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WO2012066234A9 - Nouveaux derives d'indolizine, leur préparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Nouveaux derives d'indolizine, leur préparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Publication number
WO2012066234A9
WO2012066234A9 PCT/FR2011/052661 FR2011052661W WO2012066234A9 WO 2012066234 A9 WO2012066234 A9 WO 2012066234A9 FR 2011052661 W FR2011052661 W FR 2011052661W WO 2012066234 A9 WO2012066234 A9 WO 2012066234A9
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WO
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compound
ethyl
indolizine
benzoyl
propyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2011/052661
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English (en)
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WO2012066234A1 (fr
Inventor
Jean-Michel Altenburger
Franck Caussanel
Sergio Mallart
Marie-Claire Philippo-Orts
Original Assignee
Sanofi
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Publication date
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Priority to US13/885,866 priority patent/US20130245006A1/en
Priority to RU2013127239/04A priority patent/RU2013127239A/ru
Priority to BR112013012300A priority patent/BR112013012300A2/pt
Priority to AU2011330996A priority patent/AU2011330996A1/en
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Priority to JP2013539312A priority patent/JP2014500256A/ja
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Publication of WO2012066234A9 publication Critical patent/WO2012066234A9/fr
Priority to IL226388A priority patent/IL226388A0/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the subject of the present invention is new indolizine derivatives, their method of preparation and their therapeutic application.
  • Atrial fibrillation is the most common arrhythmia and is associated with high morbidity including heart failure and heart attacks. It is often found in patients with cardiac pathology such as hypertension, or coronary heart disease or heart valves. The most significant consequences of AF are heart failure, with a 5-fold risk of heart attack and a 2-fold increased risk of death (Duray GZ, Ehriich JR, Hohnloser SH.) Dronedarone: a novel antiarrhythmic agent for the treatment of atrial fibrillation, Curr.Opin.Cardiol 2010; 25: 53-58). Due to the aging of the population, the number of adults with AF is expected to increase over the next decades.
  • AF is characterized by the coexistence of numerous activation waves in the atrial myocardium. The mechanism of their initiation and persistence has been much discussed in recent years. Because any form of tachyarrhythmia induces a remodeling dependent frequency, the coexistence of multiple reentry foci could represent the common mechanism responsible for the persistence of AF related to various pathological causes. According to the "leading circle” theory, the maintenance of the reentries depends on the wavelength of the circuit which is the result of the product of the conduction velocity by the effective refractory period (PRE) inside the circuit. The greater the wavelength, the lower the number of FA circuits available in the atrium, and the more likely it is that the reentry circuits will be interrupted simultaneously. Thus, any drug that prolongs atrial RA should have antiarrhythmic properties (Ehriich JR, Nattel S. Novel Approaches for Pharmacological Management of Atrial Fibrillation, Drugs 2009; 69: 757-774).
  • indolizine derivatives which have remarkable pharmacological properties, in particular antiarrhythmic properties, are described since these derivatives have proved to be capable of suppressing or preventing atrial rhythm disorders.
  • Most of the compounds described have electrophysiological properties of classes 1, 2, 3 and 4 of the Vaughan-Williams classification which confer, in addition to their antiarrhythmic properties, bradycardisant, antihypertensive and antiadrenergic properties a and b uncompetitive . These properties make the compounds in question very useful in the treatment of certain pathological syndromes of the cardiovascular system, particularly in the treatment of angina pectoris, hypertension, ventricular or supraventricular arrhythmia. Similarly, these compounds are used in the treatment of heart failure, myocardial infarction complicated or not heart failure or for the prevention of post-infarction mortality.
  • Amiodarone an atrial and ventricular antiarrhythmic drug that is active by the oral and intravenous routes, is a water-insoluble molecule; the injectable solution therefore contains solvents such as polysorbate 80 and benzyl alcohol. These solvents induce in the patient hypotensive and negative inotropic effects.
  • the injectable solution also causes local venous intolerances that are avoided by recommending a central injection in a specialized hospital.
  • Dronedarone a benzofuran derivative that does not contain iodine in its chemical structure, unlike amiodarone, is also an orally and intravenously active atrial and ventricular antiarrhythmic agent.
  • oral anti-arrhythmics of the indolizine type are capable of blocking several ion channels, such as dronedarone, without its limitations and disadvantages.
  • the greatest disadvantage of dronedarone is its contraindication in patients with heart failure.
  • Î1 represents: either is
  • R 3 ⁇ -NR r is
  • R2 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a benzyl group, a CH2-CF3 group;
  • R3 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a benzyl group;
  • R4 represents a hydrogen atom, a (C1 -C4) alkyl group;
  • R5 represents a hydrogen atom, a (C1-C5) alkyl group
  • R6 represents a nitrile group or a heteroaryl group comprising from 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, said heteroaryl group being optionally substituted by a (C1 -C6) alkyl group;
  • R7 represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic (C1-C6) alkyl group
  • R8 represents a hydroxyl group, a cyano group
  • X represents a bond or an oxygen atom
  • R16 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group
  • R17 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group
  • R18 represents a branched or cyclic (C1 -C6) alkyl group
  • R19 and R20 represent a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group, a (C3-C6) spiroalkyl group; m represents an integer equal to 0 or 1; n represents an integer equal to 1 or 2;
  • r represents an integer equal to 1 or 2;
  • s represents an integer equal to 1 or 2;
  • t represents an integer between 2 and 4.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salified by acids or bases, in particular pharmaceutically acceptable acids or bases. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I), also form part of the invention.
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • alkyl group a linear, branched or cyclic saturated aliphatic group.
  • alkyl group a linear, branched or cyclic saturated aliphatic group.
  • a spiroalkyl group a bicycle whose cycles are connected by a single atom.
  • the cycles may be of the same or different length or nature;
  • a haloalkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom;
  • aryl group a cyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms.
  • aryl groups mention may be made of phenyl, benzyl or naphthyl;
  • a heteroaryl group a cyclic aromatic group comprising 2, 3, 4 or 5 carbon atoms and comprising from 1 to 4 heteroatoms chosen from a nitrogen atom and an oxygen atom, independently of one another, so that they are identical or different, when there are 2 or independently of each other, to be identical or different, when they are 3 in number. mention the pyridyl, furanyl and pyrrolyl groups;
  • a hydroxyl group an -OH group.
  • compound No. 15 [(3- ⁇ 4- [3- (1-Amino-cyclopentyl) -propyl] -benzoyl ⁇ -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl) -isopropyl-amino] -acetic acid methyl ester ;
  • compound no. 16 [(2-Ethyl-3- ⁇ 4- [3- (1-methylamino-cyclopentyl) -propyl] -benzoyl ⁇ -indolizine-7-carbonyl) -isopropyl-amino] -acetic acid methyl ester ;
  • compound No. 32 ( ⁇ 2-Ethyl-3- [4- (3-isopropylamino-propyl) -benzoyl] -indolizine-7-carbonyl ⁇ -isopropyl-amino) -acetic acid methyl ester; compound no. 33: ( ⁇ 3- [4- (3-Cyclopentylamino-propyl) -benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl ⁇ -ethyl-amino) -acetic acid ethyl ester;
  • compound no. 49 3- [4- (3-tert-Butylamino-propyl) -benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid 2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl ester; compound 50: (S) -1- ⁇ 3- [4- (3-tert-Butylamino-propyl) -benzoyl] -2-ethyl-indolizine-7-carbonyl ⁇ -2-methyl-pyrrolidine-2 carboxylic acid methyl ester;
  • compound no. 66 2-Butyl-3- (4-piperidin-4-yl-benzoyl) -indolizine-7-carboxylic acid diethylamide; compound no. 67: ( ⁇ 2-Butyl-3- [4- (piperidin-4-yloxy) -benzoyl] -indolizine-7-carbonyl ⁇ -isopropyl-amino) -acetic acid methyl ester;
  • a group of compounds is constituted by the following compounds: compound No. 3: (R) -1- ⁇ 2-Butyl-3- [4- (3-dibutylamino-propyl) -benzoyl] -indolizine-7-carbonyl ⁇ -pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester;
  • a protective group is understood to mean a group which makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the function reactive intact at the end of synthesis.
  • Examples of protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
  • leaving group (Lg) is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with the departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as mesyl, tosyl, triflate, acetyl, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
  • the compounds of formula (I) can be prepared with R 1, R 7 , X and Am which have the same meaning as above according to the following process, illustrated in Schemes 1, 2, 3, 4 and 5.
  • step iv A Friedel-Crafts acylation reaction of the 3-position with an acid chloride (VII) where Y represents a halogen atom (step iv), leads, after heating, to the ketone derivative (VI).
  • step (iv ') the acylation can be carried out with an acid chloride (VIT) with X-Am bearing an amine function masked in an amide or formate group, unmasked at the end of synthesis to drive to the compound (I), or again engaged in a second protective group compatible with the saponification conditions in step (vi) and released again after the final step (vii).
  • step vi) of the ester (IV) with sodium hydroxide in a solvent such as dioxane followed by activation (step vii) of the corresponding carboxylic acid (III) (which corresponds to a compound of formula (I) wherein R 1 represents O-R 12 with R 12 H) with a coupling agent such as O-benzotriazolyl- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), in the presence of the amine derivative or alcohol R1-H (II) and a base such as ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIEA) in an aprotic solvent such as dichloromethane (DCM), leads to the compounds of general formula (I) according to the present invention .
  • a coupling agent such as O-benzotriazolyl- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU
  • the X-Am chain can be introduced from a Sonogashira reaction between an alkyne derivative (V) and a halogenated derivative (VI), prepared as described in Scheme 1, where Z represents a halogen, preferably an iodine atom.
  • the coupling is carried out in the presence of an organic base such as DIEA and a catalytic amount of copper (I) such as Cul or CuBr, and of palladium such as PdCl 2 (PPh 3 ) in a polar solvent such as acetonitrile heated to 50 ° C.
  • step (iii) the triple bond of the alkyne derivative (IV) is then reduced completely under a hydrogen atmosphere or with a hydrogen transfer agent such as ammonium formate in the presence of a catalytic amount of palladium. on charcoal (Pd-C) in a protic solvent such as ethanol or methanol.
  • a hydrogen transfer agent such as ammonium formate
  • Pd-C palladium. on charcoal
  • a protic solvent such as ethanol or methanol.
  • the Sonogashira coupling can be carried out with an alkyne derivative functionalized with a precursor of an amino function such as a carboxylic acid function masked in a hydrogenolysable benzyl ester group to ensure efficient orthogonal deprotection in the presence of the second ester function with R as previously described.
  • the carboxylic acid function (VII) thus released is converted in step (iii) according to a Curtius rearrangement into a tert-butyl carbamate (V) function in the presence of diphenylphosphoryl azide (DPPA) in tert alcohol. and butyl and a catalytic amount of copper (I) such as CuCl.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • CuCl copper
  • the derivative (V) in steps (iv) and (v) is subjected as described in Scheme 1 to a saponification-peptide coupling sequence to yield compound (III).
  • an inorganic base such as sodium hydride (NaH)
  • an alkyl halide R17X with X which represents a bromine atom or iodine in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide (DMF) and lead to the alkylated carbamate derivative (II).
  • DMF dimethylformamide
  • the X-Am chain, with X represents an oxygen atom and Am functionalized with a protected amine function such as a tert-butyl carbamate, which guarantees a good stability during the saponification stage.
  • a protected amine function such as a tert-butyl carbamate
  • step (i) the coupling between the derivative (VI) and Z represents a halogen atom such as an iodine atom and HXAm (V) is produced in the presence of a mineral base such as cesium carbonate (Cs 2 CO 3) and a catalytic amount of a phenanthrolidine and copper (I) type ligand such as Cul in an apolar solvent such as toluene heated to reflux.
  • a mineral base such as cesium carbonate (Cs 2 CO 3)
  • a catalytic amount of a phenanthrolidine and copper (I) type ligand such as Cul
  • the ether (IV) in step (iii) is converted into derivative (II) in a saponification-peptide coupling sequence as described in scheme 1.
  • the tert-butyl carbamate group is acidolysed with either acid trifluoroacetic acid or with hydrogen chloride in an aprotic solvent such as methylene chloride (CH 2 Cl 2) or ethyl acetate (AcOEt) to give the derivative I.
  • an aprotic solvent such as methylene chloride (CH 2 Cl 2) or ethyl acetate (AcOEt)
  • the XAm chain can be introduced from a Wittig type reaction.
  • step (i) the acylation reaction between indolizine (VIII) and the acid chloride (IX) with X represents a halogen atom such as an atom of chlorine in the presence of an organic base such as lutidine and pyridine in a catalytic amount in an aprotic solvent such as chlorobenzene heated under reflux leads to the compound (VII).
  • step (ii) according to Arbuzov conditions, the benzyl halide derivative (VII) treated in an excess of phosphite derivative (V) such as refluxed ethyl phosphite is converted into phosphonate (VI).
  • step (iii) A Wittig-type reaction in step (iii) between the ester (VI) and a chiral (IV) ⁇ -amino-aldehyde derivative, prepared from the parent-amino acid compound whose amino function is protected by a tert-butyl carbamate group for a final deprotection in aprotic acid medium, and an inorganic base such as NaH in an aprotic solvent such as THF leads to the alkene (III).
  • step (v) the alkene is converted according to a hydrogenation-saponification-peptide coupling-acidolysis sequence, as described in Scheme 2, into derivative (I).
  • the various substituents, when their definition is not specified, are as defined in general formula (I).
  • the invention also relates to the compounds of formulas (VI)
  • R7 is as defined in claim 1;
  • R represents a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R ' represents a (C 1 -C 4) alkyl group
  • - P represents a phosphorus atom; in the form of a base or of an acid addition salt, as described in synthesis scheme 5. These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • a mixture of 1.19 g (55.7 mmol) of 1-methylethyl 2-chloro-6-methylpyridine-4-carboxylate and 1.2 g of 10% active palladium on charcoal in 150 mL of iPrOH is stirred 24 h at room temperature under 4 bar of hydrogen.
  • ambient temperature is meant a temperature of between 5 and 25 ° C.
  • the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is then taken up in 200 ml of water, neutralized at 0 ° C. with Na 2 CO 3 , and then extracted with 3 ⁇ 200 ml of DCM.
  • the organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the hydrochloride is prepared by taking up the base with a 0.1 N solution of hydrochloric acid in iPrOH (1.1 eq.) which is then concentrated under reduced pressure and the residue obtained is chromatographed on RP18 reverse phase, eluting with gradient CH 3 CN / H 2 0 (0.01 N HCl) from 0 to 100% of CH 3 CN and then lyophilized.
  • the reaction mixture is taken up in 150 ml of DCM, washed successively with 2 ⁇ 75 ml of a saturated solution of NaHCO 3, 2 ⁇ 75 ml of water and 75 ml of brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate is then treated with 1 ml of sodium hydroxide. 4N solution of hydrogen chloride in dioxane and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is chromatographed on RP18 reverse phase by eluting with a CH 3 CN / H 2 0 (0.01 N HCl) gradient from 0 to 100% CH 3 CN.
  • Example 3 Compound No. 3: (?) - 1 - ⁇ [2-Butyl-3 - ( ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) indolizin-7-yl] carbonyl ⁇ prolinate hydrochloride methyl The procedure is the same as in Example 2.2.
  • Example 4 Compound No. 4: 2-Butyl-3 - ( ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) -N-ethyl-yV- (2-methoxyethyl) indolizine-7-carboxamide hydrochloride
  • Example 6 Compound No. 6: W - ⁇ [2-Butyl-3 - ( ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) indolizin-7-yl] carbonyl ⁇ - / V-ethylglycine hydrochloride
  • Example 7 Compound No. 7: 3 - ( ⁇ 2-Butyl-3- [4- (3-dibutylamino-propyl) -benzoyl] -indolizine-7-carbonyl ⁇ -ethyl-amino) -propionic acid hydrochloride
  • Example 8 Compound No. 8: W - ⁇ [3 - ( ⁇ 4- [3- (Cyclopentylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) -2-ethylindolizin-7-yl] carbonyl ⁇ -yV-propan-2H hydrochloride methylglycinate.
  • reaction mixture is then concentrated under reduced pressure and then taken up in 200 ml of DCM, washed successively with 2x300 ml of water and 100 ml of brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. 2.08 g of a yellow powder are thus obtained, which is taken up in 25 ml of DCM and then at 1.degree. C., 1.28 g (5.90 mmol) of Boc 2 0 and 0.46 g are added at 0.degree. 4.52 mmol) of TEA.
  • Example 2.2 Apart from the salification step, the procedure is the same as in Example 2.2. Thus, from 2.29 g (4.42 mmol) of 3 - [(4- ⁇ 3 - [(ie / f-butoxycarbonyl) (cyclopentyl) amino] propyl ⁇ phenyl) carbonyl] -2-ethylindolizine acid.
  • Example 9 Compound No. 9: 2-Butyl-3 - ( ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) -N-ethyl-yV - [(2-methyl-2H-tetrazol-5) hydrochloride yl) methyl] indolizine-7
  • reaction mixture is washed successively with 2 ⁇ 100 ml of water and 2 ⁇ 100 ml of saturated K 2 CO 3 solution , dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure. 0.1 g of ⁇ 2 - [(2-cyanoethyl) are thereby obtained. tert-butyl amino-2-oxoethyl-ethylcarbamate as a white solid used as such in the next step.
  • the reaction mixture is taken up in 250 ml of AcOEt, washed successively with 2x100 ml of water and 2x100 ml of brine, dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an AcOEt / cyclohexane gradient of 0 to 40% AcOEt. After concentration under reduced pressure, 3.2 g of tert-butyl ⁇ [1- (2-cyanoethyl) -1H-tetrazol-5-yl] methyl ⁇ ethylcarbamate are obtained in the form of a reddish oil. .
  • the reaction mixture is taken up in 150 ml of AcOEt, washed successively with 2x100 ml of water and 100 ml of brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column eluting with an AcOEt / cyclohexane gradient of 0 to 40% AcOEt. After concentrating under reduced pressure, 0.95 g of ethyl [(2-methyl-2H-tertazol-5-yl) methyl] carbamate of n-butyl and 0.76 g of ethyl are isolated. (2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl) methyl] carbamate, n-butyl ester as colorless oils.
  • 10.40-10.30 (m, 1H); 9.40 (d, 1H); 7.80-7.70 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.00-6.90 (m, 1H); 7.70 (s, 1H); 5.00-4.80 (m, 2H); 4.40 (s, 3H); 3.55-3.40 (m, 2H); 3.15-3.00 (m, 6H); 2.80-2.70 (t, 2H); 2.30 - 2.20 (t, 2H); 2.10-1.95 (m, 2H); 1.70-1.60 (m, 4H); 1.45-1.25 (m, 6H); 1, 20-1, 10 (t, 2H); 1, 10-1, 00 (m, 2H); 1.00 (t, 6H); 0.70 (t, 3H).
