WO2014027334A2

WO2014027334A2 - Composicion farmacéutica oral en forma de microesferas y proceso de elaboración

Info

Publication number: WO2014027334A2
Application number: PCT/IB2013/056690
Authority: WO
Inventors: Gustavo BARRANCO HERNÁNDEZ; María del Coral LUNA GUIZA; Héctor SENOSIAIN ARROYO
Original assignee: Laboratorios Senosiain, S.A. De C.V.
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2013-08-16
Publication date: 2014-02-20
Also published as: CR20150077A; DOP2015000028A; MX2012009583A; GT201500035A; CL2015000375A1; PE20150710A1; MX351059B; WO2014027334A3; CO7310526A2

Abstract

Una composición en forma de micropartículas que constan principalmente de: a) un núcleo inerte; b) una capa de principio activo formada por aspersión sobre el núcleo inerte y c) opcionalmente un segundo recubrimiento que comprende una o más capas de fármaco(s) y/o excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s). Dicha composición es útil para el tratamiento de condiciones resultantes de retención excesiva de agua y/o electrolitos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renovasculares, diabetes, disfunciones endotelilales, cirrosis, preeclampsia, nefropatía, enfermedad vascular periférica e hipertensión, entre otras.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ORAL EN FORMA. DE MICROESFERAS Y

PROCESO DE ELABORACIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición para administración oral en forma de micropartículas , por ejemplo microesferas o pellets, asi como el proceso para su elaboración. La invención también se refiere a una composición que contiene un diurético y el uso de la composición para el tratamiento de edema, trastornos cardiovasculares, hipertensión, daño renal, daño hepático, entre otros.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los diuréticos son un grupo de fármacos usados para tratar diversas condiciones médicas, incluyendo edema, falla cardiaca, hipertensión, ciertos tipos de enfermedades renales y hepáticas, y aumento en la presión infraocular entre otros. Se denomina diurética a la sustancia que provoca una eliminación de agua y sodio en el organismo a través de orina, estos pueden ser clasificados en diuréticos, de asa (por actuar en el asa de Henle renal) , Tiazidicos (derivados de la tiazida) , Inhibidores de la anhidrasa carbónica, ahorradores de potasio, que pueden ser de dos clases: Inhibidores de los canales de sodio y antagonistas de aldosterona, diuréticos osmóticos. La hidroclorotiazida (HCTZ) es un agente diurético comúnmente utilizado en el tratamiento de edema e hipertensión. Es un polvo blanco, inodoro, cristalino. Su nombre químico es 6-cloro-3, 4-dihidro-2H-l, 2, 4- benzotiadiazin-7-sulfonamida-1 , 1-dióxido . Su fórmula estructural es:

La hidroclorotiazida es estable en condiciones de pH neutro y relativamente ácido, pero es poco estable en ambientes alcalinos. Prácticamente insoluble en agua, poco soluble en metanol y etanol y soluble en hidróxido de sodio .

Otros ejemplos de diuréticos son: clorotiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, furosemida, bumetanida, torasemid, indapamida, bendroflumetiazina, amilorida y triamtereno.

Los diuréticos reducen los efectos de retención de agua y sodio provocados por algunos agentes antihipertensivos , y por lo tanto, se usan comúnmente en combinación con estos últimos. En particular, los diuréticos de tiazida también ayudan a relajar los músculos en las paredes de los vasos sanguíneos, facilitando el flujo sanguíneo. Además algunos ensayos clínicos demuestran que los diuréticos de tiazida pueden ayudar a disminuir la mortalidad y morbilidad por hipertensión.

La hipertensión frecuentemente coexiste con hiperlipidemia y ambas condiciones son consideradas como los principales factores de riesgo para desarrollar enfermedad cardiaca, situación que también se presenta en pacientes con síndrome metabolico. Por lo tanto, resulta benéfico proporcionar una sola terapia para estas enfermedades . Una dosis de administración fija de una combinación de fármacos, por ejemplo, en una cápsula o tableta de administración diaria, permite mayor aceptación por parte del paciente y favorece el cumplimiento del tratamiento. Otras ventajas de la terapia de combinación consisten en que se pueden reducir los efectos adversos, incluso generar efectos aditivos o sinérgicos con la combinación de dos o más principios activos, así como prolongar la duración del efecto terapéutico. Sin embargo, la inestabilidad de los ingredientes activos representa el principal obstáculo al momento de combinar estos ingredientes en la misma composición farmacéutica. No se puede predecir cuáles formas de dosificación implican una mejor estabilidad del producto, eficacia farmacológica y método de manufactura confiable . Por ejemplo, se ha reportado un efecto sinérgico para tratar la presión arterial con la combinación de diuréticos de tiazida como hidroclorotiazida y un antagonista del receptor de angiotensina II (ARB) , resultando prácticamente sin efectos secundarios adicionales. Sin embargo, en el caso de la combinación de telmisartan e HCTZ, este planteamiento no es factible debido a la incompatibilidad de HCTZ con compuestos básicos como la meglumina, la cual es un componente usual de las formulaciones convencionales de telmisartan.

