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WO2012146057A1 - 一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂 - Google Patents

一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂 Download PDF

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Publication number
WO2012146057A1
WO2012146057A1 PCT/CN2012/000546 CN2012000546W WO2012146057A1 WO 2012146057 A1 WO2012146057 A1 WO 2012146057A1 CN 2012000546 W CN2012000546 W CN 2012000546W WO 2012146057 A1 WO2012146057 A1 WO 2012146057A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
curcumin
injection
emulsion
injection solution
preparation
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/000546
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
陈建明
揭继龙
张广军
刘文丽
净小龙
连建豪
张莹莹
Original Assignee
中国人民解放军第二军医大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国人民解放军第二军医大学 filed Critical 中国人民解放军第二军医大学
Publication of WO2012146057A1 publication Critical patent/WO2012146057A1/zh

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    • A61K31/12—Ketones
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, and relates to a curcumin compound injection solution and an intravenous injection thereof. Background technique
  • Curcumin compounds are a chemical component extracted from the rhizomes of some plants in the family Zingiberaceae and Araceae, including curcumin, demethoxycurcumin, and bis-methoxycurcumin.
  • the curcuminoid compound is insoluble in water and diethyl ether and is soluble in methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, glacial acetic acid and lye. Unstable in light and alkaline environments, keep away from light.
  • curcuminoids The main pharmacological effects of curcuminoids are anti-oxidation, anti-inflammatory, anti-coagulation, lipid-lowering, anti-atherosclerosis, anti-aging, free radical elimination and tumor growth inhibition, and have liver-preserving effects.
  • curcumin due to the poor water solubility of curcumin, the bioavailability is low when taken orally, and the stability in vitro is poor (Zhong Mingyuan et al., Progress in the preparation of curcumin [J]. Chinese Traditional Medicine, 2007, 29 (2): 255-258). Therefore, curcumin is used as an injection for liposomes, nanoparticles, ⁇ -cyclodextrin inclusions, microspheres, microemulsions, etc., to improve the bioavailability and drug stability of curcuminoids.
  • these injections still have the following disadvantages:
  • Curcumin liposome Li Liping et al. (Study on the preparation technology of curcumin liposome[J]. Journal of the Fourth Military Medical University, 2009, 30(24 ) : 3166-3168 ), which is made by using ethanol injection method to make curcumin
  • the average encapsulation efficiency of the plastid is only 46.69%, the encapsulation efficiency is low, and the steps such as water bath and rotary steaming are required to be operated for a long time, and industrial production is difficult to be realized;
  • Curcumin nanoparticles Liu Zhanjun et al. (Preparation and drug release properties of curcumin nanoparticles] [J].
  • Chinese medicinal materials, 2009.32 (2): 277-279 ) the drug loading of curcumin nanoparticles is 0.3 g / liter
  • the encapsulation efficiency was up to 91.6%, but with the increase of curcumin drug concentration, the encapsulation efficiency was only 79.4% when the drug loading was 0.6 g/L, and the encapsulation efficiency decreased with the increase of drug concentration. Poor drug-forming properties, water bath, magnetic stirring, dialysis, long operation time and complicated operation steps are used in the preparation process;
  • the present invention provides a curcumin compound injection solution which is simple in preparation method, good in stability, large in drug loading amount, and low in toxic and side effects, and an intravenous injection preparation thereof as a curcumin compound.
  • the curcumin compound intravenous injection of the present invention comprises a curcumin compound injection solution and an emulsion.
  • composition and composition of the curcumin compound injection solution of the invention are as follows:
  • Curcumin compound 0.1% ⁇ 8% preferably 1% ⁇ 6%
  • pH adjuster adjust the pH to 2.5 ⁇ 6.98, preferably pH3.0 ⁇ 4.5
  • Antioxidant 0 ⁇ 4.0%
  • the curcumin compound is selected from one or more of curcumin, demethoxycurcumin, and bis-demethoxycurcumin;
  • the pH adjusting agent is selected from one or more of citric acid, malic acid, tartaric acid, acetic acid, lactic acid, phosphoric acid, triethanolamine, hydrochloric acid, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide; preferably citric acid;
  • the solvent for injection is selected from one or more of polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, propylene glycol, glycerin, absolute ethanol, dimethylacetamide; preferably polyethyl b. Glycol 400;
  • the chelating agent is disodium ethylenediaminetetraacetate
  • the antioxidant is tocopherol (vitamin E), tert-butyl p-hydroxyanisole (BHA), 2,6-di-tert-butyl-p-cresol (BHT) , one or more of tert-butyl hydroquinone (TBHQ), L-cysteine, glutathione, phospholipid, propyl gallate.
  • phospholipids act as antioxidants and also act as solubilizers.
  • the preparation method of the injection solution of the invention is as follows - the curcumin compound is taken into a suitable amount of the injection solvent according to the ratio, stirred or sheared and dissolved at 20 to 100 C, and the chelating agent and the antioxidant are added according to the ratio, and the solvent for injection is used. Allow sufficient amount, adjust pH with pH adjuster; then add activated carbon to the needle, add 0.02% ⁇ 1% g/ml, adsorb 15 ⁇ 60 at heating temperature of 25 ⁇ 100 °C After filtering in minutes, the filtrate can be dispensed, sealed, and sterilized.
  • the preparation method of the curcumin compound intravenous injection according to the present invention is as follows - the curcumin compound injection solution and the emulsion are mixed in a ratio of 1:5 to 250 before use, and the preferred mixing ratio is 1: 10 ⁇ 100, which is an intravenous injection of curcuminoids.
  • the emulsion may be a commercially available emulsion or may be prepared by a prior art, and may be an emulsion such as a medium/long-chain fat emulsion injection, a fat emulsion injection or a structural fat emulsion injection.
  • the curcumin compound injection solution and the emulsion are mixed, the curcumin compound can be loaded in an intravenous injection amount of up to 1.5 mg/ml, and does not crystallize out within 18 hours, showing strong stability.
  • the curcumin compound injection solution of the present invention may be packaged separately or in combination with an emulsion.
  • the combination package is based on the difference in the volume ratio of the curcumin compound injection solution and the emulsion.
  • the curcumin compound injection solution and the emulsion are separately packaged, and then packaged together, which can be a packaging unit of the curcumin compound injection solution. Packed together with a package of emulsions, such as a large bottle of emulsion and a small bottle of curcumin injection solution, or a plurality of packaging units of curcumin injection solution and one or more packaging units
  • the emulsion combination is packaged together. Mix in the required proportions at the time of use to prevent the precipitation of the curcuminoids during storage. When combining packaging, it is advisable to pack in one use.
  • the self-made emulsion of the present invention is as follows:
  • Emulsifier 0.5 ⁇ 5°/.
  • Isotonicity regulator appropriate amount, adjusted to be isotonic with the human body
  • pH adjuster Adjust pH to 4.0 ⁇ 9.0, preferably pH 6.5 ⁇ 8.5
  • the oil for injection is selected from the group consisting of caprylic acid monoglyceride, caprylic acid diglyceride, caprylic acid triglyceride, caprylic acid monoglyceride, caprylic acid diglyceride, caprylic acid triglyceride, capric acid monoglyceride, anthraquinone.
  • the emulsifier is selected from the group consisting of soybean phospholipid, egg yolk phospholipid, oleic acid, poloxamer 188, sodium cholate, preferably soybean phospholipid, egg yolk phospholipid;
  • the isotonicity adjusting agent is one or more selected from the group consisting of glucose, sodium chloride, glycerin, sorbitol, and mannitol, preferably glycerin;
  • the pH adjusting agent is selected from one or more of citric acid, hydrochloric acid, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and sodium hydroxide, preferably sodium hydroxide or hydrochloric acid.
  • the preparation method of the emulsion is:
  • an appropriate amount of isotonicity adjusting agent and an appropriate amount of emulsifier are added to the water for injection, and heated to 50 to 90 ° C to dissolve and dissolve to obtain an aqueous phase;
  • the oil phase and the aqueous phase are mixed at 50 to 90 ° C, emulsified or emulsified by a shearing emulsifier for 5 to 60 minutes, and the rotation speed is 5000 to 30000 rpm, to obtain colostrum; the colostrum is further emulsified, and then used
  • the volume of water for injection is adjusted to a constant volume, and the pH is adjusted with a pH adjuster.
  • the membrane is filtered through a microporous membrane, and the filtrate is divided into nitrogen, capped, and sterilized.
  • the preparation of the emulsion comprises dissolving the emulsifier in the injectable oil or dissolving the emulsifier in water.
  • the emulsification of the colostrum is carried out by a high pressure homogenizer at a pressure of 5000 to 25,000 psi.
  • the disinfection in the preparation step of the emulsion is sterilized by using a rotary high-pressure steam sterilization pot, circulating steam, etc., wherein the high temperature sterilization temperature is 100 to 12 rc, and the time is 25 to 60 minutes.
  • the filtration device in the preparation step of the emulsion includes, but is not limited to, a microporous membrane, a sand filter rod, a funnel or a capsule filter.
  • the emulsion is a white or off-white emulsion liquid having an average particle size of 50 to 500 nm and a pH of 4.0 to 9.0.
  • the drug loading is high, and the injection amount of the curcumin compound injection solution can be directly added to the emulsion.
  • the emulsion not only has a targeting effect as a drug carrier, but also provides nutritional supplement for tumor patients, thereby achieving a better therapeutic effect.
  • the curcumin compound injection solution of the invention does not contain any surfactant, intravenous injection The injection does not cause allergies and hemolysis, which provides a guarantee for the patient's medication safety.
  • the preparation process is simple.
  • the formulation of the preparation, especially the injection solution of curcumin compound, is simple in formulation and fully industrialized.
  • the preparation method of the curcumin compound injection solution of the invention is simple and safe, has good solution stability, is convenient for storage and transportation, and the curcumin compound intravenous injection uses emulsion as a dispersion, has good stability, has no toxic and side effects, and has good protection. Liver effect.
  • the present invention solves the problem that the curcuminoid compound cannot be prepared into an intravenous injection for clinical use for a long time. detailed description
  • curcumin injection solution Take 5 g of curcumin, add to 90 ml of polyethylene glycol 400 solvent, stir to dissolve at 75 ° C, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 400, adjust the pH to 4.5 with appropriate amount of citric acid, add 0.48 g The needle was activated with activated carbon, 7 (adsorbed for 25 minutes under TC, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was packed at 2 ml per bottle, capped, and then sterilized by high pressure steam at 105 ° C for 60 minutes. Curcumin injection solution.
  • the water for injection is quantified to 1000 ml, and then filtered with a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate is packed in 100 ml per bottle, then filled with nitrogen, capped, and sterilized with high pressure steam for 121 minutes. Emulsion.
  • the emulsion particles were determined to have an average particle diameter of 236 nm and a pH of 7.58.
  • a package unit of curcumin injection solution and a package unit of emulsion are packaged together.
  • the curcumin injection solution When administered, the curcumin injection solution is mixed with the emulsion to be intravenously instilled. The same below.
  • Oil phase preparation 100 g of caprylic acid triglyceride for injection, 50 g of soybean oil, 10 g of eugenol oil, 10 g of linseed oil, 15 g of sea buckthorn oil, 5 g of zedoary turmeric oil, and sesame oil 10 g, mixed, placed in a water bath and heated to 68 ° C, stirred to dissolve, to obtain an oil phase;
  • methoxycurcumin Take 0.1 g of methoxycurcumin, add to a mixed solution of 58 ml of polyethylene glycol 400 and 2 ml of absolute ethanol and 25 ml of dimethylacetamide, add tocopherol 0.05 g, 20 ° C Stir and dissolve, then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400, adjust the pH to 5.5 with hydrochloric acid and sodium hydroxide, add 0.26 g of needle with activated carbon, adsorb at 100 ° C for 15 minutes, then use 0.45 ⁇ micro The membrane was filtered, and the filtrate was packed in 5 ml portions, capped, and then sterilized by high pressure steam for 105 minutes to obtain a demethoxycurcumin injection solution.