  • Example 10 Compound No. 10: 2-Butyl-3- ( ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) -N-ethyl-N - [(3-methyl-1,2) hydrochloride 4-oxadiazol-5-yl) methyl] indolizine-7-carboxamide
  • Example 11 Compound No. 11: 2-Butyl-3 - ( ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) -N-ethyl-yV- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) indolizine hydrochloride -7- carboxamide
  • Example 2.2 Apart from the salification step, the procedure is the same as in Example 2.2. Thus, from 2.0 g (4.08 mmol) of 2-butyl-3 - ( ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) indolizine-7-carboxylic acid, 0.97 g (4.48 mmol) of 3- ⁇ 5- [(ethylamino) methyl] -1H-tetrazol-1-yl ⁇ propanenitrile hydrochloride, of 1, 58 g (12.23 mmol) of DIEA and 1.97 g (6.1 mmol) of TBTU in 20 ml of DCM and purification on a silica column eluting with a DCM / MeOH gradient of 0.
  • Example 12 Compound No. 12: N - [(2-Butyl-3 - ⁇ [4- (piperidin-4-yl) phenyl] carbonyl ⁇ indolizin-7-yl) carbonyl] -A-propyl hydrochloride Methyl 2-ylglycinate
  • Example 13 Compound No. 13: 4 - ⁇ [2-Butyl-3 - ( ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) indolizin-7-yl] carbonyl ⁇ piperazin-2-one hydrochloride
  • Example 14 Compound No. 14: W - ⁇ [3 - ( ⁇ 4- [4- (cyclopentylamino) butyl] phenyl ⁇ carbonyl) -2-ethylindolizin-7-yl] carbonyl ⁇ -yV-propan-2-ylglycinate hydrochloride methyl
  • Example 15 Compound No. 15: W - ⁇ [3 - ( ⁇ 4- [3- (1-Aminocyclopentyl) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) -2-ethylindolizin-7-yl] carbonyl ⁇ -yV-propanol hydrochloride Methyl 2-ylglycinate
  • the mixture is taken up in 300 ml of AcOEt, washed successively with 2 ⁇ 100 ml of water and 100 ml of brine, dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column eluting with an AcOEt / cyclohexane gradient of 0 to 10% AcOEt.
  • reaction mixture After stirring for 3 h at RT, the reaction mixture is taken up in 200 ml of AcOEt, washed successively with 2x 50 ml of water and 50 ml of brine, dried over MgSO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure. In a sealed tube, a solution of the resulting residue and 0.1 g (1 mmol) of CuCl in 50 mL of t-BuOH anh. is heated 18h at 1 15 ° C. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and then purified by chromatography on a silica column eluting with an AcOEt / cyclohexane gradient of 0 to 15% AcOEt.
  • the reaction mixture is then treated with 50 ml of a saturated aqueous NH 4 Cl solution and then extracted with 2x100 ml of ether.
  • the organic phases are combined, washed successively with 2x50 mL of water and 50 mL of brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is taken up in 10 ml of dioxane, then 4 ml of a 1N aqueous NaOH solution are added dropwise at RT. After stirring for 18 h, the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then neutralized with 4 ml of NaOH. mL of a 1 N aqueous HCl solution and extracted with 2x100 mL of AcOEt.
  • Example 2.2 Apart from the final salification step, the procedure is the same as in Example 2.2. Thus, from 1.1 g ((2.08 mmol) of 3 - ⁇ [4- (3- ⁇ 1 - [(ie-n-butoxycarbonyl) (methyl) amino] cyclopentyl ⁇ propyl) phenyl] acid.
  • Example 17 Compound No. 17: 3 - ( ⁇ 4- [3- (tert-Butylamino) propyl] phenyl ⁇ carbonyl) - N, 2-diethyl-N - [(2-methyl-2H-tetrazol) hydrochloride) 5-yl) methyl] indolizine-7-carboxamide
  • Example 18 Compound No. 18: 3 - ( ⁇ 4- [3- (tert-Butylamino) -3-methylbutyl] phenyl ⁇ carbonyl) -W, 2-diethyl-W - [(2-methyl-2H) -hydrochloride tetrazol-5-yl) methyl] indolizine-7-carboxamide
  • Example 19 Compound No. 19: W- [3 - ( ⁇ 4- [3- (Cyclopentylamino) -3-methylbutyl] phenyl ⁇ carbonyl) -2-ethylindolizin-7-yl] carbonyl ⁇ -W-propan Hydrochloride 2- methyl ylglycinate
  • Example 20 Compound No. 20: (R, S) yV, 2-diethyl-3 - ( ⁇ 4- [3-
  • reaction mixture After 30 min at 0 ° C., the reaction mixture is cooled to -78 ° C. and then a solution of 1.17 g (3.47 mmol) of (R, S) / f-butyl ethyl [ 3-methyl-1-oxobutan-2-yl] carbamate in 5 mL of THF anh. It is allowed to return slowly to RT and stirring is continued for 18 hours. The reaction mixture is then cooled again to 0 ° C., treated with 30 ml of a saturated aqueous NH 4 CI solution and then extracted with 3 ⁇ 70 ml of AcOEt.
  • Example 21 Compound No. 81: W - ⁇ [2-Butyl-3 - ( ⁇ 4 - [(3 R) -piperidin-3-yloxy] phenyl ⁇ carbonyl) indolizin-7-yl] carbonyl ⁇ -A Hydrochloride methyl 2-propan-2-ylglycinate
  • reaction mixture is then taken up in 200 ml of AcOEt, washed successively with 100 ml of water, and 50 ml of brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is chromatographed on a silica column eluting with a cyclohexane / AcOEt gradient from 0 to 40% AcOEt.
  • concentration under reduced pressure 2.45 g of (3R) -1- (ie / f-butoxycarbonyl) piperidin-3-yl 3 - [(4 - ⁇ [(3R) -1- (ie / f) are obtained.
  • solubility results S are expressed in mg / ml.
  • the compounds of the present invention have a solublity S> 4 mg mL at pH> 4.
  • the heart was exposed after a left thoracotomy and supported by a pericardial cradle.
  • the animals are ventilated by respiratory assistance (Air / Oxygen).
  • the analysis of the blood gases (p0 2 , pC0 2 ) was performed at regular intervals to control the oxygen supply given by the respirator and maintain a p0 2 > 100 mmHg and a pC0 2 ⁇ 35 mmHg.
  • Millar PC 350 electronic catheters are implanted in the left femoral artery (BPs / d: English abbreviations for blood pressure systolic / distolic), the pulmonary artery and in the left ventricle via the artery.
  • BPs / d English abbreviations for blood pressure systolic / distolic
  • pulmonary artery and in the left ventricle via the artery.
  • right carotid LVP, LVEPD, and HR: English abbreviations for left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure and heart rate respectively.
  • ECGs Bipolar surface electrocardiograms
  • Electrophysiological data are recorded and stored continuously on the hard disk of a computer via an online acquisition and analysis system (Hem Notocord Evolution, Croissy-sur-Seine, France).
  • Left and right atrial refractions are measured according to the S1-S2 incrementation protocol with baseline cycle lengths of 240, 300 and 400ms before and after administration of the vehicle or test compound at regular intervals (15, 30, 60, 90, 120 min).
  • the QT interval assessment was performed during right atrial pacing, the frequency of which was increased by 10 beats per minute relative to the sinus rate during the first 15 minutes after administration to avoid having to correct the duration of the procedure.
  • QT interval and monophasic action potential (MAP) versus heart rate For this purpose, a stimulation electrode is placed on the proximal portion of the right atrium. This procedure differentiates between compounds that affect ventricular repolarization (prolongation of the QT interval is an undesirable effect because it promotes ventricular arrhythmias).
  • Electrophysiological recording identifies typical side effects that are often related to blocking potassium, sodium and calcium channels at the cardiac level (QT prolongation, atrioventricular block, conduction delays). Hemodynamic monitoring makes it possible to distinguish adverse effects related to inappropriate blocking of potassium channels [increase in blood pressure (BP) and pulmonary pressure (PP)], sodium and calcium channels (negative inotropic effects, fall in blood pressure). .
  • BP blood pressure
  • PP pulmonary pressure
  • the compound of the invention is evaluated on 2 to 4 pigs at 3 mg / kg iv, bolus or infusion 15 min, and with 3 pacing frequencies (150, 200 and 250bpm).
  • the results obtained are expressed in% increase in right and left atrial refractory periods (LAERP and RAERP respectively), in% decrease in left atrial vulnerability (episodes of S2-induced atrial fibrillation, LAV) compared to the base and the duration of action is expressed in hours (h).
  • the compounds according to the invention have an interesting pharmacological activity, especially antiarrhythmic properties.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular antiarrhythmic drugs.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid of the compound of formula (I).
  • Atrial tachyarrhythmia atrial fibrillation, atrial flutter, atrial tachycardia, ventricular tachyarrhythmia, ventricular extrasystoles, ventricular tachycardia, ventricular flutter and fibrillation; angina pectoris, hypertension, cerebral circulatory insufficiency, cardiac insufficiency, myocardial infarction with or without cardiac insufficiency or the prevention of post-infarction stroke.
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment of pathological syndromes of the cardiovascular system.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
  • sublingual, oral, intratracheal intraocular, intranasal forms of administration by inhalation
  • topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises

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Abstract

L'invention concerne des dérivés d'indolizine, de formule générale (I) dans laquelle A, B, m, W, n, et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, ainsi que leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie la plus commune et est associée à une forte morbidité incluant l'insuffisance cardiaque et les attaques cardiaques. Elle est souvent rencontrée chez des patients présentant une pathologie cardiaque telle que l'hypertension, ou une maladie des coronaires ou des valves cardiaques. Les conséquences les plus significatives de la FA sont l'insuffisance cardiaque, avec un risque d'attaque cardiaque multiplié par 5 et un risque de mortalité multiplié par 2 (Duray GZ, Ehriich JR, Hohnloser SH. Dronedarone: a novel antiarrhythmic agent for the treatment of atrial fibrillation. Curr.Opin.Cardiol. 2010;25:53-58). En raison du vieillissement de la population, le nombre d'adultes présentant des FA devrait augmenter au cours des prochaines décades.
La FA est caractérisée par la coexistence de nombreuses ondes d'activation dans le myocarde auriculaire. Le mécanisme de leur initiation et de leur persistance a été beaucoup discuté au cours des dernières années. Parce que toute forme de tachyarythmie induit un remodeling fréquence dépendant, la coexistence de multiples foyers de réentrées pourrait représenter le mécanisme commun responsable de la persistance des FA liées à des causes pathologiques diverses. D'après la théorie des « leading circle », le maintien des réentrées dépend de la longueur d'onde du circuit qui est le résultat du produit de la vitesse de conduction par la période réfractaire effective (PRE) à l'intérieur du circuit. Plus grande est la longueur d'onde, moins le nombre de circuits de FA possibles dans l'oreillette est élevé et plus il est probable que les circuits de réentrée s'interrompent simultanément. Ainsi, tout médicament qui prolonge la PRE atriale devrait avoir des propriétés antiarythmiques (Ehriich JR, Nattel S. Novel approaches for pharmacological management of atrial fibrillation. Drugs 2009;69:757-774).
Dans FR 2341578 et EP471609, il est décrit des dérivés d'indolizine qui possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques notamment des propriétés antiarythmiques puisque ces dérivés se sont révélés capables de supprimer ou de prévenir les troubles du rythme auriculaire. La plupart des composés décrits ont des propriétés électrophysiologiques des classes 1 , 2, 3 et 4 de la classification de Vaughan-Williams qui confèrent en plus de leurs propriétés antiarythmiques, des propriétés bradycardisantes, anti-hypertensives et anti-adrénergiques a et β non compétitives. Ces propriétés rendent les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du système cardio-vasculaire en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'arythmie ventriculaire ou supraventriculaire. De même, ces composés sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou pour la prévention de la mortalité post-infarctus.
Néanmoins, ces composés présentent l'inconvénient de n'être pas ou très peu solubles dans l'eau.
L'amiodarone, qui est un antiarythmique auriculaire et ventriculaire actif par voies orale et intraveineuse, est une molécule insoluble dans l'eau ; la solution injectable contient donc des solvants comme le polysorbate 80 et l'alcool benzylique. Ces solvants induisent chez le patient des effets hypotenseur et inotrope négatif. La solution injectable provoque aussi des intolérances veineuses locales que l'on évite en préconisant une injection centrale en milieu hospitalier spécialisé.
La dronedarone, dérivé benzofurane, ne contenant pas d'iode dans sa structure chimique contrairement à l'amiodarone, est également un antiarythmique auriculaire et ventriculaire actif par voie orale et intraveineuse.
On a maintenant découvert, dans le cadre de l'invention, des antiarythmiques actifs par voie orale de type indolizine capable de bloquer plusieurs canaux ioniques comme la dronédarone mais sans ses limitations et inconvénients. Le plus grand désavantage de la dronédarone est sa contre-indication chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Il est probable que ces effets soient liés au blocage des canaux sodiques (Lalevee N, Nargeot J, Barrere-Lemaire S, Gautier P, Richard S. Effects of amiodarone and Dronedarone on voltage-dependent sodium current in human cardiomyocytes. J Cardiovasc.Electrophysiol. 2003;14:885-890) et calciques (Gautier P, Guillemare E, Marion A, Bertrand JP, Tourneur Y, Nisato D Electrophysiologic characterization of Dronedarone in guinea pig ventricular cells. J.Cardiovasc.Pharmacol. 2003;41 :191- 202) entraînant une inotropie négative chez l'animal et probablement aussi chez les tatients. C'est pourquoi, les nouveaux composés devront être dépourvus d'effet inotrope légatif chez l'animal (le porc par exemple). De plus, comparés à l'amiodarone ou à la Ironédarone, nos composés offrent une meilleure stabilité métabolique et une solubilité dans eau suffisante pour une forme injectable. a présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000005_0001
lans laquelle
Î1 représente : soit
Figure imgf000005_0002
soit
Figure imgf000005_0003
soit
R4-0
R3^-NRr soit
Figure imgf000005_0004
Figure imgf000006_0001
soit
Figure imgf000006_0002
soit
Figure imgf000006_0003
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6) alkyle, un groupe benzyle, un groupe CH2-CF3 ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, un groupe benzyle; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C4) alkyle ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C5) alkyle ;
R6 représente un groupe nitrile ou un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, ce groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe (C1 -C6) alkyle ;
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ;
R8 représente un groupe hydroxyle, un groupe cyano ; X représente une liaison ou un atome d'oxygène ;
Am représente: soit
Figure imgf000007_0001
soit
(CH2),-CR19R2oNR
R16 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6) alkyle ;
R17 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6) alkyle ;
R18 représente un groupe (C1 -C6) alkyle ramifié ou cyclique ;
R19 et R20 représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6) alkyle, un groupe (C3-C6) spiroalkyle ; m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 ; n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ;
r représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ;
s représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ;
t représente un nombre entier compris entre 2 et 4.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;
- un groupe spiroalkyle : un bicycle dont les cycles sont connectés par un unique atome. Les cycles peuvent être de longueur ou de nature identiques ou différentes;
- un groupe halogenoalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène;
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer un phényle, benzyle ou naphthyle;
- un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone et comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3. On peut citer les groupes pyridyle, furanyle, pyrrolyle ;
- un groupe hydroxyle : un groupement -OH.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
- composé n°2 : (S)-1-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ;
- composé n°3 : (R)-1 -{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ;
- composé n°4 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°5 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°6 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°7 : 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid ;
- composé n°8 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°9 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°10 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°11 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1 H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°12 : {[2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl -amino}-acetic acid methyl ester ;
- composé n°13 : 4-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-piperazin-2-one ;
- composé n°14 : ({3-[4-(4-Cyclopentylamino-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester;
- composé n°15 : [(3-{4-[3-(1-Amino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°16 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester;
- composé n°17 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°18 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°19 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]-2-ethyl- indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester;
- composé n°20 : 2-Ethyl-3-[4-((S)-3-ethylamino-4-methyl-pentyl)-benzoyl]-indolizine-7 -carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°21 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid benzyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°22 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°23 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy-ethyl)-amide;
- composé n°24 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-isopropyl-amide;
- composé n°25 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide ;
- composé n°26 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester ;
- composé n°27 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ;
- composé n°28 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°29 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°30 : ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°31 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°32 : ({2-Ethyl-3-[4-(3-isopropylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°33 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester ;
- composé n°34 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-isopropyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester;
- composé n°35 : ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°36 : [(3-{4-[3-(2,2-Dimethyl-propylamino)-propyl]-benzoyl}-2-ethyl- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°37 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-ethyl-amide ;
- composé n°38 : 4-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-piperazin-2-one;
- composé n°39 : 2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methyl-cyclopentylamino)-propyl]-benzoyl}- indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°40 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°41 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°42 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-cyclobutyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°43 : 2-Ethyl-3-[4-(-3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)-benzoyl]-indolizine- 7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°44 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(1 -methyl-1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-amide ;
- composé n°45 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(1-methyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amide ;
- composé n°46 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amide ;
- composé n°47 : (R)-1 -{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-3-carbonitrile;
- composé n°48 : {3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizin-7-yl}-((S)- 3-hydroxy-pyrrolidin-1 -yl)-methanone ;
- composé n°49 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid 2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl ester; - composé n°50 : (S)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-2-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ;
- composé n°51 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid (R)-2-methoxy-1-methyl-ethyl ester;
- composé n°52 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid (R)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl ester ;
- composé n°53 : 1 -{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-[1 ,4]diazepan-5-one;
- composé n°54 : [(3-{4-[3-(tert-Butyl-methyl-amino)-propyl]-benzoyl}-2-ethyl- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°55 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine- 7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°56 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°57 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°58 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ;
- composé n°59 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid diethylamide;
- composé n°60 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ethyl ester ;
- composé n°61 : ({3-[4-(3-Dipropylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester;
- composé n°62 : [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7- carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester;
- composé n°63 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°64 : ({2-Butyl-3-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°65 : {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl -amino}-acetic acid methyl ester;
- composé n°66 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid diethylamide ; - composé n°67 : ({2-Butyl-3-[4-(piperidin-4-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°68 : ({2-Butyl-3-[4-((S)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°69 : (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ;
- composé n°70 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid benzyl-ethyl-amide ;
- composé n°71 : 2-Butyl-3-[4-(3-butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°72 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-isopropoxy-ethyl)-isopropyl-amide ;
- composé n°73 : [(2-Butyl-3-{4-[3-((3R,5S)-3,5-dimethyl-piperidin-1-yl)-propyl]- benzoyl}-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°74 : (Benzyl-{2-butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°75 : ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°76 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°77 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°78 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°79 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-isopropylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°80 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid ethyl- (3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°81 : ({2-Butyl-3-[4-((R)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un groupe de composés est constitué par les composés suivants: - composé n°3 : (R)-1 -{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ;
- composé n°4 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°5 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°8 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°9 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°10 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°13 : 4-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-piperazin-2-one ;
- composé n°16 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°17 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°18 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°22 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°23 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy-ethyl)-amide;
- composé n°24 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-isopropyl-amide ;
- composé n°28 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°29 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°30 : ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°31 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°35 : ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°40 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°42 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-cyclobutyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°43 : 2-Ethyl-3-[4-(-3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)-benzoyl]-indolizine- 7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°53 : 1 -{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-[1 ,4]diazepan-5-one ;
- composé n°55 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7 -carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°58 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ;
- composé n°62 : [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7- carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester;
- composé n°63 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°64 : ({2-Butyl-3-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid;
- composé n°65 : {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl -amino}-acetic acid methyl ester ;
- composé n°69 : (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ;
- composé n°75 : ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°77 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°78 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) avec R-i, R7, X et Am qui ont la même signification que précédemment selon le procédé qui suit, illustré dans les schémas 1 , 2, 3, 4 et 5.
