[go: up one dir, main page]

RU2758686C2 - Антагонисты tlr7/8 и их применение - Google Patents

Антагонисты tlr7/8 и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2758686C2
RU2758686C2 RU2019105719A RU2019105719A RU2758686C2 RU 2758686 C2 RU2758686 C2 RU 2758686C2 RU 2019105719 A RU2019105719 A RU 2019105719A RU 2019105719 A RU2019105719 A RU 2019105719A RU 2758686 C2 RU2758686 C2 RU 2758686C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
compound
piperidin
mmol
lcms
Prior art date
Application number
RU2019105719A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019105719A3 (ru
RU2019105719A (ru
Inventor
Брайан А. ШЕРЕР
Сяолин Чэнь
Эстер КЛИРИ
Надия БРУГГЕР
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2019105719A publication Critical patent/RU2019105719A/ru
Publication of RU2019105719A3 publication Critical patent/RU2019105719A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2758686C2 publication Critical patent/RU2758686C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым композициям, пригодным в качестве антагонистов TLR7/8. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 33 пр., 1 табл.

Description

Родственные заявки
[0001] В настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США номер 62/371,917, поданной 8 августа 2016, содержание которой полностью включено посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I) в качестве антагонистов толл-подобных рецепторов 7/8 (TLR7/8) и их применение в лечении иммунных расстройств и других заболеваний, связанных со сверхэкспрессией TLR7/8.
Предпосылки создания изобретения
[0003] Толл-подобные рецепторы (TLR), в настоящее время включающие семейство генов из 10 рецепторов с различной специфичностью, являются частью системы распознавания паттернов клеточного патогена, которая была разработана для защиты от различных инфекций (бактерий, вирусов, грибков). Активация TLR приводит к ответным реакциям цитокинов, например, с выделением интерферонов и активацией определенных иммунных клеток. Функциональная экспрессия избранных TLR в тканях сильно отличается. Часть рецепторов локализована на поверхности клетки, таких как TLR4 (стимулированных посредством липополисахарида ЛПС Е. coli), например, на эпителиальных клетках, или TLR3, 7, 8 и 9 расположенных на эндосомальных мембранах в определенных иммунных клетках. Последние все активируются нуклеиновыми кислотами, но распознают различные типы их них. Например, TLR9 активируется одноцепочечной ДНК, содержащей подпоследовательности CpG, TLR7 и 8 активируются одноцепочечной РНК, a TLR3 активируется двухцепочечной РНК.
[0004] TLRs вовлечены в различные аутоиммунные и воспалительные заболевания, причем наиболее ярким примером является роль, которую играет TLR7 в патогенезе системной красной волчанки (Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008). Кроме того, полиморфизм TLR8 связан с ревматоидным артритом (Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010). Несмотря на то, что были описаны различные ингибиторы TLR7, TLR8 и TLR9, существует спрос на дополнительные ингибиторы TLR. В частности, полинуклеотиды, обладающие ингибирующими мотивами для одного или нескольких из TLR7, TLR8 и TLR9 необходимы для точного ингибирования иммунного ответа у субъекта (например, пациента с аутоиммунным заболеванием или воспалительным расстройством).
[0005] В течение нескольких лет во всем мире продолжаются активные усилия, направленные на разработку сильной иммунной активации, вызванной агонистами TLR7, 8 или 9, для лечения рака. Однако иммунотерапия рака претерпела долгую историю неудач Тем не менее в последние годы знания об иммунном надзоре над раком и посредством этого функции подмножеств иммунных клеток значительно улучшились. Агонисты TLR7 или TLR9 находятся в клинической разработке для моно- или комбинированной терапии рака или в качестве адъюванта для вакцины. Подход агониста TLR для противораковой иммунотерапии отличается от более ранних попыток применения, например, цитокинов, интерферонов или моновалентных вакцинаций. Иммунная активация, опосредованная агонистом TLR, является плейотропной через определенные иммунные клетки (главным образом, дендритные клетки и В-клетки, а затем и другие клетки), которая генерирует врожденную и приобретенную иммунную реакцию. Помимо этого, индуцируется не только один интерферон, но и множество различных изоформ, причем не только тип I (альфа, бета), но также (опосредованно) тип II (гамма, NK-клетки).
Сущность изобретения
[0006] В одном аспекте, изобретение обеспечивает соединения формулы (I):
Figure 00000001
и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли, гидраты и стереоизомеры.
[0007] В другом аспекте, изобретение обеспечивает соединения формулы (I) которые являются двойственными антагонистами TLR7 и TLR8. В другом аспекте, изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые пригодны для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с TLR7/8. В другом аспекте, изобретение обеспечивает соединения, которые способны модулировать, особенно ингибировать активность или функцию TLR7/8 при болезненных состояниях у млекопитающих, особенно у людей.
[0008] В соответствии с другим аспектом изобретения обеспечиваются способы лечения и/или предотвращения аутоиммунных заболеваний.
[0009] В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются селективными для TLR7 или TLR8.
[0010] В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), которые являются селективными для TLR7 и TLR8.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
1. Общее описание соединений в соответствии с изобретением
[0011] В некоторых аспектах, настоящее изобретение обеспечивает антагонисты TLR7/8. В некоторых вариантах осуществления, такие соединения включают в себя соединения формул, описанные в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль, причем каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящей заявке.
2. Соединения и определения
[0012] Соединения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя соединения, в целом описанные выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и видами, раскрытыми в настоящей заявке. Как используют в данном описании, применяют следующие определения, если не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-e изд. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и «March's Advanced Organic Chemistry», 5-e изд., издатель: Smith, М.В. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0013] Термин «алифатический» или «алифатическая группа», как используют в настоящей заявке, означает прямую (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, полностью насыщен или содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый в данном описании «карбоциклом», «циклоалифатическим» или «циклоалкилом»), который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, то алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В еще других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода, и в еще одних других вариантах осуществления, алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, «циклоалифатический» (или «карбоцикл» или «циклоалкил») относится к моноциклическому С3-С6 углеводороду, который полностью насыщен или который содержит одну или несколько единиц ненасыщенности, но не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной части молекулы. Е Примерами алифатических групп являются линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C1-C8 алкильные, С2-C8 алкенильные, С2-C8 алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
[0014] Термин «низший алкил» относится к С1-4 прямой или разветвленной алкильной группе. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
[0015] Термин «низший галогеналкил» относится к С1-4 прямой или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или несколькими атомами галогена.
[0016] Термин «гетероатом» означает один или несколько из кислорода, серы, азота или фосфора (включая, любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизованную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
[0017] Термин «ненасыщенный», как используют в настоящей заявке, означает, что фрагмент имеет одну или несколько единиц ненасыщенности.
[0018] Используемый в настоящей заявке термин «бивалентная C1-8 (или C1-6) насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная, углеводородная цепь», относится к бивалентной алкиленовой, алкениленовой и алкиниленовой цепям, которые являются прямыми или разветвленными, как определено в настоящей заявке.
[0019] Термин «алкилен» относится к бивалентной алкильной группе. «Алкиленовая цепь» представляет собой полиметиленовую группу, т.е., -(CH2)n-, в которой n представляет собой целое положительное число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода заменены заместителем. Пригодные заместители включают в себя описанные ниже для замещенной алифатической группы.
[0020] Термин «алкенилен» относится к бивалентной алкенильной группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода заменены заместителем. Пригодные заместители включают в себя описанные ниже для замещенной алифатической группы.
[0021] Термин «галоген» означает F, Cl, Br, или I.
[0022] Термин «арил», применяемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в «аралкиле», «аралкокси» или «арилоксиалкиле», относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати членов кольца, причем по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, и причем каждое кольцо в системе содержит от трех до семи членов кольца. Термин «арил» применяют взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо». В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, «арил» относится к ароматической кольцевой системе. Примерами арильных групп являются фенил, бифенил, нафтил, антрацил и тому подобное, которые необязательно включают один или несколько заместителей. Также в объем термина «арил», как его применяют в настоящей заявке, входит группа, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил, и тому подобное.
[0023] Термины «гетероарил» и «гетероар-», используемые отдельно или как часть большего фрагмента, например, «гетероаралкил», или «гетероаралкокси», относятся к группам, имеющим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6, или 9 кольцевых атомов; имеющим 6, 10, или 14 π электронов, распространенных по циклической структуре; и имеющим, помимо атомов углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин «гетероатом» относится к азоту, кислороду, или сере, и включает в себя любую окисленную форму азота или серы, любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины «гетероарил» и «гетероар-», как используют в настоящей заявке, также включают в себя группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими, или гетероциклильными кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин «гетероарил» используют взаимозаменяемо с терминами «гетероарильное кольцо», «гетероарильная группа» или «гетероароматический», любой из этих терминов включает кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо являются необязательно замещенными.
[0024] Используемый в настоящей заявке термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклический радикал» и «гетероциклическое кольцо» использованы взаимозаменяемо и относятся к стабильному от 5- до 7- членному моноциклическому или 7-10-членному бициклическому гетероциклическому фрагменту, который является либо насыщенным, либо частично ненасыщенным, и имеющему, помимо атомов углерода, один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, как определено выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла, термин «азот» включает замещенный азот. Как, например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, азот представляет собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле), или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
[0025] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклильное кольцо», «гетероциклическая группа», «гетероциклический фрагмент» и «гетероциклический радикал» использованы в настоящей заявке взаимозаменяемо, а также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находится на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин «гетероциклилалкил» относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильные и гетероциклильные части независимо являются необязательно замещенными.
[0026] Используемый в настоящей заявке термин «частично ненасыщенный» относится к кольцевому фрагменту, который включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин «частично ненасыщенный» предназначен для охвата колец, имеющих несколько центров ненасыщенности, но не предназначен для включения арильных или гетероарильных фрагментов, как определено в настоящей заявке.
[0027] Конденсированные кольца, как описано в настоящей заявке, описаны вариантами осуществления для каждого кольца; кольцо А и кольцо В. Вместе, кольцо А и кольцо В образуют конденсированное гетероарильное кольцо, что допускается валентностью (например, когда кольцо А представляет собой
Figure 00000002
и кольцо В представляет собой
Figure 00000003
, затем вместе кольцо А и кольцо В представляет собой
Figure 00000004
).
[0028] Как описано в настоящей заявке, некоторые соединения в соответствии с изобретением содержат «необязательно замещенные» фрагменты. В общем, термин «замещенный», независимо от того, предшествует ли он термину «необязательно» или нет, означает, что один или несколько атомов водорода указанного фрагмента заменены пригодным заместителем. «Замещенный» относится к одному или нескольким атомам водорода, которые явным или неявным образом указаны в структуре (например,
Figure 00000005
относится к по меньшей мере
Figure 00000006
; и
Figure 00000007
относится к по меньшей мере,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
, или
Figure 00000010
. Если не указано иное, то «необязательно замещенная» группа имеет подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой данной структуре замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, заместитель является или одинаковым, или разным в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренные данным изобретением, предпочтительно представляют собой комбинации, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин «стабильный», как используют в настоящей заявке, относится соединениям, которые практически не изменяются, когда подвергаются условиям, обеспечивающим их получение, обнаружение, а в некоторых вариантах осуществления их восстановление, очистку, и применение для одной или нескольких целей, раскрытых в настоящем описании.
[0029] Подходящими одновалентными заместителями на замещаемом атоме углерода «необязательно замещенной» группы являются независимо дейтерий; галоген; -(CH2)0-4Rο; -(CH2)0-4ORο; -O(CH2)0-4Rο, -O-(CH2)0-4C(O)ORο; -(CH2)0-4CH(ORο)2; -(CH2)0-4SRο; -(CH2)0-4Ph, которые необязательно замещены посредством Rο; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который необязательно замещен посредством Rο; -CH=CHPh, который необязательно замещен посредством Rο; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил, который необязательно замещен посредством Rο; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Rο)2; -(CH2)0-4N(Rο)C(O)Rο; -N(Rο)C(S)Rο; -(CH2)0-4N(Rο)C(O)NRο 2; -N(Rο)C(S)NRο 2; -(CH2)0-4N(Rο)C(O)ORο; -N(Rο)N(Rο)C(O)Rο; -N(Rο)N(Rο)C(O)NRο 2; -N(Rο)N(Rο)C(O)ORο; -(CH2)0-4C(O)Rο; -C(S)Rο; -(CH2)0-4C(O)ORο; -(CH2)0-4C(O)SRο; -(CH2)0-4C(O)OSiRο 3; -(CH2)0-4OC(O)Rο; -OC(O)(CH2)0-4SRο, SC(S)SRο; -(CH2)0-4SC(O)Rο; -(CH2)0-4C(O)NRο 2; -C(S)NRο 2; -C(S)SRο; -SC(S)SRο, -(CH2)0-4OC(O)NRο 2; -C(O)N(ORο)Rο; -C(O)C(O)Rο; -C(O)CH2C(O)Rο; -C(NORο)Rο; -(CH2)0-4SSRο; -(CH2)0-4S(O)2Rο; -(CH2)0-4S(O)2ORο; -(CH2)0-4OS(O)2Rο; -S(O)2NRο 2; -(CH2)0-4S(O)Rο; -N(Rο)S(O)2NRο 2; -N(Rο)S(O)2Rο; -N(ORο)Rο; -C(NH)NRο 2; -P(O)2Rο; -P(O)Rο 2; -OP(O)Rο 2; -OP(O)(ORο)2; SiRο 3; -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)O-N(Rο)2; или -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(O)O-N(Rο)2, где каждый Rο необязательно замещен как определено ниже и независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическое, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членное гетероарильное кольцо), или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на приведенное выше определение, два независимых присутствия Rο, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое необязательно замещено как определено ниже.
[0030] Подходящими одновалентными заместителями на Rο (или кольцо, образованное в результате двух независимых присутствий Rο вместе с их промежуточными атомами), независимо являются дейтерий, галоген, -(CH2)0-2R•, -(галогенR•), -(CH2)0-2ОН, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(галогенR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR• 2, NO2, SiR• 3, OSiR• 3, -C(O)SR•, (C1-4 прямой или разветвленный алкилен)С(O)OR•, или SSR•, где каждый R• является незамещенным или где ему предшествует «галоген», замещенный только одним или несколькими галогенами, и независимо выбран из C1-4 алифатического, -CH2Ph, O(CH2)0-1Ph, или 5-6 членного насыщенного, частично ненасыщенного, или арильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода Rο включают =O и =S.
[0031] Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода «необязательно замещенной» группы включают следующие: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3О-, или -S(C(R* 2))2-3S-, причем каждое независимое наличие R* выбирают из водорода, C1-6 алифатического, которое является замещенным как определено ниже, или ненасыщенным 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным, или арильным кольцом, имеющим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны со смежными заместителями углерода «необязательно замещенной» группы включают: -O(CR* 2)2-3О-, причем каждое независимое наличие R* выбирают из водорода, C1-6 алифатического, которое является необязательно замещенным, как определено ниже, или незамещенным 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным, или арильным кольцом, имеющим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0032] Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -R•, -(галогенR•), -ОН, -OR•, -О(галогенR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR•, -NH2, NHR•, -NR• 2, или NO2, где каждый R• является незамещенным или где предшествующий ему «галоген» является замещенным только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическое, -CH2Ph, -О(CH2)0-1Ph, или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0033] Подходящие заместители на замещаемом азоте «необязательно замещенной» группы включают
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
где каждый
Figure 00000014
независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическое, которое необязательно замещено, как определено ниже, незамещенный OPh, или незамещенное 5-6 членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, несмотря на приведенное выше определение, два независимых наличия
Figure 00000014
, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0034] Подходящие заместители на алифатической группе
Figure 00000014
независимо означают галоген, -R•, -(галогенR•), -ОН, -OR•, -О(галогенR•), -CN, -C(O)OH, C(O)OR•, -NH2, -NHR•, NR• 2, или -NO2, где каждый R• является незамещенным или где предшествующий ему «галоген» является замещенным только одним или несколькими галогенами, и независимо представляет собой C1-4 алифатическое, -CH2Ph, -О(CH2)0-1Ph, или а 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0035] В некоторых вариантах осуществления, термины «необязательно замещенный», «необязательно замещенный алкил,» «необязательно замещенный «необязательно замещенный алкенил,» «необязательно замещенный алкинил», «необязательно замещенный карбоциклический», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил,» «необязательно замещенный гетероциклический» и любая другая необязательно замещенная группа, как используют в настоящей заявке, относится к группам, которые являются замещенными или незамещенными независимой заменой одного, двух или трех или большего количества атомов водорода на них типичными заместителями, включая, но не ограничиваясь ними:
-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,
-ОН, защищенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, защищенный амино, -NH алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH -арил, -NH -гетероарил, -NH -гетероциклический, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,
-О- алкил, -О- алкенил, -О- алкинил, -О- циклоалкил, -О-арил, -О-гетероарил, -О-гетероциклический,
-С(О)- алкил, -С(О)- алкенил, -С(О)- алкинил, -С(О)- карбоциклил, -С(О)-арил, -С(O)-гетероарил, -С(O)-гетероциклил,
-CONH2, -CONH- алкил, -CONH- алкенил, -CONH- алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,
-OCO2- алкил, -OCO2- алкенил, -OCO2- алкинил, -OCO2- карбоциклил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклил, -OCONH2, -OCONH-алкил, -OCONH- алкенил, -OCONH- алкинил, -OCONH- карбоциклил, -OCONH-арил, -OCONH- гетероарил, -OCONH- гетероциклил,
-NHC(O)- алкил, -NHC(O)- алкенил, -NHC(O)- алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO2- алкил, -NHCO2- алкенил, -NHCO2- алкинил, -NHCO2 - карбоциклил, -NHCO2- арил, -NHCO2- гетероарил, -NHCO2- гетероциклил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- алкил, -NHC(O)NH- алкенил, -NHC(O)NH- алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- алкил, -NHC(S)NH- алкенил, -NHC(S)NH- алкинил, -NHC(S)NH- карбоциклил, -NHC(S)НН-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH- -алкенил, -NHC(NH)NH- алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)- алкил, -NHC(NH)- алкенил, -NHC(NH)- алкенил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,
-C(NH)NH- алкил, -C(NH)NH- алкенил, -C(NH)NH- алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -С(NH)NH-гетероарил, -С(NH)NH-гетероциклил,
-S(O)- алкил, - S(O)- алкенил, - S(O)- алкинил, - S(O)- карбоциклил, -S(O)-арил, - S(O)-гетероарил, - S(O)-гетероциклил -SO2NH2, -SO2NH- алкил, -SO2NH- алкенил, -SO2NH- алкинил, -SO2NH- карбоциклил, -SO2NH- арил, -SO2NH- гетероарил, -SO2NH- гетероциклил,
-NHSO2- алкил, -NHSO2- алкенил, - NHSO2- алкинил, -NHSO2-карбоциклил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклил,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
- моно-, ди-, или три-алкил силил,
-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклический, -гетероциклический, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S- алкил, -S- алкенил, -S- алкинил, -S- карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил, или метилтиометил.
[0036] Используемый в настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые с медицинской точки зрения, пригодны к применению при контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и тому подобного, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, у S.М. Berge et al., фармацевтически приемлемые соли описаны подробно в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с настоящим изобретением включают соли, полученные из пригодных неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксических солей присоединения к кислоте являются соли аминогруппы, образованное с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других методов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанепропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, соли валерата и тому подобное.
[0037] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(С1-4алкила)4. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
[0038] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем описании, также подразумевают включение всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например, конфигурации R и S для каждого асимметричного центра, Z и Е изомеры с двойной связью, и конформационные изомеры Z и Е. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси данных соединений входят в объем притязаний изобретения. Если не указано иное, то все таутомерные формы соединений в соответствии с изобретением входят в объем притязаний изобретения.
[0039] Кроме того, если не указано иное, то структуры, изображенные в настоящем описании, также подразумевают включение соединений, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, включая замену водорода на дейтерий или тритий, или замену углерода на 13С- или 14С-обогащенный углерод, входят в объем притязаний настоящего изобретения. В некоторых вариантах осуществления, группа содержит один или несколько атомов дейтерия.
[0040] Кроме того, также предусматривают, что соединение формулы I включает его изотопно-меченые формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов указанного соединения были замещены атомом или атомами, которые имеют атомную массу или атомное число, отличающееся от атомной массы или атомного числа указанного атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые являются легкодоступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и соответственно 36CI. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также входят в объем притязаний настоящего изобретения. Меченое изотопом соединение формулы I можно применять в ряде способов. Например, меченое изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как 3Н или 14С, являются пригодным для анализов распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти радиоактивные изотопы, например, тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и превосходной способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2Н), в соединение формулы I, имеет терапевтические преимущества, благодаря большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Более высокая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in vivo или снижении требуемой дозы, что в большинстве условий будет представлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Как правило, меченное изотопом соединение формулы I, может быть получено путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в относящемся к ним описании, в разделе, касающемся примеров и способов получения, описанных в настоящей заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченым изотопом
[0041] Дейтерий (2Н) также может быть введен в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение более тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или вблизи участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, то коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Для объяснения: в случае, если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Если такое отличие в скорости с успехом применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, то профиль этого соединения in vivo может быть изменен радикально и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.
[0042] В процессе обнаружения и усовершенствования терапевтических средств, специалист в данной области техники способен оптимизировать фармакокинетические параметры наряду с сохранением желаемых свойств in vitro. Разумно предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями чувствительны к окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время анализы in vitro микросом печени обеспечивают ценную информацию о ходе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченых дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью благодаря устойчивости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть выражено количественно в величинах увеличения периода полураспада in vivo (t/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.
[0043] Приведенное в дальнейшем предназначено для пояснения указанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, бензильные атомы водорода и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают как серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменены атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все из указанных атомов водорода были заменены на атомы дейтерия. Определения периода полураспада обеспечивают благоприятное и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким способом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.
[0044] Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I можно также применять для достижения благоприятного изменения спектра метаболитов исходного соединения с целью уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи (С-Н), то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, может быть найдена, например, в работе Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[0045] Используемый в настоящей заявке термин «модулятор» определяется как соединение, которое связывается с и/или ингибирует мишень с измеримым сродством. В некоторых вариантах осуществления модулятор имеет IC50 и/или константу связывания менее примерно 50 мкМ, менее примерно 1 мкМ, менее примерно 500 нМ, менее примерно 100 нМ, или менее примерно 10 нМ.
[0046] Термины «измеримое сродство» и «измеримо ингибировать», используемые в настоящей заявке, означают измеримое изменение активности TLR7/8 между образцом, содержащим соединение в соответствии с настоящим изобретением, или его композицию, и TLR7/8, и эквивалентным образцом, содержащим TLR7/8, в отсутствие указанного соединения или его композиции.
[0047] Комбинации заместителей и переменных, предусмотренных данным изобретением, представляют собой только те, которые приводят к образованию стабильных соединений. Используемый в настоящей заявке термин «стабильный» относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для производства, и которая сохраняет целостность соединения в течение достаточного периода времени, чтобы быть полезным для целей, подробно описанных в настоящей заявке (например, терапевтическое или профилактическое введение субъекту).
[0048] Изложение списка химических групп в любом определении переменной в данном случае включает определения этой переменной как любой отдельной группы или комбинации перечисленных групп. Изложение варианта осуществления для переменной в данном случае включает этот вариант осуществления в качестве любого отдельного варианта осуществления или в сочетании с любыми другими вариантами осуществления или его частям.
3. Описание примерных соединений
[0049] В соответствии с одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I,
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
кольцо А представляет собой арил или гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
кольцо В представляет собой гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
R1 представляет собой Н, -СН3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -ОСН3, или -OCF3;
каждый R2 независимо представляет собой -Н, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или N(R)2;
каждый R3 независимо представляет собой -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2;
X представляет собой C(R4)2, О, NR4, S, S(R4), или S(R4)2;
Y представляет собой C(R4)2, О, NR4, S, S(R4), или S(R4)2;
каждый R4 независимо представляет собой -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN-, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2;
каждый R5 независимо представляет собой -H, -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6 алифатическое, С3-10 арильное, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным; или
две группы R на одном и том же атоме, взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, чтобы образовать С3-10 арильное, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3 - 7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным;
k означает 1 или 2;
n означает 0, 1, или 2;
р означает 0, 1, или 2;
r означает 0, 1, или 2; и
t означает 0, 1, или 2.
[0050] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает -Н.
[0051] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает -СН3.
[0052] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает -CF3.
[0053] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает -CN.
[0054] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает -F.
[0055] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает -Cl.
[0056] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает -ОСН3.
[0057] В некоторых вариантах осуществления, R1 означает -OCF3.
[0058] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0059] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой фенил или 6-членный моноциклический гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0060] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой фенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил.
[0061] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой фенил или пиридил.
[0062] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000016
Figure 00000017
[0063] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000018
.
[0064] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000019
.
[0065] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000020
.
[0066] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000021
.
[0067] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000022
.
[0068] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000023
.
[0069] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000024
.
[0070] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000025
.
[0071] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000026
.
[0072] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000027
.
[0073] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000028
.
[0074] В некоторых вариантах осуществления, кольцо А представляет собой
Figure 00000029
.
[0075] В некоторых вариантах осуществления, кольцо В представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0076] В некоторых вариантах осуществления, кольцо В представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиррол, имидазол, изоксазол, оксазол или тиазол; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0077] В некоторых вариантах осуществления, кольцо В представляет собой
Figure 00000030
[0078] В некоторых вариантах осуществления, кольцо В представляет собой
Figure 00000031
[0079] В некоторых вариантах осуществления, кольцо В представляет собой
Figure 00000032
[0080] В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо представляет собой -Н.
[0081] В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо представляет собой C1-6 алифатическое, С3-10 арильное, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0082] В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо представляет собой метил, этил, этил, пропил, и-пропил, бутил, в-бутил, т-бутил, прямой или разветвленный пентил, или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0083] В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, фторенил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро [2,3-b] тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил;- 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил, или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0084] В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2.
[0085] В некоторых вариантах осуществления, каждый R2 независимо представляет собой F.
[0086] В некоторых вариантах осуществления, каждый R3 независимо представляет собой -Н.
[0087] В некоторых вариантах осуществления, каждый R3 независимо представляет собой C1-6 алифатическое, С3-10 арильное, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0088] В некоторых вариантах осуществления, каждый R3 независимо представляет собой метил, этил, этил, пропил, и-пропил, бутил, в-бутил, т-бутил, прямой или разветвленный пентил, или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0089] В некоторых вариантах осуществления, каждый R3 независимо представляет собой фенил, нафтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктанил, [4.3.0]бициклононанил, [4.4.0]бициклодеканил, [2.2.2]бициклооктанил, фторенил, инданил, тетрагидронафтил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, NH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н, 6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрогиго [2,3-b] тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изоиндолинил, изоиндоленил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил;- 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4 тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, оксетанил, азетидинил, или ксантенил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0090] В некоторых вариантах осуществления, каждый R3 независимо представляет собой галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, или -N(R)2.
[0091] В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой C(R4)2. В некоторых вариантах осуществления, X представляет собой CH2.
[0092] В некоторых вариантах осуществления, Y представляет собой C(R4)2 или NR4. В некоторых вариантах осуществления, Y представляет собой CH2. В некоторых вариантах осуществления, Y представляет собой NR4.
[0093] В некоторых вариантах осуществления, каждый R4 независимо представляет собой -Н.
[0094] В некоторых вариантах осуществления, каждый R4 независимо представляет собой С1-6 алифатическое, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, -N(R)2; или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0095] В некоторых вариантах осуществления, каждый R4 независимо представляет собой -Н, C1-6 алифатическое, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, -N(R)2; или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0096] В некоторых вариантах осуществления, каждый R4 независимо представляет собой C1-6 алифатическое, -C(O)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -N(R)2; или 5-6 членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным.
[0097] В некоторых вариантах осуществления, каждый R4 независимо представляет собой
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
[0098] В некоторых вариантах осуществления, каждый R5 независимо представляет собой -Н.
[0099] В некоторых вариантах осуществления, каждый R5 независимо представляет собой C1-6 алифатическое, С3-10 арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00100] В некоторых вариантах осуществления, каждый R5 независимо представляет собой метил, этил, этил, пропил, и-пропил, бутил, в-бутил, т-бутил, прямой или разветвленный пентил, или прямой или разветвленный гексил; каждый из которых является необязательно замещенным.
[00101] В некоторых вариантах осуществления, каждый R5 независимо представляет собой
Figure 00000036
[00102] В некоторых вариантах осуществления, каждый из X, Y, кольцо А, кольцо В, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00103] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-а,
Figure 00000037
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, Y, кольцо В, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00104] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-b,
Figure 00000038
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, Y, кольцо В, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00105] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-c,
Figure 00000039
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, Y, кольцо В, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r, и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00106] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-d,
Figure 00000040
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из X, Y, кольцо В, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00107] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-е,
Figure 00000041
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00108] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-f,
Figure 00000042
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00109] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы 1-г,
Figure 00000043
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00110] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-h,
Figure 00000044
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00111] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-j,
Figure 00000045
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R1, R2, R3, R4, R5, k, n, р, r и t имеет приведенное выше определение и описан в вариантах осуществления, классах и подклассах выше и здесь, отдельно или в комбинации.
[00112] В некоторых вариантах осуществления, изобретение обеспечивает соединение, выбранное из Таблицы 1:
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
[00113] В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из изображенных выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
[00114] Различные структурные изображения могут показывать гетероатом без присоединенной группы, радикала, заряда или противоиона. Специалистам в данной области техники известно, что такие изображения предназначены для указания того, что гетероатом присоединен к водороду (например,
Figure 00000059
понимается как
Figure 00000060
).
[00115] В некоторых вариантах осуществления, соединения в соответствии с изобретением были синтезированы в соответствии со схемами, приведенными в Примерах ниже.
4. Применение, составы и введение
Фармацевтически приемлемые композиции
[00116] В соответствии с другим вариантом осуществления, изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение, предлагаемое в настоящем изобретении или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или лекарственную основу. Количество соединения в композициях в соответствии с настоящим изобретением является таким, что оно эффективно для измеримого ингибирования TLR7/8, или его мутанта, в биологическом образце или в пациенте. В некоторых вариантах осуществления, количество соединения в композициях в соответствии с настоящим изобретением является таким, что оно эффективно для измеримого ингибирования TLR7/8, или его мутанта, в биологическом образце или в пациенте. В некоторых вариантах осуществления, композицию в соответствии с настоящим изобретением готовят для введения пациенту, нуждающемуся в такой композиции.
[00117] Термин «пациент» или «субъект», как используют в настоящей заявке, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.
[00118] Термин «фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или лекарственная основа» относится к нетоксичному носителю, адъюванту или лекарственной основе, которые не разрушают фармакологическую активность соединения, с которым оно составлено. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или лекарственные основы, которые используют в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ними, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилен-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.
[00119] «Фармацевтически приемлемое производное» означает любую нетоксичную соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое при введении реципиенту способно обеспечить, прямо или косвенно, соединение в соответствии с настоящим изобретением или его ингибирующий активный метаболит или остаток.
[00120] Композиции настоящего изобретения вводят перорально, парентерально, посредством ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Используемый в настоящей заявке термин «парентеральный» включает в себя методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, внутрисиновиальной, интрастеркальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутрипочечной и внутричерепной инъекций или инфузий. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций в соответствии с настоящим изобретением включают водную или маслянистую суспензию. Эти суспензии составляют в соответствии с методиками, известными в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых применяемых лекарственных основ и растворителей относят воду, раствор Рингера изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла.
[00121] Для этой цели любое используемое успокаивающее нелетучее масло включает синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для приготовления инъекционных препаратов, как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии также содержат спиртовой разбавитель или диспергатор с длинной цепью, такой как карбоксиметилцеллюлоза или подобные диспергирующие агенты, которые обычно используют в составлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используют при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть применены для целей приготовления.
[00122] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме. Примерами пероральных лекарственных форм являются капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул, пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения необходимы водные суспензии, то активное вещество объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании также могут быть добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.
[00123] В качестве альтернативы, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены путем смешивания агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
[00124] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением также вводят местно, в особенности, когда цель лечения включает области или органы, легкодоступные для местного нанесения, включая заболевания глаз, кожи или нижний отдел кишечного тракта. Подходящие составы для местного применения легко приготовить для каждой из этих областей или органов.
[00125] Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта может быть осуществлено в виде ректального суппозитория (см. выше) или в пригодном составе для клизмы. Также используют местные трансдермальные пластыри.
[00126] Для местного применения обеспечивают фармацевтически приемлемые композиции, приготовленные в приемлемой мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Типичными носителями для местного применения соединений в соответствии с изобретением являются минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. В качестве альтернативы, предлагаемые фармацевтически приемлемые композиции, могут быть составлены в виде пригодного лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ними, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
[00127] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением необязательно вводят с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции готовят в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтического приготовления и готовят в виде растворов в солевом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглероды, и/или другие обычные солюбилизирующие или диспергирующие агенты.
[00128] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением готовят для перорального введения. Такие составы могут быть введены с пищей или без приема пищи. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят без приема пищи. В других вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением вводят с пищей.
[00129] Количество соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые необязательно объединяют с материалами носителя для получения композиции в одной лекарственной форме, будет варьироваться в зависимости от реципиента, которого лечат, конкретного способа введения. Предпочтительно, предлагаемые композиции должны быть составлены таким образом, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было вводить дозу от 0.01-100 мг/кг массы тела/сутки соединения.
[00130] Следует также понимать, что конкретная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и мнение лечащего врача, а также тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций
[00131] К тому же настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от связанного с TLR7/8 заболевания, который включает в себя введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы I и родственных формул.
[00132] Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении пригодны в качестве противораковых средств при злокачественных новообразованиях, которые чувствительны к активации TLR7. В некоторых вариантах осуществления, злокачественные новообразования включают, но не ограничиваются ними, рак молочной железы, мочевого пузыря, костей, головного мозга, центральной и периферической нервной системы, толстой кишки, эндокринных желез, пищевода, эндометрия, первичных половых клеток, головы и шеи, почек, печени, легкого, гортани и подглоточника, мезотелиомы, саркому, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, прямой кишки, почечный рак, тонкой кишки, мягких тканей, яичка, желудка, кожи, мочеточника, влагалища и вульвы; наследственные раковые заболевания, ретиномбластому и опухоль Вильмса; лейкемию, лимфому, неходжкинскую лимфому, хронический и острый миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина, множественную миелому и Т-клеточную лимфому; миелодиспластический синдром, неоплазию плазматических клеток, паранеопластические синдромы, раковые заболевания без выявленного первичного очага и злокачественные новообразования, связанные со СПИДом.