Una forma de resolver la incompatibilidad entre los principios activos consiste en colocarlos en diferentes unidades de dosis, o bien, en distintas porciones de la misma forma farmacéutica. De ese modo, la solicitud internacional WO 2005/082329 se refiere a formas de dosificación que comprenden un núcleo activo de valsartan y una capa de recubrimiento que contiene hidroclorotiazida . La solicitud No. US 20120114753 se refiere a una tableta multicapa que comprende una capa efervescente con hidroclorotiazida y una capa que contiene telmisartan. La solicitud CN201020197929 se refiere a una cápsula que contiene una pildora de amlodipina, una pildora de valsartan y una pildora de hidroclorotiazida. La solicitud WO2006067601 se refiere a una composición de irbesartan e hidroclorotiazida en forma de micropartículas en donde una primera fase de partículas contiene un principio activo y una segunda fase de partículas contiene el otro principio activo. La solicitud WO2005048979 divulga una composición farmacéutica consistente en una cápsula que comprende microtabletas , las cuales pueden contener diferentes principios activos, entre ellos hidroclorotiazida y otro antihipertensivo .

La presente invención constituye una alternativa a las composiciones del estado de la técnica, al proporcionar una composición de hidroclorotiazida con estabilidad comprobada, en forma de micropartículas , por ejemplo pellets o microesferas , la cual permite resolver eficazmente los problemas de incompatibilidad mencionados anteriormente. En el caso de composiciones para terapia combinada, las microparticulas de la presente invención permiten manejar la liberación de hidroclorotiazida de manera independiente de los otros principios activos.

Por otra parte, los procesos de formación de microesferas y pellets a partir de núcleos inertes comúnmente involucran la aspersión sobre el núcleo inerte de una solución formada por un polímero adhesivo o aglutinante y el principio activo. Sin embargo, la hidroclorotiazida se oxida muy fácilmente bajo estas condiciones de aspersión. La presente invención resuelve exitosamente el problema mencionado, gracias a una optimización de las condiciones de aspersión y a la formación de una suspensión de principio activo con un tamaño de partícula homogéneo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención permite resolver los problemas de inestabilidad fisicoquímica de la hidroclorotiazida durante el proceso de aspersión para formar microesferas o pellets. Las microesferas y pellets de la presente invención a su vez permiten resolver el problema de incompatibilidad entre principios activos. Las microparticulas de la presente invención son estables per se y al combinarse con otros principios activos, permiten obtener una composición estable en la misma unidad de dosis. La gran versatilidad de las microparticulas de la presente invención permite su empleo en una unidad de dosis ya sea solas o en combinación con uno o más principios activos incluyendo, pero no limitados a: inhibidores de la absorción de colesterol; antagonistas de aldosterona; inhibidores de la acil-CoA colesteril transferasa; bloqueadores del receptor beta; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; inhibidores del canal de calcio; antagonistas del receptor de angiotensina II; bloqueadores del receptor alfa; inhibidores de renina; agentes antiarritmia; agentes antiplaquetarios ; diuréticos; dislipidémicos ; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; agentes tromboliticos ; inhibidores de la endopeptidasa neutra; e inhibidores de la endotelina endógena, entre otros .

En una primera modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de microesferas de hidroclorotiazida, opcionalmente recubiertas con una o más capas de polímeros para liberación modificada, o bien cubiertas poliméricas que le confieren protección a la microesfera de factores como humedad y luz, entre otros.

En una segunda modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de pellets de hidroclorotiazida, opcionalmente recubiertos con una o más capas de polímeros para liberación modificada, o bien cubiertas poliméricas que le confieren protección a la microesfera de factores como humedad y luz, entre otros.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de microesferas o pellets de hidroclorotiazida que pueden contener capas de otros fármacos incluyendo, pero no limitados a, agentes cardiovasculares, antihipertesivos o hipolipemiantes .

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de micropartículas (microesferas o pellets) de hidroclorotiazida en combinación con otras micropartículas (microesferas o pellets) de otros fármacos incluyendo, pero no limitados a, agentes cardiovasculares, antihipertesivos o hipolipemiantes.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de micropartículas (microesferas o pellets) de hidroclorotiazida en combinación con otras unidades de dosificación incluyendo, por ejemplo, granulados, microesferas, polvos, pellets, soluciones, suspensiones y microtabletas , que contienen otros fármacos adicionales incluyendo, pero no limitados a, agentes cardiovasculares, antihipertesivos o hipolipemiantes .