Dans les schémas 1 , 2, 3, 4 et 5, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Le noyau indolizine (VIII, schémal ) est préparé selon le procédé de Chichibabin via la quaternisation de la pyridine (XI) (avec R = un groupe alkyle tel que isopropyle) avec un dérivé α-halocétone (X) tel que le 1-bromohexane-2-one (Y = Br, étape ii), dans un solvant tel que la butan-2-one portée à reflux, suivie d'une réaction de cyclisation (étape iii) en présence d'une base telle que le carbonate de sodium dans un solvant protique tel que l'isopropanol porté à reflux.
Une réaction d'acylation de type Friedel-Crafts de la position 3 avec un chlorure d'acide (VII) où Y représente un atome d'halogène (étape iv), conduit, après chauffage, au dérivé cétone (VI). Alternativement, à l'étape (iv') l'acylation peut être effectuée avec un chlorure d'acide (VIT) avec X-Am porteur d'une fonction aminé masquée dans un groupe amide ou formiate, démasquée en fin de synthèse pour conduire au composé (I), ou à nouveau engagée dans un deuxième groupement protecteur compatible avec les conditions de saponification à l'étape (vi) et libérée à nouveau après l'étape finale (vii).
Dans une étape (v), la condensation de l'aminé Am-H (V) sur le dérivé halogéné (VI) où Y représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium (Kl) dans un solvant tel que de l'acétonitrile porté à reflux, conduit à l'aminé (IV) qui correspond à un composé de formule (I) dans lequel représente OR quand R = R12 = un groupe (C1-C6)alkyle tel qu'un groupe isopropyle.
La saponification (étape vi) de l'ester (IV) avec de la soude dans un solvant tel que le dioxanne suivie de l'activation (étape vii) de l'acide carboxylique (III) correspondant (qui correspond à un composé de formule (I) dans lequel Ri représente O-R12 avec R12 =H) avec un agent de couplage tel que le tétraflu oroborate de O-benzotriazolyl- Ν,Ν,Ν',Ν'-tétraméthyluronium (TBTU), en présence du dérivé aminé ou alcool R1-H (II) et d'une base telle que la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (DIEA) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane (DCM), conduit aux composés de formule générale (I) conformément à la présente invention.
Alternativement comme décrit dans le schéma 2, la chaîne X-Am peut être introduite à partir d'une réaction de Sonogashira entre un dérivé alcyne (V) et un dérivé halogéné (VI), préparé comme décrit dans le schéma 1 , où Z représente un halogène de préférence un atome d'iode. Ainsi, à l'étape (ii) le couplage est réalisée en présence d'une base organique telle que la DIEA et d'une quantité catalytique de cuivre (I) tel que Cul ou CuBr, et de palladium tel PdCI2(PPh3) dans un solvant polaire tel que de l'acétonitrile chauffé à 50°C. A l'étape (iii) la triple liaison du dérivé alcyne (IV) est ensuite réduite totalement sous atmosphère d'hydrogène ou avec un agent de transfert d'hydrogène tel que le formiate d'ammonium en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd-C) dans un solvant protique tel que l'éthanol ou le méthanol. Enfin, comme décrit dans le schéma 1 , l'ester (III) est soumis à une séquence saponification-couplage peptidique (étapes iv et v) pour conduire au composé I. Les différents substituants, quand leur définition n'est pas précisée, sont tels que définis en formule générale (I).
Alternativement comme décrit dans le schéma 3, le couplage de Sonogashira peut être réalisé avec un dérivé alcyne fonctionnalisé avec un précurseur d'une fonction aminé tel qu'une fonction acide carboxylique masquée dans un groupement ester benzylique hydrogènolysable pour garantir une déprotection orthogonale efficace en présence de la deuxième fonction ester avec R tel que décrit précédemment. Ainsi, à l'étape (ii) la triple liaison et l'ester benzylique (R13=OBn) du produit de Sonogashira sont réduits concomitamment sous atmosphère d'hydrogène ou avec un agent de transfert d'hydrogène tel que le formiate d'ammonium en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd-C) dans un solvant protique tel que l'éthanol ou le méthanol. La fonction acide carboxylique (VII) ainsi libérée est transformée à l'étape (iii) selon un réarrangement de Curtius en une fonction carbamate de tert-butyle (V) en présence d'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA) dans de l'alcool tert-butylique et d'une quantité catalytique de cuivre (I) tel que CuCI. Le dérivé (V) aux étapes (iv) et (v) est soumis comme décrit dans le schéma 1 à une séquence saponification-couplage peptidique pour conduire au composé (III).
Enfin, la fonction carbamate de tert-butyle (III) peut être soit acidolysée avec de l'acide trifluoroacétique ou du chlorure d'hydrogène à l'étape (vii) pour mener au composé (I) avec R17=H, soit à l'étape (vi), avant l'étape d'acidolyse traité par une base inorganique telle que de l'hydrure de sodium (NaH) en présence d'un halogénure d'alkyle R17X avec X qui représente un atome de brome ou d'iode dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide (DMF) et conduire au dérivé carbamate alkylé (II).
Les différents substituants, quand leur définition n'est pas précisée, sont tels que définis en formule générale (I).
Alternativement comme décrit au schéma 4 la chaîne X-Am, avec X représente un atome d'oxygène et Am fonctionnalisé avec une fonction aminé protégée telle qu'un carbamate de tert-butyle, qui garanti une bonne stabilité lors de l'étape de saponification de la fonction ester avec R tel que décrit précédemment, est introduite à partir une réaction de type Buchwald pour créer une liaison carbone-oxygène. Ainsi à l'étape (i), le couplage entre le dérivé (VI) avec Z représente un atome d'halogène tel qu'un atome d'iode et HXAm (V) est réalisé en présence d'une base minérale telle que du carbonate de césium (Cs2C03) et d'une quantité catalytique d'un ligand de type phénanthrolidine et de cuivre (I) tel que Cul dans un solvant apolaire tel que le toluène chauffé à reflux. L'éther (IV) à l'étape (iii) est transformé en dérivé (II) selon une séquence saponification-couplage peptidique comme décrit au schéma 1. Enfin, le groupement carbamate de ter-butyle est acidolysé soit avec de l'acide trifluoroacétique ou soit avec du chlorure d'hydrogène dans un solvant aprotique tel que du chlorure de méthylène (CH2CI2) ou de l'acétate d'éthyle (AcOEt) pour conduire au dérivé I.
Alternativement comme décrit au schéma 5, la chaîne XAm peut être introduite à partir d'une réaction de type Wittig. A l'étape (i), la réaction d'acylation entre l'indolizine (VIII) et le chlorure d'acide (IX) avec X représente un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore en présence d'une base organique telle que de la lutidine et de pyridine en quantité catalytique dans un solvant aprotique tel que du chlorobenzène chauffé à reflux conduit au composé (VII). A l'étape (ii) selon les conditions d'Arbuzov, le dérivé halogénure de benzyle (VII) traité dans un excès de dérivé phosphite (V) tel que le phosphite d'éthyle chauffé à reflux est transformé en phosphonate (VI). Une réaction de type Wittig à l'étape (iii) entre l'ester (VI) et un dérivé α-amino-aldéhyde chiral (IV), préparé à partir du composé parent -amino-acide dont la fonction aminé est protégée par un groupe carbamate de tert-butyle pour une déprotection finale en mileu acide aprotique, et d'une base inorganique telle que NaH dans un solvant aprotique tel que du THF conduit à l'alcène (III). A l'étape (v), l'alcène est transformé selon une séquence hydrogénation-saponification-couplage peptidique-acidolyse, comme décrit dans le schéma 2, en dérivé (I). Les différents substituants, quand leur définition n'est pas précisée, sont tels que définis en formule générale (I).
Schéma 1
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Schéma 2
Figure imgf000021_0001
Schéma 3
Figure imgf000022_0001
Schéma 4
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Schéma 5
Figure imgf000024_0001
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (VI)
Figure imgf000025_0001
dans laquelle :
- R7 est tel que défini dans la revendicationl ;
- R représente un groupement (C1-C4) alkyle ;
- R' représente un groupement (C1-C4) alkyle ;
- P représente un atome de phosphore ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, tel que décrit dans le schéma de synthèse 5. Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées :
anhydre
acétate d'éthyle
dichlorométhane
dichloroéthane
N,N-diisopropyléthylamine
Disopropylamine
Diisopropyl azodicarboxylate
azoture de diphénylphosphoryle
diméthylformamide
N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid * HCI hexamethy I phosphora m ide
1-hydroxy benzotriazole
high performance liquid chromatography
chromatographie liquide/ spectrométrie de masse
N-méthylmorpholine
Palladium sur charbon
Tétrafluoroborate de N-[(1 H-benzotriazol-1-yloxy)(diméthylamino) méthylidène]-N-méthylméthanaminium
triéthylamine
tétrahydrofurane
température ambiante
acide trifuoroacétique
1 ,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine DME diméthoxyéthane
DMF diméthylformamide
DMSO diméthyl sulfoxide
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention :
Les points de fusion ont été mesurés avec un appareil « Buchi melting point B-545 ». Les pouvoirs rotatoires ont été mésurés avec un appareil « Perking Elmer 343 ».
Les spectres de masse sont obtenus dans les conditions de couplage LC/MS suivantes :
Conditions A :
Colonne :Kromasil 50x2,1 mm 6,5 μηη
Eluants : A = CH3CN / TFA (0,05 %)
B = H20 / CH3CN / TFA (1000 : 3 : 0,5)
Gradients
Figure imgf000026_0001
Conditions B :
Colonne : Acquity BEH C18 (50x2,1 mm 1 ,7 μηι)
Eluants : A = H20 / TFA (0,05 %)
B = CH3CN / TFA (0,035 %)
Gradients
Figure imgf000026_0002
note le temps de rétention par Tr.
- Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN1H), tels que décrits ci- dessous, sont enregistrés à 400MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO- d5 comme référence (δ = 2,5 ppm). Les déplacements chimiques δ sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; d = doublet ; t = tuplet ; m = massif ou singulet large ; H = proton (pour les rotamères, on note HM et Hm en référence aux isomères majoritaires ou minoritaires M et m respectivement).
Exemple 1 : Synthèse de l'intermédiaire 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl] phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylate de 1 -méthyléthyle
1.1 2-méthylpyridine-4-carboxylate de 1-méthyléthyle
Un mélange de 1 1 ,9 g (55,7 mmoles) de 2-chloro-6-méthylpyridine-4-carboxylate de 1- méthyléthyle et de 1 ,2 g de palladium sur charbon actif à 10 % dans 150 mL de iPrOH est agité 24 h à température ambiante sous 4 bar d'hydrogène. Par température ambiante, on entend une température comprise entre 5 et 25°C. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite repris par 200 mL d'eau, neutralisé à 0°C à l'aide de Na2C03, puis extrait avec 3x200 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 30 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 38,05 g de 2-méthylpyridine-4-carboxylate de 1-méthyléthyle sous forme d'une huile incolore.
Rendement = 70 %
1.2 Bromure de 2-méthyl-4-[(1-méthyléthoxy)carbonyll-1-(2-oxohexyl)pyridinium
Un mélange de 9,88 g (55,13 mmoles) de 2-méthylpyridine-4-carboxylate de 1- méthyléthyle et 14,88 g (82,69 mmoles) de 1-bromohexan-2-one dans 30 mL de butan- 2-one est chauffé à reflux pendant 24 h. On laisse revenir à température ambiante, on filtre le précipité ainsi obtenu puis on le lave successivement avec de la butan-2-one et du pentane. On obtient ainsi 16,4 g de bromure de 2-méthyl-4-[(1-méthyléthoxy) carbonyl]-1 -(2-oxohexyl)pyridinium sous forme d'une poudre blanchâtre utilisée telle quel à l'étape suivante.
Rendement = 82 %. 1.3 2-butylindolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle
Un mélange de 16,4 g (45,52 mmoles) de bromure de 2-méthyl-4-[(1-méthyléthoxy) carbonyl]-1 -(2-oxohexyl)pyridinium et de 14 ,17 g (136,52 mmoles) de Na2C03 dans 200 mL de iPrOH est chauffé à reflux pendant 1 h30. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, puis repris par 200 mL d'eau et extrait avec 3x150 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec du DCM. Après concentration sous pression réduite, on obtient 8,24 g de 2-butylindolizine-7- carboxylate de 1-méthyléthyle sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 70 %.
1.4 2-butyl-3-{r4-(3-chloropropyl)phényllcarbonyl)indolizine-7-carboxylate de 1- méthyléthyle
8,24 g (31 ,77 mmoles) de 2-butylindolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle et 6,89 g (31 ,77 mmoles) de chlorure de 4-(3-chloropropyl)benzoyle sont agités 4h30 à 85°C.A température ambiante, le mélange réactionnel est repris par 200 mL d'eau, neutralisé avec du Na2C03 puis extrait avec 3x150 mL d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 10 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 12,4 g de 2-butyl-3-{[4-(3-chloropropyl) phényl]carbonyl}indolizine-7-carboxylate de 1-méthyléthyle sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 89%.
1.5 Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-r3-(dibutylamino)propyllphényl)carbonyl)indolizine -7-carboxylate de 1 -méthyléthyle
Un mélange de 12,4 g (28,18 mmoles) de 2-butyl-3-{[4-(3-chloropropyl) phényl] carbonyl}indolizine-7-carboxylate de 1 -méthyléthyle, de 5,46 g (42,27 mmoles) de di- nbutylamine, de 1 1 ,69 g (84,55 mmoles) de K2C03 et de 4,68 g (28,18 mmoles) de Kl dans 350 mL de CH3CN est chauffé à reflux pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par 200 mL d'eau puis extrait avec 3x200 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 12,7 g de 2-butyl-3-({4- [3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylate de 1 -méthyléthyle sous forme d'une huile jaune.
Rendement = 85 %
Le chlorhydrate est préparé en reprenant la base par une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans du iPrOH (1 ,1 éq.) qui est ensuite concentrée sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H20 (HCI 0,01 N) de 0 à 100 % en CH3CN puis lyophilisé.
F(°C) = gomme hygroscopique
LC/MS : M = C34H48N203 = 532 ; M+H = 533 ; Tr 13,0 min (conditions A).
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
10,30-10,15 (m, 1 H) ; 9,30 (d, 1 H) ; 8,30 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,30 (d, 1 H) ; 6,85 (s, 1 H) ; 5,25-5,10 (m, 1 H) ; 3,15-2,95 (m, 6H) ; 2,85-2,70 (t, 2H) ; 2,40-2,25 (t, 2H) 2,15-1 ,95 (m, 2H) 1 ,70-1 ,55 (m, 4H) 1 ,50-1 ,30 (m, 12H) ; 1 ,10-1 ,00 (m, 2H) ; 0,95 (t, 6H) 0,70 (t, 3H).
Exemple 2 : composé n °2: Chlorhydrate de (S)-1 -{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}prolinate de méthyle
2.1 Acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyllphényl)carbonyl)indolizine-7- carboxylique
Un mélange de 12,7 g (23,84 mmoles) de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl] phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylate de 1 -méthyléthyle et de 1 ,91 g (47,68 mmoles) de NaOH dans 100 mL de dioxanne et 20 mL d'eau est agité 3 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé à l'aide d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, concentré sous pression réduite et le précipité ainsi obtenu est filtré, lavé avec de l'eau glacée puis avec de l'éther. On obtient, après séchage sous pression réduite, 1 1 ,4 g d'acide 2-butyl-3-({4-[3- (dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylique sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 97 %
2.2 Chlorhydrate de (S)-1 -{r2-butyl-3-({4-r3-(dibutylamino)propyllphényl) carbonyl) indolizin-7-yllcarbonyl)prolinate de méthyle
A une solution de 1 ,5 g (3,06 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl] phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylique, de 0,51 g (3,06 mmoles) de (S)-prolinate de méthyle et de 1 ,07 mL (6,1 1 moles) de DIEA dans 30 mL de DCM, on ajoute par petites quantités, à 0°C, sous argon, 1 ,0 g (3,06 mmoles) de TBTU. On laisse revenir lentement le mélange réactionnel à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18h. Le mélange réactionnel est repris par 150 mL de DCM, lavé successivement avec 2X75mL d'une solution saturée de NaHC03, 2x75 mL d'eau 75mL de saumure, séché sur Na2S04, filtré, le filtrat est ensuite traité avec 1 mL d'une solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H20 (HCI 0,01 N) de 0 à 100% en CH3CN. Après concentration sous pression réduite et une lyophilisation, on obtient 1 ,33 g de chlorhydrate de (S)-1 - {[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}prolinate de méthyle.
Rendement = 68 %
F(°C) : gomme hygroscopique
[a]D 20 = -22 (c = 0,1 ; MeOH)
LC/MS : M = C37H5i N304 = 601 ; M+H = 602 ; Tr = 9,0 min (conditions A).
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz, 2 conformères M/m 8:2) :
10,10-10,00 (m, 1 H) ; 9,35 (d, 1 H) ; 7,90 (s, 1 HM) ; 7,70 (s, 1 Hm) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 7,05 (d, 1 HM) ; 6,85 (d, 1 Hm) ; 6,70 (s, 1 HM) ; 6,65 (s, 1 Hm) ; 4,70-4,60 (m, 1 Hm) ; 4,60-4,50 (m, 1 HM) ; 3,80-3,45 (m, 5H) ; 3,15-2,95 (m,6H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ; 2,40- 2,20 (m, 3H) ; 2,10-1 ,85 (m, 5H) ; 1 ,70-1 ,55 (m,4H) ; 1 ,45-1 ,25 (m,6H) ; 1 ,10-0,95 (m, 2H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H).
Exemple 3 : composé n°3 : Chlorhydrate de ( ?)-1 -{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}prolinate de méthyle On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 1 ,50 g (3,06 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizine-7- carboxylique et de 0,50 g (3,06 mmoles) de (R)-prolinate de méthyle, on obtient, après une phase inverse sur RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H20 (HCI 0,01 N) de 0 à 100 % en CH3CN et une lyophilisation, 1 ,20 g de chlorhydrate de (R)-1-{[2-butyl-3- ({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}prolinate de méthyle Rendement = 65 %
F(°C) : gomme hygroscopique
[a]D 20 = +22 (c = 0,1 ; MeOH)
LC/MS : M = C37H51 N3O4 = 601 ; M+H = 602 ; Tr = 9,0 min (conditions A).