  • oil phase 100 g of soybean oil for injection and 100 g of caprylic acid triglyceride are mixed, heated to 85 ⁇ in a water bath, and 10 g of soybean phospholipid for injection is added, and stirred to dissolve to obtain an oil phase;
  • Preparation of aqueous phase take 800 ml of water for injection, add 2 g of poloxamer, 22.5 g of glycerin, and heat to 85 ° C in a water bath, stir to dissolve, and obtain an aqueous phase;
  • Preparation of emulsion The oil phase and the aqueous phase are mixed at 90 ° C, emulsified by a shear emulsifier for 30 minutes (speed: 4000 rpm) to obtain colostrum, and the pH is adjusted to 8.50 with sodium hydroxide solution;
  • the colostrum is further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure 11000 psi), the water for injection is quantified to 1000 ml, filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane filter, and the filtrate is packed in 100 ml per bottle, then nitrogen-filled, glanded, and rotated.
  • the autoclave was sterilized at 105 ° C for 60 minutes to obtain an
  • the combined package is the same as in the second embodiment.
  • curcumin Take 4 g of curcumin, add to 75 ml of a mixture solution of propylene glycol and glycerin 10 ml, stir to dissolve at 100 ° C, let cool, then dilute to 100 ml with propylene glycol, adjust with lactic acid and sodium carbonate, sodium bicarbonate
  • the pH was 5.9, 1 gram of needle was added to the activated carbon, and the adsorption was carried out at 45 ° C for 45 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane filter, and the filtrate was dispensed in a milliliter per bottle, and the lid was pressed, and then the high pressure steam was passed. Sterilization for 30 minutes gave the curcumin injection solution.
  • the water for injection is quantified to 1000 ml, filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane filter, and the filtrate is packed in 250 ml per bottle, then filled with nitrogen, capped, and rotary autoclave at 105 ° C.
  • the bacteria was obtained for 60 minutes.
  • the emulsion particles were determined to have an average particle diameter of 304 nm and a pH of 8.43.
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin 4.5g add to 95ml of polyethylene glycol 200, stir at 70 ° C to dissolve, add 0.05 grams of tocopherol, 0.02 grams of disodium edetate, then set with polyethylene glycol 200
  • Capacitance to 100 ml adjust pH to 2.5 with phosphoric acid and tartaric acid, add 0.7 g of needle to activated carbon, adsorb at 60 25 for 25 minutes, then use 0.45 ⁇ m
  • the microporous membrane was filtered, and the filtrate was packed in 2 ml portions, capped, and then sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes to obtain a curcumin injection solution.
  • oil phase 200 g of structural triglyceride for injection is placed in a water bath and heated to 58 ° C, and 45 g of egg yolk phospholipid for injection is added, and stirred to dissolve to obtain an oil phase;
  • aqueous phase 580 ml of water for injection, 5 g of poloxamer, 22.5 g of glycerin, placed in a water bath and heated to 58 ° C, stirred to dissolve, to obtain an aqueous phase;
  • the amount of water for injection is quantified to 1000 ml, filtered with a 0.22 ⁇ microporous membrane, and the filtrate is packed in 250 ml per bottle, then filled with nitrogen, and capped, with a rotary autoclave 1 15 °C. Sterilize for 45 minutes to obtain an emulsion.
  • the emulsion fine particles were determined to have an average particle diameter of 50 nm and a pH of 7.43.
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin injection Take 2.5 g of curcumin, add 60 ml of polyethylene glycol 400, 25 ml of propylene glycol in a mixed solution, stir to dissolve at 85 ° C, then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400, add 0.02 g needle
  • the activated carbon was adsorbed at 35 ° C for 45 minutes, then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane filter, and the filtrate was dispensed in 4 ml portions, capped, and then sterilized by 105 Torr autoclave for 45 minutes to obtain curcumin injection. Solution.
  • oil phase 150 g of soybean oil for injection, 30 g of sesame oil, 15 g of Brucea javanica oil, 5 g of zedoary turmeric oil, and mixed in a water bath to 85 ° C, and 7 g of egg yolk phospholipid for injection. Stirring to dissolve, to obtain an oil phase;
  • oil phase 100 g of soybean oil for injection and 100 g of sunflower oil are mixed, placed in a water bath and heated to 50 ° C, and 12 g of soybean phospholipid for injection is added, and stirred to dissolve to obtain an oil phase;
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin 3.75 g, add to 90 ml of propylene glycol mixed solvent, stir to dissolve at 72 ° C, then dilute to 100 ml with propylene glycol, adjust the pH to 4 with appropriate malic acid and triethanolamine, add 0.30 g
  • the needle was adsorbed by activated carbon, adsorbed for 20 minutes at 60 Torr, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was packed in 4 ml portions, capped, and then sterilized by circulating steam at 100 ° C for 60 minutes to obtain curcumin. Inject the solution.
  • oil phase 25 g of ganoderma lucidum spore oil, 25 g of corn oil, 90 g of octanoic acid monoester, 30 g of octyl glyceride, 30 g of linseed oil, mixed, and heated to 72 ° C in a water bath. , stir and mix to obtain the oil phase;
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin Take 3 g of curcumin, add to a mixed solution of 95 ml of dimethylacetamide, stir to dissolve under 40 Torr, then make up to 100 ml with dimethyl acetamide, add 0.2 g of needle with activated carbon, and adsorb under 55 5555 After a minute, it was filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane filter, and the filtrate was dispensed in 5 ml portions, capped, and then sterilized by autoclaving at 121 ° C for 25 minutes to obtain a curcumin injection solution.
  • oil phase 100 g of soybean oil for injection, 100 g of glyceryl caprylate, 100 g of caprylic acid diglyceride, 5 g of egg yolk phospholipid, and placed in a water bath and heated to 70 ° C, stirred Dissolve to obtain an oil phase;
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin Take 6 g of curcumin, add to a mixed solution of 90 ml of dimethylacetamide, stir to dissolve at 50 ° C, then make up to 100 ml with dimethyl acetamide, adjust the pH to 5.6 with appropriate amount of citric acid, add 0.5 g of the needle was activated with activated carbon, adsorbed for 50 minutes at 60 ° C, and then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane, and the filtrate was 4 ml per bottle. The mixture was filled, capped, and then sterilized by autoclaving at 121 Torr for 30 minutes to obtain a curcumin injection solution.
  • oil phase 35 g of caprylic acid triglyceride for injection, 10 g of evening primrose oil, 10 g of sea buckthorn oil, and 145 g of soybean oil are mixed, placed in a water bath and heated to 50 ° C, and added to the injection. 25 g of soybean phospholipid, stirred and dissolved to obtain an oil phase;
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin injection solution 8 g was added to a mixed solvent of 70 ml of polyethylene glycol 400 and 20 ml of propylene glycol, stirred and dissolved at 85 ° C, then made up to 100 ml with polyethylene glycol 400, and adjusted to pH 3.5 with citric acid.
  • oil phase 14 grams of Brucea javanica oil, 7 grams of coix seed oil, 5 grams of citric acid triglyceride, 15 grams of safflower seed oil, 3 grams of fish oil, 16 grams of corn oil, mixed, placed in a water bath Heating to 60 ° C, stirring until dissolved, to obtain an oil phase;
  • Nitrogen filling, gland, rotary high pressure after 100 ml dispensing The steam sterilizer was sterilized at 117 ° C for 40 minutes to obtain an emulsion.
  • the emulsion fine particles were determined to have an average particle diameter of 198 nm and a pH of 6.4.
  • a package unit of curcumin injection solution and two packaging unit emulsions are packaged together.
  • curcumin Take 0.5 g of curcumin, add to a mixed solvent of 65 ml of polyethylene glycol 400 and 20 ml of propylene glycol, stir to dissolve at 30 ° C, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 400, with malic acid and three Ethanolamine was adjusted to pH 6.98, 0.40 g of needle was added to the activated carbon, adsorbed at 25 for 60 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane, and the filtrate was dispensed in 10 ml portions, capped, and then flow-through steam 10 (TC sterilization for 60 minutes, that is, the curcumin injection solution.
  • TC sterilization for 60 minutes
  • oil phase 5 grams of sesame oil for injection, 5 grams of ganoderma lucidum spore oil, 1.2 grams of oleic acid, mixed, placed in a water bath and heated to 65 ° C, 12 grams of egg yolk phospholipid, stirred to dissolve, to obtain oil phase ;
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin Take 3 g of curcumin, add to 90 ml of polyethylene glycol 400, stir to dissolve at 55 ° C, then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400, adjust the pH to 4.5 with citric acid, add 0.12 g needle It was adsorbed by activated carbon at 65 ° C for 45 minutes, then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane filter, and then sterilized by 0.22 ⁇ microporous membrane filtration. According to 2 ml of each bottle, the turmeric was obtained by aseptic filling and glanding. Injection solution.
  • oil phase 40 grams of artemisia oil for injection, 75 grams of citric acid monoester, 75 grams of citric acid diglyceride, 20 g of citric acid triglyceride and 50 g of sunflower seed oil were mixed, heated to 80 ° C in a water bath, and 12 g of soybean phospholipid for injection was added, and stirred to dissolve to obtain an oil phase;
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin 5 g of curcumin, added to a mixed solution of 75 ml of polyethylene glycol 400, 20 ml of dimethylacetamide, stirred and dissolved at 65 ° C, and then made up to 100 ml with polyethylene glycol 400, with lactic acid
  • the pH was adjusted to 3.0, 0.25 g of the needle was added with activated carbon, adsorbed at 5 CTC for 50 minutes, and then filtered through a 0.22 ⁇ microporous membrane.
  • the filtrate was dispensed in 2 ml portions, capped, and then sterilized by high pressure steam 115 Torr. For 40 minutes, the curcumin injection solution was obtained.
  • oil phase 10 g of caprylic acid diglyceride for injection, 10 g of caprylic acid monoglyceride, 10 g of caprylic acid diglyceride, 10 g of caprylic acid triglyceride, 10 g of fish oil, 30 g of sunflower oil, Mix 20 grams of zedoary turmeric oil, heat it to 75 ⁇ in a water bath, add 12 g of soy lecithin for injection, 0.1 g of oleic acid, stir to dissolve, and obtain an oil phase;
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin Take 3 g of curcumin, add to a mixed solution of 60 ml of polyethylene glycol 400 and 25 ml of dimethylacetamide, stir to dissolve at 60 ° C, and then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400.
  • the pH was adjusted to 4 with acetic acid, 0.48 g of the needle was added, and the activated carbon was adsorbed at 30 ° C for 60 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane.
  • the filtrate was packed in 4 ml portions, capped, and then subjected to high pressure. The steam was sterilized at 115 ° C for 45 minutes to obtain a curcumin injection solution.
  • oil phase 200 g of soybean oil for injection is placed in a water bath and heated to 70 Torr, and 12 g of soybean phospholipid for injection is added, and stirred to dissolve to obtain an oil phase;
  • the amount of water for injection is quantified to 1000 ml, and then filtered with a microporous membrane of 0.45 ⁇ , and the filtrate is packed in 100 ml of each bottle, then filled with nitrogen, and capped, with a rotary autoclave at 121 °C. Sterilize for 30 minutes to obtain an emulsion.
  • the emulsion fine particles were determined to have an average particle diameter of 220 nm and a pH of 5.60.
  • the combined package is the same as in the first embodiment.
  • curcumin injection solution Take 5 g of curcumin, add to 90 ml of polyethylene glycol 400 solvent, stir to dissolve at 75 ° C, then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400, adjust the pH to 4 with appropriate amount of citric acid, add 0.3 g
  • the needle was adsorbed by activated carbon at 70 ° C for 25 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed, capped, and then sterilized by high pressure steam at 105 ° C for 45 minutes to obtain a curcumin injection solution.
