anticonvulsivante da invenção compreendendo PVNFKFLSH (ou Hp) 600μg/kg; Em D) é mostrado o perfil de sobrevivência dos animais aos quais foi administrado o peptídeo da invenção
PVNFKLLSH (ou Hp) 100C^g/kg; Em E) são mostrados todos os perfis em um só gráfico.
[0050] A figura 4 apresenta os resultados de testes da composição anticonvulsivante da invenção compreendendo PVNFKFLSH (ou Hp) no modelo de pilocarpina, sendo indicado o tempo para a ocorrência da primeira salivação. O asterisco (*) indica P<0.01 vs DIIADDEPLT (100(^g/kg, também chamado aqui de PEP19 e usado como outro controle).
[0051] A figura 5 apresenta os resultados de testes da composição anticonvulsivante da invenção compreendendo PVNFKFLSH (ou Hp) no modelo de pilocarpina, sendo indicado o tempo para a ocorrência do primeiro sinal de quadro convulsivo.
[0052] A figura 6 apresenta os resultados de testes da composição anticonvulsivante da invenção compreendendo PVNFKFLSH (ou Hp) no modelo de pilocarpina, sendo indicado o tempo para a ocorrência da primeira convulsão. O asterisco (*) indica P<0.001 vs Controle, Hp (600 μς/Ι^), peptídeo DIIADDEPLT (1000μg/kg, usado como outro controle).
Descrição Detalhada da Criação e da Invenção
[0053] Na presente invenção, é provido o uso do composto peptídico descrito a seguir para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de convulsões. Dentre os peptídeos da presente invenção, inclui-se hemopressina, que pela primeira vez e surpreendentemente mostrou efeitos anticonvulsivos significativos e duradouros.
[0054] Em várias concretizações, testes in vivo com o composto da invenção demonstraram resultados surpreendentes quanto à sua atividade anticonvulsivante, adicionalmente proporcionando a vantagem de ser um bom candidato a substituto dos compostos canabinoides conhecidos por sua atuação como anticonvulsivantes, como é o caso o Canabidiol. O Canabidiol, apesar de seus efeitos comprovados como anticonvulsivante, tem enfrentando problemas regulatorios devido à sua origem, a planta Cannabis sativa. A presente invenção proporciona uma adicional abordagem terapêutica para os
pacientes que sofrem de convulsões e que têm dificuldade de obter medicamentos, sendo baseada em um peptídeo, ou seja, não usa derivados da Cannabis sativa. Além disso, os resultados mostraram que a composição farmacêutica anticonvulsivante da invenção proporciona outras surpreendentes vantagens técnicas no uso, incluindo maior efeito terapêutico, uso oral, menor dosagem, menor ocorrência de efeitos colaterais como a prostração e sangramento nasal, dentre outras vantagens técnicas.
[0055] O conceito inventivo comum aos diversos objetos da invenção é o uso de um composto para a preparação de uma composição farmacêutica anticonvulsivante, referido composto compreendendo ao menos 7 aminoácidos de fórmula:
R1-N-AA1-K-AA2-R2
onde:
AA é um aminoácido selecionado do grupo que consiste de F, W, L, I, V, P, G; AA2 é um aminoácido selecionado do grupo que consiste de F, W, L, I, V, P, G; Ri é o dipeptídeo PV, o tripeptídeo DPV, o tetrapeptídeo VDPV, ou o pentapeptídeo RVDPV; e
R2 é o aminoácido L, o dipeptídeo LH, ou o tripeptídeo LSH,
e/ou formas modificadas, cíclicas dos mesmos, versões amidadas, metiladas,
PEGiladas, seus sais; e/ou combinações dos mesmos,
para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de convulsões em um mamífero.
[0056] Composto de interesse farmacêutico
[0057] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "composto de interesse farmacêutico" qualquer entidade molecular que compreenda o composto descrito como conceito inventivo comum ao presente pedido de patente, incluindo também entidades moleculares obtidas mediante derivatização química do mesmo, com a inclusão de outros grupos funcionais, cadeias laterais lineares ou ramificadas, alteração de hidrofilicidade ou hidrofobicidade, entre outras, desde que compreendam como núcleo a
entidade R1-N-AA1-K-AA2-R2 conforme definido acima, excetuando-se as entidades naturais e já conhecidas.