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz, 2 conformères M/m 85:15) :
9,90-9,75 (m, 1 H) ; 9,35 (d, 1 H) ; 7,90 (s, 1 HM) ; 7,70 (s, 1 Hm) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H); 7,05 (d, 1 HM) ; 6,90 (d, 1 Hm) ; 6,75 (s, 1 HM) ; 6,65 (s, 1 Hm) ; 4,75-4,65 (m, 1 Hm) ; 4,60-4,50 (m, 1 HM) ; 3,80-3,50 (m, 5H) ; 3,15-2,95 (m,6H) ; 2,85-2,70 (m, 2H) ; 2,40- 2,20 (m, 3H) ; 2,10-1 ,80 (m, 5 H) ; 1 ,70-1 ,50 (m,4H) ; 1 ,45-1 ,25 (m,6H) ; 1 ,10-0,95 (m, 2H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H).
Exemple 4 : composé n°4 : Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)-yV-éthyl-yV-(2-méthoxyéthyl)indolizine-7-carboxamide
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 1 ,0 g (2,04 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizine-7- carboxylique et 0,36 g (2,55 mmoles) de /V-éthyl-2-méthoxyéthanamine, on obtient après une phase inverse RP18 et une lyophilisation, 0,75 g de chlorhydrate de 2-butyl- 3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-/V-éthyl-/V-(2-méthoxyéthyl)indolizine-7- carboxamide sous forme d'une mousse jaune hygroscopique.
Rendement = 60 %
F(°C) : gomme hygroscopique
LC/MS : M = C36H53N3O3 = 575 ; M+H = 576 ; Tr = 9,6 min (conditions A)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
10,00 (si, 1 H) ; 9,40 (d, 1 H) ; 7,70 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1 H) ; 6,65 (s, 1 H) ;3,70-3,15 (m, 8H) ; 3,15-2,95 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,10-1 ,95 (m, 2H) ; 1 ,70-1 ,55 (m, 4H) ; 1 ,40-1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,20-0,95 (m, 6H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H). Exemple 5 : composé n°5: Chlorhydrate de W-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl} carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-A/-éthylglycinate de méthyle
5.1 Chlorhydrate de N-éthylglycinate de méthyle
A une solution de 2,1 g (20,36 mmoles) de /V-éthylglycine dans 40 ml_ de MeOH, on ajoute goutte à goutte, à 0°C, 3ml_ (40,72 mmoles) de chlorure de thionyle. On laisse revenir à température ambiante, puis après 4 h d'agitation, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu obtenu est concrétisé dans de l'éther, filtré et lavé successivement avec de l'éther et du pentane. On obtient 3 g de chlorhydrate de N-éthylglycinate de méthyle sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement = 95 %
5.2 Chlorhydrate de /V-{r2-butyl-3-({4-r3-(dibutylamino)propyllphényl)carbonyl) indolizin-7-yllcarbonyl)-/V-éthylqlvcinate de méthyle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,0 g (4,08 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizine-7- carboxylique et de 0,78 g (5,09 mmoles) de chlorhydrate de N-éthylglycinate, on obtient, après une phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H20 (HCI 0,01 N) de 0 à 30 % en CH3CN et une lyophilisation, 0,77 g de chlorhydrate de Λ/-{[2- butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-/V- éthylglycinate de méthyle sous forme d'une mousse jaune hygroscopique.
Rendement = 30 %
F(°C) : gomme hygroscopique
LC/MS : M = C36H51 N3O4 = 589 ; M+H = 590 ; Tr = 9,30 min (conditions A)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz, 2 conformères) :
10,15-10,00 (m, 1 H) ; 9,45-9,35 (m, 1 H) ; 7,75-7,65 (m, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,00-6,85 (m, 1 H) ; 6,75-6,65 (m, 1 H) ; 4,25 (s, 2H) ; 3,80-3,65 (m, 3H) ; 3,55-3,35 (m, 3H) ; 3,15-2,95 (m, 6H) ; 2,85-2,70 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1 ,95 (m, 2H) ;1 ,70- 1 ,55 (m, 4H) ; 1 ,45-1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,20-1 ,10 (t, 2H) ; 1 ,10-1 ,00 (m, 2H) ; 0,95 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H). Exemple 6 : composé n°6 : Chlorhydrate de W-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl} carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-/V-éthylglycine
A une solution de 1 ,6 g (2,71 mmoles) de /V-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl] phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-/V-éthylglycinate de méthyle, on ajoute à 0°C
3.0 ml_ (3.0 mmoles) d'une solution aqueuse 1 N de soude puis on laisse revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 24 h. Le mélange réactionnel est traité avec 1 ,0 ml_ d'une solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane, concentré sous pression réduite puis chromatographié sur phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H20 (HCI 0,01 N) de 0 à 30 % en CH3CN. Après concentration sous pression réduite et une lyophilisation, on obtient 0,78 g de chlorhydrate de /V-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7- yl]carbonyl}-/V-éthylglycine sous forme d'une mousse jaune hygroscopique.
Rendement = 41 %
F(°C) : mousse jaune hygroscopique
LC/MS : M = C35H49N3O4 = 575 ; M+H = 576 ; Tr = 8,6 min (conditions A)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,45-9,30 (m, 1 H) ; 7,75-7,55 (m, 3H) ; 7,4 (d, 2H) ; 6,95-6,80 (m, 1 H) ; 6,75-6,60 (m, 1 H); 4,20-4,05 (m, 2H) ; 3,60-3,20 (m, 2H) ; 3,15-2,95 (m, 6H) ; 2,85-2,70 (t, 2H) ; 2,30- 2,20 (t, 2H) ; 2,10-1 ,95 (m, 2H) ; 1 ,70-1 ,55 (m, 4H) ; 1 ,45-1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,20-0,90 (m, 1 1 H) ; 0,70 (t, 3H).
Exemple 7 : composé n°7: Chlorhydrate de 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino- propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid
7.1 Chlorvdrate de /V-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyllphényl)carbonyl) indolizin-7 -yllcarbonyll-ZV-éthyl-p-alaninate de méthyle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,0 g (4,08 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-/V,/V- diéthylindolizine-7-carboxamide et de 0,54 g (4,08 mmoles) de N-éthyl-p-alaninate de méthyle, on obtient 2.2 g de chlorydrate de /V-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-/V-éthyl-p-alaninate de méthyle.
Rendement = 89 %
F(°C) : mousse jaune hygroscopique LC/MS : M = C37H53N3O4 = 603 ; M+H = 604 ; Tr = 1 ,18 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,40 (d, 1 H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1 H) , 6,65 (s, 1 H) ; 3,80-3,20 (m, 7H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ;2,70-2,60 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1 ,95 (m, 2H) 1 ,70-1 ,55 (m, 4H) ; 1 ,45-1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,20-0,90 (m, 1 1 H) ; 0,70 (t, 3H).
7.2 Chlorhydrate de 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyll-indolizine-7- carbonyl)-ethyl-amino)-propionic acid
On procède de la même façon qu'à l'exemple 6. Ainsi, à partir de 1.1 g (1 .82mmoles) de /V-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-/V- éthyl-p-alaninate de méthyle, 0.91 g de chlorhydrate de 3-({2-Butyl-3-[4-(3- dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid sous forme d'une mousse hygroscopique.
Rendement = 85 %
F(°C) : mousse hygroscopique
LC/MS : M = C36H51 N3O4 = 589 ; M+H = 590 ; Tr = 1.09 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,40 (d, 1 H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1 H) , 6,65 (s, 1 H) ; 3,80-3,20 (m, 4H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ;2,70-2,60 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1 ,95 (m, 2H) 1 ,70-1 ,55 (m, 4H) ; 1 ,45-1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,20-0,90 (m, 1 1 H) ; 0,70 (t, 3H).
Exemple 8 : composé n°8: Chlorhydrate de W-{[3-({4-[3-(cyclopentylamino)propyl] phényl} carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-yV-propan-2-ylglycinate de méthyle.
8.1 Bromure de 2-méthyl-1 -(2-oxopropyl)-4-r(propan-2-yloxy)carbonyllpyridinium
On procède de la même façon qu'à l'exemple 1 .2. Ainsi, à partir de 39,0 g (217,61 mmoles) de 2-méthylpyridine-4-carboxylate de 1-méthyléthyle et 49,29 g (326,42 mmoles) de 1-bromobutanone dans 120 mL de butan-2-one, on obtient 66,15 g de bromure de 2-méthyl-1-(2-oxopropyl)-4-[(propan-2-yloxy)carbonyl]pyridinium sous forme d'une poudre jaune pâle utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 96 %
8.2 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 1.3. Ainsi, à partir de 66,15 g (209 mmoles) de bromure de 2-méthyl-1-(2-oxopropyl)-4-[(propan-2-yloxy) carbonyl] pyridinium et de 6,5 g (627,62 mmoles) de Na2C03 dans 700 mL de iPrOH, on obtient 40 g de 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'un solide jaune pâle.
Rendement = 83 %
8.3 3-{r4-(3-chloropropyl)phényllcarbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 1.4. Ainsi, à partir de 10,0 g (43,24 mmoles) de 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 25,03 g (51 ,88 mmoles) de chlorure de 4-(3-chloropropyl)benzoyle, on obtient 17,6 g de 3-{[4-(3- chloropropyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile jaunâtre qui cristallise lentement .
Rendement = 98 %.
8.4 3-r(4-{3-r(te f-butoxycarbonyl)(cvclopentyl)aminolpropyl)phényl)carbonyll-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
Dans un tube scellé, un mélange de 4,0 g (9,71 mmoles) de 3-{[4-(3-chloropropyl) phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 1 ,65 g (19,42 mmoles) de cyclopentyl-amine et de 1 ,69 g (10,2 mmoles) de Kl dans 30 mL d'un mélange CH3CN / DMF 2:1 est chauffé 18h à 105°C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, puis repris par 200 mL de DCM, lavé successivement avec 2x300mL d'eau et 100 mL de saumure, séché sur Na2S04, filtré et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 2,08 g d'une poudre jaune que l'on reprend par 25 mL de DCM, puis on ajoute à 0°C 1 ,28 g (5,90 mmoles) de Boc20 et 0,46 g (4,52 mmoles) de TEA. Après 18h d'agitation à températue ambiante (TA), le mélange réactionnel est repris par 200 mL de DCM, lavé successivement avec 100 ml d'eau et 100 mL de saumure, puis séché sur MgS04, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 5 % en MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,37 g de 3-[(4-{3-[(ie/f- butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une gomme jaune.
Rendement = 43 %
8.5 Acide 3-[(4-{3-[(te f-butoxycarbonyl)(cvclopentyl)aminolpropyl)phényl)carbonyll- 2-éthylindolizine-7-carboxylique
A une solution de 2,37 g (4,23 mmoles) de 3-[(4-{3-[(ie/f- butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle dans 10 mL de dioxanne, on ajoute goutte à goutte à TA
8.5 mL d'une solution aqueuse NaOH 1 N et l'agitation est poursuivie 72 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, traité en ajoutant goutte à goutte 10 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N puis extrait avec 2x200 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 mL de saumure, séchées sur Na2S04, filtrées, puis concentrés sous pression réduite. On obtient ainsi 2,29 g d'acide 3-[(4-{3-[(ie/f- butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7- carboxylique sous forme d'un solide jaune utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement = 100 %
8.6 /V-({3-r(4-{3-r(te f-butoxycarbonyl)(cvclopentyl)aminolpropyl)phényl)carbonyll-2- éthylindolizin-7-yl)carbonyl)-/V-propan-2-ylqlvcinate de méthyle
Hormis l'étape de salification, on procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,29 g (4,42 mmoles) d'acide 3-[(4-{3-[(ie/f-butoxycarbonyl) (cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylique, de 0,96 g (5,74 mmoles) de chlorhydrate de /V-propan-2-ylglycinate de méthyle, de 1 ,71 g (13,25 mmoles) de DIEA et de 2,13 g (6,62 mmoles) de TBTU dans 20 mL de DCM, on obtient, après une purification sur colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 40% de AcOEt, 2,0 g de /V-({3-[(4-{3-[(iert- butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizin-7- yl}carbonyl)-/V-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une mousse jaune.
Rendement = 72 % 8.7 Chlorhydrate de /V-{[3-({4-[3-(cvclopentylamino)propyllphényl)carbonyl)-2- éthylindolizin-7-yllcarbonyl)-/V-propan-2-ylglvcinate de méthyle
A une solution de 2,0 g (3,06 mmoles) de /V-({3-[(4-{3-[(ie/f-butoxycarbonyl) (cyclopentyl)amino]propyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizin-7-yl}carbonyl)-/V-propan-2- ylglycinate de méthyle dans 20 ml_ de DCM, on ajoute goutte à goutte à 0°C une solution 2N de chlorure d'hydrogène dans Et20 puis on laisse revenir à TA. Après 24 h d'agitation, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est trituré dans Et20, filtré sur un fritté et lavé avec Et20 puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,72 g de chlorhydrate de Λ/-{[3-({4-[3- (cyclopentylamino)propyl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-/V-propan-2- ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune.
Rendement = 96 %
F(°C) : 228
LC/MS : M = C32H41 N3O4 = 531 ; M+H = 532 ; Tr = 1 ,09 min (conditions B).
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,60 -9,50 (m, 1 H) ; 8,70-8,50 (m, 1 H) ; 7,70 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1 H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 4,20-4,00 (m, 3H) ; 3,75-3,65 (m, 3H) ; 3,50-3,40 (m, 1 H) ; 3,00- 2,90 (t, 2H) ; 2,90-2,80 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,10-1 ,95 (m, 4H) ; 1 ,80-1 ,70 (m, 2H) ; 1 ,70-1 ,50 (m, 4H) ; 1 ,20-1 ,05 (m, 6H) ; 1 ,00 (t, 3H).
Exemple 9 : composé n°9: Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)-yV-éthyl-yV-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]indolizine-7
-carboxamide
9.1 {2-[(2-cyanoéthyl)aminol-2-oxoéthyl)éthylcarbamate de te/f-butyle
A un mélange de 10,0 g (49,2 mmoles) de /V-(ie/f-butoxycarbonyl)-/V-éthylglycine, de 6,89 g (98,41 mmoles) de 3-aminopropanenitrile et de 7,53 g (49,20 mmoles) de HOBT dans 230 ml_ d'un mélange DCM/THF 8:2, on ajoute à 0°C et par petites quantités 1 1 ,31 g (59,04 mmoles) de EDCI puis on laisse revenir lentement à TA et on poursuit l'agitation pendant 18h. Le mélange réactionnel est lavé successivement avec 2x100 ml_ d'eau et 2x100 ml_ d'une solution saturée de K2C03, séché sur MgS04, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1 1 ,0 g de {2-[(2-cyanoéthyl) amino]-2-oxoéthyl} éthylcarbamate de te/f-butyle sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement = 88 %
9.2 {[1-(2-cyanoéthyl)-1 H-tétrazol-5-vHméthyl)éthylcarbamate de te/f-butyle
A un mélange de 6,0 g (23,50 mmoles) de {2-[(2-cyanoéthyl)amino]-2- oxoéthyl}éthylcarbamate de te/f-butyle et de 9,5 g (47,00 mmoles) de DIAD dans 48 ml_ de THF anh., on ajoute sous argon, par petites quantités, 12,32 g (47,00 mmoles) de PPh3 puis 9,36 ml_ (70,50 mmoles) d'azoture de triméthylsilyle. Après 48 h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est repris par 250 ml_ d'AcOEt, lavé successivement avec 2x100 ml_ d'eau et 2x100 ml_ de saumure, séché sur MgS04, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient AcOEt /cyclohexane de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 3,2 g de {[1 -(2-cyanoéthyl)-1 /-/-tétrazol-5-yl] méthyl}éthylcarbamate de te/f- butyle sous forme d'une huile rougeâtre.
Rendement = 48 %
9.3 Ethyl(1 H-tétrazol-5-ylméthyl)carbamate de te/f-butyle
Un mélange de 3,3 g (1 1 ,77 mmoles) de {[1 -(2-cyanoéthyl)-1 /-/-tétrazol-5-yl] méthyl} éthylcarbamate de te/f-butyle et de 17,7 ml_ d 'une solution aqueuse NaOH 1 N dans 24,0 ml_ de THF est agité 3 jours à TA. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0°C, neutralisé en ajoutant goutte à goutte 17,7 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N puis extrait avec 2x150 mL de DCM après addition de 40 mL de saumure. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 mL de saumure, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 2,76 g de éthyl(1 H- tétrazol-5-ylméthyl)carbamate de te/f-butyle sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 51 %
9.4 Ethyir(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5-yl)méthyllcarbamate de te/f-butyle
A une solution de 2,67 g (1 1 ,75 mmoles) d'éthyl(1 H-tétrazol-5-ylméthyl)carbamate de te/f-butyle dans 10,7 mL de DMF anh., on ajoute par petites quantités à 0°C, sous argon, 0,517 g (12,92 mmoles) de NaH à 60 % dans de l'huile. Après 30 min d'agitation à 0°C, on ajoute goutte à goutte 0,73 mL (1 1 ,75 mmoles) d'iodométhane et l'agitation est poursuivie 18h à TA. Le mélange réactionnel est repris par 150 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2x100 mL d'eau et 100 mL de saumure, séchée sur Na2S04, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt /cyclohexane de 0 à 40% en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on isole 0,95 g d'éthyl[(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5-yl)méthyl]carbamate de ie/f-butyle et 0,76 g d'éthyl[(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5-yl)méthyl]carbamate de ie/f-butyle sous forme d'huiles incolores.
Rendement = 60%
9.5 Chlorhydrate de /V-[(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5-yl)méthylléthanamine
A une solution de 0.95 g (3,17 mmoles) d'éthyl[(1 -méthyl-1 H-tétrazol-5-yl)méthyl] carbamate de ie/f-butyle dans 6 mL de DCM, on ajoute 6mL d'une solution 2N de chlorure dhydrogène dans Et20 et on poursuit l'agitation 18h à TA. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, trituré dans Et20, filtré et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 0,395 g de chlorhydrate de /V-[(2-méthyl- 2H-tétrazol-5-yl)méthyl]éthanamine sous forme d'un solide blanc utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement = 56 %
9.6 Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-r3-(dibutylamino)propyllphényl)carbonyl)-/V-éthyl- /V-r(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5-yl)méthyllindolizine-7-carboxamide
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 0,93 g (1 ,90 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizine-7- carboxylique, de 0,36 g (2,0 mmoles) de chlorhydrate de /V-[(1 -méthyl-1 /-/-tétrazol-5- yl)méthyl]éthanamine, de 0,74 g de (5,70 mmoles) de DIEA et de 0,92 g (2,85 mmoles) de TBTU dans 9,5 mL de DCM, on obtient 0,91 g de chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3- (dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-/V-éthyl-/V-[(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5-yl)méthyl] indolizine-7-carboxamide sous forme d'une poudre blanche hygroscopique .