  • the curcumin injection solution can be packaged separately or in combination with a commercially available emulsion. At the time of administration, the curcumin injection solution and the commercially available emulsion are mixed in a desired volume ratio, and can be intravenously instilled. The same below.
  • curcumin injection solution Take 4 g of curcumin, add to 92 ml of polyethylene glycol 300, stir to dissolve at 80 ° C, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 300, adjust pH to 4 with citric acid, add 0.35 g Needle with activated carbon, at 65 °C After adsorption for 30 minutes, it was filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane filter, and the filtrate was dispensed, capped, and then sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes to obtain a curcumin injection solution.
  • curcumin Take 8 g of curcumin, add to a mixed solution of 55 ml of propylene glycol, 20 ml of dimethylacetamide and 5 ml of glycerin, stir to dissolve at 65 ° C, then dilute to 100 ml with propylene glycol, adjust the pH with lactic acid. For 3.5, 0.1 g of needle was added with activated carbon, adsorbed at 45 ° C for 45 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane. The filtrate was dispensed, capped, and then sterilized by high pressure steam 12 C for 30 minutes. Get curcumin injection solution.
  • curcumin injection solution Take 7 grams of curcumin, add to 85 ml of polyethylene glycol 200, 7 (dissolve under TC to dissolve, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 200, adjust pH to 3.5 with citric acid, add 0.45 g The needle was adsorbed by activated carbon at 75 V for 25 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed, capped, and then sterilized by high pressure steam for 115 minutes to obtain a curcumin injection solution.
  • curcumin Take 5 grams of curcumin, add to 90 ml of polyethylene glycol 200, stir to dissolve at 72 ° C, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 200, adjust the pH to 4 with appropriate amount of malic acid and triethanolamine Add 0.30 g of the needle to the activated carbon, adsorb it under 90 Torr for 30 minutes, then filter with a 0.45 ⁇ microporous membrane, dispense the filtrate, cap, and then sterilize with circulating steam at 100 ° C for 60 minutes to obtain curcumin. Inject the solution.
  • curcumin injection solution Take 2.5 g of curcumin, add to a mixed solution of 65 ml of polyethylene glycol 400 and 25 ml of dimethylacetamide, stir and dissolve at 50 ° C, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 400, with appropriate amount
  • the pH of the citric acid was adjusted to 5.6, 0.5 g of the needle was added to the activated carbon, and the mixture was adsorbed at 30 ° C for 50 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane filter, and the filtrate was dispensed, capped, and then autoclaved for 30 minutes. , that is, the curcumin injection solution.
  • Example 26 Preparation of curcumin intravenous injection 2.5 g of curcumin was added to a mixed solvent of 60 ml of polyethylene glycol 400 and 25 ml of propylene glycol, stirred and dissolved at 85 ° C, then made up to 100 ml with polyethylene glycol 400, and adjusted to pH 3.5 with citric acid. 0.18 g of the needle was added and adsorbed by activated carbon at 80 Torr for 25 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed, capped, and then sterilized by high pressure steam U0O for 50 minutes to obtain a curcumin injection solution.
  • curcumin injection solution Take 6 grams of curcumin, add 70 ml of polyethylene glycol 400 and 25 ml of propylene glycol in a mixed solvent, stir to dissolve at 95 ° C, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 400, adjust the pH with malic acid 4, 0.40 g of needle was added with activated carbon, adsorbed at 25 ° C for 60 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane filter, the filtrate was dispensed, capped, and then sterilized with circulating steam 10 (TC for 60 minutes). , that is, the curcumin injection solution.
  • methoxycurcumin 3 g was taken, added to a mixed solution of 75 ml of polyethylene glycol 400 and 15 ml of dimethylacetamide, stirred and dissolved at 75 ° C, and then made up to 100 with polyethylene glycol 400.
  • ML adjust the pH to 4.5 with appropriate amount of citric acid, add 0.48 g of needle with activated carbon, adsorb at 70 ° C for 25 minutes, then filter with 0.45 ⁇ microporous membrane, dispense the filtrate and sterilize with high pressure steam 105 60 for 60 minutes. , that is, demethoxy curcumin injection solution, stored for use.
  • curcumin injection solution Take 4 grams of curcumin, add to a mixed solution of 65 ml of polyethylene glycol 400 and 25 ml of dimethylacetamide, 8 (dissolved in TC, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 400, with acetic acid Adjust the pH to 4.5, add 0.35 g of needle to the activated carbon, adsorb at 65 ° C for 30 minutes, then filter with 0.45 ⁇ microporous membrane, and then disperse the filtrate and sterilize it with high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes.
  • the curcumin injection solution is stored for use.
  • curcumin 3.0g add to 80ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 °C, add fertility Phenol 0.01g, adjusted to pH 4.5 with acetic acid, then made up to 100 ml with polyethylene glycol 400, added 0.35 g of needle with activated carbon, adsorbed at 70 ° C for 25 minutes, and then filtered with 0.45 ⁇ microporous membrane The filtrate was divided and sterilized by high pressure steam at 1 15 ° C for 45 minutes to obtain a curcumin injection solution, which was stored for use.
  • curcumin 4.0 g add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add tocopherol 0.05g, adjust the P H to 5.5 with acetic acid, and then make up to 100 with polyethylene glycol 400
  • 0.40 g of needle was added to the activated carbon, adsorbed at 70 ° C for 25 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes to obtain curcumin injection. Solution, store for use.
  • curcumin 3.5 g add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add tert-butyl p-hydroxyanisole (BHA) O.Olg, adjust the pH to 4.5 with citric acid, and then use Polyethylene glycol 400 was made up to 100 ml, 0.45 g of needle was added to the activated carbon, and adsorbed at 70 ° C for 25 minutes, then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane, and the filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam 115 45 45 In minutes, the curcumin injection solution is stored and ready for use.
  • BHA tert-butyl p-hydroxyanisole
  • curcumin 4.1 g add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add tert-butyl p-hydroxyanisole (BHA) 0.10g, adjust the pH to 5.0 with citric acid, and then use poly Glycol 400 was made up to 100 ml, 0.40 g of needle was added to the activated carbon, adsorbed at 70 Torr for 25 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes. , that is, the curcumin injection solution is stored and ready for use.
  • BHA tert-butyl p-hydroxyanisole
  • curcumin 4.0 g add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 65 ° C, add 2, 6 -di-tert-butyl-p-cresol (BHT) O.Olg, adjust the pH with citric acid 5.5, then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400, add 0.40 g of needle with activated carbon, adsorb at 65 ° C for 30 minutes, then filter with 0.45 ⁇ microporous membrane, the filtrate is divided into high pressure steam After sterilizing for 115 minutes, the curcumin injection solution was obtained and stored for use.
  • BHT 2, 6 -di-tert-butyl-p-cresol
  • curcumin 3.5 g add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 65 °C, add 2,6-di-tert-butyl-p-cresol (BHT) 0.10g, adjust the pH to 5.5 with citric acid Then, make up to 100 ml with polyethylene glycol 400, add 0.40 g of needle to activated carbon, adsorb at 65 °C for 30 minutes, then filter with 0.45 ⁇ microporous membrane, and dispense the filtrate with high pressure steam. Sterilize at 115 ° C for 45 minutes, then obtain curcumin injection solution, store Stand by.
  • BHT 2,6-di-tert-butyl-p-cresol
  • curcumin 4.5 g add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 65 ° C, add tert-butyl hydroquinone (TBHQ) O.Olg, adjust the pH to 5.5 with citric acid, and then use Polyethylene glycol 400 was made up to 100 ml, 0.40 g of needle was added to the activated carbon, and adsorbed at 65 ° C for 30 minutes, then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane, and the filtrate was dispensed and then subjected to high pressure steam U 5 °C. After sterilization for 45 minutes, the curcumin injection solution was obtained and stored for use.
  • TBHQ tert-butyl hydroquinone
  • curcumin 4.5g add to 80ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 65 °C, add tert-butyl hydroquinone (TBHQ) 0.10g, adjust the pH to 5.5 with citric acid, and then use poly Glycol 400 was made up to 100 ml, 0.40 g of needle was added to the activated carbon, adsorbed at 65 ° C for 30 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C. After 45 minutes, the curcumin injection solution was obtained and stored for use.
  • TBHQ tert-butyl hydroquinone
  • curcumin 4.0g add to 80ml of polyethylene glycol 400 solution, 7 (dissolved under TC, add L-cysteine 0.01g, adjust pH to 5.0 with citric acid, then use polyethylene glycol 400 To a volume of 100 ml, 0.40 g of needle was added to the activated carbon, adsorbed at 65 ° C for 30 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes. The curcumin injection solution is stored and ready for use.
  • curcumin 4.0 g add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add L-cysteine 0.10 g, adjust the pH to 5.0 with citric acid, and then use polyethylene glycol 400 The volume was adjusted to 100 ml, 0.40 g of needle was added to the activated carbon, and the mixture was adsorbed at 65 ° C for 30 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes. The curcumin injection solution is stored and ready for use.
  • curcumin injection solution Take 2.5 g of curcumin, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add glutathione 0.01 g, adjust the pH to 5.5 with citric acid, and then make up to volume with polyethylene glycol 400. To 100 ml, add 0.40 g of the needle to the activated carbon, adsorb at 65 ° C for 30 minutes, then filter with a 0.45 ⁇ microporous membrane, and dispense the filtrate and sterilize it with high pressure steam at 15 ° C for 45 minutes. The curcumin injection solution is stored for use.
  • curcumin Take 2.5 g of curcumin, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add 0.10 g of glutathione, adjust the pH to 5.5 with citric acid, and then make up to volume with polyethylene glycol 400. To 100 ml, add 0.40 The needle of gram was adsorbed by activated carbon at 65 ° C for 30 minutes, and then filtered with a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes to obtain a curcumin injection solution. use.
  • curcumin Take 2.5 g of curcumin, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add 0.01 g of lecithin, adjust the pH to 4.5 with citric acid, and then make up to 100 with polyethylene glycol 400.
  • 0.40 g of the needle to the activated carbon, adsorb at 65 30 for 30 minutes, and then filter with a 0.45 ⁇ microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes to obtain a curcumin injection solution. Store for use.
  • curcumin injection Take 2.5 g of curcumin, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve under 70 Torr, add soybean phospholipid O. lg, adjust pH to 4.5 with citric acid, and then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400. Add 0.40 g of needle to activated carbon, adsorb at 65 ° C for 30 minutes, then filter with 0.45 ⁇ microporous membrane, and then disperse the filtrate and sterilize it with high pressure steam at 15 ° C for 45 minutes to obtain curcumin injection. Solution, store for use.
  • curcumin Take 2.5 g of curcumin, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve under 70 Torr, add lecithin 1.0 g, adjust the pH to 4.5 with citric acid, and then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400. 0.40 g of the needle was added to the activated carbon, adsorbed at 65 ° C for 30 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes to obtain a curcumin injection solution. Store for use.
  • curcumin injection solution Take 2.5 g of curcumin, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve under 70 Torr, add 4.0 g of soybean phospholipid, adjust the pH to 4.5 with citric acid, and then make up to 100 ml with polyethylene glycol 400.
  • curcumin Take 8.0 g of curcumin, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add soybean phospholipid 4.0 g and propyl gallate 0.01 g, adjust the pH to 4.5 with citric acid, and then use polyethylene
  • the diol 400 was made up to 100 ml, 0.40 g of needle was added to the activated carbon, and adsorbed at 65 ° C for 30 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ microporous membrane, and the filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C. In minutes, the curcumin injection solution is stored and ready for use.
  • Example 48 Preparation of Curcumin Injection Solution Take curcumin 3.0 g, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add 0.01 g of propyl gallate, adjust the pH to 4.5 with acetic acid, and then dilute with polyethylene glycol 400 to 100 ml, 0.35 g of needle was added to the activated carbon, adsorbed at 70 ° C for 25 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam U 5 ° C for 45 minutes to obtain turmeric. Inject the solution and store it for later use.
