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WO2012046771A1 - シクロアルカン化合物 - Google Patents

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WO2012046771A1
WO2012046771A1 PCT/JP2011/072989 JP2011072989W WO2012046771A1 WO 2012046771 A1 WO2012046771 A1 WO 2012046771A1 JP 2011072989 W JP2011072989 W JP 2011072989W WO 2012046771 A1 WO2012046771 A1 WO 2012046771A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkyl
optionally substituted
compound
halogen
cyclohexyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/072989
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
真五 山崎
絵理子 本庄
清寛 三水
昭雄 黒田
公一 米沢
敏 林辺
鈴木　貴之
博昭 星井
泰之 三谷
洋紀 赤芝
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アステラス製薬株式会社 filed Critical アステラス製薬株式会社
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    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to a novel cycloalkane compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful as a pharmaceutical, particularly an agent for preventing or treating Alzheimer's disease.
  • AD Alzheimer's disease
  • QOL quality of life
  • Senile plaques are amyloid ⁇ peptides (A ⁇ 40 or A ⁇ 42) consisting of 40 or 42 residues that form aggregates extracellularly and are considered to be pathological changes that occur in the early stages of AD.
  • a ⁇ 40 produced in vivo is higher than A ⁇ 42, but A ⁇ 42 is more aggregated than A ⁇ 40, and the genes for amyloid ⁇ precursor protein (APP) and presenilin protein that cause early-onset familial AD Since many of the mutations increase the production of A ⁇ 42, not A ⁇ 40, A ⁇ 42 has come to be considered as a causative agent for the onset of AD (Non-patent Document 1).
  • amyloid ⁇ precursor protein APP
  • BACE1 ⁇ -site APP cleaving enzyme 1
  • a ⁇ 42 amyloid ⁇ precursor protein
  • BACE1 ⁇ -site APP cleaving enzyme 1
  • the production of A ⁇ 42 can be suppressed by regulating the function of ⁇ -secretase.
  • the effect has been confirmed with a plurality of compounds. For example, ⁇ -411575, a ⁇ -secretase inhibitor, decreased A ⁇ 40 and A ⁇ 42 in the brain of APP transgenic mice, which are AD model animals, and suppressed senile plaque formation (Non-patent Document 2).
  • Non-patent Document 3 Some non-steroidal anti-inflammatory drugs have been reported to regulate only the amount of A ⁇ 42 without changing the amount of A ⁇ 40 produced by regulating the function of ⁇ -secretase.
  • Non-patent Documents 4 and 5 it is known that the ⁇ -secretase function regulators described in Patent Documents 1 to 6 reduce A ⁇ 42 without affecting the amount of A ⁇ 40 (Non-patent Documents 4 and 5). Since A ⁇ 42 is considered to be a causative agent of the onset of AD, a compound that lowers A ⁇ 42 is expected to be a therapeutic drug that suppresses the progression of AD pathology.
  • Patent Document 1 it is reported that the compound of the formula (A) which is piperidine and related compounds selectively inhibits the production of A ⁇ (1-42) and is useful for treatment of Alzheimer's disease and the like. . (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 2 it is reported that the compound of the formula (B) has a ⁇ -secretase function regulating action and is useful for treatment of Alzheimer's disease and the like. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 3 it is reported that the compound of the formula (C) has a ⁇ -secretase function regulating action and is useful for treatment of Alzheimer's disease and the like. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 4 it is reported that the compound of formula (D) has a ⁇ -secretase function regulating action and is useful for treatment of Alzheimer's disease and the like. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 5 reports that the compound of formula (E) selectively inhibits the production of A ⁇ (1-42) and is useful for treatment of Alzheimer's disease and the like. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 6 reports that the compound of the formula (F) selectively inhibits the production of A ⁇ (1-42) and is useful for treatment of Alzheimer's disease and the like. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 7 discloses a compound of formula (G) which is a tachykinin receptor antagonist. Further, in the background art of the patent document, it is reported that tachykinin receptor antagonists are useful for prevention and / or treatment of Alzheimer's disease together with a number of disease names. The compound group is characterized in that ring A is essential. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • Patent Document 8 reports that the compound of formula (H) has a ⁇ -secretase function-modulating action and is useful for the treatment of Alzheimer's disease and the like.
  • X and Y are C (R 9 ) 2 , NR 10 , or O, and the other symbols are referred to in the publication.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition, particularly a compound having a gamma secretase function-modulating action useful as a preventive and / or therapeutic agent for a disease associated with amyloid ⁇ peptide deposition in the brain.
  • the present invention contains a cycloalkane compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a cycloalkane compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a composition.
  • R 1 and R 2 are the same or different from each other, and may be substituted lower alkyl, O- (optionally substituted lower alkyl), optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted.
  • R 3 and R 5 are the same or different from each other, and H, OH, halogen, optionally substituted lower alkyl, O- (optionally substituted lower alkyl), or lower alkyl (this lower alkyl is Amino optionally substituted with halogen), R 4 is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclic group; W is a single bond or -CR W1 R W2- R W1 and R W2 are the same or different from each other, and H, OH, halogen, optionally substituted lower alkyl, O- (optionally substituted lower alkyl), or lower alkyl
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and / or treating a disease associated with amyloid ⁇ peptide deposition in the brain, comprising a compound of formula (I) or a salt thereof, ie a compound of formula (I) or a salt thereof
  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for a disease associated with amyloid ⁇ peptide deposition in a brain containing a salt.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with amyloid ⁇ peptide deposition in the brain, amyloid ⁇ peptide deposition in the brain.
  • a compound of formula (I) or a salt thereof for the prevention and / or treatment of a disease associated with the disease, a compound of formula (I) for the prevention and / or treatment of a disease associated with amyloid ⁇ peptide deposition in the brain, or a method thereof
  • a method for the prevention and / or treatment of diseases associated with amyloid ⁇ peptide deposition in the brain comprising administering to a patient an effective amount of a salt and a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the compound of the present invention strongly suppresses the production of A ⁇ 42 and has an excellent ⁇ -secretase function regulating action, Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), cerebral amyloid angiopathy, Dutch hereditary cerebral hemorrhage It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases related to amyloid ⁇ peptide deposition in the brain such as (HCHWA-D), multiple infarct dementia, fighting dementia, or Down's syndrome.
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • cerebral amyloid angiopathy Dutch hereditary cerebral hemorrhage
  • the compound of formula (I) or a salt thereof may be referred to as “the compound (I) of the present invention” or “compound (I)”.
  • lower alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1-6 linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-6 such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1-6 linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • Linear lower alkyl means linear C 1-6 alkyl among the above “lower alkyl”, and includes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl. It is. In another embodiment, linear C 1-4 alkyl is used, and in another embodiment, linear C 1-3 alkyl is used.
  • Branched lower alkyl means a branched C 3-6 alkyl among the above “lower alkyl”, for example, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, Isohexyl and the like. In another embodiment, it is branched C 3-5 alkyl, and in another embodiment, it is branched C 3-4 alkyl.
  • lower alkyl having a quaternary carbon means a C 4-6 alkyl having a quaternary carbon among the above “branched lower alkyl”, and examples thereof include tert-butyl, neopentyl, tert-pentyl and the like. In another embodiment, tert-butyl.
  • “Lower alkenyl” refers to linear or branched C 2-6 alkenyl such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, 1-methylvinyl, 1-methyl-2-propenyl, 1,3-butadienyl, 1, Such as 3-pentadienyl.
  • Another embodiment is C 2-4 alkenyl, and yet another embodiment is C 2-3 alkenyl.
  • “Lower alkynyl” means linear or branched C 2-6 alkynyl such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1,3-butadiynyl, 1,3-pentadiynyl and the like. It is. In another embodiment, C 2-4 alkynyl. It is.
  • “Lower alkylene” means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene. 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. Another embodiment is C 1-4 alkylene, and yet another embodiment is C 1-3 alkylene.
  • Cycloalkyl is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like. Another embodiment is C 3-8 cycloalkyl, and yet another embodiment is C 5-7 cycloalkyl.
  • the “aryl” is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and includes a cyclic group condensed with a C 5-8 cycloalkene at its double bond site.
  • aryl is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and includes a cyclic group condensed with a C 5-8 cycloalkene at its double bond site.
  • a “heterocyclic” group is i) a 3-8 membered, alternatively 5-7 membered monocyclic heterocycle containing 1-4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and Ii)
  • the monocyclic heterocycle is condensed with one or two rings selected from the group consisting of a monocyclic heterocycle, a benzene ring, a C 5-8 cycloalkane and a C 5-8 cycloalkene.
  • Monocyclic saturated heterocyclic groups (a) those containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as azepanyl, diazepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, azocanyl, hexamethyleneimino , Homopiperazinyl, etc .; (B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, such as thiomorpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl and the like; (C) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as tetrahydrothiopyranyl; (D) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as t
  • (1) monocyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, imidazolyl, 2-imidazolinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyridyl, dihydropyridyl , Tetrahydropyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, dihydrotriazinyl, azepinyl and the like; (B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, for example thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, dihydrothiazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, Oxazinyl and the like; (C
  • a condensed polycyclic saturated heterocyclic group (a) one containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as quinuclidinyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.2] nonanyl, 2,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl, 2,3,6,8-tetraazaspiro [4.5] decan-8-yl, etc .; (B) those containing 1 to 4 nitrogen atoms, and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as trithiadiazaindenyl, dioxoleumidazolidinyl, 6- Oxa-2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl, 6-thia-2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl and the like; (C) those containing 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as 2,6-dioxabicycl
  • condensed polycyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 5 nitrogen atoms for example, indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, tetrahyzolobenzimidazolyl, quinolyl, tetrahydro Quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indazolyl, imidazopyridyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, carbazolyl, acridinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, tetrahydroquinoxalinyl, phthalazinyl, dihydroindazo Ryl, benzopyrimidinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pyri
  • the “nitrogen-containing heterocycle” group is one of the above “heterocycle” groups (1) (a), (1) (b), (2) (a), (2) (b), (3) A material containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as (a), (3) (b), (4) (a) and (4) (b).
  • the “nitrogen-containing unsaturated heterocycle” group is a group (2) (a), (2) (b), (4) (a) and (4) among the above “nitrogen-containing heterocycle” groups. (B) and the like having an unsaturated bond.
  • the “nitrogen-containing monocyclic saturated heterocycle” group is a group selected from the above-mentioned “monocyclic saturated heterocycle” groups such as (1) (a), (1) (b), etc. It contains 5 nitrogen atoms.
  • the “nitrogen-containing monocyclic unsaturated heterocycle” group includes the above “monocyclic unsaturated heterocycle” groups such as (2) (a), (2) (b), etc. One containing 1 to 5 nitrogen atoms.
  • the “nitrogen-containing fused polycyclic saturated heterocycle” group is the above-mentioned “fused polycyclic saturated heterocycle” group such as (3) (a), (3) (b), etc. One containing 1 to 5 nitrogen atoms.
  • the “nitrogen-containing fused polycyclic unsaturated heterocycle” group is a group such as (4) (a) and (4) (b) among the above “fused polycyclic unsaturated heterocycle” groups. And those containing 1 to 5 nitrogen atoms.
  • Halogen means F, Cl, Br, I, preferably F, Cl.
  • Disease related to amyloid ⁇ peptide deposition in the brain is a concept including a disease related to production and / or deposition of A ⁇ 42, and is not particularly limited.
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • HHWA-D Dutch hereditary cerebral hemorrhage
  • multiple infarct dementia fighting dementia, or Down syndrome.
  • AD Alzheimer's disease
  • a ⁇ 1-42 is an abbreviation of amyloid ⁇ protein that is excised as a molecular species of amino acid 42 residues, and is an insoluble cell composed of proteins, lipids, carbohydrates and salts in the brains of Alzheimer and Down syndrome patients It is the central component of external deposits (senile or neuritic plaques) (CLMasters et al. PNAS 82, 4245-4249, 1985).
  • a ⁇ x-42 means a molecular species in which the N-terminal side is deleted from “A ⁇ 1-42”.
  • a ⁇ 42 means a generic name including the above A ⁇ 1-42 and A ⁇ x-42.
  • “optionally substituted” means unsubstituted or having 1 to 5 substituents.
  • those substituents may be the same, or may mutually differ.
  • —N (lower alkyl) 2 includes an ethylmethylamino group.
  • substituents allowed in the “optionally substituted aryl”, “optionally substituted cycloalkyl” and “optionally substituted heterocycle” groups in R 4 include the following (a ) To (l), SF 5 and oxo ( ⁇ O). As another embodiment, the groups shown in the following (a) to (j) and oxo ( ⁇ O) can be mentioned.
  • the following (a) to (c), (e), and (h) to (l) are further exemplified as the substituents allowed in the “optionally substituted aryl” for R 4 . .
  • the aryl may be substituted with halogen or lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens).
  • the heterocyclic group may be substituted with halogen or lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens).
  • the cycloalkyl may be substituted with halogen or lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens).
  • (K) amino, nitro optionally substituted with 1 or 2 lower alkyls, which may be substituted with oxo ( O) or cycloalkyl.
  • Examples of the substituents allowed in the “optionally substituted lower alkyl” in R 4 include the groups shown in the above (a) to (i) and oxo ( ⁇ O). .
  • Another embodiment includes the groups shown in the above (a) and (g).
  • Yet another embodiment includes the group shown in (a) above.
  • Yet another embodiment includes the group shown in the above (g).
  • substituents allowed in the “optionally substituted aryl”, “optionally substituted cycloalkyl” and “optionally substituted heterocycle” groups in R 1 and R 2 For example, the groups shown in the above (a) to (j) and oxo ( ⁇ O) can be mentioned. Another embodiment includes the groups shown in the above (a), (b), (f), (i) and (j). Yet another embodiment includes the groups shown in the above (a), (b), (f) and (j). Still another embodiment of the substituent allowed in “optionally substituted aryl” in R 1 and R 2 includes the groups shown in the above (b), (f) and (j). Still another embodiment of the substituents allowed in the “optionally substituted cycloalkyl” in R 1 and R 2 is shown in (a), (b), (i) and (j) above. Groups.
  • substituents allowed in “optionally substituted lower alkyl”, “optionally substituted lower alkenyl” and “optionally substituted lower alkynyl” in R 1 and R 2 examples thereof include the groups shown in the above (a) to (i) and oxo ( ⁇ O).
  • Another embodiment includes the groups shown in the above (a) to (b) and (g) to (i).
  • Still another embodiment includes the groups shown in the above (a) and (g).
  • Yet another embodiment includes the group shown in (a) above.
  • Examples of the substituents allowed in the “optionally substituted lower alkyl” in R 5 include the groups shown in the above (a) to (i). Another embodiment includes the group shown in (a) above.
  • Examples of the substituents allowed in the “optionally substituted lower alkylene” in L include the groups shown in the above (a) to (h). Another embodiment includes the group shown in the above (b).
  • Examples of the substituents allowed in the “optionally substituted lower alkyl” in L include the groups shown in the above (a) to (h). Another embodiment includes the group shown in the above (a).
  • Examples of the substituents allowed in the “optionally substituted tetrazole group” in Z include the groups shown in the above (g) to (j).
  • the “optionally substituted heterocycle” group in R 1 and R 2 is preferably an “optionally substituted nitrogen-containing monocyclic unsaturated heterocycle” group, and more preferably “substituted” An optionally substituted pyridine ", more preferably” an optionally substituted pyridin-3-yl ".
  • substituents allowed in the “optionally substituted nitrogen-containing monocyclic unsaturated heterocycle” group “optionally substituted pyridine” and “optionally substituted pyridin-3-yl”
  • the same group as the “optionally substituted heterocycle” group in the above R 1 and R 2 can be mentioned.
  • the “optionally substituted aryl” in R 1 and R 2 is preferably “optionally substituted phenyl”.
  • a substituent allowed in the “optionally substituted phenyl” for example, the same group as the “optionally substituted aryl” in the above R 1 and R 2 can be mentioned.
  • the “optionally substituted cycloalkyl” in R 1 and R 2 is preferably “optionally substituted C 3-7 cycloalkyl”, more preferably “optionally substituted C 3 5-7 cycloalkyl ”, more preferably“ optionally substituted cyclohexyl ”.
  • An embodiment of an acceptable substituent in the “ optionally substituted C 3-7 cycloalkyl”, “ optionally substituted C 5-7 cycloalkyl” and “optionally substituted cyclohexyl” As, for example, the same group as the “optionally substituted cycloalkyl” in the above R 1 and R 2 can be mentioned.
  • the “optionally substituted heterocycle” group in R 4 is preferably an “optionally substituted nitrogen-containing unsaturated heterocycle” group, more preferably “optionally substituted pyridine, An optionally substituted quinoline or 1,2,3,6-tetrahydropiperazine ”, more preferably“ an optionally substituted pyridine-3-yl, an optionally substituted quinoline-3 ”. -Yl or optionally substituted 1,2,3,6-tetrahydropiperazin-4-yl ”.
  • optionally substituted nitrogen-containing unsaturated heterocycle “optionally substituted pyridine, optionally substituted quinoline, or 1,2,3,6-tetrahydropiperazine” and “substituted Permissible in “optionally substituted pyridin-3-yl, optionally substituted quinolin-3-yl, or optionally substituted 1,2,3,6-tetrahydropiperazin-4-yl”
  • a substituent for example, the same group as the “optionally substituted heterocycle” group in the above R 4 can be mentioned.
  • the “optionally substituted aryl” for R 4 is preferably “optionally substituted phenyl”. As an aspect with the substituent permitted in the “optionally substituted phenyl”, for example, the same group as the “optionally substituted aryl” in the above R 4 can be mentioned.
  • the “optionally substituted cycloalkyl” in R 4 is preferably “optionally substituted C 5-6 cycloalkyl”.
  • the substituent allowed in the “ optionally substituted C 5-6 cycloalkyl” for example, the same group as the “ optionally substituted cycloalkyl” in the above R 4 can be exemplified. Can be mentioned.
  • heterocyclic group of “aryl optionally substituted with a heterocyclic group” in R 4 is preferably a “monocyclic saturated heterocyclic” group, more preferably “pyrrolidine or tetrahydropyran”. More preferably, it is “pyrrolidin-1-yl or tetrahydropyran-4-yl”.
  • R 3 and R 5 are the same or different from each other, and H, OH, halogen, optionally substituted lower alkyl, O- (optionally substituted lower alkyl), or lower alkyl (this lower alkyl is Amino optionally substituted with halogen), R 4 is an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclic group; W is a single bond or -CR W1 R W2- R W1 and R W2 are the same or different from each other, and H, OH, halogen, optionally substituted lower alkyl, O- (optionally substituted lower alkyl), or lower alkyl
  • Y is a single bond, or -CH 2- , However, when W is a single bond and one of R 1 and R 2 is optionally substituted lower alkyl, the other is optionally substituted aryl or optionally substituted heterocycle Not a group. )
  • R 11 , R 12 , R 13 And R 14 Wherein H is H.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other, optionally substituted lower alkyl, O- (optionally substituted lower alkyl), optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted cycloalkyl, O- A compound which is (optionally substituted cycloalkyl), aryl which may be substituted, or heterocyclic group which may be substituted.
  • R 1 And R 2 are the same or different from each other, branched lower alkyl optionally substituted by halogen, linear lower alkyl substituted by halogen, halogen or lower alkyl (this lower alkyl is 1 to 3 Optionally substituted with cycloalkyl, optionally substituted with cycloalkyl, halogen or lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens) Good O- (cycloalkyl), halogen or lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens) aryl, or halogen or lower alkyl (this The lower alkyl is a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 1 And R 2 are the same or different from each other, branched lower alkyl optionally substituted by halogen, linear lower alkyl substituted by halogen, halogen or lower alkyl (this lower alkyl is 1 to 3 C optionally substituted with halogen) 5-7 Cycloalkyl, O- (C optionally substituted with halogen 5-7 Cycloalkyl), halogen or lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens), phenyl or tetrahydropyran optionally substituted with halogen
  • R 1 Is lower alkyl having a quaternary carbon and R 2 Is a lower alkyl having a quaternary carbon, or C 5-7 A compound that is a cycloalkyl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and optionally substituted cycloalkyl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other, and are compounds which are cycloalkyl optionally substituted with halogen or lower alkyl, which lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and may be substituted with halogen or lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens). 5-7 A compound that is a cycloalkyl. (10) R 1 And R 2 Are the same or different from each other, and cyclopentyl, halogen or lower alkyl (this lower alkyl) which may be substituted with halogen or lower alkyl (which may be substituted with 1 to 3 halogens).
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are cyclohexyl which may be substituted with halogen or lower alkyl (which may be substituted with 1 to 3 halogens).
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and optionally substituted aryl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are aryls optionally substituted by halogen, cyano or lower alkyl, which may be substituted with 1 to 3 halogens.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are phenyl optionally substituted by halogen, cyano or lower alkyl, which lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are phenyl optionally substituted by F or trifluoromethyl.
  • R 1 And R 2 are the same or different from each other and are phenyl or 4-trifluorophenyl. (19) R 1 And R 2 Are the same or different from each other and optionally substituted lower alkyl. (20) R 1 And R 2 Are the same or different from each other, and are a branched lower alkyl which may be substituted with halogen, or a linear lower alkyl substituted with halogen. (21) R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are trifluoromethyl, isopropyl, or tert-butyl. (22) R 1 And R 2 In which is isopropyl. (23) R 1 Is isopropyl and R 2 In which is trifluoromethyl.
  • R 1 Is a lower alkyl having a quaternary carbon optionally substituted with halogen
  • R 2 Is a lower alkyl having a quaternary carbon which may be substituted with a halogen, or a linear lower alkyl substituted with a halogen.
  • R 1 And R 2 Are lower alkyl having the same or different from each other and having a quaternary carbon which may be substituted with halogen.
  • R 1 And R 2 In which is tert-butyl.
  • R 1 Is a branched lower alkyl optionally substituted with halogen, or a linear lower alkyl substituted with halogen
  • R 2 Is a cycloalkyl optionally substituted with halogen or lower alkyl, which lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens.
  • R 1 Is a branched lower alkyl optionally substituted with halogen, or a linear lower alkyl substituted with halogen
  • R 2 Is optionally substituted by halogen or lower alkyl (which may be substituted with 1 to 3 halogens) 5-7
  • R 1 Is branched lower alkyl optionally substituted with halogen, R 2 In which is cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl.
  • R 1 Is isopropyl or tert-butyl and R 2 In which is cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R 1 Is isopropyl and R 2 Is a cyclohexyl compound.
  • R 1 Is a lower alkyl having a quaternary carbon optionally substituted with halogen, and R 2 In which is cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R 1 Is tert-butyl and R 2 In which is cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R 1 Is tert-butyl and R 2 Is a cyclohexyl compound.
  • a compound wherein q and p are the same or different from each other and are 1 or 2.
  • a compound wherein q and p are the same or different from each other and are 2 or 3.
  • the compound wherein q is 2 and p is 1 or 2.
  • the compound wherein q and p are 1.
  • the compound wherein q and p are 1.
  • the compound wherein q and p are 2.
  • Still another embodiment of the compounds (I) and (I ′) of the present invention is a compound comprising a combination of two or more of the groups described in the above (1) to (56). Specifically, The following compounds are mentioned. (57) R 11 , R 12 , R 13 And R 14 The compound according to (2) to (35), wherein is H.
  • R Five (1) to (47) or (57) to (69) is a compound wherein is H, halogen, or lower alkyl optionally substituted with halogen.
  • (71) R Five (1) to (47), or (57) to (69).
  • (72) R X1 And R X2 (1) to (49), or (57) to (71).
  • (73) The compound described in (1) to (50) or (57) to (72), wherein n is 2.