[00133] В некоторых вариантах осуществления, предлагаемые в изобретении соединения используют для лечения злокачественных новообразований кожи или почек. Чувствительность данного рака к активации TLR7 может быть оценена, но не ограничивается, измерением уменьшения первичной или метастатической опухолевой нагрузки (незначительной, частичной или полной регрессии), изменений в гемограмме, измененными концентрациями гормонов или цитокинов в крови, ингибированием дальнейшего увеличения опухолевой нагрузки, стабилизацией заболевания у пациента, оценкой биомаркеров или суррогатных маркеров, имеющих отношение к заболеванию, продленной общей выживаемостью пациента, удлиненным временем до прогрессирования заболевания пациента, продленной выживаемостью пациента без прогрессирования заболевания, удлиненная продолжительность жизни пациента без рецидивов заболевания, улучшением качества жизни пациента, или модуляцией сопутствующей патологии заболевания (например, такой как, но не ограничиваясь только ними, боль, кахексия, мобилизация, госпитализация, измененная гемограмма, потеря веса, заживление ран, лихорадка).
[00134] Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть полезными в качестве модификаторов иммунного ответа, которые могут модулировать иммунный ответ рядом различных способов, что делает их пригодными при лечении различных расстройств.
[00135] В настоящей заявке представлены способы ингибирования иммунного ответа у индивидуума, включающие введение индивидууму эффективного количества ингибитора TLR7 и/или TLR8 (например, ингибитора TLR), с применением соединений как описано в настоящем описании. В некоторых вариациях, ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариациях, ингибитор TLR ингибирует TLR8-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариациях, ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый и TLR8-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариациях, ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый, TLR8-зависимый, и другой TLR-зависимый иммунный ответ. Если не указано иное, то термин ингибитор TLR относится к любому из ингибиторов TLRs, описанных в настоящей заявке. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, индивидуум представляет собой человеческого пациента.
[00136] В настоящем описании обеспечиваются способы иммунорегуляции и включают те, которые подавляют и/или ингибируют иммунный ответ, включая, но не ограничиваясь этим, иммунную реакцию. В настоящем описании также обеспечиваются способы ослабления симптомов, связанных с нежелательной иммунной активацией, включая, но не ограничиваясь ними, симптомы, связанные с аутоиммунитетом. Подавление и/или ингибирование иммунитета в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке могут быть осуществлены на индивидуумах, включая страдающих от расстройства, связанного с нежелательной активацией иммунного ответа. В настоящем изобретении также предоставлены способы ингибирования ответа, индуцированного TLR7 и/или TLR8 (например, in vitro или in vivo). В некоторых вариациях, клетка контактирует с ингибитором TLR в количестве, эффективном для ингибирования ответа от клетки, который способствует иммунной реакции.
[00137] Ингибирование TLR7 и/или TLR8 пригодно для лечения и/или предотвращения различных заболеваний или нарушений, которые чувствительны к цитокинам. Условия, при которых могут быть применены ингибиторы TLR7 и/или TLR8 в качестве терапии, включают, но не ограничиваются ними, аутоиммунные заболевания и воспалительные расстройства. В настоящем описании обеспечиваются способы лечения или предотвращения заболевания или расстройства у индивидуума, включающие введение индивидууму эффективного количества ингибитора TLR7 и/или TLR8. Кроме того, предоставлены способы ослабления симптомов, связанных с заболеванием или расстройством, включающие введение эффективного количества ингибитора TLR7 и/или TLR8 индивидууму, имеющему заболевание или расстройство. В настоящем описании также обеспечиваются способы предотвращения или задержки развития заболевания или расстройства, включающие введение эффективного количества одного или нескольких ингибиторов TLR7 и/или TLR8 индивидууму, имеющему заболевание или расстройство. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор представляет собой соединение, описанное в настоящей заявке.
[00138] В настоящем описании обеспечиваются способы ингибирования иммунного ответа у индивидуума, при этом способ включает введение индивидууму по меньшей мере одного ингибитора TLR, описанного в данной заявке, в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума. В некоторых вариациях, иммунный ответ связан с аутоиммунным заболеванием. В дополнительных аспектах, ингибирование иммунного ответа ослабляет один или несколько симптомов аутоиммунного заболевания. В других аспектах, ингибирование иммунного ответа лечит аутоиммунное заболевание. В еще одних аспектах, ингибирование иммунного ответа предотвращает или задерживает развитие аутоиммунного заболевания. В некоторых вариациях, ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариациях, ингибитор TLR ингибирует TLR8-зависимый иммунный ответ. В некоторых вариациях, ингибитор TLR ингибирует TLR7-зависимый и TLR8-зависимый иммунный ответ. В некоторых аспектах, по меньшей мере один ингибитор TLR вводят в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума.
[00139] В настоящем описании также обеспечиваются способы лечения или предупреждения аутоиммунного заболевания у индивидуума, включающие в себя введение индивидууму эффективного количества ингибитора TLR7 и/или TLR8. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание характеризуется болью в суставах, положительностью антинуклеарного фактора, сыпью в форме бабочки или дискоидной сыпью. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание связано с кожей, мышечной тканью и/или соединительной тканью. В некоторых вариантах осуществления, аутоиммунное заболевание не проявляется у индивидуума симптомами на коже, в мышечной ткани и/или соединительной ткани. В некоторых вариантах осуществления, аутоиммунное заболевание является системным. Аутоиммунные заболевания включают, без ограничения, ревматоидный артрит (RA), аутоиммунный панкреатит (AIP), системную красную волчанку (SLE), сахарный диабет I типа, рассеянный склероз (MS), антифосфолипидный синдром (APS), склерозирующий холангит, артирит с системным началом, синдром раздраженного кишечника (IBD), склеродермия, болезнь Шегрена, витилиго, полимиозит, пузырчатка обыкновенная, пузырчатка лицевая, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, аутоиммунный гепатит, гипопитуитаризм, болезнь трансплантат против хозяина (GvHD), аутоиммунные заболевания кожи, увеит, пернициозная анемия и гипопаратиреоз. Аутоиммунные заболевания могут также включать, без ограничения, перекрестный синдром полиангиита, болезнь Кавасаки, саркоидоз, гломерулонефрит и криопатии.
[00140] В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание выбрано из группы, которая включает артрит, панкреатит, смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD), волчанку, антифосфолипидный синдром (APS), артрит с системным началом и синдром раздраженного кишечника.
[00141] В других аспектах, аутоиммунное заболевание выбрано из группы, которая включает системную красную волчанку (SLE), ревматоидный артрит, аутоиммунное заболевание кожи и рассеянный склероз.
[00142] В других аспектах, аутоиммунное заболевание выбрано из группы, которая включает панкреатит, гломерулонефрит, пиелит, склерозирующий холангит и диабет I типа. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунный панкреатит (AIP). В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой гломерулонефрит. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой пиелит. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой склерозирующий холангит. В некоторых аспектах аутоиммунное нарушение представляет собой псориаз. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидное заболевание или нарушение. В некоторых аспектах, ревматоидное заболевание или нарушение представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых аспектах, заболевание представляет собой диабет и/или болезнь или расстройство, связанное с диабетом. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание связано с РНК-содержащими иммунными комплексами. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой болезнь Шегрена.
[00143] В настоящем описании обеспечиваются способы ингибирования иммунного ответа у индивидуума, причем способ включает введение индивидууму по меньшей мере одного ингибитора TLR, описанного в данной заявке, в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума. В некоторых вариациях, иммунный ответ связан с воспалительным расстройством. Используемый в настоящей заявке термин «воспалительное расстройство» охватывает аутоиммунные заболевания, а также воспалительные состояния без известного аутоиммунного компонента (например, артеросклероз, астму и т.д.). В дополнительных аспектах, иммунного ответа ослабляет один или несколько симптомов воспалительного расстройства. В других аспектах, ингибирование иммунного ответа лечит воспалительное расстройство. В еще одних аспектах, ингибирование иммунного ответа предотвращает или задерживает развитие воспалительного расстройства. В некоторых аспектах, воспалительное расстройство выбрано из группы, которая включает неревматоидный артрит, фиброз почек и фиброз печени. В некоторых аспектах, воспалительное заболевание представляет собой пограничный дерматит. В некоторых других аспектах, пограничный дерматит выбран из группы, которая включает красный плоский лишай, лихеноидную сыпь, подобный красному плоскому лишаю кератоз, линейный лихен, хронический лихеноидный кератоз, мультиформная эритема, стойкая лекарственная эритема, лихеноидный питириаз, фототоксический дерматит, радиационный дерматит, вирусные экзантемы, дерматомиозит, вторичный сифилис, склероатрофический лихен, грибовидный микоз, буллезный пемфигоид, золотистый лишай, порокератоз, атрофический хронический акродерматит и регрессирующая меланома. В некоторых аспектах, воспалительное состояние представляет собой кожное заболевание, такое как атопический дерматит (экзема). В некоторых аспектах, воспалительное расстройство представляет собой стерильное воспалительное состояние, такое как воспаление печени и/или поджелудочной железы, вызванное лекарственным средством. В некоторых дополнительных аспектах, воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание печени. В некоторых других дополнительных аспектах воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание поджелудочной железы.
[00144] В настоящем описании способы ингибирования иммунного ответа у индивидуума, причем способ включает введение индивидууму по меньшей мере одного ингибитора TLR, раскрытого в настоящей заявке в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума. В некоторых вариациях, иммунный ответ связан со стимуляцией хронического патогена. В некоторых вариациях, иммунный ответ связан с инфицированием посредством ВИЧ В дополнительных аспектах, ингибирование иммунного ответа ослабляет один или несколько симптомов вирусного заболевания или расстройства, возникающего в результате инфицирования посредством ВИЧ В других аспектах, ингибирование иммунного ответа лечит вирусное заболевание или расстройство, возникающего в результате инфицирования посредством ВИЧ В еще одних аспектах, ингибирование иммунного ответа предотвращает или задерживает развитие вирусного заболевания или расстройства, возникающего в результате инфицирования посредством ВИЧ Другие варианты, представленные в настоящей заявке, относятся к иммуноингибирующей терапии индивидуумов, подвергшихся воздействию ВИЧ или инфицированных ВИЧ Введение ингибитора TLR индивидууму, подвергшемуся воздействию ВИЧ или инфицированному ВИЧ, приводит к подавлению индуцируемого ВИЧ продуцирования цитокинов. В некоторых аспектах, по меньшей мере один ингибитор TLR вводят в количестве, эффективном для подавления индуцируемого ВИЧ продуцирования цитокинов у индивидуума, подвергающегося воздействию или инфицированного ВИЧ.
[00145] В настоящем описании обеспечиваются способы ингибирования TLR7 и/или TLR8-зависимого иммунного ответа у индивидуума, причем способ включает введение индивидууму ингибитора TLR в количестве, эффективном для ингибирования иммунного ответа у индивидуума. В некоторых вариациях, иммунный ответ связан с аутоиммунным заболеванием. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит. В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов ревматоидного артрита. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз. В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов рассеянного склероза. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку. В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов волчанки. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой панкреатит. В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов панкреатита. В некоторых аспектах, аутоиммунное заболевание представляет собой диабет. В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов диабета. В некоторых аспектах, заболевание представляет собой болезнь Шегрена. В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов болезни Шегрена. В некоторых вариациях, иммунный ответ связан с воспалительным расстройством. В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов воспалительного расстройства. В некоторых вариациях, иммунный ответ связан со стимуляцией хронического патогена. В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов стимуляции хронического патогена. В некоторых вариациях, иммунный ответ связан с вирусным заболеванием в результате заражения ВИЧ В некоторых аспектах, ингибитор TLR эффективен для подавления одного или нескольких симптомов вирусного заболевания в результате заражения ВИЧ В любом варианте, ингибитор TLR представляет собой полинуклеотид, содержащий ингибирующий мотив для одного или нескольких TLR7, TLR8 и TLR9.
[00146] В некоторых вариантах осуществления любого из способов, включающих введение ингибитора TLR индивидууму (например, способов ингибирования иммунного ответа, лечения или предотвращения аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства и т.д.), ингибитор TLR обладает терапевтически приемлемым профилем безопасности. Например, ингибитор TLR может иметь терапевтически приемлемый гистологический профиль, включая приемлемо низкую, если таковая имеется, токсичность для печени, почек, поджелудочной железы или других органов. Иногда полинуклеотиды связывают с токсичностью для некоторых органов, таких как печень, почки и поджелудочная железа. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR имеет профиль безопасности, который является неожиданным и выгодным. В некоторых вариантах осуществления, профиль безопасности включает оценку токсичности, гистологического профиля и/или некроза (например, печени, почек и/или сердца). В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR обладает терапевтически приемлемым уровнем токсичности. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR обладает пониженным уровнем токсичности по сравнению с другим ингибитором TLR. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR вызывает терапевтически приемлемое снижение массы тела по сравнению с начальной массой тела индивидуума, которого подвергают лечению. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR вызывает снижение общей массы тела менее чем на 5%, 7,5%, 10%, 12,5 или 15%. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR имеет терапевтически приемлемый профиль гистологии. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR имеет лучший (например, более низкую оценку тяжести) профиль гистологии, например, по сравнению с эталонным ингибитором TLR. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR имеет лучший (например, более низкую оценку тяжести) профиль гистологии, например, при оценке печени, почек и/или сердца. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR имеет терапевтически приемлемый показатель некроза. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR имеет пониженный показатель некроза и/или лучший (например, более низкий) показатель некроза, например, по сравнению с эталонным ингибитором TLR. В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR имеет пониженный почечный и/или гепатоцеллюлярный некроз, и/или лучший показатель почечного и/или гепатоцеллюлярного некроза, например, по сравнению с эталонным ингибитором TLR.
[00147] Соответственно, изобретение обеспечивает способ активации TLR7 у животного, в особенности млекопитающего, предпочтительно человека, включающий введение эффективного количества соединения формулы I животному. Как и во всех композициях для ингибирования иммунного ответа, эффективные количества и способ введения конкретной композиции ингибитора TLR могут варьироваться в зависимости от индивидуума, состояния, которое необходимо лечить и других факторов, очевидных для специалиста в данной области. Эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от факторов, известных в данной области, но предполагают, что оно будет представлять собой дозу примерно от 0,1 до 10 мг/кг, от 0,5 до 10 мг/кг, от 1 до 10 мг/кг, от 0,1 до 20 мг/кг, от 0,1 до 20 мг/кг или от 1 до 20 мг/кг.
[00148] Изобретение также обеспечивает способ лечения вирусной инфекции у животного, включающий в себя введение животному эффективного количества соединения формулы I. Количество, эффективное для лечения или ингибирования вирусной инфекции, представляет собой количество, которое вызывает уменьшение одного или нескольких проявлений вирусной инфекции, таких как вирусные поражения, вирусная нагрузка, скорость продуцирования вируса и смертность, по сравнению с контрольными животными, которых не подвергали лечению. Точное количество будет варьироваться в зависимости от факторов, известных в данной области, но предполагают, что это будет доза, указанная выше в отношении активации TLR7, или доза приблизительно от 100 нг/кг до приблизительно 50 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 10 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг.
[00149] В различных вариантах осуществления, соединения формулы (I), и родственных формул имеют IC50 для связывания с TLR7/8 менее чем приблизительно 5 мкМ, предпочтительно менее чем приблизительно 1 мкМ и еще более предпочтительно менее чем приблизительно 0.100 мкМ.
[00150] Способ в соответствии с изобретением может быть осуществлен или in vitro, или in vivo. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями в соответствии с изобретением, в частности, может быть определена тестами in vitro, будь то в ходе исследований или клинического применения. Обычно культуру клетки объединяют с соединением в соответствии с изобретением в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы активные агенты ингибировали активность TLR7/8, обычно от одного часа до одной недели. Обработку in vitro можно осуществлять, используя культивируемые клетки из образца биопсии или клеточной линии.
[00151] Реципиент или пациент могут принадлежать к любому виду млекопитающих, например, виду приматов, в частности, людей; грызунов, включая мышей, крыс и хомяков; кроликов; лошадей, коров, собак, кошек и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.
[00152] Для идентификации пути передачи сигнала и для обнаружения взаимодействий между различными путями передачи сигнала, разные ученые разработали пригодные модели или модельные системы, например, модели клеточных культур и модели трансгенных животных. Для определения некоторых стадий в каскаде передачи сигналов могут быть использованы взаимодействующие соединения, чтобы модулировать сигнал. Соединения в соответствии с изобретением можно также использовать в качестве реагентов для тестирования TLR7/8-зависимых путей передачи сигнала на животных и/или моделях клеточных культур, или при клинических заболеваниях, упомянутых в настоящей заявке.
[00153] Кроме того, последующая идея настоящего описания, касающаяся применения соединений в соответствии с формулой (I) и их производных для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга, считается действительной и применимой без ограничений использования соединения для ингибирования активности TLR7/8, если это целесообразно.
[00154] Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с формулой (I) и/или их физиологически приемлемых солей для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются активностью TLR7/8. Кроме того, изобретение относится к применению соединений согласно формуле (I) и/или их физиологически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения и/или мониторинга заболеваний, которые вызваны, опосредованы и/или распространяются активностью TLR7/8. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к применению соединения в соответствии с формулой I или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения расстройства, опосредованного TLR7/8.
[00155] Кроме того, соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли могут быть использованы в качестве промежуточного соединения для получения других активных лекарственных веществ. Лекарственное средство предпочтительно получают нехимическим способом, например, путем объединения активного вещества с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или наполнителем, и необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными веществам в подходящей лекарственной форме.
[00156] Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением можно вводить до или после начала заболевания один или несколько раз, действуя в качестве терапии. Вышеупомянутые соединения и лекарственные средства в соответствии с изобретением в частности применяют для терапевтического лечения. Терапевтически релевантный эффект в некоторой степени ослабляет один или несколько симптомов расстройства или возвращает к норме, частично или полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанных с или являющихся причиной болезни или патологического состояния. Мониторинг рассматривается как вид лечения при условии, что соединения вводят через четкие интервалы, например, чтобы усилить ответную реакцию и устранить патогенов и/или симптомы заболевания полностью. Можно применять либо идентичное соединение, либо разные соединения. Способы в соответствии с изобретением также могут быть использованы для уменьшения вероятности развития заболевания, или даже для предотвращения начала заболевания, связанного с активностью TLR7/8 заблаговременно или для лечения возникающих и продолжающихся симптомов.
[00157] В смысле изобретения профилактическое лечение целесообразно, если у субъекта имеются какие-либо предварительные условия для вышеупомянутых физиологических или патологических состояний, таких как семейная предрасположенность, генетический дефект или ранее перенесенное заболевание.
[00158] Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, содержащему, по меньшей мере, одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемые производные, соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к лекарственному средству, содержащему по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его физиологически приемлемые соли.
[00159] «Лекарственное средство» в значении изобретения представляет собой любое средство в области медицины, которое содержит одно или несколько соединений формулы (I) или его препараты (например, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав) и может быть использован для профилактики, терапии, последующего наблюдения или реабилитации пациентов, которые страдают от заболеваний, связанных с активностью TLR7/8, таким образом, чтобы патогенная модификация их общего состояния или состояния определенных областей организма могла быть установлена по меньшей мере временно.
[00160] В различных вариантах осуществления, активное вещество можно вводить отдельно или в сочетании с другими видами лечения. Синергетический эффект может быть достигнут путем использования в фармацевтической композиции более чем одного соединения, то есть соединение формулы (I) объединяют по меньшей мере с одним другим средством в качестве активного вещества, которое представляет собой или другое соединение формулы (I) или соединение, отличающееся структурного каркаса. Активные вещества могут быть применены либо одновременно, либо последовательно.
[00161] Ингибиторы TLR, предлагаемые в настоящей заявке можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Как описано в настоящем документе, ингибиторы TLR можно комбинировать с физиологически приемлемым носителем. Описанные здесь способы могут быть осуществлены в комбинации с другими методами лечения, которые составляют стандарт лечения заболевания, такой как введение противовоспалительных средств.
[00162] В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR, описанный в настоящей заявке вводят в комбинации с кортикостероидом. В некоторых вариантах осуществления, кортикостероид представляет собой глюкокортикостероид. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой минералокортикоид. Кортикостероиды включают, но не ограничиваются ними, кортикостерон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги, кортизон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е., кортон), альдостерон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги, дексаметазон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. декадрон), преднизон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. прелон), флудрокортизоны и их производные, пролекарства, изомеры и аналоги, гидрокортизон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. кортизол или кортеф), гидроксикортизон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги, бетаметазон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е., целестон), будесонид и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. ентокорт ЕС), метилпреднизолон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. медрол), преднизолон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. дельтазон, картан, метикортен, оразон или стерапред), триамцинолон и его производные, пролекарства, изомеры и аналоги (т.е. кенакорт или кеналог) и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флудрокортизон или его производное, пролекарство, изомер или аналог. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флудрокортизон. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой гидроксикортизон или его производное, пролекарство, изомер или аналог. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой гидроксикортизон.
[00163] В некоторых вариантах осуществления, кортикостероид вводят в диапазоне от 0.001 мг до 1 мг, от 0.5 мг до 1 мг, от 1 мг до 2 мг, от 2 мг до 20 мг, от 20 мг до 40 мг, от 40 до 80 мг, от 80 до 120 мг, от 120 мг до 200 мг, от 200 мг до 500 мг или от 500 мг до 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления, кортикостероид вводят в диапазоне от 0.1 мг/кг до 0.5 мг/кг, от 0.5 мг/кг до 1 мг/кг, от 1 мг/кг до 2 мг/кг, от 2 мг/кг до 5 мг/кг, от 5 мг/кг до 10 мг/кг, от 10 мг/кг до 15 мг/кг, от 15 мг/кг до 20 мг/кг, от 20 мг/кг до 25 мг/кг, от 25 мг/кг до 35 мг/кг или от 35 мг/кг до 50 мг/кг в сутки.
[00164] В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR, используемый в комбинированной терапии, вводимой в количествах доставленного ингибитора, может составлять, например, приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг, от 0,5 до 10 мг/кг, от 1 до 10 мг/кг, от 0,1 до 20 мг/кг, от 0,1 до 20 мг/кг или от 1 до 20 мг/кг.
[00165] В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR вводят одновременно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, включая, но не ограничиваясь ними, кортикостероид (одновременное введение). В некоторых вариантах осуществления, ингибитор TLR вводят последовательно с дополнительным терапевтическим средством, включая, но не ограничиваясь, кортикостероид (последовательное введение). В некоторых вариантах осуществления, последовательное введение включает в себя введение ингибитора TLR или дополнительного терапевтического средства с последующим введением в течение примерно одной минуты, пяти минут, 30 минут, одного часа, пяти часов, 24 часов, 48 часов или недели. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR вводят тем же путем введения, что и дополнительное терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления ингибитор TLR вводят путем введения, отличающимся от пути введения дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления, дополнительное терапевтическое средство вводят парентерально (например, через центральный венозный катетер, внутриартериально, внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутрикожно или путем подкожной инъекции), перорально, гастроинтестинально, местно, через носоглотку и легкие (например, ингаляцией или интраназально). В некоторых вариантах осуществления, дополнительное терапевтическое средство представляет собой кортикостероид.
[00166] Раскрытые соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Используемый в настоящей заявке термин «противораковое средство» относится к любому средству, которое вводят пациенту с раковым заболеванием в целях лечения рака.
[00167] Определенное выше противораковое лечение можно применять в виде монотерапии или дополнительно к соединениям формулы I, описанным в настоящей заявке, может включать в себя стандартное оперативное вмешательство или лучевую терапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать одно или несколько, но предпочтительно одно из следующих противоопухолевых средств:
Алкилирующие средства: такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлороэтамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, ТН-3024, VAL-0834;
Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
Средства, изменяющие ДНК: такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3;
Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат;
Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназ: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, санитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниб аланинат, седираниб, апатиниб4, кабозантиниб S-малат1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлисиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделалисиб1,3, федратиниб1, XL-6474;
Фотосенсибилизаторы: такие как метоксален3; порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;
Антитела: такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3;
Цитокины: такие как альдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2а3, интерферон альфа2b2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а4;
Конъюгаты лекарственных препаратов: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт;
цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб1,3,
винтафолид1,3;
Вакцины: такие как сипулейцел3, витеспен3, эмепепимут-S3, онкоВАКС4, риндопепимут3, троВакс4, MGN-16014, MGN-17034; и
Прочие препараты: алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин4, пицибанил4, реолизин4, гидрохлорид ретаспимицина1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034;
1 Предл. МНН (предложенное Международное Непатентованное Название); 2 Рекоменд. МНН (рекомендованное Международное Непатентованное Название); 3 Название в США (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США); 4 МНН отсутствует.
[00168] В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами уменьшает эффективное количество (включая, но не ограничиваясь этим, объем дозы, концентрацию дозы и/или общую дозу вводимого лекарственного средства) ингибитора TLR и/или одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, вводимых для достижения того же результата, что и эффективное количество, вводимое, когда ингибитор TLR или дополнительное терапевтическое средство вводят отдельно. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с кортикостероидом снижает эффективное количество вводимого кортикостероида по сравнению с введенным отдельно кортикостероидом. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с дополнительными терапевтическими средствами снижает частоту введения терапевтического средства по сравнению с введением только дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с дополнительным терапевтическим средством уменьшает общую продолжительность лечения по сравнению с введением только дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора TLR с дополнительным терапевтическим средством уменьшает побочные эффекты, связанные с введением только дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флудрокортизон или его производное, пролекарство, изомер или аналог. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой флудрокортизон. В некоторых вариантах осуществления комбинация эффективного количества ингибитора TLR с дополнительным терапевтическим средством является более эффективной по сравнению с эффективным количеством ингибитора TLR или только одного дополнительного терапевтического средства.
[00169] Ингибиторы TLR также могут быть пригодны в качестве адъюванта вакцины для применения в сочетании с любым материалом, который модулирует гуморальный и/или клеточно-опосредованный иммунный ответ, таким как, например, живые вирусные, бактериальные или паразитические иммуногены; инактивированные вирусные, полученные из опухоли, протозойные, полученные из организмов, грибковые или бактериальные иммуногены, токсоиды, токсины; аутоантигены; полисахариды; белки; гликопротеины; пептиды; клеточные вакцины; вакцины ДНК; рекомбинантные белки; гликопротеины; пептиды; и тому подобное. В некоторых аспектах комбинированную терапию, включающую, но не ограничиваясь этим, комбинацию ингибитора TLR и вакцины применяют в лечении аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства. В некоторых аспектах комбинированную терапию, включающую, но не ограничиваясь этим, комбинацию ингибитора TLR и вакцины применяют в лечении инфекционного заболевания.
[00170] В некоторых вариантах осуществления комбинированную терапию, включающую, но не ограничиваясь этим, комбинацию ингибитора TLR и кортикостероида, применяют в лечении аутоиммунного заболевания или воспалительного расстройства. В некоторых вариантах осуществления, аутоиммунное заболевание выбирают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунное заболевание кожи, рассеянный склероз, панкреатит, гломерулонефрит, пиелит, склерозирующий холангит и диабет I типа. В некоторых вариантах осуществления, аутоиммунное заболевание представляет собой синдром Шегрена.
[00171] Также в настоящем изобретении обеспечиваются наборы, содержащие ингибитор TLR, как предложено в настоящем описании, и инструкции по применению в способах ингибирования TLR7- и/или TLR8-зависимого иммунного ответа.
[00172] Наборы могут содержать один или несколько контейнеров, содержащих ингибитор TLR (или состав, содержащий ингибитор TLR), как описано в настоящей заявке, и ряд инструкций, обычно письменных инструкций, хотя электронные носители (например, магнитная дискета или оптический диск), содержащие инструкции, являются также приемлемыми в отношении применения и дозировки ингибитора TLR или состава для предполагаемого лечения (например, подавления ответа на агонисты TLR7 и/или TLR8, подавления TLR7 и/или TLR8-зависимого иммунного ответа, ослабления одного или нескольких симптомов аутоиммунного заболевания, ослабления симптома хронического воспалительного заболевания, уменьшения выработки цитокинов в ответ на вирус, и/или лечения и/или предотвращения одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства, опосредованного TLR7 и/или TLR8). Инструкции, включенные в набор, как правило, содержат информацию о дозировке, схеме приема препарата и пути введения для предполагаемого лечения. Контейнеры для ингибитора TLR (или составы, содержащие ингибитор TLR) могут представлять собой единичные дозы, упаковки россыпью (например, упаковки лекарственных средств для многократного приема) или субъединичные дозы. Наборы могут дополнительно содержать контейнер, содержащий адъювант.
[00173] В другом аспекте, изобретение обеспечивает набор, состоящий из отдельных упаковок эффективного количества соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, эффективное количество дополнительного активного вещества. Набор включает в себя подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутылки, пакеты или ампулы. Набор может включать в себя, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически приемлемых солей, производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество другого активного вещества в растворенной или лиофилизированной форме.
[00174] Используемые в настоящей заявке термины «лечение», «лечить» и «проведение лечения» относятся к регрессии, ослаблению, задержке начала развития или ингибированию прогресса заболевания или расстройства, одного или нескольких их симптомов, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления лечение назначают после развития одного или нескольких симптомов. В других вариантах осуществления лечение проводят при отсутствии симптомов. Например, лечение осуществляют восприимчивому индивидууму до появления симптомов (например, в свете истории симптомов и/или в свете генетических или других факторов восприимчивости). Лечение также продолжают после устранения симптомов, для предотвращения или отсрочки их рецидива.
[00175] Соединения и композиции в соответствии со способом, предлагаемым в настоящем изобретении, вводят с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения или уменьшения тяжести указанного выше расстройства. Точное требуемое количество будет варьироваться у каждого отдельного субъекта, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, серьезности инфекции, конкретного средства, способа его введения и тому подобного. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно составляют в единичной дозированной форме для простоты введения и однородности дозировки. Используемое в настоящей заявке выражение «единичная дозированная форма» относится к физически отдельной единице средства, подходящей для пациента которому необходимо лечение. Тем не менее будет понятно, что общее суточное применение соединений и композиций в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от решения лечащего врача в рамках обоснованной медицинской точки зрения. Конкретный эффективный уровень дозы для любого отдельного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое лечат, и степень тяжести расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
[00176] Фармацевтически приемлемые композиции в соответствии с настоящим изобретением можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (например, в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея или тому подобного в зависимости от тяжести инфекции, которую необходимо лечить. В некоторых вариантах осуществления, предлагаемые в изобретении соединения вводят перорально или парентерально в дозах приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг и предпочтительно приблизительно от 1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или несколько раз в сутки для получения желаемого терапевтического эффекта.
[00177] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), родственных формул и другого активного вещества зависит от ряда факторов, включая, например, возраст и массу животного, точное состояние заболевания, которое требует лечения, и его тяжести, природы состава и способа введения, и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения, как правило, находится в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в сутки и в частности обычно в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, фактическое количество в сутки для взрослого млекопитающего массой 70 кг обычно составляет от 70 до 700 мг, причем это количество можно вводить в виде отдельной дозы в сутки или обычно в виде ряда частичных доз (таких как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в сутки, так что общая суточная доза остается одинаковой. Эффективное количество соли или сольвата или их физиологически функционального производного может быть определено как доля эффективного количества соединения как такового.
[00178] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы можно вводить в форме дозированных единиц, которые содержат заранее определенное количество активного вещества на дозированную единицу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от подвергаемого лечению болезненного состояния, способа введения и возраста, массы и состояния пациента, или фармацевтические составы могут быть введены в виде дозированных единиц, которые содержат заранее определенное количество активного вещества на дозированную единицу. Предпочтительными единичными дозированными составами являются те, которые включают суточную дозу или частичную дозу, как указано выше, или соответствующую их долю активного вещества. Кроме того, фармацевтические препараты этого типа могут быть получены с использованием способа, который обычно известен в области фармацевтики.
[00179] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ними, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности хлопковое масло, арахисовое, кукурузное, масло из зародышей, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси. Помимо инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие добавки.
[00180] Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, готовят в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные инъекционные препараты также представляют собой стерильные инъекционные растворы, суспензии или эмульсии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, входит вода, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00181] Составы для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые перед использованием могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций.
[00182] Чтобы продлить действие соединения в соответствии с настоящим изобретением, часто желательно замедлить всасывание соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Этого достигают использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченное всасывание парентерально вводимой формы соединения осуществляют путем растворения или суспендирования соединения в масляной лекарственной основе. Депо-формы для инъекций получают путем формирования микрокапсульных матриц соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы конкретного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо-составы для инъекций также получают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
[00183] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений в соответствии с настоящим изобретением с пригодными нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, тают в прямой кишке или полости влагалища и выделяют активное соединение.
[00184] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, б) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация, в) увлажнителями, такими как глицерин, г) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, д) замедляющими растворение веществами, такими как парафин, е) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, ж) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, з) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, а также и) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также необязательно содержит буферные агенты.
[00185] Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтики. Необязательно они содержат матирующие агенты и могут также представлять собой композицию, в которой они высвобождают активное вещество (вещества) только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа также используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
[00186] Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другими покрытиями, хорошо известными в области фармацевтики. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также содержат, как это принято в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазки для таблетирования и другие вспомогательные средства для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно также содержат буферные агенты. Необязательно они матирующие агенты и могут также представлять собой композицию, в которой они высвобождают активное вещество (вещества) только или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
[00187] Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения в соответствии с настоящим изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, вещества для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и по мере необходимости любыми необходимыми консервантами или буферами. Составы для глаз, капли в уши и глазные капли также рассматриваются как входящие в объем данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Для увеличения поступления соединения через кожу также могут быть использованы усилители адсорбции. Скорость такого поступления можно контролировать или посредством наличия контролирующей скорость мембраны, или диспергированием активного соединения в полимерной матрице или геле
[00188] В соответствии с одним вариантом осуществления, изобретение относится к способу ингибирования активности TLR7/8 в биологическом образце, включающему в себя стадию введения в контакт указанного биологического образца с соединением в соответствии с настоящим изобретением или композицией, содержащей указанное соединение.
[00189] В соответствии с другим вариантом осуществления, изобретение относится к способу ингибирования TLR7/8 или его мутанта в биологическом образце в позитивном ключе, включающему в себя стадию введения в контакт указанного биологического образца с соединением в соответствии с настоящим изобретением или композицией, содержащей указанное соединение.