  • curcumin Take 2.5 g of curcumin, add to 80 ml of polyethylene glycol 400 solution, stir and dissolve at 70 ° C, add 0.05 g of propyl gallate, adjust the pH to 5.5 with citric acid, and then make up to volume with polyethylene glycol 400.
  • 0.40 g of needle was added to the activated carbon, adsorbed at 70 Torr for 25 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane. The filtrate was dispensed and sterilized by high pressure steam at 115 ° C for 45 minutes to obtain curcumin injection. Solution, store for use.
  • the curcumin injection solution and the emulsion were mixed at a volume ratio of 1:50, and the drug content, the particle size of the emulsion particles, and the pH change of the preparation were measured at different times.
  • the method of investigation is as follows: Take 2 ml of curcumin injection solution, add it to 100 ml of emulsion and mix it into intravenous injection; determine the intravenous injection at different times according to conventional high performance liquid chromatography, particle size analyzer and pH meter.
  • the drug content, particle size and pH value of the point; the drug content at 100 o'clock after mixing is 100%, and the drug content at other time points is the percentage of the content of the injection after filtration compared with the time content of 0.
  • the drug content before and after the intravenous injection is measured at each time point, that is, after measuring the drug content of the intravenous injection before filtration, the intravenous injection is filtered through a 0.22 ⁇ microporous membrane to remove the precipitated drug. Crystallization, and then determine the drug content in the filtrate, repeating the measurement at least twice at each time point to measure the change of the drug content in the two intravenous injections to evaluate whether the drug is precipitated, if the drug content in the intravenous injection before and after filtration When the ratio is lower than 98%, the system error range is considered as drug precipitation, and the average value of the test results is shown in Table 1 and Table 2.
  • Drug content 100 100.4 99.8 101.4 99.6 100 94.7 Emulsion particle size (nm) 260 265 262 263.5 261.2 267 298 pH 5.35 5.38 5.35 5.35 5.32 5.37 5.29
  • the curcumin injection solution and the emulsion are mixed at a volume of 1:50, and the drug content, the average particle size of the emulsion particles, and the pH change of the preparation at different time points are detected. .
  • Drug content 100 100.5 98.9 100.3 101.7 98.9 94.4 Emulsion particle size (nm) 250 252 250 255.4 249.7 253.4 262.5 pH 5.86 5.87 5.82 5.86 5.81 5.83 5.78
  • the drug content of the curcumin intravenously showed little change in the filtrate within 18 hours, indicating that no crystals of curcumin were precipitated; the particle size of the emulsion particles did not change significantly; the pH remained substantially constant. , indicating that curcumin intravenous injection has good stability within 18 hours. Therefore, the curcumin injection solution is mixed with the emulsion before clinical use, and the stability and drug loading amount fully satisfy the requirements for clinical use.
  • the drug-administered group, the positive control group and the model group were injected subcutaneously with 0.5% carbon tetrachloride peanut oil solution at 0.5 ml/100 g immediately after the last administration on the fifth day, resulting in acute liver injury.
  • about 1 ml of blood was taken from the eye, and centrifuged at 3500 r/min for 10 minutes. The content of ALT and AST in the serum was determined by an automatic biochemical analyzer.
  • curcumin Take 2.5 g of curcumin, add to 90 ml of polyethylene glycol 400, stir to dissolve under 70 Torr, then dilute to 100 ml with polyethylene glycol 400, and add 0.10 g (0.10% wt) of tocopherol or gallic acid.
  • Propyl ester with lemon The pH of the citric acid was adjusted to 7, and 0.35 g of the needle was added to the activated carbon, and the mixture was adsorbed at 65 ° C for 30 minutes, and then filtered through a 0.45 ⁇ m microporous membrane filter, and the filtrate was dispensed into a transparent injection bottle, and the nitrogen was protected by a gland. After sterilization in a pressure steam sterilizer (121 ° C, 15 min), take out and let it cool.
  • a pressure steam sterilizer 121 ° C, 15 min

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Description

一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂 技术领域
本发明涉及医药技术领域， 是一种姜黄素类化合物注射溶液及其静脉注射剂。 背景技术
姜黄素 （Curcumin ) 类化合物， 是从姜科、 天南星科中的一些植物的根茎中提取 的一种化学成分， 包括姜黄素、 去甲氧基姜黄素、 双去甲氧基姜黄素等。 姜黄素类化 合物不溶于水及乙醚， 溶于甲醇、 乙醇、 丙酮、 乙酸乙酯、 冰醋酸及碱液中。 在光照 和碱性环境中不稳定， 要避光保存。
姜黄素类化合物的主要药理作用有抗氧化、 抗炎、 抗凝、 降脂、 抗动脉粥样 硬化、 抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等， 并有保肝效果。 但由于姜黄素水溶性 差， 口服时生物利用度低， 且体外稳定性差 （仲明远等， 姜黄素制剂学研究进展 [J].中 成药， 2007,29 ( 2 )： 255-258)。 所以有人将姜黄素制成脂质体、 纳米粒、 β-环糊精包 合物、 微球、 微乳等注射剂， 以提高姜黄素类化合物的生物利用度和药物稳定性。 但 是， 这些注射剂仍然存在以下不足：
1. 姜黄素脂质体，李丽萍等（姜黄素脂质体的制备工艺研究 [J].第四军医大学学报， 2009, 30(24 ) : 3166-3168 )，其用乙醇注入法制姜黄素脂质体的平均包封率仅为 46.69%, 包封率低， 而且需要水浴、 旋蒸等步骤操作时间较长， 不易实现工业化生产；
2.缓释微球， 林媚等 （姜黄素微球的制备及缓释性能研究 [J].福建医科大学学报， 2010, 44 ( 3 )： 178-181 ) , 包封率只能达到 15.6%-62.4% ， 可操作性差；
3.姜黄素纳米粒， 刘占军等 （姜黄素纳米粒的制备和释药性能 [J].中药材， 2009.32 (2)： 277-279 ) , 姜黄素纳米粒的载药量在 0.3克 /升时包封率最高达 91.6%， 但随着姜 黄素药物浓度的提高， 当载药量为 0.6克 /升时包封率仅为 79.4%， 且包封率随着药物 浓度升高而降低， 成药性差， 在制备过程中要用到水浴， 磁力搅拌， 透析， 操作时间 过长， 操作步骤复杂；
4. β-环糊精包合物， 韩刚等 （姜黄素 β-环糊精包合物的制备工艺研究 [J].中药材， 2004， 27 ( 12 ) :946-948 ) ,在 25°C时，震荡 72小时，测得姜黄素最大浓度为 1.022mg/L， 载药量非常低， 而且制备过程中使用 β-环糊精， β-环糊精具有很强的溶血性， 特别是 有较强肾毒性。
由于上述注射剂存在的种种不足， 所以至今未见姜黄素类化合物注射剂应用于临 床。 发明内容
本发明提供一种制备方法简单、 稳定性好、 载药量大、 毒副作用小的姜黄素类化合 物注射溶液， 以及用其制备成姜黄素类化合物静脉注射剂。 本发明的姜黄素类化合物静 脉注射剂由姜黄素类化合物注射溶液和乳剂组成。
本发明姜黄素类化合物注射溶液组分和配比如下：
组分 配比 克 /毫升
姜黄素类化合物 0.1%〜8% 优选 1%〜6%
pH值调节剂 适量， 调节 pH至 2.5〜6.98 优选 pH3.0〜4.5
抗氧剂 0〜4.0%
螯合剂 0〜0.02%
注射用溶剂 余量
所述姜黄素类化合物选自姜黄素、 去甲氧基姜黄素、 双去甲氧基姜黄素中的一种 或几种；
所述 pH值调节剂选自柠檬酸、 苹果酸、 酒石酸、 醋酸、 乳酸、 磷酸、 三乙醇胺、 盐酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠中的一种或几种； 优选为柠檬酸；
所述注射用溶剂选自聚乙二醇 200、 聚乙二醇 300、 聚乙二醇 400、 丙二醇、 甘油、 无水乙醇、 二甲基乙酰胺中的一种或几种； 优选为聚乙二醇 400;
所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠， 所述抗氧剂为生育酚（维生素 E)、 叔丁基对羟基 茴香醚（BHA)、 2 , 6-二叔丁基对甲酚 （BHT )、 叔丁基对苯二酚 （TBHQ)、 L-半胱氨酸、 谷胱甘肽、 磷脂、 没食子酸丙酯的一种或几种。
其中， 磷脂即作为抗氧剂， 同时也起到增溶剂的作用。
本发明注射溶液的制备方法如下- 按配比取姜黄素类化合物至适量注射用溶剂中， 在 20〜100 C下搅拌或剪切溶解， 按配比加入螯合剂和抗氧剂， 用注射用溶剂定容至足量， 用 pH调节剂调节 pH值； 然后 加入针用活性炭， 加入量为 0.02 %〜1 %克 /毫升， 在 25〜100°C的加热温度下吸附 15〜60 分钟后过滤， 将滤液分装、 封口、 消毒即可。
本发明所说的用姜黄素类化合物静脉注射剂的制备方法如下- 将姜黄素类化合物注射溶液和乳剂在临用前按体积比为 1 : 5〜250的比例混合， 优 选的混合比例为 1 : 10〜100， 即成姜黄素类化合物静脉注射剂。所说乳剂可为市售乳剂， 也可通过现有技术自制，可为中 /长链脂肪乳注射液、脂肪乳注射液或结构脂肪乳注射液 等乳剂。
姜黄素类化合物注射溶液和乳剂混合后，姜黄素类化合物在静脉注射剂中载药量可 高达 1.5mg/ml， 且在 18小时内不会结晶析出， 表现出了强的稳定性。
本发明姜黄素类化合物注射溶液可以单独包装， 也可和乳剂组合包装。 组合包装是 根据姜黄素类化合物注射溶液与乳剂混合时体积比的不同，将姜黄素类化合物注射溶液 与乳剂分别包装后， 再组合包装在一起， 可以为一个包装单位的姜黄素类化合物注射溶 液与一个包装单位的乳剂组合包装在一起， 如一大瓶乳剂与一小瓶姜黄素类化合物注射 溶液组合包装在一起， 也可以是多个包装单位的姜黄素类化合物注射溶液与一个或多个 包装单位的乳剂组合包装在一起。 临用时再按所需比例混合， 以防混合后姜黄素类化合 物在储存过程中析出。 组合包装时， 以一次使用量迸行包装为宜。
本发明所说自制乳剂， 其组分和配比如下：
组分 配比 克 /毫升
注射用油 1〜30% 优选 10〜30%
乳化剂 0.5〜5°/。
等滲调节剂 适量， 调节至与人体等渗
pH调节剂 调节 pH至 4.0〜9.0， 优选 pH 6.5〜8.5
注射用水 余量
其中， 注射用油选自辛癸酸甘油单酯、 辛癸酸甘油二酯、 辛癸酸甘油三酯、 辛酸甘 油单酯、辛酸甘油二脂、辛酸甘油三脂、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二脂、癸酸甘油三脂、 结构型甘油三酯、 鱼油、 大豆油、 玉米油、 灵芝孢子油、 薏苡仁油、 鸦胆子油、 青蒿油、 亚麻子油、 葵花籽油、 月见草油、 沙棘油、 莪术油、 红花籽油、 芝麻油、 榄香稀油中的 一种或多种， 优选辛癸酸甘油三酯、 大豆油；
乳化剂选自大豆磷脂、 蛋黄磷脂、 油酸、 泊洛沙姆 188、 胆酸钠中的一种或多种， 优选大豆磷脂、 蛋黄磷脂； 等滲调节剂选自葡萄糖、氯化钠、甘油、 山梨醇、甘露醇中的一种或多种， 优选 甘 油；
pH调节剂选自柠檬酸、 盐酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠中的一种或几种， 优选 氢氧化钠、 盐酸。
乳剂的制备方法为：
1.制备油相- 按配比将注射用油和适量的乳化剂混合， 加热至 50〜90°C， 搅拌或剪切使乳化剂溶 解， 得油相；
2.制备水相：
按配比将适量等渗调节剂和适量的乳化剂加入注射用水中， 加热至 50〜90°C搅拌溶 解， 得水相；
3. 制备乳剂：
将油相和水相在 50〜90°C下混合， 用剪切乳化器乳化或搅拌乳化 5〜60分钟， 转速 为 5000〜30000转 /分钟， 得初乳； 将初乳进一步乳化， 然后用注射用水定容， 用 pH调节 剂调节 pH， 用微孔滤膜过滤， 将滤液分装后充氮、 压盖、 消毒即可。
一般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解在 水中。 其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化， 压力为 5000〜25000psi。 乳剂的 制备步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌锅、 流通蒸汽等灭菌消毒， 其中高温灭 菌温度 100〜12rc， 时间 25〜60分钟。乳剂的制备步骤中的过滤用装置， 包括但不限 于微孔滤膜、 砂滤棒、 垂熔漏斗或囊式过滤器。 乳剂为白色或类白色乳状液体， 平均 粒径为 50〜500nm， pH为 4.0〜9.0。
实验证明， 本发明姜黄素类化合物静脉注射剂完全符合临床用药要求， 其优点为：
1.载药量高， 姜黄素类化合物注射溶液直接加入到乳剂中载药量可以达到
