[go: up one dir, main page]

WO2013065712A1 - ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2013065712A1
WO2013065712A1 PCT/JP2012/078111 JP2012078111W WO2013065712A1 WO 2013065712 A1 WO2013065712 A1 WO 2013065712A1 JP 2012078111 W JP2012078111 W JP 2012078111W WO 2013065712 A1 WO2013065712 A1 WO 2013065712A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
example compound
mmol
phenyl
diazaspiro
Prior art date
Application number
PCT/JP2012/078111
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
信寛 渕
祐子 加藤
拓実 青木
元 佐分
将輝 山田
Original Assignee
東レ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 東レ株式会社 filed Critical 東レ株式会社
Publication of WO2013065712A1 publication Critical patent/WO2013065712A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a diaza spiro urea derivative and its pharmaceutical use.
  • Epoxyeicosatrienoic acids are one of endothelial cell-derived hyperpolarizing factors, and are produced by the metabolism of arachidonic acid by cytochrome P450 (CYP) epoxygenase.
  • EETs have a protective effect on vascular endothelium that is beneficial to the human body and an inhibitory effect on blood pressure rise, but in vivo, soluble epoxide hydrolase (hereinafter referred to as sEH) is an inactive form of dihydroxyeicosatrienoic acid (dihydroxyeosatrienoic acid). acid; hereinafter referred to as DHETs).
  • sEH inhibitor a soluble epoxide hydrolase inhibitor
  • Examples have not been reported (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • Examples of compounds having sEH inhibitory activity include 12- (3-adamantan-1-yl-ureido) -dedecanoic acid (AUDA) (Non-patent Document 6), N-cyclohexyl-N-dodecylurea (NCND) (Non-patent Document) 1), AR 9281 (Non-patent Document 7) has been reported.
  • AUDA 3-adamantan-1-yl-ureido
  • NND N-cyclohexyl-N-dodecylurea
  • AR 9281 Non-patent Document 7
  • Examples of the compound having a diazaspirourea structure include a spirocyclic compound (Patent Document 1), an azacyclic compound (Patent Document 2), and a 2,8-diazaspiro [4.5] decane compound (Non-Patent Document 8). It has been reported.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 Non-Patent Documents 1 to 3
  • sEH inhibitors can be candidate compounds for pathologically selective antihypertensive agents that exhibit antihypertensive effects on hypertension associated with the progression of the disease but do not exhibit antihypertensive effects on normal blood pressure. It wasn't received.
  • an object of the present invention is to provide a medicament that exhibits a therapeutic effect on hypertension based on sEH inhibitory activity.
  • this invention provides the diaza spiro urea derivative shown by the following general formula (I), or its pharmacologically acceptable salt.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an acetyl group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyloxy group, an alkylthio group, or —S ( ⁇ O ) Alkyl group or —S ( ⁇ O) 2 alkyl group (wherein the above alkyl group, alkyloxy group, alkylthio group, —S ( ⁇ O) alkyl group and —S ( ⁇ O) 2 alkyl group have a hydrogen atom)
  • R 3 may be R 4 C ( ⁇ O) — or R 5 S ( ⁇ O) 2 —, and R 4 may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • the alkenyl group and the cycloalkyl group each independently have a halogen atom having 1 to 3 hydrogen atoms, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a cyclopropyl group, a phenyloxy group, a phenylthio group, a phenyl group, or a ring-constituting atom number.
  • the heterocyclyl group may be substituted with 5 to 10 heteroaryl groups, the heterocyclyl group may be condensed with a phenyl group, and the phenyl group and heteroaryl group may be condensed with a heterocyclyl group.
  • R 5 may be substituted with 3 to 6 R 6 ), and R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms (wherein the alkyl group described above) , phenyl and heteroaryl groups are each independently, a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a methyl group), R 6 A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a dimethylamino group, a morpholino group, an acetyl group, an acetamide group, a carboxamide group or a cyano group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyloxy group or an alkylthio group, 3 to 6 cycloalkyl groups or alkyloxycarbonyl groups having 2 to 6 carbon atoms (wherein the above alkyl group, alkyloxy group, alkylthio group,
  • x is preferably 1 and y is preferably 2, and R 1 may be substituted with a halogen atom or 1 to 3 halogen atoms. It is more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyloxy group, R 2 is preferably a hydrogen atom, and R 3 is more preferably R 4 C ( ⁇ O) —.
  • the inhibitory activity against sEH can be increased.
  • R 1 is an alkyl group or alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • R 2 is a hydrogen atom.
  • An atom R 3 is R 4 C ( ⁇ O) —, and R 4 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydrogen atom optionally substituted with 1 to 3 R 6 phenyl More preferably, R 6 is a halogen atom or an acetamido group, x is 1 and y is 2.
  • the present invention also provides a medicament containing the above diaza spiro urea derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • This medicament is preferably an sEH inhibitor, and more preferably a therapeutic or preventive agent for hypertension.
  • the diaza spiro urea derivative of the present invention has a high sEH inhibitory activity and can exert a therapeutic effect or a preventive effect on hypertension.
  • the medicament of the present invention has a medicinal effect for treating or preventing hypertension based on the mechanism, and can be used as a pathologically selective antihypertensive agent that does not exhibit a rapid antihypertensive action against normal blood pressure.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group or an acetyl group, or an alkyl group, an alkyloxy group, an alkylthio group, —S ( ⁇ O ) Alkyl group or —S ( ⁇ O) 2 alkyl group (wherein the above alkyl group, alkyloxy group, alkylthio group, —S ( ⁇ O) alkyl group and —S ( ⁇ O) 2 alkyl group have a hydrogen atom)
  • R 3 may be R 4 C ( ⁇ O) — or R 5 S ( ⁇ O) 2 —, and R 4 may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • the alkenyl group and the cycloalkyl group each independently have a halogen atom having 1 to 3 hydrogen atoms, a methyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a cyclopropyl group, a phenyloxy group, a phenylthio group, a phenyl group, or a ring-constituting atom number.
  • the heterocyclyl group may be substituted with 5 to 10 heteroaryl groups, the heterocyclyl group may be condensed with a phenyl group, and the phenyl group and heteroaryl group may be condensed with a heterocyclyl group.
  • R 5 may be substituted with ⁇ 3 R 6 ),
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or a heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms (wherein the alkyl group is , phenyl and heteroaryl groups are each independently, a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a methyl group),
  • R 6 A halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a dimethylamino group, a morpholino group, an acetyl group, an acetamide group, a carboxamide group or a cyano group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyloxy group or an alkylthio group, 3 to 3 carbon atoms 6 cycloalkyl groups or alkyloxycarbonyl groups having 2 to 6 carbon atoms (wherein the above alkyl group, alkyloxy group, al
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms means a carbon atom in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • the alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms means the number of carbon atoms in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms refers to 1 carbon atom in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms —S ( ⁇ O) alkyl group having 1 to 4 carbon atoms” means that a hydrogen atom is substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • C 1-6 alkyl group means a linear saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms
  • linear saturated hydrocarbon group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • branched saturated hydrocarbon group examples include an isopropyl group, Examples thereof include an isobutyl group, a tert-butyl group, an isopentyl group, a 1-ethylpropyl group, and a 2-ethylbutyl group.
  • alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 7 carbon atoms, such as vinyl group, 1-propenyl group, allyl group. , Isopropenyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group, 2-methyl A -2-propenyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 3-methyl-2-butenyl group, a 4-pentenyl group, a 1-hexenyl group or a 1-heptenyl group can be mentioned.
  • cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, and means a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • the “C 2-6 alkyloxycarbonyl group” means a group in which a carbonyl group is bonded to an oxygen atom of an alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, 1- A propyloxycarbonyl group or a 2-propyloxycarbonyl group can be mentioned.
  • heterocyclyl group having 4 to 6 ring atoms means that the number of ring atoms is 1 or 2 that contain the same or different atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as ring atoms.
  • Means 4 to 6 saturated heterocyclic chains for example, oxetanylene group, tetrahydrofuranylene group, tetrahydropyranylene group, dioxanylene group, morpholinylene group, pyrrolidinylene group, piperidinylene group, tetrahydrothiophenylene group or tetrahydrothiopyranylene group It is done.
  • Heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms means a monocyclic ring having 1 to 4 identical or different atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom as ring atoms Or a condensed heteroaromatic group, for example, as a monocyclic heteroaryl group, a pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, 1,2,4 -Triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or isothiazolyl Heteroaryl groups include quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, indolyl, indazo
  • R 1 is a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms Alternatively, it is preferably an alkyloxy group, more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkyloxy group in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and a trifluoromethyl group Or it is more preferable that it is a trifluoromethoxy group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group, or an alkyl group or alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms in which the hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, It is more preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group, and further preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably R 4 C ( ⁇ O) —.
  • R 4 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 R 6 hydrogen atoms, such as a cyclopropylmethyl group, 2,6-difluorophenyl. It is more preferably a group, a 2-fluorophenyl group or a 2-acetamidophenyl group.
  • R 5 is preferably a phenyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or a methyl group, or a heteroaryl group having 5 to 10 ring atoms, and is a phenyl group or N— More preferred is a methylimidazolyl group.
  • R 6 is preferably a halogen atom or an alkyl group, an alkyloxy group, an acetyl group, or an acetamido group having 1 to 4 carbon atoms in which a hydrogen atom may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, It is more preferably a halogen atom or an acetamide group, and further preferably a fluorine atom or an acetamide group.
  • X is preferably 1, and y is preferably 2.
  • diaza spiro urea derivative (I) examples include, for example, minerals such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid. Salts with acids, and salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid or benzenesulfonic acid.
  • the starting materials and reagents used in the production of the above diazaspirourea derivative (I) may be commercially available products or may be used as they are, or known methods (WO 2007/007069, US Pat. No. 5,545,578). No. specification, International Publication No. 2007/030061) can also be chemically synthesized.
  • Said diaza spiro urea derivative (I) can be manufactured by passing through the amidation process or sulfonamidation process with respect to a diaza spiro amine derivative (II), as shown in the following scheme 1, for example.
  • Scheme 1 Scheme 1 [Wherein R 1 , R 2 and R 3 and x and y are the same as defined above. ]
  • the amidation step is an amidation reaction with an acid chloride in the presence of a base, or a condensation reaction with a carboxylic acid in the presence of a base and a condensing agent, as shown in Scheme 2 below.
  • Scheme 2 [Wherein R 1 , R 2 and R 4 and x and y are the same as defined above. ]
  • Examples of the solvent used for the amidation reaction with acid chloride include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, and 1,2-dimethoxyethane.
  • Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile or tetrahydrofuran is preferred, and dichloromethane or 1,2-dichloroethane is more preferred.
  • the equivalent amount of the acid chloride used in the amidation reaction with the acid chloride is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and even more preferably 1 to 1.5 equivalents with respect to the diazaspiroamine derivative (II). .
  • Examples of the base used in the amidation reaction with acid chloride include organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine, with diisopropylethylamine or triethylamine being preferred.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 100 equivalents and more preferably 1 to 10 equivalents with respect to the amine acid derivative (II).
  • the reaction temperature of the amidation reaction with acid chloride is preferably ⁇ 50 to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 to 60 ° C., and further preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time of the amidation reaction with acid chloride is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours, and further preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the concentration of the diazaspiroamine derivative (II) at the start of the reaction in the amidation reaction with acid chloride is preferably 0.01 to 100M, more preferably 0.01 to 10M, and further preferably 0.1 to 10M.
  • condensing agent used in the condensation reaction examples include cyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N′-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent), 1- [bis ( Dimethylamino) methylene] -1H-benzotriazolium-3-oxide hexafluorophosphate (HBTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) However, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) is preferred.
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, Dioxane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, diethyl ether or DME may be mentioned, N, N-dimethylformamide or 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone is preferred, and N, N-dimethylformamide Is more preferable.
  • the equivalent of the condensing agent used in the condensation reaction is preferably 1 to 10 equivalents and more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the diazaspiroamine derivative (II).
  • the equivalent amount of the carboxylic acid used in the condensation reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and even more preferably 1 to 1.5 equivalents with respect to the diazaspiroamine derivative (II).
  • Examples of the base used in the condensation reaction include organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine or N-methylmorpholine, with diisopropylethylamine or triethylamine being preferred.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 100 equivalents and more preferably 1 to 10 equivalents with respect to the diazaspiroamine derivative (II).
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably ⁇ 50 to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 to 60 ° C., and further preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time for the condensation reaction is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours, and even more preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the concentration of the diazaspiroamine derivative (II) at the start of the condensation reaction is preferably 0.01 to 100M, more preferably 0.01 to 10M, and further preferably 0.1 to 3M.
  • the sulfonamidation step can be performed by sulfonamidation reaction with sulfonyl chloride in the presence of a base for the diazaspiroamine derivative (II).
  • Scheme 3 [Wherein R 1 , R 2 and R 5 and x and y are the same as defined above. ]
  • Examples of the solvent used for the sulfonamidation reaction with sulfonyl chloride include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, and 1,2-dimethoxyethane, but dichloromethane, 1,2- Dichloroethane, acetonitrile or tetrahydrofuran is preferred, and dichloromethane or 1,2-dichloroethane is more preferred.
  • the equivalent amount of the sulfonyl chloride used in the sulfonamidation reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and even more preferably 1 to 1.5 equivalents with respect to the diazaspiroamine derivative (II).
  • Examples of the base used in the sulfonamidation reaction with sulfonyl chloride include organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine, with diisopropylethylamine or triethylamine being preferred.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 100 equivalents and more preferably 1 to 10 equivalents with respect to the cyanazaspiroamine derivative (II).
  • the reaction temperature of the sulfonamidation reaction with sulfonyl chloride is preferably ⁇ 50 to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 to 60 ° C., and further preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time of the sulfonamidation reaction with sulfonyl chloride is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours, and further preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the concentration at the start of the reaction of the diazaspiroamine derivative (II) in the sulfonamidation reaction with sulfonyl chloride is preferably 0.01 to 100M, more preferably 0.01 to 10M, and further preferably 0.1 to 10M. .
  • the diazaspiroamine derivative (II) undergoes a ureation step for the protected diazaspiroamine derivative (III), followed by a deprotection step for the protected diazaspirourea derivative (IV), for example, as shown in Scheme 4 below.
  • the urea formation step is a urea reaction with an isocyanate in the presence of a base with respect to the protected diazaspiroamine derivative (III), or a urea reaction with an urea agent and aniline in the presence of a base. Can be performed.
  • Examples of the solvent used for the ureaation reaction with isocyanate include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether or 1,2-dimethoxyethane.
  • Dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile or tetrahydrofuran is preferred, and dichloromethane or 1,2-dichloroethane is more preferred.
  • the equivalent of the isocyanate used in the ureaation reaction with the isocyanate is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and more preferably 1 to 1.5 equivalents with respect to the protected diazaspiroamine derivative (III). preferable.
  • Examples of the base used for the ureaation reaction with isocyanate include organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine, with diisopropylethylamine or triethylamine being preferred.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the protected diazaspiroamine derivative (III).
  • the reaction temperature in the urea formation reaction with isocyanate is preferably ⁇ 50 to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 to 60 ° C., and further preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time in the urea reaction with an isocyanate is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours, and even more preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the concentration at the start of the reaction of the protected diazaspiroamine derivative (III) in the urea reaction with an isocyanate is preferably 0.01 to 100M, more preferably 0.01 to 10M, still more preferably 0.1 to 10M. .