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma de micropartículas de hidroclorotiazida en una primera unidad de dosis y uno o más fármacos adicionales en otras unidades de dosis, a manera de kit farmacéutico, en donde los fármacos adicionales son, de manera no limitativa, agentes cardiovasculares, antihipertensivos e hipolipemiantes.

En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar y/o prevenir una enfermedad cardiovascular que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una composición farmacéutica que contiene hidroclorotiazida y opcionalmente uno o más agentes cardiovasculares, hipolipemiantes o antihipertensivos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las microparticulas de la presente invención comprenden: (a) un núcleo inerte y (b) una capa formada por aspersión sobre el núcleo inerte, la capa comprende al menos un principio activo y al menos un polímero aglutinante, en donde el principio activo es hidroclorotiazida u otro fármaco que presente estabilidad fisicoquímica pobre en condiciones de aspersión. Opcionalmente, las microparticulas pueden incluir un recubrimiento de polímero soluble o no soluble en agua, de liberación modificada (por ejemplo, liberación inmediata o modificada) . También puede incluir un recubrimiento polimérico que confiere protección de factores como humedad y luz, entre otros.

El proceso de formación de microesferas o pellets a partir de núcleos inertes comúnmente involucra la aspersión sobre dichos núcleos inertes de una solución formada por un polímero adhesivo o aglutinante y el principio activo. Sin embargo, en el caso particular de la hidroclorotiazida, la disolución es factible, pero la estabilidad fisicoquímica del principio activo es muy pobre, debido a que la hidroclorotiazida se oxida muy fácilmente bajo estas condiciones de disolución. Además, durante las etapas de aspersión el principio activo generalmente es sometido a temperaturas elevadas y alta concentración de oxígeno, favoreciendo aún más la oxidación del principio activo.

Para resolver el problema de estabilidad mencionado, se realizaron pruebas con distintos excipientes bajo diferentes condiciones. De estos resultados se encontró que la solución al problema de la inestabilidad consiste esencialmente en la formación de una suspensión de hidroclorotiazida, la cual debe cumplir además con las condiciones necesarias para su posterior aspersión. Para ello, se llevó a cabo una etapa adicional de homogeneización del tamaño de partícula. Otro factor fundamental para minimizar el riesgo de degradación del principio activo, consiste en la optimización de las condiciones de aspersión. Por ejemplo, se encontró que una temperatura de aproximadamente de 25 a 30°C es la temperatura mínima necesaria para evitar la oxidación del principio activo, pero suficiente para lograr un recubrimiento adecuado. De igual manera, una presión de aspersión de aproximadamente 1 bar permite lograr un recubrimiento adecuado y al mismo tiempo reducir la cantidad de aire (oxígeno) que degrada el principio activo.

Otra característica del proceso que permite disminuir el riesgo de oxidación consiste en que la suspensión que se aplica tiene tal concentración de principio activo, que permite la aplicación de la cobertura de manera muy rápida, lo cual disminuye el tiempo de exposición del principio activo a las condiciones que promueven la oxidación.

Una característica importante del proceso de la presente invención consiste en que el paso en el cual el principio activo está disperso hasta su adhesión sobre el núcleo inerte, es instantáneo, con lo cual el tamaño de partícula depositada es muy pequeño, aproximadamente de 15 mieras. Este tamaño permite lograr un espesor de la cubierta sobre el núcleo inerte de aproximadamente a 40 a 50 mieras. El proceso para la preparación de las microesferas o pellets de la presente invención es el siguiente: 1. Disolver al menos un polímero aglutinante por agitación mecánica en un disolvente seleccionado de agua, alcohol isopropílico, cloruro de metileno u otro vehículo adecuado. Opcionalmente agregar agentes solubilizantes, antioxidantes, tensoactivos , amortiguadores, humectantes, antiestáticos, lubricantes y antiadherentes ;

2. Dispersar el principio activo en la solución obtenida en el paso anterior;

3. Uniformizar el tamaño de partícula de la dispersión anterior mediante un homogeneizador, obteniendo una suspensión en donde el tamaño de partícula promedio del principio activo es de 15 mieras aproximadamente;

4. Asperjar la suspensión obtenida del paso anterior sobre los núcleos inertes;

5. Aplicar opcionalmente una o más cubiertas de liberación modificada y/o cubiertas protectoras sobre las micropartículas .

Evidentemente, es factible aplicar el proceso de la presente invención a cualquier principio activo, pero resulta especialmente apropiado para fármacos que presentan el problema de inestabilidad fisicoquímica durante la formación de la disolución que va a ser asperjada, por ejemplo, hidroclorotiazida, vitamina Bl, vitamina B6, vitamina B12, rosuvastatina, simvastatina, amlodipina, lercanidipina, ezetimibe, famotidina, ácido acetilsalicílico y compuestos del grupo de los azoles. Las micropartículas de la presente invención se pueden usar para elaborar composiciones que contienen desde 6.5 mg hasta 100 mg de hidroclorotiazida por unidad de dosis. El porcentaje en peso de hidroclorotiazida en la presente composición es de 5 a 20% aproximadamente.