  • n is 2, 3, or 4.
  • L is lower alkylene.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkyl, O- (optionally substituted lower alkyl), or optionally substituted aryl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other, cycloalkyl, lower alkyl optionally substituted with halogen, O- (lower alkyl optionally substituted with aryl), or lower alkyl (this lower alkyl is substituted with halogen) A compound which is aryl optionally substituted with (optionally).
  • R 1 And R 2 Are the same as or different from each other, cycloalkyl, linear lower alkyl optionally substituted with F, branched lower alkyl, O- (lower alkyl optionally substituted with phenyl), or tri A compound which is aryl optionally substituted with fluoromethyl.
  • R 1 And R 2 are the same or different from each other, C 3-6 Cycloalkyl, linear lower alkyl optionally substituted with F, branched lower alkyl, O- (lower alkyl optionally substituted with phenyl), or substituted with trifluoromethyl A compound that is a good phenyl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other, C 3-6 Cycloalkyl, methyl optionally substituted with F, branched C 3-5 A compound that is alkyl, O- (methyl optionally substituted with phenyl), or phenyl optionally substituted with trifluoromethyl.
  • R 1 And R 2 are the same or different from each other, and cyclohexyl, methyl, trifluoromethyl, isopropyl, tert-butyl, O- (methyl optionally substituted with phenyl), or phenyl optionally substituted with trifluoromethyl A compound.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are cycloalkyl or lower alkyl
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are cycloalkyl, linear lower alkyl, or branched lower alkyl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other, C 3-6 A compound which is cycloalkyl, linear lower alkyl, or branched lower alkyl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other, C 3-6 Cycloalkyl, methyl, or branched C 3-5 A compound that is alkyl.
  • R 1 And R 2 Are the same or different from each other and are cyclohexyl, methyl, isopropyl, or tert-butyl.
  • R 1 And R 2 are the same or different from each other, and may be a branched lower alkyl optionally substituted with a halogen, a linear lower alkyl substituted with a halogen, a cycloalkyl, or a halogen or a lower alkyl (the lower alkyl is 1 A compound which is aryl optionally substituted with 1 to 3 halogens.
  • R 1 And R 2 are the same or different from each other and may be substituted with a halogenated branched lower alkyl, a halogen-substituted linear lower alkyl, C 5-7 A compound that is cycloalkyl, or phenyl optionally substituted with halogen or lower alkyl, which lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens.
  • R Five (83) to (95) or (110) to (122) is a compound wherein is H, halogen, or lower alkyl optionally substituted with halogen.
  • (124) R Five (83) to (95), or (110) to (122).
  • (125) R X1 And R X2 (83) to (95), or (110) to (124).
  • (126) The compounds described in (83) to (95) or (110) to (125), wherein n is 2.
  • n is 2, 3, or 4 (1) to (50), (53) to (56), (79), (81) to (95), (110) to (125) Or a compound described in (128) to (132).
  • L is lower alkylene (1) to (53), (55) to (56), (79) to (80), (82) to (95), (110) to (128), Or compounds according to (131) to (133).
  • R Four Are an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclic group (1) to (45), (48) to (56), (79) to (95), (110) The compound according to (120) or (123) to (135).
  • R Four Is halogen, cyano, lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with halogen or OH), O- (lower alkyl optionally substituted with halogen), cycloalkyl, SF Five Or -SO 2 -Aryl which may be substituted with lower alkyl, or heterocyclic groups which may be substituted with lower alkyl (which may be substituted with halogen or aryl) (1) to ( 45), (48) to (56), (79) to (95), (110) to (120), or (123) to (135).
  • (140) R Four Is halogen, cyano, lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with F or OH), O— (lower alkyl optionally substituted with F), cycloalkyl, SF Five Or -SO 2 -Phenyl optionally substituted with lower alkyl, lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with F), pyridyl, quinolyl, or lower alkyl (this lower alkyl is (1) to (45), (48) to (56), (79) to (95) which are 1,2,3,6-tetrahydropiperazine optionally substituted with (optionally substituted with phenyl) ), (110) to (120), or (123) to (135).
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds or salts thereof.
  • “Rac-” means a racemate of the described compound and its enantiomer. ⁇ (1R * , 3S * , 4R * )-4- [bis (cyclohexylmethyl) amino] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, ⁇ (1R * , 3S * , 4R * )- ⁇ 4-[(cyclohexylmethyl) (3-methylbutyl) amino] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, ⁇ (1R * , 3S * , 4R * )-4- [bis (3-methylbutyl) amino] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl ⁇ acetic acid, ⁇ (1R * , 3S * ,
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on these may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • Rf Production example number (when a or b is written after the number, it means that two products were obtained in one reaction)
  • Ex Example number (when a or b is written after the number, it means that two products were obtained in one reaction)
  • FAB + Shows m / z value in FAB-MS (positive ion), and shows [M + H] + peak unless otherwise specified.
  • FAB- FAB-MS showed the m / z value in (anion) Unless otherwise specified [MH] - a peak
  • ESI + Shows m / z value in ESI-MS (positive ion), and shows [M + H] + peak unless otherwise specified.
  • ESI- ESI-MS showed the m / z value in (anion) Unless otherwise specified [MH] - a peak
  • EI Shows m / z value in EI-MS (positive ion), and shows M + peak unless otherwise specified.
  • CI + Shows m / z value in CI-MS (positive ion), and shows [M + H] + peak unless otherwise specified.
  • APCI / ESI + Shows the m / z value in APCI / ESI (positive ion), showing [M + H] + peak unless otherwise specified
  • NMR1 ⁇ (ppm) of a typical peak in 1 H NMR in CDCl 3
  • NMR2 ⁇ (ppm) of a typical peak in 1 H NMR in pyridine-d 5
  • NMR3 ⁇ (ppm) of a typical peak in 1 H NMR in CD 3 OD
  • free Compound instead of 1 H NMR data of the salts of the compounds means that described 1 H NMR data of the free form
  • RT column using CHIRALPAK AD-H, hexane / EtOH / Et 2 NH
  • ABS-SINGLE-3 A compound produced from ABS-SINGLE-5 as a raw material, and the substituent on the cyclohexane ring has one of the following three-dimensional structures
  • ABS-SINGLE-4 A compound produced from ABS-SINGLE-6 as a raw material, the substituent on the cyclohexane ring has any of the following three-dimensional structures
  • ABS-SINGLE-5 a compound in which a substituent on the cyclohexane ring has any one of the following three-dimensional structures, and a compound obtained preferentially among these in a reaction to obtain the compound
  • ABS-SINGLE-6 a compound in which the substituent on the cyclohexane ring has one of the following steric structures, and a compound obtained preferentially among these in a reaction to obtain the compound
  • ABS-SINGLE-7 Among the compounds synthesized by the method of Production Example 674, the conditions described in the Production Example (col
  • ABS-SINGLE-11 Among the compounds synthesized by the method of Production Example 677, the compound that exhibits the 1 H-NMR peak described in the Production Example, or the compound produced using the compound as a raw material, cyclohexane
  • the compound in which the substituent on the ring has any of the following three-dimensional structures is meant.
  • ABS-SINGLE-12 A compound manufactured from ABS-SINGLE-11 as a raw material, the substituent on the cyclohexane ring has one of the following three-dimensional structures, and the solid at the position of the arrow is S A mixture of compounds which is R.
  • ABS-SINGLE-13 Compound synthesized by the method of Example 371 using the ABS-SINGLE-11 compound as a raw material, and showing a 1 H-NMR peak described in the production examples, or a salt of the compound, cyclohexane A compound in which a substituent on the ring has any of the following three-dimensional structures, and a compound having a relative configuration different from that of ABS-SINGLE-14.
  • ABS-SINGLE-14 Compound synthesized by the method of Example 371 using the ABS-SINGLE-11 compound as a raw material, and showing a 1 H-NMR peak described in the production examples, or a salt of the compound, and cyclohexane A compound in which a substituent on the ring has any of the following three-dimensional structures, and a compound having a relative configuration different from that of ABS-SINGLE-13.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods using characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case. In particular, among the following production examples and example compounds, when a compound having OH is used, it may be desirable to introduce a suitable protecting group so that the OH group does not cause a side reaction, so that the reaction proceeds. .
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions.
  • the desired compound after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of formula (I), as in the case of the protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound (27) with aldehydes or ketones. In this reaction, an equal amount or an excess amount of compound (27) and aldehydes or ketones are used, and a mixture thereof is heated to reflux from ⁇ 45 ° C. in a solvent inert to the reaction in the presence of a reducing agent. Under stirring, preferably at 0 ° C. to room temperature, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, alcohols such as methanol and ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and the like. And ethers thereof, and mixtures thereof.
  • Examples of the reducing agent include sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like. It may be preferable to carry out the reaction in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieves, or an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, or an additive such as a titanium (IV) isopropoxide complex.
  • a reduction catalyst for example, palladium carbon, Raney nickel, etc.
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate
  • an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • This reaction can also be obtained by reacting compound (27) with R 2- (CR 13 R 14 ) p -Lv.
  • Lv represents a leaving group and includes, for example, halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • the compound (27) and R 2- (CR 13 R 14 ) p -Lv are used in an equal amount or in an excess amount, and a mixture of these in a solvent inert to the reaction in the presence of a base, The reaction is carried out at 45 ° C. under heating and reflux, preferably at 0 ° C. to 80 ° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, N, N- Examples include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the base used here is an inorganic base such as cesium carbonate, potassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide, or an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine. Is mentioned.
  • compound (Ia) can be obtained by reacting compound (26) with amines. This reaction can be carried out using the same reaction conditions as in the aforementioned (first production method).
  • R Pr represents a substituent that becomes a protective group for carboxylic acid after the reaction of lower alkyl, aryl, etc.
  • TMS represents a trimethylsilyl group.
  • Compound (2) can be obtained by reacting compound (1) with alcohols or phenols (28). In this reaction, the compound (2) is used in an equal or excessive amount of an alcohol or phenol (28), and the mixture is heated to reflux in a solvent inert to the reaction or in the absence of solvent and from under cooling. Under stirring, preferably at 0 ° C. to 80 ° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, thionyl chloride, etc., to facilitate the reaction.
  • the above reaction can also be carried out in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl) and the like can be used.
  • WSC ⁇ HCl 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • the compound (3) can be synthesized by a Diels-Alder reaction between the compound (2) and the compound (29).
  • a mixture of the compound (2) and an equal amount or an excess amount of the compound (29) is heated in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent from cooling to heating, preferably from -50 ° C to 150 ° C.
  • the reaction is carried out at 0 ° C., more preferably from 0 to 130 ° C., usually for 1 hour to 10 days, preferably 1 to 3 days.
  • solvent used in these steps include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, and diethyl ether. , Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and the like.
  • R X1a and R X2a represent R X1 and R X2 groups other than H
  • Lv represents a leaving group
  • Q represents-(CR X1 R X2 ) n-1- .
  • Compound (5) can be obtained by addition reaction of compound (4) and R X1a -Lv.
  • the leaving group include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group and the like.
  • compound (4) and an equal amount or excess amount of R X1a -Lv are used in the presence of a base, and a mixture thereof is cooled in a solvent inert to the reaction or in the absence of solvent.
  • the mixture is stirred for 0.1 hour to 5 days under heating and reflux, preferably at 0 to 80 ° C.
  • solvent used here include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the base used here is a metal amide such as lithium diisopropylamide (LDA) or lithium tetramethyldisilazide (LHMDS), or an inorganic substance such as cesium carbonate, potassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • LHMDS lithium tetramethyldisilazide
  • an inorganic substance such as cesium carbonate, potassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • compound (6) can be obtained by addition reaction of compound (5) and R X2a -Lv. This reaction can be carried out using the same reaction conditions as for compound (3) and R X1a -Lv.
  • R Cr represents a substituent that becomes a protecting group for carboxylic acid after the reaction of lower alkyl, aryl, etc.
  • R P represents lower alkyl.
  • Compound (8) can be obtained by hydrolysis reaction of compound (7). This reaction can be carried out with reference to the aforementioned Green et al.
  • the compound (9) can be obtained by converting the compound (8) into an acyl azide and then converting it into an isocyanate by a Curtius rearrangement reaction, followed by an addition reaction with the compound (30).
  • the azidation step is carried out in an inert solvent in the reaction under cooling to heating, preferably at 0 ° C.
  • the reaction is carried out by reacting with an azide reagent such as azide usually for 0.1 to 10 hours, preferably 3 to 6 hours. Or it can also manufacture by making (8) into reactive derivatives, such as an acid chloride, and making it react with azide salts, such as sodium azide.
  • an azide reagent such as azide usually for 0.1 to 10 hours, preferably 3 to 6 hours.
  • it can also manufacture by making (8) into reactive derivatives, such as an acid chloride, and making it react with azide salts, such as sodium azide.
  • the acyl azide is cooled to heated in a solvent inert to the reaction, preferably 0 to 100 ° C., more preferably 70 to 90 ° C., usually 0.1 to 10 hours, preferably 1 to 4 It is carried out by reacting for about an hour.
  • the reaction mixture is added to an equal or excess amount of compound (30) under heating, preferably at 0 ° C. to 100 ° C., more preferably at 70 to 90 ° C., and usually for 0.1 to 10 hours, preferably React for about 1 to 3 hours.
  • the intermediate acyl azide or isocyanate is stable, it may be isolated and then subjected to the next reaction.
  • the solvent used in these steps include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, and diethyl ether.
  • the compound (10) can be obtained by reacting the compound (9) with a phosphonic acid ester compound (31) or a phosphonium salt.
  • this reaction is not specifically limited, For example, it can carry out by Horner-Emmons (Horner-Emmons) reaction or Wittig (Wittig) reaction.
  • the compound (9) is added in the presence of an equivalent amount or an excess amount of the phosphonic acid ester compound (31).
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, N, N-dimethylformamide and dimethyl
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • N, N-dimethylformamide and dimethyl examples thereof include sulfoxide or a mixture thereof.
  • a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyllithium, tert-butoxypotassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydride, etc., in order to facilitate the reaction. There are cases.
  • Examples of the phosphonate compound (31) include triethyl phosphonoacetate.
  • Compound (11) can be obtained by hydrogenation reaction and deprotection reaction of compound (10). In this reaction, the compound (10) is usually stirred for 1 hour to 5 days in a solvent inert to the reaction in the presence of a metal catalyst in a hydrogen atmosphere. This reaction is usually carried out under cooling to heating, preferably at room temperature.
  • Examples of the solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, water, ethyl acetate, N, N- Examples include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • metal catalysts palladium catalysts such as palladium carbon, palladium black and palladium hydroxide, platinum catalysts such as platinum plate and platinum oxide, nickel catalysts such as reduced nickel and Raney nickel, rhodium catalysts such as tetrakistriphenylphosphine chlororhodium, reduction
  • An iron catalyst such as iron is preferably used.
  • an equivalent to excess amount of cyclohexene, formic acid, ammonium formate or the like relative to compound (10) can be used as a hydrogen source.
  • This reaction may also be performed by bringing compound (10) into contact with magnesium in the presence of methanol. This reaction is usually carried out under cooling to heating, preferably at room temperature.
  • the solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, water, ethyl acetate, N, N- Examples include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • compound (38) can be obtained by an amidation reaction of NH 3 with a carboxylic acid form obtained by hydrolysis of compound (7) or a reactive derivative thereof.
  • carboxylic acid form of compound (7) is used, NH 3 is used in the same amount or in excess of the carboxylic acid form, and the mixture is heated in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction from under cooling. Under stirring, preferably at -20 ° C to 60 ° C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane and dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile or water, and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • diethyl ether diethyl ether
  • tetrahydrofuran Ethers such as dioxane and dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, eth
  • condensing agents include, but are not limited to, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole, diphenyl phosphate azide, and phosphorus oxychloride. Is not to be done. It may be preferred for the reaction to use an additive (eg 1-hydroxybenzotriazole). Performing the reaction in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide can facilitate the reaction. May be advantageous.
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide can facilitate the reaction. May be advantageous.
  • reaction is with a reactive derivative of the carboxylic acid form
  • a method of reacting with NH 3 can also be used.
  • reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride and thionyl chloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, 1-hydroxy Examples include active esters obtained by condensation with benzotriazole and the like.
  • the reaction of these reactive derivatives with NH 3 is carried out in a solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., under cooling to heating, preferably from ⁇ 20 ° C. Can be performed at 60 ° C.
  • compound (12) can be obtained by the reduction reaction of compound (38).
  • compound (38) is usually treated for 0.1 hour to 3 days with an equal or excess reducing agent in a solvent inert to the reaction, under cooling to heating, preferably at -20 ° C to 80 ° C. To do.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane
  • alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol
  • aromatics such as benzene, toluene and xylene.
  • hydrocarbons N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, and mixtures thereof.
  • a hydride reducing agent such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride, a metal reducing agent such as sodium, zinc, or iron, and the reducing agents described in the following documents are preferably used.
  • the compound (14) can be obtained by referring to the aforementioned Greene et al. Document, introducing a protecting group into the compound (12) and converting it into the compound (13), followed by an oxidation reaction. .
  • This reaction can be obtained by oxidizing the hydroxyl group with reference to the aforementioned Larock et al.
  • this reaction is not particularly limited, for example, compound (13) and an equivalent amount or an excess amount of dimethyl sulfoxide in the presence of a suitable activator and base, in a solvent inert to the reaction, from cooling to heating.
  • the treatment is preferably performed at -20 ° C to 80 ° C, usually for 0.1 hour to 3 days.
  • the solvent used here include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, N, N-dimethyl
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • N, N-dimethyl examples include formamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, water, or a mixture thereof.
  • oxalyl chloride, trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride, sulfur trisulfide-pyridine complex and the like are used, and as the base, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or An organic base such as pyridine is used.
  • tetrapropylammonium pearlate is used as a catalyst, N-methylmorpholine-N-oxide is used as a reoxidant, and in a solvent inert to the reaction, from cooling to heating, preferably- Treat at 20 to 80 ° C, usually for 0.1 hour to 3 days.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, or a mixture thereof. Can be mentioned. As another example, it can be carried out using a pervalent iodine reagent such as Dess-Martin reagent or a chromic acid reagent such as pyridinium chlorochromate or pyridinium dichromate. Compound (15) can be obtained by reacting compound (14) with compound (33).
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, or a mixture thereof.
  • a pervalent iodine reagent such as Dess-Martin reagent or a chromic acid reagent such as pyr
  • This reaction can be performed, for example, under the same conditions as the Horner-Emmons reaction and the Wittig reaction described in (Raw Material Synthesis 3) above.
  • Compound (16) can be obtained by hydrogenation reaction of compound (15). This reaction can be performed using the same conditions as the hydrogenation reaction described in (Raw Material Synthesis 3).
  • Compound (18) can be obtained by subjecting compound (17) to compound (34) to a coupling reaction.
  • a mixture of the compound (17) and an equal amount or an excess amount of the compound (34) is heated in a solvent inert to the reaction or without solvent, from cooling to heating under reflux, preferably from 0 ° C to 80 ° C. In general, the mixture is stirred for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane
  • dichloromethane 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl
  • an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine
  • an inorganic base such as cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, cesium fluoride or potassium fluoride. It may be advantageous to carry out the reaction in order to make the reaction proceed smoothly.
  • the above reaction is not particularly limited, but it can also be performed using a catalyst such as that used in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction.
  • the catalyst used here is not particularly limited, but tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate, dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphenylphosphino) ferrocene] palladium (II ), Bistriphenylphosphine palladium (II) chloride, bis (tricyclohexylphosphine) palladium (II) dichloride, and the like.
  • a coupling reaction can be performed using metal palladium (0).
  • compound (19) can be obtained by addition reaction of compound (18) and compound (35) and subsequent desilylation reaction.
  • a mixture of the compound (18) and an equal amount or an excess amount of the compound (35) is cooled to heated under reflux in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent, preferably from 0 ° C to 80 ° C. In general, the mixture is stirred for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane
  • dichloromethane 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl
  • the desilylation reaction can be carried out with reference to the aforementioned Green et al.
  • Compound (20) can be obtained by addition reaction of compound (19) and R 4 -Lv. This reaction can be carried out using the same reaction conditions as in the above (Raw material synthesis 2).
  • Compound (21) can be obtained by a condensation reaction of compound (20) and nitromethane.
  • a mixture of the compound (20) and an equal amount or an excess amount of nitromethane is heated in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent from cooling to heating under reflux, preferably at 0 ° C. to 80 ° C.
  • the mixture is usually stirred for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile and mixtures thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane
  • dichloromethane 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl
  • reaction is carried out in the presence of a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyllithium, tert-butoxypotassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydride, etc. in order to facilitate the reaction. May be advantageous.
  • a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyllithium, tert-butoxypotassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydride, etc.
  • base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyllithium, tert-butoxypotassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydride, etc.
  • Compound (19) can be produced by this method in addition to the method of (Raw material synthesis 5).
  • Compound (23) can be obtained by reacting compound (18) with compound (36). In this reaction, a mixture of the compound (18) and an equal amount or an excess amount of the compound (36) is heated to reflux in a solvent inert to the reaction or without solvent, preferably from 0 ° C. to 80 ° C. In general, the mixture is stirred for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, methanol And alcohols such as ethanol, 2-propanol and tert-butanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile and mixtures thereof.
  • ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform
  • methanol And alcohols such as ethanol, 2-propanol and tert-butanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as tert-butoxy potassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydride, or a Lewis acid such as titanium (IV) chloride, iron (III) chloride, aluminum chloride, boron trifluoride.
  • a base such as tert-butoxy potassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydride, or a Lewis acid such as titanium (IV) chloride, iron (III) chloride, aluminum chloride, boron trifluoride.
  • a base such as tert-butoxy potassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydride, or a Lewis acid such as titanium (IV) chloride, iron (III) chloride, aluminum chloride, boron trifluoride.
  • Compound (24) can be produced by subjecting compound (23) to a hydrolysis reaction or a dealkylation reaction with reference to the aforementioned Green et al.
  • Compound (25) can be
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • N, N-dimethyl examples include formamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, water, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • a copper catalyst such as copper (I) oxide in order to facilitate the reaction.
  • Compound (19) can be produced by subjecting compound (25) to a protection reaction with reference to the aforementioned Green et al.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • the salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 Evaluation of inhibitory action of compounds on A ⁇ 1-42 production ability of SK-N-BE (2) cells (1) Seeding of SK-N-BE (2) cells SK-N-, a human neuroblastoma BE (2) cells were seeded in a 96-well plate (Biocoat REF356640) coated with poly-D-lysine at a density of 3 ⁇ 10 5 cells / cm 2 . After sowing, the cells were cultured for 24 hours in RPMI1640 medium (containing Penicillin / Streptomycin and 10% fetal bovine serum).
  • RPMI1640 medium containing Penicillin / Streptomycin and 10% fetal bovine serum
  • a dimethyl sulfoxide solution in which a prescribed concentration of the test compound was dissolved was diluted 200-fold with RPMI1640 medium (containing Penicillin / Streptomycin and 10% fetal bovine serum).
  • the medium was extracted from the 96-well plate after culturing in (1), a medium containing the test compound was added by 50 ⁇ l / well and incubated at 37 ° C. for 6 hours. The medium was collected in an amount of 35 ⁇ l / well and applied to the ELISA plate prepared in (2) and reacted at 4 ° C. overnight.
  • the ELISA plate was washed with 50 mM sodium phosphate buffer (pH 7.4) and then diluted 1000-fold with Phosphate buffered saline (Invitrogen 12720-017) containing 1% Bovine serum albumin and 0.05% Tween-20. (Recognize N-terminal of A ⁇ 1-42; IBL # 10326) The solution was treated with 35 ⁇ l / well and reacted at 4 ° C. for 1 hour.