  • Examples of the solvent used for the urea reaction with the urea agent and aniline include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and the like. Among them, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, acetonitrile and tetrahydrofuran are preferable, and dichloromethane and 1,2-dichloroethane are more preferable.
  • urea agent used in the urea reaction with the urea agent and aniline examples include N, N-carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, phenyl 4-chloroformate or phenyl 4-nitroformate. Preference is given to phenyl formate or phenyl 4-nitroformate.
  • the equivalent of the urea agent used in the urea reaction with the urea agent and aniline is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents relative to the protected diazaspiroamine derivative (III). 5 equivalents are more preferred.
  • the equivalent amount of aniline used in the urea reaction with the urea agent and aniline is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and more preferably 1 to 1.5 equivalents with respect to the protected diazaspiroamine derivative (III). Is more preferable.
  • Examples of the base used in the ureaation reaction with the urea agent and aniline include organic bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine or N-methylmorpholine, with diisopropylethylamine or triethylamine being preferred.
  • the equivalent of the base is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to the protected diazaspiroamine derivative (III).
  • the reaction temperature in the urea reaction with the urea agent and aniline is preferably ⁇ 50 to 100 ° C., more preferably ⁇ 20 to 60 ° C., and further preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time in the urea reaction with the urea agent and aniline is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours, and even more preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the concentration at the beginning of the reaction of the protected diazaspiroamine derivative (III) in the ureaation reaction with the urea agent and aniline is preferably 0.01 to 100M, more preferably 0.01 to 10M, and more preferably 0.1 to 10M. Is more preferable.
  • the deprotection step of the protected diazaspiroamine derivative (III) is a method described in known literature (Green et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999 and its cited references). Can be done by For example, when the protecting group of the protected diazaspiroamine derivative (III) is a tert-butoxycarbonyl group, the protecting group is removed by the action of an acid, leading to the diazaspiroamine derivative (II). Can do.
  • the diaza spiro urea derivative (I) is substituted with a protected diazaspiroamine derivative (III) as a starting material in the same manner as in the amidation step or sulfonamidation step. It can also be produced by introducing R 3 to obtain intermediate (V), and subsequently obtaining amine intermediate (VI) by the same method as in the deprotection step, followed by the same method as in the urea formation step.
  • Scheme 5 [Wherein R 1 , R 2 and R 3 , x and y and P are the same as defined above. ]
  • the protected diazaspiroamine derivative (III) may be a commercially available product, or may be produced by a known method.
  • 2,7-diazaspiro [4.4] nonane derivative can be produced with reference to a patent document (International Publication No. 2007/030061).
  • diazaspirourea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof obtained as described above, or an intermediate, a raw material compound or a reagent used in the production of the diazaspirourea derivative (I) is: If necessary, it may be isolated and purified by a method such as extraction, distillation, chromatography or recrystallization.
  • the medicament of the present invention is characterized in that it contains the diaza spiro urea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and circulates including hypertension as an sEH inhibitor. It can be suitably used as a therapeutic or prophylactic agent for organ diseases.
  • the “sEH inhibitor” means a compound that inhibits the action of sEH that catalyzes the hydrolysis of EETs, that is, a compound that exhibits sEH inhibitory activity or a composition containing the compound as an active ingredient.
  • the sEH inhibitory activity exhibited by the sEH inhibitor is measured, for example, by reacting human-derived sEH with its substrate EETs in the presence of the sEH inhibitor and comparing the amount of DHET produced with the control. be able to.
  • a commercially available measurement kit Soluable Epoxide Hydrose Inhibitor Screening Assay Kit; Cayman
  • Inhibitor activity can be measured.
  • the enzyme (0.24 ⁇ M human sEH) was added to the phosphate before the substrate (40 ⁇ M) was introduced. Incubate with sEH inhibitor for 5 minutes at 30 ° C. in sodium buffer (0.1 M, pH 7.4) and measure the appearance of 405 nm 4-nitrophenolate anion at 30 ° C.
  • the diaza spiro urea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits sEH inhibitory activity, and therefore circulation including hypertension, which is a disease caused by a decrease in EETs associated with sEH activation. It is effective in the treatment or prevention of organ diseases.
  • the therapeutic effect on hypertension of the diaza spiro urea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be evaluated using an animal model.
  • animal models include angiotensin II-induced hypertension model, SHR model, and salt-sensitive hypertension onset model.
  • the diaza spiro urea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a strong inhibitory action on sEH in vivo, and in addition, a physiological activity showing a therapeutic effect on hypertension in animal tests. Since it is a substance, it can be used as an active ingredient such as pharmaceuticals or agricultural chemicals.
  • a medicament containing the above diazaspiroura derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a mammal (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep or Human), particularly when administered to humans, it exhibits a strong inhibitory effect on sEH and can exhibit an excellent therapeutic effect on hypertension.
  • a mammal eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep or Human
  • the therapeutic or prophylactic agent containing the diaza spiro urea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is directly used as a powder or as a pharmaceutical composition in an appropriate dosage form.
  • Oral or parenteral eg, transdermal, intravenous, rectal, inhalation, administration
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, dogs, monkeys, cows, sheep or humans
  • Nasal administration or ophthalmic administration eg, transdermal, intravenous, rectal, inhalation, administration
  • Examples of the dosage form for administration to mammals include tablets, powders, pills, capsules, granules, syrups, solutions, injections, emulsions, suspensions or suppositories, or known continuous preparations. Is mentioned. These dosage forms can be produced by a known method and contain a carrier generally used in the pharmaceutical field. Examples of such carriers include excipients, lubricants, binders, disintegrants (solvents in liquid preparations), solubilizers, suspending agents, and soothing agents in solid preparations. Moreover, you may use additives, such as a tonicity agent, a buffering agent, antiseptic
  • additives such as a tonicity agent, a buffering agent, antiseptic
  • excipient examples include lactose, D-mannitol, starch, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • binder examples include crystalline cellulose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose or sodium carboxymethylcellulose.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and L-hydroxypropyl cellulose.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil or corn oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, or sodium citrate.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride or glyceryl monostearate, or polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose. , Hydrophilic polymers such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose or hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride or glyceryl monostearate, or polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose.
  • Hydrophilic polymers such as hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose or hydroxypropylcellulose.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, sodium chloride, D-sorbitol, and D-mannitol.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate or citrate.
  • preservative examples include p-oxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • antioxidant examples include sulfite and ascorbic acid.
  • the medicament preferably contains 0.001 to 99% by weight, more preferably 0.01 to 99% by weight, of the diazaspirourea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the effective dose and frequency of administration of the diaza spiro urea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof vary depending on the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated. In general, 1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg per day for an adult can be administered in one or several divided doses.
  • the above medicines may be administered alone, but may be combined with other drugs or used in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic effect, preventive effect, or reduce the dose of the disease. It can also be used.
  • drugs examples include, for example, a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, Examples include thrombotic agents or cachexia improving agents (hereinafter referred to as concomitant drugs).
  • the administration timing of the above medicine and the concomitant drug is not particularly limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. May be administered.
  • the concomitant drug may be a low molecular compound, or may be a high molecular protein, polypeptide, antibody, vaccine or the like.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the above medicine and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom or combination.
  • the concomitant drug may be used at a compounding ratio of 0.01 to 99.99 with respect to the diazaspirourea derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • diabetes therapeutic agents include animal insulin preparations extracted from bovine or porcine pancreas, human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli or yeast, insulin zinc, protamine insulin zinc, insulin fragments or derivatives, etc.
  • Insulin preparations insulin resistance improvers such as pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, ⁇ -glucosidase inhibitors such as voglibose, acarbose, miglitol or emiglitate, biguanides such as phenformin, metformin or buformin, Tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybzo Insulin secretion promoters such as repaglinide, nateglinide, mitiglinide or calcium salt hydrate thereof, am
  • Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors such as tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat or fidarestat, neurotrophic factors such as NGF, NT-3 or BDNF, neurotrophic factors Examples include production / secretion promoters, PKC inhibitors, AGE inhibitors, active oxygen scavengers such as thioctic acid, and cerebral vasodilators such as thioprid or mexiletine.
  • aldose reductase inhibitors such as tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat or fidarestat
  • neurotrophic factors such as NGF, NT-3 or BDNF
  • neurotrophic factors include production / secretion promoters, PKC inhibitors, AGE inhibitors, active oxygen scavengers such as thioctic acid, and cerebral vasodilators such as thi
  • HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, ripanstat, cerivastatin, and itavastatin, bezafibrate, beclobrate, vinifibrate, ciprofibrate, clinofibrate , Clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pilifibrate, lonifibrate, fibrate compounds such as simfibrate or theofibrate, squalene synthase inhibitors, ACAT inhibitors such as avasimib or eflucimate , Anion exchange resins such as cholestyramine, probucol, nicomol or niceritrol Cochin acid drugs or ethyl icosapentate,
  • Antihypertensive agents include, for example, angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril, enalapril or delapril, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan or tasosartan and other angiotensin II antagonists, manidipine, nifedipine, nicardipine, Calcium antagonists such as amlodipine or efonidipine, potassium channel openers such as lebuchromacalim, clonidine or aliskiren.
  • angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril, enalapril or delapril
  • candesartan cilexetil losartan
  • eprosartan valsantan
  • telmisartan telmisartan
  • anti-obesity agents include central anti-obesity agents such as dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine or clobenzorex, pancreatic lipase such as orlistat Peptide appetite suppressants such as inhibitors, ⁇ 3 agonists, leptin or CNTF (ciliary neurotrophic factor) or cholecystokinin agonists such as lynchtripto.
  • central anti-obesity agents such as dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine or clobenzorex, pancreatic lipase such as orlistat Peptide appetite suppressants such as inhibitors, ⁇ 3 agonists, leptin or CNTF (
  • diuretic examples include xanthine derivatives such as sodium theobromide salicylate or calcium theobromide, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, thiazide preparations such as benchylhydrochlorothiazide, penflutide, polythiazide or methycrothiazide.
  • xanthine derivatives such as sodium theobromide salicylate or calcium theobromide
  • ethiazide cyclopenthiazide
  • trichloromethiazide hydrochlorothiazide
  • hydroflumethiazide hydroflumethiazide
  • thiazide preparations such as benchylhydrochlorothiazide, penflutide, polythiazide or methycrothiazide.
  • Antialdosterone preparations such as spironolactone or triamterene, carbonic anhydrase inhibitors such as acetazolamide, chlorbenzenesulfonamide preparations such as chlorthalidone, mefluside or indapamide, azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide or furosemide.
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents such as cyclophosphamide or ifosfamide, antimetabolite agents such as methotrexate or 5-fluorouracil, anticancer antibiotics such as mitomycin or adriamycin, plants such as vincristine, vindesine or taxol. Derived anticancer agents, cisplatin, oxaloplatin, carboplatin, etopoxide and the like.
  • immunotherapeutic agent examples include muramyl dipeptide derivatives, picibanil, lentinan, schizophyllan, krestin, interferon, interleukin (IL), granulocyte colony stimulating factor or erythropoietin.
  • Antithrombotic agents include, for example, heparin such as heparin sodium, heparin calcium or sodium dalteparin, warfarin such as warfarin potassium, antithrombin drugs such as argatroban, thrombolytic agents such as urokinase, tisokinase,reteplase, nateplase, monteplase or pamiteplase. Or platelet aggregation inhibitors such as ticlopidine hydrochloride, cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium or sarpogrelate hydrochloride.
  • heparin such as heparin sodium, heparin calcium or sodium dalteparin
  • warfarin such as warfarin potassium
  • antithrombin drugs such as argatroban
  • thrombolytic agents such as urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, mont
  • cachexia-improving agents examples include cyclooxygenase inhibitors such as indomethacin or diclofenac, progesterone derivatives such as megesterol acetate, carbohydrate steroids such as dexamethasone, metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs, and fats such as eicosapentaenoic acid.
  • cyclooxygenase inhibitors such as indomethacin or diclofenac
  • progesterone derivatives such as megesterol acetate
  • carbohydrate steroids such as dexamethasone
  • metoclopramide drugs tetrahydrocannabinol drugs
  • fats such as eicosapentaenoic acid.
  • examples thereof include antibodies to TNF- ⁇ , LIF, IL-6, or oncostatin M, which are agents that induce metabolism, growth hormone, IGF-1, or cachexia.
  • Example 1 Synthesis of 2- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 1): [Step 1] Synthesis of 1-tert-butyl 4-ethyl 4- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperidine-1,4-dicarboxylate (Reference Example Compound 1): A solution of diisopropylamine (2.44 mL, 17.1 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) was cooled to ⁇ 78 ° C.
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (Reference Example Compound 2): 1-tert-butyl 4-ethyl 4- (2-methoxy-2-oxoethyl) piperidine-1,4-dicarboxylate (Reference Example Compound 1) (817 mg, 2.48 mmol) was converted to benzylamine (2.7 mL, 24 8 mmol) and stirred at 160 ° C. for 18 hours.
  • Step 3 Synthesis of 2-benzyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane-1,3-dione (Reference Example Compound 3): To a solution of tert-butyl 2-benzyl-1,3-dioxo-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate (Reference Example Compound 2) (512 mg, 1.43 mmol) in methanol (4 mL), A hydrogen chloride / methanol solution (6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The resulting organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, concentrated, and 325 mg (88 mg) of Reference Example Compound 3 was obtained. %)Obtained.
  • Step 5 Synthesis of 2-benzyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxamide
  • Reference Example Compound 5 2-Benzyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane (Reference Example Compound 4) (48 mg, 0.21 mmol), 4-trifluoromethylphenyl isocyanate (35.7 ⁇ L, 0.25 mmol) in dichloromethane (1 mL ) Diisopropylethylamine (90 ⁇ L, 0.52 mmol) was added to the solution and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example Compound 1 was obtained by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate) to obtain 27 mg (95%) of Example Compound 1.
  • Example 2 Synthesis of 2- (phenylsulfonyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 2): The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 [Step 7] using benzenesulfonyl chloride (8.66 ⁇ L, 0.067 mmol), whereby 24 mg (83%) of Example Compound 2 was obtained.
  • Example 3 Synthesis of 9- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxamide (hereinafter, Example Compound 3): [Step 1] Synthesis of diethyl 2,2 ′-(1-benzylpiperidine-4,4-diyl) diacetate (Reference Example Compound 7): 1-Benzyl-4-piperidone (10 g, 53 mmol) and ethyl cyanoacetate (11.3 mL, 106 mmol) were dissolved in a saturated ammonia-ethanol (30 mL) solution and allowed to stand at 0 ° C.
  • Triethylamine (0.11 mL, 0.79 mmol) was added to a solution of the concentrate and 2,6-difluorobenzoyl chloride (66.1 ⁇ L, 0.53 mmol) in dichloromethane (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, and the resulting organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate) to obtain 153 mg (91%) of Reference Example Compound 12.
  • Example 4 Synthesis of N- (4-chlorophenyl) -9- (2,6-difluorobenzoyl) -3,9-diazaspiro [5.5] undecane-3-carboxamide (hereinafter, Example Compound 4): The same reaction as in Example 3 [Step 7] was carried out using 4-chlorophenyl isocyanate (11.5 mg, 0.068 mmol) to obtain 24 mg (80%) of Example Compound 4.
  • Example 5 Synthesis of 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 5): [Step 1] Synthesis of (2-benzyl-2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) (2,6-difluorophenyl) methanone (Reference Example Compound 13): To a solution of 2-benzyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane (Reference Example Compound 4) (120 mg, 0.52 mmol), 2,6-difluorobenzoyl chloride (76 ⁇ L, 0.6 mmol) in dichloromethane (3 mL) , Diisopropylethylamine (145 ⁇ L, 1.04 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example Compound 5 was obtained by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate) to obtain 47 mg (56%) of Example Compound 5.
  • Example 6 Synthesis of 2-benzoyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 6): The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 [Step 7] using benzoyl chloride (16 ⁇ L, 0.13 mmol) to obtain 42 mg (80%) of Example Compound 6.
  • Example 7 Synthesis of 2-picolinoyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 7): To a solution of picolinic acid (18 mg, 0.15 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added O- (7-azabenzotriazol-1-yl) tetramethyluronium hexafluorophosphate (56 mg, 0.15 mmol).
  • Example 8 Synthesis of 2-nicotinoyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 8): The same reaction as in Example 7 was performed using nicotinic acid (18 mg, 0.15 mmol) to obtain 10 mg (19%) of Example Compound 8.
  • Example 9 Synthesis of 2-isonicotinoyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 9): The same reaction as in Example 7 was performed using isonicotinic acid (18 mg, 0.15 mmol) to obtain 10 mg (19%) of Example Compound 9.
  • Example 10 Synthesis of 2- (methylsulfonyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 10): 45 mg (91%) of Example Compound 10 was obtained by performing the same reaction as Example 1 [Step 7] using methanesulfonyl chloride (11 ⁇ L, 0.13 mmol).
  • Example 11 Synthesis of N- (4-cyanophenyl) -8- (2,6-difluorobenzoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 11): Using 4-cyanophenyl isocyanate (9.3 mg, 0.065 mmol) and carrying out the same reaction as in Example 5 [Step 3], 3.6 mg (16%) of Example Compound 11 was obtained.
  • Example 12 Synthesis of 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4-methoxyphenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 12): By using 4-methoxyphenyl isocyanate (9.6 mg, 0.064 mmol) and carrying out the same reaction as in Example 5 [Step 3], 15 mg (65%) of Example Compound 12 was obtained.
  • Example 13 Synthesis of N- (4-acetylphenyl) -8- (2,6-difluorobenzoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 13): 8.7 mg (38%) of Example Compound 13 was obtained by performing the same reaction as in Example 5 [Step 3] using 4-acetylphenyl isocyanate (9.3 mg, 0.064 mmol).
  • Example 14 Synthesis of N- (4- (tert-butyl) phenyl) -8- (2,6-difluorobenzoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 14): Using 4- (tert-butyl) phenyl isocyanate (11 mg, 0.064 mmol) and carrying out the same reaction as in Example 5 [Step 3], 6.7 mg (27%) of Example Compound 14 was obtained. .
  • Example 15 Synthesis of 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (methylthio) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 15): By using 4- (methylthio) phenyl isocyanate (71 mg, 0.43 mmol) and carrying out the same reaction as in Example 5 [Step 3], 130 mg (82%) of Example Compound 15 was obtained.
  • Example 16 Synthesis of 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 16): (2,6-Difluorophenyl) (2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methanone (Reference Example Compound 14) (100 mg, 0.36 mmol), 4-trifluoromethoxyphenyl isocyanate (91 mg , 0.45 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added diisopropylethylamine (100 ⁇ L, 0.58 mmol) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example Compound 16 (2,6-Difluorophenyl) (2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl) methanone (Reference Example Compound 14) (100 mg, 0.36 m
  • Example 17 Synthesis of 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 17): The same reaction as in Example 5 [Step 3] was performed using 3-trifluoromethylphenyl isocyanate (16 mg, 0.087 mmol) to obtain 17 mg (77%) of Example Compound 17.
  • Example 18 Synthesis of N- (4-chlorophenyl) -8- (2,6-difluorobenzoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 18): By using 4-chlorophenyl isocyanate (14 mg, 0.091 mmol) and carrying out the same reaction as in Example 5 [Step 3], 19 mg (71%) of Example Compound 18 was obtained.
  • Example 19 N- (4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -8- (2,6-difluorobenzoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter referred to as Example Compound 19) ) Synthesis: To a solution of 4-nitrophenyl chloroformate (36 mg, 0.18 mmol) in dichloromethane (0.50 mL) was added 4-chloro-3- (trifluoromethyl) aniline (35 mg, 0.18 mmol), diisopropylethylamine (31 ⁇ L, 0 .18 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) was added and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • Example 20 Synthesis of 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4-ethoxyphenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 20): The same reaction as in Example 19 was carried out using 4-ethoxyaniline (29 mg, 0.21 mmol) to obtain 55 mg (65%) of Example Compound 20.
  • Example 21 Synthesis of N- (2,4-dichlorophenyl) -8- (2,6-difluorobenzoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 21): 38 mg (71%) of Example Compound 21 was obtained by carrying out the same reaction as in Example 5 [Step 3] using 2,4-dichlorophenyl isocyanate (34 mg, 0.18 mmol).
  • Example 22 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (3- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Examples Synthesis of compound 22): The same reaction as in Example 19 was carried out using 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline (34 mg, 0.18 mmol) to obtain 49 mg (61%) of Example Compound 22.
  • Example 23 8- (2,6-Difluorobenzoyl) -N- (4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Examples Synthesis of compound 23): The same reaction as in Example 19 was carried out using 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline (24 mg, 0.13 mmol) to obtain 34 mg (71%) of Example Compound 23.
  • Example 24 Synthesis of 8- (2-methylcyclopropanecarbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide
  • Example Compound 24 [Step 1] Synthesis of tert-butyl 2-benzyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  • Reference Example Compound 15 To an aqueous solution (20 mL) of 2-benzyl-2,8-diazaspiro [4.5] decane (Reference Example Compound 4) (5.0 g, 21 mmol) was added dicarbonate-di-tert-butyl dicarbonate (7.2 g, 33 mmol).
  • Example Compound 18 (60 mg, 0.18 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate) to obtain 74 mg (100%) of Example Compound 24.
  • Example 25 8- (5-methylpyrazine-2-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter referred to as Example Compound 25) Synthesis: The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using 5-methyl-2-pyrazinecarboxylic acid (36 mg, 0.26 mmol) to obtain 76 mg (94%) of Example Compound 25.
  • Example 26 8- (5-Cyclopropylisoxazole-4-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter referred to as Example Compound 26) ) Synthesis: The same reaction as in Example 24 [Step 5] was carried out using 5-cyclopropylisoxazole-4-carboxylic acid (40 mg, 0.26 mmol) to obtain 16 mg (19%) of Example Compound 26.
  • Example 27 Synthesis of 8- (2-ethylbutanoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 27): The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using 2-ethylbutyric acid (400 mg, 3.50 mmol) to obtain 95 mg (9%) of Example Compound 27.
  • Example 28 Synthesis of 8- (2-acetylbenzoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 28): The reaction was conducted using 2-acetylbenzoic acid (574 mg, 3.50 mmol) in the same manner as in Example 24 [Step 5] to give 99 mg (9%) of Example Compound 28.
  • Example 29 Synthesis of N- (3,4-dichlorophenyl) -8- (2,6-difluorobenzoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 29): Using 3,4-dichlorophenyl isocyanate (26 mg, 0.14 mmol) and carrying out the same reaction as in Example 5 [Step 3], 42 mg (70%) of Example Compound 29 was obtained.
  • Example 30 Synthesis of N- (4-chloro-3-methylphenyl) -8- (2,6-difluorobenzoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 30): The same reaction as in Example 19 was carried out using 4-chloro-3-methylaniline (26 mg, 0.19 mmol) to obtain 40 mg (62%) of Example Compound 30.
  • Example 31 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4-methoxy-3- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 31) ) Synthesis: The same reaction as in Example 19 was carried out using 4-methoxy-3- (trifluoromethyl) aniline (36 mg, 0.19 mmol) to obtain 37 mg (51%) of Example Compound 31.
  • Example 32 8-((1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Synthesis of Example Compound 32): N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (Reference Example Compound 18) (50 mg, 0.15 mmol), 1-methyl-1H-imidazole- To a solution of 4-sulfonyl chloride (39.5 mg, 0.22 mmol) in dichloromethane (1.5 mL) was added diisopropylethylamine (38 ⁇ L, 0.22 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example Compound 32 was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate) to obtain 61 mg (86%) of Example Compound 32.
  • Example 33 8- (2-methylfuran-3-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter referred to as Example Compound 33) Synthesis: The reaction was conducted in the same manner as in Example 24 [Step 5] using 2-methylfuran-3-carboxylic acid (24 mg, 0.20 mmol) to give 42 mg (71%) of Example Compound 33.
  • Example 34 Synthesis of 8-acetyl-N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 34): The same reaction as in Example 32 was performed using acetyl chloride (17 mg, 0.22 mmol) to obtain 40 mg (71%) of Example Compound 34.
  • Example 35 8- (3- (3-hydroxyphenyl) propanoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 35) Synthesis of: The same reaction as in Example 24 [Step 5] was carried out using 3- (3-hydroxyphenyl) propionic acid (36 mg, 0.22 mmol) to obtain 54 mg (71%) of Example Compound 35.
  • Example 36 Synthesis of 8- (2-fluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 36): To a solution of 2-fluorobenzoic acid (31 mg, 0.22 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added O- (7-azabenzotriazol-1-yl) tetramethyluronium hexafluorophosphate (83 mg, 0 .22 mmol), diisopropylethylamine (38 ⁇ L, 0.22 mmol), N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (Reference Example Compound 18) (50 mg 0.15 mmol) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example Compound 36 was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate) to obtain 59 mg (87%) of Example Compound 36.
  • Example 37 Synthesis of 8- (methylsulfonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 37): The same reaction as in Example 32 was carried out using methanesulfonyl chloride (25 mg, 0.22 mmol) to obtain 50 mg (81%) of Example Compound 37.
  • Example 38 Synthesis of 8- (cyclohexanecarbonyl) -N- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 38): The same reaction as in Example 32 was performed using cyclohexanecarbonyl chloride (32 mg, 0.22 mmol) to obtain 27 mg (41%) of Example Compound 38.
  • Example 39 Synthesis of 8-pivaloyl-N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 39): The same reaction as in Example 32 was carried out using pivaloyl chloride (26 mg, 0.22 mmol) to obtain 17 mg (28%) of Example Compound 39.
  • Example 40 Synthesis of 8- (2-butenoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 40): The same reaction as in Example 32 was carried out using crotonic acid chloride (23 mg, 0.22 mmol) to obtain 27 mg (45%) of Example Compound 40.
  • Example 41 Synthesis of 8-pentanoyl-N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 41): The same reaction as in Example 32 was carried out using pentanoic acid chloride (26 mg, 0.22 mmol) to obtain 40 mg (65%) of Example Compound 41.
  • Example 42 8- (Tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 41) Synthesis of: The same reaction as in Example 24 [Step 5] was carried out using tetrahydropyran-4-carboxylic acid (67 mg, 0.52 mmol) to obtain 79 mg (50%) of Example Compound 42.
  • Example 43 8- (2-Fluoro-5-hydroxybenzoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 43) Synthesis: The same reaction as in Example 24 [Step 5] was carried out using 2-fluoro-5-hydroxybenzoic acid (27 mg, 0.18 mmol) to obtain 38 mg (68%) of Example Compound 43.
  • Example 44 Synthesis of 8- (tetrahydrofuran-3-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 44): The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using tetrahydrofuran-3-carboxylic acid (25 mg, 0.22 mmol) to obtain 47 mg (69%) of Example Compound 44.
  • Example 45 Synthesis of 8- (quinoline-5-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 45): The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using 4-quinolinecarboxylic acid (38 mg, 0.22 mmol) to obtain 70 mg (96%) of Example Compound 45.
  • Example 46 8- (1H-benzo [d] imidazole-4-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter referred to as Example compound) 46) Synthesis: The reaction was conducted in the same manner as in Example 24 [Step 5] using 5-benzimidazolecarboxylic acid (35 mg, 0.22 mmol), to obtain 53 mg (75%) of Example Compound 46.
  • Example 47 8- (5-methylisoxazole-3-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 47) Synthesis of: The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using 5-methylisoxazole-3-carboxylic acid (28 mg, 0.22 mmol) to obtain 20 mg (30%) of Example Compound 47.
  • Example 49 Synthesis of 8- (4-hydroxycyclohexanecarbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 49): The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using 4-hydroxycyclohexanecarboxylic acid (32 mg, 0.22 mmol) to obtain 20 mg (29%) of Example Compound 49.
  • Example 50 Synthesis of 8- (furan-2-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 50): The same reaction as in Example 32 was carried out using furan-2-carboxylic acid chloride (29 mg, 0.22 mmol) to obtain 60 mg (94%) of Example Compound 50.
  • Example 51 Synthesis of 8- (2-chlorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 51): The same reaction as in Example 32 was carried out using 2-chlorobenzoyl chloride (38 mg, 0.22 mmol) to obtain 63 mg (90%) of Example Compound 51.
  • Example 53 N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -8- (1- (trifluoromethyl) cyclopropanecarbonyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 53) ) Synthesis: The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using 1-trifluoromethylcyclopropane-1-carboxylic acid (22 mg, 0.15 mmol) to obtain 26 mg (37%) of Example Compound 53. .
  • Example 54 8- (2,2-difluorocyclopropanecarbonyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 54) Synthesis: The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using 2,2-difluorocyclopropanecarboxylic acid (18 mg, 0.15 mmol) to obtain 31 mg (48%) of Example Compound 54.
  • Example 56 Synthesis of 8- (2-cyclopropylacetyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 56): To a solution of cyclopropylacetic acid (18 mg, 0.18 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.5 mL) was added O- (7-azabenzotriazol-1-yl) tetramethyluronium hexafluorophosphate (83 mg, 0 .22 mmol), diisopropylethylamine (38 ⁇ L, 0.22 mmol), N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (Reference Example Compound 18) (50 mg 0.15 mmol) and stirred at room temperature for 16 hours.
  • Example 57 Synthesis of 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (3- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 57): The same reaction as in Example 19 was performed using 3-trifluoromethoxyaniline (54 mg, 0.31 mmol) to obtain 59 mg (51%) of Example Compound 57.
  • Example 58 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4-((trifluoromethyl) thio) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 58) Synthesis of: The same reaction as in Example 19 was carried out using 3-trifluoromethoxyaniline (53 mg, 0.28 mmol) to obtain 64 mg (56%) of Example Compound 58.
  • Example 59 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4-((trifluoromethyl) sulfinyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide
  • Example Compound 59 Synthesis of: 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) thio) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide
  • Example Compound 58 (24 mg , 0.048 mmol) in dichloromethane (2.0 mL) was added metachloroperbenzoic acid (10 mg, 0.058 mmol), and the mixture was stirred for 19 hours under ice cooling.
  • Example Compound 59 A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and an aqueous sodium thiosulfate solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate) to obtain 14 mg (57%) of Example Compound 59. It was.
  • Example 60 Synthesis of 2- (2-fluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 60): The same reaction as in Example 1 [Step 7] was carried out using 2-fluorobenzoyl chloride (17 mg, 0.11 mmol) to obtain 17 mg (41%) of Example Compound 60.
  • Example 61 Synthesis of 2-pivaloyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 61): The same reaction as in Example 1 [Step 7] was performed using pivaloyl chloride (13 mg, 0.11 mmol) to obtain 28 mg (74%) of Example Compound 61.
  • Example 62 Synthesis of 2- (2-methoxybenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 62): The reaction was conducted in the same manner as in Example 24 [Step 5] using 2-methoxybenzoic acid (17 mg, 0.11 mmol), to obtain 44 mg (100%) of Example Compound 62.
  • Example 63 Synthesis of 2- (quinoline-4-carbonyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxamide (hereinafter, Example Compound 63): The reaction was conducted in the same manner as in Example 24 [Step 5] using 4-quinolinecarboxylic acid (19 mg, 0.11 mmol), to obtain 41 mg (93%) of Example Compound 63.
  • Example 64 8- (2,6-Difluorobenzoyl) -N- (4-((trifluoromethyl) sulfonyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide
  • Example Compound 64 Synthesis of: 8- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) sulfinyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (Example Compound 59) (12 mg , 0.023 mmol) in dichloromethane (1.0 mL) was added metachloroperbenzoic acid (20 mg, 0.12 mmol) and stirred for 22 hours under ice cooling.
  • Example Compound 64 ( 49%).
  • Example 65 Synthesis of 7- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxamide
  • Example Compound 65 [Step 1] Synthesis of (7-benzyl-2,7-diazaspiro [4.4] nonan-2-yl) (2,6-difluorophenyl) methanone
  • Reference Example Compound 20 To a solution of 2-benzyl-2,7-diazaspiro [4.4] nonane dihydrochloride (100 mg, 0.35 mmol), 2,6-difluorobenzoyl chloride (52 ⁇ L, 0.41 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added diisopropylethylamine.
  • Example 66 Synthesis of 7- (2,6-difluorobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 66): 35 mg (95%) of Example Compound 66 was obtained by carrying out the same reaction as in Example 65 [Step 2] using 4-trifluoromethoxyphenyl isocyanate (14 ⁇ L, 0.099 mmol).
  • Example 67 Synthesis of 8-pivaloyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide
  • Example Compound 67 [Step 1] Synthesis of tert-butyl 2-((4- (trifluoromethyl) phenyl) carbamoyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-8-carboxylate
  • Reference Example Compound 19 By performing the same reaction as in Example 24 [Step 3] using 4-trifluoromethylphenyl isocyanate (2.2 g, 9.15 mmol), 3.5 g (90%) of Reference Example Compound 19 was obtained. .
  • Step 3 Synthesis of 8-pivaloyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide
  • Example Compound 67 N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide
  • Reference Example Compound 21 (20 mg, 0.061 mmol), pivaloyl chloride (8.8 mg, 0 0.073 mmol) in dichloromethane (0.5 mL) was added diisopropylethylamine (16.1 ⁇ L, 0.092 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example Compound 67 was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate) to obtain 22 mg (87%) of Example Compound 67.
  • Example 68 Synthesis of 8-isobutyryl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 68): The same reaction as in Example 67 [Step 3] was carried out using isobutyryl chloride (7.8 mg, 0.073 mmol) to give 22 mg (90%) of Example Compound 68.
  • Example 69 Synthesis of 7-pivaloyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxamide
  • Example Compound 69 [Step 1] Synthesis of 7-benzyl-N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxamide
  • Reference Example Compound 22 To a solution of 2-benzyl-2,7-diazaspiro [4.4] nonane dihydrochloride (100 mg, 0.35 mmol), 4-trifluoromethylphenyl isocyanate (71 mg, 0.38 mmol) in dichloromethane (1 mL) was added diisopropyl.
  • Example 70 Synthesis of 7-pivaloyl-N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxamide
  • Example Compound 70 [Step 1] Synthesis of 7-benzyl-N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxamide
  • Reference Example Compound 23 was obtained by conducting the same reaction as in Example 69 [Step 1] using 4-trifluoromethoxyphenyl isocyanate (77 mg, 0.38 mmol).
  • Example 71 Synthesis of 8- (2-acetamidobenzoyl) -N- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 71): 8.6 mg (17%) of Example Compound 71 was obtained by carrying out the same reaction as in Example 24 [Step 5] using N-acetylanthranilic acid (20 mg, 0.11 mmol).
  • Example 72 8-((1-methyl-1H-imidazol-4-yl) sulfonyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Synthesis of Example Compound 72): 31 mg (54%) of Example Compound 72 was obtained by conducting the same reaction as in Example 67 [Step 3] using 1-methyl-1H-imidazole-4-sulfonyl chloride (24 mg, 0.13 mmol). .
  • Example 73 Synthesis of 8- (2-carbamoylbenzoyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 73): The same reaction as in Example 24 [Step 5] was performed using phthalamic acid (28 mg, 0.17 mmol) to obtain 11 mg (15%) of Example Compound 73.
  • Example 74 Synthesis of 8- (2-cyclopropylacetyl) -N- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -2,8-diazaspiro [4.5] decane-2-carboxamide (hereinafter, Example Compound 74): 30 mg (87%) of Example Compound 74 was obtained by carrying out a reaction similar to Example 24 [Step 5] using cyclopropylacetic acid (13 mg, 0.13 mmol).
  • Example compounds 75 to 156 the LC retention time and [M + H] + were measured using the analysis method described below.
  • Comparative Example 1 Synthesis of 7-benzyl-N- (4-phenoxyphenyl) -2,7-diazaspiro [4.4] nonane-2-carboxamide (hereinafter referred to as Comparative Example Compound 1): The same reaction as in Example 69 [Step 1] was carried out using 4-phenoxyphenyl isocyanate (145 mg, 0.69 mmol), to obtain 124 mg (47%) of Comparative Compound 1.
  • Example 15-7 Evaluation test of human sEH inhibitory activity in vitro: The following sEH inhibitory activity test was conducted using human sEH based on the method described in a known literature (Analytical Biochemistry, 2005, Vol. 343, p. 66-75). This was performed in order to measure the sEH inhibitory activity of I) and evaluate its usefulness.
  • the fluorescence intensity with no sEH added and no test compound added was defined as 0% sEH enzyme reaction rate, and the fluorescence intensity with sEH added and no test compound added was defined as 100% sEH enzyme reaction rate. Each sEH enzyme reaction rate was calculated and IC 50 was determined.
  • the diaza spiro urea derivative (I) has a high inhibitory activity on the enzyme reaction of human sEH.
  • Example 158 Drug efficacy evaluation test on blood pressure of spontaneously hypertensive model rat (SHR rat):
  • the present Example is a comparative example described in Example Compound 16, Example Compounds 36, 56 and 150, and known literature (International Publication No. 2007/007069) which is a preferred embodiment as an active ingredient of the therapeutic agent for hypertension. This was carried out in order to examine the therapeutic effect of hypertension due to the administration of the above diazaspirourea derivative (I) using the direct method by cannulation of femoral artery for compound 1.
  • a blood pressure transducer (Nihon Koden Kogyo Co., Ltd.) is connected to the tube inserted into the femoral artery, and the blood pressure is amplified by Blood Pressure Amplifier (Nihon Koden Kogyo Co., Ltd.) and then by the PowerabLab system (Nihon Koden Kogyo Co., Ltd.). A waveform was obtained.
  • Example Compound 16, 36, 56 or 150 or Comparative Example Compound 1 was suspended in 0.5% methylcellulose solution containing 0.5% Tween 80 and orally administered at a dose of 30 mg / kg body weight.
  • the solvent administration group was similarly administered with a 0.5% methylcellulose solution containing 0.5% Tween80.
  • Mean blood pressure (hereinafter referred to as MBP) was measured until 6 hours after administration.
  • the values in the graph are the values calculated as the difference between the average value of MBP for 6 minutes after administration and the average value of MBP for 90 minutes before administration as the average value of MBP after 5-6 hours after administration. The results are shown in FIG.
  • Example Compound 16 administration group the Example Compound 36 administration group, the Example Compound 56 administration group, and the Example Compound 150 administration group
  • the blood pressure was reduced as compared with the solvent administration group.
  • no decrease in blood pressure was observed in the Comparative Example Compound 1 administration group.
  • Example 159 Effect evaluation test on blood pressure of normal rat (SD rat):
  • the above-mentioned dialysis was performed using a direct method by intrafemoral artery cannulation. This was performed in order to examine the influence on the normal blood pressure by administration of the zaspirourea derivative (I).
  • Rats (Sprague-Dawley (SD), male, 8-11 weeks old, Nippon Charles River Co., Ltd.) were anesthetized, and the crotch and back neck were depilated, and the surgical field using isodine solution Was disinfected. After incision of the crotch and back neck skin, the muscle layer of the crotch was bluntly incised using tweezers, the femoral artery was peeled and exposed, a small incision was made, and a polyethylene tube was inserted and placed.
  • a blood pressure transducer (Nihon Koden Kogyo Co., Ltd.) is connected to the tube inserted into the femoral artery, and the blood pressure is amplified with a Blood Pressure Amplifier (Nihon Koden Kogyo Co., Ltd.) and then with a Power Lab system (Nihon Koden Kogyo Co., Ltd.). A waveform was obtained.
  • Example Compound 16, 36, 56 or 150 or Telmisartan was suspended in a 0.5% methylcellulose solution containing 0.5% Tween 80, and Example Compound 16, Example Compound 36, Example Compound 56 were suspended. And 150 were orally administered at a dose of 30 mg / kg body weight, and telmisartan was orally administered at a dose of 3 mg / kg body weight.
  • a 0.5% methylcellulose solution containing 0.5% Tween 80 was similarly administered to the solvent administration group.
  • MBP was measured up to 6 hours after administration. The values in the graph are the difference between the average value of MBP for 6 minutes after administration and the average value of MBP for 90 minutes before administration as the average value of MBP after 5 to 6 hours after administration. The results are shown in FIG.
  • Example Compound 16 administration group There was no change in blood pressure in the Example Compound 16 administration group, the Example Compound 36 administration group, the Example Compound 56 administration group, the Example Compound 150 administration group and the solvent administration group.
  • blood pressure was significantly reduced in the telmisartan administration group.
  • the * and ** marks in the figure indicate statistical significance in comparison with the solvent administration group (t test, p ⁇ 0.05 and 0.01).
  • the diazaspirourea derivative of the present invention inhibits the activity of sEH and increases EETs in the body, thereby exhibiting an antihypertensive action and a protective action on vascular endothelium. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

【課題】ｓＥＨ阻害活性を有する化合物を提供するとともに、高血圧をはじめとした循環器疾患に対してメカニズムに基づいた治療効果を発揮する医薬を提供すること。 【解決手段】本発明は、下記に代表されるジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

Description

ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
　本発明は、ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途に関する。
　エポキシエイコサトリエン酸（Ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ；以下、ＥＥＴｓ）は、内皮細胞由来の過分極因子の一つであり、アラキドン酸がチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）エポキシゲナーゼによる代謝を受けることにより産生される。ＥＥＴｓは、人体にとって有益な血管内皮保護作用と血圧上昇抑制作用とを併せ持つが、生体内では可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓｏｌｕｂｌｅ　ｅｐｏｘｉｄｅ　ｈｙｄｒｏｌａｓｅ；以下、ｓＥＨ）によって、不活性体であるジヒドロキシエイコサトリエン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ；以下、ＤＨＥＴｓ）へと速やかに変換される。
　一方、ｓＥＨは、生体内のほとんどの臓器でその発現が認められるが、アンジオテンシンＩＩ誘発性高血圧モデルや自然発症型高血圧（Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｒａｔ；以下、ＳＨＲ）モデルの腎臓で発現が亢進し（非特許文献１及び２）、ｓＥＨノックアウトマウスでは平均血圧が野生型マウスに比べて低いことが明らかとされ（非特許文献３）、高血圧の発症に関与していると考えられている。
　このため、可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤（以下、ｓＥＨ阻害剤）は、高血圧の治療薬の候補化合物になり得るとも考えられるが、ｓＥＨ阻害活性を有する化合物であったとしても、高血圧に対して治療効果を示さない例が報告されている（非特許文献４及び５）。
　ｓＥＨ阻害活性を有する化合物としては、１２－（３－ａｄａｍａｎｔａｎ－１－ｙｌ－ｕｒｅｉｄｏ）－ｄｏｄｅｃａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ（ＡＵＤＡ）（非特許文献６）、Ｎ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ－Ｎ－ｄｏｄｅｃｙｌ　ｕｒｅａ（ＮＣＮＤ）（非特許文献１）、ＡＲ９２８１（非特許文献７）が報告されている。
　また、ジアザスピロウレア構造を有する化合物としては、スピロ環状化合物（特許文献１）、アザ環状化合物（特許文献２）、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン化合物（非特許文献８）が報告されている。
国際公開第２００６／００６４９０号 国際公開第２００７／００７０６９号
Ｉｍｉｇら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２００２年、３９巻、ｐ．６９０－６９４ Ｙｕら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００年、８７巻、ｐ．９９２－９９８ Ｓｉｎａｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００年、２７５巻、５１号、ｐ．４５４０４－４５４１０ Ｓｈｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９年、１９巻、ｐ．３３９８－３４０４ Ｓｈｅｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９年、１９巻、ｐ．５３１４－５３２０ Ｉｍｉｇら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、２００５年、４６巻、ｐ．９７５－９８１ Ａｎａｎｄａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１年、２１巻、ｐ．９８３－９８８ Ｍｅｈｒｏｔｒａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年、１２巻、ｐ．１１０３－１１０７
　しかしながら、既存の降圧剤は、長期的な服用を行った場合に、血圧を下げ過ぎてしまうリスクを伴い、患者自身で血圧の下げ過ぎをコントロールすることは困難であるため、医師の指導に基づく厳密な服用管理が必要とされている。すなわち、血圧が下がり過ぎてしまった場合には、降圧剤の服用を停止すればよいとも考えられるが、降圧剤の服用停止は、血圧の急激な再上昇を引き起こし、病態の悪化や予期せぬ重篤な副作用につながるリスクが高いために、医師による慎重な判断が必要とされているのである。このため、病態の進行に伴う高血圧に対しては降圧作用を示すが、正常な血圧に対しては降圧作用を示さない降圧剤の開発が急務であると考えるに至った。
　これまでに、ｓＥＨ阻害剤がメカニズム的に高血圧の治療薬として有望であることを示唆する報告例はあるが（非特許文献１～３）、ｓＥＨ阻害活性を有する化合物であったとしても、高血圧に対して治療効果を示すとは限らないために（非特許文献４及び５）、高血圧に対して治療効果を示すｓＥＨ阻害剤を見出すことは容易ではないのが現状であった。ましてや、ｓＥＨ阻害剤が、病態の進行に伴う高血圧に対しては降圧作用を示すが、正常な血圧に対しては降圧作用を示さない病態選択的な降圧剤の候補化合物になり得るとは考えられてこなかった。
　なお、ｓＥＨ阻害活性を有する化合物として、ジアザスピロウレア構造を有する化合物が報告された例はなく、ジアザスピロウレア構造を有する化合物が、高血圧に対して有効であるとする開示や示唆はこれまでに一切されていない。
　そこで本発明は、ｓＥＨ阻害活性に基づいて高血圧に対する治療効果を発揮する医薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ｓＥＨ阻害活性を有する新規なジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩が高血圧に対し優れた治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくはアセチル基、又は、炭素数１～４のアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル基若しくは－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル基（ここで、上記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル基及び－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル基は水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、Ｒ３は、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）－又はＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－であり、Ｒ４は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～７のアルケニル基、炭素数３～６のシクロアルキル基、環構成原子数４～６のヘテロシクリル基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基であり（ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立に、水素原子が１～３個のハロゲン原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、シクロプロピル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基で置換されていてもよく、上記ヘテロシクリル基はフェニル基と縮合してもよく、上記フェニル基及びヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基と縮合してもよく、水素原子が１～３個のＲ６で置換されていてもよい）、Ｒ５は、炭素数１～６のアルキル基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基（ここで、上記アルキル基、フェニル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、水素原子が１～３個のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい）であり、Ｒ６は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、アセチル基、アセトアミド基、カルボキサミド基若しくはシアノ基、又は、炭素数１～６のアルキル基、アルキルオキシ基若しくはアルキルチオ基、炭素数３～６のシクロアルキル基、若しくは炭素数２～６のアルキルオキシカルボニル基（ここで上記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基及びアルキルオキシカルボニル基は水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、ｘ及びｙは、それぞれ独立に、１又は２である。］
　上記のジアザスピロウレア誘導体は、ｘが１であり、ｙが２であることが好ましく、さらにＲ１がハロゲン原子、又は、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であり、Ｒ２が水素原子であることがより好ましく、さらにＲ３がＲ４Ｃ（＝Ｏ）－であることがさらに好ましい。
　これらの限定が加わることにより、ｓＥＨに対する阻害活性を高めることができる。
　また上記のジアザスピロウレア誘導体は、Ｒ１が、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基又はアルキルオキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がＲ４Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｒ４が炭素数１～６のアルキル基、又は、水素原子が１～３個のＲ６で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ６がハロゲン原子又はアセトアミド基であり、ｘが１であり、ｙが２であることがさらに好ましい。
　この場合には、高いｓＥＨ阻害活性が期待できるだけでなく、高血圧に対する優れた治療効果を発揮できる。
　また本発明は、上記のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。この医薬は、ｓＥＨ阻害剤であることが好ましく、高血圧の治療剤又は予防剤であることがより好ましい。
　本発明のジアザスピロウレア誘導体は、高いｓＥＨ阻害活性を有しており、高血圧に対して治療効果又は予防効果を発揮できる。また本発明の医薬は、メカニズムに基づいて高血圧を治療又は予防する薬効を有し、正常な血圧に対しては急激な降圧作用を示さない病態選択的な降圧剤として利用できる。
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲラット）における実施例化合物１６、３６、５６及び１５０並びに比較例化合物１の血圧降下作用を示した図である。 正常ラット（ＳＤラット）における実施例化合物１６、３６、５６及び１５０並びにテルミサルタンの血圧降下作用を示した図である。
　本発明のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくはアセチル基、又は、炭素数１～４のアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル基若しくは－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル基（ここで、上記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル基及び－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル基は水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、Ｒ３は、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）－又はＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－であり、Ｒ４は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～７のアルケニル基、炭素数３～６のシクロアルキル基、環構成原子数４～６のヘテロシクリル基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基であり（ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立に、水素原子が１～３個のハロゲン原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、シクロプロピル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基で置換されていてもよく、上記ヘテロシクリル基はフェニル基と縮合してもよく、上記フェニル基及びヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基と縮合してもよく、水素原子が１～３個のＲ６で置換されていてもよい）、Ｒ５は、炭素数１～６のアルキル基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基（ここで、上記アルキル基、フェニル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、水素原子が１～３個のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい）であり、Ｒ６は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、アセチル基、アセトアミド基、カルボキサミド基若しくはシアノ基、又は、炭素数１～６のアルキル基、アルキルオキシ基若しくはアルキルチオ基、炭素数３～６のシクロアルキル基、若しくは炭素数２～６のアルキルオキシカルボニル基（ここで上記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基及びアルキルオキシカルボニル基は水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、ｘ及びｙは、それぞれ独立に、１又は２である。］
　ここで、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基」とは、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子を１～４個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３～４個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、２－メチル－２－プロピル基（ｔｅｒｔ－ブチル基）、２－メチル－１－プロピル基、トリフルオロメチル基、２－フルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、トリクロロメチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基が挙げられる。
　「水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキルオキシ基」とは、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、１－ブチルオキシ基、２－ブチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基又は２－フルオロエトキシ基が挙げられる。
　「水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキルチオ基」とは、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基が硫黄原子に結合した基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、１－プロピルチオ基、２－プロピルチオ基、１－ブチルチオ基、２－ブチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、２，２，２－トリフルオロエチルチオ基又は２－フルオロエチルチオ基が挙げられる。
　「水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４の－Ｓ（＝Ｏ）アルキル基」とは、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基がスルフィニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１－プロピルスルフィニル基、２－プロピルスルフィニル基、１－ブチルスルフィニル基、２－ブチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、２，２，２－トリフルオロエチルスルフィニル基又は２－フルオロエチルスルフィニル基が挙げられる。
　「水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４の－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル基」とは、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１－プロピルスルホニル基、２－プロピルスルホニル基、１－ブチルスルホニル基、２－ブチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル基又は２－フルオロエチルスルホニル基が挙げられる。
　「炭素数１～６のアルキル基」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３～６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基が挙げられ、分岐鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基又は２－エチルブチル基が挙げられる。
　「炭素数２～７のアルケニル基」とは、炭素原子を２～７個有する直鎖状又は分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３－ブテニル基、２－ブテニル基、１－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、１－エチル－１－エテニル基、２－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、３－メチル－２－ブテニル基、４－ペンテニル基、１－ヘキセニル基又は１－ヘプテニル基が挙げられる。
　「炭素数３～６のシクロアルキル基」とは、炭素原子を３～６個有する環状の飽和炭化水素基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
　「炭素数２～６のアルキルオキシカルボニル基」とは、炭素数１～５のアルキルオキシ基の酸素原子にカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１－プロピルオキシカルボニル基又は２－プロピルオキシカルボニル基が挙げられる。
　「環構成原子数４～６のヘテロシクリル基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として１又は２個含む、環構成原子数が４～６の飽和複素環鎖を意味し、例えば、オキセタニレン基、テトラヒドロフラニレン基、テトラヒドロピラニレン基、ジオキサニレン基、モルホリニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、テトラヒドロチオフェニレン基又はテトラヒドロチオピラニレン基が挙げられる。
　「環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる原子を環構成原子として１～４個含む、単環式又は縮環式の複素芳香族基を意味し、例えば、単環式のヘテロアリール基としてはピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、１，３，５－トリアジニル基、１，２，４－トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、テトラゾリル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基又はイソチアゾリル基が挙げられ、縮環式のヘテロアリール基としてはキノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基が挙げられる。
　上記のジアザスピロウレア誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、ハロゲン原子、又は、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基又はアルキルオキシ基であることがより好ましく、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であることがさらに好ましい。
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子若しくはシアノ基、又は、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であることが好ましく、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基であることがより好ましく、水素原子であることがさらに好ましい。
　Ｒ３は、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）－であることが好ましい。
　Ｒ４は炭素数１～６のアルキル基、又は、水素原子が１～３個のＲ６で置換されていてもよいフェニル基であることが好ましく、シクロプロピルメチル基、２，６－ジフルオロフェニル基、２－フルオロフェニル基又は２－アセトアミドフェニル基であることがより好ましい。
　Ｒ５は、水素原子が１～３個のハロゲン原子若しくはメチル基で置換されていてもよいフェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基であることが好ましく、フェニル基又はＮ－メチルイミダゾリル基であることがより好ましい。
　Ｒ６は、ハロゲン原子、又は、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基、アルキルオキシ基、アセチル基若しくはアセトアミド基であることが好ましく、ハロゲン原子又はアセトアミド基であることがより好ましく、フッ素原子又はアセトアミド基であることがさらに好ましい。
　ｘは、１であることが好ましく、ｙは、２であることが好ましい。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるジアザスピロウレア誘導体（以下、ジアザスピロウレア誘導体（Ｉ））の薬理学的に許容される塩としては、例えば、硫酸、塩酸若しくはリン酸等の鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸若しくはベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
　上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）の製造に使用する出発物質と試薬は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法（国際公開第２００７／００７０６９号、米国特許第０５４５１５７８号明細書、国際公開第２００７／０３００６１号）を参考にして化学合成することもできる。
　上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）は、例えば、以下のスキーム１に示すように、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対するアミド化工程又はスルホンアミド化工程を経ることにより製造することができる。
（スキーム１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにｘ及びｙは、上記定義に同じ。]
　アミド化工程は、以下のスキーム２に示すように、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対する塩基存在下、酸クロリドとのアミド化反応、又は、塩基及び縮合剤存在下、カルボン酸との縮合反応により行うことができる。
（スキーム２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４並びにｘ及びｙは、上記定義に同じ。]
　酸クロリドとのアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は１，２－ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランが好ましく、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンがより好ましい。
　酸クロリドとのアミド化反応に用いる酸クロリドの当量は、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましく、１～１．５当量がさらに好ましい。
　酸クロリドとのアミド化反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ－メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、アミン酸誘導体（ＩＩ）に対して１～１００当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　酸クロリドとのアミド化反応の反応温度は、－５０～１００℃が好ましく、－２０～６０℃がより好ましく、０～４０℃がさらに好ましい。また、酸クロリドとのアミド化反応の反応時間は、３０分間～２４時間が好ましく、３０分間～１２時間がより好ましく、３０分間～８時間がさらに好ましい。
　酸クロリドとのアミド化反応におけるジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１～１００Ｍが好ましく、０．０１～１０Ｍがより好ましく、０．１～１０Ｍがさらに好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ－エチル－Ｎ‘－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が挙げられるが、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が好ましい。
　縮合反応に用いる溶媒としては、縮合剤としてＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を用いる場合、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジエチルエーテル又はＤＭＥが挙げられるが、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又は１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンが好ましく、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドがより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤の当量は、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いるカルボン酸の当量は、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましく、１～１．５当量がさらに好ましい。
　縮合反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ－メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対して１～１００当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－５０～１００℃が好ましく、－２０～６０℃がより好ましく、０～４０℃がさらに好ましい。また、縮合反応の反応時間は、３０分間～２４時間が好ましく、３０分間～１２時間がより好ましく、３０分間～８時間がさらに好ましい。
　縮合反応におけるジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１～１００Ｍが好ましく、０．０１～１０Ｍがより好ましく、０．１～３Ｍがさらに好ましい。
　スルホンアミド化工程は、以下のスキーム３に示すように、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対する塩基存在下、スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応により行うことができる。
（スキーム３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５並びにｘ及びｙは、上記定義に同じ。]
　スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は１，２－ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランが好ましく、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンがより好ましい。
　スルホンアミド化反応に用いるスルホニルクロリドの当量は、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましく、１～１．５当量がさらに好ましい。
　スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ－メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、シアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に対して１～１００当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応の反応温度は、－５０～１００℃が好ましく、－２０～６０℃がより好ましく、０～４０℃がさらに好ましい。また、スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応の反応時間は、３０分間～２４時間が好ましく、３０分間～１２時間がより好ましく、３０分間～８時間がさらに好ましい。
　スルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応におけるジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１～１００Ｍが好ましく、０．０１～１０Ｍがより好ましく、０．１～１０Ｍがさらに好ましい。
　ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）は、例えば以下のスキーム４に示すように、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）に対するウレア化工程、続く保護ジアザスピロウレア誘導体（ＩＶ）に対する脱保護工程を経ることにより製造することができる。
（スキーム４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 [式中、Ｐは保護基を表す。Ｒ１及びＲ２並びにｘ及びｙは、上記定義に同じ。]
　ウレア化工程は、スキーム４に示すように、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）に対する塩基存在下、イソシアナートとのウレア化反応、又は、塩基存在下、ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応により行うことができる。
　イソシアナートとのウレア化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は１，２－ジメトキシエタンが挙げられるが、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル又はテトラヒドロフランが好ましく、ジクロロメタン又は１，２－ジクロロエタンがより好ましい。
　イソシアナートとのウレア化反応に用いるイソシアナートの当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましく、１～１．５当量がさらに好ましい。
　イソシアナートとのウレア化反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ－メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）に対して１～１００当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　イソシアナートとのウレア化反応における反応温度は、－５０～１００℃が好ましく、－２０～６０℃がより好ましく、０～４０℃がさらに好ましい。また、イソシアナートとのウレア化反応における反応時間は、３０分間～２４時間が好ましく、３０分間～１２時間がより好ましく、３０分間～８時間がさらに好ましい。
　イソシアナートとのウレア化反応における保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１～１００Ｍが好ましく、０．０１～１０Ｍがより好ましく、０．１～１０Ｍがさらに好ましい。
　ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル又は１，２－ジメトキシエタン等が挙げられるが、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましく、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンがより好ましい。
　ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いるウレア化剤は、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、４－クロロ蟻酸フェニル又は４－ニトロ蟻酸フェニルが挙げられるが、４－クロロ蟻酸フェニル又は４－ニトロ蟻酸フェニルが好ましい。
　ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いるウレア化剤の当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましく、１～１．５当量がさらに好ましい。
　ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いるアニリンの当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましく、１～１．５当量がさらに好ましい。
　ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応に用いる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又はＮ－メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられるが、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが好ましい。該塩基の当量は、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）に対して１～１００当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応における反応温度は、－５０～１００℃が好ましく、－２０～６０℃がより好ましく、０～４０℃がさらに好ましい。また、ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応における反応時間は、３０分間～２４時間が好ましく、３０分間～１２時間がより好ましく、３０分間～８時間がさらに好ましい。
　ウレア化剤及びアニリンとのウレア化反応における保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、０．０１～１００Ｍが好ましく、０．０１～１０Ｍがより好ましく、０．１～１０Ｍがさらに好ましい。
　保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）の脱保護工程は公知文献（Ｇｒｅｅｎら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．、１９９９年及びその引用文献）記載の方法によってすることができる。例えば、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）の保護基がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基である場合には、酸を作用させることで保護基を除去して、ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩ）に導くことができる。
　また、ジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）は、スキーム５に示すように、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）を出発物質にして、上記アミド化工程又はスルホンアミド化工程と同様の方法で置換基Ｒ３を導入して中間体（Ｖ）を得、引き続き上記脱保護工程と同様の方法でアミン中間体（ＶＩ）を得て、上記ウレア化工程と同様の方法を行なうことによっても製造できる。
（スキーム５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、ｘ及びｙ並びにＰは、上記定義に同じ。]
　保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）は、市販品をそのまま利用してもよいし、又は、公知の方法により製造しても構わない。
　例えば、保護ジアザスピロアミン誘導体（ＩＩＩ）のうち、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン誘導体は、特許文献（国際公開第２００７／００７０６９号）を参考にして製造することができる。
　また、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体は、特許文献（ＵＳ０５４５１５７８）を参考にして製造することができる。
　また、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン誘導体は、特許文献（国際公開第２００７／０３００６１号）を参考にして製造することができる。
　以上のようにして得られる上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）若しくはその薬理学的に許容される塩又は上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）の製造に用いる中間体、原料化合物若しくは試薬は、必要に応じて、抽出、蒸留、クロマトグラフィー又は再結晶等の方法で単離精製しても構わない。
　また、本発明の医薬は、上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としており、ｓＥＨ阻害剤として高血圧をはじめとする循環器疾患の治療薬及び予防薬として好適に使用できる。
　「ｓＥＨ阻害剤」とは、ＥＥＴｓの加水分解を触媒するｓＥＨの作用を阻害する化合物、すなわち、ｓＥＨ阻害活性を示す化合物又は該化合物を有効成分として含有する組成物を意味する。
　ｓＥＨ阻害剤が示すｓＥＨ阻害活性は、例えば、ヒト由来のｓＥＨと、その基質であるＥＥＴｓとをｓＥＨ阻害剤の存在下で反応させ、産生されるＤＨＥＴの量を対照と比較することで測定することができる。また、市販の測定キット（Ｓｏｌｕｂｌｅ　Ｅｐｏｘｉｄｅ　Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ；Ｃａｙｍａｎ社）を用いるか、公知文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第３４３巻、ｐ．６６－７５等）に記載の方法によっても、ｓＥＨ阻害剤の活性を測定することができる。
　さらに、ラセミ性４－ニトロフェニル－トランス－２，３－エポキシ－３－フェニルプロピルカーボネートを基質として用いて、酵素（０．２４μＭのヒトｓＥＨ）を、基質（４０μＭ）導入の前に、リン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中にてｓＥＨ阻害剤とともに３０℃で５分間インキュベートし、４０５ｎｍの４－ニトロフェノラート陰イオンの出現を３０℃で１分間測定（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ　２００；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社）するか、又は、シアノ（６－メトキシ－ナフタレン－２－イル）メチルトランス－［（３－フェニルオキシラン－２－イル）メチル］カーボネートを基質として用いて、酵素（０．９６ｎＭのヒトｓＥＨ）を、基質（５μＭ）導入の前に、ｓＥＨ阻害剤とともにＢｉｓＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ７．０、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含む）中にて３０℃で５分間インキュベートし、６－メトキシ－２－ナフトアルデヒドの出現をモニターすることによっても、ｓＥＨ阻害剤のｓＥＨ阻害活性を測定することができる。
　上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ｓＥＨ阻害活性を示すので、ｓＥＨの活性化に伴うＥＥＴｓの減少に起因する疾患である高血圧をはじめとする循環器疾患の治療又は予防に有効である。
　上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の高血圧に対する治療効果は、動物モデルを用いて評価することができる。そのような動物モデルとしては、例えば、アンジオテンシンＩＩ誘発性高血圧モデル、ＳＨＲモデル、食塩感受性高血圧発症モデルが挙げられる。
　上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、生体内のｓＥＨに対して強い抑制作用を示し、加えて、動物試験において高血圧に対し治療効果を示す生理活性物質であるため、医薬品又は農薬等の有効成分として用いることができる。
　上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、ｓＥＨに対して強い抑制作用を示し、高血圧に対し優れた治療効果を発揮できる。
　上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する治療薬又は予防薬は、そのまま粉末剤として、又は、適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）に対して経口的又は非経口的（例えば、経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与又は点眼投与）に投与することができる。
　哺乳動物への投与のための剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤若しくは坐剤又は公知の持続型製剤が挙げられる。これら剤形は、公知の方法によって製造することができ、製剤分野において一般的に用いられる担体を含有するものである。そのような担体としては、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤（液状製剤における溶剤）、溶解補助剤、懸濁化剤又は無痛化剤が挙げられる。また必要に応じて、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤又は湿潤剤等の添加物を用いても構わない。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース又は軽質無水ケイ酸が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク又はコロイドシリカが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はＬ－ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油又はトウモロコシ油が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム若しくはモノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ－ソルビトール又はＤ－マンニトールが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩又はクエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸又はソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩又はアスコルビン酸が挙げられる。
　上記の医薬は、ジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を０．００１～９９重量％含有することが好ましく、０．０１～９９重量％含有することがより好ましい。ジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の有効投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質又は重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り１～１０００ｍｇを、好ましくは１～３００ｍｇを、１回又は数回に分けて投与することができる。
　なお上記の医薬は、単独で投与してもよいが、疾患の治療効果、予防効果の補完若しくは増強又は投与量の低減のために、他の薬剤と配合するか、他の薬剤と併用して使用することもできる。
　配合又は併用し得る他の薬剤としては、例えば、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤又は悪液質改善剤（以下、併用薬剤）が挙げられる。
　上記の医薬を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の医薬及び併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。また、併用薬剤は低分子化合物であってもよいし、高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であっても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として、適宜選択することができる。
　上記の医薬を併用薬剤と配合して使用する場合には、上記の医薬と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状又は組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、ジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩に対し、併用薬剤を０．０１～９９．９９の配合比で用いればよい。
　糖尿病治療剤としては、例えば、ウシ若しくはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌若しくは酵母を用いて遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、インスリン亜鉛、プロタミンインスリン亜鉛、インスリンのフラグメント若しくは誘導体等のインスリン製剤、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン若しくはそのマレイン酸塩等のインスリン抵抗性改善剤、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール若しくはエミグリテート等のα－グルコシダーゼ阻害剤、フェンホルミン、メトホルミン若しくはブホルミン等のビグアナイド剤、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド若しくはそのカルシウム塩水和物等のインスリン分泌促進剤、プラムリンチド等のアミリンアゴニスト、バナジン酸等のホスホチロシンホスファターゼ阻害剤、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン等のＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、エクセナチド、リラグルチド等のＧＬＰ－１様作用物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤又はＳＧＬＵＴ阻害剤が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット若しくはフィダレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、ＮＧＦ、ＮＴ－３若しくはＢＤＮＦ等の神経栄養因子、神経栄養因子産生・分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、チオクト酸等の活性酸素消去剤又はチアプリド若しくはメキシレチン等の脳血管拡張剤が挙げられる。
　高脂血症治療剤としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン若しくはイタバスタチン等のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート若しくはテオフィブラート等のフィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害剤、アバシマイブ若しくはエフルシマイブ等のＡＣＡＴ阻害剤、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂、プロブコール、ニコモール若しくはニセリトロール等のニコチン酸系薬剤又はイコサペント酸エチル、ソイステロール若しくはガンマオリザノール等の植物ステロールが挙げられる。
　降圧剤としては、例えば、カプトプリル、エナラプリル若しくはデラプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン若しくはタソサルタン等のアンジオテンシンＩＩ拮抗剤、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン若しくはエホニジピン等のカルシウム拮抗剤、レブクロマカリム等のカリウムチャンネル開口剤、クロニジン又はアリスキレンが挙げられる。
　抗肥満剤としては、例えば、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン若しくはクロベンゾレックス等の中枢性抗肥満剤、オルリスタット等の膵リパーゼ阻害剤、β３アゴニスト、レプチン若しくはＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等のペプチド性食欲抑制剤又はリンチトリプト等のコレシストキニンアゴニストが挙げられる。
　利尿剤としては、例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン若しくはサリチル酸カルシウムテオブロミン等のキサンチン誘導体、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド若しくはメチクロチアジド等のチアジド系製剤、スピロノラクトン若しくはトリアムテレン等の抗アルドステロン製剤、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、クロルタリドン、メフルシド若しくはインダパミド等のクロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド又はフロセミドが挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、サイクロフォスファミド若しくはイフォスファミド等のアルキル化剤、メソトレキセート若しくは５－フルオロウラシル等の代謝拮抗剤、マイトマイシン若しくはアドリアマイシン等の抗癌性抗生物質、ビンクリスチン、ビンデシン若しくはタキソール等の植物由来抗癌剤、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン又はエトポキシド等が挙げられる。
　免疫療法剤としては、例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）、顆粒球コロニー刺激因子又はエリスロポエチン等が挙げられる。
　抗血栓剤としては、例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム若しくはダルテパリンナトリウム等のヘパリン、ワルファリンカリウム等のワルファリン、アルガトロバン等の抗トロンビン薬、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ若しくはパミテプラーゼ等の血栓溶解薬又は塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム若しくは塩酸サルポグレラート等の血小板凝集抑制剤が挙げられる。
　悪液質改善剤としては、例えば、インドメタシン若しくはジクロフェナック等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、メゲステロールアセテート等のプロゲステロン誘導体、デキサメサゾン等の糖質ステロイド、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤若しくはエイコサペンタエン酸等の脂肪代謝改善剤、成長ホルモン、ＩＧＦ－１又は悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６若しくはオンコスタチンＭに対する抗体が挙げられる。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物１）の合成：
〔ステップ１〕
１－ｔｅｒｔ－ブチル　４－エチル　４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（参考例化合物１）の合成：
　アルゴン条件下、ジイソプロピルアミン（２．４４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１０．９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、１．５７規定ｎ－ヘキサン溶液）を滴下して３０分撹拌した。反応溶液中に１－ｔｅｒｔ－ブチル　４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を滴下して１時間撹拌した。反応溶液にブロモ酢酸メチル（２．２４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌し、室温まで昇温して１８時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物１を８１７ｍｇ（１６％）得た。
〔ステップ２〕
ｔｅｒｔ－ブチル　２－ベンジル－１，３－ジオキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物２）の合成：
　１－ｔｅｒｔ－ブチル　４－エチル　４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（参考例化合物１）（８１７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（２．７ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）に溶解し、１６０℃で１８時間撹拌した。反応溶液に３規定塩酸を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物２を５１２ｍｇ（５８％）得た。
〔ステップ３〕
２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（参考例化合物３）の合成：
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－ベンジル－１，３－ジオキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物２）（５１２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、塩化水素／メタノール溶液（６ｍＬ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物３を３２５ｍｇ（８８％）得た。
〔ステップ４〕
２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン（参考例化合物４）の合成：
　２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１，３－ジオン（参考例化合物３）（２８０ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２０６ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物４を２１８ｍｇ（８７％）得た。
〔ステップ５〕
２－ベンジル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（参考例化合物５）の合成：
　２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン（参考例化合物４）（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（３５．７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物５を５４ｍｇ（６２％）得た。
〔ステップ６〕
Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（参考例化合物６）の合成：
　２－ベンジル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（参考例化合物５）（５７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物６を４４ｍｇ（１００％）得た。
〔ステップ７〕
２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（実施例化合物１）の合成：
　Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（参考例化合物６）（４４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（８．４５μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６．１μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物１を２７ｍｇ（９５％）得た。
（実施例２）
２－（フェニルスルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物２）の合成：
　ベンゼンスルホニルクロリド（８．６６μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ７〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物２を２４ｍｇ（８３％）得た。
（実施例３）
９－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド（以下、実施例化合物３）の合成：
〔ステップ１〕
ジエチル　２，２’－（１－ベンジルピペリジン－４，４－ジイル）ジアセタート（参考例化合物７）の合成：
　１－ベンジル－４－ピペリドン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１１．３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を飽和アンモニア－エタノール（３０ｍＬ）溶液に溶解し、０℃で１６時間静置した。反応溶液をろ過し、得られた固体を５０％濃硫酸水溶液（４５ｍＬ）に溶解し、３日間加熱還流した。反応溶液を濃縮した後、エタノールで３回共沸し、残留物にエタノール（５０ｍＬ）を加えて、２０時間加熱還流した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物７を９．４６ｇ（５２％）得た。
〔ステップ２〕
２，２’－（１－ベンジルピペリジン－４，４－ジイル）ジエタノール（参考例化合物８）の合成：
　水素化リチウムアルミニウム（２．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液にジエチル　２，２’－（１－ベンジルピペリジン－４，４－ジイル）ジアセタート（参考例化合物７）（１２．２ｇ、３５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２５ｍＬ）を－３０℃で滴下後、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて、セライトろ過した。ろ液をジエチルエーテルにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物８を８．０２ｇ（７６％）得た。
〔ステップ３〕
ｔｅｒｔ－ブチル　４，４－ビス（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（参考例化合物９）の合成：
　２，２’－（１－ベンジルピペリジン－４，４－ジイル）ジエタノール（参考例化合物８）（４１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３４４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液に、１０％水酸化パラジウム／炭素（４５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物９を４３１ｍｇ（１００％）得た。
〔ステップ４〕
ｔｅｒｔ－ブチル　４，４－ビス（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（参考例化合物１０）の合成：
　ｔｅｒｔ－ブチル　４，４－ビス（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（参考例化合物９）（４３１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．２７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えて、－２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物１０を６７７ｍｇ（１００％）得た。
〔ステップ５〕
ｔｅｒｔ－ブチル　９－ベンジル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（参考例化合物１１）の合成：
　ｔｅｒｔ－ブチル　４，４－ビス（２－（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（参考例化合物１０）（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、をベンジルアミン（０．３８ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）に溶解し、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、クロロホルムにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物１１を１８１ｍｇ（７５％）得た。
〔ステップ６〕
（９－ベンジル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（参考例化合物１２）の合成：
　ｔｅｒｔ－ブチル　９－ベンジル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシラート（参考例化合物１１）（１８１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素／メタノール溶液（５ｍＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、濃縮物をそのまま次反応に用いた。濃縮物および２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（６６．１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物１２を１５３ｍｇ（９１％）得た。
〔ステップ７〕
９－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド（実施例化合物３）の合成：
　（９－ベンジル－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（参考例化合物１２）（１５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム／炭素（５１ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４－トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（１６．１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２８．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物３を４３ｍｇ（８８％）得た。
（実施例４）
Ｎ－（４－クロロフェニル）－９－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド（以下、実施例化合物４）の合成：
　４－クロロフェニルイソシアナート（１１．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を用いて実施例３〔ステップ７〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４を２４ｍｇ（８０％）得た。
（実施例５）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５）の合成：
〔ステップ１〕
（２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（参考例化合物１３）の合成：
　２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン（参考例化合物４）（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（７６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物１３を１４７ｍｇ（７６％）得た。
〔ステップ２〕
（２，６－ジフルオロフェニル）（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノン（参考例化合物１４）の合成：
　（２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（参考例化合物１３）（１４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム／炭素（４５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物１４を１１１ｍｇ（１００％）得た。
〔ステップ３〕
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（実施例化合物５）の合成：
　（２，６－ジフルオロフェニル）（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノン（参考例化合物１４）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物５を４７ｍｇ（５６％）得た。
（実施例６）
２－ベンゾイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物６）の合成：
ベンゾイルクロリド（１６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ７〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物６を４２ｍｇ（８０％）得た。
（実施例７）
２－ピコリノイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物７）の合成：
　ピコリン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（参考例化合物６）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物７を２０ｍｇ（３８％）得た。
（実施例８）
２－ニコチノイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物８）の合成：
　ニコチン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例７と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物８を１０ｍｇ（１９％）得た。
（実施例９）
２－イソニコチノイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物９）の合成：
イソニコチン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例７と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物９を１０ｍｇ（１９％）得た。
（実施例１０）
２－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物１０）の合成：
塩化メタンスルホニル（１１μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ７〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物１０を４５ｍｇ（９１％）得た。
（実施例１１）
Ｎ－（４－シアノフェニル）－８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１１）の合成：
　４－シアノフェニルイソシアナート（９．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物１１を３．６ｍｇ（１６％）得た。
（実施例１２）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１２）の合成：
４－メトキシフェニルイソシアナート（９．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物１２を１５ｍｇ（６５％）得た。
（実施例１３）
Ｎ－（４－アセチルフェニル）－８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１３）の合成：
　４－アセチルフェニルイソシアナート（９．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物１３を８．７ｍｇ（３８％）得た。
（実施例１４）
Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１４）の合成：
　４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルイソシアナート（１１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物１４を６．７ｍｇ（２７％）得た。
（実施例１５）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（メチルチオ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１５）の合成：
　４－（メチルチオ）フェニルイソシアナート（７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物１５を１３０ｍｇ（８２％）得た。
（実施例１６）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１６）の合成：
　（２，６－ジフルオロフェニル）（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノン（参考例化合物１４）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート（９１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物１６を１２０ｍｇ（６６％）得た。
（実施例１７）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１７）の合成：
　３－トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（１６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物１７を１７ｍｇ（７７％）得た。
（実施例１８）
Ｎ－（４－クロロフェニル）－８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１８）の合成：
　４－クロロフェニルイソシアナート（１４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物１８を１９ｍｇ（７１％）得た。
（実施例１９）
Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物１９）の合成：
　４－ニトロフェニルクロロホルマート（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）溶液に、４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液を加えて、室温で５分間攪拌した。（２，６－ジフルオロフェニル）（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）メタノン（参考例化合物１４）（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液と、ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物１９を２４ｍｇ（３０％）得た。
（実施例２０）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－エトキシフェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２０）の合成：
４－エトキシアニリン（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２０を５５ｍｇ（６５％）得た。
（実施例２１）
Ｎ－（２，４－ジクロロフェニル）－８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２１）の合成：
　２，４－ジクロロフェニルイソシアナート（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２１を３８ｍｇ（７１％）得た。
（実施例２２）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２２）の合成：
　３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリン（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２２を４９ｍｇ（６１％）得た。
（実施例２３）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２３）の合成：
　４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）アニリン（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２３を３４ｍｇ（７１％）得た。
（実施例２４）
８－（２－メチルシクロプロパンカルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２４）の合成：
〔ステップ１〕
ｔｅｒｔ－ブチル　２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物１５）の合成：
　２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン（参考例化合物４）（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）に、二炭酸－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．６４ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物１５を６．０ｇ（８４％）得た。
〔ステップ２〕
ｔｅｒｔ－ブチル　２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物１６）の合成：
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－ベンジル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物１５）（２．７８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、参考例化合物１６を１．９０ｇ（９４％）得た。
〔ステップ３〕
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物１７）の合成：
　ｔｅｒｔ－ブチル　２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物１６）（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート（１．２７ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物１７を１．２５ｇ（６８％）得た。
〔ステップ４〕
Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（参考例化合物１８）の合成：
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物１７）（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮し、参考例化合物１８を０．５８ｇ（７５％）得た。
〔ステップ５〕
８－（２－メチルシクロプロパンカルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（実施例化合物２４）の合成：
　２－メチルシクロプロパンカルボン酸（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（参考例化合物１８）（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物２４を７４ｍｇ（１００％）得た。
（実施例２５）
８－（５－メチルピラジン－２－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２５）の合成：
　５－メチル－２－ピラジンカルボン酸（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物２５を７６ｍｇ（９４％）得た。
（実施例２６）
８－（５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２６）の合成：
　５－シクロプロピルイソオキサゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物２６を１６ｍｇ（１９％）得た。
（実施例２７）
８－（２－エチルブタノイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２７）の合成：
　２－エチル酪酸（４００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物２７を９５ｍｇ（９％）得た。
（実施例２８）
８－（２－アセチルベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２８）の合成：
　２－アセチル安息香酸（５７４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物２８を９９ｍｇ（９％）得た。
（実施例２９）
Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物２９）の合成：
　３，４－ジクロロフェニルイソシアナート（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例５〔ステップ３〕と同様の反応を行うことにより、実施例化合物２９を４２ｍｇ（７０％）得た。
（実施例３０）
Ｎ－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３０）の合成：
　４－クロロ－３－メチルアニリン（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３０を４０ｍｇ（６２％）得た。
（実施例３１）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３１）の合成：
　４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同様の反応を行うことにより、実施例化合物３１を３７ｍｇ（５１％）得た。
（実施例３２）
８－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３２）の合成：
　Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（参考例化合物１８）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド（３９．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物３２を６１ｍｇ（８６％）得た。
（実施例３３）
８－（２－メチルフラン－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３３）の合成：
　２‐メチルフラン－３－カルボン酸（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物３３を４２ｍｇ（７１％）得た。
（実施例３４）
８－アセチル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３４）の合成：
　塩化アセチル（１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物３４を４０ｍｇ（７１％）得た。
（実施例３５）
８－（３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３５）の合成：
　３－（３－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物３５を５４ｍｇ（７１％）得た。
（実施例３６）
８－（２－フルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３６）の合成：
　２－フルオロ安息香酸（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（参考例化合物１８）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物３６を５９ｍｇ（８７％）得た。
（実施例３７）
８－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３７）の合成：
　塩化メタンスルホニル（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物３７を５０ｍｇ（８１％）得た。
（実施例３８）
８－（シクロヘキサンカルボニル）－Ｎ－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３８）の合成：
　シクロヘキサンカルボニルクロリド（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物３８を２７ｍｇ（４１％）得た。
（実施例３９）
８－ピバロイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物３９）の合成：
　塩化ピバロイル（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物３９を１７ｍｇ（２８％）得た。
（実施例４０）
８－（２－ブテノイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４０）の合成：
　クロトン酸クロリド（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４０を２７ｍｇ（４５％）得た。
（実施例４１）
８－ペンタノイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４１）の合成：
　ペンタン酸クロリド（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４１を４０ｍｇ（６５％）得た。
（実施例４２）
８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４１）の合成：
　テトラヒドロピラン－４－カルボン酸（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４２を７９ｍｇ（５０％）得た。
（実施例４３）
８－（２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４３）の合成：
　２－フルオロ－５－ヒドロキシ安息香酸（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４３を３８ｍｇ（６８％）得た。
（実施例４４）
８－（テトラヒドロフラン－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４４）の合成：
　テトラヒドロフラン－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４４を４７ｍｇ（６９％）得た。
（実施例４５）
８－（キノリン－５－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４５）の合成：
　４－キノリンカルボン酸（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４５を７０ｍｇ（９６％）得た。
（実施例４６）
８－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４６）の合成：
　５－ベンズイミダゾールカルボン酸（３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４６を５３ｍｇ（７５％）得た。
（実施例４７）
８－（５－メチルイソオキサゾール－３－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４７）の合成：
　５－メチルイソオキサゾール－３－カルボン酸（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４７を２０ｍｇ（３０％）得た。
（実施例４８）
Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－８－（２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４８）の合成：
　２－（トリフルオロメチル）安息香酸クロリド（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４８を６５ｍｇ（８７％）得た。
（実施例４９）
８－（４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物４９）の合成：
　４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物４９を２０ｍｇ（２９％）得た。
（実施例５０）
８－（フラン－２－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５０）の合成：
　フラン－２－カルボン酸クロリド（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物５０を６０ｍｇ（９４％）得た。
（実施例５１）
８－（２－クロロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５１）の合成：
　２－クロロ安息香酸クロリド（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用いて実施例３２と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物５１を６３ｍｇ（９０％）得た。
（実施例５２）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－イソプロポキシフェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５２）の合成：
　４－イソプロポキシアニリン（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同様の反応を行うことにより、実施例化合物５２を６５ｍｇ（４０％）得た。
（実施例５３）
Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－８－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５３）の合成：
　１－トリフルオロメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物５３を２６ｍｇ（３７％）得た。
（実施例５４）
８－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５４）の合成：
　２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物５４を３１ｍｇ（４８％）得た。
（実施例５５）
８－（２，２－ジメチルシクロプロパンカルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５５）の合成：
　２，２－ジメチルシクロプロパンカルボン酸（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物５５を４０ｍｇ（６３％）得た。
（実施例５６）
８－（２－シクロプロピルアセチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５６）の合成：
　シクロプロピル酢酸（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（参考例化合物１８）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物５６を５４ｍｇ（８７％）得た。
（実施例５７）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５７）の合成：
　３－トリフルオロメトキシアニリン（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同様の反応を行うことにより、実施例化合物５７を５９ｍｇ（５１％）得た。
（実施例５８）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５８）の合成：
　３－トリフルオロメトキシアニリン（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９と同様の反応を行うことにより、実施例化合物５８を６４ｍｇ（５６％）得た。
（実施例５９）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（（トリフルオロメチル）スルフィニル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物５９）の合成：
　８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシアミド（実施例化合物５８）（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、メタクロロ過安息香酸（１０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下１９時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物５９を１４ｍｇ（５７％）得た。
（実施例６０）
２－（２－フルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物６０）の合成：
　２－フルオロ安息香酸クロリド（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ７〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物６０を１７ｍｇ（４１％）得た。
（実施例６１）
２－ピバロイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物６１）の合成：
　塩化ピバロイル（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１〔ステップ７〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物６１を２８ｍｇ（７４％）得た。
（実施例６２）
２－（２－メトキシベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物６２）の合成：
　２－メトキシ安息香酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物６２を４４ｍｇ（１００％）得た。
（実施例６３）
２－（キノリン－４－カルボニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（以下、実施例化合物６３）の合成：
　４－キノリンカルボン酸（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物６３を４１ｍｇ（９３％）得た。
（実施例６４）
８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物６４）の合成：
　８－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）スルフィニル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシアミド（実施例化合物５９）（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、メタクロロ過安息香酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、氷冷下２２時間撹拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層は硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物６４を６．０ｍｇ（４９％）得た。
（実施例６５）
７－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物６５）の合成：
〔ステップ１〕（７－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（参考例化合物２０）の合成：
　２－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロベンゾイルクロリド（５２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３０２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物２０を１２２ｍｇ（９９％）得た。
〔ステップ２〕７－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（実施例化合物６５）の合成：
　（７－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（参考例化合物２０）（１２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム／炭素（７５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および４－トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（１４μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物６５を３１ｍｇ（８７％）得た。
（実施例６６）
７－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物６６）の合成：
　４－トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート（１４μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を用いて実施例６５〔ステップ２〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物６６を３５ｍｇ（９５％）得た。
（実施例６７）
８－ピバロイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物６７）の合成：
〔ステップ１〕
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物１９）の合成：
　４－トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（２．２ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ３〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物１９を３．５ｇ（９０％）得た。
〔ステップ２〕
Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（参考例化合物２１）の合成：
　ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（参考例化合物１９）（０．７６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ４〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物２１を０．５６ｇ（９６％）得た。
〔ステップ３〕
８－ピバロイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（実施例化合物６７）の合成：
　Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（参考例化合物２１）（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（８．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６．１μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物６７を２２ｍｇ（８７％）得た。
（実施例６８）
８－イソブチリル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物６８）の合成：
　塩化イソブチリル（７．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いて実施例６７〔ステップ３〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物６８を２２ｍｇ（９０％）得た。
（実施例６９）
７－ピバロイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物６９）の合成：
〔ステップ１〕
７－ベンジル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（参考例化合物２２）の合成：
　２－ベンジル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４－トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、参考例化合物２２を１２０ｍｇ（８６％）得た。
〔ステップ２〕
７－ピバロイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（実施例化合物６９）の合成：
　７－ベンジル－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（参考例化合物２２）（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そのまま次反応に用いた。濃縮物（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（６．９３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、実施例化合物６９を１０ｍｇ（５３％）得た。
（実施例７０）
７－ピバロイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物７０）の合成：
〔ステップ１〕
７－ベンジル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（参考例化合物２３）の合成：
　４－トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート（７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例６９〔ステップ１〕と同様の反応を行なうことにより、参考例化合物２３を１０５ｍｇ（７２％）得た。
〔ステップ２〕
７－ピバロイル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（実施例化合物７０）の合成：
　７－ベンジル－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（参考例化合物２３）（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６９〔ステップ２〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物７０を１２ｍｇ（６４％）得た。
（実施例７１）
８－（２－アセトアミドベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物７１）の合成：
　Ｎ－アセチルアントラニル酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物７１を８．６ｍｇ（１７％）得た。
（実施例７２）
８－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）スルホニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物７２）の合成：
　１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－スルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例６７〔ステップ３〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物７２を３１ｍｇ（５４％）得た。
（実施例７３）
８－（２－カルバモイルベンゾイル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物７３）の合成：
　フタルアミド酸（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物７３を１１ｍｇ（１５％）得た。
（実施例７４）
８－（２－シクロプロピルアセチル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（以下、実施例化合物７４）の合成：
　シクロプロピル酢酸（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて実施例２４〔ステップ５〕と同様の反応を行なうことにより、実施例化合物７４を３０ｍｇ（８７％）得た。
（実施例７５～１５６）
　ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（登録商標）－ＸＴ（４８－ｐｏｓｉｔｉｏｎ；Ｍｅｔｔｌｅｒ　Ｔｏｌｅｄｏ　Ｂｏｈｄａｎ社）反応管に、Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（参考例化合物２１）（１０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液、カルボン酸（参考例化合物２１に対して１当量）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）溶液、ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、濃縮し、残渣をＬＣ－ＭＳ逆相分取精製（ＬＣ－ＭＳ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍ　１１００、カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８　９．４ｍｍ×５０ｍｍ　５．０μｍ、移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル）することで実施例化合物７５～１５６を得た。
　実施例化合物７５～１５６について、以下に記載の分析方法を用いてＬＣ保持時間及び［Ｍ＋Ｈ］＋を計測した。分析方法とは、ＬＣ－ＭＳ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍ　１１００、カラム：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８　９．４ｍｍ×５０ｍｍ　５．０μｍ、移動相：Ａ＝アセトニトリル　Ｂ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液、グラジェント：Ａ／Ｂ＝２０／９０→９５／５（６分間）、流速：４ｍＬ／分、で示される分析方法である。
（比較例１）
７－ベンジル－Ｎ－（４－フェノキシフェニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキサミド（以下、比較例化合物１）の合成：
　４－フェノキシフェニルイソシアナート（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて実施例６９〔ステップ１〕と同様の反応を行なうことにより、比較例化合物１を１２４ｍｇ（４７％）得た。
　以上の実施例で挙げた本発明の化合物の物性データを表１－１～表１－１５、参考例、比較例で挙げた化合物の物性データを表２－１～表２－２に示す。なお、表中のＮ．Ｄ．は「データなし」を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
（実施例１５７）Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒトｓＥＨ阻害活性の評価試験：
　以下のｓＥＨ阻害活性試験は、公知文献（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００５年、第３４３巻、ｐ．６６－７５）記載の方法に基づき、ヒトｓＥＨを用いて行ったものであり、ジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）のｓＥＨ阻害活性を測定し、その有用性を評価するために行なったものである。
　ヒト・リコンビナントｓＥＨ（Ｃａｙｍａｎ社）を、被験化合物とともにＢｉｓ－Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ７．０、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含む）中にて室温で３０分間インキュベートした。その後、蛍光基質としてシアノ（６－メトキシ－ナフタレン－２－イル）メチルトランス－［（３－フェニルオキシラン－２－イル）メチル］カーボネート（Ｃａｙｍａｎ社）を加えて、さらに室温で２０～４５分間インキュベートし、ＺｎＳＯ４を加えて、反応を停止させ、蛍光強度（Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：３３０ｎｍ、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ：４８５ｎｍ）を測定した。ｓＥＨ非添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を０％ｓＥＨ酵素反応率とし、ｓＥＨ添加かつ被験化合物非添加の蛍光強度を１００％ｓＥＨ酵素反応率として、得られた蛍光強度から、各被験化合物の各ｓＥＨ酵素反応率を算出し、ＩＣ５０を求めた。
　その結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　この結果から、ジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）が、ヒトｓＥＨの酵素反応に対して高い阻害活性を有することが明らかとなった。
（実施例１５８）高血圧自然発症モデルラット（ＳＨＲラット）の血圧に対する薬効評価試験：
　本実施例は、上記の高血圧症の治療薬の有効成分として好ましい一態様である実施例化合物１６、実施例化合物３６、５６及び１５０並びに公知文献（国際公開第２００７／００７０６９号）記載の比較例化合物１について大腿動脈内カニューレ挿入による直接法を用いて、上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）の投与による高血圧症の治療効果を検討するために行ったものである。
　ＳＨＲラット（ＳＨＲ系、雄性、２３～３５週齢；日本チャールス・リバー株式会社）に麻酔をかけた後、股部及び背頸部を除毛し、イソジン液を用いて術野を消毒した。股部及び背頸部皮膚を切開後、ピンセットを用いて鈍性に股部の筋層を切開し、大腿動脈を剥離露出した後、小切開しポリエチレンチューブを挿入留置した。大腿動脈に挿入したチューブに血圧トランスデューサー（日本光電工業株式会社）を接続し、血圧はＢｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（日本光電工業株式会社）にて増幅させ、Ｐｏｗｅｒ Ｌａｂシステム（日本光電工業株式会社）にて波形を得た。
　血圧が安定した後、実施例化合物１６、３６、５６若しくは１５０又は比較例化合物１を０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して、体重１ｋｇあたり３０ｍｇの投与量で経口投与し、溶媒投与群には０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース溶液を同様に投与した。投与６時間後まで平均血圧（以下、ＭＢＰ）を測定した。グラフの値は、投与５－６時間後のＭＢＰの平均値を投与６時間後のＭＢＰ値とし、投与前９０分間のＭＢＰの平均値との差として算出した値である。結果を図１に示す。
　実施例化合物１６投与群、実施例化合物３６投与群、実施例化合物５６投与群及び実施例化合物１５０投与群において、溶媒投与群と比較して血圧が低下していることが示された。一方、比較例化合物１投与群では血圧の低下は見られなかった。
（実施例１５９）正常ラット（ＳＤラット）の血圧に対する影響評価試験：
　本実施例は、上記の高血圧症の治療薬の有効成分として好ましい一態様である実施例化合物１６、３６、５６及び１５０並びにテルミサルタンについて、大腿動脈内カニューレ挿入による直接法を用いて、上記のジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）の投与による正常血圧に対する影響を検討するために行ったものである。
　ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系、雄性、８～１１週齢、日本チャールス・リバー株式会社）に麻酔をかけた後、股部及び背頸部を除毛し、イソジン液を用いて術野を消毒した。股部及び背頸部皮膚を切開後、ピンセットを用いて鈍性に股部の筋層を切開し、大腿動脈を剥離露出した後、小切開しポリエチレンチューブを挿入留置した。大腿動脈に挿入したチューブに血圧トランスデューサー（日本光電工業株式会社）を接続し、血圧はＢｌｏｏｄ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　Ａｍｐｌｉｆｉｅｒ（日本光電工業株式会社）にて増幅させ、Ｐｏｗｅｒ　Ｌａｂシステム（日本光電工業株式会社）にて波形を得た。
　血圧が安定した後、実施例化合物１６、３６、５６若しくは１５０又はテルミサルタンを０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して、実施例化合物１６、実施例化合物３６、実施例化合物５６及び１５０は体重１ｋｇあたり３０ｍｇの投与量で経口投与し、テルミサルタンは体重１ｋｇあたり３ｍｇ又は３０ｍｇの投与量で経口投与した。溶媒投与群には０．５％Ｔｗｅｅｎ８０含有０．５％メチルセルロース溶液を同様に投与した。投与６時間後までＭＢＰを測定した。グラフの値は、投与５～６時間後のＭＢＰの平均値を投与６時間後のＭＢＰ値とし、投与前９０分間のＭＢＰの平均値との差である。結果を図２に示す。
　実施例化合物１６投与群、実施例化合物３６投与群、実施例化合物５６投与群及び実施例化合物１５０投与群並びに溶媒投与群において血圧に変化は見られなかった。一方、テルミサルタン投与群では顕著に血圧が低下していることが示された。図中の＊及び＊＊印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（ｔ検定、ｐ＜０．０５及び０．０１）。
　以上の結果から、ジアザスピロウレア誘導体（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩が、高血圧の治療に対して有効であることが明らかとなった。
　本発明のジアザスピロウレア誘導体は、ｓＥＨの活性を阻害し、体内のＥＥＴｓを増加させることにより血圧上昇抑制作用及び血管内皮保護作用を示すことから、医薬の分野において高血圧をはじめとする循環器疾患の治療薬又は予防薬として用いることができる。

Claims (7)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示される、ジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくはアセチル基、又は、炭素数１～４のアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル基若しくは－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル基（ここで、前記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル基及び－Ｓ（＝Ｏ）２アルキル基は水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
    　Ｒ３は、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）－又はＲ５Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    　Ｒ４は、炭素数１～６のアルキル基、炭素数２～７のアルケニル基、炭素数３～６のシクロアルキル基、環構成原子数４～６のヘテロシクリル基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基であり（ここで、前記アルキル基、アルケニル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立に、水素原子が１～３個のハロゲン原子、メチル基、水酸基、メトキシ基、シクロプロピル基、フェニルオキシ基、フェニルチオ基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル基はフェニル基と縮合してもよく、前記フェニル基及びヘテロアリール基は、ヘテロシクリル基と縮合してもよく、水素原子が１～３個のＲ６で置換されていてもよい）、
    　Ｒ５は、炭素数１～６のアルキル基、フェニル基又は環構成原子数が５～１０のヘテロアリール基（ここで、前記アルキル基、フェニル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、水素原子が１～３個のハロゲン原子又はメチル基で置換されていてもよい）であり、
    　Ｒ６は、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基、アセチル基、アセトアミド基、カルボキサミド基若しくはシアノ基、又は、炭素数１～６のアルキル基、アルキルオキシ基若しくはアルキルチオ基、炭素数３～６のシクロアルキル基、若しくは炭素数２～６のアルキルオキシカルボニル基（ここで前記アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基及びアルキルオキシカルボニル基は水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、
    　ｘ及びｙは、それぞれ独立に、１又は２である。］
  2. 　ｘは、１であり、ｙは、２である、請求項１記載のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１は、ハロゲン原子、又は、水素原子が１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１～４のアルキル基若しくはアルキルオキシ基であり、
    　Ｒ２は、水素原子である、請求項２記載のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ３は、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項３記載のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項記載のジアザスピロウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  6. 　可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤である、請求項５記載の医薬。
  7. 　高血圧の治療剤又は予防剤である、請求項５記載の医薬。
PCT/JP2012/078111 2011-10-31 2012-10-31 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途 WO2013065712A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-238517 2011-10-31
JP2011238517 2011-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013065712A1 true WO2013065712A1 (ja) 2013-05-10

Family

ID=48192057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2012/078111 WO2013065712A1 (ja) 2011-10-31 2012-10-31 ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2013065712A1 (ja)
WO (1) WO2013065712A1 (ja)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013186159A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
JP2014534224A (ja) * 2011-11-01 2014-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アゼチジン化合物、組成物及び可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤としてのそれらの使用
US9802944B2 (en) 2014-03-26 2017-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
WO2017212423A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemcical compounds
CN109761979A (zh) * 2019-03-19 2019-05-17 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种含3-三氟甲基-苯基取代基的二氮杂螺环类衍生物及其制备方法和应用
US10640472B2 (en) 2015-09-04 2020-05-05 Hoffman-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US10647719B2 (en) 2015-09-24 2020-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10669268B2 (en) 2012-09-25 2020-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic derivatives
US10669285B2 (en) 2014-03-26 2020-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Condensed [1,4] diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US10676446B2 (en) 2015-04-10 2020-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic quinazolinone derivatives
US10738053B2 (en) 2015-09-24 2020-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10787459B2 (en) 2015-09-24 2020-09-29 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10800786B2 (en) 2015-09-24 2020-10-13 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10849881B2 (en) 2013-11-26 2020-12-01 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-cyclobuta[1,2-c;3,4-c′]dipyrrol-2-yl
US10882857B2 (en) 2017-03-16 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10913745B2 (en) 2013-03-12 2021-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
US11059794B2 (en) 2017-03-16 2021-07-13 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008102749A1 (ja) * 2007-02-20 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
WO2008112022A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Arete Therapeutics, Inc. 4 -pi peridinylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009011872A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2010141817A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008102749A1 (ja) * 2007-02-20 2008-08-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
WO2008112022A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Arete Therapeutics, Inc. 4 -pi peridinylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2009011872A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2010141817A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase

Non-Patent Citations (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE DATABASE accession no. 023217-51-7 *
DATABASE DATABASE accession no. 024212-37-0 *
DATABASE DATABASE accession no. 024369-41-2 *
DATABASE DATABASE accession no. 024370-73-7 *
DATABASE DATABASE accession no. 024370-78-2 *
DATABASE DATABASE accession no. 024395-90-1 *
DATABASE DATABASE accession no. 024489-86-8 *
DATABASE DATABASE REGISTRY accession no. 59516-72-4 *
DATABASE DATABASE REGISTRY accession no. 59529-44-3 *
DATABASE REGISTRY 1 June 2008 (2008-06-01), accession no. 024521-10-5 *
DATABASE REGISTRY 2 June 2008 (2008-06-02), accession no. 024665-33-5 *
DATABASE REGISTRY 23 May 2008 (2008-05-23), accession no. 022223-63-7 *
DATABASE REGISTRY 25 May 2008 (2008-05-25), accession no. 022502-82-4 *
DATABASE REGISTRY 26 December 2007 (2007-12-26), accession no. 59564-41-1 *
DATABASE REGISTRY 26 May 2008 (2008-05-26), accession no. 022785-63-2 *
DATABASE REGISTRY 27 May 2008 (2008-05-27), accession no. 023041-54-4 *
DATABASE REGISTRY 28 May 2008 (2008-05-28), accession no. 023232-63-4 *
DATABASE REGISTRY 29 May 2008 (2008-05-29), accession no. 023497-97-3 *
DATABASE REGISTRY 3 June 2008 (2008-06-03), accession no. 024906-52-2 *
DATABASE REGISTRY 30 May 2008 (2008-05-30), accession no. 023859-08-6 *
DATABASE REGISTRY 4 June 2008 (2008-06-04), accession no. 025310-06-8 *
DATABASE REGISTRY 5 June 2008 (2008-06-05), accession no. 025699-77-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022007-00-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022120-34-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022126-78-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022286-81-2 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022384-62-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022414-14-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022467-90-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022550-02-2 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022557-85-2 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022568-47-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022614-13-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022618-35-4 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022620-42-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022723-25-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022767-37-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022767-40-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022767-44-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022767-53-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022767-57-2 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022776-54-0 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022777-51-0 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022809-68-2 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022822-31-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022886-45-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 022886-69-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023157-74-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023184-44-2 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023186-70-0 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023198-49-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023489-53-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023489-55-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023489-57-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023497-91-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 023497-94-0 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024235-71-9 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024253-54-0 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024370-72-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024374-58-0 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024380-44-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024420-76-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024420-78-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024434-10-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024455-88-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024469-13-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024494-43-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024503-62-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024519-25-2 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024752-27-9 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024782-31-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024823-83-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024879-94-4 *
DATABASE REGISTRY accession no. 024897-17-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 025512-91-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59483-33-1 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59483-64-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59484-64-1 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59486-64-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59487-98-0 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59489-31-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59489-98-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59491-13-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59491-24-8 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59493-66-4 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59494-54-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59500-67-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59501-88-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59501-96-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59503-41-4 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59506-00-4 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59507-96-1 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59516-30-4 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59517-10-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59517-38-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59517-54-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59517-74-9 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59518-44-6 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59526-25-1 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59526-77-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59526-84-2 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59530-75-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59530-79-1 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59534-61-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59535-48-9 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59537-12-3 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59538-29-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59547-54-7 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59549-44-1 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59556-50-4 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59559-86-5 *
DATABASE REGISTRY accession no. 59561-49-0 *

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014534224A (ja) * 2011-11-01 2014-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アゼチジン化合物、組成物及び可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤としてのそれらの使用
US9139593B2 (en) 2011-11-01 2015-09-22 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
US10633384B2 (en) 2012-06-13 2020-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
JP2015519380A (ja) * 2012-06-13 2015-07-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規ジアザスピロシクロアルカンおよびアザスピロシクロアルカン
US9493486B2 (en) 2012-06-13 2016-11-15 Hoffmann-La Roches Inc. Diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
AU2013276617B2 (en) * 2012-06-13 2017-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
AU2013276617B9 (en) * 2012-06-13 2018-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
WO2013186159A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
US10669268B2 (en) 2012-09-25 2020-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic derivatives
US10913745B2 (en) 2013-03-12 2021-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-pyrrolo[3,4-c]-pyrrole derivatives and analogs thereof as autotaxin inhibitors
US10849881B2 (en) 2013-11-26 2020-12-01 Hoffmann-La Roche Inc. Octahydro-cyclobuta[1,2-c;3,4-c′]dipyrrol-2-yl
US10654857B2 (en) 2014-03-26 2020-05-19 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US11098048B2 (en) 2014-03-26 2021-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US9802944B2 (en) 2014-03-26 2017-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US10669285B2 (en) 2014-03-26 2020-06-02 Hoffmann-La Roche Inc. Condensed [1,4] diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
US10676446B2 (en) 2015-04-10 2020-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic quinazolinone derivatives
US10640472B2 (en) 2015-09-04 2020-05-05 Hoffman-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US11352330B2 (en) 2015-09-04 2022-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxymethyl derivatives
US10800786B2 (en) 2015-09-24 2020-10-13 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10787459B2 (en) 2015-09-24 2020-09-29 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US10738053B2 (en) 2015-09-24 2020-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10889588B2 (en) 2015-09-24 2021-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
US10647719B2 (en) 2015-09-24 2020-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
WO2017212423A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemcical compounds
US10851053B2 (en) 2016-06-08 2020-12-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
CN109563034A (zh) * 2016-06-08 2019-04-02 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化学化合物
US10882857B2 (en) 2017-03-16 2021-01-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
US11059794B2 (en) 2017-03-16 2021-07-13 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
US11673888B2 (en) 2017-03-16 2023-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic compounds as ATX inhibitors
CN109761979A (zh) * 2019-03-19 2019-05-17 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种含3-三氟甲基-苯基取代基的二氮杂螺环类衍生物及其制备方法和应用
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2013065712A1 (ja) 2015-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013065712A1 (ja) ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
US11465981B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
RU2758686C2 (ru) Антагонисты tlr7/8 и их применение
EP2897953B1 (en) Sgc stimulators
US9309235B2 (en) SGC stimulators
RU2448101C2 (ru) 5-замещенные изоиндолиновые соединения
DE60021370T2 (de) Piperazinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
JP2021038263A (ja) 治療上活性な化合物およびそれらの使用方法
EP3194395B1 (en) Sgc stimulators
AU2016250361A1 (en) Sgc stimulators
EA026692B1 (ru) Стимуляторы sgc
RU2694624C2 (ru) Производные пирролидинона в качестве ингибиторов метар-2
CA3202355A1 (en) Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3178129A1 (en) Pyridopyrimidinone derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
KR20240158230A (ko) 중수소-풍부 피페리디닐-메틸-퓨린 아민 및 관련 화합물 및 질환 및 병태 치료에 있어서 이것들의 용도
US12091398B2 (en) PD-L1 antagonist compound
JPWO2013147161A1 (ja) ニペコチン酸誘導体及びその医薬用途
WO2013115294A1 (ja) ジアザスピロウレア誘導体及びその医薬用途
EP3383851B1 (en) Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity
JP2017514901A (ja) ６−クロロ置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンカルボキサミドおよびその使用
JP2017514898A (ja) 心血管疾患の治療のためのｎ−（２−アミノ−５−フルオロ−２−メチルペンチル）−８−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの、並びにジ−及びトリフルオロ誘導体のエナンチオマー
WO2024123991A1 (en) Treatment of autoimmune and inflammatory disorders with inhibitors of bet family bdii bromodomain
EP4587429A1 (en) Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compounds
WO2024249839A1 (en) Methods of treating cancer in subjects with prior immune checkpoint inhibitor exposure
WO2025038783A1 (en) Adenosine ligands for the treatment of neurological disorders or chronic heart failure

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012550224

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12844919

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12844919

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1