Opcionalmente, las microparticulas de la presente invención pueden incluir una o más capas adicionales sobre la capa de principio activo, por ejemplo, capa (s) retardante ( s ) , capa (s) entérica (s) y/o capas de otro (s) principio (s) activo (s) seleccionado ( s ) de: inhibidores de la absorción de colesterol; antagonistas de aldosterona; inhibidores de la acil-CoA colesteril transferasa; bloqueadores del receptor beta; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; inhibidores del canal de calcio; antagonistas del receptor de angiotensina II; bloqueadores del receptor alfa; inhibidores de renina; agentes antiarritmia; agentes antiplaquetarios ; diuréticos; dislipidémicos ; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; agentes tromboliticos ; inhibidores de la endopeptidasa neutra; e inhibidores de la endotelina endógena.

Por ejemplo, se puede incluir una segunda capa consistente en un recubrimiento para mejorar la durabilidad, apariencia y/o manejo de la composición de los pellets. Ejemplos de polímeros usados en esta segunda capa incluyen, pero no se limitan a hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y Opadry®. La(s) capa(s) adicional (es) también puede formarse con polímero (s) para liberación modificada (inmediata o retardada) empleando, por ejemplo, polímeros acrílicos o derivados de celulosa. Se puede incluir una cantidad efectiva de uno o más plastificantes en la capa de modificación de liberación, para mejorar las propiedades físicas de dicha capa. Ejemplos de plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácido cítrico, propilenglicol , HPC, HPMC, glicerina y dietilftalato . El núcleo inerte de las micropartículas está constituido de cualquier material farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero no limitado a celulosa, azúcares seleccionados de lactosa, glucosa, dextrosa o sacarosa; o almidón, o mezclas de los mismos. El polímero adhesivo o aglutinante se selecciona de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , polivinilpirrolidona (povidona) , metacrilatos , derivados de celulosa como por ejemplo carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina y metilcelulosa, ácido algínico y alginatos, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón, polietilenglicol , goma guar, polimetacrilatos ; hidroxipropilcelulosa (Klucel ®) ; etilcelulosa (Ethocel®) y almidón pregelatinizado, entre otros, así como mezclas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir excipientes adicionales para mejorar la manipulación, propiedades de procesamiento y/o propiedades de disolución del ingrediente activo. Los excipientes adicionales contemplados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, vehículos, diluentes, solubilizantes, lubricantes o deslizantes, tensoactivos , desintegrantes y/o anti-adherentes . Como ejemplos de solubilizantes se tienen alcoholes y polioles, como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol , butanodioles , glicerol, pentaeritritol , sorbitol, manitol, transcutol, dimetil, polietilenglicol , propilenglicol , alcohol polivinílico, hidroxipropil metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicol tales como metoxi PEG; amidas, como ε- caprolactama, N-alquilpirrolidona, N- hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N- alquilcaprolactama, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona; ésteres, como propionato de etilo, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, oleato de etilo, etil caprilato, butirato de etilo, propilenglicol monoacetato, propilenglicol diacetato, ε-caprolactona y sus isómeros, δ-valerolactona y sus isómeros, β-butirolactona y isómeros, dimetil acetamida, dimetil isosorbida, N-metil pirrolidonas y agua, así como mezclas de los mismos.

Los posibles agentes lubricantes o deslizantes incluyen, pero no se limitan a, behenato de glicerilo, estearatos metálicos (por ejemplo, estearato de magnesio, calcio y sodio) , ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, talco, ceras, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, DL-leucina, polietilenglicol , acetato de sodio, SDS, lauril sulfato de magnesio, almidón, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dióxido de titanio o combinaciones de los mismos. Los tensoactivos de la presente invención incluyen pero no se limitan a: lauril sulfato de sodio, poloxámeros (copolimeros de polioxietileno y polioxipropileno) , lecitinas naturales o sintéticas, ésteres de sorbitan y ácidos grasos, ésteres de polioxietilensorbitan y ácidos grasos, Cremophor^®, polioxietilen estearatos, o combinaciones de los mismos.

También pueden utilizarse en la preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención colorantes, saborizantes, edulcorantes, antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, opacificantes y/o viscomoduladores .

Una ventaja de las microesferas y pellets de la presente invención consiste en que permite obtener un producto con una muy buena disolución a diferencia de tabletas comerciales. Esto se debe a que el área de contacto del principio activo disponible es mayor que en el caso de un comprimido, lo que permite mejorar la disolución del fármaco. Esta propiedad es particularmente útil cuando se trata de principios activos con baja solubilidad, como por ejemplo lercanidipino y telmisartan. Una ventaja adicional de las micropartículas de la presente invención consiste en que se puede manejar la liberación de los principios activos de manera independiente aún cuando se encuentran en la misma unidad de dosis.