  • Streptavidin-HRP conjugate (Invitrogen SA100-01) solution diluted 5000 times with Phosphate buffered saline containing 1% Bovine serum albumin and 0.05% Tween-20 was treated with 35 ⁇ l / well and reacted at room temperature for 15 minutes. . After washing again, Tetra methyl benzidine solution (attached to Wako Pure Chemicals # 292-64501) was treated at 35 ⁇ l / well and allowed to react at room temperature for 30 minutes.
  • the inhibition rate of A ⁇ 1-42 production by the compounds in each experiment was defined as 0% inhibition when the dimethyl sulfoxide alone was added to the medium, and 100% inhibition when the value was measured only in the unused medium.
  • the index IC 50 was calculated.
  • Table 1 shows IC 50 values of typical compounds of the present invention. Ex represents an Example compound number described later.
  • Test Example 2 Evaluation of inhibitory effect of compounds on A ⁇ x-42 production ability of SK-N-BE (2) cells (1) Seeding of SK-N-BE (2) cells SK-N-, a human neuroblastoma BE (2) cells were seeded at a density of 3 ⁇ 10 5 cells / cm 2 in a 96-well plate (Biocoat REF356640) coated with poly-D-lysine. After sowing, the cells were cultured for 24 hours in RPMI medium (containing Penicillin / Streptomycin and 10% FCS).
  • RPMI medium containing Penicillin / Streptomycin and 10% FCS.
  • a ⁇ x-42 amount in medium A dimethyl sulfoxide solution in which a test compound having a specified concentration was dissolved was diluted 200-fold with RPMI1640 medium (containing Penicillin / Streptomycin and 10% fetal bovine serum). The medium was extracted from the 96-well plate after the culture, a medium containing the test compound was added by 50 ⁇ l / well, and incubated at 37 ° C. for 6 hours. The medium was collected, and the amount of A ⁇ x-42 was measured using Human / Rat ⁇ Amyloid (42) ELISA Kit, High-Sensitive (Wako Pure Chemicals # 292-64501). The measurement followed the instructions attached to the kit.
  • the medium was added to an antibody-immobilized microplate and allowed to react overnight at 4 ° C. After washing the plate, a labeled antibody solution was added and reacted at 4 ° C. for 1 hour. After washing the plate, Tetra methyl benzidine solution was added and reacted at room temperature for 30 minutes. After adding the reaction stop solution, the absorbance at an absorption wavelength of 450 nm was measured, and the amount of A ⁇ x-42 was calculated based on a calibration curve prepared from the absorbance of the A ⁇ 1-42 standard solution measured at the same time.
  • cell viability was measured using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega G7571) on the plate after collecting the medium, and the amount of A ⁇ x-42 in the same well measured by the above method was measured as cell viability Standardized.
  • the inhibition rate of A ⁇ x-42 production by the compound in each experiment was defined as 0% inhibition when the dimethyl sulfoxide alone was added to the medium, and 100% inhibition with the value measured only in the unused medium.
  • the index IC 50 was calculated. As a result, the compound of the present invention showed A ⁇ x-42 production inhibitory activity.
  • Table 1 shows IC 50 values of typical compounds of the present invention. Ex represents an Example compound number described later.
  • Test Example 1 and Test Example 2 are tests related to inhibition of A ⁇ 42 production, and even if only the test example 1 or the test example 2 is a compound, the other test shows the same inhibitory action. it is conceivable that.
  • Test Example 3 Evaluation of the effect of reducing the amount of A ⁇ x-42 in the mouse brain by a compound (1) Animal administration and tissue collection 5-week-old male ddY mice (Japan SLC) were used in groups of 4 to 5 cases. The test compound was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution, and this solution was orally administered to mice so as to be 10 mL per 1 kg body weight. Three hours after administration, cervical dislocation was performed, and the brain was quickly removed, and then the hippocampus was separated and collected on ice.
  • the collected hippocampus was immediately frozen in liquid nitrogen and stored at ⁇ 80 ° C. until measurement.
  • (2) Measurement of the amount of A ⁇ x-42 in the hippocampus The hippocampus was weighed, 10 times the amount of Tris buffered saline (Wako Pure Chemicals # 317-90175) was added, and the mixture was homogenized on ice. Transfer the homogenate to a centrifuge tube and centrifuge at 100,000 g for 1 hour to measure the amount of A ⁇ x-42 in the supernatant using Human / Rat ⁇ Amyloid (42) ELISA Kit, High-Sensitive (Wako Pure Chemicals # 292-64501) did. The measurement followed the instructions attached to the kit.
  • the supernatant was added to an antibody-immobilized microplate and allowed to react overnight at 4 ° C. After washing the plate, a labeled antibody solution was added and reacted at 4 ° C. for 1 hour. After washing the plate, Tetra methyl benzidine solution was added and reacted at room temperature for 30 minutes. After adding the reaction stop solution, the absorbance at an absorption wavelength of 450 nm was measured, and the amount of A ⁇ x-42 was calculated based on a calibration curve prepared from the absorbance of the A ⁇ 1-42 standard solution measured at the same time.
  • Test Example 4 Evaluation of reducing effect of A ⁇ x-42 amount in rat brain by compound (1) Animal administration and tissue collection Four to five male SD rats (Nippon Charles River) aged 6 weeks were used. The test compound was suspended in 0.5% aqueous methylcellulose solution and orally administered to rats at a rate of 5 mL / kg. After decapitation 4 to 6 hours after administration, the brain was quickly removed, and the hippocampus was isolated and collected on ice. The collected hippocampus was immediately frozen in liquid nitrogen and stored at ⁇ 80 ° C. until measurement.
  • the compound of Example 46 showed a decrease of 13% (1 mg / kg), 28% (3 mg / kg), and 45% (10 mg / kg), respectively, with respect to the vehicle group.
  • Test Example 5 Rat 4-day repeated dose toxicity test (1) General toxicity test Four to six female SD rats (Nippon Charles River) aged 8 weeks were used. The test compound was suspended in 0.5% aqueous methylcellulose solution and orally administered to the rats once a day for 4 days at a rate of 5 mL / kg. The day after the final administration, blood was collected from the femoral vein under isoflurane anesthesia and transferred to a tube containing EDTA.
  • liver and thyroid gland were removed and infiltrated and fixed with 10% formalin solution.
  • Hematology tests hematocrit, hemoglobin, erythrocytes, reticulocytes, leukocytes, eosinophils, neutrophils, basophils, monocytes, lymphocytes, platelets
  • Serum biochemical tests bilirubin, cholesterol, AST, ALT, urea nitrogen
  • a pathological specimen was prepared from the formalin-fixed organ and histopathological examination was performed.
  • the general toxicity test is not limited to this test method, and may be performed using a method well-known to those skilled in the art and arbitrary modified methods.
  • Thyroid hormone (T4 and T3) concentrations in plasma were measured using Total Thyroxine (T4) ELISA Kit (Alpha Diagnostic International # 1100) and Total Triiodothyronine (T3) ELISA Kit (Alpha Diagnostic International # 1700). The measurement followed the instructions attached to the kit. Specifically, plasma and HRP-labeled T4 or T3 were added to an anti-T4 or T3 antibody-immobilized microplate and reacted at 37 ° C. for 1 hour. After washing the plate, HRP substrate solution was added and allowed to react for 30 minutes at room temperature.
  • Thyroid-stimulating hormone (TSH) concentration in plasma was measured using the Rodent TSH ELISA Kit (Endocrine Technologies, ERKR7015). The measurement followed the instructions attached to the kit. Specifically, plasma and HRP-labeled anti-TSH antibody were added to an anti-TSH antibody-immobilized microplate and reacted at 37 ° C. for 3 hours. After washing the plate, HRP substrate solution was added and allowed to react for 20 minutes at room temperature.
  • this hormone concentration test method is not limited to the said test method, You may implement using the method well-known to those skilled in the art, and arbitrary modified methods.
  • the compound of Example 46 and the compound of Example 47 of the compound of the present invention did not have liver or thyroid pathological changes. Alternatively, some of the various hematological parameters or serum biochemical parameters did not change significantly in the measured values. Alternatively, there was no significant change in the concentration of thyroid hormone or thyroid stimulating hormone.
  • HepG2 cells were obtained from ATCC.
  • HepG2 cell culture medium (DMEM) is purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., assay medium (DMEM phenol red free), cell culture additive (Fetal bovine serum (FBS), MEM nonessential amino acid, L-glutamete, penicillin and amphotericin B)
  • FBS Fetal bovine serum
  • MEM nonessential amino acid L-glutamete
  • Opti-MEM and pCNDA3.1 were purchased from Invitrogen, and charcoal / dextran-treated serum was purchased from Hyclone.
  • FugeneHD transfection reagent, luciferase expression plasmids (pGL4.10, pGL4.17, pGL4.75) and dual chloriferase assay system were purchased from Promega.
  • the firefly reporter plasmid was created by inserting the human CYP3A4 or CYP1A1 promoter region into pGL4.10 (pGL4-CYP3A4 or pGL4-CYP1A1), and the nuclear receptor Pregnane X receptor (PXR) expression plasmid was prepared by inserting the human PXR gene into pCDNA3.1 (pCNDA3.1-hPXR).
  • Renilla luciferase reporter plasmid pGL4.75 purchased from Promega was used. HepG2 cells are cultured in DMEM (containing 10% FBS, 1 mM MEM non-essential amino acids solution, 2 mM L-glutamate, 100 U / ml penicillin and 0.25 ⁇ g / ml Amphotericin B), and human CYP3A4 and CYP1A1 In the reporter assay, DMEM phenol red free (5% charcoal / dextran-treated FBS, including cell culture additive) was seeded in a 10 cm dish at 3 ⁇ 10 6 cells / dish 6 hours before transfection.
  • DMEM containing 10% FBS, 1 mM MEM non-essential amino acids solution, 2 mM L-glutamate, 100 U / ml penicillin and 0.25 ⁇ g / ml Amphotericin B
  • human CYP3A4 and CYP1A1 In the reporter assay, DMEM
  • the transfection mix is 300 ⁇ l Opti-MEM solution, 0.5 ⁇ g pGL4-CYP3A4, 1 ⁇ g pCNDA3.1-hPXR and 1.25 ⁇ g Renilla luciferase reporter plasmid for CYP3A4 reporter assay, 0.5 ⁇ g for CYP1A1 reporter assay.
  • PGL4-CYP1A1 and 1.25 ⁇ g of Renilla luciferase reporter plasmid were added, 24 ⁇ l of FugeneHD reagent was added, and the mixture was allowed to stand for 15 minutes.
  • Example 46 of the compound of the present invention After correcting the firefly luciferase activity with the renilla luciferase activity, the induction ratio with respect to DMSO control was calculated, and the drug concentration when doubling was defined as EC2fold and expressed as induction activity data.
  • EC2fold was 10 ⁇ M or more for human CYP3A4 and human CYP1A1.
  • Test Example 7 Other Tests The compound of Example 46 of the compound of the present invention is good in all non-pharmacological pharmacological tests (metabolic enzyme inhibition test, hERG channel inhibition test, solubility test, membrane permeability test, liver microsome metabolism test). Results are shown.
  • a ⁇ 40 production inhibitory action was measured for some of the compounds of the present invention, and it was confirmed that they had selective A ⁇ 42 production inhibitory action.
  • the compound of the formula (I) strongly suppresses the production of A ⁇ 42 and has an excellent ⁇ -secretase function regulating action.
  • some of the compounds of the present invention showed good results in single or multiple toxicity evaluation tests, and their safety could be confirmed.
  • some of the compounds of the present invention did not show significant activity with respect to the human CYP3A4 and / or human CYP1A1 enzyme inducing action. Therefore, it can be used as a preventive or therapeutic agent for diseases related to amyloid ⁇ peptide deposition in the brain.
  • a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous liquid preparations, suspensions or emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. They also be manufactured in the form of sterile solid compositions, it may be dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection or suspended prior to use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases Generally used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • Transmucosal agents such as inhalants or transnasal agents solids, is used as a liquid or semi-solid form, it can be prepared according to conventional known methods. For example, known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used. For example, using a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer, the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • Dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration can utilize a dry powder or a powder-containing capsule. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • Production Example 1 Using the compound of Production Example 606b as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 141 described later.
  • Production Example 6 Using the compound of Production Example 3 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 188 described later.
  • Production Example 11 Using the compound of Production Example 606b as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 536 described later.
  • Production Example 12 Using the compound of Production Example 606b as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 532 described later.
  • Production Example 13 Using the compound of Production Example 3 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 547 described later.
  • Production Example 18 Using the compound of Production Example 606a as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 141 described later.
  • Production Example 22 Using the compound of Production Example 20a as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 188 described later.
  • Production Example 24 Using the compound of Production Example 20a as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 547 described later.
  • Triethyl phosphonoacetate (8.9 g) was added to a suspension of 55% sodium hydride (1.6 g) in tetrahydrofuran (196 mL) under ice cooling. The reaction mixture was stirred for 15 minutes under ice-cooling, and then benzyl rac- ⁇ (1R, 2S) -4-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl ⁇ carbamate (13 g) was added.
  • reaction mixture was further stirred for 1 hour under ice-cooling, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with a 2: 1 mixed solvent of hexane and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized from 2-propanol (80 mL), the mother liquor was concentrated, and the residue was further recrystallized from 2-propanol (40 mL).
  • the filtrate and washings were concentrated under reduced pressure, basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.2 mL), and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Production Example 115 The compound of Production Example 317 was used as a raw material, and the same process as in Production Example 105 and Production Example 25 was continuously carried out.
  • Production Example 258 The compound of Production Example 303 was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 188.
  • Production Example 313 Using the compound of Production Example 348 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 354 described later.
  • Production Example 343 Using the compound of Production Example 314 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 397 described later.
  • Production Example 345 The compound of Production Example 26 was used as a starting material, and in the same manner as in Production Example 412 described later, (R) -1-phenylethylamine was used instead of (S) -1-phenylethylamine.
  • Production Example 346 The compound of Production Example 25 was used as a starting material, and in the same manner as in Production Example 49 described later, (R) -1-phenylethylamine was used instead of (S) -1-phenylethylamine.
  • Production Example 348 Using the compound of Production Example 345 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 470 described later.
  • Production Example 354 The compound of Production Example 468 was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 141.
  • Production Example 397 Using the compound of Production Example 381b as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 188.
  • the filtrate was extracted with chloroform, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol (45 ml), 28% sodium methoxide in methanol (1.28 g) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hr. After cooling to 0 ° C., saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Production Example 419 The compound of Production Example 31 was used as a starting material, and in the same manner as in Production Example 415, (S) -1- (4-methoxyphenyl) ethylamine was used instead of (S) -1-phenylethylamine.
  • Production Example 433 The compound of Production Example 117 was used as a starting material, and in the same manner as in Production Example 422, (S) -1- (4-methoxyphenyl) ethylamine was used instead of (S) -1-phenylethylamine.
  • Production Example 461 The compound of Production Example 140 was used as a raw material and synthesized by adding hydrochloric acid in the same manner as in Production Example 460.
  • Production Example 470 Using the compound of Production Example 435 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 442.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, 1M hydrochloric acid (10 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. Ethyl acetate was added to the reaction mixture and stirred, and the organic layer was removed. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Production Example 483 Using the compound of Production Example 484 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 80.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days and extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the carbamate was obtained as colorless amorphous (660 mg).
  • Production Example 489 The compound of Production Example 490 was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 188.
  • Production Example 490 Using the compound of Production Example 491 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 141.
  • Production Example 491 Using the compound of Production Example 492 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 631 described later.
  • Production Example 492 The compound of Production Example 35 was used as a starting material, and in the same manner as in Production Example 80, diethyl (cyanomethyl) phosphonate was used instead of triethyl phosphonoacetate.
  • Production Example 493 Using the compound of Production Example 631 as a raw material, this was produced by successively carrying out the same methods as in Production Example 141 and Example 84 described later.
  • Production Example 494 Using the compound of Production Example 495a as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 188.
  • Production Example 495 Using the compound of Production Example 497 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 141.
  • Production Example 497 Using the compound of Production Example 483 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 631 described later.
  • Production Example 498 Using the compound of Production Example 514 as a raw material, the same method as Production Example 141 was performed, and triethylamine was added to the reaction mixture.
  • Production Example 511 Using the compound of Production Example 521 as a raw material, the salt of the raw material was desalted and then produced in the same manner as in Production Example 141 described later.
  • Production Example 513 The compound of Production Example 94 was used as a raw material, and the mixture was desalted after completion of the reaction in the same manner as in Production Example 603 described later.
  • Production Example 514 Using the compound of Production Example 93 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 631 described later.
  • Production Example 519 Using the compound of Production Example 101 as a raw material, the same process as in Production Example 631 was carried out for production. The product was isolated without desalting after the reaction.
  • Production Example 532 Using the compound of Production Example 520 as a raw material, sodium iodide was added to the reaction mixture in the same manner as in Production Example 536 described later.
  • Production Example 555 Using the compound of Production Example 183 as a raw material, sodium iodide was added to the reaction mixture in the same manner as in Production Example 547.
  • Production Example 602 Using the compound of Production Example 488 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 585.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl (+)- ⁇ (1R * , 3S * , 4R * )-4-amino-3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] Cyclohexyl ⁇ acetate was obtained as a colorless oil (165 mg). Further, the solvent was distilled off from the recrystallized mother liquor under reduced pressure, and the resulting residue was treated with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Production Example 615 The compound of Production Example 622 was used as a raw material and was produced in the same manner as in Production Example 608 using benzenesulfonic acid instead of hydrogen chloride.
  • Production Example 625 Using the compound of Production Example 83 as a raw material, the same method as in Production Example 618 was performed, and halogen was also reduced at the same time.
  • Production Example 626 Using the compound of Production Example 481 as a raw material, the same method as in Production Example 618 was performed, and the double bond part was also reduced at the same time.
  • Production Example 631 Using the compound of Production Example 80 as a raw material, the same process as in Production Example 618 and Production Example 608 was continuously performed.
  • Production Example 633 Using the compound of Production Example 477 as a raw material and using the same method as in Production Example 631, the double bond part was also reduced at the same time.
  • Production Example 641 Using the compound of Production Example 640 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 584.
  • Production Example 650 Using the compound of Production Example 644 as a raw material, using the same method as in Production Example 308, using titanium tetraethoxide instead of titanium tetraisopropoxide
  • Production Example 660 Using the compound of Production Example 701 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 115.
  • Production Example 661 Using the compound of Production Example 660 as a raw material, using the same method as in Production Example 308, using titanium tetraethoxide instead of titanium tetraisopropoxide
  • Production Example 667 The compound of Production Example 663 was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 536.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, basified with 1M aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate), and (7R * , 8S * )-N-[(1S) -1-phenylethyl] -7- [4- (trifluoro) Methyl) benzyl] -1,4-dioxaspiro [4.5] decan-8-amine (883 mg) was obtained.
  • Production Example 679 The compound of Production Example 678 was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 80.
  • Production Example 680 Using the compound of Production Example 679 as a raw material, a double bond was reduced and a phenylethyl group was removed simultaneously in the same manner as in Production Example 618.
  • Production Example 681 The compound of Production Example 680 was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 141.
  • Production Example 682 The compound of Production Example 681 was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 188.
  • Production Example 684 Using the compound of Production Example 674a as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 141.
  • Production Example 685 The compound of Production Example 674b was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 141.
  • Production Example 688 Using the compound of Production Example 686a as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Production Example 141.
  • Production Example 690 The compound of Production Example 686b was used as a raw material and produced in the same manner as in Production Example 141.
  • Example 1 Ethyl ⁇ (1R * , 3S * , 4R * )-4- [bis (cyclohexylmethyl) amino] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl ⁇ acetate (395 mg) in 1: 1 methanol- To a tetrahydrofuran (6 mL) solution was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (2 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, 1M hydrochloric acid (2 mL) was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 9 Using the compound of Production Example 13 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 84 described later.
  • Example 12 Using the compound of Example 3 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 236 described later.
  • Example 19 Using the compound of Production Example 24 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 84 described later.
  • Example 21 Using the compound of Example 306 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 236 described later.
  • Example 24 rac- ⁇ (1R, 3S, 4R) -4- [Bis (2-phenylethyl) amino] -3-cyclopentylcyclohexyl ⁇ acetic acid (131 mg) in ethanol (15 mL) in platinum dioxide (55 mg) and acetic acid (4 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere of 3 atm.
  • the reaction mixture was filtered through celite and washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 26 Using the compound of Production Example 344 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 29 described later.
  • Example 27 Using the compound of Example 309 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 236 described later.
  • Example 29 Using the compound of Production Example 355b as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 84 described later.
  • Example 49 Using the compound of Example 313 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 236 described later.
  • Example 78 rac- ⁇ (1R, 3S, 4R) -4-[(cyclohexylmethyl) (3-methylbutyl) amino] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl ⁇ acetonitrile (100 mg) in toluene (2 mL ) Sodium azide (72 mg) and triethylamine hydrochloride (153 mg) were added to the solution, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight.
  • Example 79 Methyl rac- ⁇ (1R, 2S) -3-oxo-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl ⁇ acetate (250 mg) and 3-methylbutylamine (139 mg) and titanium tetraisopropoxide (226 mg) was added. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr, diluted with 1,2-dichloromethane (3 mL), and sodium triacetoxyborohydride (337 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hr, celite and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was filtered through celite.
  • the filtrate was extracted with chloroform, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in acetonitrile (3 mL) and sodium carbonate (169 mg) and 4- (trifluoromethyl) benzyl bromide (190 mg) were added.
  • the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 2 days, the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Formic acid (7 mg) and 37% aqueous formaldehyde solution (0.05 mL) were added to a THF (2 mL) solution.
  • the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 6 hours and concentrated under reduced pressure.
  • Example 82 Using the compound of Production Example 494 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 84 described later.
  • Example 84 The compound of Production Example 543b was used as a raw material, and was produced by successively carrying out the same methods as in Example 85 and Example 236 described later.
  • Example 85 Ethyl rac- ⁇ (1R, 3S, 4R) -4-[(2-cyclohexylethyl) (3-methylbutyl) amino] -3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl ⁇ acetate (62 mg)
  • a 1M aqueous solution of sodium hydroxide (500 ⁇ L) was added to a methanol-tetrahydrofuran (3 mL) solution.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, 1M hydrochloric acid (500 ⁇ L) was added, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 202 The compound of Production Example 277 was used as a raw material and was produced in the same manner as in Example 84.
  • Example 236 To a solution of rac-[(1R, 3S, 4R) -4-[(cyclohexylmethyl) (3-methylbutyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) cyclohexyl] acetic acid (42 mg) in ethyl acetate (2 mL) Add 4M hydrogen chloride in ethyl acetate (30 ⁇ L) and concentrate to rac-[(1R, 3S, 4R) -4-[(cyclohexylmethyl) (3-methylbutyl) amino] -3- (4-fluorophenyl) [Cyclohexyl] acetic acid hydrochloride was obtained as a colorless amorphous substance (45 mg).
  • Example 306 The compound of Production Example 22 was used as a raw material, and the production was carried out in the same manner as in Example 85.
  • Example 309 The compound of Production Example 313 was used as a raw material and was produced in the same manner as in Example 85.
  • Example 311 Using the compound of Production Example 403 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 85.
  • Example 355 The compound of Production Example 649 was used as a raw material and was produced in the same manner as in Example 85.
  • Example 368 Using the compound of Example 355 as a raw material, the compound was produced in the same manner as in Example 236.
  • Example 369 The compound of Production Example 691 was used as a raw material and produced in the same manner as in Example 84.