2.稳定性好： 采用乳剂作分散液产生了意想不到的效果，可大大提高姜黄素类化合 物静脉注射剂的稳定性。
3.可作营养剂： 乳剂不仅作为药物载体具有靶向作用， 同时为肿瘤患者提供营养补 充， 从而更好地达到治疗效果。
4.安全性好： 本发明姜黄素类化合物注射溶液中不含有任何的表面活性剂，静脉注 射不会出现过敏、 溶血现象， 为病人的用药安全提供了保证。
5.操作简便： 制备工艺简单， 本制剂在配制过程中， 特别是姜黄素类化合物注射溶 液的配制， 处方工艺简单， 完全可实现工业化生产。
本发明姜黄素类化合物注射溶液制备方法简单安全， 溶液稳定性好， 便于储存和 运输， 姜黄素类化合物静脉注射剂以乳剂为分散液， 稳定性好， 且无毒副作用， 还具 有很好的保肝效果。 本发明解决了长期以来姜黄素类化合物无法制备成静脉注射剂应 用于临床的难题。 具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作详细描述， 但本发明的实施不仅限于此。 实施例 1 制备姜黄素静脉注射剂
1. 制备姜黄素注射溶液：
取姜黄素 5克， 加入到 90毫升聚乙二醇 400溶剂中， 75 °C下搅拌溶解， 然后用聚 乙二醇 400定容至 100毫升， 用适量柠檬酸调节 pH为 4.5， 加入 0.48克针用活性炭， 7(TC下吸附 25分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压 盖， 然后用高压蒸汽 105 °C灭菌 60分钟， 即得姜黄素注射溶液。
2. 制备乳剂：
( 1 )制备油相：将注射用大豆油 100克和辛癸酸甘油三酯 100克置于水浴中加热至 80 , 搅拌使溶解， 得油相；
( 2 ) 制备水相： 取注射用水 650毫升， 加入注射用大豆磷脂 12克， 甘油 22.5克， 置于水浴中加热至 80°C， 搅拌使溶解， 得水相；
( 3 )制备乳剂：将油相和水相 80°C下混合，用剪切乳化器乳化 5分钟，转速为 8000 转 /分， 得初乳， 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 7.71 ; 将初乳用高压均质机进一步乳化
(压力 10000psi )， 注射用水定量至 1000毫升， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤 液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖， 用高压蒸汽 121 Ό灭菌 30分钟， 得乳剂。 经测 定， 该乳剂微粒的平均粒径为 236nm， pH为 7.58 。
将 1个包装单位的姜黄素注射溶液和 1个包装单位的乳剂组合包装在一起。
给药时， 将姜黄素注射溶液与乳剂混匀， 即可静脉滴注。 下同。
实施例 2 制备姜黄素静脉注射剂 1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 5克， 加入到 90毫升的聚乙二醇 300中， 80°C下搅拌溶解， 然后用聚乙 二醇 300定容至 100毫升， 用醋酸调节 pH为 4.5， 加入 0.35克的针用活性炭， 65 °C下 吸附 30分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压盖， 然 后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备
( 1 ) 油相制备： 将注射用辛癸酸甘油三酯 100克， 大豆油 50克， 揽香烯油 10克， 亚麻子油 10克， 沙棘油 15克， 莪术油 5克， 月见香油 10克， 混合， 置于水浴中加热 至 68°C， 搅拌使溶解， 得油相；
(2 )水相制备：取注射用水 450毫升，加入蛋黄磷脂 12克，置于水浴中加热至 68Γ， 搅拌使溶解， 加入山梨醇 30克、 甘露醇 20克， 搅拌使溶解， 得水相；
( 3 )制备乳剂： 将油相和水相 68°C下混合， 用剪切乳化器乳化 20分钟（转速 5000 转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化 （压力 18000psi )， 用氢氧化钠溶液 或盐酸溶液调节其 pH为 8.3， 注射用水定容至 1000毫升， 经 0.45μπι微孔滤膜过滤、 将滤液按每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖、 高压蒸汽 1 15°C灭菌 45分钟， 得乳剂。 经 测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 214nm, pH为 8.10。
将 5个包装单位的姜黄素注射溶液和 1个包装单位的乳剂组合包装在一起。
实施例 3 制备去甲氧基姜黄素静脉注射剂
1. 去甲氧基姜黄素注射溶液的制备：
取去甲氧基姜黄素 0.1克， 加入到 58毫升的聚乙二醇 400和 2毫升的无水乙醇和 25毫升的二甲基乙酰胺的混合溶液中， 加生育酚 0.05克， 20°C下搅拌溶解， 然后用聚 乙二醇 400定容至 100毫升， 用盐酸和氢氧化钠调节 pH为 5.5 , 加入 0.26克的针用活 性炭， 100°C下吸附 15分钟， 然后用 0.45μη 的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 5毫升分 装、 压盖， 然后用高压蒸汽 105Ό灭菌 60分钟， 即得去甲氧基姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 )制备油相： 将注射用大豆油 100克、 辛癸酸甘油三酯 100克混匀， 置于水浴中 加热至 85Ό， 加注射用大豆磷脂 10克， 搅拌使溶解， 得油相；
( 2 ) 制备水相： 取注射用水 800毫升， 加泊洛沙姆 2克， 甘油 22.5克， 置于水浴 中加热至 85 °C , 搅拌使溶解， 得水相； ， (3 ) 制备乳剂： 将油相和水相 90°C下混合， 用剪切乳化器乳化 30分钟 (转速 4000 转 /分)， 得初乳， 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 8.50; 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 11000psi )， 注射用水定量至 1000毫升， 经 0.45μηι的微孔滤膜过滤， 将滤液按 每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖， 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 105°C灭菌 60分钟， 得乳 剂。 经测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 275nm， pH为 8.25 。
组合包装同实施例 2。
实施例 4 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 4克， 加入到 75毫升的丙二醇、 甘油 10毫升的混合溶液中， 100'C下 搅拌溶解， 放冷， 然后用丙二醇定容至 100毫升， 用乳酸和碳酸钠、 碳酸氢钠调节 pH 为 5.9，加入 1克的针用活性炭， 45°C下吸附 45分钟，然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶】毫升分装、 压盖， 然后高压蒸汽 12】Γ灭菌 30分钟， 即得姜黄素注射 溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 )制备油相： 将注射用大豆油 100克、 辛癸酸甘油三酯 100克混匀， 置于水浴中 加热至 78°C， 加注射用大豆磷脂 8克， 搅拌使溶解， 得油相：
(2) 制备水相： 取注射用水 750毫升， 加泊洛沙姆 4克， 胆酸钠 0.2克， 氯化钠 9 克， 置于水浴中加热至 78°C， 搅拌使溶解， 得水相；
(3 )制备乳剂： 将油相和水相 78°C下混合， 用剪切乳化器乳化 10分钟（转速 5000 转 /分）， 得初乳， 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 8.5; 将初乳用高压均质机进一步乳化
(压力 16000psi )， 注射用水定量至 1000毫升， 经 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液按 每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖， 旋转式高压蒸汽灭菌釜 105°C， 灭菌 60分钟， 得乳 剂。 经测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 304nm， pH为 8.43 。
组合包装同实施例 1。
实施例 5 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 4.5克， 加入到 95毫升的聚乙二醇 200中， 70°C下搅拌使溶解， 加 0.05 克生育酚、 0.02克乙二胺四乙酸二钠， 然后用聚乙二醇 200定容至 100毫升， 用磷酸、 酒石酸调节 pH为 2.5 , 加入 0.7克的针用活性炭， 60Ό下吸附 25分钟， 然后用 0.45μπι 的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压盖， 然后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分 钟， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备
( 1 ) 油相的制备： 将注射用结构型甘油三酯 200克， 置于水浴中加热至 58°C， 加 注射用蛋黄磷脂 45克， 搅拌使溶解， 得油相；
( 2 ) 制备水相： 取注射用水 580毫升， 加泊洛沙姆 5克， 甘油 22.5克， 置于水浴 中加热至 58°C， 搅拌使溶解， 得水相；
( 3 )制备乳剂： 将油相和水相 58Ό下混合， 用剪切乳化器乳化 30分钟（转速 5500 转 /分）， 得初乳， 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 7.65 ; 将初乳用高压均质机进一步乳化
(压力 25000psi)， 注射用水定量至 1000毫升， 用 0.22μιη的微孔滤膜过滤、 将滤液按 每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖， 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 1 15 °C灭菌 45分钟， 得乳 剂。 经测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 50nm， pH为 7.43。
组合包装同实施例 1。
实施例 6 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备
取姜黄素 2.5克， 加入到 60毫升的聚乙二醇 400、 25毫升丙二醇的混合溶液中， 85°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.02克的针用活性炭， 35 °C下吸附 45分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 4毫升分装、 压 盖， 然后用 105Ό高压蒸汽灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 ) 制备油相： 将注射用大豆油 150克、 芝麻油 30克、 鸦胆子油 15克、 莪术油 5 克混匀， 置于水浴中加热至 85°C， 加入注射用蛋黄磷脂 7克， 搅拌使溶解， 得油相；
(2 ) 制备水相： 取注射用水 400ml， 加甘油 23.5克、 2克泊洛沙姆 188， 置于水浴 中加热至 85 °C , 搅拌使溶解， 得水相；
( 3 )制备乳剂： 将油相和水相 85°C下混合， 用剪切乳化器乳化 20分钟（转速 6500 转 /分）， 得初乳， 用氢氧化钠调节其 pH为 9.35; 将初乳用高压均质机进一步乳化 （压 力 15000psi )， 注射用水定量至 1000毫升， 经 0.45μηι的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖， 用旋转式蒸汽灭菌釜 100°C灭菌 60分钟， 得乳剂。 经测 定， 该乳剂微粒的平均粒径为 350nm， pH为 9.0。 组合包装同实施例 1。
实施例 7 制备双去甲氧基姜黄素静脉注射剂
1. 双去甲氧基姜黄素注射溶液的制备：
取双去甲氧基姜黄素 1克，加入到 75毫升的聚乙二醇 300和 20毫升聚乙二醇 200 混合液中， 70Ό下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 300定容至 100毫升， 用苹果酸调节 pH 为 3.0， 加入 0.32克的针用活性炭， 85Ό下吸附 20分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过 滤， 0.22μιη微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压盖， 然后用 115 °C高压蒸汽 灭菌 45分钟， 即得双去甲氧基姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备-
( 1 )制备油相： 将注射用大豆油 100克、 葵花籽油 100克混匀， 置于水浴中加热至 50°C， 加入注射用大豆磷脂 12克， 搅拌使溶解， 得油相；
(2)制备水相： 取注射用水 640毫升，加入葡萄糖 50克， 置于水浴中加热至 50°C , 搅拌使溶解， 得水相；
( 3 )制备乳剂： 将油相和水相 50°C下混合， 用剪切乳化器乳化 20分钟（转速 5500 转 /分）， 得初乳， 用氢氧化钠和盐酸溶液调节其 pH为 4.58; 将初乳用高压均质机进一 步乳化 （压力 13500psi )， 注射用水定量至 1000毫升， 经 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将 滤液按每瓶 100毫升分装后充氮、压盖、用旋转式高压蒸汽灭菌釜 115°C灭菌 45分钟， 得乳剂。 经测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 287mn， pH为 4.0 。
组合包装同实施例 1。
实施例 8 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 3.75克， 加入到 90毫升的丙二醇混合溶剂中， 72°C下搅拌溶解， 然后用 丙二醇定容至 100毫升， 用适畺苹果酸和三乙醇胺共同调节 pH为 4， 加入 0.30克的针 用活性炭， 60Ό下吸附 20分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 4毫 升分装、 压盖， 然后用流通蒸汽 100°C灭菌 60分钟， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 ) 制备油相： 将灵芝孢子油 25克、 玉米油 25克、 辛酸甘油单酯 90克、 辛酸甘 油二酯 30克、 亚麻子油 30克， 混合， 置于水浴中加热至 72°C， 搅拌混匀， 得油相；
( 2 ) 制备水相： 取注射用水 400毫升， 加大豆磷脂 5克， 葡萄糖 50克， 置于水浴 中加热至 72°C， 搅拌使溶解， 得水相；
(3 )制备乳剂： 将油相和水相 72°C下混合， 用剪切乳化器乳化 20分钟（转速 7200 转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化（压力 5000psi)， 用氢氧化钠溶液调 节其 pH为 8.63， 注射用水定容至 1000毫升， 用垂熔式漏斗过滤， 将滤液按每瓶 100 毫升分装后充氮、 压盖， 高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 得乳剂。 经测定， 该乳剂微粒 的平均粒径为 500nm, pH为 8.59。
组合包装同实施例 1。
实施例 9 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 3克， 加入到 95毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中， 40Γ下搅拌溶解， 然 后用二甲基乙酰胺定容至 100毫升， 加入 0.2克的针用活性炭， 55Ό下吸附 55分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤，将滤液按每瓶 5毫升分装、压盖，然后用高压蒸汽 121 °C 灭菌 25分钟， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 ) 制备油相： 将注射用大豆油 100克、 辛癸酸甘油酯 100克、 辛癸酸甘油二酯 100克、 蛋黄磷脂 5克混匀， 置于水浴中加热至 70°C， 搅拌使溶解， 得油相；
(2 ) 制备水相： 取注射用水 600毫升， 泊洛沙姆 1克， 甘油 22.5克， 置于水浴中 加热至 70°C， 搅拌使溶解， 得水相；
(3 )制备乳剂： 将油相和水相 70°C下混合， 用剪切乳化器乳化 15分钟（转速 6500/ 转）， 得初乳， 用氢氧化钠和盐酸溶液调节 pH为 6.86; 将初乳用高压均质机进一步乳 化 （压力 7000psi)， 注射用水定量至 1000毫升， 经 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液 按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖， 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 121 Ό灭菌 35分钟， 得 乳剂。 经测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 320nm， pH为 6.6。
组合包装同实施例 1。