Rendement = 73 %
LC/MS : M = C36H5i N702 = 613 ; M+H = 614 ; Tr = 1 ,16 min (conditions B) RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
10,40-10,30 (m, 1 H) ; 9,40 (d, 1 H) ; 7,80-7,70 (m, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,50 (d, 2H) ; 7,00-6,90 (m, 1 H) ; 7,70 (s, 1 H) ; 5,00-4,80 (m, 2H) ; 4,40 (s, 3H) ; 3,55-3,40 (m, 2H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1 ,95 (m, 2H) ; 1 ,70-1 ,60 (m, 4H) ; 1 ,45-1 ,25 (m, 6H) ;1 , 20-1 , 10 (t, 2H) ; 1 ,10-1 ,00 (m, 2H) ; 1 ,00 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H).
Exemple 10 : composé n°10: Chlorhydrate de 2-butyl-3- ({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl) -N-éthy\-N- [(3-méthyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl) méthyl] indolizine-7-carboxamide
10.1 Ethyir(3-méthyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl1carbamate de te f-butyle
A un mélange de 1 ,3 g (17,149 mmoles) de /V-hydroxyéthanimidamide, de 3 g de tamis moléculaire 3Â en poudre dans 184 mL de THF anh, on ajoute par petites quantités à 0°C sous argon, 1 ,9 g (29,92 mmoles) de NaH à 60 % dans l'huile. Après 1 h d'agitation à TA, on ajoute une solution de 2,0 g (9,21 mmoles) de N-(tert- butoxycarbonyl)-/V-éthylglycinate de méthyle dans 30 mL de THF anh. puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 18h. Le mélange est ensuite filtré, concentré sous pression réduite, repris par 200 mL de DCM, lavé successivement avec 2x100 mL d'eau, 100 mL de saumure, séché sur Na2S04, filtré puis à nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange AcOEt/cyclohexane de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1 ,65 g de éthyl[(3-méthyl -1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]carbamate de ie/f-butyle sous forme d'une huile incolore. Rendement = 74 %
10.2 Chlorhydrate de /V-[(3-méthyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)méthylléthanamine
On procède de la même façon qu'à l'exemple 9.5. Ainsi, à partir de 1 ,65 g (6,85 mmoles) de éthyl[(3-méthyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]carbamate de ie/f-butyle, on obtient 1 ,05 g de chlorhydrate de /V-[(3-méthyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]éthanamine sous forme d'une poudre blanche.
Rendement = 86 % 10.3 Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyllphényl)carbonyl)-/V-éthyl- /V-[(3-méthyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyllindolizine-7-carboxamide
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 0,52 g (2,91 mmoles) de chlorhydrate de /V-[(3-méthyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]éthanamine, de
I , 3 g (2,65 mmoles) d' acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) indolizine-7-carboxylique, de 1 ,03 g (3,97 mmoles) de TBTU dans 1 ,4 ml_ de DCM, on obtient 1 ,04 g de chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl) -/V-éthyl-/V-[(3-méthyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]indolizine-7-carboxamide sous forme d'une gomme.
Rendement = 58 %
LC/MS : M = C37H5i N503 = 613 ; M+H = 614 ; Tr = 1 ,18 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
10,35-10,20 (m, 1 H) ; 9,4 (d, 1 H) ; 7,75 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,95 (d, 1 H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 4,90 (s, 2H) ; 3,60-3,45 (m, 2H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,85-2,75 (t, 2H) ; 2,40 (s, 3H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,10-1 ,95 (m, 2H) ; 1 ,7-1 ,55 (m, 4H) ; 1 ,40-1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,20 (t, 3H) ; 1 ,10-0,95 (m, 2H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,70 (t, 3H).
Exemple 11 : composé n°11 : Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)-yV-éthyl-yV-(1 H-tetrazol-5-ylméthyl)indolizine-7- carboxamide
I I .1 Chlorhydrate de 3-{5-r(éthylamino)méthyll-1 /-/-tétrazol-1-yl)propanenitrile
On procède de la même façon qu'à l'exemple 9.5. Ainsi, à partir de 3,02 g (1 1 ,42 mmoles) de {[1-(2-cyanoéthyl)-1 /-/-tétrazol-5-yl]méthyl}éthylcarbamate de ie/f-butyle, on obtient 1 ,83 g de chlorhydrate de 3-{5-[(éthylamino)méthyl]-1 /-/-tétrazol-1-yl} propanenitrile sous forme d'une poudre blanche.
Rendement = 74 %
11.2 2-butyl-/V-{ri-(2-cvanoéthyl)-1 H-tétrazol-5-yllméthyl)-3-({4-r3-(dibutylamino) propyllphényl)carbonyl)-/V-éthylindolizine-7-carboxamide
Hormis l'étape de salification, on procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,0 g (4,08 mmoles) d'acide 2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl} carbonyl)indolizine-7-carboxylique, de 0,97 g (4,48 mmoles) de chlorhydrate de 3-{5- [(éthylamino)méthyl]-1 /-/-tétrazol-1-yl}propanenitrile, de 1 ,58 g (12,23 mmoles) de DIEA et de 1 ,97 g (6,1 1 mmoles) de TBTU dans 20 ml_ de DCM et d'une purification sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 5 % en MeOH, après concentration sous pression réduite, on obtient 1 ,35 g de 2-butyl-/V-{[1 -(2-cyanoéthyl)- 1 /-/-tétrazol-5-yl]méthyl}-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-/V- éthylindolizine-7-carboxamide sous forme d'une mousse jaune.
Rendement = 50 %
11.3 Chlorhydrate de 2-butyl-3-({4-r3-(dibutylamino)propyllphényl)carbonyl)-/V-éthyl- /V-(1 H-tétrazol-5-ylméthyl)indolizine-7-carboxamide
Un mélange de 1 ,32 g (2,02 mmoles) de 2-butyl-/V-{[1 -(2-cyanoéthyl)-1 H-tétrazol-5-yl] méthyl}-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-/V-éthylindolizine-7-carboxamide dans 5 ml_ de THF et 4 ml_ d'une solution aqueuse NaOH 1 N est agité 18h à TA. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé avec 4 mL d'une solution aqueuse HCI1 N, on évapore le THF puis on extrait avec 2x50 mL de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 50 mL d'eau, 50 mL de saumure, séchées sur Na2S04, filtrées, traitées avec 2 mL d'une solution de chlorure d'hydrogène 2N dans Et20, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est trituré dans de l'éther, filtré puis séché sous vide. On obtient ainsi 1 ,19 g de chlorhydrate de 2- butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)-/V-éthyl-/V-(1 /-/-tétrazol-5-ylméthyl) indolizine-7-carboxamide sous forme d'une mousse hygroscopique.
Rendement = 92 %
LC/MS : M = C35H49N702 = 599 ; M+H = 600 ; Tr = 3,82 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :10,70-10,50 (m, 1 H) ; 9,40 (d, 1 H) ; 7,80 (s, 1 H) ;
7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 7,00 (d, 1 H) ; 6,65 (s, 1 H) ; 4,45 (s, 2H) ; 3,55-3,40 (m, 2H)
; 3,10-2,95 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,10-2,00 (m, 2H) ; 1 ,70-
1 ,60 (m, 4H) ; 1 ,40-1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,15 (t, 3H) ; 1 ,05-0,95 (m, 2H) ; 0,90 (t, 6H) ; 0,65 (t,
3H).
Exemple 12 : composé n°12: Chlorhydrate de /V-[(2-butyl-3-{[4-(pipéridin-4-yl) phényl]carbonyl}indolizin-7-yl)carbonyl]-A/-propan-2-ylglycinate de méthyle
12.1 Acide 4-ri-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yllbenzoïque A une solution de 10,0 g (48,72 mmoles) d'acide 4-(pipéridin-4-yl)benzoïque dans 490 ml_ de THF, on ajoute goutte à goutte 20,34 ml_ (146,16 mmoles) de TFAA. Après 1 h d'agitation à TA , le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par 500 ml_ d'AcOEt, lavé successivement avec 200 ml_ d'eau et 200 ml_ de saumure, séché sur MgS04, filtré puis à nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est ensuite trituré dans du pentane, filtré puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1 1 ,24 g d'acide 4-[1 -(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]benzoïque sous forme d'un solide blanchâtre utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement = 77 %
12.2 Chlorure de 4-[1-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-vHbenzoyle
Dans un tube scellé, un mélange de 1 1 ,2 g (37,18 mmoles) d'acide 4-[1- (trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]benzoïque dans 35 mL (483 mmoles) de chlorure de thionyle est chauffé à 70°C en présence d'une goutte de DMF. Après 5h à 70°C, le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1 1 ,82 g de chlorure de 4-[1 -(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]benzoyle sous forme d'un solide blanchâtre utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement = 100 %.
12.3 2-butyl-3-({4-ri-(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yllphényl)carbonyl)indolizine-7- carboxylate de propan-2-yle
A une solution de 1 1 ,89 g (37,19 mmoles) de chlorure de 4-[1 -(trifluoroacétyl)pipéridin- 4-yl]benzoyle dans 41 mL de THF, on ajoute goutte à goutte une solution de 9,65 g (37,19 mmoles) de 2-butylindolizine-7-carboxylate de 1 -méthyléthyle et de 4,8 g (37,19 mmoles) de DIEA puis on chauffe le mélange 5h à 85°C. A TA, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par 400 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 200 mL d'eau et 200 mL de saumure, séché sur Na2S04, filtré puis à nouveau concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 7,19 g de 2-butyl-3-({4-[1 -(trifluoroacétyl)pipéridin-4-yl]phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'un solide blanchâtre avec une pureté déterminée par LC/MS de 90 %. Rendement = 31 %
12.4 Acide 3-({4-[1-(te f-butoxycarbonyl) pipéridin-4-yllphényl)carbonyl)-2- butylindolizine-7-carboxylique
Un mélange de 7,19 g (13,25 mmoles) de 2-butyl-3-({4-[1 -(trifluoroacétyl)pipéridin-4- yl]phényl}carbonyl)indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 4,58 g (33,13 mmoles) de K2C03 dans 270 ml_ de MeOH est agité 2 h à TA Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 200 ml_ d'eau, lavé avec 2x100 ml_ de DCM, puis le précipité ainsi obtenu dans la phase aqueuse est filtré, lavé avec Et20 et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,6 g d'un solide jaune que l'on met en solution dans 12 ml_ d'un mélange NaOH aq. 0,5N/dioxane 2 :1 auquel on ajoute 0,95 g (4,36 mmoles) de Boc20. Après 4h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, neutralisé avec 30 ml_ d'une solution aqueuse HCI 0,2 N puis extrait avec 2x150 ml_ de DCM. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 mL de saumure, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 2,29 g d'acide 3-({4-[1 -(ie/f-butoxycarbonyl)pipéridin-4-yl] phényl}carbonyl)-2-butylindolizine-7-carboxylique sous forme d'une poudre amorphe utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 34 %
12.5 4-r4-({2-butyl-7-r(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(propan-2-yl)carbamoyllindolizin-3-yl) carbonyl)phényllpipéridine-1 -carboxylate de te f-butyle
Hormis l'étape de salification, on procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 2,29 g (4,54 mmoles) d'acide 3-({4-[1 -(ie/f-butoxycarbonyl)pipéridin-4- yl]phényl}carbonyl)-2-butylindolizine-7-carboxylique, de 0,84 g (5,0 mmoles) de chlorhydrate de /V-propan-2-ylglycinate de méthyle, de 1 ,76 g (13,63 mmoles) de DIEA et de 2,19 g (6,81 mmoles) de TBTU dans 22 mL de DCM, on obtient 1 ,99 g de 4-[4- ({2-butyl-7-[(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(propan-2-yl)carbamoyl]indolizin-3-yl}carbonyl) phényl]pipéridine-1 -carboxylate de ie/f-butyle sous forme d'une mousse blanche.
Rendement = 67 %
12.6 Chlorhydrate de méthyl /V-r(2-butyl-3-{r4-(pipéridin-4-yl)phényllcarbonyl)indolizin
-7-yl)carbonyll-/V-propan-2-ylqlvcinate A une solution de 1 ,99 g (3,22 mmoles) de 4-[4-({2-butyl-7-[(2-méthoxy-2-oxoéthyl) (propan-2-yl)carbamoyl]indolizin-3-yl}carbonyl)phényl]pipéridine-1 -carboxylate de tert- butyle dans 7 ml_ de DCM, on ajoute 3 ml_ d'une solution 4N de chlorure d'hydrogène dans le dioxane. Après 8 h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est trituré dans de Et20, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,4 g de chlorhydrate de méthyl /V-[(2-butyl-3-{[4- (pipéridin-4-yl) phényl]carbonyl}indolizin-7-yl)carbonyl]-/V-propan-2-ylglycinate.
Rendement = 79 %
F(°C) : 123
LC/MS : M = C31 H39N3O4 = 517 ; M+H = 518 ; Tr = 0,99 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,50 (d, 1 H) ; 8,90-8,70 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 6,90 (d, 1 H) ; 6,65 (s, 1 H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4,10-3,95 (m, 1 H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,45-3,35 (m, 2H) ; 3,10- 2,90 (m, 3H) ; 2,25-2,15 (m, 2H) ; 2,05-1 ,80 (m, 4H) ; 1 ,40-1 ,25 (m, 2H) ; 1 ,25-1 ,10 (m, 6H) ; 1 ,10-0,90 (m, 2H) ; 0,65 (t, 3H).
Exemple 13 : composé n°13 : Chlorhydrate de 4-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino) propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}pipérazin-2-one
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 1 ,0 g (2,04 mmoles) d'acide 3-({4-[1 -(ie/f-butoxycarbonyl)pipéridin-4-yl]phényl}carbonyl)-2- butylindolizine-7-carboxylique, de 0,25 g (2,45 mmoles) de pipérazin-2-one, de 0,66 g (5,1 mmoles) de DIEA et de 0,98 g (3,06 mmoles) de TBTU dans 10 ml_ de DCM, on obtient, après une purification sur une colonne de silice en éluant avec un gradient MeOH/DCM de 0 à 10% en MeOH suivie d'une étape de salification, 0,88 g de chlorhydrate de 4-{[2-butyl-3-({4-[3-(dibutylamino)propyl]phényl}carbonyl)indolizin-7- yl]carbonyl}pipérazin-2-one sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 75 %
F(°C) : 162
LC/MS : M = C35H48N4O3 = 572 ; M+H = 573 ; Tr = 1 ,01 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,50-9,35 (m, 2H) ; 8,15 (s, 1 H) ; 7,80 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,00 (d, 1 H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 4,10 (s, 2H) ; 3,80-3,60 (m, 2H) ; 3,15-3,00 (m, 6H) ; 2,80-2,70 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (t, 2H) ; 2,05-1 ,90 (m, 2H) ; 1 ,70-1 ,55 (m, 4H) ; 1 ,50-1 ,25 (m, 6H) ; 1 ,10-1 ,00 (m, 2H) ; 0,95 (t, 6H) ; 0,65 (t, 3H).
Exemple 14 : composé n°14 : Chlorydrate W-{[3-({4-[4-(cyclopentylamino)butyl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-yV-propan-2-ylglycinate de méthyle
14.1 3-{r4-(4-chlorobutyl)phényllcarbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan- 2-yle
Excepté l'addition de DIEA, on procède de la même façon qu'à l'exemple 1.4. Ainsi, à partir de 4,7 g (20,32 mmoles) de 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 5,1 g (20,92 mmoles) de chlorure de 4-(4-chlorobutyl)benzoyle et de 2,63 g (20,32 mmoles) de DIEA dans 20ml_ de THF anh., on obtient 6,15 g de 3-{[4-(4- chlorobutyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une gomme orangée
Rendement = 71 %
14.2 3-({4-r4-(cvclopentylamino)butyllphényl)carbonyl)-2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.4. Ainsi, à partir de 6,15 g (14,1 1 mmoles) de 3-{[4-(4-chlorobutyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 4,92 g (57,75 mmoles) de cyclopentylamine et de 2,52 g (15,16 mmoles) de Kl dans 35 mL de CH3CN, on obtient 6,66 g de 3-({4-[4- (cyclopentylamino)butyl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2- yle sous forme d'une poudre jaune.
Rendement = 97 %
14.3 3-[(4-{4-[(te f-butoxycarbonyl)(cvclopentyl)aminolbutyl)phényl)carbonyll-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
Un mélange de 6 ,66 g ((14,03 mmoles) de 3-({4-[4-(cyclopentylamino)butyl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 3,67 g (16,84 mmoles) de Boc20 et de 1 ,42 g (14,03 mmoles) de TEA dans 60 mL de DCM est agité 18 h à TA Le mélange est ensuite lavé successivement avec 50 ml_ d'eau et 50 ml_ de saumure, séché sur Na2S04, filtré puis concentré sous pression réduite. L e résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange AcOEt / cyclohexane de 0 à 30 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 7,15 g de 3-[(4-{4-[(ie/f-butoxycarbonyl)(cyclopentyl) amino]butyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile orangée.
Rendement = 89 %
14.4 Acide 3-r(4-{4-r(te f-butoxycarbonyl)(cvclopentyl)aminolbutyl)phényl)carbonyll- 2-éthylindolizine-7-carboxylique
On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.5. Ainsi, à partir de 7,15 g (12,44 mmoles) de 3-[(4-{4-[(ie/f-butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]butyl}phényl)carbonyl]-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, on obtient 6,016 g d'acide 3-[(4-{4-[(ie/f- butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino]butyl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7- carboxylique sous forme d'une poudre jaune.
Rendement = 91 %
14.5 /V-({3-r(4-{4-r(te f-butoxycarbonyl)(cvclopentyl)aminolbutyl)phényl)carbonyll-2- éthylindolizin-7-yl)carbonyl)-/V-propan-2-ylqlvcinate de méthyle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.6. Ainsi, à partir de 1 ,1 g (2,07 moles) d'acide 3-[(4-{4-[(ie/f-butoxycarbonyl) (cyclopentyl)amino] butyl}phényl) carbonyl]-2- éthylindolizine-7-carboxylique, de 0,52 g (3,10 mmoles) de chlorhydrate de N-propan- 2-yl glycinate de méthyle, de 0,80 g (6,20 mmoles) de DIEA et de 0,99 g (3,10 mmoles) de TBTU, on obtient 1 ,3 g de /V-({3-[(4-{4-[(ie/f-butoxycarbonyl)(cyclopentyl)amino] butyl} phényl)carbonyl]-2-éthylindolizin-7-yl}carbonyl)-/V-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une gomme jaune.