[00190] Предлагаемые в изобретении соединения пригодны in vitro в качестве уникальных инструментов для понимания биологической роли TLR7/8, включая оценку многих факторов, которые как предполагают, влияют на, и находятся под влиянием, выработки TLR7/8 и взаимодействия TLR7/8. Данные соединения также пригодны для разработки других соединений, которые взаимодействуют с TLR7/8, поскольку соединения в соответствии с настоящим изобретением предоставляют важную информацию о взаимосвязи структура-активность (SAR), которая облегчает эту разработку. Предлагаемые в настоящем изобретении соединения, которые связываются с TLR7/8, можно использовать в качестве реагентов для обнаружения TLR7/8 в живых клетках, фиксированных клетках, в биологических жидкостях, в гомогенатах тканей, в очищенных, природных биологических материалах и т.д. Например, путем введения метки в такие соединения, можно идентифицировать клетки, экспрессирующие TLR7/8. Кроме того, исходя из их способности связывать TLR7/8, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для окрашивания in situ, FACS (сортировка клеток с активированной флуоресценцией), электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE), ELISA (ферментный иммуносорбентный анализ) и т.д., очистки ферментов или очистки клеток, экспрессирующих TLR7/8 внутри проницаемых клеток. Предлагаемые в изобретении соединения могут быть также использованы в качестве коммерческих исследовательских реагентов для различных медицинских исследований и диагностических применений. Такие применения могут включать, но не ограничиваются ними: использование в качестве калибровочного стандарта для количественной оценки активности возможных ингибиторов TLR7/8 в различных функциональных анализах; использование в качестве блокирующих реагентов при случайном скрининге соединений, т.е. при поиске новых семейств лигандов TLR7/8, соединения могут быть использованы для блокирования восстановления заявляемых в настоящей заявке TLR7/8 соединений; использование в совместной кристаллизации с TLR7/8, т.е. соединения настоящего изобретения позволят образовать кристаллы соединений, связанных с TLR7/8, что позволит определить структуру фермент/соединение с помощью рентгеновской кристаллографии; другие исследовательские и диагностические применения, в которых предпочтительно активируется TLR7/8 или такая активация легко калибруется в отношении известного количества ингибитора TLR7/8 и т.д.; использование в анализах в качестве зондов для определения экспрессии TLR7/8 в клетках; и разработка анализов для обнаружения соединений, которые связываются с тем же сайтом, что и лиганды, связывающие TLR7/8
[00191] Предлагаемые в изобретении соединения можно применять или сами по себе, и/или в сочетании с измерениями физических параметров для диагностики эффективности лечения. Фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения и применение указанных соединений для лечения состояний, опосредованных TLR7/8 представляют собой многообещающий, новый подход для широкого спектра методов лечения, вызывающих явное и немедленное улучшение состояния здоровья человека или животного. Перорально биодоступные и активные новые химические вещества в соответствии с изобретением улучшают удобство для пациентов и соблюдение предписанного режима терапии для врачей.
[00192] Соединения формулы (I), их соли, изомеры, таутомеры, энантиомерные формы, диастереомеры, рацематы, производные, пролекарства и/или метаболиты отличаются специфичностью и стабильностью, низкими производственными затратами и удобным обращением. Эти признаки формируют основу для воспроизводимого действия, в которое входит отсутствие перекрестной реактивности, и для надежного и безопасного взаимодействия с целевой структурой.
[00193] Используемый в настоящей заявке термин «биологический образец», в настоящей заявке, включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, полученный от млекопитающего или его экстракты; а также кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
[00194] Модуляция активности TLR7/8 или его мутанта в биологическом образце пригодна для множества целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, но не ограничиваются ними, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические анализы.
ДЕМОНСТРАЦИОННЫЕ ПРИМЕРЫ
[00195] Как представлено в приведенных ниже Примерах, в некоторых примерных вариантах осуществления соединения получают в соответствии с нижеследующими общими процедурами. Следует принимать во внимание, что, хотя общие методы изображают синтез некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, то следующие общие методы и другие способы, известные специалисту в данной области техники среднего уровня подготовки, могут быть применены ко всем соединениям и подклассам и видам каждого из этих соединений, как описано в настоящей заявке.
[00196] Символы и условные обозначения, используемые в следующих описаниях способов, схем и примеров, соответствуют тем, которые используют в современных литературных источниках, например, в Journal of the American Chemical Society или Journal of Biological Chemistry.
[00197] Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусы по Цельсию).
[00198] Все используемые растворители были коммерчески доступны и их применяли без дальнейшей очистки. Реакции обычно проводили с использованием безводных растворителей в инертной атмосфере азота. Как правило, колоночную флэш-хроматографию проводили с использованием силикагеля 60 (размер частиц 0,035-0,070 мм).
[00199] Все эксперименты по ЯМР были записаны либо на спектрометре ЯМР Bruker Mercury Plus 400, оборудованном датчиком Bruker 400 BBFO при 400 МГц для протонного ЯМР или на спектрометре ЯМР Bruker Mercury Plus 300, оборудованном датчиком Bruker 300 BBFO при 300 МГц для протонного ЯМР. Все дейтерированные растворители содержали обычно от 0,03% до 0,05% об./об. тетраметилсилана, который был использован в качестве эталонного сигнала (установлено на уровне δ 0.00 для обоих 1Н и 13С).
[00200] Анализы ЖХ-МС осуществляли на устройстве SHIMADZU LC-MS, состоящем из системы UFLC 20-AD и детектора LCMS 2020 МС. Используемая колонка представляла собой Shim-pack XR-ODS, 2.2 мкм, 3.0×50 мм. Применяли линейный градиент, начиная с 95% А (А: 0.05% ТФУ в воде) и заканчивая 100% В (В: 0.05% ТФУ в ацетонитриле) в течение 2,2 мин. с общим временем выполнения 3.6 мин. Температура колонки составляла 40°С со скоростью потока 1.0 мл/мин. Детектор с диодной матрицей был просканирован с 200-400 нм. Масс-спектрометр был оснащен источником электрораспыления ионов (ES), работающим в положительном или отрицательном режиме. Масс-спектрометр сканировали между m/z 90-900 со временем сканирования 0,6 с.
[00201] В общем, соединения формулы (I) и родственных формул в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены легкодоступных исходных веществ. Если такие исходные вещества не являются коммерчески доступными, то их можно получить стандартными методами синтеза. В целом, пути синтеза для любого отдельного соединения формулы (I) и родственных формул будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы, такие факторы оцениваются специалистом в данной области техники стандартного уровня подготовки. Нижеследующие общие методы и процедуры, описанные в дальнейшем в примерах, могут быть использованы для получения соединений формулы (I) и родственных формул. Условия реакции, изображенные на следующих схемах, такие как температуры, растворители или совместные реагенты, приведены только в качестве примеров и не являются ограничивающими. Следует принимать во внимание, что если приведены типичные или предпочтительные условия эксперимента (т.е. температуры реакции, время, моли реагентов, растворители и т.д.), то также могут быть применены и другие условия эксперимента, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с использованием рутинных методик по оптимизации. Относительно всех методов защиты и снятия защиты см. Philip J. Kocienski, в «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 и, Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley Interscience, 3-е издание 1999.
Промежуточное соединение 1: 8-бромхиноксалин-5-карбонитрил
Figure 00000061
[00202] 5-Бром-8-метилхиноксалин: К раствору из 5-метилхиноксалина (9.50 г, 65.97 ммоль) в CH3CN (80 мл) при комнатной температуре добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (27.00 г, 151.74 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали под сниженным давлением, а остаток разбавляли с этилацетатом (500 мл). Нерастворимые твердые вещества в смеси отфильтровывали, а фильтрат промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением с получением 5-бром-8-метилхиноксалина в виде твердого вещества коричневого цвета (6.00 г, 41%). МС: m/z=222.9 [М+Н]+.
[00203] 5-Бром-8-(дибромметил)хиноксалин: К раствору из 5-бром-8-метилхиноксалина (6.00 г, 27.02 ммоль) в CCl4 (200 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (19.23 г, 108.08 ммоль) и AIBN (0.71 г, 4.32 ммоль). Полученный раствор затем перемешивали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали под сниженным давлением, а остаток разбавляли с этилацетатом (500 мл). Нерастворимые твердые вещества в смеси отфильтровывали, а затем фильтрат промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в петролейном эфире (0%-5% градиент) с получением 5-бром-8-(дибромметил)хиноксалина в виде твердого вещества светло-желтого цвета (7.15 г, 70%). МС: m/z=378.7 [М+Н]+.
[00204] 8-Бромхиноксалин-5-карбальдегид: К раствору из 5-бром-8-(дибромметил)хиноксалина (13.50 г, 35.71 ммоль) в этаноле (290 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям раствор из AgNO3 (24.27 г, 142.86 ммоль) в воде (90 мл). Полученную смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, реакционную смесь разбавляли с CH3CN (300 мл) и происходило выпадение в осадок. Осадок отфильтровывали, а фильтрат концентрировали под сниженным давлением с получением 8-бромхиноксалин-5-карбальдегида в виде твердого вещества желтого цвета (10.00 г, сырой продукт). МС: m/z=236.8 [М+Н]+.
[00205] (Е)-8-Бромхиноксалин-5-карбальдегид оксим: К раствору из 8-бромхиноксалин-5-карбальдегида (10 г, сырой продукт) в этаноле (100 мл) добавляли NaOAc (6.34 г, 73.42 ммоль) и NH2OH⋅HCl (3.12 г, 42.65 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 70°С. Когда реакция была проведена, нерастворимые твердые вещества в реакционной смеси отфильтровывали при 70°С, а затем фильтрат охлаждали до 0°С, и происходило выпадение в осадок. Осадок собирали фильтрацией и сушили в печи с получением (Е)-N-[(8-бромхиноксалин-5-ил)метилиден]гидроксиламина в виде твердого вещества желтого цвета (2.96 г, 33% за 2 стадии). МС: m/z=253.9 [М+Н]+.
[00206] 8-Бромхиноксалин-5-карбонитрил: К раствору из (E)-N-[(8-бромхиноксалин-5-ил)метилиден]гидроксиламина (3.47 г, 13.82 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли Cu(ОАс)2 (577 мг, 3.18 ммоль) и уксусную кислоту (1.24 г, 20.73 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при 88°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли с ацетонитрилом (10 мл). Нерастворимые твердые вещества в смеси отфильтровывали, а фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в петролейном эфире (0% до 15% градиент) с получением 8-бромхиноксалин-5-карбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета (1.22 г, 38%). МС: m/z=235.8 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2: 5-Бром-7-фтор-8-метил-хинолин
Figure 00000062
[00207] 5-Бром-7-фтор-8-метил-хинолин: К 5-Бром-3-фтор-2-метил-фениламина (10.00 г; 49.01 ммоль) в 200 мл сосуд добавляли глицерин (14.44 мл; 196.04 ммоль), гептагидрат сульфата железа(II) (2.73 г; 9.80 ммоль), и серную кислоту (15.99 мл; 294.06 ммоль). Смесь перемешивали при 125°С в течение 4 ч. После завершения превращения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с 200 мл ДХМ. 2N гидроксид натрия (269 мл; 539.11 ммоль) добавляли медленно к смеси, охлажденной при помощи ледяной бани, после чего следовало еще 100 мл ДХМ. Смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. Отделенный органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Сырое коричневое масло очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (340 г, элюирование с ЭА/Гексан 10-35%) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (6.0 г, выход 51%). МС: m/z=241 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3: 5-Бром-7-фтор-хинолин-8-карбонитрил
Figure 00000063
[00208] 5-Бром-8-дибромметил-7-фтор-хинолин: К 5-Бром-7-фтор-8-метил-хинолину (2000 мг; 8.33 ммоль) и н-бромсукцинимиду (3744 мг; 20.83 ммоль) добавляли 60 мл CCl4, за которым следовал 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил) (205 мг; 1.25 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали, чтобы удалить твердое вещество. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (2800 мг, выход 84.5%). ЖХ-МС (М+1)=397/399.
[00209] 5-Бром-7-фтор-хинолин-8-карбальдегид: К перемешанному раствору 5-Бром-8-дибромметил-7-фтор-хинолина (11.00 г; 27.65 ммоль) в ацетоне (200 мл) и воды (40 мл) добавляли AgNO3 (11.74 г; 69.12 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Осадок удаляли фильтрацией и промывали при помощи ДХМ (100 мл). Фильтрат концентрировали до 1/3 объема и затем экстрагировали посредством ДХМ (100 мл × 2). Объединенные органические фазы концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (7.0 г, 99%), которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции. ЖХ-МС (М+1)=255.
[00210] 5-Бром-7-фтор-хинолин-8-карбальдегид оксим: К 5-Бром-7-фтор-хинолин-8-карбальдегиду (7.00 г; 27.55 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляли NaOAc (4.52 г; 55.11 ммоль), за которым следовал NH2OH.HCl (2.30 г; 33.06 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч После завершения превращения реакционную смесь охлаждали, фильтровали и промывали этанолом, чтобы удалить твердое вещество. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (7.2 г, выход 97%), которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции. ЖХ-МС (М+1)=270.
[00211] 5-Бром-7-фтор-хинолин-8-карбонитрил: К оксиму 5-Бром-7-фтор-хинолин-8-карбальдегида (6.00 г; 22.30 ммоль) в ACN (20 мл) добавляли Cu(ОАс)2 (1.01 г; 5.57 ммоль) и СН3СООН (1.28 мл; 22.30 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. ХЖМС показала образование целевого продукта (~60%) и побочного продукта. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток растворяли в 100 мл ЭА и 30 мл 5% водн. NaHCO3. Отделенный водный слой экстрагировали посредством 50 мл ЭА. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством силикагелевой колонки Biotage (200 г, элюирование с ЭА/гексаном 0-60%) с получением указанного в заголовке соединения (1230 мг, выход 22%). ЖХ-МС (М+1)=252.
Промежуточное соединение 4: 5-бром-8-метил-[1,7]нафтиридин
Figure 00000064
[00212] 5-бром-8-метил-[1,7]нафтиридин: К смеси из 5-бром-2-метил-пиридин-3-иламина (3.00 г; 16.0 ммоль), глицерина (4.7 мл; 64.1 ммоль), гептагидрата сульфата железа(II) (892 мг; 3.2 ммоль) добавляли по каплям серную кислоту (5.6 мл; 96.2 ммоль). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали льдом, раствором 2 н. гидроксида натрия, этилацетатом и дихлорметаном. После фильтрации для удаления твердого вещества темно-коричневого цвета, органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексаном, с получением 5-бром-8-метил-[1,7]нафтиридина (470 мг, 13%). МС: m/z=224 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.14 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.72 (s, 1Н), 8.50 (dd, J=8.6, 1.6 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 4.1 Гц, 1H), 2.95 (s, 3Н).
Пример 1: Синтез соединения 1 (цис-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил) и соединения 2 (транс-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил)
Figure 00000065
[00213] 1-Бензил-5-метил-1,4,5,6-тетрагидро-пиридин-3-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты: Раствор из 1-Бензил-5-метил-пиперидин-3-она (7.00 г; 34.44 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -78°С, [бис(триметилсилил)амино] литий (37.88 мл; 37.88 ммоль) (1.0 М в гексане) добавляли по каплям в течение 30 мин., и смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин., раствор N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилина (12.917 г, 36.16 ммоль) в 50 мл ТГФ добавляли при -78°С. После завершения добавления, полученную смесь перемешивали в течение примерно еще 10 мин. при той же самой температуре, а затем давали нагреться приблизительно до 0°С в течение около 3 ч Реакцию гасили посредством 1 мл насыщенного раствора NaHCO3 и смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (340 г, элюирование с гексан/ЭА 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения (12 г, количественный выход). ЖХ-МС (М+1)=336.
[00214] 5-(1-Бензил-5-метил-1,4,5,6-тетрагидро-пиридин-3-ил)-2-хлор-фениламин: Смесь из 1-бензил-5-метил-1,4,5,6-тетрагидро-пиридин-3-илового эфира трифтор-метансульфоновой кислоты (6097 мг; 18.18 ммоль), 2-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламина (4.61 г; 18.18 ммоль), карбоната натрия (3.85 г; 36.36 ммоль) в диоксане (150 мл) и воды (15 мл) дегазировали, добавляли бис(три-трет-бутилфосфин) палладий(0) (464 мг; 0.91 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (340 г, элюирование с гекс/ЭА 0-35) с получением указанного в заголовке соединения (2700 мг, выход 47.5%) ЖХ-МС (М+1)=313/315.
[00215] трет-Бутиловый эфир 3-(3-амино-4-хлор-фенил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: К раствору из 5-(1-Бензил-5-метил-1,4,5,6-тетрагидро-пиридин-3-ил)-2-хлор-фениламина (3210 мг; 10.26 ммоль) в ЭА (50 мл), добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (2463 мг; 11.29 ммоль) и Pd(ОН)2/С (влажный) (2800 мг). Реакционную смесь ставили на шейкер Парра при 70-60 фунт на кв. дюйм в течение 5,5 часов. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции. ЖХ-МС (М+1)=325.
[00216] 8-Хлор-5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин: К трет-бутиловому эфиру 3-(3-амино-4-хлор-фенил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3400 мг; 10.47 ммоль) в 50 мл сосуд добавляли глицерин (3.08 мл; 41.87 ммоль), гептагидрат сульфата железа(II) (581 мг; 2.09 ммоль), и серную кислоту (3.64 мл; 62.80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч После завершения превращения реакционную смесь гасили ледяной водой (100 г) с 3.2 г NaOH и экстрагировали посредством ДХМ (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали небольшим количеством рассола, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2290 мг, выход 83.3%). ЖХ-МС (М+1)=261.
[00217] трет-Бутиловый эфир 3-(8-хлор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: К 8-хлор-5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолину (2290 мг; 8.78 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли DIEA (2.36 мл; 13.17 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (2299 мг; 10.54 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (50 г, элюирование с гексане/ЭА 0-35%) с получением указанного в заголовке соединения (1000 мг, выход 31.6%). ЖХ-МС (М+1)=361.
[00218] трет-Бутиловый эфир 3-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: К трет-бутиловому эфиру 3-(8-хлор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (900 мг; 2.49 ммоль) в ДМФА (10 мл), добавляли цианид цинка (585 мг; 4.99 ммоль) и дегазировали, за которым следовало добавление тритрет-бутилфосфана палладия (254 мг; 0.50 ммоль). Реакционную смесь помещали в микроволновую печь при 130°С в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (50 г, элюирование с гексане/ЭА 0-50%) с получением указанного в заголовке соединения (730 мг, выход 83.3%). ЖХ-МС (М+1)=352.
[00219] 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрил дигидрохлорид: К раствору из трет-бутилового эфира 3-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (730.00 мг; 2.08 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли хлорид водорода (5.19 мл; 20.77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции. ЖХ-МС (М+1)=252
[00220] Цис- & Транс-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил: К (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоте (218.18 мг; 1.39 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавляли HATU (492.51 мг; 1.30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин., а затем добавляли DIEA (0.66 мл; 3.70 ммоль), и 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила дигидрохлорид (300 мг; 0.93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали, а сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, с 20-70% ACN/вода) с получением цис-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрила (185 мг, Выход 51.2%) и транс-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрила (30 мг, выход 8.3%).
Figure 00000066
[00221] Соединение 1: ЖХ-МС (М+1)=391. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.85 (td, J=8.9, 1.6 Гц, 1H), 8.36 (dd, J=7.6, 5.7 Гц, 1Н), 7.86-7.59 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=28.7, 12.4 Гц, 2Н), 3.98 (t, J=12.0 Гц, 1Н), 3.48 (t, J=11.6 Гц, 1Н), 2.86-2.57 (m, 3Н), 2.45-2.18 (m, 3Н), 2.12 (d, J=13.0 Гц, 3Н), 2.01 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 1.93-1.73 (m, 3Н), 1.71-1.57 (m, 3Н), 1.32-1.03 (m, 2Н), 0.95 (dd, J=20.5, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000067
[00222] Соединение 2: ЖХ-МС (М+1)=391. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (td, J=4.6, 1.5 Гц, 1H), 8.76 (dd, J=8.8, 1.5 Гц, 1Н), 8.34 (dd, J=12.9, 7.6 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=26.5, 7.7 Гц, 1H), 4.26 (dd, J=12.9, 3.7 Гц, 2Н), 3.91 (s, 1H), 3.76 (dq, J=9.0, 4.7, 4.0 Гц, 1Н), 3.52 (qd, J=13.5, 3.9 Гц, 2Н), 2.70 (dd, J=32.9, 11.1 Гц, 2Н), 2.36 (dd, J=15.2, 6.7 Гц, 1H), 2.24 (ddd, J=15.3, 6.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.20-1.96 (m, 5Н), 1.93-1.73 (m, 3Н), 1.73-1.40 (m, 3Н), 1.25-1.11 (m, 1H), 1.07 (dd, J=6.9, 2.9 Гц, 3Н).
[00223] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000068
[00224] Соединение 19 (цис-1-[2-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил): Из 5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрил дигидрохлорида и (1-изопропил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=419. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.92-8.81 (m, 1Н), 8.36 (dd, J=7.6, 5.6 Гц, 1Н), 7.85-7.53 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=28.0, 12.8 Гц, 1Н), 4.06-3.90 (m, 1Н), 3.66 (t, J=11.6 Гц, 1Н), 3.49 (d, J=11.8 Гц, 1H), 2.86-2.54 (m, 4Н), 2.39-2.15 (m, 2Н), 2.06 (dt, J=21.1, 11.6 Гц, 3Н), 1.80 (d, J=30.2 Гц, 1H), 1.62 (ddd, J=38.7, 24.1, 12.9 Гц, 4Н), 1.33-1.04 (m, 3Н), 1.04-0.78 (m, 9Н).
Figure 00000069
[00225] Соединение 20 (цис-5-Метил-1-(2-пиридин-3-ил-ацетил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 21 (транс-5-Метил-1-(2-пиридин-3-ил-ацетил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из 5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрил дигидрохлорида и пиридин-3-ил-уксусной кислоты.
[00226] Соединение 20: ЖХ-МС (М+1)=371. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (dt, J=4.2, 1.7 Гц, 1Н), 8.84 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.58-8.39 (m, 4Н), 8.24 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.78-7.59 (m, 4Н), 7.52-7.30 (m, 2Н), 4.80-4.63 (m, 2Н), 4.25-4.06 (m, 2Н), 3.99 (s, 2Н), 3.94-3.79 (m, 2Н), 3.68-3.50 (m, 2Н), 3.49-3.37 (m, 2Н), 2.93 (dd, J=13.6, 11.5 Гц, 1H), 2.81-2.68 (m, 1Н), 2.43 (t, J=12.3 Гц, 1Н), 2.13 (t, J=14.2 Гц, 2Н), 1.88 (s, 2Н), 1.74 (q, J=11.9 Гц, 1Н), 1.59 (q, J=12.0 Гц, 1Н), 1.06 (dd, J=10.7, 6.6 Гц, 4Н).
[00227] Соединение 21: ЖХ-МС (М+1)=371 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.04 (td, J=4.6, 1.5 Гц, 2Н), 8.77 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.57-8.48 (m, 1Н), 8.48-8.35 (m, 3Н), 8.20 (dd, J=7.7, 6.1 Гц, 1Н), 7.82 (dt, J=7.9, 1.9 Гц, 1H), 7.78-7.61 (m, 4Н), 7.53-7.29 (m, 2Н), 4.43 (dd, J=12.8, 3.8 Гц, 1Н), 4.31-4.06 (m, 1Н), 4.06-3.84 (m, 4Н), 3.84-3.57 (m, 4Н), 3.43-3.35 (m, 1Н), 3.26 (dd, J=13.3, 3.6 Гц, 1Н), 2.31-2.01 (m, 3Н), 2.01-1.73 (m, 2Н), 1.17 (dd, J=9.9, 6.9 Гц, 4Н).
Figure 00000070
[00228] Соединение 22 (1-[3-(8-Хлор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон): Из 1-[3-(8-хлор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанона и 1-метил-4-пиперидинуксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=400. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.05 (s, 1Н), 8.76 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 8.00-7.89 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (dd, J=18.0, 8.1 Гц, 1Н), 4.58 (dd, J=31.6, 12.6 Гц, 1Н), 3.97 (d, J=13.6 Гц, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.79-2.64 (m, 3Н), 2.59 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 2.41-2.19 (m, 3Н), 2.11 (s, 2Н), 2.00 (s, 1Н), 1.82 (d, J=14.3 Гц, 3Н), 1.64 (dd, J=31.6, 12.3 Гц, 4Н), 1.48 (d, J=12.5 Гц, 1Н), 1.20 (q, J=25.5, 21.3 Гц, 3Н), 0.96 (dd, J=19.4, 6.4 Гц, 3Н).
Figure 00000071
[00229] Соединение 23 (5-Метил-1-[3-(1-метил-пиперидин-4-ил)-пропионил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и гидрохлорида 3-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-пропионовой кислоты. ЖХ-МС (М+1)=405. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.93-8.79 (m, 1Н), 8.36 (dd, J=7.6, 5.8 Гц, 1H), 7.83-7.62 (m, 2Н), 4.56 (dd, J=27.2, 12.3 Гц, 1H), 4.09-3.86 (m, 1Н), 3.68 (t, J=11.8 Гц, 1H), 3.59-3.38 (m, 1Н), 2.87-2.57 (m, 3Н), 2.47-2.28 (m, 2Н), 2.23 (t, J=12.1 Гц, 1H), 2.11 (d, J=20.0 Гц, 3Н), 1.99 (s, 1H), 1.79 (td, J=22.5, 20.3, 12.4 Гц, 3Н), 1.72-1.61 (m, 2Н), 1.57 (dd, J=11.0, 5.6 Гц, 1Н), 1.45 (dt, J=23.8, 7.8 Гц, 3Н), 1.29-1.02 (m, 3Н), 0.95 (dd, J=19.3, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000072
[00230] Соединение 24 (цис-5-метил-1-(3-пиридин-3-ил-пропионил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 25 (транс-5-Метил-1-(3-пиридин-3-ил-пропионил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 3-Пиридин-3-ил-пропионовой кислоты.
[00231] Соединение 24: ЖХ-МС (М+1)=385. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.03 (ddd, J=7.6, 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.75 (ddd, J=40.4, 8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.55-8.29 (m, 2Н), 8.20 (dd, J=7.6, 6.3 Гц, 1Н), 7.91-7.61 (m, 3Н), 7.36 (dddd, J=30.4, 7.8, 4.9, 0.9 Гц, 1H), 4.81-4.57 (m, 1H), 4.19-3.94 (m, 1H), 3.68-3.40 (m, 1Н), 3.14-2.95 (m, 2Н), 2.95-2.73 (m, 3Н), 2.66 (dd, J=12.7, 11.5 Гц, 1H), 2.16-2.00 (m, 1Н), 1.93 1.43 (m, 2Н), 1.03 (dd, J=6.4, 3.6 Гц, 3Н).
[00232] Соединение 25: ЖХ-МС (М+1)=385. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.7 Гц, 1H), 8.76 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1H), 8.59-8.34 (m, 2Н), 8.27-8.13 (m, 1H), 7.88-7.61 (m, 3Н), 7.36 (ddd, J=26.9, 7.9, 4.9 Гц, 1H), 4.42 (dd, J=13.2, 3.8 Гц, 1Н), 4.24-3.94 (m, 1Н), 3.85 (td, J=9.9, 9.3, 4.5 Гц, 1H), 3.69-3.45 (m, 2Н), 3.30-3.16 (m, 1Н), 3.05 (t, J=7.3 Гц, 1H), 2.99-2.58 (m, 3Н), 2.25-1.99 (m, 2Н), 1.97-1.76 (m, 1H), 1.21-0.98 (m, 3Н).
Figure 00000073
[00233] Соединение 26 (цис-5-метил-1-(3,3,3-трифтор-пропионил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 27 (транс-5-Метил-1-(3,3,3-трифтор-пропионил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 3,3,3-трифтор-пропионовой кислоты.
[00234] Соединение 26: ЖХ-МС (М+1)=362. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (ddd, J=4.1, 2.5, 1.5 Гц, 1Н), 8.92 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.81 (dd, J=8.9, 1.5 Гц, 1H), 8.37 (dd, J=7.7, 4.9 Гц, 1H), 7.88-7.64 (m, 2Н), 4.55 (dd, J=27.6, 11.9 Гц, 1Н), 3.94 (t, J=11.8 Гц, 1H), 3.72 (dtp, J=29.8, 11.6, 6.0 Гц, 2Н), 3.54 (t, J=11.9 Гц, 1Н), 2.92-2.57 (m, 1Н), 2.33 (t, J=12.3 Гц, 1Н), 2.05-1.42 (m, 3Н), 0.96 (dd, J=13.4, 6.5 Гц, 3Н).
[00235] Соединение 27: ЖХ-МС (М+1)=362. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (td, J=3.9, 1.6 Гц, 1H), 8.76 (ddd, J=18.3, 8.8, 1.6 Гц, 1H), 8.22 (dd, J=13.2, 7.7 Гц, 1Н), 7.82-7.60 (m, 2Н), 4.48-4.24 (m, 1H), 4.14-3.84 (m, 2Н), 3.76-3.54 (m, 3Н), 3.54-3.37 (m, 2Н), 2.36-2.07 (m, 2Н), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 1H), 1.20 (dd, J=15.4, 6.9 Гц, 3Н).
Figure 00000074
[00236] Соединение 28 (цис-5-[1-(2-Циклопропил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и Циклопропил-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=334. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.16-8.98 (m, 1Н), 8.69-8.51 (m, 1Н), 8.29-8.20 (m, 1Н), 7.77-7.50 (m, 2Н), 4.56 (dt, J=18.2, 2.3 Гц, 1Н), 4.34 (q, J=2.2 Гц, 1Н), 4.24-4.08 (m, 1H), 4.00 (dd, J=13.5, 5.0 Гц, 1Н), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.82-2.56 (m, 1Н), 2.49 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 2.41 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.20 (dd, J=9.7, 7.0 Гц, 3Н), 1.14-0.95 (m, 1Н), 0.57 (dddd, J=23.3, 8.1, 5.8, 4.2 Гц, 2Н), 0.35-0.09 (m, 2Н).
Figure 00000075
[00237] Соединение 29 (цис-5-Метил-1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 30 (транс-5-Метил-1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и (4-метил-пиперазин-1-ил)-уксусной кислоты.
[00238] Соединение 29: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (ddd, J=9.1, 4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.88 (ddd, J=19.2, 8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.25 (dd, J=7.7, 6.5 Гц, 1Н), 7.82-7.66 (m, 2Н), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 1Н), 4.30 (d, J=13.0 Гц, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.84-3.69 (m, 1Н), 3.60 (ddd, J=11.8, 8.5, 3.4 Гц, 1Н), 3.53 3.38 (m, 1H), 3.28 (d, J=14.2 Гц, 1Н), 3.09 (d, J=13.6 Гц, 1H), 2.82 (dd, J=13.4, 11.5 Гц, 1Н), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.38 (t, J=12.3 Гц, 1Н), 2.32 (s, 3Н), 2.18 (d, J=28.1 Гц, 2Н), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1Н), 1.73 (q, J=12.0 Гц, 1Н), 1.58 (q, J=12.2 Гц, 1H), 1.06 (dd, J=16.2, 6.6 Гц, 3Н).
[00239] Соединение 30: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.14-8.98 (m, 1Н), 8.79 (ddd, J=8.9, 4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.22 (ddd, J=18.8, 7.7, 1.9 Гц, 1Н), 7.85-7.62 (m, 2Н), 4.35 (dd, J=13.1, 3.9 Гц, 1Н), 4.29-4.16 (m, 1Н), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.91 (dt, J=8.9, 4.7 Гц, 1H), 3.71-3.61 (m, 1Н), 3.61-3.47 (m, 1Н), 3.41 (ddd, J=14.4, 9.1, 4.6 Гц, 1H), 3.27 (d, J=14.5 Гц, 1Н), 3.18 (dd, J=13.0, 3.7 Гц, 1H), 3.05 (d, J=13.6 Гц, 1H), 2.68 (s, 3Н), 2.44 (s, 2Н), 2.32 (s, 2Н), 2.25-2.06 (m, 2Н), 2.04-1.88 (m, 1Н), 1.48-1.35 (m, 1Н), 1.20 (t, J=7.4 Гц, 3Н).
Figure 00000076
[00240] Соединение 31 (цис-5-метил-1-(1-метил-азетидин-3-карбонил)-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 32 (транс-5-метил-1-(1-метил-азетидин-3-карбонил)-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 1-метил-азетидин-3-карбоновой кислоты.
[00241] Соединение 31: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dt, J=4.3, 1.5 Гц, 1Н), 8.85 (ddd, J=8.9, 7.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.35 (dd, J=7.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.87-7.62 (m, 2H), 4.52 (dd, J=24.3, 11.6 Гц, 1H), 3.62 (d, J=13.3 Гц, 1H), 3.59-3.37 (m, 3H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.12 (t, J=6.2 Гц, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.27 (t, J=12.2 Гц, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (d, J=11.7 Гц, 1H), 1.78 (q, J=7.6, 5.9 Гц, 1H), 1.67 1.39 (m, 1H), 0.94 (t, J=6.4 Гц, 3Н).
[00242] Соединение 32: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (ddd, J=6.9, 4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.77 (ddd, J=15.3, 8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.23 (dd, J=7.7, 6.3 Гц, 1Н), 7.86-7.62 (m, 2Н), 4.42 (dd, J=13.1, 3.9 Гц, 1H), 4.15 (d, J=11.8 Гц, 1H), 4.00-3.86 (m, 1Н), 3.86-3.76 (m, 1Н), 3.71-3.61 (m, 2Н), 3.59-3.40 (m, 3Н), 3.30-3.16 (m, 1Н), 2.67 (s, 1H), 2.38 (s, 2Н), 2.30 (s, 1Н), 2.26-2.09 (m, 2Н), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.17 (dd, J=24.8, 6.9 Гц, 3Н).
Figure 00000077
[00243] Соединение 33 (цис-1-(2-Азетидин-1-ил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрил и гидрохлорида Азетидин-1-ил-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.24-9.01 (m, 2Н), 8.36 (dd, J=9.4, 7.6 Гц, 1Н), 7.89-7.64 (m, 2Н), 4.48 (dd, J=31.0, 12.7 Гц, 1Н), 4.14-4.00 (m, 1Н), 3.95 (dd, J=10.4, 6.7 Гц, 1Н), 3.70 (d, J=12.3 Гц, 1H), 3.54-3.37 (m, 1H), 3.19 (dq, J=20.5, 6.9 Гц, 4Н), 3.09-2.94 (m, 1H), 2.68 (dt, J=23.8, 12.1 Гц, 1H), 2.22 (t, J=11.6 Гц, 1H), 2.10-1.86 (m, 3Н), 1.77-1.46 (m, 2Н), 0.96 (d, J=5.9 Гц, 3Н).