  • Example 371 The compound of Production Example 682 was used as a raw material and was produced in the same manner as in Example 85, and the two diastereomers were separated by silica gel chromatography (chloroform / ethyl acetate).
  • Example 373 The compound of Example 371a was used as a starting material, and the compound was prepared in the same manner as in Example 236.
  • Example 375 The compound of Production Example 683 was used as a raw material and produced in the same manner as in Example 84.
  • Example 376 The compound of Production Example 684 was used as a raw material and was produced in the same manner as in Example 84.
  • Example 377 The compound of Production Example 685 was used as a raw material and produced in the same manner as in Example 84.
  • Example 378 The compound of Production Example 689 was used as a raw material and produced in the same manner as in Example 84.
  • Example compounds shown in the following table were produced using the corresponding raw materials.
  • the following table shows the structures, production methods and physicochemical data of the example compounds.
  • the compound of the present invention strongly suppresses the production of A ⁇ 42 and has an excellent ⁇ -secretase function regulating action, Alzheimer's disease (AD), cerebral amyloid angiopathy, Dutch hereditary cerebral hemorrhage (HCHWA-D), multiple infarctions It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases related to amyloid ⁇ peptide deposition in the brain such as sexual dementia, fist dementia, or Down syndrome.

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Abstract

　本発明者らは、Aβ42産生抑制作用を有する化合物について鋭意検討した結果、シクロアルカン部分にリンカーを介してカルボン酸若しくはテトラゾール基が結合し、また、当該シクロアルカン部分に直接若しくはリンカーを介してアミンが結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が、Aβ42の産生を強力に抑制することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたγセクレターゼ機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。

Description

シクロアルカン化合物
　本発明は、医薬、殊にアルツハイマー病の予防・治療剤として有用な新規なシクロアルカン化合物またはその製薬学的に許容される塩に関する。
　アルツハイマー病（AD）は認知障害を主訴とする進行性の脳変性疾患であり、発病した患者のクオリティ・オブ・ライフ(QOL)は著しく低下していく。今後、世界規模での高齢化に伴う患者数の急激な増加が見込まれており、治療法の確立は社会的に急務とされている。現在、ADの治療にはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬やNMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬が使用されているが、いずれも症状改善作用のみの対症療法薬であり、病態の進行抑制につながる根本治療薬の開発が強く求められている。
　AD患者の脳では、大脳皮質におけるシナプスの減少や神経細胞の脱落による脳の萎縮に加えて、老人斑および神経原線維変化などの異常病理構造物が認められる。老人斑は40または42残基からなるアミロイドβペプチド（Aβ40またはAβ42）が細胞外で凝集塊を形成したものであり、ADの最初期に起こる病理変化と考えられている。生体内で産生される量としてはAβ42よりAβ40の方が多いが、Aβ42はAβ40より凝集性が高く、早期発症型家族性ADの原因であるアミロイドβ前駆体タンパク質（APP）およびプレセニリン蛋白の遺伝子変異の多くがAβ40ではなくAβ42の産生を亢進させることから、Aβ42がAD発症の原因物質と考えられるようになった（非特許文献１）。
　Aβ40およびAβ42は、アミロイドβ前駆体タンパク質(APP)がまずβ-site APP cleaving enzyme 1（BACE1）によって細胞外領域を切断され、その後、膜に残されたC末断片がγセクレターゼによって膜内切断されることによって生成される。よって、γセクレターゼの機能を調節することでAβ42の産生を抑制できると考えられ、実際、複数の化合物でその効果が確認されている。例えば、γセクレターゼ阻害薬のLY-411575は、ADのモデル動物であるAPPトランスジェニックマウスの脳内Aβ40およびAβ42を低下させ、老人斑の形成を抑制した（非特許文献２）。また、一部の非ステロイド性抗炎症薬はγセクレターゼの機能を調節することにより、Aβ40の産生量を変えることなく、Aβ42量のみを抑制することが報告されている（非特許文献３）。また、特許文献１～６に記載されているγセクレターゼ機能調節薬はAβ40の量に影響を与えることなく、Aβ42を低下させることが知られている(非特許文献４，５)。Aβ42はAD発症の原因物質と考えられることから、Aβ42を低下させる化合物は、ADの病態進行を抑制する治療薬になりうると期待されている。
　特許文献１では、ピペリジン及び関連化合物である式（Ａ）の化合物が、Aβ(1-42)の産生を選択的に阻害し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中の記号は当該公報参照。）
　特許文献２では、式（Ｂ）の化合物が、γセクレターゼ機能調節作用を有し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中の記号は当該公報参照。）
　特許文献３では、式（Ｃ）の化合物が、γセクレターゼ機能調節作用を有し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中の記号は当該公報参照。）
　特許文献４では、式（Ｄ）の化合物が、γセクレターゼ機能調節作用を有し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中の記号は当該公報参照。）
　特許文献５では、式（Ｅ）の化合物が、Aβ(1-42)の産生を選択的に阻害し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中の記号は当該公報参照。）
　特許文献６では、式（Ｆ）の化合物が、Aβ(1-42)の産生を選択的に阻害し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中の記号は当該公報参照。）
　特許文献７では、タキキニン受容体アンタゴニストである式（G）の化合物が開示されている。また、当該特許文献の背景技術には、タキキニン受容体アンタゴニストが多数の疾患名とともにアルツハイマー病の予防及び／又は治療にも有用であることが報告されている。当該化合物群は、環Aが必須であることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中の記号は当該公報参照。）
　また、特許文献８には、式（H）の化合物がγセクレターゼ機能調節作用を有し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、X及びYは、C(R9)2、NR10、又は、Oを、その他の記号は当該公報参照。）
国際公開第2006/043064号パンフレット 国際公開第2007/110667号パンフレット 国際公開第2007/116228号パンフレット 国際公開第2007/125364号パンフレット 国際公開第2008/030391号パンフレット 国際公開第2008/085301号パンフレット 米国特許第575049号公報 国際公開第2011/092611号パンフレット
「フィジオロジカルレビューズ(Physiological reviews)」、2001年、81巻、p.741-766 「ジャーナルオブファーマコロジーエクスペリメンタルセラピューティクス(Journal of Pharmacol Experimental Therapeutics)」、2008年、327巻、p.411-424 「ネイチャー(Nature)」、2001年、414巻、p.:212-216 「バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)」、2010年、20巻、p.1306-1311 「バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)」、2010年、20巻、p.755-758
　本発明は、医薬組成物、殊に脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療剤として有用なγセクレターゼ機能調節作用を有する化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、Aβ42産生抑制作用を有する化合物について鋭意検討した結果、シクロアルカン部分にリンカーを介してカルボン酸若しくはテトラゾール基が結合し、また、当該シクロアルカン部分に直接若しくはリンカーを介してアミンが結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が、Aβ42の産生を強力に抑制することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたγセクレターゼ機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるシクロアルカン化合物又はその製薬学的に許容される塩並びに式（Ｉ）で示されるシクロアルカン化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、
R11、R12、R13及びR14は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、低級アルキル、あるいは、
R11とR12若しくはR13とR14が一体となってオキソ(=O)であり、
R1及びR2は、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいアリール、O-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、O-(置換されていてもよいヘテロ環基)であり、
R3及びR5は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
R4は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
Wは、単結合、又は、-CRW1RW2-であり、
RW1及びRW2は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
Xは、-(CRX1RX2)n-であり、
RX1及びRX2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
nは、1、2、3、又は、4であり、
Lは、置換されていてもよい低級アルキレン、O-置換されていてもよい低級アルキレン*、NH-置換されていてもよい低級アルキレン*、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン*であり、
*は、当該部分でZと結合することを意味し、
Zは、-C(=O)-OH、又は、置換されていてもよいテトラゾール基であり、
p及びqは、互いに同一又は異なって、0、1、2、3、又は、4であり、
Yは、単結合、又は、-CH2-、
ただし、Wが単結合、かつ、R1及びR2の一方が置換されていてもよい低級アルキルのとき、もう一方は、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基ではない。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防用及び/又は治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療剤に関する。
　また、本発明は、脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療方法に関する。
　本発明化合物は、Aβ42の産生を強力に抑制し、優れたγセクレターゼ機能調節作用を有することから、アルツハイマー病（AD）、軽度認知機能障害（MCI）、脳アミロイド血管障害、オランダ型遺伝性脳出血（HCHWA-D）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又は、ダウン症候群等の脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。尚、以下において「式（Ｉ）の化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。
　本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分岐状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルである。
　「直鎖状の低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」のうち直鎖状のC1-6アルキルを意味し、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルである。別の態様としては、直鎖状のC1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、直鎖状のC1-3アルキルである。
　「分岐状の低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」のうち分岐状のC3-6アルキルを意味し、例えばイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル等である。別の態様としては、分岐状のC3-5アルキルであり、さらに別の態様としては、分岐状のC3-4アルキルである。
　「４級炭素を有する低級アルキル」とは、上記「分岐状の低級アルキル」のうち４級炭素を有するC4-6アルキルを意味し、例えばtert-ブチル、ネオペンチル、tert-ペンチル等である。別の態様としては、tert-ブチルである。
　「低級アルケニル」とは、直鎖又は分岐状のC2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、C2-3アルケニルである。
　「低級アルキニル」とは、直鎖又は分岐状のC2-6のアルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、1,3-ペンタジイニル等である。別の態様としては、C2-4アルキニルである。である。
　「低級アルキレン」とは、直鎖又は分岐状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキレンである。
　「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C5-7シクロアルキルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。
　「ヘテロ環」基とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する３～８員の、別の態様としては５～７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１～５個含有する二～三環式ヘテロ環（これら二～三環式ヘテロ環はスピロ環を含む）、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
　本明細書において、「ヘテロ環」基の別の態様としては、以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
（ａ）１～４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子および／または１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１～２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１～４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子および／または１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１～２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１～５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｂ）１～４個の窒素原子、ならびに１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｃ）１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１～５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9, 10-ジヒドロアクリジン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-8-イル等；
（ｂ）１～４個の窒素原子、ならびに１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、10H-フェノチアジン、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｃ）１～３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１～３個の硫黄原子および１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｅ）１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。
　尚、上記の「アリール」、「シクロアルキル」及び「ヘテロ環」基は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。
　「含窒素へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「含窒素不飽和へテロ環」基とは、上記の「含窒素へテロ環」基のうち、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、不飽和結合を有するものをいう。
　「含窒素単環式飽和へテロ環」基とは、上記の「単環式飽和へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「含窒素単環式不飽和へテロ環」基とは、上記の「単環式不飽和へテロ環」基のうち、（２）（ａ）、（２）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「含窒素縮合多環式飽和へテロ環」基とは、上記の「縮合多環式飽和へテロ環」基のうち、（３）（ａ）、（３）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「含窒素縮合多環式不飽和へテロ環」基とは、上記の「縮合多環式不飽和へテロ環」基のうち、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、F、Clである。
　「脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患」とは、Aβ42の産生及び/又は沈着が関連する疾患を含む概念であり、特に限定されないが、例えば、アルツハイマー病（AD）、軽度認知機能障害（MCI）、脳アミロイド血管障害、オランダ型遺伝性脳出血（HCHWA-D）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又は、ダウン症候群等である。更に別の態様としては、例えば、アルツハイマー病（AD）である。
　「Aβ1-42」とは、アミノ酸４２残基の分子種として切り出されて生じるアミロイドβタンパク質の略語であり、アルツハイマー及びダウン症候群患者の脳におけるタンパク質、脂質、炭水化物及び塩から組成される不溶性の細胞外沈着物（老人性又は神経炎性斑）の中心成分である（C.L.Masters et al. PNAS 82, 4245-4249,1985）。
　「Aβx-42」とは、「Aβ1-42」からN末側が欠失した分子種を意味する。
　「Aβ42」とは、上記Aβ1-42及びAβx-42を含む総称を意味する。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。例えば、-N(低級アルキル)2は、エチルメチルアミノ基を包含する。
　R4における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては下記の（a）～（l）に示される基、SF5及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、下記の（a）～（ｊ）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。R4における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基の更に別の態様としては、下記の（a）～（c）、（e）、（h）～（l）が挙げられる。R4における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基の更に別の態様としては、下記の（a）～（c）、（e）、（h）～（j）が挙げられる。R4における「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基の更に別の態様としては、下記の（j）が挙げられる。R4における「置換されていてもよいヘテロ環」において許容される置換基の更に別の態様としては、下記の（j）が挙げられる。（a）ハロゲン。
（b）-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-O-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（c）１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ニトロ。
（d）-SH、-S-低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（e）-SO2-低級アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-ヘテロ環基、-SO2-アリール、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル。
（f）-CHO、-CO-低級アルキル、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-単環式飽和ヘテロ環基、シアノ。
（g）アリール。なお、このアリールは、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（h）ヘテロ環基。なお、このヘテロ環基は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（i）シクロアルキル。なお、このシクロアルキルは、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（j）上記（a）～（i）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
（k）１個又は２個の低級アルキル（この低級アルキルは、オキソ(=O)若しくはシクロアルキルで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノ、ニトロ。
（l）上記（a）～（i）及び（k）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
　R4における、「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）～（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)及び（g）に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の(a)に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の(g)に示される基が挙げられる。
　R1及びR2における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）～（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)、(b)、(f)、(i)及び(j)に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の(a)、(b)、(f)及び(j)に示される基が挙げられる。R1及びR2における「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基の更に別の態様としては、上記の(b)、(f)及び(j)に示される基が挙げられる。R1及びR2における「置換されていてもよいシクロアルキル」において許容される置換基の更に別の態様としては、上記の(a)、(b)、(i)及び(j)に示される基が挙げられる。
　R1及びR2における「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」及び「置換されていてもよい低級アルキニル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）～（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)～(b)及び(g)～(i)に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の(a)及び(g)に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の(a)に示される基が挙げられる。
　R5における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）～（i）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)に示される基が挙げられる。
　Lにおける「置換されていてもよい低級アルキレン」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）～（h）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の(b)に示される基が挙げられる。
　Lにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）～（h）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)に示される基が挙げられる。
　RX1及びRX2における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）に示される基が挙げられる。
　R3、RW1及びRW2における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）に示される基が挙げられる。
　Zにおける「置換されていてもよいテトラゾール基」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（g）～（ｊ）に示される基が挙げられる。
　R1及びR2における、「置換されていてもよいヘテロ環」基は、好ましくは、「置換されていてもよい含窒素単環式不飽和ヘテロ環」基であり、更に好ましくは、「置換されていてもよいピリジン」であり、更に好ましくは、「置換されていてもよいピリジン-3-イル」である。当該「置換されていてもよい含窒素単環式不飽和ヘテロ環」基、「置換されていてもよいピリジン」及び「置換されていてもよいピリジン-3-イル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記のR1及びR2における、「置換されていてもよいヘテロ環」基と同様の基が挙げられる。
　R1及びR2における、「置換されていてもよいアリール」は、好ましくは、「置換されていてもよいフェニル」である。当該、「置換されていてもよいフェニル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記のR1及びR2における「置換されていてもよいアリール」と同様の基が挙げられる。
　R1及びR2における「置換されていてもよいシクロアルキル」は、好ましくは、「置換されていてもよいC3-7シクロアルキル」であり、更に好ましくは、「置換されていてもよいC5-7シクロアルキル」であり、更に好ましくは、「置換されていてもよいシクロヘキシル」である。当該、「置換されていてもよいC3-7シクロアルキル」、「置換されていてもよいC5-7シクロアルキル」及び「置換されていてもよいシクロヘキシル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記のR1及びR2における「置換されていてもよいシクロアルキル」と同様の基が挙げられる。
　R4における「置換されていてもよいヘテロ環」基は、好ましくは、「置換されていてもよい含窒素不飽和ヘテロ環」基であり、更に好ましくは、「置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいキノリン、又は、1,2,3,6-テトラヒドロピペラジン」であり、更に好ましくは、「置換されていてもよいピリジン-3-イル、置換されていてもよいキノリン-3-イル、又は、置換されていてもよい1,2,3,6-テトラヒドロピペラジン-4-イル」である。当該「置換されていてもよい含窒素不飽和ヘテロ環」基、「置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいキノリン、又は、1,2,3,6-テトラヒドロピペラジン」及び「置換されていてもよいピリジン-3-イル、置換されていてもよいキノリン-3-イル、又は、置換されていてもよい1,2,3,6-テトラヒドロピペラジン-4-イル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記のR4における、「置換されていてもよいヘテロ環」基と同様の基が挙げられる。
　R4における「置換されていてもよいアリール」は、好ましくは、「置換されていてもよいフェニル」である。当該、「置換されていてもよいフェニル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記のR4における「置換されていてもよいアリール」と同様の基が挙げられる。
　R4における「置換されていてもよいシクロアルキル」は、好ましくは、「置換されていてもよいC5-6シクロアルキル」である。当該、「置換されていてもよいC5-6シクロアルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記のR4における「置換されていてもよいシクロアルキル」と同様の基が挙げられる。
　R4における「ヘテロ環基で置換されていてもよいアリール」の「ヘテロ環」基は、好ましくは、「単環式飽和ヘテロ環」基であり、更に好ましくは、「ピロリジン、又は、テトラヒドロピラン」であり、更に好ましくは、「ピロリジン-1-イル、又は、テトラヒドロピラン-4-イル」である。
　本発明化合物（Ｉ）の別の態様としては、以下の化合物（Ｉ'）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、
R11、R12、R13及びR14は、互いに同一又は異なって、H、又は、ハロゲン、あるいは、
R11とR12若しくはR13とR14が一体となってオキソ(=O)であり、
R1及びR2は、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいアリール、O-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、O-(置換されていてもよいヘテロ環基)であり、
R3及びR5は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
R4は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
Wは、単結合、又は、-CRW1RW2-であり、
RW1及びRW2は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
Xは、-(CRX1RX2)n-であり、
RX1及びRX2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
nは、1、2、又は、3、
Lは、置換されていてもよい低級アルキレン、O-置換されていてもよい低級アルキレン*、NH-置換されていてもよい低級アルキレン*、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン*であり、
*は、当該部分でZと結合することを意味し、
Zは、-C(=O)-OH、又は、置換されていてもよいテトラゾール基であり、
p及びqは、互いに同一又は異なって、0、1、2、又は、3であり、
Yは、単結合、又は、-CH2-、
ただし、Wが単結合、かつ、R1及びR2の一方が置換されていてもよい低級アルキルのとき、もう一方は、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基ではない。）
　また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ'）の別の態様を以下に示す。
（１）R11、R12、R13及びR14が、Hである化合物。
（２）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（３）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいO-(シクロアルキル)、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（４）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいC5-7シクロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいO-(C5-7シクロアルキル)、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニル、又は、ハロゲンで置換されていてもよいテトラヒドロピランである化合物。
（５）R1が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキルであり、R2が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである化合物。
（６）R1が、４級炭素を有する低級アルキルであり、R2が、４級炭素を有する低級アルキル、又は、C5-7シクロアルキルである化合物。
（７）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（８）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（９）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである化合物。
（１０）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロペンチル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロヘキシル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロヘプチルである化合物。
（１１）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロヘキシルである化合物。
（１２）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（１３）R1が、シクロヘキシルであり、R2が、シクロヘキシルである化合物。
（１４）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよいアリールである化合物。
（１５）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲン、シアノ若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールである化合物。
（１６）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲン、シアノ若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（１７）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、F若しくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルである化合物。
（１８）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、フェニル、又は、4-トリフルオロフェニルである化合物。
（１９）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（２０）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキルである化合物。
（２１）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、トリフルオロメチル、イソプロピル、又は、tert-ブチルである化合物。
（２２）R1及びR2が、イソプロピルである化合物。
（２３）R1が、イソプロピルであり、R2が、トリフルオロメチルである化合物。
（２４）R1が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキルであり、R2が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキルである化合物。
（２５）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキルである化合物。
（２６）R1及びR2が、tert-ブチルである化合物。
（２７）R1が、置換されていてもよい低級アルキルであり、R2が、置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（２８）R1が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキルであり、R2が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（２９）R1が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキルであり、R2が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいC5-7シクロアルキルである化合物。
（３０）R1が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキルであり、R2がシクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（３１）R1が、イソプロピル、又は、tert-ブチルであり、R2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（３２）R1が、イソプロピルであり、R2が、シクロヘキシルである化合物。
（３３）R1が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキルであり、R2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（３４）R1が、tert-ブチルであり、R2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（３５）R1が、tert-ブチルであり、R2が、シクロヘキシルである化合物。
（３６）q及びpが、互いに同一又は異なって、1、又は、2である化合物。
（３７）q及びpが、互いに同一又は異なって、2、又は、3である化合物。
（３８）qが、2、又は、3であり、pが、1である化合物。
（３９）qが、2であり、pが、1、又は、2である化合物。
（４０）q及びpが、1である化合物。
（４１）q及びpが、2である化合物。
（４２）qが、2であり、pが、1である化合物。
（４３）Wが、単結合である化合物。
（４４）R3が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（４５）R3が、Hである化合物。
（４６）R4が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（４７）R4が、4-トリフルオロメチルフェニルである化合物。
（４８）R5が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルある化合物。
（４９）R5が、Hである化合物。
（５０）RX1及びRX2が、Hである化合物。
（５１）nが、2である化合物。
（５２）nが、3である化合物。
（５３）Yが、単結合である化合物。
（５４）Lが、置換されていてもよい低級アルキレンである化合物。
（５５）Lが、メチレンである化合物。
（５６）Zが、-C(=O)-OHである化合物。
　また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ'）の更に別の態様としては、上記（１）～（５６）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物であり、具体的には、以下の化合物があげられる。
（５７）R11、R12、R13及びR14が、Hである（２）～（３５）記載の化合物。
（５８）q及びpが、互いに同一又は異なって、1、又は、2である（１）～（３５）、又は、（５７）記載の化合物。
（５９）q及びpが、互いに同一又は異なって、2、又は、3である（１）～（３５）、又は、（５７）記載の化合物。
（６０）qが、2、又は、3であり、pが、1である（１）～（３５）、又は、（５７）記載の化合物。
（６１）qが、2であり、pが、1、又は、2である（１）～（３５）、又は、（５７）記載の化合物。
（６２）q及びpが、1であ（１）～（３５）、又は、（５７）記載の化合物。
（６３）q及びpが、2である（１）～（３５）、又は、（５７）記載の化合物。
（６４）qが、2であり、pが、1である（１）～（３５）、又は、（５７）記載の化合物。
（６５）Wが、単結合である（１）～（４２）、又は、（５７）～（６４）記載の化合物。
（６６）R3が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである（１）～（４３）、又は、（５７）～（６５）記載の化合物。