实施例 10 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 6克， 加入到 90毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中， 50°C下搅拌溶解， 然 后用二甲基乙酰胺定容至 100毫升， 用适量柠檬酸调节 pH为 5.6， 加入 0.5克的针用 活性炭， 60 下吸附 50分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 4毫升 分装、 压盖， 然后用 121 Ό高压蒸汽灭菌 30分钟， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备
( 1 )制备油相： 将注射用辛癸酸甘油三酯 35克、 月见草油 10克、 沙棘油 10克、 大豆油 145克混匀， 置于水浴中加热至 50°C， 加入注射用大豆磷脂 25克， 搅拌溶解， 得油相；
(2 ) 制备水相： 取注射用水 650毫升， 加氯化钠 5克， 置于水浴中加热至 50°C， 搅拌使溶解， 得水相；
( 3 )制备乳剂：将油相和水相 50°C下混合，用剪切乳化器乳化 25分钟（转速 1800 转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化 （压力 20000psi )， 注射用水定容至 1000毫升， 用适量氢氧化钠溶液调节其 pH为 7.86, 经 0.45μιη微孔滤膜过滤， 将滤液 按每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖， 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 105Ό灭菌 45分钟， 得 乳剂。 经鉴定， 该乳剂微粒的平均粒径为 186nm， pH为 7.5。
组合包装同实施例 1。
实施例 11 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 8克， 加入到 70ml的聚乙二醇 400、 20ml丙二醇的混合溶剂中， 85°C下 搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 用柠檬酸调节 pH为 3.5, 加入 0.18 克的针用活性炭 50°C下吸附 25分钟， 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 2毫升分装、 压盖， 然后用高压蒸汽 110°C灭菌 50分钟， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 ) 制备油相： 将鸦胆子油 14克、 薏苡仁油 7克、 癸酸甘油三酯 5克、 红花籽油 15克、 鱼油 3克、 玉米油 16克， 混合， 置于水浴中加热至 60°C， 搅拌至溶解， 得油 相；
(2)制备水相： 取注射用水 685毫升、 加大豆磷脂 12克、 甘油 22.5克混匀， 置于 水浴中加热至 60°C溶解， 得水相；
(3 )制备乳剂： 将油相和水相 60°C下混合， 用剪切乳化器乳化 30分钟（转速 1800 转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化 （压力 13000psi)， 注射用水定量至 1000毫升， 用氢氧化钠、 碳酸钠和碳酸氢钠溶液调节其 pH为 6.65， 经垂熔漏斗过滤， 再用 0.45μηι的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖， 旋转式高压 蒸汽灭菌釜 117°C灭菌 40分钟， 得乳剂。 经测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 198nm， pH为 6.4。
将 1个包装单位的姜黄素注射溶液和 2个包装单位的乳剂组合包装在一起。
实施例 12 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 0.5克， 加入到 65毫升的聚乙二醇 400与 20毫升丙二醇的混合溶剂中， 30°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 用苹果酸和三乙醇胺调节 pH 为 6.98， 加入 0.40克的针用活性炭， 在 25 下吸附 60分钟， 然后用 0.45μηι的微孔滤 膜过滤， 将滤液按每瓶 10毫升分装、 压盖， 然后用流通蒸汽 10(TC灭菌 60分钟， 即得 姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 ) 制备油相： 将注射用芝麻油 5克、 灵芝孢子油 5克、 油酸 1.2克， 混合， 置于 水浴中加热至 65°C， 加蛋黄磷脂 12克， 搅拌使溶解， 得油相；
(2)制备水相： 取注射用水 840ml， 加入甘油 22.5克， 置于水浴中加热至 65Ό， 得 水相；
( 3 )制备乳剂： 将油相和水相 65°C下混合， 然后搅拌乳化 60分钟 (转速 800转 /分)， 得初乳；将初乳用高压均质机进一歩乳化（压力 20000psi )，注射用水定量至 1000毫升， 用柠檬酸和氢氧化钠溶液调节其 pH为 7.69， 用垂熔漏斗过滤， 将滤液按每瓶 100毫升 分装后充氮、 压盖， 旋转式高压蒸汽灭菌釜 115°C灭菌 50分钟， 得乳剂。 经测定， 该乳 剂微粒的平均粒径为 240nm， pH为 7.40。
组合包装同实施例 1。
实施例 13 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 3克， 加入到 90毫升的聚乙二醇 400中， 55°C下搅拌溶解， 然后用聚乙 二醇 400定容至 100毫升， 用柠檬酸调节 pH为 4.5， 加入 0.12克针用活性炭， 65°C下 吸附 45分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 再经 0.22μη微孔滤膜过滤除菌， 按每 瓶 2毫升无菌分装、 压盖， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 )制备油相： 将注射用青蒿油 40克、 癸酸甘油单酯 75克、 癸酸甘油二酯 75克、 癸酸甘油三脂 20克、 葵花籽油 50克混合， 置于水浴中加热至 80°C， 加入注射用大豆 磷脂 12克， 搅拌使溶解， 得油相；
(2 )制备水相： 取注射用水 530毫升， 加入甘露醇 60克， 置于水浴中加热至 75°C , 得水相；
( 3 )制备乳剂： 将油相和水相 8(TC下混合， 用剪切乳化器乳化 20分钟（转速 2000 转 /分）， 得初乳； 用盐酸和氢氧化钠溶液来调节 pH为 8.50， 将初乳用高压均质机进 一步乳化 （压力 15000psi)， 注射用水量加至 1000毫升， 用垂熔漏斗过滤， 将滤液按 每瓶 250毫升分装后充氮、 压盖， 高压 121 Ό灭菌 35分钟， 得乳剂。 经鉴定， 该乳剂 微粒的平均粒径为 234nm， pH为 8.30。
组合包装同实施例 1。
实施例 14 制备姜黄素静脉注射剂
1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 5克，加入到 75ml的聚乙二醇 400、 20毫升二甲基乙酰胺的混合溶液中， 65°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 用乳酸调节 pH为 3.0， 加入 0.25克的针用活性炭， 5CTC下吸附 50分钟， 然后用 0.22μπ 的微孔滤膜过滤， 将滤液 按每瓶 2毫升分装、压盖， 然后用高压蒸汽 115Ό灭菌 40分钟， 即得姜黄素注射溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 )制备油相： 将注射用辛癸酸甘油二酯 10克、 辛酸甘油单酯 10克、 辛酸甘油二 酯 10克、 辛酸甘油三酯 10克、 鱼油 10克、 葵花籽油 30克、 莪术油 20克混匀， 置于 水浴中加热至 75Ό， 加入注射用大豆磷脂 12克、 油酸 0.1克， 搅拌使溶解， 得油相；
(2 )制备水相：取注射用水 450毫升、加入甘油 24克混匀，置于水浴中加热至 70°C， 得水相；
( 3 )制备乳剂： 将油相和水相 75°C下混合， 用剪切乳化器乳化 10分钟（转速 1300 转 /分）， 得初乳， 用氢氧化钠和碳酸钠溶液调节其 pH值为 6.4; 将初乳用高压均质机 进一步乳化（压力 10000psi )，注射用水定量至 1000毫升，用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖， 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 121 °C灭菌 30分 钟， 得乳剂。 经测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 269nm， pH为 5.88。
组合包装同实施例 1。
实施例 15 制备姜黄素静脉注射剂 1. 姜黄素注射溶液的制备：
取姜黄素 3克， 加入到 60毫升的聚乙二醇 400和 25毫升的二甲基乙酰胺的混合 溶液中， 60°C下搅拌溶解，然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升，用醋酸调节 pH为 4， 加入 0.48克的针用活性炭， 30°C下吸附 60分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将 滤液按每瓶 4毫升分装、 压盖， 然后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射 溶液。
2.乳剂的制备：
( 1 ) 制备油相： 将注射用大豆油 200克置于水浴中加热至 70Ό , 加入注射用大豆 磷脂 12克， 搅拌使溶解， 得油相；
(2 ) 制备水相： 取注射用水 740毫升、 甘油 22.3g混匀， 置于水浴中加热至 70°C， 得水相；
( 3 )制备乳剂： 将油相和水相 70°C下混合， 用剪切乳化器乳化 15分钟（转速 1500 转 /分）， 得初乳， 用氢氧化钠溶液调节其 pH为 6.0; 将初乳用高压均质机进一步乳化
(压力 20000psi )， 注射用水定量至 1000毫升， 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过滤， 将滤 液按每瓶 100毫升分装后充氮、 压盖， 用旋转式高压蒸汽灭菌釜 121 °C灭菌 30分钟， 得乳剂。 经测定， 该乳剂微粒的平均粒径为 220nm， pH为 5.60。
组合包装同实施例 1。
实施例 16 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 5克， 加入到 90毫升聚乙二醇 400溶剂中， 75°C下搅拌溶解， 然后用聚 乙二醇 400定容至 100毫升，用适量柠檬酸调节 pH为 4,加入 0.3克针用活性炭， 70°C 下吸附 25分钟， 然后用 0.45μι 的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用高压蒸 汽 105 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液。
市售乳剂： [规格]: 100毫升， 20%中 /长链脂肪乳注射液， [批号]: GM1010005 , [生产厂家]: 广州百特侨光医疗用品有限公司
可将姜黄素注射溶液单独包装， 也可与市售乳剂组合包装。给药时， 将姜黄素注射 溶液与市售乳剂按所需体积比混匀， 即可静脉滴注。 下同。
实施例 17 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 4克， 加入到 92毫升的聚乙二醇 300中， 80°C下搅拌溶解， 然后用聚乙 二醇 300定容至 100毫升， 用柠檬酸调节 pH为 4， 加入 0.35克的针用活性炭， 65 °C下 吸附 30分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用高压蒸汽 115 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液。
市售乳剂： [规格]: 250毫升， 20%中 /长链脂肪乳注射液， [批号]: GM0906034 , [生产厂家]: 广州百特侨光医疗用品有限公司
实施例 18 制备去甲氧基姜黄素静脉注射剂
取去甲氧基姜黄素 10克， 加入到 80毫升的聚乙二醇 400和 10毫升的无水乙醇的 混合溶液中， 加生育酚 0.05克， 60°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫 升， 用盐酸调节 pH为 2.8， 加入 0.26克的针用活性炭， 100Ό下吸附 15分钟， 然后用 0.45μπ 的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用高压蒸汽 105 °C灭菌 60分钟， 即 得去甲氧基姜黄素注射溶液。
市售乳剂： [规格]: 250毫升， 20%中 /长链脂肪乳注射液， [批号]: 0104A182 , [生 产厂家]: 德国贝朗医疗股份公司
实施例 19 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 8克， 加入到 55毫升的丙二醇、 20毫升的二甲基乙酰胺和 5毫升甘油的 混合溶液中， 65 'C下搅拌溶解， 然后用丙二醇定容至 100毫升， 用乳酸调节 pH为 3.5， 加入 0.1克的针用活性炭， 45 °C下吸附 45分钟， 然后用 0.45μπ 的微孔滤膜过滤， 将滤 液分装、 压盖， 然后用高压蒸汽 12 C灭菌 30分钟， 即得姜黄素注射溶液。
巿售乳剂： 同实施例 17。
实施例 20 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 7克， 加入到 85毫升的聚乙二醇 200中， 7(TC下搅拌使溶解， 然后用聚 乙二醇 200定容至 100毫升，用柠檬酸调节 pH为 3.5，加入 0.45克的针用活性炭， 75 V 下吸附 25分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用高压蒸 汽 115 Ό灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液。
市售乳剂： [规格]: 100毫升， 20°/。脂肪乳注射液， [批号]: F090615A1 , [生产 厂家]: 四川科伦药业股份有限公司
实施例 21 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 6克， 加入到 25毫升的丙二醇和 70毫升的聚乙二醇 400的混合液中， 85 °C下搅拌溶解，然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升，加入 0.5克的针用活性炭， 35 °C 下吸附 45分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用 105 °C高 压蒸汽灭菌 60分钟， 即得姜黄素注射溶液。
市售乳剂： [规格]: 100毫升， 30%脂肪乳注射液， [批号]: 0812033 , [生产厂家]: 西安立邦制药有限公司
实施例 22 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 5克， 加入到 70毫升的聚乙二醇 300和 20毫升聚乙二醇 200混合液中， 7(TC下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 300定容至 100毫升， 用苹果酸调节 pH为 3.0， 加 入 0.32克的针用活性炭， 75°C下吸附 30分钟，然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 0.22μιη 微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用 115°C高压蒸汽灭菌 30分钟， 即得姜黄素 注射溶液。
市售乳剂： 同实施例 17。
实施例 23 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 5克， 加入到 90毫升的聚乙二醇 200中， 72°C下搅拌溶解， 然后用聚乙 二醇 200定容至 100毫升，用适量苹果酸和三乙醇胺共同调节 pH为 4，加入 0.30克的 针用活性炭， 90Ό下吸附 30分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压 盖， 然后用流通蒸汽 100°C灭菌 60分钟， 即得姜黄素注射溶液。
市售乳剂： 同实施例 16。
实施例 24 制备双去甲氧基姜黄素静脉注射剂
取双去甲氧基姜黄素 3克， 加入到 85毫升二甲基乙酰胺的混合溶剂中， 90Γ下搅 拌溶解， 然后用二甲基乙酰胺定容至 100毫升， 加入 0.2克的针用活性炭， 35°C下吸附 45分钟， 然后用 0.45μπα的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用高压蒸汽 121 °C 灭菌 35分钟， 即得双去甲氧基姜黄素注射溶液。
市售乳剂： 同实施例 17。
实施例 25 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 2.5克，加入到 65毫升聚乙二醇 400和 25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液 中， 50°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 用适量柠檬酸调节 pH为 5.6, 加入 0.5克的针用活性炭， 30°C下吸附 50分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用 高压蒸汽灭菌 30分钟， 即得姜黄素注射溶液。
市售乳剂： 同实施例 21。
实施例 26 制备姜黄素静脉注射剂 取姜黄素 4.5克加入到 60ml的聚乙二醇 400和 25毫升丙二醇的混合溶剂中， 85 °C 下搅拌溶解，然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升，用柠檬酸调节 pH为 3.5，加入 0.18 克的针用活性炭 80Ό下吸附 25分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液分装、 压盖， 然后用高压蒸汽 U0O灭菌 50分钟， 即得姜黄素注射溶液。