[0058] Composição farmacêutica
[0059] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "composição farmacêutica" como toda e qualquer composição que contenha um princípio ativo, com fins profiláticos, paliativos e/ou curativos, atuando de forma a manter e/ou restaurar a homeostase, podendo ser administrada de forma oral, tópica, parenteral, enteral e/ou intratecal.
[0060] Formulação farmaceuticamente aceitável
[0061] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "formulação farmaceuticamente aceitável" uma formulação contendo excipientes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por técnicos no assunto, como é o desenvolvimento de doses e tratamentos convenientes para uso em composições particulares que podem ser descritas em uma série de regimentos de tratamento, incluindo oral, parenteral, intravenoso, intranasal, intravítreo e intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular e intraocular e sua administração e/ou formulação.
[0062] Peptídeo modificado
[0063] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "peptídeo modificado" como um peptídeo não natural, modificado artificialmente ou obtido por síntese, incluindo os ciclizados, amidados, metilados, PEGilados, ou suas formas de sal, bem como um peptídeo compreendendo um ou mais aminoácido não natural, como as formas d-aminoácido. O composto peptídico pode ser peguilado utilizando as técnicas conhecidas pelos versados na arte, como, por exemplo, a peguilação com reagentes contendo o grupamento succinimidil, os quais reagem preferencialmente com aminas primárias presentes na região N- terminal do peptídeo.
[0064] Peptídeo cíclico ou circular
[0065] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "peptídeo cíclico, ciclizado ou "circular" como um peptídeo que teve uma ligação covalente entre as duas extremidades de uma molécula linear de peptídeo
através de qualquer método conhecido da técnica, particularmente pela atividade de enzimas. O peptídeo cíclico pode ser utilizado em substituição ao peptídeo linear devido ao fato de ser mais difícil de ser degradado, já que suas extremidades ou zonas de ataque por enzimas hidrolisantes não estão tão expostas quanto em um peptídeo linear.
[0066] Aqonista
[0067] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "agonista" como um fármaco, droga, hormônio, neurotransmissor ou outra molécula sinalizadora que forma um complexo com um sítio receptor, dessa forma acionando uma resposta ativa de uma célula.
[0068] Aqonista inverso / antagonista
[0069] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "agonista inverso ou antagonista" como agente(s) (por exemplo: fármacos, drogas, hormônios ou enzimas) que se liga(m) aos receptores dos agonistas e produz(em) efeitos farmacológicos opostos aos dos agonistas, de tal forma que a ação de um inibe parcialmente ou totalmente o efeito da outra. Particularmente, um composto é um agonista inverso quando atua na presença de um agonista, mas reduzindo sua atividade; um antagonista é um composto que bloqueará totalmente a atividade do agonista.
[0070] Dose Equivalente em Humanos
[0071] Na presente invenção, o conceito de "dose equivalente em humanos" é a dose na qual, em humanos, se espera a mesma magnitude de efeitos observada em animais numa dada dose, conforme preconiza o "Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinicai Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers" publicado pelo U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005 Pharmacology and Toxicology. No referido guia, a conversão de dose observada em animais (mg/kg) para Dose Equivalente em Humanos (mg/kg) implica na divisão do resultado obtido em ratos por 6,2 e do resultado obtido em camundongos por 12,3. Esse valores são aplicáveis a um humano com 60 kg de peso padrão. Para outras espécies
ou para pesos fora das faixas de peso padrão, a Dose Equivalente em Humanos (DEH) pode ser calculada pela fórmula: DEH = dose no animal em mg/kg x (peso do animal em kg/peso do humano em kg)0 33. O referido Guidance considera adequada uma faixa de segurança de 10 vezes os limites de concentração testados.
[0072] Modular a função de receptor CB ou do sistema canabinoide
[0073] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "modular a função de receptor CB" como uma interação que acarreta na alteração da atividade bioquímica do receptor CB, particularmente CB1 ou CB2. Entende-se que a alteração é positiva quando ocorre um efeito antagonista ou agonista inverso nos receptores CB e que a alteração é negativa quando ocorre um efeito agonista nos receptores CB. Os testes apresentados no presente pedido de patente sugerem que o composto da invenção interage com e/ou modula o receptor CB1 e/ou o receptor CB2, provavelmente como um modulador alostérico do receptor CB1 e/ou CB2. Assim o composto da invenção é útil para modular o sistema canabinoide, seja pela modulação do receptor CB1 , do receptor CB2, de ambos concomitantemente, pela modulação da ligação ou da ação de outras substâncias que interagem no sistema canabinoide, pela modulação de proteases ou peptidases que levam à geração ou degradação de peptídeos ativos no sistema canabinoide, ou combinações dos mesmos.