（６７）R3が、Hである（１）～（４３）、又は、（５７）～（６５）記載の化合物。
（６８）R4が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである（１）～（４５）、又は、（５７）～（６７）記載の化合物。
（６９）R4が、4-トリフルオロメチルフェニルである（１）～（４５）、又は、（５７）～（６７）記載の化合物。
（７０）R5が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルある（１）～（４７）、又は、（５７）～（６９）記載の化合物。
（７１）R5が、Hである（１）～（４７）、又は、（５７）～（６９）記載の化合物。
（７２）RX1及びRX2が、Hである（１）～（４９）、又は、（５７）～（７１）記載の化合物。
（７３）nが、2である（１）～（５０）、又は、（５７）～（７２）記載の化合物。
（７４）nが、3である（１）～（５０）、又は、（５７）～（７２）記載の化合物。
（７５）Yが、単結合である（１）～（５２）、又は、（５７）～（７４）記載の化合物。
（７６）Lが、置換されていてもよい低級アルキレンである（１）～（５３）、又は、（５７）～（７５）記載の化合物。
（７７）Lが、メチレンである（１）～（５３）、又は、（５７）～（７５）記載の化合物。
（７８）Zが、-C(=O)-OHである（１）～（５５）、又は、（５７）～（７７）記載の化合物。
　また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ'）のさらに別の態様を以下に示す。
（７９）R11、R12、R13及びR14は、互いに同一又は異なって、H、あるいは、R11とR12若しくはR13とR14が一体となってオキソ(=O)である化合物。
（８０）nが、2、3、又は、4である化合物。
（８１）Lが、低級アルキレンである化合物。
(８２) p及びqが、互いに同一又は異なって、1、2、又は、3である化合物。
（８３）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルキル、O-（置換されていてもよい低級アルキル）、又は、置換されていてもよいアリールである化合物。
（８４）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、シクロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、O-（アリールで置換されていてもよい低級アルキル）、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールである化合物。
（８５）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、シクロアルキル、Fで置換されていてもよい直鎖状の低級アルキル、分岐状の低級アルキル、O-（フェニルで置換されていてもよい低級アルキル）、又は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいアリールである化合物。
（８６）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、C3-6シクロアルキル、Fで置換されていてもよい直鎖状の低級アルキル、分岐状の低級アルキル、O-（フェニルで置換されていてもよい低級アルキル）、又は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルである化合物。
（８７）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、C3-6シクロアルキル、Fで置換されていてもよいメチル、分岐状のC3-5アルキル、O-（フェニルで置換されていてもよいメチル）、又は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルである化合物。
（８８）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、シクロヘキシル、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、tert-ブチル、O-（フェニルで置換されていてもよいメチル）、又は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルである化合物。
（８９）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、シクロアルキル、又は、低級アルキルである化合物
（９０）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、シクロアルキル、直鎖状の低級アルキル、又は、分岐状の低級アルキルである化合物。
（９１）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、C3-6シクロアルキル、直鎖状の低級アルキル、又は、分岐状の低級アルキルである化合物。
（９２）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、C3-6シクロアルキル、メチル、又は、分岐状のC3-5アルキルである化合物。
（９３）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、シクロヘキシル、メチル、イソプロピル、又は、tert-ブチルである化合物。
（９４）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキル、シクロアルキル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールである化合物。
（９５）R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキル、C5-7シクロアルキル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（９６）R4が、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（９７）R4が、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいアリール、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはアリールで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（９８）R4が、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいアリール、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基である化合物。
（９９）R4が、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（Fで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、F若しくはフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基である化合物。
（１００）R4が、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（Fで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル、低級アルキル（この低級アルキルは、Fで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル、キノリル、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、フェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい1,2,3,6-テトラヒドロピペラジンである化合物。
（１０１）R4が、F、Cl、シアノ、メチル（このメチルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、Fで置換されていてもよいメトキシ、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-メチルで置換されていてもよいフェニル、又は、メチル（このメチルは、F若しくはフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい含窒素不飽和ヘテロ環基である化合物。
（１０２）R4が、F、Cl、シアノ、メチル（このメチルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、Fで置換されていてもよいメトキシ、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-メチルで置換されていてもよいフェニル、又は、メチル（このメチルは、Fで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル、キノリル、メチル（このメチルは、フェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい1,2,3,6-テトラヒドロピペラジンである化合物。
（１０３）R4が、フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-シクロプロピルフェニル、4-シアノフェニル、2-フルオロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、キノリン-3-イル、又は、1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルである化合物。
（１０４）R4が、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、シクロアルキル若しくはSF5で置換されていてもよいアリールである化合物。
（１０５）R4が、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル若しくはSF5で置換されていてもよいアリールである化合物。
（１０６）R4が、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル若しくはSF5で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（１０７）R4が、F、Cl、メチル（このメチルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、シクロプロピル若しくはSF5で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（１０８）R4が、フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-シクロプロピルフェニル、2-フルオロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、又は、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニルである化合物。
（１０９）R4が、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル、4-シクロプロピルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、又は、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニルである化合物。
　また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ'）のさらに別の態様としては、上記（１）～（５６）及び（７９）～（１０９）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられ、具体的には以下の化合物又はその塩が挙げられる。
（１１０）R11、R12、R13及びR14が、Hである（８３）～（９５）記載の化合物。
（１１１）q及びpが、互いに同一又は異なって、1、又は、2である（８３）～（９５）、又は、（１１０）記載の化合物。
（１１２）q及びpが、互いに同一又は異なって、2、又は、3である（８３）～（９５）、又は、（１１０）記載の化合物。
（１１３）qが、2、又は、3であり、pが、1である（８３）～（９５）、又は、（１１０）記載の化合物。
（１１４）qが、2であり、pが、1、又は、2である（８３）～（９５）、又は、（１１０）記載の化合物。
（１１５）q及びpが、1である（８３）～（９５）、又は、（１１０）記載の化合物。
（１１６）q及びpが、2である（８３）～（９５）、又は、（１１０）記載の化合物。
（１１７）qが、2であり、pが、1である（８３）～（９５）、又は、（１１０）記載の化合物。
（１１８）Wが、単結合である（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１１７）記載の化合物。
（１１９）R3が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１１８）記載の化合物。
（１２０）R3が、Hである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１１８）記載の化合物。
（１２１）R4が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２０）記載の化合物。
（１２２）R4が、4-トリフルオロメチルフェニルである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２０）記載の化合物。
（１２３）R5が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルある（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２２）記載の化合物。
（１２４）R5が、Hである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２２）記載の記載の化合物。
（１２５）RX1及びRX2が、Hである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２４）記載の化合物。
（１２６）nが、2である（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２５）記載の化合物。
（１２７）nが、3である（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２５）記載の化合物。
（１２８）Yが、単結合である（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２７）記載の化合物。
（１２９）Lが、置換されていてもよい低級アルキレンである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２８）記載の化合物。
（１３０）Lが、メチレンである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１２８）記載の化合物。
（１３１）Zが、-C(=O)-OHである（８３）～（９５）、又は、（１１０）～（１３０）記載の化合物。
（１３２）R11、R12、R13及びR14が、互いに同一又は異なって、H、あるいは、R11とR12若しくはR13とR14が一体となってオキソ(=O)である（２）～（５６）、（８３）～（９５）、又は、（１１１）～（１３１）記載の化合物。
（１３３）nが、2、3、又は、4である（１）～（５０）、（５３）～（５６）、（７９）、（８１）～（９５）、（１１０）～（１２５）、又は、（１２８）～（１３２）記載の化合物。
（１３４）Lが、低級アルキレンである（１）～（５３）、（５５）～（５６）、（７９）～（８０）、（８２）～（９５）、（１１０）～（１２８）、又は、（１３１）～（１３３）記載の化合物。
(１３５)p及びqが、互いに同一又は異なって、1、2、又は、3である（１）～（３５）、（４３）～（５６）、（７９）～（８１）、（８３）～（９５）、（１１０）、又は、（１１８）～（１３４）記載の化合物。
（１３６）R4が、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基である（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１３７）R4が、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいアリール、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはアリールで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロ環基である（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１３８）R4が、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいアリール、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基である（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１３９）R4が、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（Fで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、F若しくはフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基である（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４０）R4が、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（Fで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいフェニル、低級アルキル（この低級アルキルは、Fで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル、キノリル、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、フェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい1,2,3,6-テトラヒドロピペラジンである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４１）R4が、F、Cl、シアノ、メチル（このメチルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、Fで置換されていてもよいメトキシ、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-メチルで置換されていてもよいフェニル、又は、メチル（このメチルは、F若しくはフェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい含窒素不飽和ヘテロ環基である（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４２）R4が、F、Cl、シアノ、メチル（このメチルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、Fで置換されていてもよいメトキシ、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-メチルで置換されていてもよいフェニル、又は、メチル（このメチルは、Fで置換されていてもよい）で置換されていてもよいピリジル、キノリル、メチル（このメチルは、フェニルで置換されていてもよい）で置換されていてもよい1,2,3,6-テトラヒドロピペラジンである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４３）R4が、フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-シクロプロピルフェニル、4-シアノフェニル、2-フルオロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、キノリン-3-イル、又は、1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４４）R4が、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、シクロアルキル若しくはSF5で置換されていてもよいアリールである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４５）R4が、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル若しくはSF5で置換されていてもよいアリールである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４６）R4が、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル若しくはSF5で置換されていてもよいフェニルである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４７）R4が、F、Cl、メチル（このメチルは、F若しくはOHで置換されていてもよい）、シクロプロピル若しくはSF5で置換されていてもよいフェニルである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４８）R4が、フェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル、3,5-ジメチルフェニル、4-シクロプロピルフェニル、2-フルオロ-4-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、又は、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニルである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
（１４９）R4が、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル、4-シクロプロピルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、又は、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニルである（１）～（４５）、（４８）～（５６）、（７９）～（９５）、（１１０）～（１２０）、又は、（１２３）～（１３５）記載の化合物。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。尚、「rac-」は、記載の化合物とその鏡像異性体とのラセミ体であることを意味する。
{(1R*,3S*,4R*)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,3S*,4R*)-{4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,3S*,4R*)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,3S*,4R*)-4-[(3-メチルブチル)(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロペンチルエチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,5-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
[(1R*,3S*,4R*)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、又は、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸。
　本発明に包含される具体的化合物の別の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、又は、
{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、それらに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
　尚、本明細書においては、以下の記号を用いる。
Rf：製造例番号（番号の後ろにａ又はｂと記載したときは、１反応で２つの生成物が得られたことを意味する）、
Ex：実施例番号（番号の後ろにａ又はｂと記載したときは、１反応で２つの生成物が得られたことを意味する）、
Data：物理化学的データ、
FAB+：FAB-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
FAB-：FAB-MS (陰イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
ESI+：ESI-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
ESI-：ESI-MS (陰イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]-ピークを示す、
EI：EI-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除きM+ピークを示す、
CI+：CI-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
APCI/ESI+：APCI/ESI (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]+ピークを示す、
NMR1：CDCl3中の1H NMRにおける代表的なピークのδ(ppm)、
NMR2：pyridine-d5中の1H NMRにおける代表的なピークのδ(ppm)、
NMR3：CD3OD中の1H NMRにおける代表的なピークのδ(ppm)、
free compound：化合物の塩の1H NMRデータの代わりに、フリー体の1H NMRデータを記載したことを意味する、
RT：カラムにCHIRALPAK AD-Hを使用し、hexane/EtOH/Et2NH (80:20:0.1)の溶出液を流速0.8 mL/minで流し、UV吸収(254nm)にて検出した場合における保持時間(min)を示す、
Configuration：化合物の立体構造を意味し以下の記号を用いる、
rac：ラセミ体であることを意味する、
―：記載通りの構造を意味する、
ABS-SINGLE-1：製造例606の方法で合成される右施性(+)を有する化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。ABS-SINGLE-2の鏡像異性体を意味する、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ABS-SINGLE-2：製造例606の方法で合成される左施性(-)を有する化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。ABS-SINGLE-1の鏡像異性体を意味する、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ABS-SINGLE-3：ABS-SINGLE-5の化合物を原料として製造され、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ABS-SINGLE-4：ABS-SINGLE-6の化合物を原料として製造され、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ABS-SINGLE-5：シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物であり、当該化合物が得られる反応においてこれらのうちで優先的に得られる化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ABS-SINGLE-6：シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物であり、当該化合物が得られる反応においてこれらのうちで優先的に得られる化合物、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ABS-SINGLE-7：製造例６７４の方法で合成される化合物のうちで、製造例に記載の条件(カラム:CHRALPAKTM AY-H/SFC (1cm x 25cm)、移動相: 超臨界二酸化炭素：0.2% ジエチルアミン含有メタノール = 80:20、流速: 10mL/min)にて保持時間が3.81分の化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。ABS-SINGLE-8の鏡像異性体を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ABS-SINGLE-8：製造例６７４の方法で合成される化合物のうちで、製造例に記載の条件(カラム:CHRALPAKTM AY-H/SFC (1cm x 25cm)、移動相: 超臨界二酸化炭素：0.2% ジエチルアミン含有メタノール = 80:20、流速: 10mL/min)にて保持時間が5.44分の化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。ABS-SINGLE-7の鏡像異性体を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ABS-SINGLE-9：製造例６８６の方法で合成される化合物のうちで、製造例に記載の条件(カラム: CHRALPAKTM AD-H/SFC (1cm x 25cm)、移動相: 超臨界二酸化炭素:0.1% ジエチルアミン含有メタノール= 85:15; 流速: 8mL/min)にて保持時間が5.77分の化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。ABS-SINGLE-10の鏡像異性体を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ABS-SINGLE-10：製造例６８６の方法で合成される化合物のうちで、製造例に記載の条件(カラム: CHRALPAKTM AD-H/SFC (1cm x 25cm)、移動相: 超臨界二酸化炭素:0.1% ジエチルアミン含有メタノール= 85:15; 流速: 8mL/min)にて保持時間が9.47分の化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。ABS-SINGLE-9の鏡像異性体を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ABS-SINGLE-11：製造例６７７の方法で合成される化合物のうちで、製造例に記載の1H-NMRのピークを示す化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ABS-SINGLE-12：ABS-SINGLE-11の化合物を原料として製造され、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有しており、矢印の位置の立体がSである化合物とRである化合物の混合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ABS-SINGLE-13：ABS-SINGLE-11の化合物を原料として実施例３７１の方法で合成され、、製造例に記載の1H-NMRのピークを示す化合物、もしくは当該化合物の塩であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有している化合物を意味し、ABS-SINGLE-14とは異なる相対配置を有する化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ABS-SINGLE-14：ABS-SINGLE-11の化合物を原料として実施例３７１の方法で合成され、、製造例に記載の1H-NMRのピークを示す化合物、もしくは当該化合物の塩であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有している化合物を意味し、ABS-SINGLE-13とは異なる相対配置を有する化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 本明細書中で、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 は、その二重結合がE体とZ体の異性体の混合物であることを意味する、
Structure：構造式（構造式中に酸若しくは塩基の記載があるときは当該酸若しくは塩基と塩を形成していることを意味する）、
Syn：製造法（数字の前にEがある場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にRがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、
Acid：構造式記載の化合物が記載された酸と塩を形成していることを示し、酸の前の数字は酸の比を意味し、例えば、2HClは、2塩酸塩を形成することを意味する、
HCl：塩酸、
BA：ベンゼンスルホン酸、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
MeOH：メタノール、
M：mol/L。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。特に、以下の製造例及び実施例化合物うち、OHを有する化合物を用いるときは、このOH基が副反応を起こさないように適切な保護基を導入して反応を進行させるのが望ましい場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　本発明化合物（Ｉ）は、化合物（２７）とアルデヒド類若しくはケトン類との反応により得ることができる。
　この反応では、化合物（２７）とアルデヒド類若しくはケトン類とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃～室温において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸等の酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の添加剤存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
　また、本反応は、化合物（２７）とR2-(CR13R14)p-Lvとの反応によっても得ることができる。ここでLvは、脱離基を表し、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。本反応は、化合物（２７）とR2-(CR13R14)p-Lvとを等量もしくは一方を過剰量用い、これらの混合物を塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。また、ここで用いられる塩基としては、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられる。また、ナトリウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヨージド等の添加剤の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
（第２製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　本発明化合物（Ｉ）のうち化合物（Ｉａ）は、化合物（２６）とアミン類との反応により得ることができる。本反応は、前述の（第１製法）と同様の反応条件を用いて行うことができる。
（原料合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、RPrは、低級アルキル、アリールなどの反応後にカルボン酸の保護基となる置換基を、TMSは、トリメチルシリル基を示す。）
　化合物（２）は、化合物（１）とアルコール類もしくはフェノール類（２８）との反応により得ることができる。
　この反応では、化合物（２）と等量若しくは過剰量のアルコール類もしくはフェノール類（２８）とを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。硫酸、塩酸、塩化チオニル等の酸の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、上記反応は、縮合剤の存在下で行うこともできる。ここで用いられる縮合剤の例としては、特に限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)等を用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
　次に、化合物（３）は、化合物（２）と化合物（２９）とのディールス-アルダー（Diels-Alder）反応により合成できる。
　この反応では、化合物（２）と等量若しくは過剰量の化合物（２９）との混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱下、好ましくは-50℃から150℃、更に好ましくは0～130℃で、通常1時間から10日間、好ましくは1～3日間程度反応させる。これらの工程で用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （RX1a及びRX2aは、H以外のRX1の及びRX2の基を、Lvは脱離基を、Qは、-(CRX1RX2)n-1-を示す。）
　化合物（５）は、化合物（４）とRX1a-Lvとの付加反応により得ることができる。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
　この反応は、、塩基の存在下、化合物（４）と等量若しくは過剰量のRX1a-Lvとを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。ここで用いられる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムテトラメチルジシラジド(LHMDS)等の金属アミド、又は、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
　続いて、化合物（６）は、化合物（５）とRX2a-Lvとの付加反応により得ることができる。本反応は、化合物（３）とRX1a-Lvと同様の反応条件を用いて行うことができる。
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、RCrは、低級アルキル、アリールなどの反応後にカルボン酸の保護基になる置換基を、RPは、低級アルキルを示す。）
　化合物（８）は、化合物（７）の加水分解反応により得ることができる。本反応は前述のグリーンらの文献を参照して実施することができる。
　化合物（９）は、化合物（８）をアシルアジドへ変換後、クルティウス（Curtius）転位反応によりイソシアナートとした後に、化合物（３０）との付加反応により得ることができる。
　アジド化の工程は、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは0℃から100℃、更に好ましくは25～35℃で、化合物（８）を等量若しくは過剰量のジフェニルホスホリルアジド等のアジ化試薬と通常0.1から10時間、好ましくは3～6時間程度反応させることにより行われる。又は、（８）を酸塩化物等の反応性誘導体とし、アジ化ナトリウム等のアジ化物塩と反応させることによっても製造できる。
　転位反応の工程では、アシルアジドを反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは0℃から100℃、更に好ましくは70～90℃で、通常0.1から10時間、好ましくは1～4時間程度反応させることにより行われる。
　付加反応の工程では、反応混合物を等量若しくは過剰量の化合物（３０）に加熱下、好ましくは0℃から100℃、更に好ましくは70～90℃で加えた後通常0.1から10時間、好ましくは1～3時間程度反応させる。
　尚、中間体であるアシルアジド又はイソシアナート体が安定である場合には、これを一旦単離した後に次の反応を行っても良い。
　これらの工程で用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル等が挙げられる。
　次に、化合物（１０）は、化合物（９）とホスホン酸エステル化合物（３１）もしくはホスホニウム塩との反応により得ることができる。本反応は、特に限定はされないが、例えば、ホーナー-エモンズ（Horner-Emmons）反応やウィティッヒ（Wittig）反応により行うことができる。
　この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（９）を等量若しくは過剰量のホスホン酸エステル化合物（３１）の存在下で、通常0.1時間～3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物が挙げられる。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ホスホン酸エステル化合物（３１）の例としては、ホスホノ酢酸トリエチル等が挙げられる。
　化合物（１１）は、化合物（１０）の水素添加反応及び脱保護反応により得ることができる。
　この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（１０）を金属触媒存在下で、通常1時間～5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物（１０）に対し等量～過剰量のシクロヘキセン、ギ酸またはギ酸アンモニウム等を水素源として用いることもできる。
　また、本反応は、化合物（１０）をメタノールの存在下でマグネシウムと接触させることによっても行える場合がある。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。
（原料合成４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　まず、化合物（３８）は、化合物（７）の加水分解により得られるカルボン酸体若しくはその反応性誘導体とNH3とのアミド化反応により得ることができる。
　化合物（７）のカルボン酸体を用いる場合、カルボン酸体と等量若しくは過剰量のNH3を用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃～60℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、本反応は、カルボン酸体の反応性誘導体を用い、NH3と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とNH3との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
　次に、化合物（１２）は、化合物（３８）の還元反応により得ることができる。
　この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（３８）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間～3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、リチウムアルミニウムヒドリド若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
　化合物（１４）は、前述のグリーン(Greene)らの文献を参照して、化合物（１２）に保護基を導入して化合物（１３）に変換後に、酸化反応に付することで得ることができる。
　この反応では、前述のラーロック(Larock)らの文献を参照して、水酸基の酸化を行うことにより得ることが出来る。本反応は、特に限定はされないが、例えば、化合物（１３）と等量若しくは過剰量のジメチルスルホキシドを適切な活性化剤および塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、通常0.1時間～3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、水或いはこれらの混合物が挙げられる。ここで、活性化剤としては、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、三硫化硫黄-ピリジン錯体などが用いられ、また、塩基としてはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンもしくはピリジン等の有機塩基などが用いられる。また、別の例として、テトラプロピルアンモニウムパールテネートを触媒として用い、N-メチルモルホリン-N-オキシドを再酸化剤として用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、通常0.1時間～3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、或いはこれらの混合物が挙げられる。さらに別の例としては、デスマーチン(Dess-Martin)試薬のような過原子価ヨウ素試薬や、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどのクロム酸試薬などを用いて行うこともできる。