市售乳剂： 同实施例 18。
实施例 27 制备姜黄素静脉注射剂
取姜黄素 6克， 加入到 70毫升的聚乙二醇 400和 25毫升丙二醇的混合溶剂中， 95 'C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 用苹果酸调节 pH为 4, 加入 0.40克的针用活性炭， 在 25°C下吸附 60分钟， 然后用 0.45μπ 的微孔滤膜过滤， 将滤 液分装、 压盖， 然后用流通蒸汽 10(TC灭菌 60分钟， 即得姜黄素注射溶液。
市售乳剂： 同实施例 16。
实施例 28 制备双去甲氧基姜黄素注射溶液
取双去甲氧基姜黄素 5克， 加入到 95毫升的聚乙二醇 400中， 55 °C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 用柠檬酸调节 pH为 4.5， 加入 0.12克针用活性 炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 再经 0.22μηι微孔滤膜过滤 除菌， 无菌分装， 即得双去甲氧基姜黄素注射溶液。
实施例 29 制备去甲氧基姜黄素注射溶液
取去甲氧基姜黄素 3克， 加入到 75毫升聚乙二醇 400和 15毫升二甲基乙酰胺的 混合溶液中， 75°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 用适量柠檬酸 调节 pH为 4.5 , 加入 0.48克针用活性炭， 70°C下吸附 25分钟， 然后用 0.45μιη的微孔 滤膜过滤， 将滤液分装后用高压蒸汽 105Ό灭菌 60分钟， 即得去甲氧基姜黄素注射溶 液， 储存待用。
实施例 30 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 4克， 加入到 65毫升聚乙二醇 400和 25毫升二甲基乙酰胺的混合溶液 中， 8(TC下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 用醋酸调节 pH为 4.5， 加入 0.35克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过滤， 将 滤液分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 31 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 3.0克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加生育 酚 0.01g， 用醋酸调节 pH为 4.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.35克 的针用活性炭， 70°C下吸附 25分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液分装后 用高压蒸汽 1 15 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 32 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 4.0克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加生育 酚 0.05g, 用醋酸调节 PH为 5.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40克 的针用活性炭， 70°C下吸附 25分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液分装后 用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 33 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 3.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加叔丁 基对羟基茴香醚 (BHA) O.Olg,用柠檬酸调节 pH为 4.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100 毫升， 加入 0.45克的针用活性炭， 70°C下吸附 25分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过 滤， 将滤液分装后用高压蒸汽 115Ό灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 34 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 4.1克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加叔丁 基对羟基茴香醚 (BHA) 0.10g，用柠檬酸调节 pH为 5.0， 然后用聚乙二醇 400定容至 100 毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 70Ό下吸附 25分钟， 然后用 0.45μη 的微孔滤膜过 滤， 将滤液分装后用高压蒸汽 115 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 35 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 4.0克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 65°C下搅拌溶解， 加 2， 6 -二叔丁基对甲酚 （BHT ) O.Olg, 用柠檬酸调节 pH为 5.5， 然后用聚乙二醇 400定容 至 100毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μπι的微孔 滤膜过滤， 将滤液分装后用高压蒸汽 115Ό灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存 待用。
实施例 36 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 3.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 65 °C下搅拌溶解， 加 2， 6 -二叔丁基对甲酚 （BHT ) 0.10g， 用柠檬酸调节 pH为 5.5， 然后用聚乙二醇 400定容 至 100毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 65 °C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μΐη的微孔 滤膜过滤， 将滤液分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存 待用。
实施例 37 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 4.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 65°C下搅拌溶解， 加叔丁 基对苯二酚 （TBHQ) O.Olg, 用柠檬酸调节 pH为 5.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100 毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μπα的微孔滤膜过 滤， 将滤液分装后用高压蒸汽 U 5 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 38 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 4.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 65 °C下搅拌溶解， 加叔丁 基对苯二酚 （TBHQ ) 0.10g， 用柠檬酸调节 pH为 5.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100 毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过 滤， 将滤液分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 39 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 4.0克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 7(TC下搅拌溶解， 加 L -半 胱氨酸 0.01g， 用柠檬酸调节 pH为 5.0， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液 分装后用高压蒸汽 115 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 40 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 4.0克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加 L-半 胱氨酸 0.10g， 用柠檬酸调节 pH为 5.0， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液 分装后用高压蒸汽 115 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 41 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 2.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70'C下搅拌溶解， 加谷胱 甘肽 0.01g， 用柠檬酸调节 pH为 5.5 , 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40 克的针用活性炭， 65 °C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液分装 后用高压蒸汽 1 15°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 42 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 2.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加谷胱 甘肽 0.10g， 用柠檬酸调节 pH为 5.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40 克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液分装 后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 43 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 2.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加卵磷 脂 0.01g， 用柠檬酸调节 pH为 4.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40 克的针用活性炭， 65Ό下吸附 30分钟， 然后用 0.45μηι的微孔滤膜过滤， 将滤液分装 后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 44 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 2.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70Ό下搅拌溶解， 加大豆 磷脂 O. lg, 用柠檬酸调节 pH为 4.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40 克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液分装 后用高压蒸汽 1 15 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 45 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 2.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70Ό下搅拌溶解， 加卵磷 脂 1.0g， 用柠檬酸调节 pH为 4.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40克 的针用活性炭， 65 °C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液分装后 用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 46 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 2.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70Ό下搅拌溶解， 加大豆 磷脂 4.0g， 用柠檬酸调节 pH为 4.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40 克的针用活性炭， 65 °C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液分装 后用高压蒸汽 1 15°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 47 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 8.0克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加大豆 磷脂 4.0g和没食子酸丙酯 0.01 g， 用柠檬酸调节 pH为 4.5， 然后用聚乙二醇 400定容 至 100毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 65 °C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μηι的微孔 滤膜过滤， 将滤液分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存 待用。
实施例 48 制备姜黄素注射溶液 取姜黄素 3.0克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加没食 子酸丙酯 0.01g， 用醋酸调节 pH为 4.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.35克的针用活性炭， 70°C下吸附 25分钟， 然后用 0.45μπι的微孔滤膜过滤， 将滤液 分装后用高压蒸汽 U 5 °C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。
实施例 49 制备姜黄素注射溶液
取姜黄素 2.5克， 加入到 80毫升聚乙二醇 400溶液中， 70°C下搅拌溶解， 加没食 子酸丙酯 0.05g， 用柠檬酸调节 pH为 5.5， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.40克的针用活性炭， 70Ό下吸附 25分钟， 然后用 0.45μιη的微孔滤膜过滤， 将滤液 分装后用高压蒸汽 115°C灭菌 45分钟， 即得姜黄素注射溶液， 储存待用。 姜黄素类化合物静脉注射剂稳定性考察实验
1、 使用实施例 1所制备的姜黄素静脉注射剂， 将姜黄素注射溶液与乳剂按体积比 1 :50混匀， 检测制剂在不同时间的药物含量、 乳剂微粒粒径以及 pH变化情况。
考察方法为： 取姜黄素注射溶液 2毫升， 将其加入 100毫升的乳剂中混匀成静脉 注射剂； 分别按常规用高效液相色谱、 粒径测定仪、 pH测定仪测定该静脉注射剂在不 同时间点的药物含量、 粒径和 pH值； 以混合后 0时间点药物含量为 100%， 其他时间 点药物含量为注射剂过滤后含量与 0时间含量比较的百分比。 测定药物含量时， 每个 时间点都要测定静脉注射剂过滤前后的药物含量， 即在测定过滤前静脉注射剂的药物 含量后， 将静脉注射剂经 0.22μηι的微孔滤膜过滤， 以去除析出的药物结晶， 再测定滤 液中的药物含量， 每个时间点至少重复测定 2次， 以测得两次静脉注射剂中药物含量 的变化来评价药物是否析出， 若滤后和滤前静脉注射剂中药物含量的比值低于 98%， 则超过系统误差范围视为药物析出， 检测结果平均值见表 1和表 2。
表 1. 姜黄素静脉注射剂稳定性考察结果
时间 （小时） 0 4 8 12 14 18 24
药物含量 （％) 100 101.4 98.8 100.4 98.7 101 95.3 乳剂粒径 （nm) 263 264 262 263.5 262.8 264 292 pH值 5.39 5.38 5.44 5.40 5.39 5.31 5.28 表 2. 姜黄素静脉注射剂稳定性考察结果 时间 （小时） 0 4 8 12 14 18 24
药物含量 （％) 100 100.4 99.8 101.4 99.6 100 94.7 乳剂粒径 （nm) 260 265 262 263.5 261.2 267 298 pH值 5.35 5.38 5.35 5.35 5.32 5.37 5.29
2、 以实施例 16所制备的姜黄素静脉注射剂为例， 将姜黄素注射溶液与乳剂按体 积 1 :50混匀， 检测制剂在不同时间点的药物含量、 乳剂微粒平均粒径以及 pH变化情 况。
考察方法同上， 结果见表 3和表 4.