Rendement = 97 %
14.6 Chlorvdrate /V-{r3-({4-r4-(cvclopentylamino)butyllphényl)carbonyl)-2- éthylindolizin-7-yllcarbonyl)-/V-propan-2-ylqlvcinate de méthyle On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.7. Ainsi, à partir de 1 ,3 g (2,01 mmoles) de N-({3- [(4-{4- [(ie/f-butoxycarbonyl) (cyclopentyl)amino] butyl} phényl) carbonyl]-2-éthylindolizin-7-yl}carbonyl)-/V-propan-2-ylglycinate de méthyle, on obtient 1 ,03 g de chlorydrate de /V-{[3-({4-[4-(cyclopentylamino) butyl]phényl}carbonyl)-2- éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-/V-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme de meringue jaune.
Rendement = 88 %
F(°C) : 154
LC/MS : M = C33H43N3O4 = 545 ; M+H = 545 ; Tr = 1 , 13 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,45-9,35 (m, 1 H) ; 8,75-8,60 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1 H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4, 10-3,95 (m, 1 H) ; 3,70 (s 3H) ; 3,50-3,35 (m, 1 H) ; 2,95-2,85 (t, 2H) ; 2,75-2,65 (t, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,00-1 ,85 (m, 2H) ; 1 ,70-1 ,45 (m, 10H) ; 1 , 15 (d, 6H) ; 1 ,05 (t, 3H).
Exemple 15 : composé n°15: Chlorhydrate de W-{[3-({4-[3-(1 -aminocyclopentyl) propyl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-yV-propan-2-ylglycinate de méthyle
15.1 1 -(prop-2-vn-1 -yl)cvclopentanecarboxylate de benzyle
A une solution de 8,30 ml_ (58,75 mmoles) de DIPA dans 100 ml_ de THF anh, on ajoute goutte à goutte, à -40°C sous argon, 36,72 ml_ (58,75 mmoles) d'une solution 1 ,6 M de n-BuLi dans le n-hexane et 34,07 ml_ de HMPA. Après 15 min d'agitation à - 40°C, le mélange réactionnel est refroidi à -78°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 10,0 g (48,96 mmoles) de cyclopentanecarboxylate de benzyle. Après 15 min d'agitation à -78°C, on ajoute goutte à goutte 21 ,81 ml_ (195,82 mmoles) d'une solution à 80% w/v de bromure de propargyle dans le toluène. On laisse ensuite revenir lentement à TA et après 1 h, le mélange réactionnel est traité avec 200 ml_ d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis extrait avec 2x200 ml_ d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 100 ml_ de saumure, séchées sur MgS04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 30% en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 9,1 g de 1-(prop-2-yn-1-yl)cyclopentanecarboxylate de benzyle sous forme d'une huile orangée.
Rendement = 77 %
15.2 2-éthyl-3-[(4-iodophényl)carbonyllindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 14.1. Ainsi, à partir de 22,0 g (95,12 mmoles) de 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 25,35 g (95,12 mmoles) de chlorure de 4-iodo-benzoyle et de 12,30 g (95,12 mmoles) de DIEA dans 100ml_ de THF, on obtient 34,3 g de 2-éthyl-3-[(4-iodophényl)carbonyl]indolizine-7- carboxylate de propan-2-yle sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 78 %
15.3 3-{Γ4-(3-{1 -r(benzyloxy)carbonyllcvclopentyl)prop-1 -yn-1 -yl)phényllcarbonyl)-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
Un mélange de 12 ,60 g (27,31 mmoles) de 2-éthyl-3-[(4-iodophényl) carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, 9,93 g (40,97 mmoles) de 1-(prop-2- yn-1-yl)cyclopentanecarboxylate de benzyle, de 3,53 g (27,31 mmoles) de DIEA et 0,31 g (1 ,64 mmoles) de Cul dans 54 mL de CH3CN est agité 15 min à TA sous argon puis on ajoute 0,77 g (1 ,09 mmoles) de PdCI2 (PPh3) et ensuite on chauffe le mélange réactionnel 5 h à 50°C. A TA, le mélange est repris par 300 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2 x 100 mL d'eau et 100 mL de saumure, séché sur MgS04, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 10 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 10,5 g de 3-{[4-(3-{1 - [(benzyloxy)carbonyl]cyclopentyl}prop-1 -yn-1 -yl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile marron pure à environ 80 % utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 54 % (corrigé)
15.4 Acide 1-{3-r4-({2-éthyl-7-r(propan-2-yloxy) carbonyll indolizin-3-yl) carbonyl) phényllpropyDcvclopentanecarboxylique Un mélange de 5,0 g (6,2 mmoles corrigé) de 3-{[4-(3-{1-[(benzyloxy)carbonyl] cyclopentyl}prop-1-yn-1-yl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan- 2-yle, de 9,47 g (150 mmoles) de formiate d'ammonium et de 0,6 g de Pd-c 10% dans 50 ml_ d'un mélange MeOH/dioxane 9 :1 est chauffé sous argon 9h à 90°C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 300 ml_ de DCM, lavé successivement avec 2x100 ml_ d'eau et 100 ml_ de saumure, séché sur MgS04, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient MeOH/DCM de 0 à 5% en MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 3 g d'acide 1 - {3-[4-({2-éthyl-7-[(propan-2-yloxy)carbonyl]indolizin-3-yl}carbonyl)phényl]propyl} cyclopentanecarboxylique sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 70 %
15.5 3-{r4-(3-{1-r(te/f-butoxycarbonyl)aminolcvclopentyl)propyl)phényllcarbonyl)-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
A une solution de 5,36 g (10,95 mmoles) d'acide 1 -{3-[4-({2-éthyl-7-[(propan-2-yloxy) carbonyl]indolizin-3-yl}carbonyl)phényl]propyl}cyclopentanecarboxylique et de 2,22 g (21 ,90 mmoles) de TEA dans du toluène, on ajoute goutte à goutte à TA 2,83 mL (3,61 mmoles) de DPPA. Après 3h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est repris par 200 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2x 50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séché sur MgS04, filtré puis concentré sous pression réduite. Dans un tube scellé, une solution du résidu obtenu et de 0,1 g (1 mmole) de CuCI dans 50 mL de t-BuOH anh. est chauffée 18h à 1 15°C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur une colonne de sillice en éluant avec un gradient AcOEt/cyclohexane de 0 à 15% en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 4,0 g de 3-{[4-(3-{1-[(ie/f-butoxycarbonyl)amino] cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éhylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile jaune.
Rendement = 65 %
15.6 Acid 3-{r4-(3-{1 -r(te/f-butoxycarbonyl)aminolcvclopentyl)propyl)phényllcarbonyl)
-2-éthylindolizine-7-carboxylique On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.5. Ainsi, à partir de 0,50 g (0.9 mmole) de 3-{[4-(3-{1-[(tert-butoxycarbonyl)amino] cyclopentyl}propyl) phényl)carbonyl}-2- éhylindolizine -7-carboxylate de propan-2-yle, on obtient 0,48 g d'acide 3-{[4-(3-{1- [(ferf-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7- carboxylique sous forme d'une meringue jaune.
Rendement s 100 %
15.7 V-f(3-ir4-(3-f1-r(tert-butoxycarbonyl)amino1cvclopentyl)proDyl)phénvncarbonyl}- 2-éthylindolizin-7-yl)carbonvn-/V-propan-2-ylalvcinate de méthyle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.6. Ainsi, à partir de 0,48 g (0,94 mmole) d'acide 3-{[4-(3-{1 -[(ferf-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl] carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylique, de chlorhydrate de N-propan-2-yl glycinate de méthyle, de 0,36 g (2,81 mmoles) de DIEA et de 0,45 g (1,40 mmoles) de TBTU, on obtient 0,43 g de A -[(3-{[4-(3-{1-[(/en*-butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl] carbonyl}-2-éthylindolizin-7-y|)carbonyl]-A/-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une meringue jaune.
Rendement = 74 %.
15.8 Chlorhydrate de /V-(r3-(f4-f3-(1-aminocvclopentvhoropyllphényllcarbonvn-2- éthylindolizin-7-vncarbonylVA -Dropan-2-ylalvcinate de méthyle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.7.. Ainsi, à partir de 0,435 g (0,69 moles) de W-[(3-{[4-(3-{1-[(iert- butoxycarbonyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizin-7- yl)carbonyl]-W-propan-2-ylglycinate de méthyle, on obtient 0,272 g de chlorhydrate de /V-{[3-({4-[3-{1-aminocyclopentyl) propyl]phényl}carbonyl) -2-éthylindolizin-7- yl]carbonyl}-/v-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune.
Rendement = 69 %
F(°C) : 176
LC/MS : M = C32H41 N3O4 = 531 ; M+H = 532 ; Tr = 1.13 min (conditions B)
R N1H (ppm, de-DMSO, 400 MHz) :
9,40 (d, 1H) ; 7,95-7,80 (m, 3H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1H); 6,70 (S, 1 H) ; 4,10 (s, 2H) ; 4,05-3,95 (m, H) ; 3,75 (s, 3H) ; 2,80-2,70 (t, 2H) ; 2,30- 2,20 (m, 2H) ; 1 ,80-1 ,50 (m, 12H) ; 1 ,15 (d, 6H) ; 1,00 (t, 3H). Exemple 16 composé n°16: Chlorhydrate de yV-({2-éthyl-3-[(4-{3-[1 - (méthylamino)cyclopentyl]propyl}phényl)carbonyl]indolizin-7-yl}carbonyl)-yV- propan-2-ylglycinate de méthyle
16.1 Acide 3-{r4-(3-{1-r(te f-butoxycarbonyl)(méthyl)aminolcvclopentyl)propyl)phényll carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylique
A une solution de 970 mg (1 ,73 mmoles) de 3-{[4-(3-{1-[(ie/f-butoxycarbonyl) amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2- yle dans 5 mL de DMF anh., on ajoute par petites quantités, à TA sous argon, 140 mg (3,43 mmoles) de NaH à 60% dans l'huile, Après 15 min, on ajoute goutte à goutte à TA 220 μΙ (3,43 mmoles) de iodométhane et on poursuit l'agitation 18 h. Le mélange réactionnel est ensuite traité avec 50 mL d'une solution aqueuse NH4CI sat, puis extrait avec 2x100 mL d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 2x50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 10 mL de dioxanne puis on ajoute goutte à goutte à TA, 4 mL d'une solution aqueuse NaOH 1 N. Après 18 h d'agitation, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis neutralisé avec 4 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N et extrait avec 2x100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 2x50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 20 % en MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 733 mg d'acide 3-{[4-(3-{1-[(ie/f-butoxycarbonyl) (méthyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylique sous forme d'un solide orangé utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement = 77%
16.2 /V-r(3-{r4-(3-{1-r(te f-butoxycarbonyl)(méthyl)aminolcvclopentyl)propyl)phényll carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl)carbonyll-/V-propan-2-ylqlvcinate de méthyle
Hormis l'étape de salification finale, on procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 1 ,1 g ((2,08 mmoles) d'acide 3-{[4-(3-{1 -[(ie/f-butoxycarbonyl) (méthyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylique et de 0,7 g (4,17 mmoles) de chlorhydrate de méthyl /V-propan-2-ylglycinate, on obtient, après une chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 50% en AcOEt, 1,07 g de W-[(3-{[4-(3-{1-[{.eri- butoxycarbonyl)(méthyl)amino]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizin-7-yl) carbonyl]-N-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une meringue jaune.
Rendement =80%
16.3 Chlorhydrate de A/-K2-éthyl-3- K4-f3-ri-iméthylamino) cvclopentyll propyl) phényl) carbonvnindolizin-7-yl carbonvn-/V'Propan-2-ylqlvcinate de méthyle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 11.3.
Ainsi, à partir de 1 ,68 g (2,60 mmoles) de Λ/-[(3-{[4-(3-{1 -[(ferf-butoxycarbonyl)(méthyl) amÎno]cyclopentyl}propyl)phényl]carbonyl}-2-éthylindolizin-7-yl)carbonyl]-W-propan-2- ylglycinate de méthyle, on obtient, après une chromatographie sur une colonne de phase inverse RP18 en éluant avec un gradient CH3CN/H20 (HCI 0,01 N) de 0 à 30% en CH3CN de chlorhydrate de W-({2-éthyl-3-[(4-{3-[1-(méthylamino)cyclopentyl] propyl}phényl)carbonyl]indolizin-7-yl}carbonyl)-/V-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune.
Rendement = 45%.
F(°C) : 149.5
LC/MS : M = C33H43N304 = 545 ; M+H = 546 ; Tr = 1,13 min (conditions B)
RMN1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz, T = 60"C)
9,40 (d, 1H) ; 8,70-8,60 (m, 2H) ; 7.65 (s, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,85 (d, 1H); 6,70 (s, 1H) ; 4,15-4,05 (m, 3H) ; 3,70 (s, 3H) ; 2,75 (t, 2H) ; 2,50-2,40 (m, 3H) ; 2,30- 2,20 (m, 2H) ; 1,90-1,50 (m, 12H) ; 1,15 (d, 6H) ; 1,00 (t, 3H).
Exemple 17 : composé n°17 : Chlorhydrate de 3-({4-[3-(ferf-butylamino)propyl] phényl}carbonyl)-/V,2-diéthyl-W-[(2-méthyl-2W-tétrazol-5-yl)méthyl]indolizine-7- carboxamide
17.1 3-f(4-i3-(tert-butylamino)proDvnphényl)carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
Dans un tube scellé, un mélange de 2,35 g (5,7 mmoles) de 3-{[4-(4-chlorobutyl) phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle, de 2,4 mL (22,8 mmoles) de tert-butylamine et de 0,99 g (5,9 mmoles) de Kl dans 12 mL de CH3CN est chauffé 48 h. à 105°C. Le mélange réactionnel est repris par 100 mL d'AcOEt, lavé successivement par 2x30 mL d'eau et 30 mL de saumure, séché sur Na2S04, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est concrétisé dans l'éther, filtré et lavé avec de l'éther. On obtient ainsi 3,53 g de 3-({4-[3-(ie/f-butylamino) propyl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 70%
17.2 Acide 3-({4-[3- (te/f-butylamino) propyl! phénvDcarbonyl) -2-éthylindolizine-7- carboxylique
A une solution de 3,53 g (7,9 mmoles) de 3-({4-[3-(ie/f-butylamino) propyl] phényl} carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle dans 16 mL d'un mélange dioxanne/MeOH/THF 2:1 :1 , on ajoute goutte à goutte à TA 16 mL d'une solution aqueuse NaOH 1 N et l'agitation est poursuivie 18 h. On refroidit le mélange à 0°C puis on ajoute goutte à goutte 16 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N. Le précipité ainsi obtenu est ensuite filtré, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi 3,1 g d'acide 3-({4-[3-(ie/f-butylamino)propyl]phényl}carbonyl)-2- éthylindolizine-7-carboxylique sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 99%
17.3 Chlorhydrate de 3-({4-r3-(te/f-butylamino)propyl1phényl)carbonyl)-/V,2-diéthyl-/\/- r(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5-yl)méthyl1indolizine-7-carboxamide
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 0,8 g (1 ,97 mmoles) d'acide 3-({4-[3-(ie/f-butylamino)propyl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7- carboxylique et de 0,36 g (2,56 mmoles) de chlorhydrate de /V-[(2-méthyl-2/-/-tétrazol-5- yl)méthyl]éthanamine, on obtient après une chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % en MeOH, 0,9 g que l'on reprend par 5 mL de DCM puis on refroidit à 0°C, on ajoute 1 ,70 mL d'une solution 2N de chlorure d'hydrogène dans l'éther et on laisse revenir lentement à TA Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'éther puis séché sous pression réduite, on obtient ainsi 0,88 g de chlorhydrate de 3-({4-[3-(ie/f-butylamino)propyl]phényl}carbonyl)-/V,2-diéthyl- /V-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]indolizine-7-carboxamide sous forme d'une poudre blanche.
Rendement = 84 %
F(°C) : 175
LC/MS : M = C30H39N7O2 = 529 ; M+H = 530 ; Tr = 1 ,04 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,50 (d, 1 H) ; 9,00-8,80 (m, 2H) ; 7,80-7,65 (m, 1 H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,95- 6,85 (m, 1 H); 6,70-6,60 (m, 1 H) ; 4,95-4,80 (m, 2H) ; 4,35 (s, 3H) ; 3,50-3,35 (m, 2H) ; 2,95-2,70 (m, 4H) ; 2,30-2,15 (m, 2H) ; 2,10-1 ,95 (t, 2H) ; 1 ,25 (s, 9H) ; 1 ,20-0,95 (m, 6H).
Exemple 18 : composé n°18: Chlorhydrate de 3-({4-[3-(ferf-butylamino)-3- méthylbutyl]phényl} carbonyl)-W,2-diéthyl-W-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl] indolizine-7-carboxamide
18.1 3-({4-r3-(te/f-butylamino)-3-méthylbut-1 -vn-1-yllphényl)carbonyl)-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 15.3. Ainsi, à partir de 2,2 g (4,77 mmoles) de 2-éthyl-3-[(4-iodophényl)carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 1 ,27 ml_ (7,15 mmoles) de /V-ie/f-butyl-2-méthylbut-3-yn-2-amine, on obtient, après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 40% en AcOEt, 2,5 g de 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3- méthylbut-1 -yn-1 -yl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'huile.
Rendement = 100 %
18.2 3-({4-[3-(te f-butylamino)-3-méthylbutyllphényl)carbonyl)-2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle
Un mélange de 2,5 g (5,29 mmoles) de 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3-méthylbut-1-yn-1 -yl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 1 ,7 g de Pd-c 10% dans 20 ml_ d'un mélange AcOEt/EtOH 1 :1 est agité 1 h sous 3 bars d'hydrogène. Le milieu réactionnel est ensuite filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 40% en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1 ,17 g de 3-{{4-[3-(ie/t-butylamino)-3-méthylbutyl]phényl}carbonyl)-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une gomme orangée.
Rendement = 46 %
18.3 Chlorhydrate de 3-((4-[3-(fe< -butylamino)-3-méthylbutyllDhényllcarbonyl)-/\ .2- diéthyl-A-r(2-méthyl-2H-tétrazol-5-vnméthvnindolizine-7-carboxamide
En appliquant une séquence saponification-couplage peptidique comme décrit dans les exemples 17.2 et 17.4 respectivement, on obtient, à partir de 0,79 g (1 ,81 mmoles) de 3-({4-[3-(tert-butylamino)-3-méthylbutyl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle et après une trituration finale dans de I'éther, 0,52 g de chlorhydrate de 3-({4-[3-(ferf-butylamlno)-3-méthylbutyl]phényl}carbonyl)-A/,2-diéthyl- \/- [(2-méthyl-2W-tétrazol-5-yl)méthyl]indolizine-7-carboxamide sous forme d'une poudre verte.