　化合物（１５）は、化合物（１４）と化合物（３３）との反応により得ることができる。本反応は、例えば、前述の（原料合成３）記載のホーナー-エモンズ（Horner-Emmons）反応やウィティッヒ（Wittig）反応と同様の条件で行うことができる。
　化合物（１６）は、化合物（１５）の水素添加反応により得ることができる。本反応は、（原料合成３）記載の水素添加反応と同様の条件を用いて行うことができる。
（原料合成５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Halは、ハロゲンを、RAは、低級アルキル、アリールなどの反応後にカルボン酸の保護基になる置換基を、RS1、RS2及びRS3は、低級アルキルを示す。）
　化合物（１８）は、化合物（１７）と化合物（３４）とのカップリング反応に付することにより得ることができる。
　この反応は、化合物（１７）と等量若しくは過剰量の化合物（３４）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、上記反応は、特に限定されないが、例えば鈴木-宮浦クロスカップリング反応に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等を用いることができる。また、金属パラジウム（0）を用いてカップリング反応を行うこともできる。
　次に、化合物（１９）は、化合物（１８）と化合物（３５）の付加反応及びそれに引き続く脱シリル化反応により得ることができる。
　この反応は、化合物（１８）と等量若しくは過剰量の化合物（３５）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩化チタン(IV)、塩化鉄(III)、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。脱シリル化反応は、前述のグリーンらの文献を参照して実施することができる。
　化合物（２０）は、化合物（１９）とR4-Lvとの付加反応により得ることができる。本反応は前述の（原料合成２）と同様の反応条件を用いて実施できる。
（原料合成６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　化合物（２１）は、化合物（２０）とニトロメタンとの縮合反応により得ることができる。例えば、この反応は、化合物（２０）と等量若しくは過剰量のニトロメタンの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。また、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　化合物（２２）は、化合物（２１）の水素添加反応により得ることができる。本反応は、（原料合成３）記載の水素添加反応と同様の条件を用いて行うことができる。
（原料合成７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　化合物（１９）は、（原料合成５）の方法のほか、本方法によっても製造できる。
　化合物（２３）は、化合物（１８）と化合物（３６）との反応により得ることができる。
　この反応は、化合物（１８）と等量若しくは過剰量の化合物（３６）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、tert-ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基もしくは塩化チタン(IV)、塩化鉄(III)、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　化合物（２４）は、化合物（２３）を前述のグリーンらの文献を参照して加水分解反応もしくは脱アルキル化反応に付することによって製造できる。
　化合物（２５）は、化合物（２４）の脱炭酸反応により得ることができる。
　この反応は、化合物（２４）を無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、加熱下、好ましくは30℃から200℃で、通常0.1時間～3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、水、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。酸化銅(I)等の銅触媒の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　　化合物（１９）は、化合物（２５）を前述のグリーンらの文献を参照して保護反応に付すことによって製造できる。
（原料合成８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　化合物（２７）は、化合物（３７）とアルデヒド類若しくはケトン類との反応により得ることができる。本反応は、前述の（第１製法）と同様の反応条件を用いて実施できる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ）の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：SK-N-BE(2)細胞のAβ1-42産生能に対する化合物の阻害作用評価
（１）SK-N-BE(2)細胞の播種
　ヒト神経芽細胞腫であるSK-N-BE(2)細胞を密度3×105 cells/cm2でpoly-D-lysineコーティングされた96穴プレート（Biocoat REF356640）に播種した。播種後、RPMI1640培地（Penicillin/Streptomycinおよび10% fetal bovine serum含有）により24時間培養を行った。
（２）ELISAプレートのコーティング
　20 mM HEPESバッファー（pH7.4）で100倍希釈した抗ウサギIgG抗体（Novus Biologicals NB7180）溶液を、384穴プレート（Greiner #781061）に35μl/wellずつ処置して4℃で24時間インキュベーションした。このプレートを50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.4）で洗浄した後、20 mM HEPESバッファー（pH7.4）で30倍希釈した抗Aβ42抗体（免疫生物研究所、Aβ42C末端認識ウサギポリクローナル抗体、#18582F）溶液を35μl/wellずつ処置して再度4℃で24時間インキュベーションした。このプレートを50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.4）で洗浄した後、ブロックエース液（雪印乳業 UK-B80）を用いて4℃で6時間ブロッキング処理を行った。プレートからブロックエース液を抜き取り、乾燥後、プレートを4℃で保管した。
（３）培地中Aβ1-42量の測定
　規定濃度の被験化合物を溶解させたジメチルスルホキシド溶液をRPMI1640培地（Penicillin/Streptomycinおよび10% fetal bovine serum含有）で200倍希釈した。（１）で培養後の96穴プレートから培地を抜き取り、被験化合物を含む培地を50μl/wellずつ加え、37℃で6時間インキュベーションした。培地を35μl/wellずつ回収して（２）で作成したELISAプレートにアプライし、4℃で一晩反応させた。ELISAプレートを50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.4）で洗浄後、1% Bovine serum albuminおよび0.05% Tween-20を含むPhosphate buffered saline（Invitrogen 12720-017）で1000倍希釈したビオチン化82E1抗体（Aβ1-42のN末端を認識；IBL #10326）溶液を35μl/wellずつ処置し、4℃で1時間反応させた。洗浄後、1% Bovine serum albuminおよび0.05% Tween-20を含むPhosphate buffered salineで5000倍希釈したStreptavidin-HRP conjugate（Invitrogen SA100-01）溶液を35μl/wellずつ処置し、室温で15分間反応させた。再度洗浄後、Tetra methyl benzidine溶液（和光純薬 #292-64501に付属）を35μl/wellずつ処置し、室温で30分間反応させた。0.5 M硫酸を35μl/wellずつ処置して反応を停止させた後、SpectraMax（日本モレキュラーデバイス）で吸収波長450 nmの吸光度を測定し、同時に測定したAβ1-42スタンダード溶液（和光純薬 #292-64501に付属）の吸光度から作成した検量線を基にAβ1-42量を算出した。別途、培地回収後のプレートに対して、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assayキット（Promega G7571）を用いて細胞生存率を測定し、上記方法で測定した同一ウエルのAβ1-42量を細胞生存率で規格化した。
　各実験における化合物によるAβ1-42産生抑制率は、ジメチルスルホキシドのみを培地に加えた時に測定される値を0%抑制、未使用の培地のみで測定される値を100%抑制とし、薬理活性の指標であるIC50を算出した。
　その結果、本発明化合物は、Aβ1-42産生抑制活性を示した。本発明化合物の代表的な化合物のIC50値を表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
 試験例２：SK-N-BE(2)細胞のAβx-42産生能に対する化合物の阻害作用評価
（１）SK-N-BE(2)細胞の播種
　ヒト神経芽細胞腫であるSK-N-BE(2)細胞を密度3×105 cells/cm2でpoly-D-lysineコーティングされた96穴プレート（Biocoat REF356640）に播種した。播種後、RPMI培地（Penicillin/Streptomycinおよび10% FCS含有）により24時間培養を行った。
（２）培地中Aβx-42量の測定
　規定濃度の被験化合物を溶解させたジメチルスルホキシド溶液をRPMI1640培地（Penicillin/Streptomycinおよび10% fetal bovine serum含有）で200倍希釈した。培養後の96穴プレートから培地を抜き取り、被験化合物を含む培地を50μl/wellずつ加え、37℃で6時間インキュベーションした。培地を回収し、Human/Rat βAmyloid(42) ELISA Kit, High-Sensitive（和光純薬 #292-64501）を用いてAβx-42量を測定した。測定はキット付属の説明書に従った。具体的には、培地を抗体固相化マイクロプレートに添加し、4℃で一晩反応させた。プレートを洗浄後、標識抗体溶液を添加し、4℃で1時間反応させた。プレートを洗浄後、Tetra methyl benzidine溶液を添加し、室温で30分間反応させた。反応停止液を添加後、吸収波長450 nmの吸光度を測定し、同時に測定したAβ1-42スタンダード溶液の吸光度から作成した検量線を基にAβx-42量を算出した。別途、培地回収後のプレートに対して、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assayキット（Promega G7571）を用いて細胞生存率を測定し、上記方法で測定した同一ウエルのAβx-42量を細胞生存率で規格化した。
　各実験における化合物によるAβx-42産生抑制率は、ジメチルスルホキシドのみを培地に加えた時に測定される値を0%抑制、未使用の培地のみで測定される値を100%抑制とし、薬理活性の指標であるIC50を算出した。
　その結果、本発明化合物は、Aβx-42産生抑制活性を示した。本発明化合物の代表的な化合物のIC50値を表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
 　尚、試験例１及び試験例２は共にAβ42産生抑制に関する試験であり、試験例１のみ、若しくは、試験例２のみ実施された化合物であっても、他方の試験でも同様に抑制作用を示すものと考えられる。

試験例３：マウス脳内Aβx-42量の化合物による低下作用評価
（１）動物投与および組織採取
　5週齢の雄性ddY系マウス（日本エスエルシー）を1群4～5例使用した。被験化合物を0.5%メチルセルロース水溶液で懸濁させ、この液を体重1kgにつき10 mLになるようにマウスに経口投与した。投与3時間後に頚椎脱臼を施し、速やかに脳を摘出した後、氷上で海馬を分離、採取した。採取した海馬は速やかに液体窒素中で凍結させ、測定まで-80℃で保存した。
（２）海馬内Aβx-42量の測定
　海馬の重量を測定し、10倍量のTris buffered saline（和光純薬 #317-90175）を加え、氷上でホモジナイズした。ホモジネートを遠心チューブに移し、100,000 gで1時間遠心した上清中のAβx-42量を、Human/Rat βAmyloid(42) ELISA Kit, High-Sensitive（和光純薬 #292-64501）を用いて測定した。測定はキット付属の説明書に従った。具体的には、上清を抗体固相化マイクロプレートに添加し、4℃で一晩反応させた。プレートを洗浄後、標識抗体溶液を添加し、4℃で1時間反応させた。プレートを洗浄後、Tetra methyl benzidine溶液を添加し、室温で30分間反応させた。反応停止液を添加後、吸収波長450 nmの吸光度を測定し、同時に測定したAβ1-42スタンダード溶液の吸光度から作成した検量線を基にAβx-42量を算出した。
　各実験において、溶媒のみを投与した対象群で測定される値の平均値に対し、化合物投与群で測定される値の比を算出し、その差を化合物による脳内Aβx-42低下作用の指標とした。
　その結果、本発明化合物は、有効なAβx-42低下作用を示した。本発明化合物の代表的な化合物の低下率(%)を表３に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
 試験例４　ラット脳内Aβx-42量の化合物による低下作用評価
（１）動物投与および組織採取
　6週齢の雄性SD系ラット（日本チャールスリバー）を1群4～5例使用した。被験化合物を0.5%メチルセルロース水溶液で懸濁させ、5 mL/kgの割合でラットに経口投与した。投与4～6時間後に断頭し、速やかに脳を摘出した後、氷上で海馬を分離、採取した。採取した海馬は速やかに液体窒素中で凍結させ、測定まで-80℃で保存した。
（２）海馬内Aβx-42量の測定
　海馬の重量を測定し、10倍量のTris buffered saline（和光純薬 #317-90175）を加え、氷上でホモジナイズした。ホモジネートを遠心チューブに移し、100,000 gで1時間遠心した上清中のAβx-42量を、Human/Rat βAmyloid(42) ELISA Kit, High-Sensitive（和光純薬 #292-64501）を用いて測定した。測定はキット付属の説明書に従った。具体的には、上清を抗体固相化マイクロプレートに添加し、4℃で一晩反応させた。プレートを洗浄後、標識抗体溶液を添加し、4℃で1時間反応させた。プレートを洗浄後、Tetra methyl benzidine溶液を添加し、室温で30分間反応させた。反応停止液を添加後、吸収波長450 nmの吸光度を測定し、同時に測定したAβ1-42スタンダード溶液の吸光度から作成した検量線を基にAβx-42量を算出した。
　その結果、実施例46の化合物は、vehicle群に対して、それぞれ13 % (1 mg/kg), 28 % (3 mg/kg), 45 % (10 mg/kg)の低下を示し、実施例47の化合物は、vehicle群に対して、それぞれ20 % (1 mg/kg), 27 % (3 mg/kg), 37 % (10 mg/kg)の低下を示した。

本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ）の安全性は、以下の試験により確認した。

試験例５　ラット４日間反復投与毒性試験
（１）一般毒性検査
8週齢の雌性SD系ラット（日本チャールスリバー）を1群4～6例使用した。被験化合物を0.5%メチルセルロース水溶液で懸濁させ、5 mL/kgの割合で1日1回、4日間ラットに経口投与した。最終投与の翌日に、イソフルラン麻酔下、大腿静脈より採血を行い、EDTAを含んだチューブに移した。大腿動脈切断による放血後、肝臓および甲状腺を摘出し、10%ホルマリン溶液で浸潤固定した。
採取した血液について血液学的検査（ヘマトクリット、ヘモグロビン、赤血球、網状赤血球、白血球、好酸球、好中球、好塩基球、単球、リンパ球、血小板）を、血液を遠心分離して得た血漿について血清生化学的検査（ビリルビン、コレステロール、AST、ALT、尿素窒素）を行った。ホルマリン固定した臓器から病理標本を作成し、病理組織学的検査を行った。尚、一般毒性検査は、本試験法に限定されず、当業者に周知な方法並びに任意の変法を用いて実施してもよい。
（２）血漿中甲状腺ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモン濃度測定
血漿中の甲状腺ホルモン（T4およびT3）濃度を、Total Thyroxine (T4) ELISA Kit（Alpha Diagnostic International #1100）およびTotal Triiodothyronine (T3) ELISA Kit（Alpha Diagnostic International #1700）を用いてそれぞれ測定した。測定はキット付属の説明書に従った。具体的には、抗T4またはT3抗体固相化マイクロプレートに血漿およびHRP標識T4またはT3を添加し、37℃で1時間反応させた。プレートを洗浄後、HRP基質溶液を添加し、室温で30分間反応させた。反応停止液を添加後、吸収波長450 nmの吸光度を測定し、同時に測定したT4およびT3スタンダード溶液の吸光度から作成した検量線を基にT4およびT3濃度をそれぞれ算出した。
血漿中の甲状腺刺激ホルモン（TSH）濃度を、Rodent TSH ELISA Kit（Endocrine Technologies, ERKR7015）を用いて測定した。測定はキット付属の説明書に従った。具体的には、抗TSH抗体固相化マイクロプレートに血漿およびHRP標識抗TSH抗体を添加し、37℃で3時間反応させた。プレートを洗浄後、HRP基質溶液を添加し、室温で20分間反応させた。反応停止液を添加後、吸収波長450 nmの吸光度を測定し、同時に測定したTSHスタンダード溶液の吸光度から作成した検量線を基にTSH濃度を算出した。尚、本ホルモン濃度試験法は、上記試験法に限定されず、当業者に周知な方法並びに任意の変法を用いて実施してもよい。
本試験の結果、例えば、本発明化合物の実施例46の化合物、実施例47の化合物は、肝臓若しくは甲状腺の病理変化がなかった。または、各種血液学的パラメーター、若しくは、血清生化学的パラメーターのうちいくつかは、その測定値に有意な変化はなかった。または、甲状腺ホルモン、若しくは、甲状腺刺激ホルモンの濃度に有意な変化はなかった。

試験例６　ルシフェラーゼレポーター評価系での酵素誘導作用評価
　HepG2細胞はATCCより入手した。HepG2細胞培養用培地(DMEM)は和光純薬より購入し、アッセイ用培地(DMEMフェノールレッドフリー)、細胞培養添加液（Fetal bovine serum(FBS)、MEM nonessential amino acid、 L-glutamete、 penicillinおよびamphotericin B）、Opti-MEMおよびpCNDA3.1はInvitrogenより、チャコール/デキストラン処理血清はHycloneより購入した。FugeneHDトランスフェクション試薬、ルシフェラーゼ発現プラスミド(pGL4.10、pGL4.17、pGL4.75)およびデュアルグロールシフェラーゼアッセイシステムはPromegaより購入した。ヒトCYP3A4およびCYP1A1レポーターアッセイに際し、ファイアフライレポータープラスミドはpGL4.10にヒトCYP3A4あるいはCYP1A1のプロモーター領域を挿入し作成し(pGL4-CYP3A4またはpGL4-CYP1A1)、核内レセプターPregnane X receptor（PXR）発現プラスミドはpCDNA3.1にヒトPXR遺伝子を挿入し作成した(pCNDA3.1-hPXR)。レニーラルシフェラーゼレポータープラスミドはPromegaから購入したpGL4.75を使用した。
　HepG2細胞は、DMEM（10% FBS、1 mM MEM non-essential amino acids solution、2 mM L-glutamate、100 U/ml penicillinおよび0.25μg/ml Amphotericin Bを含む）で培養を行い、ヒトCYP3A4およびCYP1A1レポーターアッセイに際し、DMEMフェノールレッドフリー（5%チャコール/デキストラン処理FBS、細胞培養添加液を含む）に10 cm dishに3 x 106 cells/dishとなるようにトランスフェクションの6時間前に播種した。トランスフェクション混和液は、300μlのOpti-MEM溶液に、CYP3A4レポーターアッセイに際し0.5μgのpGL4-CYP3A4、1μgのpCNDA3.1-hPXRおよび1.25μgのレニーラルシフェラーゼレポータープラスミドを、CYP1A1レポーターアッセイに際し、0.5μgのpGL4-CYP1A1および1.25μgのレニーラルシフェラーゼレポータープラスミドを添加後、24μlのFugeneHD試薬を添加し15分静置することで調製した。この混和液を全量細胞に添加し16時間の培養後、18 mlのアッセイ用DMEM(5%チャコール/デキストラン処理FBS含有細胞培養添加液を含む)に懸濁後384 well plateに細胞を再度40μl/wellで播種した。6時間静置後、薬剤(最高濃度30μM)あるいはポジティブコントロール薬剤(CYP3A4に対してrifampicin、CYP1A1に対してlansoprazole、各最高濃度100μM、DMSO濃度0.1%)を添加し、16時間処置した。
ファイアフライ及びレニーラルシフェラーゼ活性はデュアルグロールシフェラーゼアッセイシステムを用いて測定を行った。ファイアフライルシフェラーゼ活性をレニーラルシフェラーゼ活性で補正後、DMSOコントロールに対する誘導倍率を算出し、2倍になる時の薬剤濃度をEC2foldと定義し、誘導活性データとして表記した。
　例えば、本発明化合物の実施例46は、ヒトCYP3A4、ヒトCYP1A1に対してEC2foldは10μM以上だった。

試験例７　その他の試験
　本発明化合物の実施例46の化合物は、非薬効薬理試験(代謝酵素阻害試験、hERGチャネル阻害試験、溶解度試験、膜透過性試験、肝ミクロソーム代謝試験)においていずれも良好な結果を示した。
　尚、本発明化合物のいくつかについてAβ40産生抑制作用を測定し、選択的なAβ42産生抑制作用を有していることを確認した。
　以上より、式（Ｉ）の化合物はAβ42の産生を強力に抑制し、優れたγセクレターゼ機能調節作用を有することが確認された。また、本発明化合物のうちいくつかは、単一若しくは複数の毒性評価試験で良好な結果を示し、その安全性について確認できた。また、本発明化合物のうちいくつかは、ヒトCYP3A4及び／若しくはヒトCYP1A1酵素誘導作用に関して有意な活性を示さなかった。従って、脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防若しくは治療剤として利用できる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
製造例１
　原料に製造例６０６ｂの化合物を用い、後述する製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例６
　原料に製造例３の化合物を用い、後述する製造例１８８と同様の方法で製造した。
製造例１１
　原料に製造例６０６ｂの化合物を用い、後述する製造例５３６と同様の方法で製造した。
製造例１２
　原料に製造例６０６ｂの化合物を用い、後述する製造例５３２と同様の方法で製造した。
製造例１３
　原料に製造例３の化合物を用い、後述する製造例５４７と同様の方法で製造した。
製造例１４
　エチル　rac-[(1R,3R,4R)-4-アミノ-3-ペンチルシクロヘキシル]アセテート　塩酸塩(460 mg)に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去してエチル　rac-[(1R,3R,4R)-4-アミノ-3-ペンチルシクロヘキシル]アセテートを得た(398 mg)。
製造例１８
　原料に製造例６０６ａの化合物を用い、後述する製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例２２
　原料に製造例２０ａの化合物を用い、後述する製造例１８８と同様の方法で製造した。
製造例２４
　原料に製造例２０ａの化合物を用い、後述する製造例５４７と同様の方法で製造した。
製造例２５
　エチル rac-{(1R,2R)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}(トリメチルシリル)アセテート(8.9 g)のメタノール溶液(100 mL)に水(25 mL)およびフッ化カリウム(2.6 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンより再結晶し、エチル rac-{(1R,2R)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを得た(6.46 g)。
製造例３５
　rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸(15 g)にトルエン(225 mL)を加え、トリエチルアミン(11 mL)およびジフェニルリン酸アジド(19 g)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した後、ベンジルアルコール(15 mL)を加え、110℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリルから再結晶した。母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム=４５：４５：１０）により精製した。再結晶およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した化合物を併せて、ベンジル　rac-{(1R,2S)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}カルバマートを無色粉末として得た(16.2 g)。
製造例５７
　ペンタフルオロフェニル　(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリラート(38 g)のキシレン(190 mL)溶液に2-(トリメチルシロキシ)-1,3-ブタジエン(60 g)を加え130℃にて3日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(380 mL)で希釈し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(38 mL)を加えた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１０：１～４：１～３：１）により精製し、ペンタフルオロフェニル　rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシラートを淡黄色アモルファスとして得た(35 g)
製造例７４
　ペンタフルオロフェニル　(2E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリラート(8.2 g)に2-(トリメチルシロキシ)-1,3-ブタジエン(14.8 g)を加え130℃にて4日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、テトラヒドロフランにて希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL)を加えて4時間攪拌した。濃塩酸を加えて酸性にした後に、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０～４：１)により精製することで粗生成物を得た。粗生成物にアンモニア水溶液を加えて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/酢酸=１００：０：０～４：１：０～９０：１０：０．１）により精製することで、rac-(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸を淡黄色アモルファスとして得た(2.13 g)
製造例７８
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-{[4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]アミノ}-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(210 mg)の1,4-ジオキサン溶液に4M 塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。これに酢酸エチルを加え、加熱洗浄し、生じた沈殿をろ取、乾燥した。得られた固体に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去してエチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-{[シス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]アミノ}-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(155 mg)を得た。
製造例７９
　2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オン(700 mg)のジクロロメタン(17.5 mL)溶液を-70℃に冷却し、1Mの四塩化チタンのジクロロメタン溶液(3.5 mL)を加えて5分間撹拌した。メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール(630 mg)を加え、-70℃にて3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に室温に昇温し、析出した固体をセライトでろ過した後、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(3.0 mg)を加えて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～７０：３０）、メチル rac-2-メチル-2-{(1R,2R)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}プロパノアートを無色油状物として得た(801 mg)。
製造例８０
　55%水素化ナトリウム(1.6 g)のテトラヒドロフラン(196 mL)懸濁液に氷冷下ホスホノ酢酸トリエチル(8.9 g)を加えた。反応混合物を氷冷下15分間撹拌した後、ベンジル　rac-{(1R,2S)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}カルバマート(13 g)を加えた。反応混合物を氷冷下さらに1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンと酢酸エチルの2:1の混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を２－プロパノール(80 mL)から再結晶し、母液を濃縮後、残渣をさらに２－プロパノール(40 mL)から再結晶した。これらの操作で得られた固体を併せて、エチル　rac-{(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシリデン}アセテートを無色粉末として得た(12.8g)。
製造例１０２
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(52 mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液にジ-tert-ブチル ジカルボナートを加え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～１０：１～１：１）にて精製し、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(61 mg)。
製造例１０３
　イソプロピル rac-{(1R,2S,3E)-3-(ベンジルイミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(99 mg)の1,2-ジクロロエタン(4 mL)溶液に、3-メチルブチルアルデヒド(57 mg)及びすり潰したモレキュラーシーブス３A(250 mg)を加え、45分間室温で撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(140 mg)を加えた。室温で24時間撹拌後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 1M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム=９５：５～８５：１５）により精製を行い、イソプロピル rac-{(1R,2S,3S)-3-[ベンジル(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテートを得た(107 mg)。
製造例１０４
　メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(200 mg)とベンジルアミン(131 mg)の混合物にチタニウムテトライソプロポキシド(554 mg)を加えた。反応混合物を60℃で３時間撹拌後、室温に冷却し、1,2-ジクロロエタン(3 mL)で希釈し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(258 mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物にセライトと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトで不溶物を濾別し、クロロホルム/メタノールの10：1の混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム=９０：１０～７２：２８）により精製を行い、イソプロピル rac-{(1R,2S,3E)-3-(ベンジルイミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテートを得た(200 mg)。
製造例１０５
　2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0 g)のジクロロメタン溶液(30 mL)を-78℃に冷却し、1M 四塩化チタンのジクロロメタン溶液(5 mL)を加えた後、トリメチルシリルケテン　エチル　トリメチルシリル　アセタール(1.16 mg)を加えた。同温度で６時間撹拌後、炭酸カリウム水溶液を加え、室温に昇温した。不溶物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９５：５～８５：１５）により精製を行い、エチル rac-{(1R,2R)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}(トリメチルシリル)アセテートを得た(979 mg)
製造例１１５
　原料に製造例３１７の化合物を用い、製造例１０５及び製造例２５と同様の方法を連続して行うことにより製造した。
製造例１３５
　2-[4-フルオロフェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0 g)とマロン酸ジベンジル(2.8 g)のtert-ブタノール溶液(10 mL)にカリウム　tert-ブトキシド(91 mg)を加え、60℃で3時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。酢酸(0.2 mL)を加えて反応を停止させ、溶媒を減圧留去した後、リン酸二水素カリウム水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９０：１０～７６：２４）により精製を行い、ジベンジル　rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロナートを得た(1.8 g)。
製造例１４１
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(200 mg)および3-メチルブチルアルデヒド(73 mg)の1,2-ジクロロエタン(2.4 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(193 mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０～１０：１）により精製を行い、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物(133 mg)として、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物(69 mg)としてそれぞれ得た。
製造例１８５
　rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロン酸(1.1 g)をアルゴン雰囲気下、170℃で15分間撹拌することにより、rac-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]酢酸を得た(799 mg)。
製造例１８８
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート (100 mg)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(56 mg)のジクロロメタン溶液(3.4 mL)にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(110 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～１０：１～１：１）により精製を行い、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(125 mg)。
製造例２５８
　原料に製造例３０３の化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。
製造例２９０
　メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(500 mg)のメタノール溶液(10 mL)に酢酸(0.27 mL)、3-メチルブチルアミン(416 mg)、及び、すり潰したモレキュラーシーブス３A(1.0 g)を加えて45分間室温にて撹拌した後、ナトリウム シアノボロヒドリド(300 mg)を加えた。室温で20時間撹拌した後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム=８５：１５～６５：３５) により精製を行い、メチル　rac-{(1R,2S,3R)-3-[(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを白色固体として得た(219 mg)。
製造例３０４
　エチルrac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(0.15 g)に、シクロヘキシルメチルアミン(0.15 mL)、チタニウムテトラエトキシド (0.25 mL)を順次加え、60℃にて4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、トルエン(1 mL)、エタノール(4 mL)、ナトリウムボロヒドリド(0.05 g)を順次加え、室温で17時間撹拌した。１Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により精製を行いエチルrac-{(1R,2S,3R)-3-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを淡黄色固体として得た(0.086 g)。
製造例３０５
　rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロン酸(3.49 g)のアセトニトリル(180 mL)溶液に、酸化銅(I) (116 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、17時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を得た(3.0 g)
製造例３０８
　メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(307 mg)と3-メチルブチルアミン(245 mg)の混合物にチタニウムテトライソプロポキシド(797 mg)を加えた。反応混合物を60℃で３時間撹拌後、室温に冷却し、メタノール(3 mL)で希釈し、ナトリウムボロヒドリド(106 mg)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物にセライトと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトで不溶物を濾別し、クロロホルム/メタノールの10:1の混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム=９2：８～７２：２８）により精製を行い、イソプロピル rac-{(1R,2S,3S)-3-[(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(94 mg)、およびイソプロピル rac-{(1R,2S,3R)-3-[(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(216 mg)を得た。
製造例３１３
　原料に製造例３４８の化合物を用い、後述する製造例３５４と同様の方法で製造した。
製造例３１５
　2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン(3.13 g)の1,4-ジオキサン(60 mL)溶液に、炭酸セシウム(8.0 g)、水(12 mL)及び[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ホウ酸(4.7 g)を加え、アルゴン雰囲気下、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (208 mg)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９０：１０～８０：２０）で精製し、2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オンを得た(2.96 g)
製造例３４３
　原料に製造例３１４の化合物を用い、後述する製造例３９７と同様の方法で製造した。
製造例３４５
　原料に製造例２６の化合物を用い、後述する製造例４１２と同様の方法で、 (S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(R)-1-フェニルエチルアミンを用いて製造した。
製造例３４６
　原料に製造例２５の化合物を用い、後述する製造例４９と同様の方法で、(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(R)-1-フェニルエチルアミンを用いて製造した。
製造例３４７
　エチル (3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)アセテート(1.45 g)のメタノール溶液(30 mL)に5%パラジウム炭素 (650 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で4日間撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～２０：１）により精製を行い、エチル (3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)アセテートを無色油状物として得た(1.21 g)。