Otra ventaja de las micropartículas de la presente solicitud consiste en la versatilidad para formar prácticamente cualquier combinación con otro ( s ) principio (s) activo (s) generando composiciones estables. La hidroclorotiazida y el o los fármacos adicionales pueden co-formularse como una sola unidad de dosis o pueden formularse como dos o más unidades de dosis para administración coordinada, combinada o concomitante.

Las microesferas y pellets de la presente invención pueden colocarse en una forma farmacéutica adecuada para administración oral, por ejemplo, cápsulas duras o blandas. Las microesferas también pueden comprimirse para formar tabletas (tabletas recubiertas, bicapa, multicapa) , o bien, colocarse en sachets o procesarse para formar gránulos, dispersiones o suspensiones. Las cápsulas pueden formarse por ejemplo de gelatina o HPMC.

Se pueden combinar las micropartículas de la presente invención con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de disolventes, diluentes, solubilizantes, lubricantes o deslizantes, desintegrantes, tensoactivos , anti-adherentes , colorantes, saborizantes, endulcorantes , antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, opacificantes , viscomoduladores y mezclas de los mismos. Por ejemplo, se puede formar una dispersión o suspensión de microesferas en vehículos líquidos miscibles en agua pero de carácter no acuoso, como alcoholes, aceites y polietilenglicol , entre otros, y combinaciones de los mismos. Otro ejemplo consiste en combinación de las microesferas con polvos como talco u otros excipientes sólidos. La dispersión, suspensión o mezcla de microesferas con polvos se pueden colocar en una cápsula de gelatina, cápsula de HPMC, sachet u otra forma de dosificación adecuada .

Las micropartículas de la presente invención pueden formularse en una unidad de dosis, o bien pueden co- formularse con otros principios activos en la misma unidad de dosis, o incluso formularse individualmente en unidades de dosis separadas a manera de kit farmacéutico.

Cuando se desea co-administrar dos o más principios activos, las microesferas o pellets en una modalidad pueden estar recubiertas con capas de otro ( s ) principio (s) activo (s) . En otra modalidad se pueden combinar las microesferas o pellets de la presente invención con otras composiciones farmacéuticas en forma de suspensiones, soluciones, dispersiones, pellets, gránulos, microesferas, polvos, microcápsulas etc. conteniendo otro ( s ) principio (s) activo (s) y colocarse en la misma unidad de dosis; en otra modalidad, cuando se desea co-administrar dos o más unidades separadas, las micropartículas de HCTZ están presentes en una primera unidad, por ejemplo una cápsula o tableta, y otro ( s ) principio (s) activo (s) están presentes en otra unidad de dosis, por ejemplo, tableta, cápsula, sachet, suspensión, solución o dispersión. En todavía otra modalidad, las micropartículas de la presente invención están formuladas con otro principio activo en la misma unidad de dosis y otros (s) principio (s) activo (s) están presentes en otra unidad de dosis. Ejemplos de otros principios activos que pueden usarse en combinación con las micropartículas de la presente invención, son uno o más de: inhibidores de la absorción de colesterol como ezetimibe, y simvastatina; antagonistas de aldosterona como eplerenona y aldactona; inhibidores de la acil-CoA colesteril transferasa como CI-1011 (Avasimibe, Pfizer) y CS-505 (Pactimibe sulfato, Sankyo Pharma) ; bloqueadores del receptor beta como atenolol, acebutolol, carvediol, nadolol, nevibolol, pindolol y propranolol ; inhibidores de la ACE como enalapril, lisinopril, benazepril, captopril, cilazapril, enaliprilat, trandolapril , moexipril, fentiapril, fosinopril, indopril, lisonopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril y spirapril; inhibidores del canal de calcio como lercanidipino, amlodipino, nifedipino, felodipino, isradipino, lacidipino, nicardipino, niguldipino, niludipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, nivaldipino, riosidina, anipamil, diltiazem, fendilino, flunarizino, galopamilo, mibefradilo, prenilamino, tiapamil y verapamil; antagonistas del receptor de angiotensina II como irbesartan, olmesartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, saprisartan, telmisartan y valsartan; bloqueadores del receptor alfa como clonidina, doxazosina, metildopa, terazosina y prazosina; inhibidores de renina como aliskireno, detikireno, terlakireno y zankireno; agentes antiarritmia como adenosina, amiodarona, digoxina, disopiramida, flecamida, lidocaina, mexiletina, procainamida, quinidin gluconato, propafenona clorhidrato y tocamida; agentes antiplaquetarios como aspirina, adeparina, clopidogrel, danaparoid, deltaparin, denaparoid, ticlopidina, cilostazol, abciximab, eptifibatida, tirofiban, defibrotida, enoxaparina, dipiridamol y tinzaparina; otros diuréticos como torsemida, ácido etacrinico, furosemida, spironolactona, ácido etacrinico, triamtereno, indapamida, clorotiazida y aliskireno; dislipidémicos como fenofibrato, ezetimibe, colsevelam, laropiprant, dalcetrapib, sobetiroma y eprotiroma; inhibidores de la HMG-CoA reductasa como atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina y mevastatina; agentes tromboliticos como fondoparinux, dalteparin, enoxaparin, apixaban y PD-348292; inhibidores de la endopeptidasa neutra como diazapinas, azepinonas, ecadotril, fasidotril, fasidotrilat , omapatrilat, sampatrilat, BMS 189921, Z 13752 A y lo similar; inhibidores de la endotelina endógena; asi como sus sales, hidratos, solvatos, ésteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, polimorfos, profármacos y derivados de cualquiera de los fármacos anteriores. Las combinaciones pueden formarse con dos, tres o más principios activos.