Figure 00000078
[00244] Соединение 34 (цис-5-Метил-1-[2-(1-метил-азетидин-3-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и гидрохлорида (1-Метил-азетидин-3-ил)-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=363. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.93-8.76 (m, 1Н), 8.35 (t, J=7.3 Гц, 1H), 7.81-7.63 (m, 2Н), 4.53 (dd, J=28.2, 12.3 Гц, 1H), 3.94 (dd, J=16.1, 11.9 Гц, 1H), 3.68 (t, J=11.9 Гц, 1H), 3.46 (q, J=16.8, 14.2 Гц, 1Н), 2.83-2.53 (m, 5Н), 2.15 (d, J=19.9 Гц, 3Н), 2.00 (d, J=12.4 Гц, 1H), 1.81 (d, J=43.4 Гц, 2Н), 1.59 (q, J=12.0 Гц, 1Н), 1.46 (q, J=12.1 Гц, 1Н), 0.94 (dd, J=23.0, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000079
[00245] Соединение 35 (цис-5-Метил-1-[2-(1-метил-пирролидин-3-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и (1-Метил-пирролидин-3-ил)-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=377. СЭЖХ (площ. %): 99.0%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.85 (dd, J=18.4, 6.2 Гц, 1Н), 8.35 (dd, J=7.6, 4.5 Гц, 1Н), 7.82-7.75 (m, 1Н), 7.70 (dd, J=13.3, 7.7 Гц, 1Н), 4.56 (dd, J=28.1, 12.5 Гц, 1Н), 3.96 (t, J=14.0 Гц, 1Н), 3.48 (s, 1H), 2.75 (dd, J=13.5, 11.5 Гц, 1Н), 2.72-2.55 (m, 2Н), 2.49-2.31 (m, 5Н), 2.20 (dd, J=19.3, 6.0 Гц, 4Н), 2.13-2.05 (m, 1Н), 2.05-1.94 (m, 2Н), 1.60 (q, J=12.0 Гц, 1H), 1.35 (s, 2Н), 0.95 (dd, J=19.6, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000080
[00246] Соединение 36 (цис-5-[1-(6-Азетидин-1-ил-пиридин-3-карбонил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 6-Азетидин-1-ил-никотиновой кислоты. ЖХ-МС (М+1)=412.5. СЭЖХ (площ. %): 95.0%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.35 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.64 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 6.35 (d, J=8.6 Гц, 1H), 4.02-3.95 (m, 3Н), 3.72 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 2.70 (s, 1Н), 2.34 (d, J=14.5 Гц, 2H), 2.04 (d, J=12.3 Гц, 1H), 1.89 (d, J=18.0 Гц, 2H), 1.64 (d, J=13.9 Гц, 2H), 1.52 (d, J=14.1 Гц, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 0.95 0.90 (m, 2H).
Figure 00000081
[00247] Соединение 37 (цис-5-[1-(4,4-Дифтор-циклогексанекарбонил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 4,4-дифторциклогексан-карбоновой кислоты. ЖХ-МС (М+1)=398.2. СЭЖХ (площ. %): 100.0%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=4.3, 1.5 Гц, 1H), 8.85 (t, J=8.9 Гц, 1Н), 8.36 (t, J=8.3 Гц, 1Н), 7.80 (dd, J=8.5, 4.2 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 5.9 Гц, 1Н), 7.69 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.57 (dd, J=26.5, 12.4 Гц, 1H), 4.10 (dd, J=23.3, 13.2 Гц, 1Н), 3.58 (dt, J=70.6, 11.0 Гц, 1Н), 2.93 (d, J=12.5 Гц, 1Н), 2.87-2.63 (m, 2Н), 1.91 (d, J=85.3 Гц, 9Н), 1.74-1.54 (m, 4Н), 1.00 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 0.92 (d, J=6.5 Гц, 1Н).
Figure 00000082
[00248] Соединение 38 (цис-5-[1-(5,6-Дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбонил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 5,6-дигидро-4h-пирроло[1,2-b]пиразол-2-карбоновой кислоты. ЖХ-МС (М+1)=386.4. СЭЖХ (площ. %): 100.0%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (d, J=4.0 Гц, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 6.35 (d, J=17.9 Гц, 1Н), 4.95 (d, J=14.4 Гц, 1Н), 4.63 (t, J=16.3 Гц, 1Н), 4.20-4.07 (m, 2Н), 3.98 (s, 1Н), 3.69 (d, J=39.0 Гц, 2Н), 3.09 (t, J=11.9 Гц, 1Н), 2.93-2.78 (m, 3Н), 2.04 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.87 (d, J=14.8 Гц, 1H), 1.72 (dd, J=25.4, 12.3 Гц, 1H), 1.02 (d, J=6.2 Гц, 1H), 0.95 (d, J=6.6 Гц, 1H), 0.92 (d, J=6.6 Гц, 1H).
Figure 00000083
[00249] Соединение 39 (цис-5-[5-Метил-1-(1-метил-пиперидин-4-карбонил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 1-Метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты. ЖХ-МС (М+1)=377.4. СЭЖХ (площ. %): 100.0%.
Figure 00000084
[00250] Соединение 107 (цис-5-Метил-1-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и (1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=374.4. СЭЖХ (площ. %): 99.0%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12-9.09 (m, 1H), 8.83 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.79 (dd, J=8.7, 4.1 Гц, 1H), 7.76-7.67 (m, 2Н), 7.61-7.18 (m, 3Н), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.08-3.95 (m, 1Н), 3.78 (d, J=23.7 Гц, 3Н), 3.68-3.44 (m, 4Н), 2.72 (dt, J=38.7, 12.4 Гц, 2Н), 2.28 (t, J=12.1 Гц, 1Н), 1.97 (t, J=15.9 Гц, 1Н), 1.55 (dq, J=44.2, 12.0 Гц, 2Н), 0.94 (t, J=6.7 Гц, 3Н).
Figure 00000085
[00251] Соединение 108 (цис-5-Метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-карбонил)-пиперидин-3-ил-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 1-Метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты. ЖХ-МС (М+1)=360.4. СЭЖХ (площ. %): 100.0%. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.1, 1.5 Гц, 1H), 8.36 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (t, J=9.8 Гц, 3Н), 3.86 (s, 3Н), 3.66 (s, 1H), 2.04 (d, J=12.4 Гц, 1H), 1.89 (s, 1Н), 1.66 (s, 2Н), 0.96 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
Пример 2: Синтез соединения 3 (2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон) и соединения 4 (цис-2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон)
Figure 00000086
[00252] 5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2-трифторметил-фениламин: Смесь из 5-Бром-2-трифторметил-фениламина (1151 мг; 4.80 ммоль), 4,4,5,5,4',4',5',5'-Октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (1339 мг; 5.27 ммоль), и ацетата калия (941 мг; 9.59 ммоль) в диоксане (15 мл) дегазировали, и затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. После завершения превращения реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (100 г, элюирование с ЭА в гексане 0-30%) с получением указанного в заголовке соединения (966 мг, выход 70%). ЖХ-МС (М+1)=288.
[00253] 5-(1-Бензил-5-метил-1,4,5,6-тетрагидро-пиридин-3-ил)-2-трифторметил-фениламин: Смесь из 1-бензил-5-метил-1,4,5,6-тетрагидро-пиридин-3-илового эфира трифтор-метансульфоновой кислоты (6000 мг; 17.89 ммоль), 5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2-трифторметил-фениламина (4622 мг; 16.10 ммоль) и карбоната натрия (2275 мг; 21.47 ммоль) в диоксане (100 мл) и воды (10 мл) дегазировали, а затем добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (457.19 мг; 0.89 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. После завершения превращения реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (элюирование с ДХМ, содержащим 2% метанол и 0.01% TEA) с получением указанного в заголовке соединения (3300 мг, выход 54%). ЖХ-МС (М+1)=347.
[00254] трет-Бутиловый эфир 3-(3-амино-4-трифторметил-фенил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: К 5-(1-Бензил-5-метил-1,4,5,6-тетрагидро-пиридин-3-ил)-2-трифторметил-фениламину (2250 мг; 6.50 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли трет-бутоксикарбонил метилкарбонат (1487 мг; 8.44 ммоль), Pd(OH)2 (2 г, сырой, 10% на угле). Реакционную смесь ставили на шейкер Парра при 75 фунтах на кв. дюйм в течение 6 часов. После завершения превращения реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции. ЖХ-МС (М+1)=359.
[00255] 5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин: К трет-бутиловому эфиру 3-(3-амино-4-трифторметил-фенил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2329 мг; 6.50 ммоль) в 50 мл колбе добавляли глицерин (1.92 мл; 26.00 ммоль), гептагидрат сульфата железа(II) (361 мг; 1.30 ммоль) и серную кислоту (2.26 мл; 39.00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После завершения превращения реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в ледяную воду (100 г) и водный 2N NaOH (13 мл), экстрагировали посредством ДХМ (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали небольшим количеством рассола (20 мл), сушили, и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции. ЖХ-МС (М+1)=295.
[00256] 2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон и цис-2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон: К раствору из (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты (64.10 мг; 0.41 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU (142 мг; 0.37 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин. добавляли DIEA (0.12 мл; 0.68 ммоль), за которым следовал 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин (100 мг; 0.34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (Основный, элюирование с 20%-70% ACN/вода) с получением 2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанона и цис-2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанона.
Figure 00000087
[00257] Соединение 3: ЖХ-МС (М+1)=434. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.82 (ddd, J=8.8, 4.5, 1.7 Гц, 1Н), 8.16 (dd, J=7.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.82-7.61 (m, 2Н), 4.64 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 3.99 (t, J=13.3 Гц, 1Н), 3.64 (t, J=11.8 Гц, 2Н), 2.83-2.52 (m, 4Н), 2.41-2.21 (m, 2Н), 2.15 (d, J=12.6 Гц, 3Н), 2.03 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 1.94-1.78 (m, 3Н), 1.74-1.52 (m, 4Н), 1.21 (dd, J=33.8, 16.8 Гц, 2Н), 0.99-0.84 (m, 3Н).
Figure 00000088
[00258] Соединение 4: ЖХ-МС (М+1)=434. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.09 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 8.74 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=13.2, 7.8 Гц, 1Н), 7.80-7.61 (m, 2Н), 4.31 (d, J=12.5 Гц, 1Н), 3.85 (d, J=77.1 Гц, 2Н), 3.60-3.44 (m, 1Н), 2.69 (d, J=27.9 Гц, 2Н), 2.36 (dd, J=15.3, 6.6 Гц, 2Н), 2.17-1.92 (m, 5Н), 1.91-1.35 (m, 6Н), 1.25-0.88 (m, 5Н).
[00259] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000089
[00260] Соединение 11 (3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-1-[3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он): Из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина и 3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-пропионовой кислоты. ЖХ-МС (М+1)=449. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1H), 8.84 (dd, J=21.4, 8.8 Гц, 1H), 8.17 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.84-7.59 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=34.2, 12.1 Гц, 1Н), 4.10-3.89 (m, Н), 3.68 (s, 1Н), 3.49 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 2.84-2.67 (m, 2Н), 2.59 (s, 2Н), 2.31 (dd, J=61.9, 26.9 Гц, 6Н), 2.16 (s, 3Н), 2.04 (d, J=28.2 Гц, 2Н), 1.83 (d, J=53.8 Гц, 2Н), 1.69-1.53 (m, 2Н), 0.96 (dd, J=20.9, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000090
[00261] Соединение 12 (цис-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-3-пиразол-1-ил-пропан-1-он) и соединение 13 (транс-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-3-пиразол-1-ил-пропан-1-он): Из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина и 3-(1h-пиразол-1-ил)пропановой кислоты.
[00262] Соединение 12: ЖХ-МС (М+1)=417. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.01 (dt, J=4.1, 1.8 Гц, 1Н), 8.76 (ddd, J=21.3, 8.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.75-7.67 (m, 2Н), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.54 (dd, J=2.0, 0.7 Гц, 1H), 6.29 (dt, J=14.4, 2.1 Гц, 1H), 4.61-4.41 (m, 2Н), 4.10-3.90 (m, 1Н), 3.61-3.41 (m, 1Н), 3.26-2.96 (m, 2Н), 2.85-2.57 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.87-1.50 (m, 2Н), 1.03 (dd, J=6.5, 5.4 Гц, 3Н).
[00263] Соединение 13: ЖХ-МС (М+1)=417. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.01 (ddd, J=6.0, 4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.71 (ddd, J=12.6, 8.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=12.3, 7.7 Гц, 1H), 7.78-7.66 (m, 1Н), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.56-7.38 (m, 1H), 6.28 (dt, J=9.1, 2.1 Гц, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.55 (t, J=3.2 Гц, 1H), 3.46 (dd, J=13.5, 10.2 Гц, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 3.01 (dt, J=16.3, 6.4 Гц, 1H), 2.83 (dt, J=15.9, 6.0 Гц, 1H), 2.29-2.02 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.10 (t, J=6.8 Гц, 3Н).
Figure 00000091
[00264] Соединение 14 (цис-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-пиразол-1-ил-этанон) и соединение 15 (транс-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-пиразол-1-ил-этанон): Из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина и 2-(1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты.
[00265] Соединение 14: ЖХ-МС (М+1)=404. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.07-8.95 (m, 1Н), 8.86-8.75 (m, 1Н), 8.14 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.68 (ddt, J=15.7, 7.0, 3.2 Гц, 2Н), 7.63-7.48 (m, 1Н), 6.36 (dt, J=19.4, 2.1 Гц, 1Н), 5.39-5.17 (m, 2Н), 5.08 (d, J=16.2 Гц, 1H), 4.79-4.58 (m, 1H), 4.25-3.96 (m, 1Н), 3.69 (dt, J=42.5, 11.9 Гц, 1H), 3.54-3.38 (m, 1Н), 2.94 (dd, J=13.7, 11.7 Гц, 1Н), 2.85-2.66 (m, 1H), 2.45 (t, J=12.3 Гц, 1Н), 2.18 (d, J=12.7 Гц, 1Н), 2.01 (d, J=34.9 Гц, 1Н), 1.70 (dq, J=57.8, 12.1 Гц, 1Н), 1.08 (dd, J=23.6, 6.6 Гц, 3Н).
[00266] Соединение 15: ЖХ-МС (М+1)=404. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.01 (dd, J=10.4, 4.2 Гц, 1H), 8.75 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.12 (dd, J=17.1, 7.8 Гц, 1Н), 7.78-7.60 (m, 3Н), 7.60-7.46 (m, 1H), 6.45-6.27 (m, 1H), 5.35-5.14 (m, 2Н), 4.41 (d, J=12.4 Гц, 1H), 4.32-4.07 (m, 2Н), 4.02-3.77 (m, 2Н), 3.64 (d, J=27.3 Гц, 2Н), 3.43 (s, 1H), 2.29-2.09 (m, 2Н), 1.96 (s, 1H), 1.23 (dd, J=13.0, 6.9 Гц, 3Н).
Figure 00000092
[00267] Соединение 16 (цис-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-морфолин-4-ил-этанон) и соединение 17 (транс-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-морфолин-4-ил-этанон): Из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина и гидрохлорида 2-морфолиноуксусной кислоты.
[00268] Соединение 16: ЖХ-МС (М+1)=422. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.02 (ddd, J=9.3, 4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.85 (ddd, J=25.5, 8.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.14 (t, J=7.1 Гц, 1H), 7.70 (qd, J=8.1, 7.5, 3.6 Гц, 2Н), 4.72-4.47 (m, 1Н), 4.41-4.08 (m, 1Н), 3.76 (t, J=4.7 Гц, 3Н), 3.70-3.52 (m, 2Н), 3.43 (dd, J=13.8, 5.6 Гц, 1Н), 3.28 (d, J=14.1 Гц, 1Н), 3.11 (d, J=13.6 Гц, 1H), 2.83 (dd, J=13.3, 11.5 Гц, 1Н), 2.71 (t, J=12.2 Гц, 1Н), 2.60 (q, J=5.2 Гц, 2Н), 2.53-2.30 (m, 2Н), 2.17 (d, J=13.0 Гц, 1Н), 2.11-1.82 (m, 2Н), 1.68 (dq, J=52.1, 12.1 Гц, 2Н), 1.07 (dd, J=17.0, 6.6 Гц, 3Н).
[00269] Соединение 17: ЖХ-МС (М+1)=422. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.02 (ddd, J=11.6, 4.1, 1.6 Гц, 1H), 8.83-8.69 (m, 1Н), 8.11 (dd, J=20.7, 7.8 Гц, 1Н), 7.80-7.55 (m, 2Н), 4.40 (d, J=15.7 Гц, 1H), 4.28-4.16 (m, 1Н), 4.05 (t, J=10.7 Гц, 1Н), 3.98-3.83 (m, 1Н), 3.77-3.50 (m, 6Н), 3.45-3.36 (m, 2Н), 3.03 (d, J=13.7 Гц, 1Н), 2.57 (t, J=4.7 Гц, 2Н), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1Н), 2.34-2.08 (m, 2Н), 1.96 (d, J=13.4 Гц, 1Н), 1.21 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
Figure 00000093
[00270] Соединение 18 (2-(8-Метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1-[3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон): Из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина и гидрохлорида 2-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=460. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12-9.03 (m, 1H), 8.74 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 8.14 (dd, J=13.4, 7.8 Гц, 1H), 7.79-7.61 (m, 2Н), 4.31 (d, J=12.6 Гц, 1H), 3.90 (d, J=14.8 Гц, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.61-3.38 (m, 2Н), 3.17 (t, J=11.2 Гц, 2Н), 3.00 (d, J=35.2 Гц, 2Н), 2.26-1.91 (m, 9Н), 1.85 (d, J=19.8 Гц, 2Н), 1.64 (dt, J=19.8, 9.8 Гц, 2Н), 1.33-1.14 (m, 2Н), 1.08 (dd, J=11.2, 6.7 Гц, 3Н).
Пример 3: Синтез соединения 5 (Цис-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин) и соединения 6 (Транс-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин
Figure 00000094
[00271] К раствору из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин (200 мг; 0.68 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли муравьиную кислоту (0.06 мл; 1.70 ммоль) и формальдегид (0.07 мл; 0.82 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, элюирование с 10-70% ACN в воде) с получением цис-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина (основной продукт) и транс-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина (второстепенный продукт).
Figure 00000095
[00272] Соединение 5: ЖХ-МС (М+1)=309. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.00 (dd, J=4.2, 1.7 Гц, 1Н), 8.75 (dd, J=8.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.73-7.58 (m, 2Н), 3.78 (ddd, J=15.1, 7.7, 3.3 Гц, 1Н), 3.14-2.95 (m, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 2.18 (t,J=11.3 Гц, 1H), 2.13-1.95 (m, 2Н), 1.82 (t, J=11.2 Гц, 1Н), 1.49-1.31 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Figure 00000096
[00273] Соединение 6: ЖХ-МС (М+1)=309. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.00 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.75 (dd, J=8.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.75-7.59 (m, 2Н), 3.77 (t, J=11.7 Гц, 1H), 3.05 (t, J=13.9 Гц, 2Н), 2.39 (s, 3Н), 2.16 (t, J=11.3 Гц, 1H), 2.04 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 1.81 (t, J=11.2 Гц, 1H), 1.51-1.30 (m, 3Н), 1.03 (dd, J=12.2, 6.4 Гц, 3Н).
[00274] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000097
[00275] Соединение 78 (цис-5-Метил-1-[2-((1S,5R,6S)-3-метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил): Из цис-1-((1S,5R,6S)-2-3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрила. ЖХ-МС (М+1)=389. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 8.85 (d, J=8.6 Гц, 1H), 8.36 (dd, J=7.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.86-7.61 (m, 2Н), 4.56 (dd, J=26.4, 12.4 Гц, 1Н), 3.98-3.83 (m, 1H), 3.65 (s, 1Н), 3.51 (d, J=11.4 Гц, 1H), 2.99-2.81 (m, 2Н), 2.70 (dt, J=37.7, 12.2 Гц, 2Н), 2.42-2.24 (m, 2Н), 2.24-2.07 (m, 5Н), 2.00 (s, 1H), 1.81 (d, J=33.2 Гц, 1H), 1.55 (dq, J=45.6, 12.0 Гц, 2Н), 1.38-1.10 (m, 3Н), 0.95 (dd, J=14.1, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000098
[00276] Соединение 79 (цис-5-Метил-1-[2-((1S,5R,6S)-3-метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил): Из транс-1-((1S,5R,6S)-2-3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрила. ЖХ-МС (М+1)=389. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.20-9.09 (m, 1H), 8.85 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 8.36 (dd, J=7.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.86-7.66 (m, 2Н), 4.56 (dd, J=26.7, 12.6 Гц, 1Н), 3.91 (t, J=11.6 Гц, 1H), 3.66 (s, 1Н), 3.49 (t,J=11.8 Гц, 1H), 2.98-2.80 (m, 2Н), 2.75 (t, J=12.4 Гц, 1H), 2.66 (t, J=11.9 Гц, 1H), 2.40-2.24 (m, 2Н), 2.24-2.07 (m, 4Н), 2.00 (s, 1Н), 1.81 (d, J=33.4 Гц, 1Н), 1.55 (dq, J=45.7, 12.0 Гц, 1H), 1.42-1.10 (m, 3Н), 0.95 (dd,J=14.1, 6.5 Гц, 3Н).
Пример 4: Синтез соединения 7 (цис-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанол-2) и соединения 8 (транс-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанол-2
Figure 00000099
[00277] Реакционную смесь из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина (100 мг; 0.34 ммоль), 2-Бромэтанола (0.02 мл; 0.34 ммоль) и карбоната калия (56.35 мг; 0.41 ммоль) в ДМСО (1 мл) в запечатанной пробирке перемешивали при 80°С в течение ночи. После завершения превращения реакционную смесь очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением цис-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанол-2 (основной продукт) и транс-3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанол-2 (второстепенный продукт).
Figure 00000100
[00278] Соединение 7: ЖХ-МС (М+1)=339. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.99 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.78 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.72-7.54 (m, 2H), 3.84-3.65 (m, 3Н), 3.14 (dddt, J=18.1, 11.1, 3.5, 1.7 Гц, 2H), 2.80 (d, J=5.9 Гц, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.21 (t, J=11.2 Гц, 1H), 2.14-1.92 (m, 2H), 1.85 (t, J=11.1 Гц, 1H), 1.50-1.35 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Figure 00000101
[00279] Соединение 8: ЖХ-МС (М+1)=339. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.02-8.90 (m, 1Н), 8.72 (dd, J=8.8, 1.7 Гц, 1H), 8.21-7.98 (m, 2Н), 7.67 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 3.96 (tt, J=7.6, 4.4 Гц, 1H), 3.75 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.88 (dd, J=11.5, 3.7 Гц, 1H), 2.79 (s, 1Н), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.57 (dt, J=7.4, 5.9 Гц, 2Н), 2.45-2.36 (m, 1Н), 2.04-1.87 (m, 2Н), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Пример 5: Синтез соединения 9 (транс-1-[3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон) и соединения 10 (цис-1-[3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон
Figure 00000102
[00280] К раствору из уксусной кислоты (40 мг; 0.68 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU (232 мг; 0.61 ммоль; 1.80 экв.). После перемешивания в течение 10 мин., добавляли DIEA (0.12 мл; 0.68 ммоль), за которым следовал 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин (100 мг; 0.34 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали, а сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, элюирование с 10-70% ACN в воде) с получением транс-1-[3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанона (основной продукт) и цис-1-[3-Метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанона (второстепенный продукт).
Figure 00000103
[00281] Соединение 9: ЖХ-МС (М+1)=337. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.07 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.84 (ddd, J=30.3, 8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.16 (dd, J=7.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.78-7.60 (m, 2Н), 4.57 (dd, J=33.1, 11.7 Гц, 1H), 3.92 (t, J=14.3 Гц, 1Н), 3.50 (s, 1Н), 2.79 (dd, J=13.4, 11.6 Гц, 1Н), 2.63 (t, J=12.0 Гц, 1H), 2.23 (t, J=12.2 Гц, 1H), 2.11 (s, 2Н), 2.04 (s, 2Н), 1.57 (dq, J=35.9, 12.0 Гц, 1Н), 0.96 (dd, J=15.6, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000104
[00282] Соединение 10: ЖХ-МС (М+1)=337. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.01 (ddd, J=5.9, 4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.75 (ddd, J=8.8, 3.6, 1.7 Гц, 1H), 8.12 (dd, J=10.6, 7.7 Гц, 1Н), 7.78-7.55 (m, 2Н), 4.52 (ddt, J=13.0, 3.5, 1.6 Гц, 1Н), 4.02 (ddd, J=18.6, 11.7, 4.0 Гц, 1H), 3.85 (td, J=9.7, 4.7 Гц, 1Н), 3.73-3.63 (m, 1Н), 3.63-3.48 (m, 1Н), 3.29-3.11 (m, 1Н), 2.26-2.16 (m, 4Н), 2.12 (s, 1H), 2.01-1.82 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.6 Гц, 1H), 1.20 (dd, J=7.0, 4.7 Гц, 3Н).
Пример 6: Синтез соединения 40 (цис-Циклопропил-3-метил-5-[8-(трифторметил)-5-хинолил]пиперидин-1-карбоксамид) и соединения 41 (транс-Циклопропил-3-метил-5-[8-(трифторметил)-5-хинолил]пиперидин-1-карбоксамид)
Figure 00000105
[00283] К раствору из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин (100.00 мг; 0.34 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли изоцианато-циклопропан (56 мг; 0.68 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После завершения превращения реакционную смесь очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основной, элюирование с ACN/вода 30-80%) с получением цис-Циклопропил-3-метил-5-[8-(трифторметил)-5-хинолил]пиперидин-1-карбоксамида в качестве основного продукта и транс-Циклопропил-3-метил-5-[8-(трифторметил)-5-хинолил]пиперидин-1-карбоксамида в качестве второстепенного продукта.
Figure 00000106
[00284] Соединение 40: ЖХ-МС (М+1)=378. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.00 (d, J=4.3 Гц, 1H), 8.88 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 8.12 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.75-7.57 (m, 2Н), 4.43-4.24 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1Н), 3.68-3.48 (m, 1Н), 2.81 (t, J=12.2 Гц, 1H), 2.69-2.46 (m, 2Н), 2.12 (d, J=12.9 Гц, 1Н), 1.97-1.78 (m, 1Н), 1.64 (q, J=12.1 Гц, 1H), 1.04 (d, J=6.5 Гц, 3Н), 0.70 (h, J=4.6 Гц, 2Н), 0.52 (q, J=3.8, 2.7 Гц, 2Н).
Figure 00000107
[00285] Соединение 41: ЖХ-МС (М+1)=378. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.00 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.81 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.78-7.61 (m, 2Н), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 1Н), 3.62-3.46 (m, 1Н), 3.39 (dd, J=13.4, 3.5 Гц, 2Н), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.60 (tt, J=7.1, 3.7 Гц, 1Н), 2.12 (dddd, J=20.1, 11.3, 8.5, 4.3 Гц, 2Н), 1.91 (dd, J=12.8, 4.8 Гц, 1H), 1.15 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 0.74-0.62 (m, 2Н), 0.55-0.42 (m, 2Н).
Пример 7: Разделение соединения 42 (2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[(3R,5R)-3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон) и соединения 43 (2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[(3S,5S)-3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон)
Figure 00000108
[00286] Указанные в заголовке соединения выделяли путем хиральной СКЖ хроматографии Соединения 4 на колонке CHIRALPAK IA-3, (0.46×10 см, 3 мкм); подвижная фаза, гексан (м 0.1% DMEA) в МеОН, 50% изократический через 15 мин; детектор, УФ 220 нм.
Figure 00000109
[00287] Соединение 42: ЖХ-МС (М+1)=378. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.00 ЖХ-МС (М+1)=434. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.83 (dd, J=8.9, 5.3 Гц, 1H), 8.17 (dd, J=7.9, 2.7 Гц, 1Н), 7.83-7.61 (m, 2Н), 4.60 (dd, J=35.9, 12.7 Гц, 2Н), 4.00 (t, J=13.0 Гц, 1Н), 3.65 (s, 1Н), 3.47 (s, 2Н), 2.75 (dd, J=26.5, 12.4 Гц, 3Н), 2.63 (t, J=12.0 Гц, 1H), 2.42-2.32 (m, 1Н), 2.29 (dd, J=11.1, 5.6 Гц, 1H), 2.19 (d, J=12.0 Гц, 2Н), 2.07-1.84 (m, 3Н), 1.67 (dd, J=30.8, 12.5 Гц, 4Н), 1.36-1.05 (m, 2Н), 0.96 (dd, J=20.2, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000110
[00288] Соединение 43: ЖХ-МС (М+1)=434. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.83 (dd, J=8.9, 5.3 Гц, 1Н), 8.17 (dd, J=7.9, 2.7 Гц, 1H), 7.83-7.61 (m, 2Н), 4.60 (dd, J=35.9, 12.7 Гц, 2Н), 4.00 (t, J=13.0 Гц, 1Н), 3.65 (s, 1Н), 3.47 (s, 2Н), 2.75 (dd, J=26.5, 12.4 Гц, 3Н), 2.63 (t, J=12.0 Гц, 1Н), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.29 (dd, J=11.1, 5.6 Гц, 1H), 2.19 (d, J=12.0 Гц, 2H), 2.07-1.84 (m, 3H), 1.67 (dd, J=30.8, 12.5 Гц, 4H), 1.36-1.05 (m, 2H), 0.96 (dd, J=20.2, 6.5 Гц, 3Н).
[00289] Нижеследующие соединения были получены аналогичным способом:
Figure 00000111
[00290] Соединение 44 (3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-1-[(3R,5R)-3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он) и Соединение 45 (3-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-1-[(3S,5S)-3-метил-5-(8-трифторметил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-пропан-1-он). Из СКЖ хирального выделения соединения 11.
[00291] Соединение 44: ЖХ-МС (М+1)=449. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1H), 8.84 (dd, J=21.4, 8.8 Гц, 1H), 8.17 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.84-7.59 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=34.2, 12.1 Гц, 1Н), 4.10-3.89 (m, Н), 3.68 (s, 1H), 3.49 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 2.84-2.67 (m, 2Н), 2.59 (s, 2Н), 2.31 (dd, J=61.9, 26.9 Гц, 6Н), 2.16 (s, 3Н), 2.04 (d, J=28.2 Гц, 2Н), 1.83 (d, J=53.8 Гц, 2Н), 1.69-1.53 (m, 2Н), 0.96 (dd, J=20.9, 6.5 Гц, 3Н).
[00292] Соединение 45: ЖХ-МС (М+1)=434. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (dd, ЖХ-МС (М+1)=449. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.84 (dd, J=21.4, 8.8 Гц, 1Н), 8.17 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.84-7.59 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=34.2, 12.1 Гц, 1H), 4.10-3.89 (m, Н), 3.68 (s, 1Н), 3.49 (d, J=11.5 Гц, 1H), 2.84 2.67 (m, 2Н), 2.59 (s, 2Н), 2.31 (dd, J=61.9, 26.9 Гц, 6Н), 2.16 (s, 3Н), 2.04 (d, J=28.2 Гц, 2Н), 1.83 (d, J=53.8 Гц, 2Н), 1.69-1.53 (m, 2Н), 0.96 (dd, J=20.9, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000112
[00293] Соединение 46 (5-{(3R,5R)-1-[2-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил) и Соединение 47 (5-{(3S,5S)-1-[2-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил). Из СКЖ хирального выделения соединения 19.
[00294] Соединение 46: ЖХ-МС (М+1)=419. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.92-8.81 (m, 1H), 8.36 (dd, J=7.6, 5.6 Гц, 1Н), 7.85-7.53 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=28.0, 12.8 Гц, 1Н), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.66 (t, J=11.6 Гц, 1H), 3.49 (d, J=11.8 Гц, 1H), 2.86 2.54 (m, 4Н), 2.39 2.15 (m, 2Н), 2.06 (dt, J=21.1, 11.6 Гц, 3Н), 1.80 (d, J=30.2 Гц, 1H), 1.62 (ddd, J=38.7, 24.1, 12.9 Гц, 4Н), 1.33-1.04 (m, 3Н), 1.04-0.78 (m, 9Н).
[00295] Соединение 47: ЖХ-МС (М+1)=419. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.92-8.81 (m, 1H), 8.36 (dd, J=7.6, 5.6 Гц, 1Н), 7.85-7.53 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=28.0, 12.8 Гц, 1Н), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.66 (t, J=11.6 Гц, 1H), 3.49 (d, J=11.8 Гц, 1H), 2.86 2.54 (m, 4Н), 2.39 2.15 (m, 2Н), 2.06 (dt, J=21.1, 11.6 Гц, 3Н), 1.80 (d, J=30.2 Гц, 1H), 1.62 (ddd, J=38.7, 24.1, 12.9 Гц, 4Н), 1.33-1.04 (m, 3Н), 1.04-0.78 (m, 9Н).
Пример 8: Синтез соединения 48 (Метиловый эфир 3-[3-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-пропионовой кислоты)
Figure 00000113
[00296] Смесь из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила дигидрохлорида (300 мг; 0.93 ммоль), метилового эфира 3-бром-пропионовой кислоты (0.15 мл; 1.39 ммоль) и DIEA (0.83 мл; 4.63 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали, а сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, элюирование с ACN/вода 20-70%) с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, выход 59%).
Figure 00000114
[00297] Соединение 48: ЖХ-МС (М+1)=338. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.10-9.01 (m, 1H), 8.63 (dd, J=8.6, 1.7 Гц, 1Н), 8.28-8.20 (m, 1H), 7.81-7.64 (m, 2Н), 3.78 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 3.70 (d, J=3.5 Гц, 3Н), 3.18-2.99 (m, 1Н), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1Н), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.29 (dd, J=11.4, 8.3 Гц, 1Н), 2.20 (t, J=11.2 Гц, 1H), 2.10-1.92 (m, 2Н), 1.85 (t, J=11.0 Гц, 1H), 1.41 (q, J=12.4 Гц, 1H), 1.14 (dd, J=22.0, 6.9 Гц, 2Н), 1.03 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Пример 9: Синтез соединения 49 (3-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-пропионамид)
Figure 00000115
[00298] Реакцию смеси метилового эфира 3-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-пропионовой кислоты (30.00 мг; 0.09 ммоль) и аммиака (0.44 мл; 2.67 ммоль; 7N в метаноле) перемешивали при 60°С в течение ночи и при 80°С в течение 8 часов. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали, а сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (Основный, элюирование с ACN/вода 20-70%) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000116
[00299] Соединение 49: ЖХ-МС (М+1)=323. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.79 (dd, J=9.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.82-7.61 (m, 2H), 3.79 (t, J=11.7 Гц, 2H), 3.10 (d, J=12.2 Гц, 2H), 2.85-2.71 (m, 2H), 2.47 (t, J=7.2 Гц, 2H), 2.21 (t, J=11.2 Гц, 1H), 2.04 (d, J=12.8 Гц, 2H), 1.85 (t, J=11.0 Гц, 1H), 1.41 (q, J=12.5 Гц, 1H), 1.04 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Пример 10: Синтез соединения 50 (3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-метил-пропионамид)
Figure 00000117
[00300] Литиевая соль 3-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-пропионовой кислоты: К раствору из метилового эфира 3-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-пропионовой кислоты (150.00 мг; 0.44 ммоль) в ТГФ (1 мл), добавляли воду (1 мл) и гидроксид лития (21.29 мг; 0.89 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции без очистки. ЖХ-МС (М+1)=323.