製造例３４８
　原料に製造例３４５の化合物を用い、後述する製造例４７０と同様の方法で製造した。
製造例３５０
　エチル {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(3-クロロフェニル)シクロヘキシル}アセテート(377 mg)のエタノール(10 mL)溶液に50%含水の20%水酸化パラジウム炭素(100 mg)およびギ酸アンモニウム(600 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下で2時間撹拌した。固体を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～９０：１０）、エチル {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-フェニルシクロヘキシル}アセテートを無色アモルファスとして得た(251 mg)。
製造例３５１
　{(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩(272 mg)のジクロロメタン(3 mL)溶液を0℃に冷却した後、1Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1.0 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にエタノール(1 mL)を加えて30分間撹拌した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、エチル {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル}アセテートを無色アモルファスとして得た(220 mg)。
製造例３５２
　エチル {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル) アミノ]-2-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル}アセテート(220 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、氷冷下でN,N-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン(220 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.17 mL)を加えて室温に昇温した後5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～８０：２０）、エチル {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(292 mg)。
製造例３５３
　エチル {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)シクロヘキシル}アセテート(120 mg)の1,4-ジオキサン(6 mL)溶液にシクロプロピルボロン酸(100 mg)、炭酸セシウム(130 mg)を加えて水(1.5 mL)を加えた後にアルゴンガスを抽入し、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(150 mg)を加えて90℃にて15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～５０：５０)、エチル {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(4-シクロプロピルフェニル)シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(40 mg)。
製造例３５４
　原料に製造例４６８の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例３９７
　原料に製造例３８１ｂの化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。
製造例４１２
　エチル rac-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]アセテート(300 mg)のメタノール(5 mL)溶液に酢酸(130 mg)、(1S)-1-フェニルエチルアミン(262 mg)、粉末状のモレキュラーシーブス3A (450 mg)を順次加え、室温で15時間攪拌した後にナトリウムボロヒドリド(136 mg)を加えた。反応混合物をさらに室温で24時間攪拌した後、固体を濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～７０：３０）、エチル (1R*,2S*,3R*)-[2-(4-フルオロフェニル)-3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}シクロヘキシル]アセテートを無色アモルファスとして得た(107 mg)。
製造例４１５
　エチル　rac-{(1R,2S)-2-[4-フルオロ-3-(トルフルオロメチル)フェニル]-3-オキソシクロヘキシル}アセテート(2.3 g)に、(1S)-1-フェニルエタンアミン、チタニウムテトライソプロポキシド(1.6 g)を順次加え、60℃にて1時間撹拌した。0℃に冷却し、メタノール(45 ml)を加えて希釈した後、ナトリウムボロヒドリド(251 mg)を加えて室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、析出した固体をセライトでろ過した。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をメタノール(45 ml)に溶解した後、28%のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.28 g)を加えて60℃にて4時間撹拌した。0℃まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～７５：２５）により精製を行い、メチル (1R*,2S*,3R*)-(2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}シクロヘキシル)アセテートを無色油状物として得た(0.85 g)。
製造例４１９
　原料に製造例３１の化合物を用い、製造例４１５と同様の方法で、(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミンを用いて製造した。
製造例４２２
　エチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート (3.6 g)に、(S)-1-フェニルエチルアミン (4.0 mL)およびチタニウムテトラエトキシド(6.5 mL)を順次加え60℃にて2時間攪拌した。0℃に冷却した後、トルエン (10 mL)、エタノール (40 mL)、ナトリウムボロヒドリド (1.2 g)を順次加え2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、析出した固体をセライトでろ過した。濾液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９５：５～９０：１０）により精製を行い、エチル (1R*,2S*,3R*)-(3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを淡褐色固体として得た(1.9 g)。
製造例４３３
　原料に製造例１１７の化合物を用い、製造例４２２と同様の方法で、(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミンを用いて製造した。
製造例４３９
　エチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(600 mg)と(S)-1-フェニルエチルアミン(664 mg)の混合物にチタニウムテトライソプロポキシド(1.6 g)を加えた。反応混合物を60℃で３時間撹拌後、室温に冷却し、メタノール(5.9 mL)で希釈し、ナトリウムボロヒドリド(207 mg)を加えて室温で４時間撹拌した。反応混合物にセライトと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトで不溶物を濾別し、クロロホルム/メタノールの10:1の混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９６：４～８７：１３) により精製を行い、イソプロピル (1R*,2S*,3R*)-(3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを白色固体として得た(270 mg)。
製造例４４０
　エチル (1R*,2S*,3R*)-[3-アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(100 mg)の1,2-ジクロロエタン(5 mL)溶液に4,4-ジメチル-2-ペンチナール(105 mg)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(202 mg)を加え、室温下、一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールに溶解し、含水10%パラジウム-炭素触媒を加えて常圧水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１０：１）で精製してエチル (1R*,2S*,3R*)-{3-[ビス(4,4-ジメチルペンチル)アミノ]-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(72 mg)。
製造例４４１
　エチル (1R*,2S*,3R*)-[3-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(314 mg)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)溶液に4,4-ジメチル-2-ペンチナール(154 mg)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (424 mg)を加え、室温下、４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。次いで残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、5%ロジウム-炭素触媒(50 mg)を加えて常圧水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過して濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=１０：１～１：２）で精製してエチル (1R*,2S*,3R*)-{2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(4,4-ジメチルペンチル)アミノ]シクロヘキシル}アセテートを淡橙色半固体として得た(366 mg)。
製造例４４２
　イソプロピル (1R*,2S*,3R*)-(3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテート(260 mg)のエタノール(15 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、20%水酸化パラジウム(90 mg)およびギ酸アンモニウム(733 mg)を加えて、85℃にて2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、エタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=８０：２０～５０：５０）により精製を行い、イソプロピル (1R*,2S*,3R*)-{3-アミノ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを得た(182 mg)。
製造例４６０
　ジベンジル　rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロナート(1.81 g)の酢酸エチル(24 mL)溶液に、エタノール(2 mL)、20%水酸化パラジウム(187 mg)を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮して、rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロン酸を得た(1.12 g)。
製造例４６１
　原料に製造例１４０の化合物を用い、製造例４６０と同様の方法で、塩酸を添加して合成した。
製造例４６６
　エチル (1R*,2S*,3R*)-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}シクロヘキシル]アセテート(680 mg)のトリフルオロ酢酸(3 mL)溶液にメチルフェニルエーテル(169 mg)を加え、加熱還流下3日間撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～４：１～１：１）にて精製し、エチル (1R*,2S*,3R*)-[3-アミノ-2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)シクロヘキシル]アセテートを淡黄色油状物として得た(271 mg)。
製造例４７０
　原料に製造例４３５の化合物を用い、製造例４４２と同様の方法で製造した。
製造例４７２
　メチル　(1R*,2S*,3R*)-[2-(4-クロロフェニル)-3-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}シクロヘキシル]アセテート(690 mg)とアセトニトリル(10 mL)および水(2 mL)の混合物に硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (1.4 g)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温に昇温した。析出した固体をセライトでろ過した後、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣に1M塩酸(10 mL)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて撹拌し、有機層を除去した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、メチル (1R*,2S*,3R*)-[3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]アセテートを無色油状物として得た(395 mg)。
製造例４７６
　エチル rac-[(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(4-ブロモフェニル)シクロヘキシリデン]アセテート(500 mg)の1,2-ジメトキシエタン(5 mL)溶液に1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステル(305 mg)、フッ化セシウム(500 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60 mg)を加えた。反応系内を減圧にして、窒素置換した後、85℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後に水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０～２０：１）により精製を行い、エチル rac-{(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-[4-(シクロへキサ-1-エン-1-イル)フェニル]シクロヘキシリデン}アセテートを淡黄色アモルファスとして得た(391 mg)。
製造例４８３
　原料に製造例４８４の化合物を用い、製造例８０と同様の方法で製造した。
製造例４８４
　ベンジル rac-({(1R,2R)-4-ヒドロキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}メチル)カルバマート(660 mg)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)溶液にテトラプロピルアンモニウムパールテネート(57 mg)および4-メチルモルホリン-4-オキシド(380 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=２０：０～１０：１）で精製し、ベンジル rac-({(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}メチル)カルバマートを無色油状物として得た(211 mg)。
製造例４８５
　rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド(1.1 g)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に1Mのボランテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を氷冷下で加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した後、氷冷下でメタノールを加えた。反応混合物を氷冷下で30分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5.6 mL)、クロロホルム(5.6 mL)およびベンジル　クロロホルメート(1.3 g)を加えた。反応混合物を室温で5日間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１）で精製し、ベンジル rac-({(1R,2R)-4-ヒドロキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}メチル)カルバマートを無色アモルファスとして(660 mg)得た。
製造例４８６
　rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸(1.1 g)のクロロホルム(10 mL)溶液に、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1 g)、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(505 mg)、塩化アンモニウム(400 mg)を順次加えた。.反応混合物を室温にて5日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１）により精製を行い、rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミドを淡黄色油状物として得た(1.1 g)。
製造例４８７
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(150 mg)のメタノール溶液(6 mL)に5%ロジウムアルミナ(150 mg)を加えた。反応混合物を3.5 atmの水素雰囲気下、室温で3日撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１～４：１）により精製を行い、エチル rac-[(1R,1's,3S,4'S,6S)-6-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビ(シクロヘキシル)-3-イル]アセテートを無色油状物として得た(87 mg)。
製造例４８８
　エチル　(2E)-3-(シクロヘキシル)アクリラート(6.8 g)のトルエン溶液(50 mL)に2-(トリメチルシリルオキシ)-1,3-ブタジエン(11 g)を加え、氷冷下でN-(トリメチルシリル)-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(1.3g)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で3日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、不溶物をセライトでろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=４：１）で精製し、エチル　rac-(1R,2S)-5-オキソ-1,1'-ビ(シクロヘキシル)-2-カルボキシラートを橙色油状物として得た(1.88 g,)。
製造例４８９
　原料に製造例４９０の化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。
製造例４９０
　原料に製造例４９１の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例４９１
　原料に製造例４９２の化合物を用い、後述する製造例６３１と同様の方法で製造した。
製造例４９２
　原料に製造例３５の化合物を用い、製造例８０と同様の方法で、ホスホノ酢酸トリエチルの代わりにジエチル（シアノメチル）ホスホナートを用いて製造した。
製造例４９３
　原料に製造例６３１の化合物を用い、製造例１４１及び後述する実施例８４と同様の方法を連続して行うことにより製造した。
製造例４９４
　原料に製造例４９５ａの化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。
製造例４９５
　原料に製造例４９７の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例４９７
　原料に製造例４８３の化合物を用い、後述する製造例６３１と同様の方法で製造した。
製造例４９８
　原料に製造例５１４の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法を行い、反応混合物中にトリエチルアミンを添加して製造した。
製造例５１１
　原料に製造例５２１の化合物を用い、原料の塩を脱塩後、後述する製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例５１３
　原料に製造例９４の化合物を用い、後述する製造例６０３と同様の方法で反応終了後に脱塩して製造した。
製造例５１４
　原料に製造例９３の化合物を用い、後述する製造例６３１と同様の方法で製造した。
製造例５１５
　エチル [6-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル]アセテート(0.43 g)にメタノール(12 mL)、4Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(0.4 mL)、二酸化白金(0.08 g)を加え、3.4 atmの水素雰囲気下で20時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製した。得られた褐色油状物(0.32 g)にメタノール(5 mL)及びナトリウムメトキシド(0.1 g)を加え13時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、メチル rac-{(1R,3S,4S)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを淡褐色油状物として得た(0.28 g)。
製造例５１６
　エチル (4-オキソシクロヘキシル)アセテート(4.0 g)に1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5 mL)、リン酸三カリウム(5.0 g)、トルエン(40 mL)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.63 g)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.50 g)を順次加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて2日間攪拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、エチル rac-{4-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを褐色液体として得た(5.5 g)。
製造例５１７
　エチル rac-{4-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(5.47 g)にジクロロメタン(80 mL)、3-メチルブチルアミン(3 mL)及び無水硫酸マグネシウム(10 g)を順次加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、濾液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.0 g)を加え、室温で1日間攪拌した。1Mの水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、エチル rac-{(1R,3R,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを得た(0.35 g)。
製造例５１８
　1-ヨード-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゼン(1.0 g)に1,4-ジオキサン(15 mL)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.85 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.12 gl)及び酢酸カリウム(0.62 g)を順次加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間加熱攪拌した。反応混合物に2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0 g)、炭酸セシウム(2.0 g)、水(3 mL)及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.10 g)を順次加え90℃にて4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製を行い2-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オンを褐色液体として得た(0.24 g)。
製造例５１９
　原料に製造例１０１の化合物を用い、製造例６３１と同様の方法を行い製造した。尚、生成物は、反応後に脱塩を行わずに単離した。
製造例５２８
　メチル rac-{(1R,2S,3R)-3-(ベンジルアミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテート(122 mg)、トリエチルアミン(91 mg)及びベンジル　クロロホルメート(77mg)のジクロロメタン溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(5.5 mg)を加え、室温にて3日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９５：５～８０：２０）により精製を行い、メチル rac-{(1R,2S,3R)-3-{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを得た(75 mg)。
製造例５２９
　エチル　rac-{(3R,4S)-4-アミノ-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(825 mg)のトルエン(8 mL)溶液にヨードベンゼン(567 mg)、パラジウムジアセテート(60 mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(220 mg)及びカリウム tert-ブトキシド(425 mg)を加えた。反応系内を窒素置換した後、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０～４：１）で精製し、エチル　rac-{(1R,3R,4S)-4-アニリノ-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として(180 mg)、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-アニリノ-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(67 mg)。
製造例５３２
　原料に製造例５２０の化合物を用い、後述する製造例５３６と同様の方法で反応混合物中にナトリウムヨージドを添加して製造した。
製造例５３６
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(120 mg)のアセトニトリル(3 mL)溶液に(2-ブロモエチル)シクロヘキサン (98 mg)及び炭酸ナトリウム(120 mg)を加えた。反応混合物を70℃で一日撹拌し、室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～１０：１）により精製を行い、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として(114 mg)、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(31mg)。
製造例５４７
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(133 mg)のアセトニトリル(2 mL)溶液に1-クロロ-3-メチルブタ-2-エン(174 mg)及び炭酸ナトリウム(176mg)を加えた。反応混合物を50℃で7時間撹拌し、室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１０：０～１０：１）により精製を行い、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(140 mg)。
製造例５５５
　原料に製造例１８３の化合物を用い、製造例５４７と同様の方法で反応混合物中にナトリウムヨージドを添加して製造した。
製造例５５６
　(2E)-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]アクリル酸(25 g)とペンタフルオロフェノール(23 g)をクロロホルム(200 mL)に懸濁させ、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(26 g)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を2-プロパノールから再結晶し、ペンタフルオロフェニル　(2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリラートを無色粉末として得た(38 g)。
製造例５７７
　メタノール(17 mL)に氷冷下、チオニルクロリド(1.1 g)を滴下した後、この溶液をrac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロヘキシル)酢酸(2.0 g)のメタノール(16 mL)溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９０：５～８０：２０）により精製を行い、メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを得た(1.3 g)。
製造例５８０
　rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)酢酸(3.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に炭酸水素カリウム(2.0 g)、メチルヨージド(5.7 g)を加えた。反応混合物を一晩撹拌後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=７５：２５～６５：３５）により精製を行い、メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを得た(2.1 g)。
製造例５８３
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(100 mg)のエタノール(2 mL)溶液に1-オキサスピロ[2.5]オクタン(200 mg)を加え、加熱還流下一晩撹拌した。反応溶液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～１０：１）により精製を行い、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-{[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル](3-メチルブチル)アミノ}-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(48 mg)。
製造例５８４
　ジイソプロピルアミン(430 mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(1 mL)を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムの1.57Mヘキサン(2.6 mL)溶液を滴下後、-78℃にて1時間攪拌した。エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートの無水テトラヒドロフラン(3 mL)溶液を-78℃に冷却し、調整したリチウムジイソプロピルアミドの無水テトラヒドロフラン溶液(2.1 mL)を加え、-78℃で45分間攪拌した。反応混合物にヨードメタン(228 mg)を加え、0℃まで徐々に昇温させながら1時間攪拌した。1M塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に対して同様の操作を更に2回繰り返し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～１０：１）で精製して、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}-2-メチルプロパノアートを淡黄色油状物として得た(37 mg)。
製造例５８５
　ペンタフルオロフェニル　rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシラート(35 g)のテトラヒドロフラン(151 mL)溶液に3M水酸化ナトリウム水溶液(76 mL)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、氷冷下、酸性になるまで濃塩酸を加えた。反応混合物をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１～６：１）により精製を行い、rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸を無色粉末として得た(18 g)。
製造例６０２
　原料に製造例４８８の化合物を用い、製造例５８５と同様の方法で製造した。
製造例６０３
　エチル rac-[(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシリデン]アセテート(2.0 g)に、エタノール(40 mL)、テトラヒドロフラン(20 mL)、4Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(1.2 mL)及び10%パラジウム炭素(0.2 g)を順次加え、水素雰囲気下1時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール(60 mL)、二酸化白金(0.2 g)を加え、水素雰囲気下30分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールを加え1晩静置し、析出した固体をろ取し、エチル rac-[(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]アセテート塩酸塩を白色固体として得た(0.17 g,)。
製造例６０５
　エチル　(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)アセテート(1.2 g)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)を-78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.01Mトルエン溶液(12 mL)を加えた。-40℃まで徐々に昇温しながら1時間攪拌後、1M塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～１０：１）で精製し、2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エタノールを無色油状物として得た(953 mg)。
製造例６０６
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(1.2 g)のメタノール溶液にD-酒石酸(556 g)を加え室温で30分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールより２回再結晶し、得られた結晶をメタノールに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、エチル　(+)-{(1R*,3S*,4R*)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(165 mg)。また、再結晶の母液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した後にクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をL-酒石酸を用いて同様に光学分割し、エチル　(-)-{(1R*,3S*,4R*)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを淡黄色油状物として得た(166 mg)。
製造例６０８
　エチル　rac-[(3R,4S)-4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(372 mg)の酢酸エチル溶液(3 mL)に、4M塩化水素の酢酸エチル溶液(330μL)を加え、生じた沈殿を濾取した。得られた無色粉末をメタノールに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによってエチル　rac-[(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテートを無色油状物として得た(158 mg)。
製造例６１５
　原料に製造例６２２の化合物を用い、製造例６０８と同様の方法で、塩化水素の代わりにベンゼンスルホン酸を用いて製造した。
製造例６１７
　2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エタノール(950 mg)のジクロロメタン溶液に炭酸水素ナトリウム(480 mg)及び(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(2.4 g)を加えて室温で3時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～２０：１）により精製を行い、2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)アセトアルデヒドを無色油状物として得た(295 mg)。
製造例６１８
　エチル　rac-[(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(4-メチルフェニル)シクロヘキシリデン]アセテート(1.16 g)の２：１のエタノール-テトラヒドロフラン(75 mL)溶液に5%パラジウム硫酸バリウム(1.2 g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で1日撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～３：１）により精製を行い、エチル　rac-[(3R,4S)-4-アミノ-3-(4-メチルフェニル)シクロヘキシル]アセテートを無色油状物として得た(606 mg)。
製造例６２５
　原料に製造例８３の化合物を用い、製造例６１８と同様の方法を行い、ハロゲンも同時に還元して製造した。
製造例６２６
　原料に製造例４８１の化合物を用い、製造例６１８と同様の方法を行い、二重結合部も同時に還元して製造した。
製造例６３１
　原料に製造例８０の化合物を用い、製造例６１８及び製造例６０８と同様の方法を連続して行うことにより、製造した。
製造例６３３
　原料に製造例４７７の化合物を用い、製造例６３１と同様の方法を用い、二重結合部も同時に還元して製造した。
製造例６４０
　(1R*,3S*,4R*)-{4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸の塩酸塩 (620 mg)のMeOH溶液(15 mL)に塩化チオニル(0.25 mL)を加えて、室温にて終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去してメチル　(1R*,3S*,4R*)-{4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(647 mg)を得た。
製造例６４１
　原料に製造例６４０の化合物を用い、製造例５８４と同様の方法で製造した。
製造例６５０
　原料に製造例６４４の化合物を用い、製造例３０８と同様の方法で、チタニウムテトライソプロポキシドの代わりにチタニウムテトラエトキシドを用いて製造した
製造例６５９
　{[2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}(tert-ブチル)ジメチル シラン(10.4 g)のTHF溶液(99 mL)にアルゴン雰囲気下、-78℃にて1.6Mのノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液(22.9 mL)を加えて同温にて1時間撹拌した。次に、ホウ酸トリイソプロピルを加え、さらに1時間撹拌後、3時間かけて室温に昇温し、室温下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて一晩撹拌し、1M塩酸で弱酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製して[2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸 (7.4 g)を無色油状物として得た。
製造例６６０
　原料に製造例７０１の化合物を用い、製造例１１５と同様の方法で製造した。
製造例６６１
　原料に製造例６６０の化合物を用い、製造例３０８と同様の方法で、チタニウムテトライソプロポキシドの代わりにチタニウムテトラエトキシドを用いて製造した
製造例６６２
　ベンジル　[(1R*,2S*)-2-(4-ブロモフェニル)-4-オキソシクロヘキシル]カルバメート(1.5 g)、カルバミン酸　tert-ブチル(530 mg), トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0) (115 mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(143 mg)、ナトリウム　tert-ブトキシド(500 mg)、トルエン(25 mL)を混合し、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えた後に、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０～９５：５)にて精製し、ベンジル　[(1R*,2S*)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-4-オキソシクロヘキシル]カルバメート(1.0 g)を得た。
製造例６６３
　エチル rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}シクロヘキシル]アセテート(270 mg)のジクロロメタン溶液(2 mL)にトリフルオロ酢酸(1 mL)を加えて1晩攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによってエチル rac-{(1R,3S,4R)-3-(4-アミノフェニル)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]シクロヘキシル}アセテート(715 mg)を無色液体として得た。