Rendement = 48 %
F(°C) : 122
LC/MS : M = C32H43N702 = 557 ; M+H = 558; Tr = 1,05 min (conditions B)
RMN1H (ppm, de-DMSO, 400 MHz) :
9,45-9,30 (m, 1H) ; 8,30-8,10 (m, 2H) ; 7,80-7,65 (m, 1H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 7,00-6,85 (m, 1 H); 7,65 (s, 1 H) ; 5,00-4,80 (m, 2H) ; 4,35 (s, 3H) ; 3,60-3,30 (m, 2H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ; 2,25-2,15 (m, 2H) ; 2,15-2,05 (m, 2H) ; 1,55-1,40 (m, 15H) ; 1 ,20- 1,05 (m, 3H) ; 1 ,05-0,95 (m, 3H).
Exemple 19 : composé n° 19: Chlorhydrate de W- [3-({4-[3-(cyclopentylamino)-3- méthylbutyl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl]carbonyl}-W-propan-2- ylglycinate de méthyle
19.1 3 i4-(3-amino-3-méthylbut-1-vn-1-vnDhénvncarbonyl)-2-éthylindolizine-7- carboxylate de propane- 2-yle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 15.3. Ainsi, à partir de 6,0 g (13,01 mmoles) de 2-éthyl-3-[(4-iodophényl)carbonyl]indolizine-7-carboxylate de propan-2-yle et de 1 ,68 ml_ (15,61 mmoles) de 2-méthylbut-3-yn-2-amine, on obtient après une chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % en MeOH, 5,15 g de 3-{[4-(3-amino-3-méthylbut-1-yn-1-yl)phényl]carbonyl}- 2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 95 %
19.2 3-(f4-f3-(cvclopentylaminoV3-méthylbut-1-vn-1-vnohényl)carbonyl)-2- éthylindolizine-7-carboxylate de Drooane-2-yle
Une solution de 5,15 g (12,36 mmoles) de 3-{[4-(3-amino-3-méthylbut-1-yn-1-yl) phényl]carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle et de 2,19 mL (24,7 mmoles) de cyclopentanone dans 25 mL de DCE est agitée 2 h à TA puis on ajoute successivement 0,71 mL (12,36 mmoles) d'AcOH et 3,14 g (14,84 mmoles) de NaBH(OAc)3. Après 24 h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est traité avec 20 m L d'une solution aqueuse NaHC03 saturée puis extrait avec 2x50mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 5 % en MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 5,99 g de 3-({4-[3-(cyclopentylamino)-3-méthylbut-1- yn-1-yl]phényl}carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle sous forme d'un solide marron-vert utilisé tel quel à l'étape suivante.
Rendement s 100 %
19.3 Chlorhydrate de A -(f3-(f4-[3-(cvclopentylamino)-3-méthylbutyl1phényllcarbonyl)- 2-éthylindolizin-7-yl1carbonyl}-/V-propan-2-ylglvcinate de méthyle
En appliquant une séquence réduction-saponification-couplage peptidique, comme décrit dans les exemples 18.3, 17.2 et 8.6 respectivement, on obtient, à partir de 1.60g (3.58mmoles) de 3-({4-[3-(cyclopentylamino)-3-méthylbut-1 -y n-1 -yljphény l}carbonyl)-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle, 1.58g de chlorhydrate de /V-{[3-({4-[3- (cyclopentylamino) -3-méthylbutyl] phényl}carbonyl)-2-éthylindolizin-7-yl] carbonyl}-/V- propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune.
Rendement = 79%
F('C) : 245
LC/MS : M = C34H45 3O4 = 559 ; M+H = 560 ; Tr = 1,18 min (conditions B)
RMN1H (ppm, de-DMSO, 400 MHz) : 9,50-9,35 (m, 1 H) ; 8,60-8,40 (m, 2H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,60 (d, 2H) ; 7,40 (d, 2H) ; 6,90 (d, 1 H); 6,70 (s, 1 H) ; 4,15 (s, 2H) ; 4,10-4,00 (m, 1 H) ; 3,80-3,60 (m, 4H) ; 2,80-2,70 (m, 2H) ; 2,30-2,20 (m, 2H) ; 2,10-1 ,90 (m, 4H) ; 1 ,80-1 ,70 (m, 4H) ; 1 ,70-1 ,50 (m, 2H) ; 1 ,40 (s, 6H) ; 1 ,10 (d, 6H) ; 1 ,00 (t, 3H).
Exemple 20 : composé n°20: Chlorhydrate de (R,S) yV,2-diéthyl-3-({4-[3-
(éthylamino)-4-méthylpentyl]phényl}carbonyl)-yV-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl) méthyl]indolizine-7-carboxamide
20.1 3-{r4-(chlorométhyl)phényllcarbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane -2-yle
A une solution de 8,66 g (37,43 mmoles) de propan-2-yle 2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle, de 8,69 mL (74,86 mmoles) de lutidine et de 0,61 mL (7,49 mmoles) de pyridine dans 75 mL de chlorobenzène, on ajoute 10,61 g (56,14 mmoles) de chlorure de 4-(chlorométhyl)benzoyle puis on chauffe 2h à reflux. Le mélange réactionnel est ensuite repris par 300 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2 x 150 mL d'eau et 150 mL de saumure, séché sur Na2S04, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 10 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 10,44 g de 3-{[4-(chlorométhyl)phényl] carbonyl}-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 72 %
20.2 3-({4-[(diéthoxyphosphoryl)méthyllphényl)carbonyl)-2-éthylindolizine-7- carboxylate de propan-2-yle
Un mélange de 15,0 g (39,08 mmoles) de 3-{[4-(chlorométhyl)phényl]carbonyl}-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle et de 26.80 mL de triéthyl phosphite est chauffé 3 h à reflux. L'excès de triéthyl phosphite est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 500 mL d'AcOEt, lavé successivement avec 2x200 mL d'eau et 100 mL de saumure, séché sur Na2S04, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/ AcOEt, de 0 à 100 %. Après concentration sous pression réduite, on obtient 12,8 g de 3-({4-[(diéthoxyphosphoryl)méthyl]phényl}carbonyl)-2- éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une huile marron utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 68%
20.3 /V2-(te f-butoxycarbonyl)-/V2-éthyl-/\/-méthoxy-/\/-méthyl-D,L-valinamide
A une solution de 7, 18 g (27,58 mmoles) de /V2-(ie/f-butoxycarbonyl)-/V-méthoxy-/V- méthyl-D,L-valinamide dans 92 mL de NMP anh., on ajoute par petites quantités à 0°C, sous argon, 1 ,66 g (41 ,37 mmoles) de NaH à 60 % dans de l'huile. Après 15 min à 0°C, on ajoute goutte à goutte 4,41 mL (55, 16 mmoles) de iodoéthane puis on laisse revenir lentement à TA et l'agitation est poursuivie 18h. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/ AcOEt de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 6,25 g de /V2-(ie/f-butoxycarbonyl)-/V2-éthyl-/V-méthoxy-/V-méthyl-D,L-valinamide sous forme d'une huile incolore.
Rendement = 79 %
20.4 (R,S)-Ethvir3-méthyl-1 -oxobutan-2-yllcarbamate de te/f-butyle
A une solution de 1 ,0 g (3,47 mmoles) de /V2-(ie/f-butoxycarbonyl)-/V2-éthyl-/V-méthoxy- /V-méthyl-D,L-valinamide dans 1 1 mL de THF anh., on ajoute goutte à goutte, sous argon, à -78°C, 3,64 mL (3,64 mmoles) d'une solution de LiAIH4 1 N dans le THF. Après 10 min d'agitation, le mélange réctionnel est agité 10 min à 0°C, dilué avec 40 mL d'éther, traité successivement avec ~2g de chlorure d'ammonium ajoutés par petites quantités et de l'eau additionnée goutte à goutte jusqu'à l'obtention de 2 phases liquides. Le surnageant est ensuite prélevé, lavé successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N et 20 mL de saumure, séché sur Na2S04, filtré puis concentré sous pression réduite. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1 , 17 g de (R,S) éthyl[3-méthyl-1 -oxobutan-2-yl]carbamate de ie/f-butyle sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 100%
20.5 (R.S) 3-r(4-f(i a-3-r(te/f-butoxycarbonvn (éthyDaminol -4-méthylpent-1 -en-1 -yl phényl)carbonyll-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle A une solution de 1 ,7 g (3,50 mmoles) de 3-({4-[(diéthoxyphosphoryl)méthyl] phényl} carbonyl)-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle dans 10 mL de THF anh., on ajoute par petites quantités, sous argon, à 0°C, 0,15 g (3,64 mmoles) de NaH à 50% dans de l'huile. Après 30 min à 0°C, le mélange réactionnel est refroidi à -78°C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1 ,17 g (3,47 mmoles) de (R,S) ie/f-butyl éthyl[3-méthyl-1 -oxobutan-2-yl]carbamate dans 5 mL de THF anh. On laisse revenir lentement à TA et l'agitation est poursuivie 18h. Le mélange réactionnel est ensuite à nouveau refroidi à 0°C, traité avec 30 mL d'une solution aqueuse NH4CI saturée puis extrait avec 3x70 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec 50 mL d'une solution aqueuse HCI 1 N, 50 mL d'eau et 50 mL de saumure, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 30 % en AcOEt puis avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % en MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1 ,32 g de (R,S) 3-[(4-{(1 £)-3-[(ie/f-butoxycarbonyl)(éthyl)amino]-4-méthylpent-1-en-1-yl}phényl) carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylate de propan-2-yle sous forme d'une gomme orangée.
Rendement = 68%
20.6 (R,S) Acide 3-Γ(4-{(1 E)-3-r(te/f-butoxycarbonyl)(éthyl)aminol-4-méthylpent-1 -en- 1-yl)phényl)carbonyll-2-éthylindolizine-7-carboxylique
A une solution de 1 ,98 g (3,53 mmoles) de (R,S) 3-[(4-{(1 £)-3-[(ie/f-butoxycarbonyl) (éthyl)amino]-4-méthylpent-1-en-1-yl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine -7-carboxylate de propan-2-yle dans 22 mL d'un mélange THF/MeOH 10 :1 , on ajoute goutte à goutte à 0°C, 7,1 mL (7,1 mmoles) d'une solution aqueuse NaOH 1 N puis on laisse revenir lentement à TA Après 18h d'agitation, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C, neutralisé avec 7,1 mL d'une solution HCI 1 N et extrait avec 3x70 mL d'un mélange DCM/iPrOH 95 :5. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 mL de saumure, séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 2,19 g de (R,S) acide 3-[(4-{(1 £)-3-[(ie/f-butoxycarbonyl)(éthyl)amino]-4- méthylpent-1 -en-1 -yl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylique sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 94 % 20.7 (R.S) Ethylff 1 a-1 -(4-f(2-éthyl-7 éthvir(2-méthyl-2H-tétrazol-5-vnméthvn carbamovnindoliziri-3-vncarbonyl1phén yll-4-méthylpent-1 -en-3-yllcarbamate de tert- butyle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi à partir de 1 ,25 g (2,41 m moles) de (R,S) acide a^-ÎÎI Ey-a-Kferr-butoxycarbony iéthylîaminoH-méthylpent- 1 -en-1-yl}phényl)carbonyl]-2-éthylindolizine-7-carboxylique et de 0,47 g (2,65 mmoles) de Chlorhydrate de N-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]éthanamine, on obtient, après une chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 100 % d'AcOEt, 1 ,4 g de (R,S) éthyl[(1E)-1-{4-[(2-éthyl-7- {éthyll(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]carbamoyl}indolizin-3-yl)carbonyl]phényl}-4- méthylpent-1-en-3-yl]carbamate de iert-butyle sous forme d'une meringue jaune. Rendement = 91%
20.8 (R.S) EthylM-M-K2-éthyl-7-½thv) K2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyll carbamoyl) indolizin-3-yl)carbonyllDhényl -méthylpentan-3-vncarbamate de fert-butyle
Un mélange de 1 ,4 g (2,19 mmoles) de (R.S) éthyl[(1£)-1-{4-[(2-éthyl-7-{éthyl[(2- méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]carbamoyl}indolizin-3-yl)carbonyl]phényl}-4-méthylpent- 1 -en-3-yl]carbamate de ferf-butyle et de 0,14 g de Pd-C à 10% dans 30 ml_ de MeOH est agité 3h sous 5 bars d'hydrogène. Le mélange réactionnel est ensuite filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10% en MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 1 ,12 g de (R,S) éthyl[1-{4-[(2-éthyl-7- {éthyl[(2-méthyl-2H-tetrazol-5-yl)méthyl]carbamoyl}indolizin-3-yl)carbonyl]phényl}-4- méthylpentan-3-yl]carbamate de ferf-butyle sous forme d'une meringue jaune.
Rendement = 81%
20.9 Chlorhydrate de (R.S) A/.2-diéthyl-3-((4-f3-féthylamino -méthylpentvn phényl)carbonyl)-A/-f(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthy1Hndolizine-7-carboxam ide
On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.7. Ainsi, à partir de 1 ,12 g (1 ,78 mmoles) de (R,S) éthyl[1-{4-[(2-éthyl-7- {éthyl[(2-méthyl-2H-tetrazol-5-yl) méthyl] carbamoyl} indolizin-3-yl)carbonyl]phényl}-4-méthylpentan-3-yl]carbamate de tert- butyte, on obtient 0,77 g de chlorhydrate de (R.S) A/,2-diéthyl-3- ({4-[3-(éthylamino) -4- méthylpentyl] phényl}carbonyl)-W-[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)méthyl]indoli2ine-7- carboxamide sous forme d'une poudre verdâtre.
Rendement = 93 %
F(°C) :100
[cc]D 20 = +4.2 (c = 0,19 ; MeOH)
LC/MS : M = C31H41N7O2 = 543 ; M+H = 544 ; Tr = 1 ,05 min (conditions B)
RMN1H (ppm, de-DMSO, 400 MHz) :
9,45-9,35 (m, 1 H) ; 8,80-8,60 (m, 1H) ;.8,30-8,10 (m, 1 H) ; 7,80-7,70 (m, 1 H) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,00-6,90 (m, 1H) ; 6,75-6,85 (m, 1H) ; 5,00-4,80 (m, 2H) ; 4,40 (s, 3H) ; 3,50-3,35 (m, 2H) ; 3,15-2,75 (m, 5H) ; 2,30-2,15 (m, 2H) ; 2,15-2,00 (m, 1 H) ; 2,00-1 ,80 (m, 2H) ; 1 ,35-0,80 (m, 15H).
Exemple 21 : composé n° 81: Chlorhydrate de W-{[2-butyl-3-({4-[(3 ?)-pïpéridin-3- yloxy]phényl}carbonyl)indolizin-7-yl]carbonyl}-A/-propan-2-ylglycinate de méthyle
21.1 2-butyl-3-f(4-iodophénvncarbonvnindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 14.1. Ainsi, à partir de 30,0 g (115,68 mmoles) de 2-butylindolizine-7-carboxylate de propane-2-yle et de 30,8 g (115,68 mmoles) de chlorure de 4-iodo-benzoyle et de 14,84 g (114,82 mmoles) de DIEA, on obtient, après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 20% en AcOEt, 42 ,81 g de 2-butyl-3-[(4-iodophényl) carbonylJindolizine-7-carboxy!ate de propane-2-yle sous forme d'un solide jaune.
Rendement = 76%
21.2 3-f(4-(r(3ffl-1-(tert-butoxycarbonvnpiDéridin-3-vnoxy)phénvncarbonyll-2- 3utylindolizine-7-carboxylate
Un mélange de 8,0 g (16,35 mmoles) de 2-butyl-3-[(4-iodophényl)carbonyl]indo!izine-7- :arboxylate de propane-2-yle, de 6,0 g (29,81 mmoles) de ferf-butyl (3R)-3- iydroxypipéridine-1-carboxylate, de 8,0 g (24,55 mmoles) de Cs2C03, de 0,5 g (2,77 Timoles) de 1-10 phénanthroline et de 0,25 g (1,31 mmoles) de Cul dans 20 mL de ïoïuène anh. est chauffé 18h à reflux sous argon. Le mélange réactionnel est ensuite repris par 200 ml_ d'AcOEt, lavé successivement avec 100 ml_ d'eau, et 50 ml_ de saumure, séché sur Na2S04, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 40 % en AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,45 g de (3R)-1-(ie/f-butoxycarbonyl) pipéridin-3-yl 3-[(4-{[(3R)-1-(ie/f- butoxycarbonyl)pipéridin-3-yl]oxy}phényl)carbonyl]-2-butylindolizine-7-carboxylate sous forme d'une poudre jaune.
Rendement = 21 %
21.3 Acide 3-r(4-{r(3/?)-1-(te/f-butoxycarbonyl)pipéridin-3-ylloxy)phényl)carbonyll-2- butylindolizine-7-carboxylique
On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.5. Ainsi, à partir de 2,54 g (3,48 mmoles) de (3R)-1-(ie/f-butoxycarbonyl) pipéridin-3-yl 3-[(4-{[(3R)-1-(ie/f- butoxycarbonyl) pipéridin-3-yl]oxy}phényl)carbonyl]-2-butylindolizine-7-carboxylate, on obtient 0,65 g d'acide 3-[(4-{[(3R)-1-(ie/f-butoxycarbonyl)pipéridin-3-yl]oxy}phényl) carbonyl]-2-butylindolizine-7-carboxylique sous forme d'une meringue jaune.
Rendement = 36%
21.4 (3/?V3-r4- 2-butyl-7-r(2-méthoxy-2-oxoéthvn(propan-2-vncarbamoyllindolizin-3- yl)carbonyl)phénoxylpipéridine-1 -carboxylate de te f-butyle
On procède de la même façon qu'à l'exemple 2.2. Ainsi, à partir de 0,65 g (1 ,25 mmoles) d'acide 3-[(4-{[(3R)-1-(ie/f-butoxycarbonyl)pipéridin-3-yl]oxy}phényl)carbonyl]- 2-butylindolizine-7-carboxylique, de 0,31 g (1 ,87 mmoles) de chlorhydrate de méthyl N- propan-2-ylglycinate, de 0,48 g (3,75 mmoles) de DIEA et de 0 ,60 g (1 ,87 mmoles) de TBTU, on obtient après une chromatographie sur colonne de silice avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % en MeOH 0,62 g de (3R)-3-[4-({2-butyl-7-[(2-méthoxy-2- oxoéthyl)(propan-2-yl)carbamoyl]indolizin-3-yl}carbonyl)phénoxy]pipéridine-1 - carboxylate de ie/f-butyle sous forme d'une gomme jaune.
Rendement = 78 %
21.5 Chlorhydrate de /V-{r2-butyl-3- 4-r(3/?Vpipéridin-3-yloxylphényl carbonvn indolizin-7-vHcarbonyl)-/V-propan-2-ylqlvcinate de méthyle On procède de la même façon qu'à l'exemple 8.7. Ainsi, à partir de 0,61 g (0,97 mmoles) de ie/f-butyl (3R)-3-[4-({2-butyl-7-[(2-méthoxy-2-oxoéthyl)(propan-2-yl) carbamoyl]indolizin-3-yl}carbonyl)phénoxy]pipéridine-1 -carboxylate, on obtient 0,55 g de chlorhydrate de /V-{[2-butyl-3-({4-[(3R)-pipéridin-3-yloxy]phényl}carbonyl)indolizin-7- yl]carbonyl}-/V-propan-2-ylglycinate de méthyle sous forme d'une poudre jaune.