表 3. 姜黄素静脉注射剂稳定性考察结果
时间 （小时） 0 4 8 12 14 18 24
药物含量 （％) 100 100.3 99.7 101.3 100.7 98.3 95.4 乳剂粒径 （nm ) 255 252 254 255.4 253.7 251.7 272.5 pH值 5.89 5.87 5.82 5.86 5.81 5.84 5.75 表 4. 姜黄素静脉注射剂稳定性考察结果
时间 （小时） 0 4 8 12 14 18 24
药物含量 （％) 100 100.5 98.9 100.3 101.7 98.9 94.4 乳剂粒径 （nm ) 250 252 250 255.4 249.7 253.4 262.5 pH值 5.86 5.87 5.82 5.86 5.81 5.83 5.78
从表 1、 2、 3、 4看出， 姜黄素静脉注射剂在 18小时内滤液中药物含量几乎没有 变化， 说明没有姜黄素结晶析出； 乳剂微粒粒径也没有明显变化； pH值基本上维持恒 定， 说明姜黄素静脉注射剂在 18小时内稳定性好。 因此， 临床使用前将姜黄素注射溶 液与乳剂混合， 其稳定性、 载药量完全满足临床用药要求。 姜黄素类化合物静脉注射剂对 CC14引起的急性肝损伤的保护实验
1、 实验动物及分组 .· SPF级雄性 SD大鼠 60只， 体重 180〜220克， 在有空调的 动物室饲养， 20〜25°C， 相对湿度 60%， 使用鼠专用饲料， 自由饮水。 将动物称重， 编号， 按体重随机分为 4组， 正常组， 模型组， 给药组 （实施例 1所制得的姜黄素静 脉注射剂）和阳性对照组 （易善复， 批号： 2010051， 赛诺菲安万特公司生产）。 （每组 15只）
2、 动物实验
参照文献李海燕等（狗肝菜多糖保肝作用研究 [J].中药材， 2006， 29 ( 8 ) :833-834 ) 所述， 进行动物实验， 如下- 采用尾静脉注射给药， 每天给药一次， 给药组剂量 10mg/kg (以姜黄素质量计)， 阳 性对照组易善复剂量 60mg/kg (以多烯磷脂酰胆碱计）， 正常组给予等体积的生理盐水， 于给药第 4天禁食 24小时， 给药组、 阳性对照组及模型组于第 5天末次给药后立即采 用 25%四氯化碳花生油溶液按照 0.5ml/100g皮下注射， 造成急性肝损伤。造模后 18小 时眼内眦取血约 lml， 3500r/min离心 lOmin,采用全自动生化仪测定血清中 ALT、 AST 的含量。
3、 实验结果： 因为 ALT、 AST升高是肝损伤的重要标志， 而 ALT反应肝损伤的 特异程度比 AST高，药物能否有效降低 ALT值是判断药物是否具有抗急性肝损伤作用 的重要标志。 表 5.姜黄素类化合物静脉注射剂对急性肝损伤的保护作用 组别 大鼠数量 ALT AST 正常对照 15 164±19.39 308±84.3 模型组 15 1435.62士 734.73 1756.34±688.29 给药组 15 555士 192.45 976.53±483.51 阳性对照组 15 869.45±262.45 1334.43±628.51 实验结果 （如表 5 ) : 模型组大鼠血清 ALT、 AST含量明显高于正常组 （PO.01 ) 说明造模成功。 与模型组比较， 姜黄素静脉注射剂给药组有明显降低急性肝损伤大鼠 血清中的 ALT和 AST含量， 而且降低量高于阳性对照组， 说明本发明的静脉注射剂 具有明显治疗急性肝损伤的作用。 姜黄素注射剂热压灭菌稳定性考察实验
取姜黄素 2.5克， 加入到 90毫升的聚乙二醇 400中， 70Ό下搅拌溶解， 然后用聚 乙二醇 400定容至 100毫升， 加入 0.10g ( 0.10%wt ) 的生育酚或没食子酸丙酯， 用柠 檬酸调节 pH至 7， 加入 0.35克的针用活性炭， 65°C下吸附 30分钟， 然后用 0.45μπι 的微孔滤膜过滤， 将滤液分装于透明注射剂瓶中， 充氮气保护， 压盖后在压力蒸汽灭 菌器中灭菌 （121 °C、 15min)， 取出放冷待用。
分别于灭菌前后的样品中取出 50μ1于 25ml容量瓶中， 甲醇定容后以 HPLC进行 含量测定， 以灭菌前的峰面积为 100%， 比较灭菌前后含量变化，结果如表 6和表 7。
表 6 加入 0.10%wt的生育酚后， 灭菌前后含量的变化
Figure imgf000025_0001
加入 0.10%wt的没食子酸丙酯后， 灭菌前后含量的变化
Figure imgf000025_0002
121 °C、 15min热压灭菌前后含量几乎没有变化， 姜黄素注射剂热压灭菌稳定。

Claims

权利要求书
1.一种姜黄素类化合物注射溶液， 组分和配比如下:
组分 配比 克 /毫升
姜黄素类化合物 0.1%〜8%
pH值调节剂 适量， 调节 pH至 2.5〜6.98
抗氧剂 0-4.0%
螯合剂 0-0.02%
注射用溶剂 余量
所说的姜黄素类化合物选自姜黄素、 去甲氧基姜黄素、 双去甲氧基姜黄素中的一 种或几种；
所说的 pH值调节剂选自柠檬酸、苹果酸、酒石酸、醋酸、乳酸、磷酸、三乙醇胺、 盐酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠中的一种或几种；
所说的注射用溶剂选自聚乙二醇 200、 聚乙二醇 300、 聚乙二醇 400、 丙二醇、 甘油、 无水乙醇、 二甲基乙酰胺中的一种或几种；
所说的鳌合剂为乙二胺四乙酸二钠； 所述抗氧剂为生育酚、 叔丁基对羟基茴香醚、 2， 6-二叔丁基对甲酚、 叔丁基对苯二酚、 L-半胱氨酸、 谷胱甘肽、 磷脂、 没食子酸丙 酯的一种或几种。
2.按权利要求 1所述的姜黄素类化合物注射溶液， 其特征在于： 所述 pH值调节剂为 柠檬酸。
3.按权利要求 1或 2所述的姜黄素类化合物注射溶液， 其特征在于： 所述注射用溶剂 为聚乙二醇 400。
4. 按权利要求 1或 2所述的姜黄素类化合物注射溶液，其特征在于：所述姜黄素类化 合物的含量为 1%〜6%。
5. 按权利要求 3所述的姜黄素类化合物注射溶液， 其特征在于： 所述姜黄素类化合 物的含量为 1%〜6%。
6. 按权利要求 1或 2所述的姜黄素类化合物注射溶液， 其特征在于： 所述 pH值调节 剂调节 pH至 3.0〜4.5。
7. 按权利要求 3所述的姜黄素类化合物注射溶液， 其特征在于： 所述 pH值调节剂调 节 pH至 3.0〜4.5。
8. 按权利要求 4所述的姜黄素类化合物注射溶液， 其特征在于： 所述 pH值调节剂调 节 pH至 3.0〜4.5。
9. 权利要求 1所述姜黄素类化合物注射溶液的制备方法， 步骤如下：
按配比取姜黄素类化合物至适量注射用溶剂中， 在 20〜100°C下搅拌或剪切溶解， 按配比加入鳌合剂和抗氧剂， 用注射用溶剂定容至足量， 用 pH调节剂调节 pH值； 然后 加入针用活性炭， 针用活性炭加入量为 0.02 %〜1 %克 /毫升， 在 25〜100°C的温度下吸附 15〜60分钟后过滤， 将滤液分装、 封口、 消毒即可。
10.—种姜黄素类化合物静脉注射剂，由权利要求 1〜8中任意一项所述的姜黄素类化 合物注射溶液和乳剂混合配制而成， 将姜黄素类化合物注射溶液和乳剂按体积比为 1 : 5〜250混匀， 即成姜黄素类化合物静脉注射剂， 所说乳剂为中 /长链脂肪乳注射液、脂肪 乳注射液或结构脂肪乳注射液。
11.按权利要求 10所述的姜黄素类化合物静脉注射剂， 其特征在于：所述姜黄素类化 合物注射溶液和乳剂的体积比为 1 : 10〜100。
12.权利要求 10或 1 1所述的姜黄素类化合物静脉注射剂的组合包装，其特征在于： 在组合包装时， 先将姜黄素类化合物注射溶液与乳剂分别包装成不同容量的包装单位， 再根据姜黄素类化合物注射溶液和乳剂混合比例的不同， 将姜黄素类化合物注射溶液 的一个包装单位与乳剂的一个包装单位组合包装， 或者姜黄素类化合物注射溶液的一 个包装单位与乳剂的多个包装单位组合包装， 或者姜黄素类化合物注射溶液的多个包 装单位与乳剂的多个包装单位组合包装。
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