製造例６６４
　エチル rac-{(1R,3S,4R)-3-(4-アミノフェニル)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]シクロヘキシル}アセテート(29.2 mg)のアセトニトリル溶液(1.95 mL)に1,4-ジブロモブタン(0.1 mL)、炭酸ナトリウム(20 mg)を加えて80℃にて3日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０～９０：１０)にて精製し、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(21.1 mg)を無色液体として得た。
製造例６６５
　エチル rac-{(1R,3S,4R)-3-(4-アミノフェニル)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]シクロヘキシル}アセテート(28.6 mg)のクロロホルム溶液(2 mL)にシクロブタンカルボン酸クロリド(0.01 mL)、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(0.015 mL)を加えて室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～７０：３０)にて精製することで、エチル rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-{4-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロヘキシル]アセテート(27.2 mg)を無色油状物質として得た。
製造例６６６
エチル rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-{4-[(シクロブチルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロヘキシル]アセテート(24.2 mg)のDMF(1 mL)、THF(1 mL)溶液に氷冷下55%水素化ナトリウム(10 mg)を加えて30分攪拌した。ヨードメタン(0.02 mL)を加え、更に1時間撹拌した後に、水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒にて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～８０：２０)にて精製することで、エチル rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-{4-[(シクロブチルカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}シクロヘキシル]アセテート(17.9 mg)を無色油状物として得た。
製造例６６７
　原料に製造例６６３の化合物を用い、製造例５３６と同様の方法で製造した。
製造例６６９
　エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(プロピルアミノ)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(12.8 mg)のジクロロメタン溶液(2 mL)に無水硫酸マグネシウム存在下、36%ホルムアルデヒド水溶液(0.02 mL)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(20 mg)を加え、室温にて１晩攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０～５０：５０)にて精製することでエチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-{4-[メチル(プロピル)アミノ]フェニル}シクロヘキシル]アセテート(11.2 mg)を得た。
製造例６７４
　エチル rac-[(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]アセテート　塩酸塩を脱塩したラセミ体(300 mg)をCHRALPAKTM AY-H/SFC (1cm x 25cm; 移動相: 超臨界二酸化炭素:0.2% ジエチルアミン含有メタノール= 80:20; 流速: 10 mL/min)により分割し、保持時間3.81分のエチル [(1R*,3S*,4R*)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(103 mg)および保持時間5.44分のエチル [(1R*,3S*,4R*)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(106 mg)をそれぞれ淡褐色液体として得た。
製造例６７６
　窒素を充填した300 mLの三径フラスコに1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(5.0 g)、THF (80 mL)を加え,-78℃冷却下で2Mリチウムジイソプロピルアミド　ヘプタン/THF /エチルベンゼン溶液(19 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を再び-78℃に冷却し、4-(トリフルオロメチル)ベンジル　ブロミド(8.4 g)のTHF(20 mL)溶液を加えた後、室温に昇温し一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、7-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(3.23 g)を黄色固体として得た。
製造例６７７
　200 mLのナスフラスコに7-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(3.23 g)、トルエン(50 mL)、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(1.6 mL)を加えディーンスターク装置にて水を除きながら8時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、トルエン(10 mL)、エタノール(40 mL)を加え、氷冷下ナトリウムボロヒドリド(0.5 g)を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(7R*, 8S*)-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-7-[4-(トルフルオロメチル)ベンジル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(883 mg)を得た。
製造例６７８
　50 mLのナスフラスコに(7R*, 8S*)-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-7-[4-(トルフルオロメチル)ベンジル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-アミン(0.883 g)、THF (5 mL)、水(2 mL)、濃塩酸(1 mL)を加え、20時間攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、(3R*, 4S*)-4-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-3-[4-(トルフルオロメチル)ベンジル]シクロヘキサノン(0.74 g)を薄茶色液体として得た。
製造例６７９
　原料に製造例６７８の化合物を用い、製造例８０と同様の方法で製造した。
製造例６８０
　原料に製造例６７９の化合物を用い、製造例６１８と同様の方法で、二重結合の還元とフェニルエチル基の除去を同時に行い製造した。
製造例６８１
　原料に製造例６８０の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例６８２
　原料に製造例６８１の化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。
製造例６８４
　原料に製造例６７４ａの化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例６８５
　原料に製造例６７４ｂの化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例６８６
　エチル rac-[(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート　塩酸塩を脱塩したラセミ体(370 mg)をCHRALPAKTM AD-H/SFC (1cm x 25cm; 移動相: 超臨界二酸化炭素:0.1% ジエチルアミン含有メタノール= 85:15; 流速: 8 mL/min)により分割し、保持時間5.77分のエチル [(1R*,3S*,4R*)-4-アミノ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(146 mg)および保持時間9.47分のエチル [(1R*,3S*,4R*)-4-アミノ-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(142 mg)をそれぞれ淡褐色液体として得た。
製造例６８８
　原料に製造例６８６ａの化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例６９０
　原料に製造例６８６ｂの化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。
製造例６９２
　ベンジル　[(1R*,2S*)-2-(4-ブロモフェニル)-4-オキソシクロヘキシル]カルバメート(2 g)のDMSO(40 mL)-MeOH(10 mL)溶液にトリエチルアミン(2.1 mL)、酢酸パラジウム(110 mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(200 mg)を室温で加えた。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下、90℃で5時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、メチル　rac-4-[(1R,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソシクロヘキシル]ベンゾエート(1.93 g)を得た。
製造例６９３
　メチル　rac-4-[(1R,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソシクロヘキシル]ベンゾエート(1.93 g)のTHF (10 mL)-メタノール(10 mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(18 mLl)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応混合物に1M 塩酸を加えて酸性にした後にクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、rac-4-[(1R,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソシクロヘキシル]安息香酸(1.32 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
製造例６９４
　rac-4-[(1R,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソシクロヘキシル]安息香酸(1.13g)のトルエン懸濁液(20 mL)を80℃に加熱してN,N-ジメチルホルムアミド　ジ-tert-ブチル　アセタール(2 mL)を加え、1日加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=９０：１０～５０：５０)にて精製し、tert-ブチル　rac-4-[(1R,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-5-オキソシクロヘキシル]ベンゾエート(550 mg)を淡黄色液体として得た。
製造例６９５
　tert-ブチル rac-4-[(1R,2S,5S)-2-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル]ベンゾエート(203 mg)のジオキサン溶液に4M 塩化水素のジオキサン溶液(2.7 mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を1M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=１００：０～８０：２０)にて精製し、rac-4-[(1R,2S,5S)-2-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル]安息香酸(136 mg)を得た。
製造例６９６
　rac-4-[(1R,2S,5S)-2-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-5-(2-エトキシ-2-オキソエチル)シクロヘキシル]安息香酸(28.7 mg)にDMF(1.1 mL)、ピペリジン(0.01 mL)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(20 mg)、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(14 mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの1:1の混合溶媒で抽出した後、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=１００：０～９０：１０)にて精製し、エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(21.9 mg)を得た。
製造例７００
　tert-ブチル 4-(6-オキソシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.85 gのジクロロメタン溶液(2.5 mL)にトルフルオロ酢酸(2.5 mL)を加えて6時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をTHF (20 mL)、DMF (5 mL)を加えて溶かした。この溶液に氷冷下で55%水素化ナトリウム(300 mg)を加えて30分撹拌した後、ベンジルブロミド(0.87 mL)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチル抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで2-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オン(528 mg)を得た。
　上記製造例の方法と同様にして、下記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
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実施例１
　エチル　{(1R*,3S*,4R*)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(395 mg)の１：１のメタノール-テトラヒドロフラン(6 mL)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、1M塩酸(2 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０～４：１）により精製を行い、{(1R*,3S*,4R*)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を無色油状物として得た(347 mg)。
実施例９
　原料に製造例１３の化合物を用い、後述する実施例８４と同様の方法で製造した。
実施例１２
　原料に実施例３の化合物を用い、後述する実施例２３６と同様の方法で製造した。
実施例１９
　原料に製造例２４の化合物を用い、後述する実施例８４と同様の方法で製造した。
実施例２１
　原料に実施例３０６の化合物を用い、後述する実施例２３６と同様の方法で製造した。
実施例２４
　rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(2-フェニルエチル)アミノ]-3-シクロペンチルシクロヘキシル}酢酸(131 mg)のエタノール(15 mL)溶液に二酸化白金(55 mg)および酢酸(4 mL)を加え、3 atmの水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、エタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１：１）にて精製し、目的物を無色油状物として得た(105 mg)。この化合物(100 mg)を酢酸エチルに溶解し、4Mの塩化水素の酢酸エチル溶液(0.3 mL)を加え、得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄することにより、rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]-3-シクロペンチルシクロヘキシル}酢酸　塩酸塩を無色粉末として得た(94 mg)。
実施例２６
　原料に製造例３４４の化合物を用い、後述する実施例２９と同様の方法で製造した。
実施例２７
　原料に実施例３０９の化合物を用い、後述する実施例２３６と同様の方法で製造した。
実施例２９
　原料に製造例３５５ｂの化合物を用い、後述する実施例８４と同様の方法で製造した。
実施例４９
　原料に実施例３１３の化合物を用い、後述する実施例２３６と同様の方法で製造した。
実施例７８
　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセトニトリル (100 mg)のトルエン(2 mL)溶液にナトリウムアジド(72 mg)とトリエチルアミン塩酸塩(153 mg)を加え、100℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１～４：１）にて精製し、rac-(1R,2S,4R)-N-(シクロヘキシルメチル)-N-(3-メチルブチル)-4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンアミンを無色油状物として得た。この化合物を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液(0.2 mL)を加えた後、濃縮することによってrac-(1R,2S,4R)-N-(シクロヘキシルメチル)-N-(3-メチルブチル)-4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンアミン　塩酸塩を無色アモルファスとして得た(49 mg)。
実施例７９
　メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(250 mg)に3-メチルブチルアミン(139 mg)およびチタニウムテトライソプロポキシド(226 mg)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、1,2-ジクロロメタン(3 mL)で希釈し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(337 mg)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した後、セライトおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトでろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(169 mg)および4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(190 mg)を加えた。反応混合物を60℃で2日間撹拌した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１０：１～４：１）により精製を行い、粗生成物を得た。粗生成物をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、12M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、60℃で一晩撹拌した。この混合物に4M塩化水素の酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１）で精製し、目的のカルボン酸をジアステレオマー混合物として得た(73 mg)。この混合物(73 mg)を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液(0.2 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去し、ジアステレオマー混合物の塩酸塩を得た(65 mg)。この混合物(60 mg)を液体クロマトグラフィー（カラム：XTerra Prep MS C18 OBDTM column、5μm x 19 x 100mm、移動相：5 %アセトニトリル/0.1 %ギ酸水溶液：メタノール = 3:7 - 0:10 (7.5min) - 0:10 (3.5min)、流速: 20mL/min）により精製し、各ジアステレオマーを分離した後、それぞれを上記方法と同様にして塩酸塩とし、保持時間5.5分の化合物よりrac-{(1R,2R,3R)-3-{(3-メチルブチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸　塩酸塩を無色粉末として(4.1 mg)、保持時間7分の化合物よりrac-{((1R,2S,3S)-3-{(3-メチルブチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸　塩酸塩を無色固体として得た(9.6 mg)。
実施例８１
　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2,8-ジメチルノナ-5-イル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸　塩酸塩(24.8 g)のTHF(2 mL)溶液にギ酸(7 mg)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.05 mL)を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=６：１）で精製し、rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2,8-ジメチルノナ-5-イル)(メチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を得た(21 mg)。これを酢酸エチルに溶解し、4Mの塩化水素の酢酸エチル溶液(0.1 mL)を加え、濃縮することによりrac-{(1R,3S,4R)-4-[(2,8-ジメチルノナ-5-イル)(メチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸　塩酸塩を無色粉末として得た(22 mg)。
実施例８２
　原料に製造例４９４の化合物を用い、後述する実施例８４と同様の方法により製造した。
実施例８４
　原料に製造例５４３ｂの化合物を用い、後述する実施例８５と実施例２３６と同様の方法を連続して行うことにより製造した。
実施例８５
　エチル　rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロヘキシルエチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(62 mg)の２：１のメタノール-テトラヒドロフラン(3 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(500μL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、1M塩酸(500μL)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０～６：１）により精製を行い、rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロヘキシルエチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を無色アモルファスとして得た(56 mg)。
実施例２０２
　原料に製造例２７７の化合物を用い、実施例８４と同様の方法で製造した。
実施例２３６
　rac-[(1R,3S,4R)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸(42 mg)の酢酸エチル(2 mL)溶液に4M塩化水素の酢酸エチル溶液(30μL)を加え、濃縮してrac-[(1R,3S,4R)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸　塩酸塩を無色アモルファスとして得た(45 mg)。
実施例３０６
　原料に製造例２２の化合物を用い、実施例８５と同様の方法で製造した。
実施例３０９
　原料に製造例３１３の化合物を用い、実施例８５と同様の方法で製造した。
実施例３１１
　原料に製造例４０３の化合物を用い、実施例８５と同様の方法で製造した。
実施例３５５
　原料に製造例６４９の化合物を用い、実施例８５と同様の方法で製造した。
実施例３６８
　原料に実施例３５５の化合物を用い、実施例２３６と同様の方法で製造した。
実施例３６９
　原料に製造例６９１の化合物を用い、実施例８４と同様の方法で製造した。
実施例３７１
　原料に製造例６８２の化合物を用い、実施例８５と同様の方法で製造し、2つのジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)にて分離した。
実施例３７３
　原料に実施例３７１ａの化合物を用い、実施例２３６と同様の方法で製造した。
実施例３７５
　原料に製造例６８３の化合物を用い、実施例８４と同様の方法で製造した。
実施例３７６
　原料に製造例６８４の化合物を用い、実施例８４と同様の方法で製造した。
実施例３７７
　原料に製造例６８５の化合物を用い、実施例８４と同様の方法で製造した。
実施例３７８
　原料に製造例６８９の化合物を用い、実施例８４と同様の方法で製造した。
　上記実施例の方法と同様にして、下記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に実施例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000200
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　本発明化合物は、Aβ42の産生を強力に抑制し、優れたγセクレターゼ機能調節作用を有することから、アルツハイマー病（AD）、脳アミロイド血管障害、オランダ型遺伝性脳出血（HCHWA-D）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又は、ダウン症候群等の脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防・治療剤として有用である。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    R11、R12、R13及びR14は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、低級アルキル、あるいは、
    R11とR12若しくはR13とR14が一体となってオキソ(=O)であり、
    R1及びR2は、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいアリール、O-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、O-(置換されていてもよいヘテロ環基)であり、
    R3及びR5は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
    R4は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    Wは、単結合、又は、-CRW1RW2-であり、
    RW1及びRW2は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
    Xは、-(CRX1RX2)n-であり、
    RX1及びRX2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
    nは、1、2、3、又は、4であり、
    Lは、置換されていてもよい低級アルキレン、O-置換されていてもよい低級アルキレン*、NH-置換されていてもよい低級アルキレン*、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン*であり、
    *は、当該部分でZと結合することを意味し、
    Zは、-C(=O)-OH、又は、置換されていてもよいテトラゾール基であり、
    p及びqは、互いに同一又は異なって、0、1、2、3、又は、4であり、
    Yは、単結合、又は、-CH2-、
    ただし、Wが単結合、かつ、R1及びR2の一方が置換されていてもよい低級アルキルのとき、もう一方は、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基ではない。）
  2. R11、R12、R13及びR14は、互いに同一又は異なって、H、あるいは、
    R11とR12若しくはR13とR14が一体となってオキソ(=O)であり、
    R1及びR2は、互いに同一又は異なって、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい低級アルキル、O-（置換されていてもよい低級アルキル）、又は、置換されていてもよいアリールであり、
    R3が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、
    R5が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、
    R4は、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    Wは、単結合であり、
    Xは、-(CRX1RX2)n-であり、
    RX1及びRX2は、Hであり、
    nは、2、3、又は、4であり、
    Lは、置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    Zは、-C(=O)-OHであり、
    p及びqは、互いに同一又は異なって、1、2、又は、3であり、
    Yは、単結合、
    ただし、R1及びR2の一方が置換されていてもよい低級アルキルのとき、もう一方は、置換されていてもよいアリールではない、
    である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. R11、R12、R13及びR14は、互いに同一又は異なって、H、あるいは、
    R11とR12若しくはR13とR14が一体となってオキソ(=O)であり、
    R1及びR2は、互いに同一又は異なって、シクロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、O-（アリールで置換されていてもよい低級アルキル）、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールであり、
    R3が、Hであり、
    R5が、Hであり、
    R4は、ハロゲン、シアノ、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、O-（ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル）、シクロアルキル、SF5若しくは-SO2-低級アルキルで置換されていてもよいアリール、又は、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはアリールで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    Wは、単結合であり、
    Xは、-(CRX1RX2)n-であり、
    RX1及びRX2は、Hであり、
    nは、2、3、又は、4であり、
    Lは、低級アルキレンであり、
    Zは、-C(=O)-OHであり、
    p及びqは、互いに同一又は異なって、1、2、又は、3であり、
    Yは、単結合、
    ただし、R1及びR2の一方がハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルのとき、もう一方は、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールではない、
    である請求項１記載の化合物又はその塩。
  4. R11、R12、R13及びR14は、Hであり、
    R1及びR2は、互いに同一又は異なって、シクロアルキル、又は、低級アルキルであり、
    R3が、Hであり、
    R5が、Hであり、
    R4は、ハロゲン、低級アルキル（この低級アルキルは、ハロゲン若しくはOHで置換されていてもよい）、シクロアルキル若しくはSF5で置換されていてもよいアリールであり、
    Wは、単結合であり、
    Xは、-(CRX1RX2)n-であり、
    RX1及びRX2は、Hであり、
    nは、2、3、又は、4であり、
    Lは、低級アルキレンであり、
    Zは、-C(=O)-OHであり、
    p及びqは、互いに同一又は異なって、1、2、又は、3であり、
    Yは、単結合、
    である請求項１記載の化合物又はその塩。
  5. R11、R12、R13及びR14が、Hであり、
    R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいO-(シクロアルキル)、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    R3が、Hであり、
    R5が、Hであり、
    R4が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルであり、
    Wが、単結合であり、
    Xは、-(CRX1RX2)n-であり、
    RX1及びRX2は、Hであり、
    nが、3であり、
    Lが、メチレンであり、
    Zは、-C(=O)-OHであり、
    q及びpが、互いに同一又は異なって、1、又は、2であり、
    Yは、単結合、
    ただし、R1及びR2の一方がハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル若しくはハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキルのとき、もう一方は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールではない、
    である請求項１記載の化合物又はその塩。
  6. R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキル、シクロアルキル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、
    ただし、R1及びR2の一方がハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル若しくはハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキルのとき、もう一方は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールではない、
    である請求項５記載の化合物又はその塩。
  7. R1が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖状の低級アルキルであり、R2が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキルである請求項５記載の化合物又はその塩。
  8. R1が、４級炭素を有する低級アルキルであり、
    R2が、４級炭素を有する低級アルキル、又は、C5-7シクロアルキルである請求項５記載の化合物又はその塩。
  9. R1及びR2が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキルである請求項５記載の化合物又はその塩。
  10. R1及びR2が、tert-ブチルである請求項５記載の化合物又はその塩。
  11. R1が、イソプロピル、又は、tert-ブチルであり、R2が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである請求項５記載の化合物又はその塩。
  12. R1及びR2が、互いに同一又は異なって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである請求項５記載の化合物又はその塩。
  13. {(1R*,3S*,4R*)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,3S*,4R*)-{4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,3S*,4R*)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,3S*,4R*)-4-[(3-メチルブチル)(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
    rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロペンチルエチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,5-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
    rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
    [(1R*,3S*,4R*)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
    rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、又は、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸である請求項１記載の化合物又はその塩。
  14. {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、又は、
    {(1R*,2S*,3R*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸である請求項５記載の化合物又はその塩。
  15. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  16. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物。
  17. 脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  18. 脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  19. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び／又は治療方法。
  20. 脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び／又は治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104496854A (zh) * 2015-01-06 2015-04-08 上海医药工业研究院 3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114746401B (zh) * 2019-06-20 2023-12-08 精密纳米系统无限责任公司 用于核酸递送的可离子化脂质
WO2025142840A1 (ja) * 2023-12-27 2025-07-03 Ａｇｃ株式会社 化合物、導電膜、光電子素子及び導電膜の製造方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503862A (ja) * 2002-10-03 2006-02-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規なラクタムおよびその使用
JP2007501261A (ja) * 2003-05-19 2007-01-25 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー アルツハイマー病治療のためのγ−セクレターゼインヒビターとしての２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔Ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボン酸アミド誘導体
JP2010526808A (ja) * 2007-05-07 2010-08-05 シェーリング コーポレイション ガンマセクレターゼ調節剤
JP2010529015A (ja) * 2007-06-01 2010-08-26 シェーリング コーポレイション γセクレターゼ修飾因子
WO2011092611A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Pfizer Inc. Aminocyclohexanes and aminotetrahydropyrans and related compounds as gamma-secretase modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503862A (ja) * 2002-10-03 2006-02-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規なラクタムおよびその使用
JP2007501261A (ja) * 2003-05-19 2007-01-25 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー アルツハイマー病治療のためのγ−セクレターゼインヒビターとしての２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔Ｆ〕〔１，４〕オキサゼピン−５−カルボン酸アミド誘導体
JP2010526808A (ja) * 2007-05-07 2010-08-05 シェーリング コーポレイション ガンマセクレターゼ調節剤
JP2010529015A (ja) * 2007-06-01 2010-08-26 シェーリング コーポレイション γセクレターゼ修飾因子
WO2011092611A1 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Pfizer Inc. Aminocyclohexanes and aminotetrahydropyrans and related compounds as gamma-secretase modulators

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104496854A (zh) * 2015-01-06 2015-04-08 上海医药工业研究院 3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用
CN104496854B (zh) * 2015-01-06 2017-09-22 上海医药工业研究院 3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用

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