[00301] 3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-метил-пропионамид: К раствору из литиевой соли 3-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-пропионовой кислоты (75 мг; 0.23 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли HATU (129 мг; 0.34 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли DIEA (0.25 мл; 1.37 ммоль), за которым следовал гидрохлорид метанамина (30 мг; 0.46 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, элюирование с ACN/вода 20-70%) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000118
[00302] Соединение 50: ЖХ-МС (М+1)=327. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.10 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.77 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.32 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.77 (dd, J=8.7, 4.1 Гц, 2Н), 7.66 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 3.68 (t, J=11.6 Гц, 2Н), 2.97 (dd, J=25.1, 11.0 Гц, 2Н), 2.69-2.61 (m, 1Н), 2.61-2.52 (m, 3Н), 2.26 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.12 (t,J=10.9 Гц, 1Н), 1.92 (t, J=13.3 Гц, 2Н), 1.71 (t, J=10.9 Гц, 1Н), 1.26 (q, J=12.1 Гц, 1H), 0.92 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
[00303] Нижеследующие соединения были получены аналогичным способом:
Figure 00000119
[00304] Соединение 68 (цис-2-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид) и соединение 69 (транс-2-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетамид): Из метилового эфира [3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-уксусной кислоты и 1-Метил-пиперидин-4-иламина.
[00305] Соединение 68: ЖХ-МС (М+1)=406. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.84 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.74 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 3.97-3.83 (m, 1Н), 3.74 (td, J=10.9, 5.4 Гц, 1Н), 3.19-2.93 (m, 4Н), 2.86 (d, J=11.8 Гц, 2Н), 2.30 (s, 3Н), 2.29-2.09 (m, 4Н), 1.99-1.81 (m, 3Н), 1.62 (qd, J=11.8, 3.9 Гц, 2Н), 1.42 (q, J=12.0 Гц, 1Н), 1.03 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
[00306] Соединение 69: ЖХ-МС (М+1)=406. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.04 (d, J=4.2 Гц, 1H), 8.77 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 8.23 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 4.1 Гц, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.72 (d, J=11.6 Гц, 2Н), 3.15 (d, J=15.3 Гц, 1Н), 2.93 (dt, J=39.2, 14.8 Гц, 4Н), 2.76 (s, 1H), 2.65 (d, J=10.6 Гц, 1Н), 2.41 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 2.31 (s, 3Н), 2.17 (t, J=11.8 Гц, 2Н), 2.05 (s, 1Н), 1.98-1.73 (m, 4Н), 1.59 (q, J=13.1, 12.5 Гц, 2Н), 1.21 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
Figure 00000120
[00307] Соединение 70 (цис-5-(1-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-5-метилпиперидин-3-ил)хинолин-8-карбонитрил) и соединение 71 (транс-5-(1-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-5-метилпиперидин-3-ил)хинолин-8-карбонитрил): Из метилового эфира [3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-уксусной кислоты и диметил-пиперидин-4-ил-амина.
[00308] Соединение 70: ЖХ-МС (М+1)=419. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.81 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.74 (dt, J=8.3, 4.0 Гц, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.57 (t, J=9.5 Гц, 1Н), 4.20 (s, 1Н), 3.93-3.77 (m, 1Н), 3.42 (t, J=14.2 Гц, 1Н), 3.35-3.20 (m, 3Н), 3.19-2.94 (m, 3Н), 2.64 (t, J=13.3 Гц, 1H), 2.47 (dt, J=11.3, 5.7 Гц, 1H), 2.31 (d, J=1.7 Гц, 6Н), 2.27-2.18 (m, 1Н), 2.16-1.81 (m, 5Н), 1.55-1.22 (m, 3Н), 1.02 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
[00309] Соединение 71: ЖХ-МС (М+1)=419. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.04 ЖХ-МС (М+1)=419. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.03 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.71 (dd, J=8.7, 4.3 Гц, 1Н), 8.28-8.11 (m, 2Н), 7.78-7.66 (m, 1Н), 4.56 (s, 1H), 4.38-4.21 (m, 1Н), 3.99 (d, J=6.5 Гц, 1H), 3.32-3.05 (m, 3Н), 2.86 (d, J=21.3 Гц, 2Н), 2.74-2.57 (m, 2Н), 2.57-2.37 (m, 2Н), 2.33 (d, J=2.4 Гц, 6Н), 2.12-1.84 (m, 4Н), 1.76 (dt, J=12.6, 5.9 Гц, 1H), 1.57-1.43 (m, 1Н), 1.32 (td, J=13.0, 8.4 Гц, 2Н), 1.13 (dd, J=18.9, 6.7 Гц, 3Н).
Figure 00000121
[00310] Соединение 72 (цис-2-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид) и соединение 73 (транс-2-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-ацетамид): Из метилового эфира [3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-уксусной кислоты и 2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-этиламина.
[00311] Соединение 72: ЖХ-МС (М+1)=435. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.82 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.75 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=7.7 Гц, 1H), 3.96-3.79 (m, 1Н), 3.40 (q, J=6.5 Гц, 2Н), 3.35 (d, J=6.3 Гц, 2Н), 3.21-3.06 (m, 3Н), 3.06-2.95 (m, 1Н), 2.51 (t, J=6.4 Гц, 4Н), 2.34 (t, J=11.0 Гц, 3Н), 2.17 (s, 3Н), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.96 (t, J=11.0 Гц, 1Н), 1.45-1.28 (m, 1Н), 1.02 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
[00312] Соединение 73: ЖХ-МС (М+1)=435. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.74 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.23 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.75 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1Н), 4.05 (dt, J=8.1, 4.0 Гц, 1Н), 3.40 (td, J=6.3, 2.0 Гц, 2Н), 3.08 (d, J=3.0 Гц, 2Н), 2.95 (dd, J=11.2, 3.6 Гц, 1Н), 2.79 (d, J=9.4 Гц, 1H), 2.68 (dd, J=11.1, 3.5 Гц, 1H), 2.51 (td, J=6.4, 1.1 Гц, 6Н), 2.18 (s, 3Н), 2.12-1.96 (m, 2Н), 1.92 (ddd, J=12.9, 8.7, 4.3 Гц, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
Figure 00000122
[00313] Соединение 74 (цис-2-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид) и соединение 75 (транс-2-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-ацетамид): Из метилового эфира [3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-уксусной кислоты и С-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-метиламина.
[00314] Соединение 74: ЖХ-МС (М+1)=420. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.85 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.74 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 3.91 (t, J=11.6 Гц, 1H), 3.19-3.09 (m, 3Н), 3.09-2.94 (m, 2Н), 2.81 (t, J=10.0 Гц, 2Н), 2.36-2.26 (m, 1Н), 2.24 (s, 3Н), 2.08 (dd, J=32.9, 9.9 Гц, 2Н), 1.94 (dt, J=18.1, 10.6 Гц, 2Н), 1.68 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.54 (td, J=8.9, 7.6, 5.2 Гц, 1H), 1.41 (q, J=12.1 Гц, 1H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
[00315] Соединение 75: ЖХ-МС (М+1)=420. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.77 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.07 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.74 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 4.06 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 3.24-2.99 (m, 4Н), 2.97-2.80 (m, 3Н), 2.80-2.58 (m, 2Н), 2.44 (s, 1H), 2.26 (s, 2Н), 2.08 (s, 1Н), 2.03-1.87 (m, 2Н), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.68 (s, 3Н), 1.49 (s, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.9 Гц, 3Н).
Figure 00000123
[00316] Соединение 76 (цис-2-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ацетамид) и соединение 77 (транс-2-[3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-N-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ацетамид): Из метилового эфира [3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-уксусной кислоты и 1-Метил-1H-пиразол-4-иламина.
[00317] Соединение 76: ЖХ-МС (М+1)=389. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.03 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.83 (dd, J=9.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=0.7 Гц, 1Н), 7.76-7.63 (m, 2Н), 7.60 (d, J=0.8 Гц, 1H), 4.04-3.91 (m, 1Н), 3.88 (s, 3Н), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2Н), 2.32 (t, J=11.1 Гц, 1Н), 2.25-2.12 (m, 1Н), 2.02 (dt, J=22.1, 12.0 Гц, 2Н), 1.43 (q, J=12.1 Гц, 1Н), 1.36-1.21 (m, 1Н), 1.04 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
[00318] Соединение 77: ЖХ-МС (М+1)=389. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.80 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 9.08 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1H), 8.75 (d, J=7.4 Гц, 1Н), 8.39-8.18 (m, 2Н), 7.91 (s, 1Н), 7.83-7.65 (m, 1Н), 7.47 (d, J=0.7 Гц, 1H), 4.09-3.88 (m, 2Н), 3.79 (d, J=1.1 Гц, 2Н), 3.23 (d, J=14.9 Гц, 1H), 3.07 (d, J=14.9 Гц, 1Н), 2.79 (s, 2Н), 2.74-2.59 (m, 2Н), 2.26 (s, 2Н), 1.96-1.72 (m, 2Н), 1.65 (s, 1Н), 1.00 (dd, J=41.6, 6.6 Гц, 3Н).
Пример 11: Синтез соединения 51 (5-Метил-1-(1-метил-пирролидин-3-илметил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил
Figure 00000124
[00319] Смесь из дигидрохлорида 5-(Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила (70 мг; 0.22 ммоль), 3-Хлорметил-1-метил-пирролидина (57.69 мг; 0.43 ммоль), DIEA (0.19 мл; 1.08 ммоль), йодида калия 10 мг, 0.3 экв.), и карбоната калия (35 мг, 0.26 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) помещали в микроволновую печь при 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основной, элюирование с ACN/вода 20-70%) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000125
[00320] Соединение 51: ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.03 (ddd, J=5.0, 3.4, 1.6 Гц, 1H), 8.77 (dt, J=8.8, 2.1 Гц, 1H), 8.21 (dd, J=7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.79-7.62 (m, 2Н), 3.79 (tt, J=11.8, 3.7 Гц, 1H), 3.24-2.95 (m, 2Н), 2.90-2.75 (m, 1Н), 2.75-2.61 (m, 2Н), 2.61-2.42 (m, 4Н), 2.42 (s, 3Н), 2.18-1.95 (m, 4Н), 1.76 (dt, J=18.1, 11.1 Гц, 1Н), 1.65-1.48 (m, 1Н), 1.47-1.27 (m, 1Н), 1.02 (dd, J=6.4, 1.2 Гц, 3Н).
[00321] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000126
[00322] Соединение 52 (5-Метил-1-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил) Из дигидрохлорида 5-(Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и гидрохлорида 4-Хлорметил-1-метил-пиперидина. ЖХ-МС (М+1)=363. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.03 (td, J=3.9, 1.6 Гц, 1H), 8.77 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.21 (dd, J=7.5, 1.9 Гц, 1Н), 7.78-7.66 (m, 2Н), 3.77 (tt, J=11.8, 3.2 Гц, 1Н), 3.15-3.04 (m, 2Н), 2.85 (tdd, J=8.4, 6.8, 3.7 Гц, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.61-2.39 (m, 3Н), 2.36 (dd, J=2.8, 1.7 Гц, 3Н), 2.26-2.10 (m, 4Н), 2.10-1.95 (m, 2Н), 1.82-1.58 (m, 3Н), 1.56-1.33 (m, 2Н), 1.03 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Пример 12: Синтез соединения 53 (5-{(3R,5R)-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил) и соединения 54 (5-{(3S,5R)-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил)
Figure 00000127
[00323] трет-Бутиловый эфир (R)-3-Метил-5-трифторметансульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты: К раствору из трет-бутилового эфира (R)-3-Метил-5-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2000 мг, 9.38 ммоль) в ТГФ (50 мл), охлажденному при -78°С, по каплям добавляли [бис(триметилсилил)амино]литий (10.32 мл; 10.32 ммоль). Смесь перемешивали в течение примерно 30 мин, добавляли раствор из N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилина (3517 мг; 9.85 ммоль) в 25 мл ТГФ. После завершения добавления смесь перемешивали в течение приблизительно еще 10 мин. при -78°С, затем давали нагреться приблизительно до 0°С и перемешивали в течение примерно 2 ч. Реакцию гасили посредством 1 мл 5% раствора NaHCO3 и смесь концентрировали. Остаток добавляли при помощи 250 мл гексана и перемешивали в течение 10 мин. и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции.
[00324] трет-Бутиловый эфир (R)-5-(3-амино-4-хлор-фенил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты: Смесь из трет-бутилового эфира 3-метил-5-трифторметансульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (3237 мг; 9.37 ммоль), 2-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фениламина (1.90 г; 7.50 ммоль) и карбоната натрия (1.99 г; 18.75 ммоль) в диоксане (150 мл) и воды (15 мл) дегазировали, а затем добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (239.52 мг; 0.47 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (150 г, элюирование с гекс/ЭА 0-35%) с получением трет-бутилового эфира (R)-5-(3-амино-4-хлор-фенил)-3-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты в виде основного продукта (526 мг, 18%). ЖХ-МС (М+1)=323. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.41 (ddt, J=8.9, 6.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.37-7.30 (m, 1Н), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.87-6.68 (m, 2Н), 4.11-3.74 (m, 3Н), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 2Н), 1.55 (s, 9Н), 1.10 (d, J=6.1 Гц, 3Н) и трет-бутилового эфира (R)-5-(3-амино-4-хлор-фенил)-3-метил-3,4-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 10%). ЖХ-МС (М+1)=323. 1HNMR (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.21 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 6.76 (dd, J=22.4, 5.2 Гц, 2Н), 6.01 (dt, J=3.6, 1.9 Гц, 1Н), 4.32 (d, J=17.5 Гц, 1H), 4.09 (d, J=23.5 Гц, 2Н), 2.93 (d, J=51.9 Гц, 1Н), 2.50 (s, 1H), 1.52 (s, 9Н), 1.33-1.24 (m, 3Н), 1.08 (d, J=7.1 Гц, 3Н).
[00325] трет-Бутиловый эфир (R)-3-(3-амино-4-хлор-фенил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: К раствору из трет-бутилового эфира (R)-5-(3-амино-4-хлор-фенил)-3-метил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (526.00 мг; 1.63 ммоль) в 12 мл ЭА, добавляли 10% Pd/C (500 мг). После дегазирования добавляют два баллона Н2, и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 5 ч. ХЖМС показала 60-70% превращения. Реакцию останавливали из-за образования побочного продукта. Реакционную смесь дегазировали, и продували посредством N2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (50 г, элюирование с гекс/ЭА 0-35%) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, выход 36%). ЖХ-МС (М+1)=323. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7.18 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 6.64 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 6.57 (dd, J=8.2, 2.1 Гц, 1Н), 4.33-3.92 (m, 4Н), 2.60 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 2.41-2.17 (m, 1Н), 1.97 (ddq, J=12.8, 3.5, 1.7 Гц, 1H), 1.69 (ddd, J=17.8, 12.5, 7.2 Гц, 2Н), 1.32-1.16 (m, 2Н), 1.11-1.00 (m, 1Н), 1.00-0.88 (m, 4Н).
[00326] 8-Хлор-5-((R)-5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин: К трет-бутиловому эфиру (R)-3-(3-амино-4-хлор-фенил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (180 мг; 0.55 ммоль) в 10 мл сосуде добавляли глицерин (0.16 мл; 2.22 ммоль), гептагидрат сульфата железа(II) (30 мг; 0.11 ммоль) и серную кислоту (0.26 мл; 4.43 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли лед (10 г) и гидроксид натрия (398 мг; 9.97 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали посредством ДХМ (30 мл × 2). Объединенный органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции. ЖХ-МС (М+1)=261.
[00327] 1-[(R)-3-(8-Хлор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон: Смесь из 8-Хлор-5-((R)-5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолина (100 мг; 0.28 ммоль), (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты (52 мг; 0.34 ммоль) и DIEA (0.15 мл; 0.84 ммоль) в ДМСО (2 мл) перемешивали при КТ в течение 5 мин. После добавления ВОР (148 мг; 0.34 ммоль), полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь разбавляли с ЭА, промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое переносили непосредственно в следующую стадию реакции. ЖХ-МС (М+1)=400.
[00328] 5-{(3R,5R)-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил и 5-{(3S,5R)-5-метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил: К раствору из 1-[(R)-3-(8-Хлор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанона (350 мг; 0.88 ммоль) в 2 мл ДМФА, добавляли цианид цинка (205.52 мг; 1.75 ммоль). Смесь дегазировали, а затем добавляли тритрет-бутилфосфан палладия (89 мг; 0.18 ммоль). Полученную смесь помещали в микроволновую печь при 130°С в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, ACN/вода 20-60%) с получением 5-{(3R,5R)-1-[2-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрила (50 мг, выход 15%) и 5-{(3R,5R)-1-[2-(1-Изопропил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрила (15 мг, 4.4%).
Figure 00000128
[00329] Соединение 53: ЖХ-МС (М+1)=391. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.85 (td, J=8.9, 1.6 Гц, 1H), 8.36 (dd, J=7.6, 5.7 Гц, 1Н), 7.86-7.59 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=28.7, 12.4 Гц, 2Н), 3.98 (t, J=12.0 Гц, 1Н), 3.48 (t, J=11.6 Гц, 1Н), 2.86-2.57 (m, 3Н), 2.45-2.18 (m, 3Н), 2.12 (d, J=13.0 Гц, 3Н), 2.01 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 1.93-1.73 (m, 3Н), 1.71-1.57 (m, 3Н), 1.32-1.03 (m, 2Н), 0.95 (dd, J=20.5, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000129
[00330] Соединение 54: ЖХ-МС (М+1)=391. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (td, J=4.6, 1.5 Гц, 1H), 8.76 (dd, J=8.8, 1.5 Гц, 1Н), 8.34 (dd, J=12.9, 7.6 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=26.5, 7.7 Гц, 1H), 4.26 (dd, J=12.9, 3.7 Гц, 2Н), 3.91 (s, 1H), 3.76 (dq, J=9.0, 4.7, 4.0 Гц, 1Н), 3.52 (qd, J=13.5, 3.9 Гц, 2Н), 2.70 (dd, J=32.9, 11.1 Гц, 2Н), 2.36 (dd, J=15.2, 6.7 Гц, 1H), 2.24 (ddd, J=15.3, 6.4, 4.3 Гц, 1H), 2.20-1.96 (m, 5H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.73-1.40 (m, 3H), 1.25-1.11 (m, 1H), 1.07 (dd, J=6.9, 2.9 Гц, 3Н).
[00331] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000130
[00332] Соединение 55 (5-{(3S,5R)-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 56 (5-{(3S,5S)-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил): Из трет-бутилового эфира (S)-3-метил-5-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00333] Соединение 55: ЖХ-МС (М+1)=391. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (td, J=4.6, 1.5 Гц, 1H), 8.76 (dd, J=8.8, 1.5 Гц, 1Н), 8.34 (dd, J=12.9, 7.6 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 7.69 (dd, J=26.5, 7.7 Гц, 1H), 4.26 (dd, J=12.9, 3.7 Гц, 2Н), 3.91 (s, 1H), 3.76 (dq, J=9.0, 4.7, 4.0 Гц, 1Н), 3.52 (qd, J=13.5, 3.9 Гц, 2Н), 2.70 (dd, J=32.9, 11.1 Гц, 2Н), 2.36 (dd, J=15.2, 6.7 Гц, 1H), 2.24 (ddd, J=15.3, 6.4, 4.3 Гц, 1Н), 2.20-1.96 (m, 5Н), 1.93-1.73 (m, 3Н), 1.73-1.40 (m, 3Н), 1.25-1.11 (m, 1H), 1.07 (dd, J=6.9, 2.9 Гц, 3Н).
[00334] Соединение 56: ЖХ-МС (М+1)=391. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, ЖХ-МС (М+1)=391. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.85 (td, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.36 (dd, J=7.6, 5.7 Гц, 1Н), 7.86-7.59 (m, 2Н), 4.58 (dd, J=28.7, 12.4 Гц, 2Н), 3.98 (t, J=12.0 Гц, 1Н), 3.48 (t, J=11.6 Гц, 1H), 2.86-2.57 (m, 3Н), 2.45-2.18 (m, 3Н), 2.12 (d, J=13.0 Гц, 3Н), 2.01 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 1.93-1.73 (m, 3Н), 1.71-1.57 (m, 3Н), 1.32-1.03 (m, 2Н), 0.95 (dd, J=20.5, 6.5 Гц, 3Н).
Пример 13: Синтез соединения 57 (5-(1-Изоксазол-3-ил-5-метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин)
Figure 00000131
[00335] Реакционную смесь из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина (150 мг; 0.51 ммоль), 3-Бром-изоксазола (150.82 мг; 1.02 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-u-пропокси-1,1'-бифенила (11.89 мг; 0.03 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-i-пропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладия(II), аддукт метил-m-бутилового эфира (20.82 мг; 0.03 ммоль) и трет-бутилат натрия (97.96 мг; 1.02 ммоль) в диоксане (2 мл) в 10 мл микроволновом приборе, помещали в микроволновую печь при 120°С в течение 3 ч. После завершения превращения реакционную смесь очищали при помощи преп. ВЭЖХ (элюирование с 30-70% ACN/вода) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000132
[00336] Соединение 57: ЖХ-МС (М+1)=362. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.08 (ddd, J=4.4, 3.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.90 (dd, J=8.8, 1.7 Гц, 1H), 8.79 (dd, J=8.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.18 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.84-7.62 (m, 3Н), 4.51 (dd, J=31.9, 11.8 Гц, 1H), 4.24 3.94 (m, 2Н), 3.77 (t, J=12.0 Гц, 1H), 3.57 (t, J=11.9 Гц, 1Н), 2.95-2.63 (m, 1Н), 2.37 (t, J=12.2 Гц, 1H), 2.04 (d, J=32.0 Гц, 1Н), 1.79 (d, J=17.2 Гц, 1H), 1.58 (dq, J=41.6, 12.0 Гц, 1H), 0.96 (dd, J=7.8, 6.4 Гц, 3Н).
[00337] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000133
[00338] Соединение 58 (5-[5-Метил-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пиперидин-3-ил]-8-трифторметил-хинолин): Из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина и 4-Бром-1-метил-1H-пиразола. ЖХ-МС (М+1)=374. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.01 (s, 1Н), 8.79 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.30 (d, J=9.3 Гц, 2Н), 3.89 (d, J=11.0 Гц, 1Н), 3.81 (d, J=1.8 Гц, 2Н), 3.57 (s, 3Н), 2.79-2.63 (m, 2Н), 2.34 (t, J=11.1 Гц, 1Н), 2.25-2.00 (m, 2Н), 1.54 (t, J=12.1 Гц, 1Н), 1.09 (d, J=6.3 Гц, 2Н).
Figure 00000134
[00339] Соединение 59 (5-(5-Метил-1-зоксазол-2-ил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолин): Из 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметил-хинолина и 2-Бром-оксазола. ЖХ-МС (М+1)=362. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.09 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1H), 8.92 (dd, J=9.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.18 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.79-7.67 (m, 2Н), 7.61 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 6.92 (d, J=1.0 Гц, 1Н), 4.21-4.10 (m, 1Н), 4.10-3.96 (m, 1Н), 3.75 (t, J=11.8 Гц, 1H), 3.10 (dd, J=12.8, 11.4 Гц, 1Н), 2.85 2.65 (m, 1Н), 2.11-1.85 (m, 2Н), 1.66 (q, J=11.9 Гц, 1Н), 0.99 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
Пример 14: Синтез соединения 60 (транс-1-((S)-2-Амино-2-циклопропил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил) и соединения 61 (цис-1-((S)-2-Амино-2-циклопропил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил)
Figure 00000135
[00340] К Вос-1-циклопропилглицину (62 мг, 0.28 ммоль) в ДМФА (1.0 мл) добавляли HATU (98 мг; 0.26 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли DIEA (0.13 мл; 0.74 ммоль), за которым следовал дигидрохлорид 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила (60 мг; 0.19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь разбавляли с водой (10 мл) и экстрагировали посредством ДХМ (20X2). Объединенный органический слой промывали посредством 5 мл рассола, сушили и концентрировали, чтобы осталось приблизительно 1-2 мл раствора с получением раствора ДХМ смеси из трет-бутил-N-[(1S)-2-[транс-3-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-1-ил]-1-циклопропил-2-оксоэтил]карбамата и трет-бутил-N-[(1S)-2-[цис-3-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-1-ил]-1-циклопропил-2-оксоэтил] карбамата.
[00341] К указанному выше раствору добавляли 0.5 мл ТФУ. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После завершения превращения реакционную смесь разбавляли с 20 мл ДХМ и промывали посредством 5% водн. NaHCO3. Органическую фазу концентрировали, а сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, элюирование с 10-60% CAN в воде) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000136
[00342] Соединение 60: ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.11-8.98 (m, 1H), 8.92-8.82 (m, 1H), 8.29-8.19 (m, 1Н), 7.78-7.68 (m, 2Н), 4.11 (d, J=14.1 Гц, 1Н), 3.64 (d, J=16.9 Гц, 1H), 3.43 (dd, J=31.6, 11.1 Гц, 1Н), 2.90 (t, J=12.7 Гц, 1H), 2.78 (t, J=12.1 Гц, 1Н), 2.43 (t, J=12.4 Гц, 1Н), 2.17 (d, J=12.8 Гц, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.76 (q, J=11.9 Гц, 1H), 1.27-1.13 (m, 1H), 1.07 (dd, J=11.7, 6.6 Гц, 3Н), 0.66-0.26 (m, 4H).
Figure 00000137
[00343] Соединение 61: ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.11-8.99 (m, 1Н), 8.87 (t, J=7.6 Гц, 1H), 8.25 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.75 (ddt, J=10.1, 5.5, 2.8 Гц, 2Н), 4.68 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 4.14 (dd, J=27.0, 13.6 Гц, 1Н), 3.79 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.70-3.54 (m, 1Н), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.00-2.84 (m, 1Н), 2.77 (t, J=12.1 Гц, 1Н), 2.44 (t, J=12.2 Гц, 1H), 2.20 (d, J=23.9 Гц, 1Н), 1.95 (d, J=35.6 Гц, 1H), 1.69 (dq, J=48.5, 13.0, 12.5 Гц, 1Н), 1.28-1.13 (m, 1Н), 1.13-0.96 (m, 3Н), 0.80-0.16 (m, 4Н).
[00344] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000138
[00345] Соединение 62 (Цис-1-[2-(1-Амино-циклопропил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 63 (Транс-1-[2-(1-Амино-циклопропил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил-хинолин-8-карбонитрил): Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрил и 2-(1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопропил)уксусной кислоты.
[00346] Соединение 62: ЖХ-МС (М+1)=349. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.93-8.77 (m, 1H), 8.25 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.74 (ddd, J=15.6, 8.1, 3.9 Гц, 2Н), 4.75 (dd, J=24.9, 13.0 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=24.9, 13.0 Гц, 1Н), 3.75 (t, J=11.7 Гц, 1H), 3.63 (s, 1Н), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.36 (t, J=12.3 Гц, 1Н), 2.15 (d, J=12.6 Гц, 1Н), 1.94 (s, 1H), 1.82-1.51 (m, 2Н), 1.06 (dd, J=10.9, 6.5 Гц, 3Н).
[00347] Соединение 63: ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.86 (ddd, J=20.9, 8.8, 1.6 Гц, 1H), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.74 (ddd, J=15.9, 8.1, 3.9 Гц, 2Н), 4.14-3.90 (m, 1Н), 3.62 (tt, J=11.8, 3.4 Гц, 1H), 2.83 (dd, J=13.6, 11.6 Гц, 1Н), 2.76-2.49 (m, 3Н), 2.15 (d, J=13.0 Гц, 1H), 1.93 (s, 1Н), 1.65 (dq, J=52.3, 12.1 Гц, 1H), 1.06 (dd, J=11.1, 6.6 Гц, 3Н), 0.75-0.35 (m, 4Н).
Figure 00000139
[00348] Соединение 64 (транс-5-Метил-1-[2-((1S,5R,6S)-3-метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 65 (цис-5-Метил-1-[2-((1S,5R,6S)-3-метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил)
Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 2-((1 г,58,б8)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)уксусной кислоты.
[00349] Соединение 64: ЖХ-МС (М+1)=389. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.1, 1.7 Гц, 1H), 8.77 (t, J=8.3 Гц, 1Н), 8.35 (dd, J=11.9, 7.6 Гц, 1Н), 7.83-7.59 (m, 2Н), 4.19 (d, J=13.3 Гц, 1H), 4.03 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 3.95-3.69 (m, 2Н), 3.47 (d, J=11.5 Гц, 2Н), 3.04-2.89 (m, 2Н), 2.88-2.69 (m, 2Н), 2.45-2.13 (m, 2Н), 2.06 (dd, J=26.5, 13.1 Гц, 2Н), 1.81 (d, J=10.8 Гц, 1Н), 1.42 1.27 (m, 1H), 1.21 (d,J=14.0 Гц, 1H), 1.11 0.93 (m, 3Н).
[00350] Соединение 65: ЖХ-МС (М+1)=389. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.7 Гц, 1H), 8.91-8.77 (m, 1H), 8.36 (dd, J=7.6, 2.7 Гц, 1Н), 7.85-7.65 (m, 2Н), 4.56 (dd, J=26.7, 12.8 Гц, 1Н), 3.92 (t, J=12.7 Гц, 1Н), 3.67 (s, 1Н), 3.48 (t, J=13.4 Гц, 2Н), 2.89-2.70 (m, 2Н), 2.70-2.53 (m, 2Н), 2.43-2.19 (m, 2Н), 2.00 (s, 1H), 1.82 (d, J=37.3 Гц, 1H), 1.55 (dq, J=53.3, 12.1 Гц, 2Н), 1.22 (dt, J=7.3, 3.4 Гц, 1Н), 1.10 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 0.95 (dd, J=16.1, 6.5 Гц, 3Н).
Пример 15: Синтез соединения 66 (транс-3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-ацетамид) и соединения 67 (цис-3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-ацетамид)
Figure 00000140
[00351] Метиловый эфир [3-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-уксусной кислоты: Реакционную смесь из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила (350 мг; 1.08 ммоль), метилового эфира бромуксусной кислоты (0.11 мл; 1.19 ммоль) и DIEA (0.78 мл; 4.32 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь разбавляли посредством ДХМ, промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением сырого метилового эфира [3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-уксусной кислоты, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции без очистки. ЖХ-МС (М+1)=324.
[00352] Транс и цис -3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-ацетамид: Раствор метилового эфира [3-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-уксусной кислоты (45.00 мг; 0.14 ммоль) в 7 N аммиаке в метаноле (2.00 мл; 14.00 ммоль) перемешивали при КТ в течение ночи. ХЖМС показала приблизительно 20% превращение. Реакционную смесь затем перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, элюирование с ACN/вода 10-50%) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000141
[00353] Соединение 66: ЖХ-МС (М+1)=309. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.04 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.84 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.73 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.89 (tt, J=11.5, 3.3 Гц, 1Н), 3.13-2.97 (m, 4H), 2.29 (t, J=11.0 Гц, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.94 (t, J=11.0 Гц, 1H), 1.40 (q, J=12.1 Гц, 1H), 1.02 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
Figure 00000142
[00354] Соединение 67: ЖХ-МС (М+1)=309. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.03 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.77 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.07 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 4.07 (dt, J=8.3, 4.1 Гц, 2Н), 3.06 (s, 2Н), 2.95 (d, J=11.7 Гц, 1H), 2.78-2.64 (m, 2Н), 2.47 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.79 (dd, J=12.3, 6.2 Гц, 1H), 1.22 (d, J=6.9 Гц, 3Н). Пример 16: Синтез соединения 80 (1-[(3R,5S)-3-Метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон) и соединения 81 (1-[(3R,5R)-3-Метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон)
Figure 00000143
[00355] (R)-3-Метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир: Смесь из 5-бром-8-метилхинолина (222 мг; 1.00 ммоль), трет-бутилового эфира (R)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (305 мг; 1.10 ммоль), 4-этилпиридина (0.11 мл; 1.00 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (26 мг; 0.10 ммоль) и хлорида магния (95 мг; 1.00 ммоль) в DMA (5 мл) продували аргоном, и добавляли гидрат йодида никеля(II) (42.04 мг; 0.10 ммоль), за которым следовал марганец (109.84 мг; 2.00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После завершения превращения реакционную смесь фильтровали и промывали посредством ЭА, Фильтрат концентрировали и остаток очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (50 G, элюирование с 0-50% гекс/ЭА) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, выход 41%). ЖХ-МС (М+1)=341.
[00356] 8-Метил-5-((R)-5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин дигидрохлорид:
К трет-бутиловому эфиру (R)-3-Метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (140.00 мг; 0.41 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 4М хлорид водорода в диоксане (1.54 мл; 6.17 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое непосредственно переносили в следующую стадию реакции. ЖХ-МС (М+1)=241.
[00357] 1-[(3R,5S)-3-Метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон и 1-[(3R,5R)-3-Метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон: К (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоте (49 мг, 0.31 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (110.74 мг; 0.29 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, добавляли DIEA (0.07 мл; 0.42 ммоль), за которым следовал 8-Метил-5-((R)-5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин (50.00 мг; 0.21 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, после завершения превращения реакционную смесь концентрировали, а сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, 10-50% ACN/вода) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000144
[00358] Соединение 80: ЖХ-МС (М+1)=380. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.02-8.88 (m, 1Н), 8.56 (t, J=6.8 Гц, 1H), 7.65-7.51 (m, 2Н), 7.43 (dd, J=23.0, 7.4 Гц, 1Н), 4.35 (d, J=12.7 Гц, 1Н), 4.00-3.82 (m, 1Н), 3.75 (s, 1Н), 3.60 (d, J=12.9 Гц, 1H), 3.52-3.37 (m, 1Н), 3.14 (d, J=16.2 Гц, 1Н), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.70 (d, J=3.9 Гц, 3Н), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.36 (dd, J=15.1, 6.6 Гц, 1H), 2.23 (p, J=7.4 Гц, 1H), 2.18-1.93 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.53 (dd, J=22.7, 12.5 Гц, 1H), 1.32 1.15 (m, 1H), 1.07 (dd, J=8.6, 6.8 Гц, 3Н).
Figure 00000145
[00359] Соединение 81: ЖХ-МС (М+1)=380. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.95 (dd, J=4.1, 1.7 Гц, 1H), 8.64 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1H), 7.67-7.51 (m, 2Н), 7.43 (dd, J=18.2, 7.4 Гц, 1Н), 4.58 (dd, J=34.3, 12.3 Гц, 1Н), 3.96 (d, J=11.9 Гц, 1Н), 3.49 (d, J=12.0 Гц, 1Н), 3.25-3.06 (m, 1Н), 2.79-2.60 (m, 5Н), 2.40-2.15 (m, 2Н), 2.12 (d, J=11.6 Гц, 3Н), 1.99 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 1.91-1.71 (m, 3Н), 1.72-1.42 (m, 4Н), 1.20 (td, J=30.6, 29.0, 13.4 Гц, 2Н), 0.96 (dd, J=18.3, 6.5 Гц, 3Н).