Ejemplos de combinaciones de fármacos se presentan a continuación : a) pellets de amlodipina dispersos en una solución de telmisartan en cápsulas de gelatina suave o cápsulas de gelatina dura; b) microesferas de hidroclorotiazida con microesferas de amlodipino (besilato o camsilato o isómeros del mismo) o lercanidipino o lercarnidipino clorhidrato en cápsulas; c) microesferas de hidroclorotiazida con pellets de un sartan seleccionado de olmesartan, telmisartan, losartan y candesartan, en cápsulas de gelatina d) pellets de ezetimibe con gránulos de verapamil en forma de tabletas; e) microesferas de hidroclorotiazida con microesferas de telmisartan y microesferas de lercanidipino en cápsulas de gelatina dura; f) microesferas de hidroclorotiazida con una suspensión de propanolol en cápsulas de gelatina suave; g) microesferas de hidroclorotiazida con polvo de un sartan seleccionado de olmesartan, telmisartan, losartan y candesartan en forma de tabletas; h) microesferas con una primera capa conteniendo hidroclorotiazida y una segunda capa conteniendo telmisartan en cápsulas de gelatina dura; i) microesferas de hidroclorotiazida en cápsula dura.

Las microparticulas de la presente invención también pueden combinarse con otro (s) principio (s) activo (s) tal como los descritos anteriormente, en forma de kit.

A continuación se presentan ejemplos de composiciones que emplean las microesferas y pellets de la presente invención :

Tabla 1. FORMULACIÓN GENERAL ORAL.

Rango de uso de los ingredientes en la composición % peso

COMPONENTES

Principio activo 1.25 - 10

Núcleos inertes 60 - 85

Adhesivo o aglutinante 6.0 - 8.0

Plastificante solubilizante 0.6 - 0.9

Lubricante deslizante 0.8 - 1.2

Agua Cbp

Cápsula Tabla 2 . FORMULACIÓN GENERAL ORAL.

Tabla 3 FORMULACIÓN ESPECIFICAS. A.

La composición farmacéutica o formas de dosificación de la presente invención se pueden administrar a un sujeto en necesidad de un tratamiento de (a) condiciones resultantes de retención excesiva de agua y/o electrolitos; (b) enfermedades cardiovasculares; (c) enfermedades renovasculares ; (d) diabetes; (e) disfunciones endoteliales ; (g) cirrosis; (h) preeclampsia; (i) nefropatia; (j) enfermedad vascular periférica; (k) hipertensión, entre otras.

La presente invención no está limitada por el alcance de las modalidades especificas descritas en la presente solicitud. Diversas modificaciones además de las descritas en la presente solicitud serán aparentes para una persona con habilidad en la técnica a partir de la descripción anterior y se encuentran en el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica en forma de microparticulas que comprenden: (a) un núcleo inerte y (b) al menos una primera capa de principio activo formada por aspersión sobre el núcleo inerte, en donde la primera capa comprende al menos un polímero adhesivo o aglutinante y al menos un principio activo inestable a temperaturas elevadas y alta concentración de oxígeno.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde las microparticulas incluyen adicionalmente una o más capas seleccionadas de: cubierta (s) de liberación modificada (inmediata o retardada), capa(s) entérica (s), cubierta (s) protectora ( s ) , recubrimiento para mejorar la durabilidad, apariencia y/o manejo de la composición de microesferas , y cubierta (s) con uno o más principios activos adicionales.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde la(s) cubierta (s) de liberación modificada contiene (n) polímeros acrílicos o derivados de celulosa y/o uno o más plastificantes seleccionados de ésteres de ácido cítrico, propilenglicol , HPC, HPMC, glicerina y dietilftalato.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en donde el recubrimiento incluye HPMC y/o Opadry®.