Rendement = 100 %
F(°C) :141 .5
[a]D 20 = -2.6 (c = 0,205 ; MeOH)
LC/MS : M = C31 H39N3O5 = 533 ; M+H = 534 ; Tr = 1 ,09 min (conditions B)
RMN1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) :
9,35-9,25 (m, 1 H) ; 9,15-8,85 (m, 2H) ; 7,70-7,65 (m, 3H) ; 7,20 (d, 2H) ; 6,90-6,80 (m, 1 H) ; 6,65 (s, 1 H) ; 4,95-4,85 (m, 1 H) ; 4,15 (s, 2H) ; 4,15-4,00 (m, 1 H) ; 3,75-3,60 (m, 3H) ; 3,40-3,15 (m, 2H) ; 3,15-3,05 (m, 2H) ; 2,40-2,25 (m, 2H) ; 2,00-1 ,80 (m, 3H) ; 1 ,80-1 ,65 (m, 1 H) ; 1 ,50-1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,25-0,95 (m, 8H) ; 0,80 (t, 3H).
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention ;
TABLEAU 1
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-
77 indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H- 1 .02 (B) 104 tetrazol-5-ylmethyl)-amide
3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-
78 indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H- 0.89 (B) 153 tetrazol-5-ylmethyl)-amide
[(2-Ethyl-3-{4-[3-(1 -isopropylamino-cyclopentyl)-
79 propyl]-benzoyl}-indolizine-7-carbonyl)-isopropyl- 1 .19 (B) 190.7 aminoj-acetic acid methyl ester
2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-
80 carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5- 1 .03 (B) gomme ylmethyl)-amide
({2-Butyl-3-[4-((R)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]- indolizine-7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid 1 .09 (B) 141 .5
81 0< methyl ester
Solubilité
L'évaluation de la solubilité des composés de l'invention est réalisée à pH≥4 (à partir d'un tampon phosphate pH=6.01) par HPLC en utilisant un gradient H20 / CH3CN / CH3SO3H par rapport à un échantillon de référence (une solution diluée du produit à évaluer qui sert d'étalon interne). Les résultats de solubilité S sont exprimés en mg/mL. Généralement les composés de la présente invention présentent une solublité S >4 mg mL à pH >4. Parmi eux on peut citer les solubilités des composés suivants dans le tableau ci- dessous :
TABLEAU 2
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-
9 benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl- 7.22 5.82
(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide
^
2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)- benzoyl] -indolizine-7-carboxylic acid
10 4.98 5.1 ethyl-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5- ylmethyl)-amide
2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-
1 1 benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl- 0.24 5
(1 H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide
Figure imgf000088_0001
[(2-Ethyl-3-{4-[3-(1 -methylamino-
16 cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7- 0.63 5.38 carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid
methyl intenter
Figure imgf000089_0001
2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-
23 benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl- 6.17 5.38
(2-isopropoxy-ethyl)-amide
({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-
26 benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-ethyl- 1 .14 6,0 amino)-acetic acid ethyl ester
({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-
28 benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- 2.42 5.9 amino)-acetic acid methyl ester
Figure imgf000090_0001
({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-
30 ethyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- 10,0 6.05 amino)-acetic acid methyl ester
Figure imgf000091_0001
3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-
40 ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2- 10,0 5.54 ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide
3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-
44 ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1 - 10,0 6,0 methyl-1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-amide
\
Ν
3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-
45 ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1 - 10,0 6,0 methyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amide
3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-
46 ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(5- 1 .73 6,0 methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amide
Figure imgf000093_0001
({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-
58 ethyl-indolizine-7-carbonyl}-ethyl-amino)- 6.3 5.7 acetic acid isopropyl ester
({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-
59 benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- 5.7 5.4 amino)-acetic acid isopropyl ester
({3-[4-(3-Dipropylamino-propyl)-benzoyl]-
61 2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}-isopropyl- 8.93 6.4
Figure imgf000094_0001
amino)-acetic acid methyl ester
—
[(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-
62 propyl]-benzoyl}-indolizine-7-carbonyl)- 5.3 6.18 isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Effet des composés sur la fibrillation atriale gauche
L'effet des composés de l'invention sur la réfraction atriale et sur l'induction de brefs épisodes de fibrillation/flutter atriale causé par des battements atriaux prématures de l'oreillette gauche, a été étudié chez le porc de souche German Landrace anesthésié au pentobarbital et soumis à une thoracotomie (Knobloch et al. Electrophysiological and antiarrhyhmic effects of the novel IKur channel blockers, S9947 and S20951 , on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the I Kr blockers dofetilide, azimilide, d,l-sotalol and ibutilide", Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2002, 366: 482-487). La vulnérabilité atriale gauche chez ce modèle de porc est également un paramètre valide pour tester l'efficacité de composés anti-arythmiques atriaux et a démontré sa prédictivité chez l'homme (Knobloch et al.).
Méthode
Les animaux étaient prémédiqués avec 2 mL de Rompun®2% intramusculaire (i.m.) et 2mL de ZoletiH OO®, et anesthesiés avec 5 mL de Narcoren© (pentobarbital, 160 mg/mL=25-30 mg/kg i.v.) injecté en intraveineux (i.v.) bolus suivi d'une perfusion intraveineuse continue de pentobarbital à 12-17 mg/kg/h. Le coeur était exposé après une thoracotomie gauche et soutenu par un berceau péricardique. Les animaux sont ventilés par assistance respiratoire (Air/oxygène). L'analyse des gaz du sang (p02; pC02) était réalisée à intervales réguliers pour contrôler l'apport en oxygène donné par le respirateur et maintenir une p02 >100 mm Hg et une pC02 < 35 mm Hg.
Pour enregistrer les paramètres hémodynamiques, des cathéters électroniques de types Millar PC 350 sont implantés dans l'artère fémorale gauche (BPs/d : abbréviations anglaises pour blood pressure systolic / distolic), l'artère pulmonaire et dans le ventricule gauche via l'artère carotide droite (LVP; LVEPD, et HR : abbréviations anglaises pour left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure et heart rate respectivement).
Les ECGs (électrocardiographies) de surface bipolaires sont enregistrés au moyen d'électrode-aiguilles implantées en sous-cutané en dérivation II ou III.
Une électrode pour potentiel d'action monophasique est placée dans l'oreillette droite via une voie veineuse, et une autre sur l'épicarde de l'oreillette gauche pour la mesure de la réfraction atriale. Les données électrophysiologiques sont enregistrées et stockées en continue sur le disque dur d'un ordinateur via un système d'acquisition et d'analyse en ligne (Hem Notocord Evolution, Croissy-sur-Seine, France).
Les réfractions atriales gauche et droite sont mesurées selon le protocole d'incrémentation S1-S2 avec des longueurs de cycle de base de 240, 300 and 400ms avant et après l'administration du véhicule ou du composé à tester à des intervalles réguliers (15, 30, 60, 90, 120 min).
Les épisodes de brèves fibrillations atriales qui suivent fréquemment le battement prémature S2 sont notés et comparés avec l'enregistrement de base (vulnérabilité atriale gauche : maximum 45 min avant et après l'injection du composé à tester).
L'évaluation de l'intervalle QT était réalisée pendant le pacing auriculaire droit dont la fréquence était augmentée de 10 battements par minute par rapport à la fréquence sinusale pendant les 15 premières minutes après l'administration pour éviter de devoir corriger la durée de l'intervalle QT et le potentiel d'action monophasique (MAP) par rapport à la fréquence cardiaque. Dans ce but, une électrode de stimulation est placée sur la partie proximale de l'oreillette droite. Cette procédure permet de différencier les composés qui affectent la repolarisation ventriculaire (la prolongation de l'intervalle QT est un effet indésirable, car il favorise les arythmies ventriculaires).
L'enregistrement électrophysiologique (ECG et MAP) permet d'identifier les effets secondaires types qui sont souvent relatifs au blocage des canaux potassiques, sodiques et calciques au niveau cardiaque (prolongation du QT, bloc auriculo- ventriculaire, retards de conduction). Le suivi hémodynamique permet de distinguer les effets adverses relatifs au blocage inapproprié des canaux potassiques [augmentation de la pression artérielle (PA) et de la pression pulmonaire (PP)], des canaux sodiques et calciques (effets inotropes négatifs, chute de pression artérielle).
Résultats:
Le composé de l'invention est évalué sur 2 à 4 porcs à 3mg/kg i.v., bolus ou en perfusion de 15 min, et avec 3 fréquences de pacing (150, 200 and 250bpm). Les résultats obtenus sont exprimés en % d'augmentation des périodes réfractaires atriale droite et gauche (LAERP et RAERP respectivement), en % de diminution de la vulnérabilité atriale gauche (épisodes de fibrillation atriale induite par S2, LAV) par rapport à la ligne de base et la durée d'action est exprimée en heure (h). Les composés n°2 à 81 de l'invention qui prolongent la LAERP d'au moins 20%, inhibent la LAV d'au moins 60%, prolongent le QTc de 5ms au maximum et induisent un effet inotrope négatif de 20% au maximum ou une augmentation de la PA ou de la PP de 5 mm de Hg au maximum.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité pharmacologique intéressante, notamment des propriétés antiarythmiques.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antiarythmiques.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des arythmies atriales et ventriculaires : la tachyarythmie atriale, la fibrillation atriale, le flutter atrial, la tachycardie atriale, la tachyarythmie ventriculaire, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie ventriculaire, le flutter ventriculaire et la fibrillation ; de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'insuffisance circulatoire cérébrale, de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou de la prévention de la mortalité post-infarctus, de l'accident vasculaire cérébral.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des syndromes pathologiques du système cardio-vasculaire.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend
l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000101_0001
dans laquelle
R1 représente : soit
Figure imgf000101_0002
soit
Figure imgf000101_0003
soit — O
R3— R- soit
Figure imgf000101_0004
soit
Figure imgf000102_0001
soit
Figure imgf000102_0002
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6)alkyle, benzyle, un groupe CH2-CF3 ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, benzyle ; R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle ; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alkyle ;
R6 représente un groupe nitrile ou un groupe hétéroaryle comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi un atome d'azote et un atome d'oxygène, ce groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle ;
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle linéaire, ramifié ou cyclique ; R8 représente un groupe hydroxyle, cyano ;
X représente une liaison ou un atome d'oxygène ;
Am représente: soit
Figure imgf000103_0001
soit
-(CH2)t-CR19R2oNR17-R18
R16 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6) alkyle ; R17 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6) alkyle ;
R18 représente un groupe (C1 -C6) alkyle ramifié ou cyclique ;
R19 et R20 représentent un atome d'hydrogène, un groupe (C1 -C6) alkyle, ou forment un groupe (C3-C6) spiroalkyle ; m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 ;
n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ;
r représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; s représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ;
t représente un nombre entier compris entre 2 et 4 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , choisi parmi :
- composé n°2 : (S)-1-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ;
- composé n°3 : (R)-1 -{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ;
- composé n°4 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°5 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°6 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°7 : 3-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-propionic acid ;
- composé n°8 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°9 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°10 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°11 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1 H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°12 : {[2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl- amino}-acetic acid methyl ester ;
- composé n°13 : 4-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl} -piperazin-2-one ;
- composé n°14 : ({3-[4-(4-Cyclopentylamino-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester;
- composé n°15 : [(3-{4-[3-(1-Amino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ; - composé n°16 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester;
- composé n°17 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°18 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°19 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine- 7-carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester;
- composé n°20 : 2-Ethyl-3-[4-((S)-3-ethylamino-4-methyl-pentyl)-benzoyl]-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°21 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid benzyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°22 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°23 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy-ethyl)-amide;
- composé n°24 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-isopropyl-amide;
- composé n°25 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-methoxy-ethyl)-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-amide ;
- composé n°26 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester ;
- composé n°27 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ;
- composé n°28 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°29 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°30 : ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°31 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°32 : ({2-Ethyl-3-[4-(3-isopropylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°33 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-ethyl-amino)-acetic acid ethyl ester ;
- composé n°34 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-isopropyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester;
- composé n°35 : ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°36 : [(3-{4-[3-(2,2-Dimethyl-propylamino)-propyl]-benzoyl}-2-ethyl- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°37 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-ethyl-amide ;
- composé n°38 : 4-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl] -2-ethyl- indolizine-7- carbonyl}-piperazin-2-one;
- composé n°39 : 2-Ethyl-3- {4-[3-(1 -methyl-cyclopentylamino) -propyl]- benzoyl}- indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°40 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°41 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°42 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-cyclobutyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°43 : 2-Ethyl-3-[4-(-3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)-benzoyl]-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°44 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1 -methyl-1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-amide ;
- composé n°45 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-ylmethyl)-amide ;
- composé n°46 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amide ;
- composé n°47 : (R)-1 -{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-3-carbonitrile;
- composé n°48 : {3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizin-7-yl}-((S)-3- hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-methanone ;
- composé n°49 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid 2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl ester; - composé n°50 : (S)-1-{3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-2-methyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ;
- composé n°51 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid (R)-2-methoxy-1 -methyl-ethyl ester;
- composé n°52 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid (R)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl ester ;
- composé n°53 : 1 -{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-[1 ,4]diazepan-5-one;
- composé n°54 : [(3-{4-[3-(tert-Butyl-methyl-amino)-propyl]-benzoyl}-2-ethyl-indolizine- 7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°55 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7- carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°56 : ({3-[4- (3-Dibutylamino-propyl) -benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°57 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl) -benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°58 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ;
- composé n°59 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)- indolizine-7-carboxylic acid diethylamide;
- composé n°60 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid ethyl ester ;
- composé n°61 : ({3-[4-(3-Dipropylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl} -isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester;
- composé n°62 : [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7- carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester;
- composé n°63 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°64 : ({2-Butyl-3-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°65 : {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl- amino}-acetic acid methyl ester;
- composé n°66 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl) -indolizine-7-carboxylic acid diethylamide ; - composé n°67 : ({2-Butyl-3-[4-(piperidin-4-yloxy)-benzoyl] -indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°68 : ({2-Butyl-3-[4-((S)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°69 : (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ;
- composé n°70 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid benzyl-ethyl-amide ;
- composé n°71 : 2-Butyl-3-[4-(3-butylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°72 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-isopropoxy-ethyl)-isopropyl-amide ;
- composé n°73 : [(2-Butyl-3-{4-[3-((3R,5S)-3,5-dimethyl-piperidin-1 -yl)-propyl]-benzoyl}- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°74 : (Benzyl-{2-butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°75 : ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°76 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°77 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°78 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°79 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-isopropylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°80 : 2-Butyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carboxylic acid ethyl- (3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°81 : ({2-Butyl-3-[4-((R)-piperidin-3-yloxy)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, choisi parmi : - composé n°3 : (R)-1 -{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester ;
- composé n°4 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°5 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°8 : ({3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°9 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°10 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°13 : 4-{2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-piperazin-2-one ;
- composé n°16 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(1-methylamino-cyclopentyl)-propyl]-benzoyl}- indolizine-7-carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°17 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°18 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-3-methyl-butyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°22 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-amide ;
- composé n°23 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-isopropoxy-ethyl)-amide;
- composé n°24 : 2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carboxylic acid (2-ethoxy-ethyl)-isopropyl-amide ;
- composé n°28 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°29 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°30 : ({3-[4-(3-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°31 : ({3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ; - composé n°35 : ({3-[4-(3-Cyclohexylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-isopropyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°40 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carboxylic acid ethyl-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
- composé n°42 : 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-cyclobutyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°43 : 2-Ethyl-3-[4-(-3-ethylamino-4,4-dimethyl-pentyl)-benzoyl]-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°53 : 1 -{3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carbonyl}-[1 ,4]diazepan-5-one ;
- composé n°55 : [(2-Ethyl-3-{4-[3-(ethyl-isopropyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7- carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester ;
- composé n°58 : ({3-[4-(3-Dibutylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7-carbonyl}- ethyl-amino)-acetic acid isopropyl ester ;
- composé n°62 : [(2-Butyl-3-{4-[3-(butyl-ethyl-amino)-propyl]-benzoyl}-indolizine-7- carbonyl)-isopropyl-amino]-acetic acid methyl ester;
- composé n°63 : ({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isobutyl-amino)-acetic acid methyl ester ;
- composé n°64 : ({2-Butyl-3-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid;
- composé n°65 : {[2-Ethyl-3-(4-piperidin-4-yl-benzoyl)-indolizine-7-carbonyl]-isopropyl- amino}-acetic acid methyl ester ;
- composé n°69 : (S)-2-({2-Butyl-3-[4-(3-dibutylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7- carbonyl}-ethyl-amino)-propionic acid methyl ester ;
- composé n°75 : ({2-Butyl-3-[4-(3-diethylamino-propyl)-benzoyl]-indolizine-7-carbonyl}- isopropyl-amino)-acetic acid ;
- composé n°77 : 3-[4-(3-Cyclopentylamino-propyl)-benzoyl]-2-ethyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide ;
- composé n°78 3-[4-(3-tert-Butylamino-propyl)-benzoyl]-2-methyl-indolizine-7- carboxylic acid ethyl-(2-methyl-2H-tetrazol-5-ylmethyl)-amide;
sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé de formule (VI)
Figure imgf000111_0001
dans laquelle :
- R7 est tel que défini dans la revendicationl ;
- R représente un groupement (C1 -C4) alkyle ;
- R' représente un groupement (C1 -C4) alkyle ;
- P représente un atome de phosphore
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
6. Composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour son utilisation en tant que médicament.
7. Composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou le traitement des arythmies atriales et ventriculaires : la tachyarythmie atriale, la fibrillation atriale, le flutter atrial, la tachycardie atriale, la tachyarythmie ventriculaire, les extrasystoles ventriculaires, la tachycardie ventriculaire, le flutter ventriculaire et la fibrillation ; de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'insuffisance circulatoire cérébrale, de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou de la prévention de la mortalité post-infarctus, de l'accident vasculaire cérébral.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des syndromes pathologiques du système cardio-vasculaire.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des arythmies atriales et ventriculaires : la tachyarythmie atriale, la fibrillation atriale, le flutter atrial, la tachycardie atriale, la tachyarythmie ventriculaire, les extrasystoles ventriculaires , la tachycardie ventriculaire, le flutter ventriculaire et la fibrillation ; de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'insuffisance circulatoire cérébrale, de l'insuffisance cardiaque, de l'infarctus du myocarde compliqué ou non d'insuffisance cardiaque ou de la prévention de la mortalité post-infarctus, de l'accident vasculaire cérébral.
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