[00360] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000146
[00361] Соединение 82 (1-[(3S,5S)-3-Метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон) и соединение 83 (1-[(3S,5R)-3-Метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон): Из трет-бутилового эфира (S)-3-бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты.
[00362] Соединение 82: ЖХ-МС (М+1)=380. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.94 (dt, J=3.9, 1.8 Гц, 1Н), 8.63 (dd, J=8.7, 1.7 Гц, 1H), 7.59 (qd, J=6.7, 2.9 Гц, 2Н), 7.42 (dd, J=18.8, 7.4 Гц, 1Н), 4.67-4.49 (m, 1Н), 3.94 (dt, J=12.0, 5.2 Гц, 1Н), 3.50 (ddt, J=12.0, 8.7, 3.5 Гц, 0Н), 3.22-3.11 (m, 0Н), 2.77-2.63 (m, 5Н), 2.54 (s, 0Н), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.12 (d, J=11.7 Гц, 3Н), 1.98 (d, J=12.7 Гц, 1H), 1.81 (dtt, J=20.1, 8.9, 2.5 Гц, 3Н), 1.73-1.40 (m, 4Н), 1.31-1.07 (m, 1H), 0.95 (dd, J=17.5, 6.5 Гц, 3Н).
[00363] Соединение 83: ЖХ-МС (М+1)=380. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.99-8.89 (m, 1H), 8.63-8.50 (m, 1Н), 7.67-7.51 (m, 2Н), 7.43 (dd, J=22.9, 7.4 Гц, 1H), 4.34 (d, J=11.5 Гц, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 1Н), 3.60 (d, J=13.2 Гц, 1Н), 3.52-3.36 (m, 2Н), 3.20-3.09 (m, 1Н), 3.04 (dd, J=12.8, 9.6 Гц, 1Н), 2.70 (d, J=3.9 Гц, 4Н), 2.36 (dd, J=15.0, 6.7 Гц, 1Н), 2.23 (dt, J=14.7, 7.0 Гц, 1Н), 2.16-1.94 (m, 4Н), 1.88-1.60 (m, 4Н), 1.53 (dd, J=22.2, 12.4 Гц, 1Н), 1.34-1.15 (m, 1H), 1.07 (dd, J=8.6, 6.8 Гц, 3Н).
Figure 00000147
[00364] Соединение 84 (2-(3-Метил-3-аза-бицикло [3.1.1]гепт-6-ил)-1-[(3R,5R)-3-метил-5-(8-метил-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон): Из 8-Метил-5-((R)-5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолина в сочетании с (3-Метил-3-аза-бицикло[3.1.1]гепт-6-ил)-уксусной кислотой. ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.94 (d, J=3.2 Гц, 1H), 8.65 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.60 (t, J=8.2 Гц, 2Н), 7.44 (dd, J=23.3, 7.4 Гц, 1H), 4.56 (dd, J=34.5, 12.9 Гц, 1Н), 3.95 (d, J=12.3 Гц, 1H), 3.52 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.24-3.02 (m, 1H), 2.94-2.74 (m, 3Н), 2.70 (d, J=2.4 Гц, 3Н), 2.48-2.36 (m, 2Н), 2.33 (s, 3Н), 2.20 (s, 2Н), 2.00 (d, J=12.8 Гц, 1H), 1.80 (р, J=8.5, 8.1 Гц, 2Н), 1.68-1.39 (m, 2Н), 0.96 (dd, J=19.8, 6.5 Гц, 3Н).
Пример 17: Синтез соединения 85 (7-Фтор-5-{(3R,5R)-5-метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил.
Figure 00000148
[00365] трет-Бутиловый эфир (R)-3-(8-циано-7-фтор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: Смесь из трет-бутилового эфира (R)-3-бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (250.00 мг; 0.90 ммоль), 5-Бром-7-фтор-хинолин-8-карбонитрила (248.18 мг; 0.99 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (24.12 мг; 0.09 ммоль), хлорида магния (85.56 мг; 0.90 ммоль), марганца (98.74 мг; 1.80 ммоль) и дийодоникеля (28.08 мг; 0.09 ммоль) дегазировали, добавляли 5 мл DMA, дегазировали, добавляли 4-этилпиридин (0.10 мл; 0.90 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч После завершения превращения реакционную смесь разбавляли с CAN и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи силикагелевой колонки Biotage (25 г, элюирование с гексан/ЭА 0-50%) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (М+1)=370.
[00366] 7-Фтор-5-((R)-5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрил: К раствору из трет-бутилового эфира (R)-3-(8-циано-7-фтор-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (90 мг; 0.26 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли трифторуксусной кислоты (584 мг; 5.12 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ДХМ (30 мл) и 5% водн. NaHCO3 (10 мл). Отделенный органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета, которое применяли непосредственно в следующей стадии реакции без очистки. ЖХ-МС (М+1)=270.
[00367] 7-Фтор-5-{(3R,5R)-5-метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил: К смеси из (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты (16 мг; 0.10 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли HATU (36 мг; 0.09 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин, DIEA добавляли (0.02 мл; 0.14 ммоль), за которым следовал 7-Фтор-5-((R)-5-метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрил (25.00 мг; 0.07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, элюирование с 10-50% ACN/вода) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000149
[00368] Соединение 85: ЖХ-МС (М+1)=409. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.10-9.03 (m, 1H), 8.84 (dd, J=17.3, 8.2 Гц, 2Н), 7.80-7.69 (m, 2Н), 7.69-7.59 (m, 1H), 4.29-4.04 (m, 2Н), 3.68 (d, J=52.6 Гц, 2Н), 2.97-2.79 (m, 2Н), 2.74 -2.63 (m, 1Н), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.31-2.20 (m, 4Н), 2.20-2.04 (m, 3Н), 1.91-1.69 (m, 4Н), 1.46-1.17 (m, 2Н), 1.07 (dd, J=20.5, 6.6 Гц, 3Н).
[00369] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000150
[00370] Соединение 86 (1-[(3S,5R)-3-(8-Метокси-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон) и соединение 87 (1-[(3R,5R)-3-(8-Метокси-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон): Из трет-бутилового эфира (R)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-Бром-8-метокси-хинолина и (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты.
[00371] Соединение 86: ЖХ-МС (М+1)=396. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.84 (ddd, J=9.2, 4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.69-8.58 (m, 1Н), 7.73-7.59 (m, 1Н), 7.52 (dd, J=23.0, 8.2 Гц, 1Н), 7.19 (dd, J=15.5, 8.2 Гц, 1H), 4.51 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.06 (t, J=5.1 Гц, 3Н), 4.02 3.91 (m, 1Н), 3.89 3.61 (m, 2Н), 3.61 3.48 (m, 1Н), 3.12 (dd, J=13.0, 9.8 Гц, 1H), 3.00-2.78 (m, 2Н), 2.50 (dd, J=15.1, 6.9 Гц, 1Н), 2.43-2.35 (m, 1Н), 2.35-2.16 (m, 4Н), 2.15-2.03 (m, 2Н), 2.03-1.75 (m, 4Н), 1.61 (s, 1H), 1.39 (q, J=14.7, 12.9 Гц, 1Н), 1.18 (t, J=7.0 Гц, 3Н).
[00372] Соединение 87: ЖХ-МС (М+1)=396. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.84 (ddd, J=5.9, 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.69 (ddd, J=19.5, 8.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.65 (td, J=8.7, 4.2 Гц, 1Н), 7.52 (dd, J=16.4, 8.1 Гц, 1Н), 7.21 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 4.07 (d, J=3.0 Гц, 4Н), 3.53 (t, J=11.8 Гц, 1Н), 3.39 (d, J=11.9 Гц, 1H), 2.98-2.68 (m, 3Н), 2.63-2.52 (m, 1Н), 2.46 (t, J=6.8 Гц, 1H), 2.41-2.35 (m, 1Н), 2.29 (d, J=13.5 Гц, 3Н), 2.22-1.98 (m, 3Н), 1.97-1.53 (m, 5Н), 1.35 (dt, J=34.8, 11.6 Гц, 2Н), 1.07 (dd, J=17.3, 6.6 Гц, 3Н).
Figure 00000151
[00373] Соединение 88 (1-[(3S,5R)-3-(8-Метокси-[1,7]нафтиридин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон) и соединение 89 (1-[(3R,5R)-3-(8-Метокси-[1,7]нафтиридин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон): Из трет-бутилового эфира (R)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-бром-8-метокси-1,7-нафтиридина и (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты.
[00374] Соединение 88: ЖХ-МС (М+1)=397. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.99-8.89 (m, 1Н), 8.67-8.57 (m, 1Н), 8.06 (d, J=25.0 Гц, 1Н), 7.92-7.74 (m, 1Н), 4.40 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=26.5, 14.5 Гц, 2Н), 3.80-3.54 (m, 3Н), 3.40 (d, J=10.2 Гц, 1Н), 2.86 (d, J=27.1 Гц, 3Н), 2.50 (dd, J=15.2, 6.8 Гц, 1Н), 2.41-2.13 (m, 5Н), 2.07 (d, J=11.7 Гц, 2Н), 2.01-1.89 (m, 2Н), 1.89-1.72 (m, 2Н), 1.63 (d, J=13.3 Гц, 1Н), 1.44-1.23 (m, 3Н), 1.16 (dd, J=6.9, 2.2 Гц, 3Н).
[00375] Соединение 89: ЖХ-МС (М+1)=397. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8.94 (td, J=4.4, 1.5 Гц, 1Н), 8.71-8.58 (m, 1H), 8.07 (d, J=19.5 Гц, 1Н), 7.86 (dt, J=8.8, 4.7 Гц, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.43 (t, J=12.1 Гц, 1H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.02-2.81 (m, 4H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.29 (d, J=12.8 Гц, 4H), 2.24 1.99 (m, 3H), 1.97 1.67 (m, 4H), 1.60 (q, J=12.1 Гц, 1H), 1.34 (dq, J=34.1, 11.3, 10.7 Гц, 2H), 1.17-0.99 (m, 3H).
Figure 00000152
[00376] Соединение 90 (1-[(3R,5R)-3-(7-Фтор-8-метил-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон): Из трет-бутилового эфира (R)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-Бром-7-фтор-8-метил-хинолина и (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=398. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.97 (d, J=4.0 Гц, 1H), 8.71-8.62 (m, 1H), 7.57 (td, J=9.0, 4.0 Гц, 1H), 7.44 (dd, J=26.9, 11.0 Гц, 1H), 4.56 (dd, J=28.6, 12.6 Гц, 1Н), 3.94 (d, J=13.5 Гц, 1H), 3.39 (d, J=11.7 Гц, 1Н), 3.23 (t, J=12.4 Гц, 1H), 2.71 (q, J=13.8, 12.6 Гц, 2Н), 2.49 (d, J=42.2 Гц, 2Н), 2.41-2.17 (m, 3Н), 2.17-2.05 (m, 3Н), 1.97 (d, J=12.6 Гц, 1H), 1.81 (q, J=18.9, 15.2 Гц, 3Н), 1.71-1.50 (m, 4Н), 1.15 (dq, J=28.4, 16.4, 14.2 Гц, 2Н), 0.94 (dd, J=19.3, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000153
[00377] Соединение 91 (5-{(3R,5R)-1-[2-((R)-3,3-Дифтор-1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 92 (5-{(3R,5R)-1-[2-((S)-3,3-Дифтор-1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-5-метил-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил): Из трет-бутилового эфира (R)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-Бром-хинолин-8-карбонитрила и (3,3-Дифтор-1-метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты.
[00378] Соединение 91: ЖХ-МС (М+1)=427. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.93-8.77 (m, 1Н), 8.36 (dd, J=7.6, 4.5 Гц, 1H), 7.89-7.61 (m, 2H), 4.57 (dd, J=28.0, 12.5 Гц, 1H), 3.97 (d, J=15.3 Гц, 1H), 3.52 (t, J=11.5 Гц, 1H), 2.96 (d, J=35.8 Гц, 1H), 2.80-2.58 (m, 3H), 2.29 (dd, J=12.6, 5.1 Гц, 1H), 2.25-2.11 (m, 3H), 2.00 (d, J=12.2 Гц, 2H), 1.92-1.69 (m, 2H), 1.03 -0.83 (m, 3H).
[00379] Соединение 92: ЖХ-МС (М+1)=427. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.94-8.78 (m, 1Н), 8.36 (dd, J=7.6, 4.5 Гц, 1H), 7.84-7.65 (m, 2H), 4.57 (dd, J=28.0, 12.5 Гц, 2H), 3.97 (d, J=15.3 Гц, 1H), 3.52 (t, J=11.5 Гц, 1H), 2.96 (d, J=35.8 Гц, 2H), 2.84-2.60 (m, 3H), 2.29 (dd, J=12.6, 5.1 Гц, 1H), 2.25-2.11 (m, 3H), 2.00 (d, J=12.2 Гц, 2H), 1.95-1.71 (m, 2H), 1.06-0.85 (m, 3H).
Figure 00000154
[00380] Соединение 93 (5-[(3R,5R)-5-метил-1-[2-(3-метил-3-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)ацетил]-3-пиперидил]хинолин-8-карбонитрил): Из трет-бутилового эфира (R)-3-бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-Бром-хинолин-8-карбонитрила и рацемической (3-Метил-3-аза-бицикло[3.1.1]гепт-6-ил)-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=403. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (ddd, J=5.8, 4.1, 1.5 Гц, 1H), 8.85 (dt, J=8.2, 1.9 Гц, 1Н), 8.25 (t, J=7.7 Гц, 1H), 7.83-7.65 (m, 2Н), 4.81-4.58 (m, 1Н), 4.21-4.00 (m, 1Н), 3.83-3.49 (m, 1Н), 3.17-2.99 (m, 2Н), 2.99-2.82 (m, 3Н), 2.82-2.48 (m, 4Н), 2.43 (d, J=2.8 Гц, 3Н), 2.34 (d, J=12.6 Гц, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.16 (d,J=13.3 Гц, 1H), 2.06-1.82 (m, 2Н), 1.82-1.52 (m, 2Н), 1.07 (dd, J=23.9, 6.6 Гц, 3Н).
Figure 00000155
[00381] Соединение 94 (1-[(3R,5S)-3-Метил-5-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон) и соединение 95 (1-[(3R,5R)-3-Метил-5-(8-метил-[1,7]нафтиридин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этанон): Из трет-бутилового эфира (R)-3-бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-бром-8-метил-[1,7]нафтиридина и (1-метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты.
[00382] Соединение 94: ЖХ-МС (М+1)=381. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (ddd, J=8.9, 4.1, 1.5 Гц, 1H), 8.64 (ddd, J=17.9, 8.7, 1.6 Гц, 1Н), 8.35 (d, J=23.1 Гц, 1H), 7.84 (ddd, J=9.8, 8.7, 4.1 Гц, 1Н), 4.42 (dd, J=13.1, 3.8 Гц, 1H), 4.20-3.96 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1Н), 3.67-3.57 (m, 1Н), 3.37 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 3.02 (d, J=6.7 Гц, 3Н), 2.87 (dq, J=21.6, 11.8, 11.1 Гц, 2Н), 2.50 (dd, J=15.2, 6.9 Гц, 1Н), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.28 (d, J=16.3 Гц, 4Н), 2.19 (dt, J=11.0, 4.6 Гц, 1Н), 2.08 (td, J=11.9, 10.3, 5.5 Гц, 1Н), 1.96 (dd, J=10.9, 6.9 Гц, 1Н), 1.92-1.61 (m, 3Н), 1.48-1.30 (m, 2Н), 1.17 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
[00383] Соединение 95: ЖХ-МС (М+1)=381. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.09-9.01 (m, 1H), 8.67 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.40 (d, J=22.0 Гц, 2Н), 7.82 (ddd, J=11.6, 8.5, 4.0 Гц, 2Н), 4.58 (dd, J=37.7, 12.5 Гц, 1Н), 3.97 (t, J=12.8 Гц, 1H), 3.45 (s, 1Н), 2.93 (s, 3Н), 2.82-2.58 (m, 3Н), 2.39-2.17 (m, 2Н), 2.11 (d, J=12.6 Гц, 3Н), 2.01 (t,J=11.8 Гц, 2Н), 1.81 (q, J=10.1, 8.2 Гц, 2Н), 1.74-1.53 (m, 4Н), 1.34-1.05 (m, 3Н), 0.95 (dd, J=19.7, 6.5 Гц, 5Н).
Figure 00000156
[00384] Соединение 96 (5-{(3S,5R)-5-Метил-1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил) и соединение 97 (5-{(3R,5R)-5-Метил-1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хинолин-8-карбонитрил): Из трет-бутилового эфира (R)-3-бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-бром-хинолин-8-карбонитрила и (4-метил-пиперазин-1-ил)-уксусной кислоты.
[00385] Соединение 96: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=12.6, 4.1 Гц, 1Н), 8.76 (t, J=9.6 Гц, 1H), 8.34 (dd, J=23.3, 7.7 Гц, 1Н), 7.86-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.11 (t, J=10.7 Гц, 1H), 4.03-3.74 (m, 2Н), 3.55 (d, J=4.1 Гц, 1Н), 3.48-3.33 (m, 2Н), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.82 (d, J=12.9 Гц, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (d, J=32.2 Гц, 3Н), 2.11 (d, J=33.0 Гц, 4H), 1.79 (d, J=12.4 Гц, 1H), 1.08 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
[00386] Соединение 97: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (ddd, J=6.6, 4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.86 (ddd, J=40.3, 8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.36 (t, J=8.1 Гц, 1Н), 7.89-7.66 (m, 2Н), 4.51 (dd, J=29.3, 11.6 Гц, 1H), 4.16 (t, J=15.3 Гц, 1Н), 3.68 (t, J=11.8 Гц, 1Н), 3.49 (t, J=11.8 Гц, 1Н), 3.35 (d, J=1.4 Гц, 1Н), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.08 (d, J=13.3 Гц, 1Н), 2.88 (d, J=12.9 Гц, 1H), 2.69 (q, J=12.5 Гц, 1Н), 2.45-2.20 (m, 5Н), 2.11 (d, J=40.9 Гц, 3Н), 2.00 (d, J=12.7 Гц, 1Н), 1.83 (d, J=61.2 Гц, 1H), 1.57 (dq, J=36.5, 12.1 Гц, 1Н), 0.95 (dd, J=11.5, 6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000157
[00387] Соединение 98 (5-[(3R,5R)-1-(1-Амино-циклопропанкарбонил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из трет-бутилового эфира (R)-3-Бром-5-метил-пиперидин-l-карбоновой кислоты, 5-Бром-хинолин-8-карбонитрила и 1-трет-Бутоксикарбониламино-циклопропанкарбоновой кислоты, после чего следовало снятие защиты Вое. ЖХ-МС (М+1)=335. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.90 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 8.36 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.86-7.67 (m, 2Н), 4.48 (dd, J=31.0, 12.5 Гц, 2Н), 3.65 (s, 1H), 2.94 (s, 1Н), 2.54 (s, 1Н), 2.26 (s, 2Н), 1.99 (d, J=12.7 Гц, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.61 (q, J=12.1 Гц, 1H), 0.97 (d, J=6.5 Гц, 4Н), 0.93-0.78 (m, 1H), 0.63 (s, 2Н).
Figure 00000158
[00388] Соединение 99 (5-[(3S,5R)-1-(3-аминоциклобутанекарбонил)-5-метил-3-пиперидил]хинолин-8-карбонитрил) и соединение 100 (5-[(3R,5R)-1-(3-аминоциклобутанекарбонил)-5-метил-3-пиперидил]хинолин-8-карбонитрил): Из трет-бутилового эфира (R)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-Бром-хинолин-8-карбонитрила и рацемической 3-трет-Бутоксикарбониламино-циклобутанекарбоновой кислоты, после чего следовало снятие защиты Boc.
[00389] Соединение 99: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (ddd, J=5.9, 4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.85-8.72 (m, 1H), 8.23 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 7.82-7.62 (m, 2Н), 4.41 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.18-4.08 (m, 1Н), 4.03-3.81 (m, 2Н), 3.65-3.52 (m, 2Н), 3.45-3.37 (m, 1Н), 3.27 (dd, J=13.4, 5.4 Гц, 1Н), 3.18-3.06 (m, 1Н), 3.00 (t, J=8.7 Гц, 1Н), 2.55 (qd, J=7.4, 3.8 Гц, 1Н), 2.45 (d, J=9.9 Гц, 1Н), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 3Н), 2.07-1.90 (m, 2Н), 1.17 (dd, J=16.3, 6.9 Гц, 3Н).
[00390] Соединение 100: ЖХ-МС (М+1)=349. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (ddd, J=4.3, 2.7, 1.6 Гц, 1H), 8.83 (ddd, J=25.0, 8.8, 1.6 Гц, 1H), 8.24 (dd, J=7.7, 4.1 Гц, 1Н), 7.83-7.57 (m, 2Н), 4.79-4.54 (m, 1Н), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.74-3.49 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.21-2.95 (m, 1Н), 2.82 (dd, J=13.6, 11.5 Гц, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.55 (dddd, J=14.5, 12.4, 7.7, 3.7 Гц, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.22-1.95 (m, 3Н), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.65 (dq, J=57.8, 12.1 Гц, 1Н), 1.06 (dd, J=16.4, 6.6 Гц, 3Н).
Figure 00000159
[00391] Соединение 101 (8-{(3R,5S)-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хиноксалин-5-карбонитрил) и соединение 102 (8-{(3S,5S)-5-Метил-1-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-ацетил]-пиперидин-3-ил}-хиноксалин-5-карбонитрил): Из трет-бутилового эфира (S)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 8-Бром-хиноксалин-5-карбонитрила и (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты.
[00392] Соединение 101: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.09 (d, J=6.7 Гц, 1Н), 8.34 (dddd, J=27.9, 10.8, 7.9, 1.4 Гц, 2H), 7.92 (ddd, J=10.0, 8.5, 7.3 Гц, 1H), 4.47 (dd, J=13.3, 4.8 Гц, 1H), 4.20-3.92 (m, 1H), 3.83 (dd, J=13.5, 4.2 Гц, 1H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.49 (dd, J=13.0, 6.6 Гц, 1H), 3.22 -3.07 (m, 2H), 2.78-2.57 (m, 3H), 2.53-2.30 (m, 4H), 2.01-1.74 (m, 4H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.10 (dd, J=6.9, 1.7 Гц, 4H).
[00393] Соединение 102: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.12-9.00 (m, 1H), 8.40-8.20 (m, 2Н), 7.97-7.88 (m, 1Н), 4.38-4.19 (m, 1H), 3.93 (ddd, J=13.6, 10.1, 4.0 Гц, 1H), 3.76 (ddd, J=26.9, 13.3, 3.9 Гц, 1H), 3.67-3.51 (m, 1H), 2.80 (ddd, J=50.2, 28.6, 13.5 Гц, 2H), 2.61-2.39 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1.96-1.59 (m, 5H), 1.43-1.20 (m, 2H), 1.18-1.02 (m, 4H).
Figure 00000160
[00394] Соединение 103 (2-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-1-[(3R,5R)-3-метил-5-(8-трифторметокси-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон): Из трет-бутилового эфира (S)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-Бром-8-трифторметокси-хинолина и (1-Метил-пиперидин-4-ил)-уксусной кислоты. ЖХ-МС (М+1)=450. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-(14) δ 9.02-8.91 (m, 1Н), 8.85-8.71 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 3Н), 4.10 (t, J=15.3 Гц, 1H), 3.52 (s, 2Н), 2.99-2.78 (m, 3Н), 2.66 (t, J=12.2 Гц, 1Н), 2.53-2.44 (m, 2Н), 2.44-2.33 (m, 2Н), 2.13 (d, J=12.7 Гц, 3Н), 1.99-1.68 (m, 4Н), 1.48-1.23 (m, 3Н), 1.07 (dd, J=18.6, 6.6 Гц, 3Н).
Figure 00000161
[00395] Соединение 104 (2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-1-[(3R,5S)-3-метил-5-(8-трифторметокси-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон) и соединение 105 (2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-1-[(3R,5R)-3-метил-5-(8-трифторметокси-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон): Из трет-бутилового эфира (S)-3-Бром-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты, 5-Бром-8-трифторметокси-хинолина и (4-Метил-пиперазин-1-ил)-уксусной кислоты.
[00396] Соединение 104: ЖХ-МС (М+1)=451.
[00397] Соединение 105: ЖХ-МС (М+1)=451. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.06 (ddd, J=5.9, 4.2, 1.5 Гц, 1H), 8.85 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 8.74 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.85-7.69 (m, 2Н), 7.62 (dd, J=16.8, 8.1 Гц, 1H), 4.52 (dd, J=34.0, 11.8 Гц, 1Н), 4.13 (td, J=26.6, 10.4 Гц, 1H), 3.69-3.47 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 4Н), 3.23-2.96 (m, 2Н), 2.87 (d, J=12.8 Гц, 1Н), 2.78-2.55 (m, 2Н), 2.28 (dd, J=27.6, 15.5 Гц, 4Н), 1.91 (s, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.57 (dq, J=36.0, 12.0 Гц, 2Н), 0.96 (dd, J=11.1, 6.5 Гц, 3Н).
Пример 18: Синтез соединения 106 (5-[(3R, 5R)-5-метил-1-[(1-метилпиразол-4-ил)метил]-3-пиперидил]хинолин-8-карбонитрил)
Figure 00000162
[00398] К раствору из гидробромида 4-Бромметил-1-метил-1H-пиразола (45.83 мг; 0.18 ммоль) и DIEA (0.07 мл; 0.40 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 5-((R)-5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрил (50.00 мг; 0.20 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После завершения превращения реакционную смесь очищали при помощи преп. ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000163
[00399] Соединение 106: ЖХ-МС (М+1)=346. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.04 (dd, J=4.3, 1.6 Гц, 1H), 8.74 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.21 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.72 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1Н), 7.66 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1Н), 3.86 (s, 2Н), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.58 (s, 3Н), 3.08 (t, J=11.9 Гц, 2Н), 2.14 (t, J=11.2 Гц, 1Н), 2.03 (d, J=11.9 Гц, 2Н), 1.80 (t, J=11.1 Гц, 1Н), 1.38 (q, J=12.5 Гц, 1H), 1.02 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Пример 19: Синтез соединения 109 (3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (1-метил-пиперидин-4-ил)-амид)
Figure 00000164
[00400] К раствору из 1-Метил-пиперидин-4-иламина (28.31 мг; 0.25 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли CDI (40.21 мг; 0.25 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 1 ч добавляли раствор из DIEA (72 мкл, 0.41 ммоль, 2.0 экв.) и дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила (67.00 мг; 0.21 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь очищали при помощи преп. ВЭЖХ (Основный, элюирование с 10-50% ACN/вода) с получением указанного в заголовке соединения.
[00401] Соединение 109: ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.91 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1Н), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.78 (dd, J=8.6, 4.2 Гц, 1Н), 7.72-7.54 (m, 1H), 6.31 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 4.19 (d, J=13.3 Гц, 1H), 4.05 (d, J=13.4 Гц, 1Н), 3.60-3.37 (m, 3Н), 2.81-2.67 (m, 3Н), 2.40 (dd, J=13.4, 11.4 Гц, 1Н), 2.14 (s, 3Н), 1.97 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 1.88 (td, J=11.8, 2.5 Гц, 2Н), 1.82-1.65 (m, 3Н), 1.61-1.39 (m, 3Н), 0.99-0.87 (m, 3Н).
[00402] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000165
[00403] Соединение 110 (3,3-дифтор-циклобутилметил)-амид) (3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: Из дигидрохлорида 5-(5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и гидрохлорида С-(3,3-Дифтор-циклобутил)-метиламина. ЖХ-МС (М+1)=400. СЭЖХ (площ. %) = 100%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.11 (dd, J=4.2, 1.5 Гц, 1Н), 8.89 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.78 (dd, J=8.7, 4.2 Гц, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 6.78 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 4.10 (dd, J=56.1, 13.6 Гц, 3Н), 3.52 (s, 1H), 3.19 (h, J=7.5 Гц, 2Н), 2.80 (dd, J=12.9, 11.3 Гц, 1Н), 2.63 -2.53 (m, 2Н), 2.30 (s, 4Н), 1.99 (d, J=12.6 Гц, 1Н), 1.54 (q, J=12.0 Гц, 2Н), 0.93 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
Figure 00000166
[00404] Соединение 111 (1-Метил-пиперидин-4-ил)-амид) ((3R,5S)-3-метил-5-(8-трифторметокси-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и соединение 112 (1-Метил-пиперидин-4-ил)-амид) ((3R,5R)-3-метил-5-(8-трифторметокси-хинолин-5-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты: Из 5-((R)-5-Метил-пиперидин-3-ил)-8-трифторметокси-хинолина и 1-Метил-пиперидин-4-иламина.
[00405] Соединение 111: ЖХ-МС (М+1)=451. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.04 (d, J=3.8 Гц, 1Н), 8.77 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.83-7.72 (m, 1Н), 7.59 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.21 (d, J=7.5 Гц, 1H), 3.99 (d, J=13.2 Гц, 2Н), 2.72 (d, J=11.5 Гц 2Н), 2.13 (s, 3Н), 2.01 (dd, J=24.3, 11.2 Гц, 2Н), 1.88 (t, J=11.3 Гц, 2Н), 1.73 (d, J=36.1 Гц, 2Н), 1.55-1.33 (m, 2Н), 1.24 (s, 2Н), 1.05 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
[00406] Соединение 112: ЖХ-МС (М+1)=451. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.04 (dd, J=4.1, 1.5 Гц, 1H), 8.83 (dd, J=8.9, 1.6 Гц, 1H), 7.83-7.68 (m, 2Н), 7.57 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 6.29 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 4.25-3.97 (m, 2Н), 3.44 (d, J=10.7 Гц, 2Н), 2.78-2.56 (m, 3Н), 2.45-2.29 (m, 3Н), 2.14 (s, 3Н), 2.05-1.81 (m, 3Н), 1.74 (d, J=28.9 Гц, 2Н), 1.59-1.36 (m, 3Н), 0.93 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000167
[00407] Соединение 113 (1-Метил-пиперидин-4-ил)-амид ((3R,5R)-3-(8-циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: Из 5-((R)-5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила и 1-Метил-пиперидин-4-иламина. ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.91 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1H), 8.23 (d, J=1.1 Гц, 1Н), 7.83-7.57 (m, 2Н), 4.43-4.28 (m, 1Н), 4.10 (d, J=13.2 Гц, 1Н), 3.63 (ddt, J=11.5, 7.3, 3.8 Гц, 2Н), 3.00-2.69 (m, 3Н), 2.58 (dd, J=13.5, 11.5 Гц, 1Н), 2.30 (s, 3Н), 2.15 (t, J=12.7 Гц, 3Н), 1.92 (d, J=12.7 Гц, 3Н), 1.63 (dt, J=23.7, 12.0 Гц, 3Н), 1.05 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
Figure 00000168
[00408] Соединение 114 (1-Метил-пиперидин-4-ил)-амид) ((3R,5S)-3-метил-5-хинолин-5-ил-пиперидин-1-карбоновой кислоты и соединение 115 (1-метил-пиперидин-4-ил)-амид) ((3R,5R)-3-метил-5-хинолин-5-ил-пиперидин-1-карбоновой кислоты: Из 5-((R)-5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолина и 1-Метил-пиперидин-4-иламина.
[00409] Соединение 114: ЖХ-МС (М+1)=451. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.04 ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.91 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.66 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.71 (dd, J=8.4, 7.2 Гц, 1Н), 7.62-7.42 (m, 2Н), 6.20 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.77-3.56 (m, 3Н), 3.45 (dd, J=7.5, 3.9 Гц, 1H), 3.22 (dd, J=13.3, 3.3 Гц, 1H), 3.07 (dd, J=13.0, 9.4 Гц, 1H), 2.68 (dd, J=29.3, 10.9 Гц, 2Н), 2.14 (s, 3Н), 2.07-1.95 (m, 2Н), 1.96-1.84 (m, 2Н), 1.72 (dd, J=26.2, 12.0 Гц, 3Н), 1.45 (q, J=11.9 Гц, 2Н), 1.06 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
[00410] Соединение 115: ЖХ-МС (М+1)=451. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.04 ЖХ-МС (М+1)=392. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.91 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.72 (dt, J=8.7, 1.3 Гц, 1H), 8.02-7.86 (m, 1H), 7.72 (dd, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 7.63-7.39 (m, 2H), 6.29 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.21 (d, J=12.9 Гц, 1H), 4.06 (d, J=11.5 Гц, 1H), 3.42 (ddt, J=11.7, 8.5, 4.0 Гц, 2H), 2.82-2.62 (m, 3H), 2.38 (dd, J=13.3, 11.4 Гц, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.88 (td, J=11.8, 2.6 Гц, 2H), 1.84-1.62 (m, 3H), 1.61-1.31 (m, 3H), 0.93 (d, J=6.5 Гц, 3Н).
Пример 20: Синтез соединения 116 (5-[(3R,5R)-1-(2-2,5-диаза-бицикло[2.2.2]окт-2-ил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил (рацемическое)
Figure 00000169
[00411] 5-[(3R,5R)-1-(2-Хлор-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил: К смеси из 5-((R)-5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила (250.00 мг; 0.99 ммоль), хлор-уксусной кислоты (121.13 мг; 1.24 ммоль) и DIEA (0.36 мл; 1.99 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли bop (549.93 мг; 1.24 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь очищали при помощи преп. ВЭЖХ (основный, 10-50% ACN/вода) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, выход 25%). ЖХ-МС (М+1)=328.
[00412] 5-[(3R,5R)-1-(2-2,5-Диаза-бицикло[2.2.2]окт-2-ил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил (рацемическое): К 5-[(3R,5R)-1-(2-Хлор-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрилу (50 мг; 0.15 ммоль) в CAN (1 мл) добавляли DIEA (0.05 мл; 0.31 ммоль) и трет-бутил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (39 мг, 0.18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали. Остаток добавляли посредством ДХМ (0.5 мл) и трифторуксусной кислотой (347 мг; 3.05 ммоль; 20.00 экв.). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали. Остаток добавляли посредством 30 мл ДХМ и 5 мл 5% водн. Na2HCO3. Отделенный органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого белого воска.
Figure 00000170
[00413] Соединение 116: ЖХ-МС (М+1)=404. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (d, J=4.6 Гц, 1H), 8.93-8.80 (m, 1Н), 8.25 (dd, J=7.7, 4.3 Гц, 1H), 7.83-7.65 (m, 2Н), 4.77 (d, J=12.9 Гц, 1H), 4.29 (d, J=13.5 Гц, 1H), 4.24-4.07 (m, 1Н), 3.87-3.69 (m, 1Н), 3.65-3.52 (m, 2Н), 3.52-3.38 (m, 2Н), 3.15-2.95 (m, 3Н), 2.95-2.76 (m, 2Н), 2.76-2.57 (m, 1Н), 2.45-2.31 (m, 1Н), 2.16 (d, J=13.1 Гц, 2Н), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2Н), 1.17-1.01 (m, 3Н).