5. La composición de la reivindicación 1, en donde el principio activo de la primera capa se selecciona de: hidroclorotiazida, vitamina Bl, vitamina B6, vitamina B12, rosuvastatina, simvastatina, amlodipina, lercanidipina, ezetimibe, famotidina, ácido acetilsalicílico y compuestos del grupo de los azoles.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación

5, en donde el principio activo de la primera capa es hidroclorotiazida.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación

6, en donde el porcentaje en peso de hidroclorotiazida es de 5 a 20%.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el núcleo inerte está constituido de un material seleccionado de celulosa, almidón, lactosa, glucosa, dextrosa, sacarosa, o mezclas de los mismos.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación

1, en donde el polímero adhesivo o aglutinante se selecciona de HPMC, polivinilpirrolidona, metacrilatos , derivados de celulosa como por ejemplo carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina y metilcelulosa, ácido algínico y alginatos, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón, polietilenglicol , goma guar, polimetacrilatos ; hidroxipropilcelulosa (Klucel ®) ; etilcelulosa (Ethocel®) y almidón pregelatinizado, o mezclas de los mismos.

10. La composición farmacéutica de según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual incluye adicionalmente excipientes seleccionados de vehículos, diluentes, solubilizantes, lubricantes o deslizantes, desintegrantes, tensoactivos , anti-adherentes, colorantes, saborizantes, edulcorantes, antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, opacificantes , viscomoduladores y mezclas de los mismos.

11. La composición farmacéutica de según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las micropartículas se encuentran en una forma farmacéutica seleccionada de cápsulas duras o suaves, tabletas, sachets, gránulos, dispersiones y suspensiones.

12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las micropartículas están combinadas con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables en la misma unidad de dosis.

13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las micropartículas están co-formuladas con uno o más principios activos adicionales en la misma unidad de dosis.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 para usarse en un kit farmacéutico con al menos otra unidad farmacéutica separada seleccionada de cápsula dura o blanda, tableta, sachet, suspensión, solución y dispersión, la cual contiene principio (s) activo (s) adicional (es) .

15. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 13 ó 14, en donde el o los principios activos adicionales se encuentran también en forma de microparticulas .

16. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 13 ó 14, en donde los fármacos adicionales se encuentran en forma de granulados, polvos, pellets, soluciones, suspensiones, dispersiones, microtabletas , microesferas y microcápsulas .

17. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2, 13 ó 14, en donde el o los principios activos adicionales se seleccionan de: inhibidores de la absorción de colesterol; antagonistas de aldosterona; inhibidores de la acil-CoA colesteril transferasa; bloqueadores del receptor beta; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; inhibidores del canal de calcio; antagonistas del receptor de angiotensina II; bloqueadores del receptor alfa; inhibidores de renina; agentes antiarritmia; agentes antiplaquetarios ; diuréticos; dislipidémicos ; inhibidores de la HMG-CoA reductasa; agentes tromboliticos ; inhibidores de la endopeptidasa neutra; e inhibidores de la endotelina endógena.

18. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2, 13 ó 14, en donde los principios activos adicionales se seleccionan de: avasimibe, pactimibe sulfato, ezetimibe, simvastatina, eplerenona, aldactona, atenolol, acebutolol, carvediol, nadolol, nevibolol, pindolol, propranolol, enalapril, lisinopril, benazepril, captopril, cilazapril, enaliprilat, trandolapril , moexipril, fentiapril, fosinopril, indopril, lisonopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril y spirapril, lercanidipino, amlodipino, nifedipino, felodipino, isradipino, lacidipino, nicardipino, niguldipino, niludipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, nivaldipino, riosidina, anipamil, diltiazem, fendilino, flunarizino, galopamilo, mibefradilo, prenilamino, tiapamil, verapamil, irbesartan, olmesartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, saprisartan, telmisartan, valsartan, clonidina, doxazosina, metildopa, terazosina, prazosina, aliskireno, detikireno, terlakireno, zankireno, adenosina, amiodarona, digoxina, disopiramida, flecamida, lidocaina, mexiletina, procainamida, quinidin gluconato, propafenona clorhidrato, tocamida, aspirina, adeparina, clopidogrel, danaparoid, deltaparin, denaparoid, ticlopidina, cilostazol, abciximab, eptifibatida, tirofiban, defibrotida, enoxaparina, dipiridamol, tinzaparina, torsemida, ácido etacrinico, furosemida, spironolactona, ácido etacrinico, triamtereno, indapamida, clorotiazida, aliskireno, fenofibrato, ezetimibe, colsevelam, laropiprant, dalcetrapib, sobetiroma, eprotiroma, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina, fondoparinux, dalteparin, enoxaparin, apixaban, PD-348292, ecadotril, fasidotril, fasidotrilat , omapatrilat, sampatrilat, BMS 189921 y Z 13752 A, asi como sus sales, hidratos, solvatos, ésteres, amidas, enantiómeros , isómeros, tautómeros, polimofros, profármacos y derivados de cualquiera de los fármacos anteriores.

19. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 14, en donde las cápsulas están formadas de gelatina o HPMC.

20. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 14, en donde las tabletas son tabletas recubiertas, bicapa o multicapa.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde los excipientes o vehículos se seleccionan de diluentes, disolventes, solubilizantes, lubricantes o deslizantes, desintegrantes, tensoactivos , anti-adherentes, colorantes, saborizantes, edulcorantes, antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, opacificantes , viscomoduladores y mezclas de los mismos.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde los vehículos se seleccionan de alcoholes, aceites y polietilenglicol y mezclas de los mismos.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 ó 21, en donde los lubricantes o deslizantes se seleccionan de behenato de glicerilo, estearatos metálicos, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, talco, ceras, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, DL-leucina, polietilenglicol, acetato de sodio, SDS y lauril sulfato de magnesio, almidón, carbonato de calcio, fosfato de calcio, dióxido de titanio o combinaciones de los mismos.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 ó 21, en donde los tensoactivos se seleccionan de lauril sulfato de sodio, poloxámeros (copolimeros de polioxietileno y polioxipropileno) , lecitinas naturales o sintéticas, ésteres de sorbitan y ácidos grasos, ésteres de polioxietilensorbitan y ácidos grasos, Cremophor^®, polioxietilen estearatos, o combinaciones de los mismos.

25. La composición farmacéutica de la reivindicación

10 ó 21, en donde los solubilizantes se seleccionan de alcoholes y polioles, como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol , propilenglicol , butanodioles , glicerol, pentaeritritol , sorbitol, manitol, transcutol, dimetil, polietilenglicol , alcohol polivinílico, hidroxipropil metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicol tales como metoxi PEG; amidas, como ε-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N- hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N- alquilcaprolactama, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona; ésteres, como propionato de etilo, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, oleato de etilo, etil caprilato, butirato de etilo, propilenglicol monoacetato, propilenglicol diacetato, ε-caprolactona y sus isómeros, δ-valerolactona y sus isómeros, β-butirolactona y isómeros, dimetil acetamida, dimetil isosorbida, N-metil pirrolidonas y agua, así como mezclas de los mismos.

26. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las micropartículas se seleccionan de microesferas y pellets.

27. El uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para elaborar un medicamento útil para tratar y/o prevenir (a) condiciones resultantes de retención excesiva de agua y/o electrolitos; (b) enfermedades cardiovasculares; (c) enfermedades renovasculares ; (d) diabetes; (e) disfunciones endoteliales ; (g) cirrosis; (h) preeclampsia; (i) nefropatía; (j) enfermedad vascular periférica; y (k) hipertensión .

28. Un proceso de formación de micropartículas por aspersión de núcleos inertes que comprende las siguientes etapas : a) Disolver al menos un polímero aglutinante;

b) Dispersar el principio activo en la solución obtenida en el paso anterior;

c) Uniformizar el tamaño de partícula de la dispersión anterior mediante un homogeneizador para obtener una suspensión; y

d) Asperjar la suspensión obtenida del paso anterior sobre los núcleos inertes.

29. El proceso de la reivindicación 28, en donde la etapa de disolución del polímero aglutinante se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de agua, alcohol isopropílico, cloruro de metileno u otro vehículo adecuado.

30. El proceso de la reivindicación 28, en donde la etapa de disolución del polímero aglutinante incluye la adición de uno o más antioxidantes, tensoactivos , amortiguadores, solubilizantes, humectantes, antiestáticos, lubricantes y antiadherentes .

31. El proceso de la reivindicación 28, el cual incluye adicionalmente la etapa de aplicar sobre la microesfera obtenida, una o más capas seleccionadas de: cubiertas de liberación modificada, cubiertas protectoras, capas retardantes, capas entéricas y/o capas de otros principios activos.

32. El proceso de la reivindicación 28, en donde la temperatura de aspersión es de aproximadamente de 25 a 30 °C y la presión de aspersión es de aproximadamente 1 bar.

33. Una composición farmacéutica en forma de microesferas que comprenden: (a) un núcleo inerte y (b) al menos una primera capa de principio activo formada por aspersión sobre el núcleo inerte, en donde la primera capa comprende al menos un polímero adhesivo o aglutinante y en donde el principio activo se selecciona de hidroclorotiazida, vitamina Bl, vitamina B6, vitamina B12, rosuvastatina, simvastatina, amlodipina, lercanidipina, ezetimibe, famotidina, ácido acetilsalicílico y compuestos del grupo de los azoles .

34. La composición farmacéutica de la reivindicación

33, en donde las microesferas se colocan en una cápsula dura o blanda.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación

34, en donde la cápsula además contiene otras partículas que contienen uno más principios activos adicionales seleccionados de agentes cardiovasculares, antihipertensivos o hipolipemiantes.