[0074] Modular a função de receptores muscarínicos
[0075] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender "modular a função de receptores muscarínicos" como uma interação que acarreta alterações neuronais, incluindo receptor muscarínico de acetilcolina (mAChRs), que desempenha um papel importante nas funções cognitivas, tais como a aprendizagem e memória, controle da liberação de dopamina, modulação da atividade locomotora, sua modulação sendo também útil no controle da doença de Alzheimer e/ou controle da dependência ou vício de drogas de abuso. Entende-se que a alteração é positiva quando ocorre um efeito antagonista ou agonista inverso nos receptores muscarínicos e que a alteração é negativa quando ocorre um efeito agonista nos receptores muscarínicos. Os testes
apresentados no presente pedido de patente sugerem que o composto da invenção interage com e/ou modula receptores muscarínicos.
[0076] Embora nesta invenção seja demonstrado que o referido composto se liga e/ou modula receptores canabinóides, a surpreendente ação farmacêutica da invenção pode estar ligada à ação sobre CB1 e/ou CB2 e/ou muscarínicos ou eventualmente estar ligada à modulação do uptake de adenosina, do GGPR55, de receptores PPARy, do nível de cálcio intracelular ou combinações destes.
[0077] A presente invenção é também definida pelas seguintes cláusulas.
[0078] Uso do composto descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de convulsões em um mamífero.
[0079] Uso conforme descrito acima em que AA ou AA2 é F, W ou L.
[0080] Uso conforme descrito acima em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste de: DPVNFKL, DPVNFKF, PVNFKFL PVNFKLL, PVNFKFLS, PVNFKLLS, PVNFKFLSH, PVNFKLLSH, VDPVNFKFLSH, RVDPVNFKFLSH, VDPVNFKFLSH, RVDPVNFKLLSH VDPVNFKL, VDPVNFKF, PVNWKFLSH, PVNFKWLSH, PVNWKWLSH, PVNWKFL, PVNFKWL, PVNWKWL, bem como formas modificadas, cíclicas dos mesmos, versões amidadas, metiladas, PEGiladas; seus sais; ou combinações dos mesmos.
[0081] Uso conforme descrito acima em que referido composto é o nonapeptídeo PVNFKFLSH, o nonapeptídeo PVNFKLLSH, ou combinações dos mesmos.
[0082] Composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de convulsões em um mamífero compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável; e, como princípio ativo, o composto descrito acima.
[0083] Composição farmacêutica conforme descrito acima na forma de tablete, gel, líquido oral ou xarope, cápsula, supositório, solução injetável, forma inalável ou em adesivo.
[0084] Método terapêutico curativo ou profilático de convulsões compreendendo a administração, a um animal, do composto descrito acima.
[0085] Testes in vivo em mamíferos mostraram excelente efeito terapêutico a baixas dosagens. O efeito anticonvulsivante é evidenciado pela ausência ou diminuição de sintomas associados à administração da pilocarpina.
[0086] Além disso, os resultados de testes mostraram que a composição da invenção proporciona surpreendentes vantagens técnicas no uso, incluindo maior efeito terapêutico, viabilidade de uso oral, desnecessidade de usar óleo como veículo (que em muitos casos causa efeitos colaterais), menor dosagem e não ocorrência de efeitos colaterais como a prostração e sangramento nasal, entre outros.
[0087] Na presente invenção, é provido pela primeira vez o uso do composto conforme descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de convulsões.
[0088] Adicionalmente, conforme será demonstrado nos exemplos a seguir, a composição farmacêutica da invenção proporciona a obtenção de um medicamento administrável oralmente a um mamífero. Os resultados dos testes revelaram importante ação cerebral, sugerindo que o elemento ativo ultrapasse a barreira hematoencefálica. Assim, os resultados mostram/suportam o uso do composto da invenção independentemente de o composto de invenção ser o ativo que atua diretamente no alvo, ou seja, não se degradando durante a ingestão oral, ou de o composto ser um precursor que, após modificação química pós-administração, atua no alvo - neste caso, se caracterizando como pró-droga. Essa característica de proporcionar importantes efeitos mesmo mediante administração oral é particularmente desejável, uma vez que as enzimas naturais de um mamífero em geral degradam peptídeos e proteínas quando no trato digestivo e raramente um medicamento com um ativo peptídico se mostra viável. Entretanto, de forma surpreendente, o composto da invenção - mesmo quando administrado pela via oral - proporciona forte ação terapêutica, neste caso ainda mais surpreendentemente, atuando no cérebro.
[0089] Portanto, independentemente do mecanismo de ação, o qual não é objeto do presente pedido de patente, o fato de a administração oral da composição farmacêutica da invenção ter proporcionado importante ação e anticonvulsivante, mostra com clareza a surpreendente magnitude e relevância dos problemas técnicos resolvidos.
[0090] O presente pedido de patente revela uma composição farmacêutica que compreende o composto descrito acima. A referida composição farmacêutica compreende também um veículo farmaceuticamente aceitável, opcionalmente compreendendo também outros ativos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O composto da invenção é o ou um componente ativo da composição farmacêutica da invenção, que é administrada na forma de tablete, gel, cápsula, líquido oral ou xarope, supositório, solução injetável ou outras formas de administração adequadas para fins farmacêuticos e médicos.
[0091] Os exemplos a seguir mostrados têm o intuito somente de exemplificar algumas das diversas maneiras de se concretizar a invenção, contudo, sem limitar o escopo da mesma.
[0092] Em alguns exemplos, foram avaliados in vivo os efeitos anticonvulsivantes da composição da invenção mediante a administração oral a animais. A composição farmacêutica da invenção foi administrada a mamíferos {Mus musculus ou camundongo) com dose oral de tratamento, comparativamente a outros compostos ou ao controle com salina. Nestes experimentos, os compostos-teste foram administrados oralmente 10 minutos antes da administração (intraperitoneal) da pilocarpina. O hidrocloreto de pilocarpina (320 mg/kg, Merck), dissolvido em 0,9% de salina estéril, foi administrado de forma intraperitoneal para indução do SE {status epileticus) (Turski et al., 1983). No modelo de Turski, os efeitos neurotóxicos iniciam-se cerca de 15-25 minutos após a injeção de Pilo, com a ocorrência de crises convulsivas motoras e límbicas, os animais evoluindo para um estado de crises contínuas (clônicas) que caracterizam o SE (Sanabria e Cavalheiro, 2000).
[0093] Exemplos
[0094] Exemplo 1. Uso do composto R -N-AA -K-AAg-Rg para a preparação de composição farmacêutica anticonvulsivante
[0095] Nesta concretização, o composto R1-N-AA1-K-AA2-R2 é o peptídeo PVNFKFLSH, também conhecido como hemopressina ou Hp, que foi sintetizado por síntese química. Referido peptídeo foi utilizado na preparação de uma composição farmacêutica anticonvulsivante líquida de uso oral compreendendo 1 ,5x10"4 Molar do referido peptídeo e um veículo farmaceuticamente aceitável. Nesta concretização, o referido veículo é solução salina, a composição farmacêutica sendo uma solução de uso oral. Referida composição foi utilizada para a administração oral in vivo a mamíferos conforme exemplos 1 e 3 a seguir.
[0096] Em outras concretizações, a composição farmacêutica se apresenta na forma de tablete, gel, líquido oral ou xarope, cápsula, supositório, solução injetável ou formas inaláveis ou em adesivo, opcionalmente compreendendo outros princípios ativos.
[0097] Exemplo 2. Composição farmacêutica anticonvulsivante compreendendo o composto PVNFKFLSH (Hp) - resultados de testes in vivo
[0098] Nesta concretização, o efeito anticonvulsivante da composição da invenção preparada de acordo com o exemplo 1 foi avaliado mediante prévia administração da composição invenção e subsequente administração de pilocarpina a animais. A administração de pilocarpina leva a lesões encefálicas severas, neurotoxicidade e normalmente culmina na morte dos animais. Esta substância foi usada nos experimentos descritos a seguir, porém seus efeitos neuronais/encefálicos danosos foram inibidos pela prévia administração da composição da presente invenção: a vasta maioria dos animais submetidos a estes experimentos não apresentou sintomas relacionados às lesões cerebrais e sobreviveu sem danos aparentes, em contraste aos grupos de animais tratados com outras substâncias conhecidas.
[0099] A composição da invenção preparada de acordo com o Exemplo 1 foi administrada previamente aos animais.
[0100] A figura 1 apresenta os resultados de tempo de sobrevida dos animais após a administração de pilocarpina e os compostos-teste no ensaio. O dado relativo à composição anticonvulsivante da invenção compreendendo PVNFKFLSH (ou Hp) 1000 μg/kg apresentado é de apenas um animal que morreu. Embora os dados entre controle, Hp 600 μg/kg e DIIADDEPLT 1000 μg/kg não apresentem significância estatística entre si, o dado relativo ao Hp 1000 μg/kg apresentado no gráfico é de apenas um animal que morreu. Os demais animais do grupo tratado com a composição anticonvulsivante da invenção da invenção, no total de 4, seguiram vivos por mais de uma semana, enquanto todos os demais morreram em menos de 20 minutos. Consequentemente, o tempo médio de sobrevida para este grupo é significativamente diferente e maior do que os demais quando se administra Hp 1000 μg/kg.
[0101] A figura 2 apresenta os resultados de testes de convulsão com a composição anticonvulsivante da invenção compreendendo o peptídeo PVNFKFLSH (ou Hp) no modelo de pilocarpina, sendo indicado o número de animais mortos no grupo com n=5. O asterisco (*) P<0.001 vs Controle, Hp 600 μg/kg, Hp 1000 μg/kg, DIIADDEPLT 1000μg/kg (Pep-19).
[0102] A figura 3 apresenta os resultados de testes de convulsão com a composição anticonvulsivante da invenção compreendendo o peptídeo PVNFKFLSH (ou Hp) no modelo de pilocarpina, sendo indicado o perfil de sobrevivência/morte dos animais. Em A) é mostrado o perfil de sobrevivência dos animais aos quais foi administrado o controle (apenas salina); Em B) é mostrado o perfil de sobrevivência dos animais aos quais foi administrado o peptídeo DIIADDEPLT 1000μg/kg (Pep-19); Em C) é mostrado o perfil de sobrevivência dos animais aos quais foi administrado o peptídeo PVNFKFLSH (ou Hp) 600μg/kg; Em D) é mostrado o perfil de sobrevivência dos animais aos quais foi administrado o peptídeo PVNFKFLSH (ou Hp) 1000μg/kg; Em E) são mostrados todos os perfis em um só gráfico.
[0103] Dentre outras vantagens técnicas, não foi observada a ocorrência de efeitos colaterais típicos de outros anticonvulsivantes, como a prostração e sangramento nasal.
[0104] Exemplo 3. Composição farmacêutica anticonvulsivante compreendendo o composto PVNFKFLSH (Hp) - resultados de testes in vivo
[0105] Nesta concretização da invenção, a composição anticonvulsivante da invenção na qual o peptídeo R1-N-AA1-K-AA2-R2 é o nonapeptídeo PVNFKFLSH, foi usada para administração aos mamíferos nos testes descritos a seguir.
[0106] A figura 4 apresenta os resultados de testes com o modelo de pilocarpina, sendo indicado o tempo para a ocorrência da primeira salivação. O asterisco (*) indica P<0.01 vs Pep19 100(^g/kg.
[0107] De um lado, a salivação induzida pela administração de pilocarpina é indicativa de alterações nos receptores muscarínicos. Consequentemente, a substancial alteração no perfil de tempo para a ocorrência da primeira salivação observada com a administração prévia do composto da invenção, sugere modulação, direta ou indireta, de receptores muscarínicos.
[0108] Além disso, os resultados da figura 4 mostram claramente que a administração oral do composto da presente invenção proporciona atividade moduladora do tempo de ocorrência da primeira salivação.
[0109] A figura 5 apresenta os resultados de testes com o modelo de pilocarpina, sendo indicado o tempo para a ocorrência do primeiro sinal de quadro convulsivo.
[0110] A figura 6 apresenta os resultados de testes com o modelo de pilocarpina, sendo indicado o tempo para a ocorrência da primeira convulsão. O asterisco (*) indica P<0.001 vs Controle, Hp 600 μg/kg, Pep19 1000μg/kg.
[0111] Os resultados dos testes realizados nos exemplos 2 e 3 acima mostram importantes e significativos resultados in vivo, em faixas de dosagem da ordem de 600 a 1000 μg de composto da invenção por kg de animal. Considerando se tratar de testes em camundongos e a conversão para a Dose Equivalente em
Humanos referida acima, efeitos de mesma magnitude são esperados em humanos na faixa de dosagem de 48 a 80 μg de composto da invenção por kg de humano e, considerando-se as faixas de segurança cabíveis, concentrações entre 4,8 a 800 μg/kg para administração em humanos são consideradas na presente invenção.
[0112] O conceito inventivo ora revelado e exemplificado de uma ou mais formas foi tratado como segredo industrial e não foi previamente revelado até o momento do depósito deste pedido de patente. Este segredo industrial é ativo imaterial do depositante. A eventual futura publicação do pedido de patente não constitui, em si, autorização de uso por terceiros, servindo apenas como: (i) cientificação a terceiros da existência do referido segredo industrial na data do depósito; (ii) indicação inequívoca de seu detentor; e (iii) estímulo ao desenvolvimento de novas melhorias a partir do conceito ora revelado, para evitar o reinvestimento no desenvolvimento do mesmo bem já detido pelo depositante.
[0113] Desde logo se adverte que eventual uso comercial requer autorização do detentor e que o uso não autorizado enseja sanções previstas em Lei. Neste contexto, desde logo se esclarece que a partir da revelação do presente conceito inventivo, os versados na arte poderão considerar outras formas de concretizar a invenção não idênticas às meramente exemplificadas acima, mas que na hipótese de pretensão de uso comercial tais formas poderão ser consideradas como estando dentro do escopo das reivindicações anexas.
Claims
1 . Uso de um composto compreendendo ao menos 7 aminoácidos de fórmula:
R1-N-AA1-K-AA2-R2
onde:
AAi é um aminoácido selecionado do grupo que consiste de F, W, L, I, V, P, G; AA2 é um aminoácido selecionado do grupo que consiste de F, W, L, I, V, P, G; Ri é o dipeptídeo PV, o tripeptídeo DPV, o tetrapeptídeo VDPV, ou o pentapeptídeo RVDPV; e
R2 é o aminoácido L, o dipeptídeo LH, ou o tripeptídeo LSH,
e/ou formas modificadas, cíclicas dos mesmos, versões amidadas, metiladas, PEGiladas, seus sais; e/ou combinações dos mesmos, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento curativo ou profilático de convulsões em um mamífero.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que AA1 e/ou AA2 é F, W ou L.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo fato de que o referido composto é selecionado do grupo que consiste de: DPVNFKL, DPVNFKF, PVNFKFL PVNFKLL, PVNFKFLS, PVNFKLLS, PVNFKFLSH, PVNFKLLSH, VDPVNFKFLSH, RVDPVNFKFLSH, VDPVNFKFLSH, RVDPVNFKLLSH VDPVNFKL, VDPVNFKF, PVNWKFLSH, PVNFKWLSH, PVNWKWLSH, PVNWKFL, PVNFKWL, PVNWKWL, bem como formas modificadas, cíclicas dos mesmos, versões amidadas, metiladas, PEGiladas; seus sais; ou combinações dos mesmos.
4. Composição farmacêutica para o tratamento curativo ou profilático de convulsões em um mamífero caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável; e, como princípio ativo, o composto conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 3.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 caracterizada por compreender o nonapeptídeo PVNFKFLSH, o nonapeptídeo
PVNFKLLSH ou combinações dos mesmos.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 ou 5 caracterizada por se apresentar na forma de tablete, gel, líquido oral ou xarope, cápsula, supositório, solução injetável, forma inalável ou em adesivo.
7. Método terapêutico curativo ou profilático de convulsões caracterizado por compreender a administração, a um animal, do composto descrito em uma das reivindicações 1 a 3.
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