[00414] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000171
[00415] Соединение 117 (5-[(3R,5R1)-1-(2-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрил): Из 5-[(3R,5R)-1-(2-Хлор-ацетил)-5-метил-пиперидин-3-ил]-хинолин-8-карбонитрила и трет-бутил 2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата. ЖХ-МС (М+1)=418. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.12 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.84 (dd, J=27.0, 8.7 Гц, 2Н), 8.37 (dd, J=7.1, 2.1 Гц, 1Н), 7.86-7.66 (m, 3Н), 4.51 (dd, J=30.5, 12.0 Гц, 2Н), 4.15 (t, J=15.5 Гц, 2Н), 3.67 (s, 2Н), 3.18-2.54 (m, 5Н), 2.29 (dd, J=28.8, 16.6 Гц, 4Н), 2.00 (d, J=12.3 Гц, 1Н), 1.89 (s, 1Н), 1.74 (s, 2Н), 1.67-1.36 (m, 2Н), 0.98-0.88 (m, 4Н).
Пример 21: Синтез соединения 118 (амид (3R,5R)-3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоновой кислоты) и соединения 119 ((3R,5R)-3-(8-Циано-хинолин-5-ил)-5-метил-пиперидин-1-карбоксамидин)
Figure 00000172
[00416] Смесь из 5-((R)-5-Метил-пиперидин-3-ил)-хинолин-8-карбонитрила (50 мг; 0.20 ммоль) и цианата натрия (38 мг; 0.60 ммоль) в уксусной кислоте (1.50 мл; 28.48 ммоль) и воде (0.50 мл; 27.75 ммоль) перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения превращения реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ДМСО, нейтрализовали посредством TEA до РН >7, и подвергали преп. ВЭЖХ (основный, 10-70% ACN в воде) с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000173
[00417] Соединение 118: ЖХ-МС (М+1)=295. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.05 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.89 (dd, J=9.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.79-7.64 (m, 2Н), 4.34 (d, J=13.6 Гц, 1Н), 4.06 (d, J=12.7 Гц, 1H), 3.66 (tt, J=11.8, 3.5 Гц, 1Н), 2.97-2.82 (m, 1Н), 2.63 (dd, J=13.5, 11.6 Гц, 1H), 2.13 (d, J=12.7 Гц, 1H), 2.02-1.81 (m, 1H), 1.64 (q, J=12.0 Гц, 1Н), 1.05 (d, J=6.6 Гц, 3Н).
Figure 00000174
[00418] Соединение 119: ЖХ-МС (М+1)=294. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9.06 (ddd, J=4.2, 3.6, 1.6 Гц, 1Н), 8.85 (dt, J=8.8, 1.7 Гц, 1Н), 8.25 (dd, J=7.7, 4.3 Гц, 1Н), 7.82-7.63 (m, 2Н), 4.82-4.58 (m, 1H), 4.13-3.92 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 1Н), 3.61 (tt, J=11.7, 3.4 Гц, 1H), 2.90 (dd, J=13.6, 11.7 Гц, 1H), 2.79 -2.59 (m, 1Н), 2.46-2.29 (m, 1Н), 2.19 (d, J=26.0 Гц, 3Н), 2.04-1.80 (m, 1H), 1.66 (dq, J=42.8, 12.1 Гц, 1H), 1.07 (dd, J=17.2, 6.6 Гц, 3Н).
Пример 22: Синтез соединения 120 (8-((1S,3R,5R)-3-амино-5-метилциклогексил) хиноксалин-5-карбонитрил)
Figure 00000175
[00419] 5-Метил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил трифторметансульфонат: При 0°С к раствору из 5-метилциклогексан-1,3-диона (4.90 г, 38.84 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли карбонат натрия (4.39 г, 41.41 ммоль), к которому добавляли раствор из Tf2O (11.73 г, 41.58 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям в течение периода времени 30 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления нас. Раствора бикарбоната натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством ДХМ (300 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя посредством ДХМ в гексане (0%-50% градиент) с получением 5-метил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил трифторметансульфоната в виде масла желтого цвета (5.00 г, сырой продукт). МС: m/z=258.8 [М+Н]+.
[00420] 5-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-ен-1-он: К раствору из трифторметансульфоната 5-метил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ила (5.00 г, сырой продукт) в диоксане (50 мл) добавляли BPD (9.03 г, 35.54 ммоль), AcOK (5.41 г, 55.17 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1.50 г, 2.05 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор затем перемешивали в течение 15 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворимые твердые вещества, а фильтрат концентрировали под сниженным давлением с получением 5-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-ен-1-она в виде масла желтого цвета (5.00 г, сырой продукт). МС: m/z=237.0 [М+Н]+.
[00421] 8-(5-Метил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрил: К раствору из 5-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-ен-1-она (5.00 г, сырой продукт) в диоксане (50 мл) добавляли 8-бромхиноксалин-5-карбонитрил (3.19 г, 13.61 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (1.90 г, 2.60 ммоль) и раствор из карбоната натрия (4.37 г, 41.23 ммоль) в воде (10 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь гасили путем добавления воды (100 мл). Полученную смесь экстрагировали с этилацетатом (300 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в гексане (0%-70% градиент) с получением 8-(5-метил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила в виде твердого вещества красного цвета (1.50 г, 15% за 3 стадии). МС: m/z=263.9 [М+Н]+.
[00422] 8-((цис-1,3)-3-метил-5-оксоциклогексил)хиноксалин-5-карбонитрил: При -65°С, Li (112 мг, 16.14 ммоль) добавляли медленно в жидкий NH3 (30 мл), к которому по каплям добавляли раствор из 8-(5-метил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила (850 мг, 3.23 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при -65°С. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления NH4Cl (20.00 г, 0.38 моль) и NH3 газу давали испариться. Оставшуюся смесь разбавляли с водой (50 мл) и экстрагировали с этилацетатом (150 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением и остаток сначала очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в гексане (0% до 17% градиент) с получением смеси из цис- и транс-изомеров. Полученную смесь дополнительно очищали посредством флэш-хроматографии с обращенной фазой, элюируя с ацетонитрилом в воде (с 10 ммоль/л NH4HCO3) (30%-60% градиент за 50 мин) с получением 8-[(цис-1,3)-3-метил-5-оксоциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (220 мг, 26%). МС: m/z=266.0 [М+Н]+.
[00423] 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил: К раствору из 8-[(1S,3R)-3-метил-5-оксоциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил (451 мг, 1.70 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли ацетат аммония (1.46 г, 18.98 ммоль), LiCl (84 мг, 1.88 ммоль, 1.11 экв., 95%) и NaBH3CN (124 мг, 1.97 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления нас. раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством ДХМ (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge ВЕН130 Prep С18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (с 0.05% NH4OH), 30%-65% градиент за 10 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил в виде твердое вещество белого цвета (20 мг, 4%).
Figure 00000176
[00424] Соединение 120: ВЭЖХ: 99.7% чистота, By = 1.22 мин. МС: m/z=267.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.15 (s, 2Н), 8.43 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.09-3.95 (m, 1Н), 2.90-2.76 (m, 1Н), 1.98-1.62 (m, 6Н), 1.38-1.08 (m, 2Н), 0.98-0.74 (m, 4Н).
Пример 23: Синтез соединения 121 (8-[(1S,3R,5R)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил) и соединение 122 (8-((1R,3S,5S)-3-амино-5-метилциклогексил)хиноксалин-5-карбонитрил)
Figure 00000177
[00425] Два энантиомерных изомера 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила получали путем разделения на хиральной преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, CHIRALPAK IF-3, 0.46 × 10 см, 3 мкм; подвижная фаза, гексан (с 0.1% DEA) в МеОН, 50% изократический за 15 мин; детектор, УФ 220 нм.
[00426] Соединение 121: (26 мг, 5%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 94.8% чистота, By = 1.31 мин. МС: m/z=267.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.15 (s, 2Н), 8.43 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.09-3.95 (m, 1Н), 2.90-2.76 (m, 1Н), 1.98-1.62 (m, 6Н), 1.38-1.08 (m, 2Н), 0.98-0.74 (m, 4Н).
[00427] Соединение 122: (26 мг, 5%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 93.6% чистота, By = 1.13 мин. МС: m/z=267.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.15 (s, 2Н), 8.43 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.09-3.95 (m, 1Н), 2.90-2.76 (m, 1Н), 1.98-1.62 (m, 6Н), 1.38-1.08 (m, 2Н), 0.98-0.74 (m, 4Н).
Пример 24: Синтез соединения 123 (8-[(1R,3R,5R)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил) и соединение 124 (8-((1S,3S,5S)-3-амино-5-метилциклогексил)хиноксалин-5-карбонитрил)
Figure 00000178
[00428] 8-[(транс-1,3)-3-метил-5-оксоциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил: При -65°С, Li (651 мг, 93.75 ммоль) медленно добавляли в жидкий NH3 (220 мл), к которому по каплям добавляли раствор из 8-(5-метил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)хиноксалин-5-карбонитрила (4.95 г, 18.80 ммоль) в ТГФ (110 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при -65°С. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления NH4Cl (20.00 г, 0.38 моль) и газу NH3 давали испариться. Оставшуюся смесь разбавляли с водой (500 мл) и экстрагировали с этилацетатом (650 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток сначала очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в гексане (0% до 17% градиент) с получением смеси из цис- и транс-изомеров. Полученную смесь дополнительно очищали при помощи флэш-хроматографии с обращенной фазой, элюируя с ацетонитрилом в воде (м 10 мМ NH4HCO3) (30%-60% градиент за 50 мин) с получением 8-[(транс-1,3)-3-метил-5-оксоциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета (324 мг, 6%). МС: m/z=266.0 [М+Н]+.
[00429] 8-[(1,транс-3,цис-5,цис)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил: К раствору из 8-[(1R,3R)-3-метил-5-оксоциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила (451 мг, 1.70 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли ацетат аммиака (1.46 г, 18.98 ммоль), LiCl (84 мг, 1.88 ммоль) и NaBH3CN (124 мг, 1.97 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления нас. раствора бикарбоната натрия (30 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством ДХМ (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи преп. ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge ВЕН130 Prep С18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (с 0.05% NH4OH), 30%-65% градиент за 10 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 8-[(1,транс-3,цис-5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил в виде твердого вещества белого цвета (8 мг, 2%). ВЭЖХ: 91.3% чистота, By = 1.20 мин. МС: m/z=267.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.16-9.08 (m, 2Н), 8.38 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.49-4.37 (m, 1Н), 2.98-2.83 (m, 1Н), 2.19-2.08 (m, 1Н), 2.05-1.94 (m, 1Н), 1.85-1.40 (m, 4Н), 0.95-0.76 (m, 4Н).
[00430] 8-[(1R,3R,5S)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил и 8-((18,38,58)-3-амино-5-метилциклогексил)хиноксалин-5-карбонитрил: Два энантиомерных изомера 8-[(1,транс-3,цис-5,цис)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил были получены путем разделения на хиральной преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, Lux Cellulose-3, 0.46 × 15 см, 3 мкм; подвижная фаза, гексан (с 0.2% IPAmine) в EtOH, 85% изократический за 15 мин; детектор, УФ 220 нм.
Figure 00000179
[00431] Соединение 123: (5 мг, 1%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 92.9% чистота, By = 0.82 мин. МС: m/z=267.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.17-9.09 (m, 2Н), 8.39 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.50-4.38 (m, 1Н), 2.99-2.84 (m, 1Н), 2.20-2.09 (m, 1Н), 2.06-1.95 (m, 1Н), 1.86-1.41 (m, 4Н), 0.96-0.77 (m, 4Н).
[00432] Соединение 124: (7 мг, 1%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 94.4% чистота, By = 0.83 мин. МС: m/z=267.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.16-9.09 (m, 2Н), 8.38 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 4.49-4.37 (m, 1Н), 2.98-2.83 (m, 1Н), 2.19-2.08 (m, 1Н), 2.06-1.94 (m, 2Н), 1.85-1.41 (m, 4Н), 0.96-0.75 (m, 4Н).
Пример 25: Синтез соединения 125 ((S)-N-((1R,3S,5R)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид и соединения 126 ((S)-N-((1S,3R,5S)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид)
Figure 00000180
[00433] К раствору из (2S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (128 мг, 1.09 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли DIEA (346 мг, 2.68 ммоль), HATU (306 мг, 0.80 ммоль) и 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил (135 мг, 0.51 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 10 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления воды (15 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством ДХМ (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge С18 OBD Prep Column, 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (с 0.05% NH3.H2O), 30%-65% градиент за 8 мин; детектор, УФ 254 им. Были разделены и получены два диастереомерных продукта.
[00434] Соединение 125: (40 мг, 22%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 96.1% чистота, By = 2.31 мин. МС: m/z = 367.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.05-8.95 (m, 2Н), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.28-3.95 (m, 2Н), 3.78 (d, J=3.7 Гц, 1Н), 2.12-1.75 (m, 5Н), 1.68-1.49 (m, 1H), 1.35-0.90 (m, 8Н), 0.77 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
[00435] Соединение 126: (8 мг, 13%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 95.8% чистота, By = 2.87 мин. МС: m/z = 367.3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.05-8.95 (m, 2Н), 8.25 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.26-4.10 (m, 1Н), 4.11-3.97 (m, 1Н), 3.77 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 2.12-1.85 (m, 5Н), 1.70-1.51 (m, 1Н), 1.36-0.91 (m, 8Н), 0.83 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
[00436] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000181
[00437] Соединение 127 ((S)-N-((1R,3R,5R)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид) и соединение 128 ((S)-N-((1S,3S,5S)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил)-2-гидрокси-3-метилбутанамид): Из рацемического 8-[(1,транс-3,цис-5,цис)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила и.(2S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты.
Соединение 127: (5 мг, 6%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 95.3% чистота, By = 1.64 мин. МС: m/z = 367.3 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.06-8.94 (m, 2Н), 8.25 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.06 (d, J=7.7, 0.9 Гц, 1Н), 4.57-4.44 (m, 1Н), 4.23-4.06 (m, 1Н), 3.78 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 2.35-2.12 (m, 2Н), 2.10-1.74 (m, 4Н), 1.72-1.56 (m, 1Н), 1.32-1.14 (m, 1Н), 1.05-0.90 (m, 6Н), 0.81 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Соединение 128: (6 мг, 6%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 98.5% чистота, By = 1.68 мин. МС: m/z = 367.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.07-8.98 (m, 2Н), 8.28 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.58-4.48 (m, 1Н), 4.21-4.08 (m, 1Н), 3.79 (d, J=3.7 Гц, 1Н), 2.38-2.29 (m, 1Н), 2.21 (d,J=14.4 Гц, 1Н), 2.12-1.99 (m, 1Н), 1.97-1.79 (m, 3Н), 1.72-1.60 (m, 1Н), 1.33-1.13 (m, 1Н), 1.06-0.95 (m, 6Н), 0.85 (d, J=6.8 Гц, 3Н).
Figure 00000182
[00438] Соединение 129 (N-[(цис-1,3,5)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил]-3,3-диметилбутанамид): Из рацемического 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила и 3,3-диметилбутановой кислоты (12 мг, 45%, твердое вещество белого цвета). ВЭЖХ: 98.4% чистота, By = 1.59 мин. МС: m/z = 365.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.05-8.95 (m, 2Н), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.25-4.10 (m, 1Н), 4.06-3.91 (m, 1Н), 2.13-1.92 (m, 3Н), 1.91-1.78 (m, 3Н), 1.59-1.45 (m, 1Н), 1.34-1.15 (m, 1Н), 1.12-0.94 (m, 13Н).
Figure 00000183
[00439] Соединение 130 (N-[(1,цис-3,транс-5,цис)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил]-3,3-диметилбутанамид): Из рацемического 8-[(1,транс-3,цис-5,цис)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила и 3,3-диметилбутановой кислоты (8 мг, 32%, твердое вещество белого цвета). ВЭЖХ: 99.3% чистота, By = 1.90 мин. МС: m/z = 365.3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.07-9.00 (m, 2H), 8.30 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 8.15 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.57-4.49 (m, 1Н), 4.20-4.07 (m, 1Н), 2.47-2.37 (m, 1Н), 2.29-2.21 (m, 1Н), 2.06 (br s, 2Н), 1.98-1.88 (m, 1Н), 1.88-1.71 (m, 2Н), 1.70-1.57 (m, 1Н), 1.18-1.00 (m, 10Н), 0.96 (d, J=6.4 Гц, 3Н).
Figure 00000184
[00440] Соединение 131 (N-[(цис-1,3,5)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил]-2-(диметиламино)ацетамид): Из рацемического 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила и гидрохлорида 2-(диметиламино)уксусной кислоты (22 мг, 61%, твердое вещество белого цвета). ВЭЖХ: 98.0% чистота, By = 1.48 мин. МС: m/z = 352.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, Метаноле, част. на млн.) δ 9.05-8.95 (m, 2Н), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.82 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.26-3.94 (m, 2Н), 2.93 (s, 2Н), 2.25 (s, 6Н), 2.15-1.75 (m, 4Н), 1.65-1.47 (m, 1Н), 1.35-0.96 (m, 5Н).
Figure 00000185
[00441] Соединение 132 (N-[(1,цис-3,транс-5,цис)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил]-2-(диметиламино)ацетамид): Из рацемического 8-[(1,транс-3,цис-5,цис)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила и гидрохлорида 2-(диметиламино)уксусной кислоты (12 мг, 33%, твердое вещество белого цвета). ВЭЖХ: 99.4% чистота, By = 1.63 мин. МС: m/z = 352.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.02-8.94 (m, 2Н), 8.25 (d, J=7.7 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7.7, 0.9 Гц, 1Н), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 2.92 (s, 2Н), 2.37-2.11 (m, 8H), 1.98-1.75 (m, 3Н), 1.71-1.54 (m, 1H), 1.29-1.09 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.5 Гц, 3H).
Figure 00000186
[00442] Соединение 154 ((S)-2-гидрокси-3,3-диметил-N-((1R,3R,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексил)бутанамид): Из (1R,3R,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамина и (2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутановой кислоты (9 мг, 7%, твердое вещество белого цвета). ВЭЖХ: 99.1% чистота, By = 1.93 мин. МС: m/z = 424.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.04-8.96 (m, 2Н), 8.18 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 4.29-4.16 (m, 1Н), 4.15-4.02 (m, 1Н), 3.64 (s, 1Н), 2.16-2.08 (m, 1Н), 2.08-1.85 (m, 3Н), 1.68-1.58 (m, 1Н), 1.37-1.23 (m, 1Н), 1.29-1.01 (m, 4Н), 0.97 (s, 9Н).
Figure 00000187
[00443] Соединение 155 ((S)-2-гидрокси-3,3-диметил-N-((1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексил)бутанамид): Из (1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамина и (2S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутановой кислоты (8 мг, 6%, твердое вещество белого цвета). ВЭЖХ: 98.2% чистота, By = 2.21 мин. МС: m/z = 424.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.04-8.96 (m, 2H), 8.18 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.84 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.64 (s, 1Н), 2.16-2.08 (m, 1H), 2.08-1.85 (m, 3Н), 1.72-1.58 (m, 1Н), 1.39-1.25 (m, 1Н), 1.21-1.00 (m, 4H), 0.98 (s, 9H).
Figure 00000188
[00444] Соединение 156 (N-[(цис-1,3,5)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил]-2-(2,2-дифторциклопропил)ацетамид): Из рацемического 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(2,2-дифторциклопропил)уксусной кислоты (30 мг, 55%, твердое вещество не совсем белого цвета). ВЭЖХ: 99.8% чистота, By = 1.72 мин. МС: m/z = 385.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.19-9.11 (m, 2Н), 8.43 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=7.7 Гц, 2Н), 4.06 (t, J=12.1 Гц, 1Н), 3.89-3.79 (m, 1Н), 2.30-2.17 (m, 2Н), 2.03-1.95 (m, 1Н), 1.93-1.76 (m, 4Н), 1.61-1.45 (m, 1Н), 1.47-1.21 (m, 2H), 1.20-1.06 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 4H).
Figure 00000189
[00445] Соединение 157 (N-[(цис-1,3,5)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил]-2-(пиперидин-1-ил)ацетамид): Из рацемического 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил] хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(пиперидин-1-ил)уксусной кислоты (10 мг, 25%, светло-желтое твердое вещество). ВЭЖХ: 97.5% чистота, By = 1.91 мин. МС: m/z = 392.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.08-8.99 (m, 2H), 8.27 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.85 (d,J=7.7 Гц, 1Н), 4.27-4.14 (m, 1Н), 4.11-3.98 (m, 1Н), 3.15 (d, J=11.7 Гц, 2Н), 2.66-2.61 (m, 4Н), 2.18-2.08 (m, 1Н), 2.07-1.80 (m, 3Н), 1.72-1.46 (m, 7H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.16-1.00 (m, 4H).
Figure 00000190
[00446] Соединение 158 (N-[(цис-1,3,5)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид): Из рацемического 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты (10 мг, 24%, твердое вещество белого цвета). ВЭЖХ: 98.0% чистота, By = 1.45 мин. МС: m/z = 407.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.04-8.95 (m, 2H), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.26-4.09 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 1Н), 2.97 (s, 2Н), 2.53-2.43 (m, 8Н), 2.24 (s, 3Н), 2.14-2.02 (m, 1H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.64-1.46 (m, 1H), 1.36 1.17 (m, 1H), 1.17-0.96 (m, 4H).
Пример 26: Синтез соединения 133 (8-[(цис-1,3,5)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил)
Figure 00000191
[00447] К раствору из 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила (45 мг, 0.17 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат натрия (58 мг, 0.55 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтан (30 мг, 0.22 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры, твердые вещества отфильтровывали. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (15 мл). Полученный раствор экстрагировали посредством ДХМ (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали путем преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge С18 OBD Prep Column, 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (с 10 мМ NH4HCO3 и 0.05% NH3 H2O), 35%-65% градиент за 8 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 8-[(цис-1,3,5)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 28%).
Figure 00000192
[00448] Соединение 133: ВЭЖХ: 97.4% чистота, By = 1.37 мин. МС: m/z = 325.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.00 (q, J=1.8 Гц, 2Н), 8.25 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.83 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.21-4.04 (m, 1Н), 3.50 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.03-2.81 (m, 3Н), 2.25-2.14 (m, 1Н), 2.13-1.71 (m, 3Н), 1.53-1.18 (m, 2Н), 1.07-0.88 (m, 4Н).
[00449] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000193
[00450] Соединение 134 (8-[(1,транс-3,цис-5)-3-[(2-метоксиэтил)амино]-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил): Из 8-[(1,транс-3,цис-5,цис)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрила и 1-бром-2-метоксиэтана (6 мг, 14%, твердое вещество белого цвета). ВЭЖХ: 95.1% чистота, By = 2.42 мин. МС: m/z = 325.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.06-9.01 (m, 2Н), 8.26 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.65-4.52 (m, 1Н), 3.51-3.45 (m, 2Н), 3.31 (s, 3Н), 3.02-2.76 (m, 3Н), 2.49 (d, J=13.5 Гц, 1Н), 2.21 (d, J=13.9 Гц, 1H), 2.07 (d, J=12.4 Гц, 1Н), 1.93-1.76 (m, 2Н), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.08-0.93 (m, 4H).
Figure 00000194
[00451] Соединение 147 ((1R,3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин): Из (1R,3R,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамина и 1-бром-2-метоксиэтана (7 мг, 5%, полутвердое вещество светло-желтого цвета). ВЭЖХ: 96.6% чистота, By = 1.30 мин. МС: m/z = 368.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.16-9.08 (m, 2Н), 8.24 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.09-3.96 (m, 1Н), 3.43-3.29 (m, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.76-2.63 (m, 3Н), 2.06 (d, J=12.6 Гц, 1Н), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1Н), 1.79-1.61 (m, 1Н), 1.35-1.13 (m, 2Н), 0.96 (d, J=6.5 Гц, 3Н), 0.88-0.75 (m, 1Н).
Figure 00000195
[00452] Соединение 148 ((1S,3S,5R)-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин): Из (1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамина и 1-бром-2-метоксиэтана (7 мг, 5%, полутвердое вещество светло-желтого цвета). ВЭЖХ: 95.3% чистота, By = 1.31 мин. МС: m/z = 368.0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.17-9.09 (m, 2Н), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.09-3.96 (m, 1Н), 3.42-3.30 (m, 2Н), 3.23 (s, 3Н), 2.76-2.63 (m, 3Н), 2.10-2.02 (m, 1Н), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1Н), 1.79-1.61 (m, 1Н), 1.35-1.13 (m, 2Н), 0.95 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.89-0.75 (m, 1Н).
Figure 00000196
[00453] Соединение 149 ((1R,3R,5R)-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин): Из (1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамина и 1-бром-2-метоксиэтана (8 мг, 7%, полутвердое вещество светло-желтого цвета). ВЭЖХ: 97.3% чистота, By = 1.71 мин. МС: m/z = 368.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.00 (dd, J=12.0, 1.7 Гц, 2H), 8.17 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.98 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.62-4.53 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2Н), 3.35 (s, 3H), 3.02-2.75 (m, 3H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.08-0.94 (m, 4H).
Figure 00000197
[00454] Соединение 150 ((1S,3S,5S)-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин): Из (1S,3S,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамина и 1-бром-2-метоксиэтана (8 мг, 7%, полутвердое вещество светло-желтого цвета). ВЭЖХ: 96.9% чистота, By = 2.77 мин. МС: m/z = 368.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.00 (dd, J=12.0, 1.8 Гц, 2H), 8.17 (d, J=7.7 Гц, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.62-4.53 (m, 1Н), 3.53-3.43 (m, 2Н), 3.37-3.29 (m, 3Н), 3.03-2.76 (m, 3Н), 2.56-2.46 (m, 1Н), 2.28-2.18 (m, 1Н), 2.13-2.03 (m, 1Н), 1.98-1.75 (m, 2Н), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.08-0.95 (m, 4H).
Figure 00000198
[00455] Соединение 151 ((1,транс-3,транс-5,цис)-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин): Из рацемического (1,цис-3,цис-5,транс)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамина и 1-бром-2-метоксиэтана (40 мг, 43%, светло-желтое масло). ВЭЖХ: 99.8% чистота, By = 1.28 мин. МС: m/z = 367.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 8.97 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1Н), 8.69 (dd, J=8.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.13-8.04 (m, 1Н), 7.83-7.61 (m, 2Н), 4.25-4.13 (m, 1Н), 3.56-3.41 (m, 2Н), 3.41-3.29 (m, 3Н), 3.06-2.71 (m, 3Н), 2.41-2.27 (m, 1Н), 2.17-1.99 (m, 2Н), 1.97-1.61 (m, 3Н), 1.11-0.92 (m, 4Н).
Figure 00000199
[00456] Соединение 152 ((1R,3R,5S)-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин): Из (1R,3R,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамина и 1-бром-2-метоксиэтана (15 мг, 16%, бесцветное масло). ВЭЖХ: 98.9% чистота, ВУ = 2.33 мин. МС: m/z = 367.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 8.99 (dd, J=4.2, 1.6 Гц, 1H), 8.73 (dd, J=8.9, 1.7 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.71-7.62 (m, 2H), 3.67-3.52 (m, 3Н), 3.38 (s, 3H), 3.08-2.85 (m, 3H), 2.28-2.08 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 4H).
Figure 00000200
[00457] Соединение 153 ((1S,3S,5R)-N-(2-метоксиэтил)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин): Из (1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамина и 1-бром-2-метоксиэтана (15 мг, 16%, бесцветное масло). ВЭЖХ: 97.1% чистота, By = 1.30 мин. МС: m/z = 367.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 8.98 (dd, J=4.3, 1.7 Гц, 1H), 8.73 (dd, J=8.7, 1.9 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.71-7.61 (m, 2H), 3.67-3.51 (m, 3Н), 3.38 (s, 3H), 3.06-2.84 (m, 3H), 2.28-2.07 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.10-0.93 (m, 4H).
Пример 27: Синтез соединения 135 ((1R,3R,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин), соединения 136 ((1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин), соединения 137 ((1R,3R,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин) и соединения 138 ((1S,3S,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин)
Figure 00000201
[00458] 5-метил-3-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]циклогекс-2-ен-1-он: К раствору из 5-метил-3-(тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-ен-1-она (18.00 г, 76.23 ммоль) в диоксане (500 мл) добавляли 4-бром-2-нитро-1-(трифторметил)бензол (18.00 г, 66.67 ммоль, 1.00 экв., 90%), раствор карбоната натрия (23.75 г в 50 мл воды, 224.08 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4.28 г, 5.23 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления воды (150 мл). Полученную смесь экстрагировали с дихлорметаном (500 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в гексане (0% до 10% градиент) с получением 5-метил-3-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]циклогекс-2-ен-1-он в виде твердого вещества желтого цвета (16.94 г, 85%). МС: m/z = 300.0 [М+Н]+.
[00459] (цис-1,5)-N-бензил-5-метил-3-(3-нитро-4-(трифторметил)фенил)циклогекс-2-енамин: При 0°С к раствору из 5-метил-3-[3-нитро-4-(трифторметил)фенил]циклогекс-2-ен-1-она (18.00 г, 60.15 ммоль) в дихлорметане (500 мл) добавляли фенилметанамин (8.55 г, 79.79 ммоль) и АсОН (5 мл, 87.26 ммоль). Затем несколькими партиями добавляли NaBH(OAc)3 (39.90 г, 188.26 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч при 45°С.
Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления воды (100 мл). Полученную смесь экстрагировали с EtOAc (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в гексане (0%-40% градиент) с получением 25 г смеси из цис- и транс-изомеров, которые очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой, элюируя с ацетонитрилом в воде (с 10 нМ NH4HCO3), (0%-55% градиент в 40 мин), с получением (цис-1,5)-N-бензил-5-метил-3-(3-нитро-4-(трифторметил)фенил)циклогекс-2-енамин в виде твердого вещества желтого цвета (13.45 г, 57%). МС: m/z = 391.2 [М+Н]+.
[00460] 5-((цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил)-2-(трифторметил)бензоламин: К раствору из (цис-1,5)-N-бензил-5-метил-3-(3-нитро-4-(трифторметил)фенил)циклогекс-2-енамина (13.45 г, 34.58 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляли уксусную кислоту (29 мл), палладий на угле (2.70 г, 25.37 ммоль) под атмосферой азота (20 атм). Реакционный резервуар вакуумировали и продували водородом. Затем реакционную смесь гидрировали в течение 15 ч при 60°С под давлением 20 атм. водорода. Когда реакция была проведена, реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, а фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с МеОН (с 1% TEA) в ДХМ (0%-85% градиент) с получением 5-((цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил)-2-(трифторметил)бензоламина в виде масла желтого цвета (6.22 г, 66%). МС: m/z = 273.0 [М+Н]+.
[00461] (цис-1,3)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин: К раствору из 5-((цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил)-2-(трифторметил)бензоламина (6.23 г, 22.86 ммоль) в растворе хлорида водорода (1 N, 250 мл, 8.23 моль) добавляли 3,3-диэтоксипроп-1-ен (9.50 г, 72.97 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при 110°С. Когда реакция была проведена, значение рН реакционной смеси устанавливали до 7-8 посредством насыщенного раствора бикарбоната натрия, а полученную смесь экстрагировали с EtOAc (100 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с МеОН (1% TEA) в ДХМ (0%-85% градиент) с получением (цис-1,3)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамина в виде твердого вещества желтого цвета (2.57 г, 36%). МС: m/z = 309.3 [М+Н]+.
[00462] (1R,3R,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин и (1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин и (1R,3R,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин и (1S,3S,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамин: 4 стереоизомера (цис-1,3)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хинолин-5-ил)циклогексанамина получали путем разделения на хиральной преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, Chiralpak 1С, 2×25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан (с 0,1% DEA) в IPA, 70% изократический за 15 мин; детектор, УФ 220 нм.
Figure 00000202
[00463] Соединение 135: (13 мг, 1.9%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 97.7% чистота, By = 5.11 мин. МС: m/z = 309.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.05 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.75 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.71 (dd, J=8.7, 4.1 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 3.64-3.48 (m, 1Н), 2.97-2.85 (m, 1Н), 2.03-1.76 (m, 4Н), 1.33-1.08 (m, 2Н), 0.95 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 0.88-0.74 (m, 1Н).
Figure 00000203
[00464] Соединение 136: (7 мг, 1%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 97.6% чистота, By = 4.22 мин. МС: m/z = 309.3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.05-9.01 (m, 1Н), 8.75-8.64 (m, 1Н), 8.13-8.08 (m, 1Н), 7.79-7.68 (m, 2Н), 4.15-4.07 (m, 1Н), 3.03-2.94 (m, 1Н), 2.18-2.01 (m, 1Н), 1.97-1.50 (m, 5Н), 1.18-0.89 (m, 4Н).
Figure 00000204
[00465] Соединение 137: (5 мг, 0.7%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 98.8% чистота, By = 3.88 мин. МС: m/z = 309.3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.05 (dd, J=4.1, 1.6 Гц, 1Н), 8.75 (dd, J=8.8, 1.6 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.71 (dd, J=8.7, 4.1 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 3.64-3.48 (m, 1Н), 2.97-2.85 (m, 1Н), 2.03-1.76 (m, 4Н), 1.33-1.08 (m, 2Н), 0.95 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 0.88-0.74 (m, 1Н).
Figure 00000205
[00466] Соединение 138: (7 мг, 1%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 94.3% чистота, By = 4.22 мин. МС: m/z = 309.3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.06-9.02 (m, 1Н), 8.77-8.66 (m, 1Н), 8.14-8.10 (m, 1Н), 7.79-7.67 (m, 2Н), 4.15-4.08 (m, 1Н), 3.03-2.95 (m, 1Н), 2.17-2.09 (m, 1Н), 1.96-1.50 (m, 5Н), 1.16-0.90 (m, 4Н).
Пример 28: Синтез соединения 139 (1R,3R,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин, соединения 140 (1R,3R,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин, соединения 141 (1S,3S,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин и соединения 142 (1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин
Figure 00000206
[00467] 3-[2-амино-3-нитро-4-(трифторметил)фенил]-5-метилциклогекс-2-ен-1-он: К раствору из 6-бром-2-нитро-3-(трифторметил)анилина (3.20 г, 11.23 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли 5-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-ен-1-он (3.88 г, 16.44 ммоль), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (720 мг, 0.88 ммоль), раствор карбоната натрия (4.27 г в 15 мл вода, 40.33 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 130°С. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления воды (150 мл). Полученную смесь экстрагировали с EtOAc (300 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в гексане (0% до 17% градиент) с получением 3-[2-амино-3-нитро-4-(трифторметил)фенил]-5-метилциклогекс-2-ен-1-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета (2.8 г, 79%). МС: m/z = 315.0 [М+Н]+.
[00468] 6-[(цис-3,5)-3-(бензиламино)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]-2-нитро-3-(трифторметил)анилин: При 0°С к раствору из 3-[2-амино-3-нитро-4-(трифторметил)фенил]-5-метилциклогекс-2-ен-1-она (1.87 г, 5.95 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли фенилметанамин (1.42 г, 13.30 ммоль) и АсОН (50 мг, 0.83 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли посредством NaBH(OAc)3 (4.23 г, 19.99 ммоль) несколькими партиями при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, ее гасили путем добавления воды (100 мл). Полученную смесь экстрагировали с дихлорметаном (300 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с EtOAc в гексане (0%-40% градиент) с получением 2.10 г сырого продукта, а затем его помещали в С18 гелевую колонку и очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой, элюируя с ацетонитрилом в воде (40% -75% градиент за 35 мин.) с получением 6-[(цис-3,5)-3-(бензиламино)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]-2-нитро-3-(трифторметил)анилина в виде твердого вещества желтого цвета (1.05 г, 43%). МС: m/z = 406.1 [М+Н]+.
[00469] 3-[(цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]-6-(трифторметил)бензол-1,2-диамин: К раствору из 6-[(цис-3,5)-3-(бензиламино)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]-2-нитро-3-(трифторметил)анилина (998 мг, 2.46 ммоль) в этаноле (18 мл) добавляли палладий на угле (279 мг, 2.62 ммоль) и НОАс (2 мл) под атмосферой азота. Реакционный резервуар вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь затем гидрировали в течение 15 ч при 70°С под давлением водорода 50 атм. Когда реакция была проведена, реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, а фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с МеОН (с 1% TEA) в ДХМ (0%-85% градиент) с получением 3-[(цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]-6-(трифторметил)бензол-1,2-диамина в виде масла светло-желтого цвета (518 мг, 73%). МС: m/z = 288.1 [М+Н]+.
[00470] (1R,3R,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин и (1R,3R,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин и (1S,3S,5S)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин и (1S,3S,5R)-3-метил-5-(8-(трифторметил)хиноксалин-5-ил)циклогексанамин: К раствору из 3-[(цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]-6-(трифторметил)бензол-1,2-диамина (518 мг, 1.80 ммоль) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли оксальдегид (200 мг, 3.45 ммоль) и TEA (48 мг, 0.47 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, реакционную смесь концентрировали под сниженным давлением, а остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge С18 OBD Prep Column, 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (с 0.05% TFA), 29%-33% градиент за 11 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 80 мг смеси из 4 стереоизомеров. 4 стереоизомера были получены путем разделения на хиральной преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан (с 0.1% DEA) в IPА, 90% изократический за 30 мин; детектор, УФ 220/254 нм.
Figure 00000207
[00471] Соединение 139: (12 мг, 2%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 97.6% чистота, By = 0.98 мин. МС: m/z = 310.1 [М+Н]+. 1Н НТ-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, част. на млн., 353К) δ 9.13-9.00 (m, 2Н), 8.18 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.94 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 4.52-4.43 (m, 1Н), 3.03-2.96 (m, 1Н), 2.24-2.12 (m, 1Н), 2.09-1.97 (m, 1Н), 1.91-1.71 (m, 2Н), 1.66-1.46 (m, 2Н), 1.04-0.87 (m, 4Н).
Figure 00000208
[00472] Соединение 140: (12 мг, 2%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 97.2% чистота, By = 2.08 мин. МС: m/z = 310.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d6, част. на млн.) δ 9.00-8.91 (m, 2Н), 8.14 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.20-4.03 (m, 1Н), 3.15-2.98 (m, 1Н), 2.20-2.06 (m, 1Н), 2.06-1.71 (m, 3Н), 1.53-1.35 (m, 1Н), 1.34-1.15 (m, 1Н), 1.07-0.89 (m, 4Н).
Figure 00000209
[00473] Соединение 141: (11 мг, 1.8%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 98.8% чистота, By = 3.88 мин. МС: m/z = 310.1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.09-9.06 (m, 2Н), 8.22 (dd, J=11.8, 7.7 Гц, 1Н), 7.99 (dd, J=25.6, 7.8 Гц, 1Н), 4.44-4.39 (m, 1Н), 3.04-2.93 (m, 1Н), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.87-1.63 (m, 3H), 1.57-1.44 (m, 1H), 1.04-0.84 (m, 4H).
Figure 00000210
[00474] Соединение 142: (9 мг, 1.5%, твердое вещество светло-коричневого цвета) ВЭЖХ: 97.9% чистота, By = 1.00 мин. МС: m/z = 310.1 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.16-9.07 (m, 2Н), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.85 (A, J=1.1 Гц, 1Н), 4.09-3.96 (m, 1Н), 2.93-2.81 (m, 1Н), 1.96 (d, J=11.9 Гц, 1Н), 1.92-1.65 (m, 3Н), 1.37-1.10 (m, 2Н), 1.00-0.78 (m, 4Н).
[00475] Пример 29: Синтез соединения 143 ((2R)-2-амино-N-((цис-l,3,5)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил)-3,3,3-трифторпропанамид) и соединение 144 ((2S)-2-амино-N-((цис-1,3,5)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил)-3,3,3-трифторпропанамид)
Figure 00000211
[00476] К раствору из 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты гидрохлорид (52 мг, 0.29 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли EDC.HCl (43 мг, 0.22 ммоль), НОВТ (33 мг, 0.25 ммоль) и DIEA (48 мг, 0.37 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем добавляли рацемический 8-[(цис-1,3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]хиноксалин-5-карбонитрил (45 мг, 0.17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления воды (10 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством ДХМ (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge С18 OBD Prep Column, 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (с 0.05% NH3.H2O), 36%-42% градиент за 7 мин; детектор, УФ 254 нм с получением указанного в заголовке соединения.
Figure 00000212
[00477] Соединение 143: (10 мг, 15%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 96.7% чистота, By = 1.55 мин. МС: m/z = 392.2 [М+Н]+. 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d6, част. на млн.) δ 9.06-8.93 (m, 2Н), 8.24 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.81 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.26-3.93 (m, 2Н), 3.92-3.78 (m, 1Н), 2.17-1.79 (m, 4Н), 1.61-1.42 (m, 1Н), 1.40-1.18 (m, 1Н), 1.17-0.94 (m, 4Н).
Figure 00000213
[00478] Соединение 144: (10 мг, 15%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 99.6% чистота, By = 1.62 мин. МС: m/z = 392.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d6, част. на млн.) δ 9.10-9.02 (m, 2Н), 8.30 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 4.29-4.16 (m, 1Н), 4.14-4.01 (m, 1Н), 3.95-3.84 (m, 1Н), 2.19 (d, J=12.1 Гц, 1Н), 2.10-2.02 (m, 1Н), 2.01-1.83 (m, 2Н), 1.66-1.52 (m, 1Н), 1.40-1.26 (m, 1Н), 1.17-0.98 (m, 4Н).
[00479] Нижеследующие соединения были синтезированы аналогичным способом:
Figure 00000214
[00480] Соединение 145 ((2R)-2-амино-N-((1,цис-3cis-5,транс)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил)-3,3,3-трифторпропанамид) и соединение 146 ((2S)-2-амино-N-((1,цис-3цис-5,транс)-3-(8-цианохиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексил)-3,3,3-трифторпропанамид): Из рацемического 8-((1,цис-3,цис-5, транс)-3-амино-5-метилциклогексил)хиноксалин-5-карбонитрила и гидрохлорида 2-амино-3,3,3-трифторпропановой кислоты.
[00481] Соединение 145: (14 мг, 14%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 95.4% чистота, By = 2.25 мин. МС: m/z = 392.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d6, част. на млн.) δ 9.01 (dd, J=9.6, 1.8 Гц, 2H), 8.24 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.96 (d, J=7.7 Гц, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.98-0.98 (m, 4H).
[00482] Соединение 146: (6 мг, 6%, твердое вещество белого цвета) ВЭЖХ: 97.9% чистота, By = 1.58 мин. МС: m/z = 392.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4, част. на млн.) δ 9.05-8.99 (m, 2H), 8.29 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.09 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.99-1.78 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 1H), 0.98 (d, J=6.5 Гц, 3H).
Пример 30: Синтез соединения 159 ((цис-1,3,5)-3-(8-фторхиноксалин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-5-метилциклогексан-1-амин)
Figure 00000215
[00483] 3-(2-амино-4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-он: К раствору из 6-бром-3-фтор-2-нитроанилина (600 мг, 2.55 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 5-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-ен-1-он (720 мг, 3.05 ммоль), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (198 мг, 0.24 ммоль) и раствор карбоната натрия (771 мг в 1 мл воды, 7.28 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 130°С. Когда реакция была проведена, реакционную смесь концентрировали под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с петролейным эфиром в EtOAc (0% до 25% градиент) с получением 3-(2-амино-4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-она в виде твердого вещества красного цвета (700 мг, 91%). МС: m/z = 265.0 [М+Н]+.
[00484] 3-[(цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]-6-фторбензол-1,2-диамин: К раствору из 3-(2-амино-4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-она (440 мг, 1.66 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре добавляли фенилметанамин (481 мг, 4.49 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин., а затем добавляли посредством NaBH(AcO)3 (1.14 г, 5.38 ммоль) и АсОН (0.03 мл, 0.50 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления воды (5 мл). Полученную смесь экстрагировали с этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой, элюируя с ацетонитрилом в воде (с 10 ммоль/L NH4HCO3), (0%-35% градиент за 45 мин), чтобы разделить цис-изомерный продукт. Получали 6-[(цис-3,5)-3-(бензиламино)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]-3-фтор-2-нитроанилин в виде масла желтого цвета (298 мг, 35%). МС: m/z = 356.3 [М+Н]+.
[00485] 3-[(цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]-6-фторбензол-1,2-диамин: К раствору из 6-[(цис-3,5)-3-(бензиламино)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]-3-фтор-2-нитроанилина (285 мг, 0.80 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли палладий на угле (6 мг, 0.06 ммоль) м АсОН (0.1 мл, 1.75 ммоль) под атмосферой азота при комнатной температуре. Реакционный резервуар вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали в течение 16 ч при 50°С под давлением водорода 10 атм. Когда реакция была проведена, реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, а фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с МеОН (с 1% аммиаком) в ДХМ (0%-40% градиент) с получением 3-[(цис-3,5)-3-амино-5-метилциклогексил]-6-фторбензол-1,2-диамина в виде масла желтого цвета (105 мг, 55%). МС: m/z = 238.1 [М+Н]+.
[00486] (цис-1,3,5)-3-(8-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексанамин: К раствору из 3-[(3R,5R)-3-амино-5-метилциклогексил]-6-фторбензол-1,2-диамина (490 мг, 2.06 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли TEA (143 мг, 1.41 ммоль) и оксальдегид (452 мг, 7.79 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, реакционную смесь концентрировали под сниженным давлением, а остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge ВЕН130 Prep С18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (с 0.05% NH4OH), 30%-65% градиент за 10 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали (цис- 1,3,5)-3-(8-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексанамин в виде твердого вещества белого цвета (174 мг, 32%). МС: m/z = 260.1 [М+Н]+.
[00487] (цис-1,3,5)-3-(8-фторхиноксалин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-5-метилциклогексан-1-амин: К раствору из (1R,3S,5R)-3-(8-фторхиноксалин-5-ил)-5-метилциклогексанамина (174 мг, 0.67 ммоль) в MeCN (5 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат натрия (105 мг, 0.99 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (202 мг, 1.46 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 90°С. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления воды (5 мл). Полученную смесь экстрагировали посредством ДХМ (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge ВЕН130 Prep С18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (с 10 мМ NH4HCO3 и 0.1% NH3.H2O), 5%-72% градиент за 7 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали (цис-1,3,5)-3-(8-фторхиноксалин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-5-метилциклогексан-1-амин в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 2%).
Figure 00000216
[00488] Соединение 159: ВЭЖХ: 97.3% чистота, By = 3.56 мин. МС: m/z = 318.1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 9.05 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 9.00 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 7.72-7.62 (m, 2Н), 3.96-3.79 (m, 1Н), 3.44-3.32 (m, 3Н), 3.21 (s, 3Н), 2.73-2.60 (m, 2Н), 2.07-1.89 (m, 2Н), 1.83-1.59 (m, 2Н), 1.34-1.07 (m, 3Н), 0.97-0.68 (m, 4Н).
Пример 31: Синтез соединения 160 ((цис-1,3,5)-3-(8-фторхинолин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-5-метилциклогексан-1-амин)
Figure 00000217
[00489] 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-он: К раствору из 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (4.75 г, 21.59 ммоль) в диоксане (150 мл) добавляли 5-метил-3-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-2-ен-1-он (5.95 г, 25.20 ммоль), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1.26 г, 1.54 ммоль) и раствор карбоната натрия (6.93 г в 15 мл воды, 65.43 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 120°С. Когда реакция была проведена, реакционную смесь концентрировали под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с петролейным эфиром в EtOAc (0% до 10% градиент) с получением 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-она в виде масла коричневого цвета (3.20 г, 59%). МС: m/z = 250.0 [М+Н]+.
[00490] N-бензил-3-(4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-амин:
К раствору из 3-(4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-она (1.70 г, 6.82 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре добавляли фенилметанамин (2.66 г, 24.82 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин., а затем добавляли посредством NaBH(OAc)3 (4.94 г, 23.31 ммоль) и АсОН (0.1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Когда реакция была проведена, ее гасили путем добавления воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали с этилацетатом (150 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с МеОН в ДХМ (0%-60% градиент) с получением N-бензил-3-(4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-амина в виде масла светло-коричневого цвета (1.20 г, 52%). МС: m/z = 341.1 [М+Н]+.
[00491] 5-(3-амино-5-метилциклогексил)-2-фторанилин: К раствору из N-бензил-3-(4-фтор-3-нитрофенил)-5-метилциклогекс-2-ен-1-амина (1.04 г, 3.06 ммоль) в метаноле (15) добавляли палладий на угле (26 мг, 0.24 ммоль) и уксусную кислоту (10 мг, 0.15 ммоль) под атмосферой азота. Реакционный резервуар вакуумировали и продували водородом. Реакционную смесь гидрировали в течение 15 ч при 60°С под давлением 30 атм. водорода. Когда реакция была проведена, реакционную смесь фильтровали через подушку из целита, а фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с МеОН (с 1% аммиаком) в ДХМ (0% до 15% градиент) с получением 5-(3-амино-5-метилциклогексил)-2-фторанилина в виде масла светло-коричневого цвета (510 мг, 75%). МС: m/z = 223.3 [М+Н]+.
[00492] (цис-1,3,5)-3-(8-фторхинолин-5-ил)-5-метилциклогексан-1-амин: К раствору из 5-(3-амино-5-метилциклогексил)-2-фторанилина (425 мг, 1.91 ммоль) в растворе хлорида водорода (60 мл, 1М) при комнатной температуре добавляли 3,3-диэтоксипроп-1-ен (570 мг, 4.38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при 110°С. Когда реакция была проведена, рН реакционной смеси устанавливали до 9 с помощью раствора NH3.H2O. Полученную смесь экстрагировали с этилацетатом (200 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли под сниженным давлением, а остаток очищали при помощи флэш-хроматографии, элюируя с МеОН в ДХМ (0% до 10% градиент) с получением 165 мг сырого продукта. Получали рацемические цис-1,3,5 изомеры с использованием разделения хиральной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм; подвижная фаза, гексан (с 0.2% IPA) в ЕеОН, 30% изократический за 15 мин.; детектор, УФ 254/220 нм. Получали (цис-1,3,5)-3-(8-фторхинолин-5-ил)-5-метилциклогексан-1-амин в виде светло-желтого масла (50 мг, 10%). МС: m/z = 259.1 [М+Н]+.
[00493] (цис-1,3,5)-3-(8-фторхинолин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-5-метилциклогексан-1-амин: К раствору из (цис-1,3,5)-3-(8-фторхинолин-5-ил)-5-метилциклогексан-1-амина (50 мг, 0.19 ммоль) в MeCN (6 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат натрия (68 мг, 0.65 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (36 мг, 0.26 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при 90°С. Когда реакция была проведена, реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворимые твердые вещества, а фильтрат концентрировали под сниженным давлением. Остаток очищали с помощью преп-ВЭЖХ при следующих условиях: колонка, XBridge Prep С18 OBD Column, 150 мм, 5 мкм, 13 нм; подвижная фаза, ацетонитрил в воде (0.05% NH3.H2O), 38%-46% градиент за 8 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали (цис-1,3,5)-3-(8-фторхинолин-5-ил)-N-(2-метоксиэтил)-5-метилциклогексан-1-амин в виде полутвердого вещества светло-желтого цвета (15 мг, 24%).
[00494] Соединение 160: ВЭЖХ: 98.0% чистота, By = 1.34 мин. МС: m/z = 317.2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, част. на млн.) δ 8.96 (dd, J=4.1, 1.5 Гц, 1Н), 8.66-8.64 (m, 1Н), 7.71-7.62 (m, 1Н), 7.59-7.40 (m, 2Н), 3.47-3.31 (m, 3Н), 3.23 (s, 3Н), 2.87-2.60 (m, 3Н), 2.07-1.62 (m, 4Н), 1.31-1.07 (m, 2Н), 0.96 (d, J=6.5 Гц, 3Н), 0.86-0.73 (m, 1Н).
[00495] Пример 32: Клеточный анализ НЕК
[00496] В 384 CulturePlates (Corning 3707) помещали 5000 кл./лунку клетки TLR7/NFKb НЕК в 30 мкл DMEM без фенилового красного (gibco#31053) и 10% в том числе FCS и 2 мМ L-ZGLutamin. Клетки инкубировали в течение 24 ч при 37 градусах Цельсия, 10% диоксида углерода и 90% относительной влажности. 3 мкл контролей, стандартов и соединений распределяли по лункам, инкубировали в течение 30 мин., а затем добавляли 3 мкл агониста R*48 в 20 мМ Hepes. После инкубации в течение 5 часов, давали постоять при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 10 мкл реагента субстрата Steady-Glo и встряхивали планшет для анализа в течение 5 мин при 1500 об./мин. Планшет для анализа оставляли на 30 мин. при комнатной температуре, а затем считывали планшет на EnVision.
[00497] Результаты приведены в следующей таблице.
A: IC50 < 1 мкМ
В: IC50: 1 мкМ - 20 мкМ
С: IC50 > 20 мкМ
[00498]
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Пример 33. Фармацевтические препараты
[00499] (А) Флаконы для инъекций: Раствор из 100 г активного вещества в соответствии с изобретением и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды устанавливают до 6.5, с применением 2 н. хлористоводородной кислоты, стерильно фильтруют, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного вещества.
[00500] (Б) Суппозитории: Смесь из 20 г активного вещества в соответствии с изобретением расплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в пресс-формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного вещества.
[00501] (В) Раствор: Раствор готовят из 1 г активного вещества в соответствии с изобретением, 9,38 г NaH2PO4⋅2H2O, 28.48 г Na2HPO4⋅12H2O и 0,1 г бензалкония хлорида в 940 мл бидистиллированной воды. Значение рН раствора устанавливают до 6.8, объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
[00502] (Г) Мазь: 500 мг активного вещества в соответствии с изобретением смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
[00503] (Д) Таблетки: Смесь из 1 кг активного вещества в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
[00504] (Е) Покрытые таблетки: Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д, затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
[00505] (Ж) Капсулы: 2 кг активного вещества в соответствии с изобретением помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.
[00506] (З) Ампулы: Раствор из 1 кг активного вещества в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды фильтруют в стерильных условиях, переносят в ампулы, лиофилизируют стерильных условиях и запечатывают в стерильных условия. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.
[00507] (И) Спрей для ингаляции: 14 г активного вещества в соответствии с изобретением растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор переносят в коммерчески доступные аэрозольные баллончики с насосным механизмом. Раствор может быть распылен в рот или нос. Одна доза впрыскивания (приблизительно ОД мл) соответствует дозе приблизительно в 0,14 мг.
[00508] Хотя в настоящей заявке описан ряд вариантов осуществления этого изобретения, очевидно, что основные примеры могут быть изменены, чтобы обеспечить другие варианты осуществления, в которых используют соединения и способы в соответствии с настоящим изобретением. Следовательно, следует понимать, что объем настоящего изобретения должен быть определен прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в качестве примера.

Claims (61)

1. Соединение формулы I,
Figure 00000222
в которой:
кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;
кольцо В представляет собой 6-членный гетероарил, имеющий 1-2 атомов азота;
R1 представляет собой -Н, -СН3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -ОСН3, или -OCF3;
каждый R2 независимо представляет собой Н или галоген;
каждый R3 независимо представляет собой -Н;
X представляет собой СН2;
Y представляет собой C(R4)2 или NR4;
каждый R4 независимо представляет собой -Н,
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
каждый R5 независимо представляет собой C1-С3алкил;
k означает 1;
n означает 0 или 1;
р означает 0;
r означает 0; и
t означает 1.
2. Соединение по п. 1, в котором кольцо А представляет собой
Figure 00000240
Figure 00000241
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором кольцо В представляет собой
Figure 00000242
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R5 представляет собой
Figure 00000243
5. Соединение по п. 1, формулы I-а,
Figure 00000244
6. Соединение по п. 1, формулы I-b,
Figure 00000245
7. Соединение по п. 1, выбранное из
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
8. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности TLR7/8, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7, и фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или лекарственную основу.
9. Способ лечения опосредованного TLR7/8 заболевания у нуждающегося в этом пациента, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-7, причем заболевание выбирают из включающего ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку, волчаночный нефрит, анкилозирующий спондилит, остеопороз, системный склероз, рассеянный склероз, псориаз, диабет I типа, диабет II типа, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), гипериммуноглобулинемия D и синдром периодической лихорадки, периодические синдромы, ассоциированные с криопирином, синдром Шницлера, системный ювенильный идиопатический артрит, болезнь Стилла у взрослых, подагра, псевдоподагра, синдром SAPHO, болезнь Кастлемана, сепсис, инсульт, атеросклероз, целиакия, DIRA (дефицит антагониста рецепторов IL-1), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак.
10. Способ лечения рака у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п. 1.
RU2019105719A 2016-08-08 2017-08-07 Антагонисты tlr7/8 и их применение RU2758686C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662371917P 2016-08-08 2016-08-08
US62/371,917 2016-08-08
PCT/US2017/045671 WO2018031434A1 (en) 2016-08-08 2017-08-07 Tlr7/8 antagonists and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019105719A RU2019105719A (ru) 2020-09-11
RU2019105719A3 RU2019105719A3 (ru) 2020-10-16
RU2758686C2 true RU2758686C2 (ru) 2021-11-01

Family

ID=59656207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019105719A RU2758686C2 (ru) 2016-08-08 2017-08-07 Антагонисты tlr7/8 и их применение

Country Status (15)

Country Link
US (4) US10947214B2 (ru)
EP (2) EP3497094B1 (ru)
JP (1) JP7125385B2 (ru)
KR (2) KR20240019867A (ru)
CN (1) CN109563075B (ru)
AU (1) AU2017311047B2 (ru)
BR (1) BR112019000696A2 (ru)
CA (1) CA3033240A1 (ru)
DK (1) DK3497094T3 (ru)
ES (1) ES2944573T3 (ru)
IL (1) IL264676B (ru)
MX (1) MX2019001096A (ru)
RU (1) RU2758686C2 (ru)
SG (1) SG11201900947RA (ru)
WO (1) WO2018031434A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6882299B2 (ja) 2015-12-17 2021-06-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 多環式ｔｌｒ７／８アンタゴニスト及び免疫障害の治療におけるそれらの使用
US10947214B2 (en) 2016-08-08 2021-03-16 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof
EP3526323B1 (en) 2016-10-14 2023-03-29 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
EP3538513A1 (en) * 2016-11-11 2019-09-18 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
SG11202005547YA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
JP7328977B2 (ja) 2018-02-12 2023-08-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
BR112020024782A2 (pt) * 2018-06-05 2021-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag compostos de tetra-hidro-1h-pirazino[2,1-a]isoindolilquinolina para o tratamento de doença autoimune
EP3807270B1 (en) 2018-06-12 2023-09-13 F. Hoffmann-La Roche AG Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
WO2020020800A1 (en) * 2018-07-23 2020-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN112638908A (zh) 2018-09-04 2021-04-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的苯并噻唑类化合物
WO2020048595A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
US12252484B2 (en) 2018-09-06 2025-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolopyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
EP3886843A4 (en) * 2018-11-30 2022-08-31 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP2023502087A (ja) * 2019-11-19 2023-01-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン化合物
CN114667286A (zh) * 2019-11-19 2022-06-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的三氮杂三环类化合物
EP4069693B1 (en) * 2019-12-03 2024-03-20 F. Hoffmann-La Roche AG Hydropyrido[1,2-alpha]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune diseases
US20230365542A1 (en) * 2020-09-28 2023-11-16 The Regents Of The University Of California Selective Agonists of 5-HT2A Receptor and Methods of Use
AU2022257039A1 (en) 2021-04-16 2023-10-05 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
TW202440078A (zh) 2021-09-10 2024-10-16 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
CN115073369A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE812911C (de) * 1945-03-12 1951-09-06 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Derivaten des Piperidins
CH578535A5 (en) * 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
WO2003076427A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Pfizer Limited Quinazoline compounds useful in therapy
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
WO2004043929A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives
EP1726584A1 (en) * 2004-03-15 2006-11-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2-aminoquinazoline derivative
WO2008148468A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Sanofi-Aventis Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
WO2015027222A2 (en) * 2013-08-23 2015-02-26 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2015057655A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
CN104945377A (zh) * 2014-03-24 2015-09-30 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
WO2016073770A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
WO2016087593A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933447A (en) 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
CA2467081A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Henning Boettcher Pyrazole derivatives as psychopharmaceuticals
BR0313405A (pt) 2002-08-12 2005-07-12 Takeda Pharmaceutical Compostos, métodos para preparar um composto e para prevenir e/ou tratar câncer, prodroga, medicamento, modulador do receptor de androgênio, agente para prevenir e/ou tratar hipogonadismo ou pertubação climatérica masculina, osteoporose e câncer, e, uso de um composto
GB0227240D0 (en) 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
CA2566942A1 (en) 2004-05-17 2005-12-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
US20070004679A1 (en) 2004-05-17 2007-01-04 Nathalie Schlienger Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same
US20080081817A1 (en) 2004-07-23 2008-04-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nitrogenous Fused Bicyclic Compound
GB0510810D0 (en) * 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0526042D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
WO2007097289A1 (ja) 2006-02-20 2007-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 新規医薬
EP1903038A1 (de) 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
WO2008037681A1 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Glaxo Group Limited 5-{2-[4-(2-methyl-5-quinolinyl)-l-piperidinyl] ethyl} quinolinone derivatives as 5ht1a receptor modulators for treating sexual dysfunction, cognition impairement, psychotic disorders, anxiety, depression, etc.
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
KR20110014183A (ko) * 2008-05-12 2011-02-10 엠네스틱스, 인코포레이티드 학습 및 기억을 개선시키기 위한 화합물
WO2010003133A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. Cdk modulators
AU2009289316A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Bicyclic kinase inhibitors
MX2011005720A (es) 2008-12-01 2011-06-17 Merck Patent Gmbh Pirido [4,3-d] pirimidinas 2,5-diamino sustituidas como inhibidores de autotaxina contra cancer.
BRPI1008383A2 (pt) 2009-02-11 2016-02-23 Univ California composto, composição farmacêutica, método para prevenir, inibir ou tratar uma condição, e, uso de um composto
WO2010097410A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Respiratorius Ab Novel bronchodilating diazaheteroaryls
CA2768236C (en) 2009-07-16 2018-05-22 Mallinckrodt Llc (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
US20120214803A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vifor (International) Ag Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists
JP2013075834A (ja) 2011-09-29 2013-04-25 Kowa Co Ｔｌｒ９阻害活性を有するピラゾロピリミジン−７−アミン誘導体
WO2013060881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
WO2014086453A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Merck Patent Gmbh Azaheterobicyclic compounds
SG11201510503UA (en) 2013-06-26 2016-01-28 Abbvie Inc Primary carboxamides as btk inhibitors
SG10202103278TA (en) * 2013-10-14 2021-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd Selectively substituted quinoline compounds
CN104557913B (zh) 2013-10-28 2017-02-08 上海汇伦生命科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途
JP2016540013A (ja) 2013-12-13 2016-12-22 武田薬品工業株式会社 Ｔｌｒ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
EP3083618B1 (en) 2013-12-17 2018-02-21 Pfizer Inc Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
CA2947526A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Stereokem, Inc. (Usa) Expedient synthesis of sitagliptin
CN106458974B (zh) 2014-03-24 2019-07-16 广东众生药业股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
ES2804101T3 (es) 2014-04-22 2021-02-03 Hoffmann La Roche Compuestos de 4-amino-imidazoquinolina
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
AU2015341913B2 (en) 2014-11-03 2020-07-16 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
BE1023340B1 (fr) 2014-11-13 2017-02-08 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Composes
MA41169A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
EP3317265A4 (en) 2015-07-01 2019-04-17 Northwestern University SUBSTITUTED CHINAZOLIN COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR MODULATING GLUCOCEREBROSIDASE ACTIVITY
WO2017031427A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 3-V Biosciences, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR
JP6882299B2 (ja) * 2015-12-17 2021-06-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 多環式ｔｌｒ７／８アンタゴニスト及び免疫障害の治療におけるそれらの使用
WO2017147328A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
US10947214B2 (en) 2016-08-08 2021-03-16 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof
WO2018118781A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Fmc Corporation Fungicidal oxadiazoles
US11050028B2 (en) * 2017-01-24 2021-06-29 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
CN110944990B (zh) 2017-07-18 2024-06-18 默克专利股份公司 Tlr7/8拮抗剂及其用途
SG11202005547YA (en) 2017-12-19 2020-07-29 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
MX2021000093A (es) 2018-07-31 2021-03-25 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de tipo toll 7/8 (tlr7/8) y usos de los mismos.

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE812911C (de) * 1945-03-12 1951-09-06 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Derivaten des Piperidins
CH578535A5 (en) * 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
WO2003076427A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Pfizer Limited Quinazoline compounds useful in therapy
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
WO2004043929A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives
EP1726584A1 (en) * 2004-03-15 2006-11-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2-aminoquinazoline derivative
WO2008148468A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Sanofi-Aventis Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
WO2015027222A2 (en) * 2013-08-23 2015-02-26 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2015057655A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
CN104945377A (zh) * 2014-03-24 2015-09-30 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
WO2016073770A1 (en) * 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
WO2016087593A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Amit Nayyar et al. "3D-QSAR study of ring-substituted quinoline class of anti-tuberculosis agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, No. 3, P. 847-856. *
Andrey R. Antonchick et al. "Direct Selective Oxidative Cross-Coupling of Simple Alkanes with Heteroarenes", Angewandte Chemie International Edition, 2013, Vol.52, No. 11, P. 1-6. *
Ryoichi Kuwano et al. "Catalytic Asymmetric Hydrogenation of Quinoline Carbocycles: Unusual Chemoselectivity in the Hydrogenation of Quinolines", Royal Society of Chemistry, 2015, Vol. 51, No. 35, P. 1-4. *
Ryoichi Kuwano et al. "Catalytic Asymmetric Hydrogenation of Quinoline Carbocycles: Unusual Chemoselectivity in the Hydrogenation of Quinolines", Royal Society of Chemistry, 2015, Vol. 51, No. 35, P. 1-4. Verma Rahul et al. "Bacterial DNA Gyrase is not the target of quinolone-based anti-tuberculosis compounds", International Search Journal of Pharmacy, 2013, Vol. 4, No. 1, P. 284-292. Andrey R. Antonchick et al. "Direct Selective Oxidative Cross-Coupling of Simple Alkanes with Heteroarenes", Angewandte Chemie International Edition, 2013, Vol.52, No. 11, P. 1-6. Amit Nayyar et al. "3D-QSAR study of ring-substituted quinoline class of anti-tuberculosis agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, Vol. 14, No. 3, P. 847-856. Vikramdeep Monga et al. "Ring-substituted quinolines. Part 2: Synthesis and antimycobacterial activities of ring-substituted quinolinecarbohydrazide and ring-substituted quinolinecarboxamide analogues", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, Vol. 12, No. 24, P. 6 *
Verma Rahul et al. "Bacterial DNA Gyrase is not the target of quinolone-based anti-tuberculosis compounds", International Search Journal of Pharmacy, 2013, Vol. 4, No. 1, P. 284-292. *
Vikramdeep Monga et al. "Ring-substituted quinolines. Part 2: Synthesis and antimycobacterial activities of ring-substituted quinolinecarbohydrazide and ring-substituted quinolinecarboxamide analogues", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, Vol. 12, No. 24, P. 6465-6472. *
В.Г. Беликов "Фармацевтическая химия". Глава 2.6 "Связь между химической структурой, свойствами веществ и их действием на организм". - М.: МЕДпресс-информ, 2007, с. 27-29. *
Щебляков Д. В. и др. "Толл-подобные рецепторы (TLR) и их значение в опухолевой прогрессии", ACTA NATURAE, 2010, Т. 2, No. 3, C. 28-37. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019001096A (es) 2019-07-04
KR20190038616A (ko) 2019-04-08
KR20240019867A (ko) 2024-02-14
ES2944573T3 (es) 2023-06-22
IL264676B (en) 2022-04-01
CN109563075B (zh) 2022-09-30
BR112019000696A2 (pt) 2019-04-24
US20180037570A1 (en) 2018-02-08
JP7125385B2 (ja) 2022-08-24
EP3497094A1 (en) 2019-06-19
SG11201900947RA (en) 2019-02-27
AU2017311047B2 (en) 2021-07-22
CA3033240A1 (en) 2018-02-15
JP2019527718A (ja) 2019-10-03
RU2019105719A3 (ru) 2020-10-16
US11512069B2 (en) 2022-11-29
US20210002256A1 (en) 2021-01-07
US20210002255A1 (en) 2021-01-07
KR102635885B1 (ko) 2024-02-14
WO2018031434A1 (en) 2018-02-15
EP4198031A1 (en) 2023-06-21
RU2019105719A (ru) 2020-09-11
US20240383876A1 (en) 2024-11-21
AU2017311047A1 (en) 2019-03-21
US10947214B2 (en) 2021-03-16
DK3497094T3 (da) 2023-05-15
EP3497094B1 (en) 2023-02-15
CN109563075A (zh) 2019-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2758686C2 (ru) Антагонисты tlr7/8 и их применение
AU2021218041B2 (en) Polycyclic TLR7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
US10836750B1 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof