JP2014001142A - シクロアルカン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】Aβ42の産生を強力に抑制し、γセクレターゼ機能調節作用を有する、殊にアルツハイマー病の予防・治療剤として有用な新規なシクロアルカン化合物またはその製薬学的に許容される塩を提供する。
【解決手段】シクロアルカン部分にリンカーを介してカルボン酸若しくはテトラゾール基が結合し、また、当該シクロアルカン部分に直接若しくはリンカーを介してアミンが結合する化合物（Ｉ）

【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、殊にアルツハイマー病の予防・治療剤として有用な新規なシクロアルカン化合物またはその製薬学的に許容される塩に関する。

アルツハイマー病（AD）は認知障害を主訴とする進行性の脳変性疾患であり、発病した患者のクオリティ・オブ・ライフ(QOL)は著しく低下していく。今後、世界規模での高齢化に伴う患者数の急激な増加が見込まれており、治療法の確立は社会的に急務とされている。現在、ADの治療にはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬やNMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬が使用されているが、いずれも症状改善作用のみの対症療法薬であり、病態の進行抑制につながる根本治療薬の開発が強く求められている。

AD患者の脳では、大脳皮質におけるシナプスの減少や神経細胞の脱落による脳の萎縮に加えて、老人斑および神経原線維変化などの異常病理構造物が認められる。老人斑は40または42残基からなるアミロイドβペプチド（Aβ40またはAβ42）が細胞外で凝集塊を形成したものであり、ADの最初期に起こる病理変化と考えられている。生体内で産生される量としてはAβ42よりAβ40の方が多いが、Aβ42はAβ40より凝集性が高く、早期発症型家族性ADの原因であるアミロイドβ前駆体タンパク質（APP）およびプレセニリン蛋白の遺伝子変異の多くがAβ40ではなくAβ42の産生を亢進させることから、Aβ42がAD発症の原因物質と考えられるようになった（非特許文献１）。

Aβ40およびAβ42は、アミロイドβ前駆体タンパク質(APP)がまずβ-site APP cleaving enzyme 1（BACE1）によって細胞外領域を切断され、その後、膜に残されたC末断片がγセクレターゼによって膜内切断されることによって生成される。よって、γセクレターゼの機能を調節することでAβ42の産生を抑制できると考えられ、実際、複数の化合物でその効果が確認されている。例えば、γセクレターゼ阻害薬のLY-411575は、ADのモデル動物であるAPPトランスジェニックマウスの脳内Aβ40およびAβ42を低下させ、老人斑の形成を抑制した（非特許文献２）。また、一部の非ステロイド性抗炎症薬はγセクレターゼの機能を調節することにより、Aβ40の産生量を変えることなく、Aβ42量のみを抑制することが報告されている（非特許文献３）。また、特許文献１〜６に記載されているγセクレターゼ機能調節薬はAβ40の量に影響を与えることなく、Aβ42を低下させることが知られている(非特許文献４，５)。Aβ42はAD発症の原因物質と考えられることから、Aβ42を低下させる化合物は、ADの病態進行を抑制する治療薬になりうると期待されている。

特許文献１では、ピペリジン及び関連化合物である式（Ａ）の化合物が、Aβ(1-42)の産生を選択的に阻害し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献２では、式（Ｂ）の化合物が、γセクレターゼ機能調節作用を有し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献３では、式（Ｃ）の化合物が、γセクレターゼ機能調節作用を有し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献４では、式（Ｄ）の化合物が、γセクレターゼ機能調節作用を有し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献５では、式（Ｅ）の化合物が、Aβ(1-42)の産生を選択的に阻害し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献６では、式（Ｆ）の化合物が、Aβ(1-42)の産生を選択的に阻害し、アルツハイマー病等の治療等に有用であることが報告されている。

（式中の記号は当該公報参照。）

特許文献７では、タキキニン受容体アンタゴニストである式（G）の化合物が開示されている。また、当該特許文献の背景技術には、タキキニン受容体アンタゴニストが多数の疾患名とともにアルツハイマー病の予防及び／又は治療にも有用であることが報告されている。当該化合物群は、環Aが必須であることを特徴とする。

（式中の記号は当該公報参照。）

国際公開第2006/043064号パンフレット 国際公開第2007/110667号パンフレット 国際公開第2007/116228号パンフレット 国際公開第2007/125364号パンフレット 国際公開第2008/030391号パンフレット 国際公開第2008/085301号パンフレット 米国特許第575049号公報

「フィジオロジカルレビューズ(Physiological reviews)」、2001年、81巻、p.741-766 「ジャーナルオブファーマコロジーエクスペリメンタルセラピューティクス(J Pharmacol Experimental Therapeutics)」、2008年、327巻、p.411-424 「ネイチャー(Nature)」、2001年、414巻、p.:212-216 「バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)」、2010年、20巻、p.1306-1311 「バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)」、2010年、20巻、p.755-758

本発明は、医薬組成物、殊に脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療剤として有用なγセクレターゼ機能調節作用を有する化合物を提供することを目的とする。

本発明者らは、Aβ42産生抑制作用を有する化合物について鋭意検討した結果、シクロアルカン部分にリンカーを介してカルボン酸若しくはテトラゾール基が結合し、また、当該シクロアルカン部分に直接若しくはリンカーを介してアミンが結合する本発明化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩が、Aβ42の産生を強力に抑制することを見出した。さらに、これらの化合物が優れたγセクレターゼ機能調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるシクロアルカン化合物又はその製薬学的に許容される塩並びに式（Ｉ）で示されるシクロアルカン化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する組成物に関する。

（式中、
R¹¹、R¹²、R¹³及びR¹⁴は、互いに同一又は異なって、H、又は、ハロゲン、あるいは、
R¹¹とR¹²若しくはR¹³とR¹⁴が一体となってオキソ(=O)であり、
R¹及びR²は、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいアリール、O-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、O-(置換されていてもよいヘテロ環基)であり、
R³及びR⁵は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
R⁴は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
Wは、単結合、又は、-CR^W1R^W2-であり、
R^W1及びR^W2は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
Xは、-(CR^X1R^X2)_n-であり、
R^X1及びR^X2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
nは、1、2、又は、3、
Lは、置換されていてもよい低級アルキレン、O-置換されていてもよい低級アルキレン*、NH-置換されていてもよい低級アルキレン*、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン*であり、
*は、当該部分でZと結合することを意味し、
Zは、-C(=O)-OH、又は、置換されていてもよいテトラゾール基であり、
p及びqは、互いに同一又は異なって、0、1、2、又は、3であり、
Yは、単結合、又は、-CH₂-、
ただし、Wが単結合、かつ、R¹及びR²の一方が置換されていてもよい低級アルキルのとき、もう一方は、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基ではない。）

なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。

更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防用及び/又は治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療剤に関する。
また、本発明は、脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療方法に関する。

本発明化合物は、Aβ42の産生を強力に抑制し、優れたγセクレターゼ機能調節作用を有することから、アルツハイマー病（AD）、軽度認知機能障害（MCI）、脳アミロイド血管障害、オランダ型遺伝性脳出血（HCHWA-D）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又は、ダウン症候群等の脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。尚、以下において「式（Ｉ）の化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。

本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C_1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C_1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C_1-3アルキルである。

「直鎖状の低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」のうち直鎖状のC_1-6アルキルを意味し、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルである。別の態様としては、直鎖状のC_1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、直鎖状のC_1-3アルキルである。

「分岐状の低級アルキル」とは、上記「低級アルキル」のうち分枝状のC_3-6アルキルを意味し、例えばイソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル等である。別の態様としては、分岐状のC_3-5アルキルであり、さらに別の態様としては、分岐状のC_3-4アルキルである。

「４級炭素を有する低級アルキル」とは、上記「分岐状の低級アルキル」のうち４級炭素を有するC_4-6アルキルを意味し、例えばtert-ブチル、ネオペンチル、tert-ペンチル等である。別の態様としては、tert-ブチルである。

「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC_2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル等である。別の態様としては、C_2-4アルケニルであり、さらに別の態様としては、C_2-3アルケニルである。

「低級アルキニル」とは、直鎖又は分枝状のC_2-6のアルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1-メチル-2-プロピニル、1,3-ブタジイニル、1,3-ペンタジイニル等である。別の態様としては、C_2-4アルキニルである。である。

「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC_1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C_1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C_1-3アルキレンである。

「シクロアルキル」とは、C_3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C_3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C_5-7シクロアルキルである。

「アリール」とは、C_6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C_5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。

「ヘテロ環」基とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の、別の態様としては５〜７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C_5-8シクロアルカン及びC_5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環（これら二〜三環式ヘテロ環はスピロ環を含む）、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。

本明細書において、「ヘテロ環」基の別の態様としては、以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；

（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；

（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカン-8-イル等；

（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9, 10-ジヒドロアクリジン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-8-イル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、10H-フェノチアジン、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。

尚、上記の「アリール」、「シクロアルキル」及び「ヘテロ環」基は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。

「含窒素へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。

「含窒素単環式飽和へテロ環」基とは、上記の「単環式飽和へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。

「含窒素単環式不飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（２）（ａ）、（２）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。

「含窒素縮合多環式飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（３）（ａ）、（３）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。

「含窒素縮合多環式不飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、１〜５個の窒素原子を含んでいるものをいう。

「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、F、Clである。

「脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患」とは、Aβ42の産生及び/又は沈着が関連する疾患を含む概念であり、特に限定されないが、例えば、アルツハイマー病（AD）、軽度認知機能障害（MCI）、脳アミロイド血管障害、オランダ型遺伝性脳出血（HCHWA-D）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又は、ダウン症候群等である。

「Aβ1-42」とは、アミノ酸４２残基の分子種として切り出されて生じるアミロイドβタンパク質の略語であり、アルツハイマー及びダウン症候群患者の脳におけるタンパク質、脂質、炭水化物及び塩から組成される不溶性の細胞外沈着物（老人性又は神経炎性斑）の中心成分である（C.L.Masters et al. PNAS 82, 4245-4249,1985）。

「Aβx-42」とは、「Aβ1-42」からN末側が欠失した分子種を意味する。

「Aβ42」とは、上記Aβ1-42及びAβx-42を含む総称を意味する。

本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。例えば、-N(低級アルキル)₂は、エチルメチルアミノ基を包含する。

R⁴における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては下記の（a）〜（ｊ）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。
（a）ハロゲン。
（b）-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）、-O-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（c）１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ニトロ。
（d）-SH、-S-低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（e）-SO₂-低級アルキル、-SO₂-シクロアルキル、-SO₂-ヘテロ環基、-SO₂-アリール、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル。
（f）-CHO、-CO-低級アルキル、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-単環式飽和ヘテロ環基、シアノ。
（g）アリール。なお、このアリールは、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（h）ヘテロ環基。なお、このヘテロ環基は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（i）シクロアルキル。なお、このシクロアルキルは、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（j）上記（a）〜（i）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。

R⁴における、「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)に示される基が挙げられる。

R¹及びR²における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（j）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)、(b)、(f)及び(j)に示される基が挙げられる。

R¹及びR²における「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」及び「置換されていてもよい低級アルキニル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（i）に示される基及びオキソ(=O)が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)〜(b)及び(g)〜(i)に示される基が挙げられる。更に別の態様としては、上記の(a)及び(g)に示される基が挙げられる。

R⁵における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（i）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)に示される基が挙げられる。

Lにおける「置換されていてもよい低級アルキレン」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の(b)に示される基が挙げられる。

Lにおける「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）〜（h）に示される基が挙げられる。別の態様としては、上記の(a)に示される基が挙げられる。

R^X1及びR^X2における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）に示される基が挙げられる。

R³、R⁵、R^W1及びR^W2における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）に示される基が挙げられる。

Zにおける「置換されていてもよいテトラゾール基」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（g）〜（ｊ）に示される基が挙げられる。

また、本発明化合物（Ｉ）の別の態様を以下に示す。
（１）R¹¹、R¹²、R¹³及びR¹⁴が、Hである化合物。
（２）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（３）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、ハロゲンで置換された直鎖上の低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいO-(シクロアルキル)、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（４）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、ハロゲンで置換された直鎖上の低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいC_5-7シクロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいO-(C_5-7シクロアルキル)、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニル、又は、ハロゲンで置換されていてもよいテトラヒドロピランである化合物。
（５）R¹が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキルであり、R²が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいC_5-7シクロアルキルである化合物。
（６）R¹が、４級炭素を有する低級アルキルであり、R²が、４級炭素を有する低級アルキル、又は、C_5-7シクロアルキルである化合物。
（７）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（８）R¹が、R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（９）R¹が、R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいC_5-7シクロアルキルである化合物。
（１０）R¹が、R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロペンチル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロヘキシル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロヘプチルである化合物。
（１１）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロペンチル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロヘキシル、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロヘプチルである化合物。
（１２）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロヘキシルである化合物。
（１３）R¹が、シクロペンチルであり、R²が、4,4-ジメチルシクロヘキシルである化合物。
（１４）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（１５）R¹が、シクロペンチルであり、R²が、シクロペンチルである化合物。
（１６）R¹がシクロペンチルであり、R²が、シクロヘキシルである化合物。
（１７）R¹が、シクロヘキシルであり、R²が、シクロヘキシルである化合物。
（１８）R¹が、シクロヘキシルであり、R²が、シクロヘプチルである化合物。
（１９）R¹が、シクロヘプチルであり、R²が、シクロヘプチルである化合物。
（２０）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよいアリールである化合物。
（２１）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲン、シアノ若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールである化合物。
（２２）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲン、シアノ若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（２３）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、F若しくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルである化合物。
（２４）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、フェニル、又は、4-トリフルオロフェニルである化合物。
（２５）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（２６）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖上の低級アルキルである化合物。
（２７）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、トリフルオロメチル、イソプロピル、又は、tert-ブチルである化合物。
（２８）R¹及びR²が、イソプロピルである化合物。
（２９）R¹が、イソプロピルであり、R²が、トリフルオロメチルである化合物。
（３０）R¹が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキルであり、R²が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖上の低級アルキルである化合物。
（３１）R¹及びR²が、互いに同一又は異なって、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキルである化合物。
（３２）R¹及びR²が、tert-ブチルである化合物。
（３３）R¹が、置換されていてもよい低級アルキルであり、R²が、置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（３４）R¹が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖上の低級アルキルであり、R²が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物。
（３５）R¹が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖上の低級アルキルであり、R²が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいC_5-7シクロアルキルである化合物。
（３６）R¹が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキルであり、R²がシクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（３７）R¹が、イソプロピル、又は、tert-ブチルであり、R²が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（３８）R¹が、イソプロピルであり、R²が、シクロヘキシルである化合物。
（３９）R¹が、ハロゲンで置換されていてもよい４級炭素を有する低級アルキルであり、R²が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（４０）R¹が、tert-ブチルであり、R²が、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、シクロヘプチルである化合物。
（４１）R¹が、tert-ブチルであり、R²が、シクロヘキシルである化合物。
（４２）R¹が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖上の低級アルキルであり、R²が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリールである化合物。
（４３）R¹が、ハロゲンで置換されていてもよい分岐状の低級アルキル、又は、ハロゲンで置換された直鎖上の低級アルキルであり、R²が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（４４）R¹が、トリフルオロメチル、又は、イソプロピルであり、R²が、フェニル（このフェニルは、tert-ブチル、メチル、トリフルオロメチル若しくはシアノで置換されていてもよい）である化合物。
（４５）R¹が、イソプロピルであり、R²が、フェニル、4-メチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、又は、4-トリフルオロメチルフェニルである化合物。
（４６）R¹が、トリフルオロメチルであり、R²が、フェニル（このフェニルは、tert-ブチル、メチル、トリフルオロメチル若しくはシアノで置換されていてもよい）である化合物。
（４７）R¹が、トリフルオロメチルであり、R²が、フェニル、又は、4-トリフルオロメチルフェニルである化合物。
（４８）q及びpが、互いに同一又は異なって、1、又は、2である化合物。
（４９）q及びpが、互いに同一又は異なって、2、又は、3である化合物。
（５０）qが、1、又は、2であり、pが、0、又は、1である化合物。
（５１）qが、1、2、又は、3であり、pが、0である化合物。
（５２）qが、2、又は、3であり、pが、1である化合物。
（５３）qが、0であり、pが、1、2、又は、3である化合物。
（５４）qが、2であり、pが、1、又は、2である化合物。
（５５）q及びpが、1である化合物。
（５６）q及びpが、2である化合物。
（５７）qが、2であり、pが、1である化合物。
（５８）Wが、単結合である化合物。
（５９）Wが、-CR^W1R^W2-である化合物。
（６０）R^W1及びR^W2が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（６１）R^W1及びR^W2が、Hである化合物。
（６２）R³が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（６３）R³が、Hである化合物。
（６４）R⁴が、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（６５）R⁴が、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい含窒素へテロ環基である化合物。
（６６）R⁴が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである化合物。
（６７）R⁴が、フェニル、4-メチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-イソブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-tert-ペンチルフェニル、4-tert-ヘキシルフェニル、4-(2-シクロプロピルエチル)フェニル、4-シクロペンチルフェニル、4-シクロヘキシルフェニル、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル、、3,5-ジメチルフェニル、2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル、4-シアノフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、又は、4-(ペンタフルオロ-λ⁶-スルファニル)フェニルである化合物。
（６８）R⁴が、4-トリフルオロメチルフェニルである化合物。
（６９）R⁵が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルある化合物。
（７０）R⁵が、Hである化合物。
（７１）R^X1及びR^X2が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（７２）R^X1及びR^X2が、Hである化合物。
（７３）nが、2である化合物。
（７４）nが、3である化合物。
（７５）Yが、単結合である化合物。
（７６）Yが、-CH₂-である化合物。
（７７）Lが、置換されていてもよい低級アルキレンである化合物。
（７８）Lが、メチレンである化合物。
（７９）Zが、-C(=O)-OHである化合物。
（８０）Zが、テトラゾリルである化合物。
また、本発明化合物（Ｉ）の更に別の態様としては、上記（１）〜（８０）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物であり、具体的には、以下の化合物があげられる。
（８１）R¹¹、R¹²、R¹³及びR¹⁴が、Hである（２）〜（４７）記載の化合物。
（８２）q及びpが、互いに同一又は異なって、1、又は、2である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（８３）q及びpが、互いに同一又は異なって、2、又は、3である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（８４）qが、1、又は、2であり、pが、0、又は、1である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（８５）qが、1、2、又は、3であり、pが、0である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（８６）qが、2、又は、3であり、pが、1である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（８７）qが、0であり、pが、1、2、又は、3である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（８８）qが、2であり、pが、1、又は、2である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（８９）q及びpが、1である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（９０）q及びpが、2である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（９１）qが、2であり、pが、1である（１）〜（４７）、又は、（８１）記載の化合物。
（９２）Wが、単結合である（１）〜（５７）、又は、（８１）〜（９１）記載の化合物。
（９３）Wが、-CR^W1R^W2-である（１）〜（５７）、又は、（８１）〜（９１）記載の化合物。
（９４）R^W1及びR^W2が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである（１）〜（５７）、（５９）、（８１）〜（９１）、又は、（９３）記載の化合物。
（９５）R^W1及びR^W2が、Hである（１）〜（５７）、（５９）、（８１）〜（９１）、又は、（９３）記載の化合物。
（９６）R³が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである（１）〜（６１）、又は、（８１）〜（９５）記載の化合物。
（９７）R³が、Hである（１）〜（６１）、又は、（８１）〜（９５）記載の化合物。
（９８）R⁴が、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、又は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロ環基である（１）〜（６３）、又は、（８１）〜（９７）記載の化合物。
（９９）R⁴が、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアリール、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい含窒素へテロ環基である（１）〜（６３）、又は、（８１）〜（９７）記載の化合物。
（１００）R⁴が、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルは、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいフェニルである（１）〜（６３）、又は、（８１）〜（９７）記載の化合物。
（１０１）R⁴が、フェニル、4-メチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-イソブチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-tert-ペンチルフェニル、4-tert-ヘキシルフェニル、4-(2-シクロプロピルエチル)フェニル、4-シクロペンチルフェニル、4-シクロヘキシルフェニル、4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル、、3,5-ジメチルフェニル、2-メトキシフェニル、4-フルオロ-2-メチルフェニル、4-フルオロ-3-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、4-クロロ-3-フルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル、4-シアノフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、又は、4-(ペンタフルオロ-λ⁶-スルファニル)フェニルである（１）〜（６３）、又は、（８１）〜（９７）記載の化合物。
（１０２）R⁴が、4-トリフルオロメチルフェニルである（１）〜（６３）、又は、（８１）〜（９７）記載の化合物。
（１０３）R⁵が、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルある（１）〜（６８）、又は、（８１）〜（１０２）記載の化合物。
（１０４）R⁵が、Hである（１）〜（６８）、又は、（８１）〜（１０２）記載の化合物。
（１０５）R^X1及びR^X2が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである（１）〜（７０）、又は、（８１）〜（１０４）記載の化合物。
（１０６）R^X1及びR^X2が、Hである（１）〜（７０）、又は、（８１）〜（１０４）記載の化合物。
（１０７）nが、2である（１）〜（７２）、又は、（８１）〜（１０６）記載の化合物。
（１０８）nが、3である（１）〜（７２）、又は、（８１）〜（１０６）記載の化合物。
（１０９）Yが、単結合である（１）〜（７４）、又は、（８１）〜（１０８）記載の化合物。
（１１０）Yが、-CH₂-である（１）〜（７４）、又は、（８１）〜（１０８）記載の化合物。
（１１１）Lが、置換されていてもよい低級アルキレンである（１）〜（７６）、又は、（８１）〜（１１０）記載の化合物。
（１１２）Lが、メチレンである（１）〜（７６）、又は、（８１）〜（１１０）記載の化合物。
（１１３）Zが、-C(=O)-OHである（１）〜（７８）、又は、（８１）〜（１１２）記載の化合物。
（１１４）Zが、テトラゾリルである（１）〜（７８）、又は、（８１）〜（１１２）記載の化合物。

本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
{(1R^*,3S^*,4R^*)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R^*,3S^*,4R^*)-{4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R^*,3S^*,4R^*)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R^*,3S^*,4R^*)-4-[(3メチルブチル)(3,3,3-トリフルオロプロピル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロペンチルエチル)(4,4-ジメチルシクロヘキシル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,5-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
[(1R^*,3S^*,4R^*)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(2-フルオロフェニル)シクロヘキシル}酢酸、
{(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[(シクロヘキシルメチル)(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
{(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、
rac-[(1R,3S,4R)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-(3,4-ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸、又は、
{(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(3,3-ジメチルブチル)アミノ]-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸。

本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。尚、「rac-」は、記載の化合物とその鏡像異性体とのラセミ体であることを意味する。

式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、それらに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。

また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。

尚、本明細書においては、以下の記号を用いる。
Rf：製造例番号（番号の後ろにａ又はｂと記載したときは、１反応で２つの生成物が得られたことを意味する）、
Ex：実施例番号（番号の後ろにａ又はｂと記載したときは、１反応で２つの生成物が得られたことを意味する）、
Data：物理化学的データ、
FAB+：FAB-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]⁺ピークを示す、
FAB-：FAB-MS (陰イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]^-ピークを示す、
ESI+：ESI-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]⁺ピークを示す、
ESI-：ESI-MS (陰イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M-H]^-ピークを示す、
EI：EI-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除きM⁺ピークを示す、
CI+：CI-MS (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]⁺ピークを示す、
APCI/ESI+：APCI/ESI (陽イオン)におけるm/z値を示し、特に明記する場合を除き[M+H]⁺ピークを示す、
NMR1：CDCl₃中の¹H NMRにおける代表的なピークのδ(ppm)、
NMR2：pyridine-d6中の¹H NMRにおける代表的なピークのδ(ppm)、
NMR3：CD₃OD中の¹H NMRにおける代表的なピークのδ(ppm)、
RT：カラムにCHIRALPAK AD-Hを使用し、hexane/EtOH/Et₂NH (80:20:0.1)の溶出液を流速0.8 mL/minで流し、UV吸収(254nm)にて検出した場合における保持時間(min)を示す、
Configuration：化合物の立体構造を意味し以下の記号を用いる、
rac：ラセミ体であることを意味する、
―：記載通りの構造を意味する、
ABS-SINGLE-1：製造例606の方法で合成される右施性(+)を有する化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。ABS-SINGLE-2の鏡像異性体を意味する、

ABS-SINGLE-2：製造例606の方法で合成される左施性(-)を有する化合物、もしくは、当該化合物を原料として製造される化合物であり、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物を意味する。ABS-SINGLE-1の鏡像異性体を意味する、

ABS-SINGLE-3：ABS-SINGLE-5の化合物を原料として製造され、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物、

ABS-SINGLE-4：ABS-SINGLE-6の化合物を原料として製造され、シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物、

ABS-SINGLE-5：シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかの立体構造を有する化合物であり、当該化合物が得られる反応においてこれらのうちで優先的に得られる化合物、

ABS-SINGLE-6：シクロヘキサン環上の置換基が以下のいずれかを立体構造を有する化合物であり、当該化合物が得られる反応においてこれらのうちで優先的に得られる化合物、

Structure：構造式、
Syn：製造法（数字の前にEがある場合は同様に製造した実施例番号を、数字の前にRがある場合は同様に製造した製造例番号をそれぞれ示す。）、
Acid：構造式記載の化合物が記載された酸と塩を形成していることを示し、酸の前の数字は酸の比を意味し、例えば、2HClは、2塩酸塩を形成することを意味する、
HCl：塩酸、
BA：ベンゼンスルホン酸、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
EtOAc：酢酸エチル、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
M：mol/L。

（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。特に、以下の製造例及び実施例化合物うち、OHを有する化合物を用いるときは、このOH基が副反応を起こさないように適切な保護基を導入して反応を進行させるのが望ましい場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。

（第１製法）

本発明化合物（Ｉ）は、化合物（２７）とアルデヒド類若しくはケトン類との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（２７）とアルデヒド類若しくはケトン類とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸等の酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の添加剤存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。また、前記還元剤での処理の代わりに、メタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことが好ましい。
また、本反応は、化合物（２７）とR²-(CR¹³R¹⁴)_p-Lvとの反応によっても得ることができる。ここでLvは、脱離基を表し、例えば、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。本反応は、化合物（２７）とR²-(CR¹³R¹⁴)_p-Lvとを等量もしくは一方を過剰量用い、これらの混合物を塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。また、ここで用いられる塩基としては、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられる。また、ナトリウムヨージド、テトラブチルアンモニウムヨージド等の添加剤の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)

（第２製法）

本発明化合物（Ｉ）のうち化合物（Ｉａ）は、化合物（２６）とアミン類との反応により得ることができる。本反応は、前述の（第１製法）と同様の反応条件を用いて行うことができる。

（原料合成１）

（式中、R^Prは、低級アルキル、アリールなどの反応後にカルボン酸の保護基となる置換基を、TMSは、トリメチルシリル基を示す。）
化合物（２）は、化合物（１）とアルコール類もしくはフェノール類（２８）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（２）と等量若しくは過剰量のアルコール類もしくはフェノール類（２８）とを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。硫酸、塩酸、塩化チオニル等の酸の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、縮合剤の存在下で行うこともできる。ここで用いられる縮合剤の例としては、特に限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)等を用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
次に、化合物（３）は、化合物（２）と化合物（２３）とのディールス-アルダー（Diels-Alder）反応により合成できる。
この反応では、化合物（２）と等量若しくは過剰量の化合物（２９）との混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱下、好ましくは・・・℃から15・℃、更に好ましくは0〜13・℃で、通常1時間から10日間、好ましくは1〜3日間程度反応させる。これらの工程で用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。

（原料合成２）

（R^X1a及びR^X2aは、H以外のR^X1の及びR^X2の基を、Lvは脱離基を、Qは、-(CR^X1R^X2)_n-1-を示す。）
化合物（５）は、化合物（４）とR^X1a-Lvとの付加反応により得ることができる。ここで、脱離基の例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
この反応は、、塩基の存在下、化合物（４）と等量若しくは過剰量のR^X1a-Lvとを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。ここで用いられる塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムテトラメチルジシラジド(LHMDS)等の金属アミド、又は、炭酸セシウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
続いて、化合物（６）は、化合物（５）とR^X2a-Lvとの付加反応により得ることができる。本反応は、化合物（３）とR^X1a-Lvと同様の反応条件を用いて行うことができる。

（原料合成３）

（式中、R^Crは、低級アルキル、アリールなどの反応後にカルボン酸の保護基になる置換基を、R^Pは、低級アルキルを示す。）
化合物（８）は、化合物（７）の加水分解反応により得ることができる。本反応は前述のグリーンらの文献を参照して実施することができる。
化合物（９）は、化合物（８）をアシルアジドへ変換後、クルティウス（Curtius）転位反応によりイソシアナートとした後に、化合物（３０）との付加反応により得ることができる。
アジド化の工程は、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは0℃から100℃、更に好ましくは25〜35℃で、化合物（８）を等量若しくは過剰量のジフェニルホスホリルアジド等のアジ化試薬と通常0.1から10時間、好ましくは3〜6時間程度反応させることにより行われる。又は、（８）を酸塩化物等の反応性誘導体とし、アジ化ナトリウム等のアジ化物塩と反応させることによっても製造できる。
転位反応の工程では、アシルアジドを反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは0℃から100℃、更に好ましくは70〜90℃で、通常0.1から10時間、好ましくは1〜4時間程度反応させることにより行われる。
付加反応の工程では、反応混合物を等量若しくは過剰量の化合物（３０）に加熱下、好ましくは0℃から100℃、更に好ましくは70〜90℃で加えた後通常0.1から10時間、好ましくは1〜3時間程度反応させる。
尚、中間体であるアシルアジド又はイソシアナート体が安定である場合には、これを一旦単離した後に次の反応を行っても良い。
これらの工程で用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル等が挙げられる。
次に、化合物（１０）は、化合物（９）とリン酸エステル化合物（３１）もしくはホスホニウム塩との反応により得ることができる。本反応は、特に限定はされないが、例えば、ホーナー-エモンズ（Horner-Emmons）反応やウィティッヒ（Wittig）反応により行うことができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（９）を等量若しくは過剰量のリン酸エステル化合物（３１）の存在下で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物が挙げられる。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。リン酸エステル化合物（３１）の例としては、ホスホノ酢酸トリエチル等が挙げられる。
化合物（１１）は、化合物（１０）の水素添加反応及び脱保護反応により得ることができる。
この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（１０）を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物（１０）に対し等量〜過剰量のシクロヘキセン、ギ酸またはギ酸アンモニウム等を水素源として用いることもできる。
また、本反応は、化合物（１０）をメタノールの存在下でマグネシウムと接触させることによっても行える場合がある。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。

（原料合成４）

まず、化合物（３８）は、化合物（７）の加水分解により得られるカルボン酸体若しくはその反応性誘導体とNH₃とのアミド化反応により得ることができる。
化合物（７）のカルボン酸体を用いる場合、カルボン酸体と等量若しくは過剰量のNH₃を用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、本反応は、カルボン酸体の反応性誘導体を用い、NH₃と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体とNH₃との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
次に、化合物（１２）は、化合物（１１）の還元反応により得ることができる。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（１１）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、リチウムアルミニウムヒドリド若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
〔文献〕
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
化合物（１４）は、前述のグリーン(Greene)らの文献を参照して、化合物（１２）に保護基を導入して化合物（１３）に変換後に、酸化反応に付することで得ることができる。
この反応では、前述のラーロック(Larock)らの文献を参照して、水酸基の酸化を行うことにより得ることが出来る。本反応は、特に限定はされないが、例えば、化合物（１３）と等量若しくは過剰量のジメチルスルホキシドを適切な活性化剤および塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、水或いはこれらの混合物が挙げられる。ここで、活性化剤としては、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、三硫化硫黄-ピリジン錯体などが用いられ、また、塩基としてはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンもしくはピリジン等の有機塩基などが用いられる。また、別の例として、テトラプロピルアンモニウムパールテネートを触媒として用い、N-メチルモルホリン-N-オキシドを再酸化剤として用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、或いはこれらの混合物が挙げられる。さらに別の例としては、デスマーチン(Dess-Martin)試薬のような過原子価ヨウ素試薬や、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどのクロム酸試薬などを用いて行うこともできる。
化合物（１５）は、化合物（１４）と化合物（）との反応により得ることができる。本反応は、例えば、前述の（原料合成３）記載のホーナー-エモンズ（Horner-Emmons）反応やウィティッヒ（Wittig）反応と同様の条件で行うことができる。
化合物（１６）は、化合物（１５）の水素添加反応により得ることができる。本反応は、（原料合成３）記載の水素添加反応と同様の条件を用いて行うことができる。

（原料合成５）

（式中、Halは、ハロゲンを、R^Aは、低級アルキル、アリールなどの反応後にカルボン酸の保護基になる置換基、R^S1、R^S2及びR^S3は、低級アルキルを示す。）
化合物（１８）は、化合物（１７）と化合物（３４）とのカップリング反応に付することにより得ることができる。
この反応は、化合物（１７）と等量若しくは過剰量の化合物（３４）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記反応は、特に限定されないが、例えば鈴木-宮浦クロスカップリング反応に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、ジクロロ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド等を用いることができる。また、金属パラジウム（0）を用いてカップリング反応を行うこともできる。
次に、化合物（１９）は、化合物（１８）と化合物（３５）の付加反応及びそれに引き続く脱シリル化反応により得ることができる。
この反応は、化合物（１８）と等量若しくは過剰量の化合物（３５）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる塩化チタン(IV)、塩化鉄(III)、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。脱シリル化反応は、前述のグリーンらの文献を参照して実施することができる。
化合物（２０）は、化合物（１９）とR⁴-Lvとの付加反応により得ることができる。本反応は前述の（原料合成２）と同様の反応条件を用いて実施できる。

（原料合成６）

化合物（２１）は、化合物（２０）とニトロメタンとの縮合反応により得ることができる。例えば、この反応は、化合物（２０）と等量若しくは過剰量のニトロメタンの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。また、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物（２２）は、化合物（２１）の水素添加反応により得ることができる。本反応は、（原料合成３）記載の水素添加反応と同様の条件を用いて行うことができる。

（原料合成７）

化合物（２０）は、（原料合成５）の方法のほか、本方法によっても製造できる。
化合物（２３）は、化合物（１８）と化合物（３６）との反応により得ることができる。
この反応は、化合物（１８）と等量若しくは過剰量の化合物（３６）の混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、tert-ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基もしくは塩化チタン(IV)、塩化鉄(III)、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物（２４）は、化合物（２３）を前述のグリーンらの文献を参照して加水分解反応もしくは脱アルキル化反応に付することによって製造できる。
化合物（２５）は、化合物（２４）の脱炭酸反応により得ることができる。
この反応は、化合物（２４）を無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒中、加熱下、好ましくは30℃から200℃で、通常0.1時間〜3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、水、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。酸化銅(I)等の銅触媒の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物（２０）は、化合物（２５）を前述のグリーンらの文献を参照して保護反応に付すことによって製造できる。

（原料合成８）

化合物（２７）は、化合物（３７）とアルデヒド類若しくはケトン類との反応により得ることができる。本反応は、前述の（第１製法）と同様の反応条件を用いて実施できる。

式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。

本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ）の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：SK-N-BE(2)細胞のAβ1-42産生能に対する化合物の阻害作用評価
（１）SK-N-BE(2)細胞の播種
ヒト神経芽細胞腫であるSK-N-BE(2)細胞を密度3×10⁵ cells/cm²でpoly-D-lysineコーティングされた96穴プレート（Biocoat REF356640）に播種した。播種後、RPMI1640培地（Penicillin/Streptomycinおよび10% fetal bovine serum含有）により24時間培養を行った。
（２）ELISAプレートのコーティング
20 mM HEPESバッファー（pH7.4）で100倍希釈した抗ウサギIgG抗体（Novus Biologicals NB7180）溶液を、384穴プレート（Greiner #781061）に35μl/wellずつ処置して4℃で24時間インキュベーションした。このプレートを50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.4）で洗浄した後、20 mM HEPESバッファー（pH7.4）で30倍希釈した抗Aβ42抗体（免疫生物研究所 #18582F）溶液を35μl/wellずつ処置して再度4℃で24時間インキュベーションした。このプレートを50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.4）で洗浄した後、ブロックエース液（雪印乳業 UK-B80）を用いて4℃で6時間ブロッキング処理を行った。プレートからブロックエース液を抜き取り、乾燥後、プレートを4℃で保管した。
（３）培地中Aβ1-42量の測定
規定濃度の被験化合物を溶解させたジメチルスルホキシド溶液をRPMI1640培地（Penicillin/Streptomycinおよび10% fetal bovine serum含有）で200倍希釈した。培養後の96穴プレートから培地を抜き取り、被験化合物を含む培地を50μl/wellずつ加え、37℃で6時間インキュベーションした。培地を35μl/wellずつ回収して（２）で作成したELISAプレートにアプライし、4℃で一晩反応させた。ELISAプレートを50 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.4）で洗浄後、1% Bovine serum albuminおよび0.05% Tween-20を含むPhosphate buffered saline（Invitrogen 12720-017）で1000倍希釈したビオチン化82E1抗体（AβのN末端を認識；IBL #10326）溶液を35μl/wellずつ処置し、4℃で1時間反応させた。洗浄後、1% Bovine serum albuminおよび0.05% Tween-20を含むPhosphate buffered salineで5000倍希釈したStreptavidin-HRP conjugate（Invitrogen SA100-01）溶液を35μl/wellずつ処置し、室温で15分間反応させた。再度洗浄後、Tetra methyl benzidine溶液（和光純薬 #292-64501に付属）を35μl/wellずつ処置し、室温で30分間反応させた。0.5 M硫酸を35μl/wellずつ処置して反応を停止させた後、SpectraMax（日本モレキュラーデバイス）で吸収波長750 nmの吸光度を測定し、同時に測定したAβ1-42スタンダード溶液（和光純薬 #292-64501に付属）の吸光度から作成した検量線を基にAβ1-42量を算出した。別途、培地回収後のプレートに対して、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assayキット（Promega G7571）を用いて細胞生存率を測定し、上記方法で測定した同一ウエルのAβ1-42量を細胞生存率で規格化した。
各実験における化合物によるAβ1-42産生抑制率は、ジメチルスルホキシドのみを培地に加えた時に測定される値を0%抑制、未使用の培地のみで測定される値を100%抑制とし、薬理活性の指標であるIC₅₀を算出した。
その結果、本発明化合物は、Aβ1-42産生抑制活性を示した。本発明化合物の代表的な化合物のIC₅₀値を表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。

試験例２：SK-N-BE(2)細胞のAβx-42産生能に対する化合物の阻害作用評価
（１）SK-N-BE(2)細胞の播種
ヒト神経芽細胞腫であるSK-N-BE(2)細胞を密度3×10⁵ cells/cm²でpoly-D-lysineコーティングされた96穴プレート（Biocoat REF356640）に播種した。播種後、RPMI培地（Penicillin/Streptomycinおよび10% FCS含有）により24時間培養を行った。
（２）培地中Aβx-42量の測定
規定濃度の被験化合物を溶解させたジメチルスルホキシド溶液をRPMI1640培地（Penicillin/Streptomycinおよび10% fetal bovine serum含有）で200倍希釈した。培養後の96穴プレートから培地を抜き取り、被験化合物を含む培地を50μl/wellずつ加え、37℃で6時間インキュベーションした。培地を回収し、Human/Rat βAmyloid(42) ELISA Kit, High-Sensitive（和光純薬 #292-64501）を用いてAβx-42量を測定した。測定はキット付属の説明書に従った。具体的には、培地を抗体固相化マイクロプレートに添加し、4℃で一晩反応させた。プレートを洗浄後、標識抗体溶液を添加し、4℃で1時間反応させた。プレートを洗浄後、Tetra methyl benzidine溶液を添加し、室温で30分間反応させた。反応停止液を添加後、吸収波長750 nmの吸光度を測定し、同時に測定したAβ1-42スタンダード溶液の吸光度から作成した検量線を基にAβx-42量を算出した。別途、培地回収後のプレートに対して、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assayキット（Promega G7571）を用いて細胞生存率を測定し、上記方法で測定した同一ウエルのAβx-42量を細胞生存率で規格化した。
各実験における化合物によるAβx-42産生抑制率は、ジメチルスルホキシドのみを培地に加えた時に測定される値を0%抑制、未使用の培地のみで測定される値を100%抑制とし、薬理活性の指標であるIC₅₀を算出した。
その結果、本発明化合物は、Aβx-42産生抑制活性を示した。本発明化合物の代表的な化合物のIC₅₀値を表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。

尚、試験例１及び試験例２は共にAβ42産生抑制に関する試験であり、試験例１のみ、若しくは、試験例２のみ実施された化合物であっても、他方の試験でも同様に抑制作用を示すものと考えられる。

試験例３：マウス脳内Aβx-42量の化合物による低下作用評価
（１）動物投与および組織採取
5週齢の雄性ddY系マウス（日本エスエルシー）を1群4〜5例使用した。被験化合物を0.5%メチルセルロース水溶液で懸濁させ、この液を体重1kgにつき10 mlになるようにマウスに経口投与した。投与3時間後に頚椎脱臼を施し、速やかに脳を摘出した後、氷上で海馬を分離、採取した。採取した海馬は速やかに液体窒素中で凍結させ、測定まで-80℃で保存した。
（２）海馬内Aβx-42量の測定
海馬の重量を測定し、10倍量のTris buffered saline（和光純薬 #317-90175）を加え、氷上でホモジナイズした。ホモジネートを遠心チューブに移し、100,000 gで1時間遠心した上清中のAβx-42量を、Human/Rat βAmyloid(42) ELISA Kit, High-Sensitive（和光純薬 #292-64501）を用いて測定した。測定はキット付属の説明書に従った。具体的には、上清を抗体固相化マイクロプレートに添加し、4℃で一晩反応させた。プレートを洗浄後、標識抗体溶液を添加し、4℃で1時間反応させた。プレートを洗浄後、Tetra methyl benzidine溶液を添加し、室温で30分間反応させた。反応停止液を添加後、吸収波長750 nmの吸光度を測定し、同時に測定したAβ42スタンダード溶液の吸光度から作成した検量線を基にAβx-42量を算出した。
各実験において、溶媒のみを投与した対象群で測定される値の平均値に対し、化合物投与群で測定される値の比を算出し、その差を化合物による脳内Aβx-42低下作用の指標とした。
その結果、本発明化合物は、有効なAβx-42低下作用を示した。本発明化合物の代表的な化合物の低下率(%)を表３に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。

以上より、式（Ｉ）の化合物は優れたアミロイドβペプチドの沈着抑制作用を有し、優れたγセクレターゼ機能調節作用を有することが確認された。従って、アミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防若しくは治療剤として利用できる。

式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。

外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。

以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。

製造例１
原料に製造例６０６ｂの化合物を用い、後述する製造例１４１と同様の方法で製造した。

製造例６
原料に製造例３の化合物を用い、後述する製造例１８８と同様の方法で製造した。

製造例１１
原料に製造例６０６ｂの化合物を用い、後述する製造例５３６と同様の方法で製造した。

製造例１２
原料に製造例６０６ｂの化合物を用い、後述する製造例５３２と同様の方法で製造した。

製造例１３
原料に製造例３の化合物を用い、後述する製造例５５５と同様の方法で製造した。

製造例１４
原料に製造例６３２の化合物を用い、原料の塩を炭酸水素ナトリウムや水酸化ナトリウムなどの塩基を含む水溶液で処理し、適切な有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥した後、溶媒を留去することで脱塩して製造した。

製造例１８
原料に製造例６０６ａの化合物を用い、後述する製造例１４１と同様の方法で製造した。

製造例２２
原料に製造例２０ａの化合物を用い、後述する製造例１８８と同様の方法で製造した。

製造例２４
原料に製造例２０ａの化合物を用い、後述する製造例５５５と同様の方法で製造した。

製造例２５
エチル rac-{(1R,2R)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}(トリメチルシリル)アセテート(8.9 g)のメタノール溶液(100 mL)に水(25 mL)およびフッ化カリウム(2.6 g)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサンより再結晶し、エチル rac-{(1R,2R)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを得た(6.46 g)。

製造例３５
rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸(15 g)にトルエン(225 ml)を加え、トリエチルアミン(11 ml)およびジフェニルリン酸アジド(19 g)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した後、ベンジルアルコール(15 ml)を加え、110℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリルから再結晶した。母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム=４５：４５：１０）により精製した。再結晶およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した化合物を併せて、ベンジル rac-{(1R,2S)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}カルバマートを無色粉末として得た(16.2 g)。

製造例５７
ペンタフルオロフェニル (2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリラート(38 g)のキシレン(190 mL)溶液に2-(トリメチルシロキシ)-1,3-ブタジエン(60 g)を加え130℃にて3日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(380 mL)で希釈し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(38 ml)を加えた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１０：１〜４：１〜３：１）により精製し、ペンタフルオロフェニル rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシラートを淡黄色アモルファスとして得た(35 g)

製造例７４
ペンタフルオロフェニル (2E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリラート(8.2 g)に2-(トリメチルシロキシ)-1,3-ブタジエン(14.8 g)を加え130℃にて4日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、テトラヒドロフランにて希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL)を加えて4時間攪拌した。濃塩酸を加えて酸性にした後に、クロロホルムで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０〜４：１)により精製することで粗生成物を得た。粗生成物にアンモニア水溶液を加えて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール/酢酸=１００：０：０〜４：１：０〜９０：１０：０．１）により精製することで、rac-(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-4-オキソシクロヘキサンカルボン酸を淡黄色アモルファスとして得た(2.13 g)

製造例７８
原料に製造例１７３の化合物を用い、後述する製造例１４１と同様の方法で化合物を製造し、当該化合物を塩酸塩に変換後、再結晶により精製した。

製造例７９
2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オン(700 mg)のジクロロメタン(17.5 ml)溶液を-70℃に冷却し、1Mの四塩化チタンのジクロロメタン溶液(3.5 ml)を加えて5分間撹拌した。メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール(630 mg)を加え、-70℃にて3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に室温に昇温し、析出した固体をセライトでろ過した後、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール(10 ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(3.0 mg)を加えて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜７０：３０）、メチル rac-2-メチル-2-{(1R,2R)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}プロパノアートを無色油状物として得た(801 mg)。

製造例８０
55%水素化ナトリウム(1.6 g)のテトラヒドロフラン(196 mL)懸濁液に氷冷下ホスホノ酢酸トリエチル(8.9 g)を加えた。反応混合物を氷冷下15分間撹拌した後、ベンジル rac-{(1R,2S)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}カルバマート(13 g)を加えた。反応混合物を氷冷下さらに1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンと酢酸エチルの2:1の混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を２−プロパノール(80 mL)から再結晶し、母液を濃縮後、残渣をさらに２−プロパノール(40 mL)から再結晶した。これらの操作で得られた固体を併せて、エチル rac-{(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシリデン}アセテートを無色粉末として得た(12.8g)。

製造例１０２
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(52 mg)のジクロロメタン(2 mL)溶液にジ-tert-ブチル ジカルボナートを加え、室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜１０：１〜１：１）にて精製し、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(61 mg)。

製造例１０３
イソプロピル rac-{(1R,2S,3E)-3-(ベンジルイミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(99 mg)の1,2-ジクロロエタン(4 ml)溶液に、3-メチルブチルアルデヒド(57 mg)及びすり潰したモレキュラーシーブス３A(250 mg)を加え、45分間室温で撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(140 mg)を加えた。室温で24時間撹拌後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 1M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 ml)加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム=９５：５〜８５：１５）により精製を行い、イソプロピル rac-{(1R,2S,3S)-3-[ベンジル(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテートを得た(107 mg)。

製造例１０４
メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(200 mg)とベンジルアミン(131 mg)の混合物にチタニウムテトライソプロポキシド(554 mg)を加えた。反応混合物を60℃で３時間撹拌後、室温に冷却し、1,2-ジクロロエタン(3 ml)で希釈し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(258 mg)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物にセライトと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトで不溶物を濾別し、クロロホルム/メタノールの10：1の混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム=９０：１０〜７２：２８）により精製を行い、イソプロピル rac-{(1R,2S,3E)-3-(ベンジルイミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテートを得た(200 mg)。

製造例１０５
2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0 g)のジクロロメタン溶液(30 mL)を-78℃に冷却し、1M 四塩化チタンのジクロロメタン溶液(5 mL)を加えた後、トリメチルシリルケテン エチル トリメチルシリル アセタール(1.16 mg)を加えた。同温度で６時間撹拌後、炭酸カリウム水溶液を加え、室温に昇温した。不溶物をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９５：５〜８５：１５）により精製を行い、エチル rac-{(1R,2R)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}(トリメチルシリル)アセテートを得た(979 mg)

製造例１１５
原料に製造例３１７の化合物を用い、製造例１０５及び製造例２５と同様の方法を連続して行うことにより製造した。

製造例１３５
2-[4-フルオロフェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0 g)とマロン酸ジベンジル(2.8 gl)のtert-ブタノール溶液(10 mL)にカリウム tert-ブトキシド(91 mg)を加え、60℃で3時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。酢酸(0.2 ml)を加えて反応を停止させ、溶媒を減圧留去した後、リン酸二水素カリウム水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９０：１０〜７６：２４）により精製を行い、ジベンジル rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロナートを得た(1.8 g)。

製造例１４１
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(200 mg)および3-メチルブチルアルデヒド(73 mg)の1,2-ジクロロエタン(2.4 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(193 mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０〜１０：１）により精製を行い、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物(133 mg)として、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物(69 mg)としてそれぞれ得た。

製造例１８５
rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロン酸(1.1 g)をアルゴン雰囲気下、170℃で15分間撹拌することにより、rac-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]酢酸を得た(799 mg)。

製造例１８８
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート (100 mg)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(56 mg)のジクロロメタン溶液(3.4 mL)にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(110 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜１０：１〜１：１）により精製を行い、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(125 mg)。

製造例２５８
原料に製造例３０３の化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。

製造例２９０
メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(500 mg)のメタノール溶液(10 mL)に酢酸(0.27 ml)、3-メチルブチルアミン(416 mg)、及び、すり潰したモレキュラーシーブス３A(1.0 g)を加えて45分間室温にて撹拌した後、ナトリウム シアノボロヒドリド(300 mg)を加えた。室温で20時間撹拌した後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム=８５：１５〜６５：３５) により精製を行い、メチル rac-{(1R,2S,3R)-3-[(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを白色固体として得た(219 mg)。

製造例３０４
エチルrac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(ペンタフルオロ-λ⁶-スルファニル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(0.15 g)に、シクロヘキシルメチルアミン(0.15 ml)、チタニウムテトラエトキシド (0.25 ml)を順次加え、60℃にて4時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、トルエン(1 ml)、エタノール(4 ml)、ナトリウムボロヒドリド(0.05 g)を順次加え、室温で17時間撹拌した。１Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により精製を行いエチルrac-{(1R,2S,3R)-3-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-[4-(ペンタフルオロ-λ⁶-スルファニル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを淡黄色固体として得た(0.086 g)。

製造例３０５
rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロン酸(3.49 g)のアセトニトリル(180 mL)溶液に、酸化銅(I) (116 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、17時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を得た(3.0 g)

製造例３０８
メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(307 mg)と3-メチルブチルアミン(245 mg)の混合物にチタニウムテトライソプロポキシド(797 mg)を加えた。反応混合物を60℃で３時間撹拌後、室温に冷却し、メタノール(3 mL)で希釈し、ナトリウムボロヒドリド(106 mg)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物にセライトと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトで不溶物を濾別し、クロロホルム/メタノールの10:1の混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/クロロホルム=９2：８〜７２：２８）により精製を行い、イソプロピル rac-{(1R,2S,3S)-3-[(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(94 mg)、およびイソプロピル rac-{(1R,2S,3R)-3-[(3-メチルブチル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(216 mg)を得た。

製造例３１３
原料に製造例３４８の化合物を用い、後述する製造例３５４と同様の方法で製造した。

製造例３１５
2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン(3.13 g)の1,4-ジオキサン(60 mL)溶液に、炭酸セシウム(8.0 g)、水(12 mL)及び[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ホウ酸(4.7 g)を加え、アルゴン雰囲気下、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (208 mg)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で２時間撹拌し、室温に冷却した後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９０：１０〜８０：２０）で精製し、2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オンを得た(2.96 g)

製造例３４３
原料に製造例３１４の化合物を用い、後述する製造例３９７と同様の方法で製造した。

製造例３４５
原料に製造例２６の化合物を用い、後述する製造例４１２と同様の方法で、 (S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(R)-1-フェニルエチルアミンを用いて製造した。

製造例３４６
原料に製造例２５の化合物を用い、後述する製造例４９と同様の方法で、(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(R)-1-フェニルエチルアミンを用いて製造した。

製造例３４７
エチル (3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシリデン)アセテート(1.45 g)のメタノール溶液(30 mL)に5%パラジウム炭素 (650 mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で4日間撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜２０：１）により精製を行い、エチル (3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)アセテートを無色油状物として得た(1.21 g)。

製造例３４８
原料に製造例３４５の化合物を用い、後述する製造例４７０と同様の方法で製造した。

製造例３５０
エチル {(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(3-クロロフェニル)シクロヘキシル}アセテート(377 mg)のエタノール(10 ml)溶液に50%含水の20%水酸化パラジウム炭素(100 mg)およびギ酸アンモニウム(600 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下で2時間撹拌した。固体を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜９０：１０）、エチル {(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-フェニルシクロヘキシル}アセテートを無色アモルファスとして得た(251 mg)。

製造例３５１
{(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-2-(4-メトキシフェニル)シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩(272 mg)のジクロロメタン(3 ml)溶液を0℃に冷却した後、1Mの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(1.0 ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にエタノール(1 ml)を加えて30分間撹拌した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、エチル {(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル) アミノ]-2-(4-ヒドロキシフェニル) シクロヘキシル}アセテートを無色アモルファスとして得た(220 mg)。

製造例３５２
エチル {(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル) アミノ]-2-(4-ヒドロキシフェニル) シクロヘキシル}アセテート(220 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)に溶解し、氷冷下でN,N-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アニリン(220 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.17 ml)を加えて室温に昇温した後5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜８０：２０）、エチル {(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル) アミノ]-2-(4-{[(トリフルオロメチル) スルホニル]オキシ}フェニル) シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(292 mg)。

製造例３５３
エチル {(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル) アミノ]-2-(4-{[(トリフルオロメチル) スルホニル]オキシ}フェニル) シクロヘキシル}アセテート(120 mg)の1,4-ジオキサン(6 ml)溶液にシクロプロピルボロン酸(100 mg)、炭酸セシウム(130 mg)を加えて水(1.5 ml)を加えた後にアルゴンガスを抽入し、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(150 mg)を加えて90℃にて15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜５０：５０)、エチル {(1R^*,2S^*,3R^*)-3-[ビス(シクロヘキシルメチル) アミノ]-2-(4-シクロプロピルフェニル) シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(40 mg)。

製造例３５４
原料に製造例４６８の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。

製造例３９７
原料に製造例３８１ｂの化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。

製造例４１２
エチル rac-[(1R,2S)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]アセテート(300 mg)のメタノール(5 ml)溶液に酢酸(130 mg)、(1S)-1-フェニルエチルアミン(262 mg)、粉末状のモレキュラーシーブス3A (450 mg)を順次加え、室温で15時間攪拌した後にナトリウムボロヒドリド(136 mg)を加えた。反応混合物をさらに室温で24時間攪拌した後、固体を濾別した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜７０：３０）、エチル (1R^*,2S^*,3R^*)- [2-(4-フルオロフェニル)-3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}シクロヘキシル] アセテートを無色アモルファスとして得た(107 mg)。

製造例４１５
エチル rac-{(1R,2S)-2-[4-フルオロ-3-(トルフルオロメチル)フェニル]-3-オキソシクロヘキシル}アセテート(2.3 g)に、(1S)-1-フェニルエタンアミン、チタニウムテトライソプロポキシド(1.6 g)を順次加え、60℃にて1時間撹拌した。0℃に冷却し、メタノール(45 ml)を加えて希釈した後、ナトリウムボロヒドリド(251 mg)を加えて室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、析出した固体をセライトでろ過した。濾液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をメタノール(45 ml)に溶解した後、28%のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(1.28 g)を加えて60℃にて4時間撹拌した。0℃まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜７５：２５）により精製を行い、メチル (1R^*,2S^*,3R^*)-(2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}シクロヘキシル)アセテートを無色油状物として得た(0.85 g)。

製造例４１９
原料に製造例３１の化合物を用い、製造例４１５と同様の方法で、(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミンを用いて製造した。

製造例４２２
エチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート (3.6 g)に、(S)-1-フェニルエチルアミン (4.0 ml)およびチタニウムテトラエトキシド(6.5 ml)を順次加え60℃にて2時間攪拌した。0℃に冷却した後、トルエン (10 ml)、エタノール (40 ml)、ナトリウムボロヒドリド (1.2 g)を順次加え2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、析出した固体をセライトでろ過した。濾液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９５：５〜９０：１０）により精製を行い、エチル (1R^*,2S^*,3R^*)-(3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを淡褐色固体として得た(1.9 g)。

製造例４３３
原料に製造例１１７の化合物を用い、製造例４２２と同様の方法で、(S)-1-フェニルエチルアミンの代わりに(S)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミンを用いて製造した。

製造例４３９
エチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘプチル}アセテート(600 mg)と(S)-1-フェニルエチルアミン(664 mg)の混合物にチタニウムテトライソプロポキシド(1.6 g)を加えた。反応混合物を60℃で３時間撹拌後、室温に冷却し、メタノール(5.9 mL)で希釈し、ナトリウムボロヒドリド(207 mg)を加えて室温で４時間撹拌した。反応混合物にセライトと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトで不溶物を濾別し、クロロホルム/メタノールの10:1の混合溶液で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９６：４〜８７：１３) により精製を行い、イソプロピル (1R^*,2S^*,3R^*)-(3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを白色固体として得た(270 mg)。

製造例４４０
エチル (1R^*,2S^*,3R^*)-[3-アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(100 mg)の1,2-ジクロロエタン(5 mL)溶液に4,4-ジメチル-2-ペンチナール(105 mg)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(202 mg)を加え、室温下、一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールに溶解し、含水10%パラジウム-炭素触媒を加えて常圧水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１０：１）で精製してエチル (1R^*,2S^*,3R^*)-{3-[ビス(4,4-ジメチルペンチル)アミノ]-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(72 mg)。

製造例４４１
エチル (1R^*,2S^*,3R^*)-[3-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(314 mg)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)溶液に4,4-ジメチル-2-ペンチナール(154 mg)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (424 mg)を加え、室温下、４時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。次いで残渣をエタノール(10 ml)に溶解し、5%ロジウム-炭素触媒(50 mg)を加えて常圧水素雰囲気下、室温にて６時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過して濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=１０：１〜１：２）で精製してエチル (1R^*,2S^*,3R^*)-{2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-[(4,4-ジメチルペンチル)アミノ]シクロヘキシル}アセテートを淡橙色半固体として得た(366 mg)。

製造例４４２
イソプロピル (1R^*,2S^*,3R^*)-(3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテート(260 mg)のエタノール(15 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、20%水酸化パラジウム(90 mg)およびギ酸アンモニウム(733 mg)を加えて、85℃にて2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、エタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=８０：２０〜５０：５０）により精製を行い、イソプロピル (1R^*,2S^*,3R^*)-{3-アミノ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを得た(182 mg)。

製造例４６０
ジベンジル rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロナート(1.81 g)の酢酸エチル(24 mL)溶液に、エタノール(2 mL)、20%水酸化パラジウム(187 mg)を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮して、rac-[(1R,2R)-2-(4-フルオロフェニル)-3-オキソシクロヘキシル]マロン酸を得た(1.12 g)。

製造例４６６
エチル (1R^*,2S^*,3R^*)-[2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-3-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}シクロヘキシル]アセテート(680 mg)のトリフルオロ酢酸(3 mL)溶液にメチルフェニルエーテル(169 mg)を加え、加熱還流下3日間撹拌した。反応溶液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜４：１〜１：１）にて精製し、エチル (1R^*,2S^*,3R^*)-[3-アミノ-2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)シクロヘキシル]アセテートを淡黄色油状物として得た(271 mg)。

製造例４７０
原料に製造例４３５の化合物を用い、製造例４４２と同様の方法で製造した。

製造例４７２
メチル (1R^*,2S^*,3R^*)-[2-(4-クロロフェニル)-3-{[(1S)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ}シクロヘキシル]アセテート(690 mg)とアセトニトリル(10 ml)および水(2 ml)の混合物に硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (1.4 g)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温に昇温した。析出した固体をセライトでろ過した後、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣に1M塩酸(10 ml)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて撹拌し、有機層を除去した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで、メチル (1R^*,2S^*,3R^*)- [3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]アセテートを無色油状物として得た(395 mg)。

製造例４７６
エチル rac-[(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(4-ブロモフェニル)シクロヘキシリデン]アセテート(500 mg)の1,2-ジメトキシエタン(5 mL)溶液に1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステル(305 mg)、フッ化セシウム(500 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(60 mg)を加えた。反応系内を減圧にして、窒素置換した後、85℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後に水を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０〜２０：１）により精製を行い、エチル rac-{(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-[4-(シクロへキサ-1-エン-1-イル)フェニル]シクロヘキシリデン}アセテートを淡黄色アモルファスとして得た(391 mg)。

製造例４８３
原料に製造例４８４の化合物を用い、製造例５１８と同様の方法で製造した。

製造例４８４
ベンジル rac-({(1R,2R)-4-ヒドロキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}メチル)カルバマート(660 mg)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)溶液にテトラプロピルアンモニウムパールテネート(57 mg)および4-メチルモルホリン-4-オキシド(380 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=２０：０〜１０：１）で精製し、rac-({(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}メチル)カルバマートを無色油状物として得た(211 mg)。

製造例４８５
rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミド(1.1 g)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に1Mのボランテトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を氷冷下で加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した後、氷冷下でメタノールを加えた。反応混合物を氷冷下で30分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5.6 mL)、クロロホルム(5.6 mL)およびベンジル クロロホルメート(1.3 g)を加えた。反応混合物を室温で5日間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１）で精製し、ベンジル rac-({(1R,2R)-4-ヒドロキシ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}メチル)カルバマートを無色アモルファスとして(660 mg)得た。

製造例４８６
rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸(1.1 g)のクロロホルム(10 ml)溶液に、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1 g)、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール(505 mg)、塩化アンモニウム(400 mg)を順次加えた。.反応混合物を室温にて5日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１）により精製を行い、rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキサミドを淡黄色油状物として得た(1.1 g)。

製造例４８７
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(150 mg)のメタノール溶液(6 mL)に5%ロジウムアルミナ(150 mg)を加えた。反応混合物を3.5 atmの水素雰囲気下、室温で3日撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１〜４：１）により精製を行い、エチル rac-[(1R,1's,3S,4'S,6S)-6-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビ(シクロヘキシル)-3-イル]アセテートを無色油状物として得た(87 mg)。

製造例４８８
エチル (2E)-3-(シクロヘキシル)アクリラート(6.8 g)のトルエン溶液(50 mL)に2-(トリメチルシリルオキシ)-1,3-ブタジエン(11 g)を加え、氷冷下でN-(トリメチルシリル)-ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(1.3g)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で3日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、不溶物をセライトでろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=４：１）で精製し、エチル rac-(1R,2S)-5-オキソ-1,1'-ビ(シクロヘキシル)-2-カルボキシラートを橙色油状物として得た(1.88 g,)。

製造例４８９
原料に製造例４９０の化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。

製造例４９０
原料に製造例４９１の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。

製造例４９１
原料に製造例４９２の化合物を用い、後述する製造例６３１と同様の方法で製造した。

製造例４９２
原料に製造例３５の化合物を用い、製造例５１８と同様の方法で、ホスホノ酢酸トリエチルの代わりにジエチル（シアノメチルホスホナートを用いて製造した。

製造例４９３
原料に製造例６３１の化合物を用い、製造例１４１及び後述する実施例１６と同様の方法を連続して行うことにより製造した。

製造例４９４
原料に製造例４９５ａの化合物を用い、製造例１８８と同様の方法で製造した。

製造例４９５
原料に製造例４９７の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法で製造した。

製造例４９７
原料に製造例４８３の化合物を用い、後述する製造例６３１と同様の方法で製造した。

製造例４９８
原料に製造例５１４の化合物を用い、製造例１４１と同様の方法を行い、反応混合物中にトリエチルアミンを添加して製造した。

製造例５１１
原料に製造例５２１の化合物を用い、原料の塩を脱塩後、後述する製造例６３１と同様の方法で製造した。

製造例５１３
原料に製造例９４の化合物を用い、後述する製造例６０３と同様の方法で反応終了後に脱塩して製造した。

製造例５１４
原料に製造例９３の化合物を用い、後述する製造例６３１と同様の方法で製造した。

製造例５１５
エチル [6-アミノ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-3-イル]アセテート(0.43 g)にメタノール(12 ml)、4Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(0.4 ml)、二酸化白金(0.08 g)を加え、3.4 atmの水素雰囲気下で20時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製した。得られた褐色油状物(0.32 g)にメタノール(5 ml)及びナトリウムメトキシド(0.1 g)を加え13時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、メチル rac-{(1R,3S,4S)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを淡褐色油状物として得た(0.28 g)。

製造例５１６
エチル (4-オキソシクロヘキシル)アセテート(4.0 g)に1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5 ml)、リン酸三カリウム(5.0 g)、トルエン(40 ml)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.63 g)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.50 g)を順次加え、アルゴン雰囲気下、80℃にて2日間攪拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、エチル rac-{4-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを褐色液体として得た(5.5 g)。

製造例５１７
エチル rac-{4-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(5.47 g)にジクロロメタン(80 ml)、3-メチルブチルアミン(3 ml)及び無水硫酸マグネシウム(10 g)を順次加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、濾液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.0 g)を加え、室温で1日間攪拌した。1Mの水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、エチル rac-{(1R,3R,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを得た(0.35 g)。

製造例５１８
1-ヨード-4-(ペンタフルオロ-λ⁶-スルファニル)ベンゼン(1.0 g)に1,4-ジオキサン(15 ml)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.85 g)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.12 gl)及び酢酸カリウム(0.62 g)を順次加え、窒素雰囲気下、90℃にて4時間加熱攪拌した。反応混合物に2-ヨードシクロヘキサ-2-エン-1-オン(1.0 g)、炭酸セシウム(2.0 g)、水(3 ml)及びビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.10 g)を順次加え90℃にて4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製を行い2-[4-(ペンタフルオロ-λ⁶-スルファニル)フェニル]シクロヘキサ-2-エン-1-オンを褐色液体として得た(0.24 g)。

製造例５１９
原料に製造例１０１の化合物を用い、製造例６３１と同様の方法を行い製造した。尚、生成物は、反応後に脱塩を行わずに単離した。

製造例５２８
メチル rac-{(1R,2S,3R)-3-(ベンジルアミノ)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテート(122 mg)、トリエチルアミン(91 mg)及びベンジル クロロホルメート(77mg)のジクロロメタン溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(5.5 mg)を加え、室温にて3日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９５：５〜８０：２０）により精製を行い、メチル rac-{(1R,2S,3R)-3-{ベンジル[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを得た(75 mg)。

製造例５２９
エチル rac-{(3R,4S)-4-アミノ-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(825 mg)のトルエン(8 mL)溶液にヨードベンゼン(567 mg)、パラジウムジアセテート(60 mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(220 mg)及びカリウム tert-ブトキシド(425 mgl)を加えた。反応系内を窒素置換した後、80℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０〜４：１）で精製し、エチル rac-{(1R,3R,4S)-4-アニリノ-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として(180 mg)、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-アニリノ-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(67 mg)。

製造例５３２
原料に製造例５２０の化合物を用い、後述する製造例５３６と同様の方法で反応混合物中にナトリウムヨージドを添加して製造した。

製造例５３６
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(120 mg)のアセトニトリル(3 mL)溶液に(2-ブロモエチル)シクロヘキサン (98 mg)及び炭酸ナトリウム(120 mg)を加えた。反応混合物を70℃で一日撹拌し、室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜１０：１）により精製を行い、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として(114 mg)、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(31mg)。

製造例５４７
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(133 mg)のアセトニトリル(2 mL)溶液に1-クロロ-3-メチルブタ-2-エン(174 mg)及び炭酸ナトリウム(176mg)を加えた。反応混合物を50℃で7時間撹拌し、室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１０：０〜１０：１）により精製を行い、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブタ-2-エン-1-イル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(140 mg)。

製造例５５５
原料に製造例１８３の化合物を用い、製造例５４７と同様の方法で反応混合物中にナトリウムヨージドを添加して製造した。

製造例５５６
(2E)-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]アクリル酸(25 g)とペンタフルオロフェノール(23 g)をクロロホルム(200 mL)に懸濁させ、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(26 g)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を2-プロパノールから再結晶し、ペンタフルオロフェニル (2E)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリラートを無色粉末として得た(38 g)。

製造例５７７
メタノール(17 mL)に氷冷下、チオニルクロリド(1.1 g)を滴下した後、この溶液をrac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロヘキシル)酢酸(2.0 g)のメタノール(16 mL)溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=９０：５〜８０：２０）により精製を行い、メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを得た(1.3 g)。

製造例５８０
rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)酢酸(3.0 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に炭酸水素カリウム(2.0 g)、メチルヨージド(5.7 g)を加えた。反応混合物を一晩撹拌後、酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=７５：２５〜６５：３５）により精製を行い、メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル)アセテートを得た(2.1 g)。

製造例５８３
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(100 mg)のエタノール(2 mL)溶液に1-オキサスピロ[2.5]オクタン(200 mg)を加え、加熱還流下一晩撹拌した。反応溶液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜１０：１）により精製を行い、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-{[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル](3-メチルブチル)アミノ}-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(48 mg)。

製造例５８４
ジイソプロピルアミン(430 mg)の無水テトラヒドロフラン溶液(1 ml)を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウムの1.57Mヘキサン(2.6 mL)溶液を滴下後、-78℃にて1時間攪拌した。エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トルフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートの無水テトラヒドロフラン(3 mL)溶液を-78℃に冷却し、調整したリチウムジイソプロピルアミドの無水テトラヒドロフラン溶液(2.1 mL)を加え、-78℃で45分間攪拌した。反応混合物にヨードメタン(228 mg)を加え、0℃まで徐々に昇温させながら1時間攪拌した。1M塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に対して同様の操作を更に2回繰り返し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜１０：１）で精製して、エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}-2-メチルプロパノアートを淡黄色油状物として得た(37 mg)。

製造例５８５
ペンタフルオロフェニル rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボキシラート(35 g)のテトラヒドロフラン(151 mL)溶液に3M水酸化ナトリウム水溶液(76 mL)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、氷冷下、酸性になるまで濃塩酸を加えた。反応混合物をクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１〜６：１）により精製を行い、rac-(1R,2R)-4-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸を無色粉末として得た(18 g)。

製造例６０２
原料に製造例４８８の化合物を用い、製造例５８５と同様の方法で製造した。

製造例６０３
エチル rac-[(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシリデン]アセテート(2.0 g)に、エタノール(40 ml)、テトラヒドロフラン(20 ml)、4Mの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液(1.2 ml)及び10%パラジウム炭素(0.2 g)を順次加え、水素雰囲気下1時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール(60 ml)、二酸化白金(0.2 g)を加え、水素雰囲気下30分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノールを加え1晩静置し、析出した固体をろ取し、エチル rac-[(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)シクロヘキシル]アセテート塩酸塩を白色固体として得た(0.17 g,)。

製造例６０５
エチル (3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)アセテート(1.2 g)のテトラヒドロフラン溶液(15 ml)を-78℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.01Mトルエン溶液(12 mL)を加えた。-40℃まで徐々に昇温しながら1時間攪拌後、1M塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜１０：１）で精製し、2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エタノールを無色油状物として得た(953 mg)。

製造例６０６
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(1.2 g)のメタノール溶液にD-酒石酸(556 g)を加え室温で30分撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールより２回再結晶し、得られた結晶をメタノールに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、エチル (+)-{(1R^*,3S^*,4R^*)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを無色油状物として得た(165 mg)。また、再結晶の母液から溶媒を減圧留去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した後にクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をL-酒石酸を用いて同様に光学分割し、エチル (-)-{(1R^*,3S^*,4R^*)-4-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテートを淡黄色油状物として得た(166 mg)。

製造例６０８
エチル rac-[(3R,4S)-4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテート(372 mg)の酢酸エチル溶液(3 mL)に、4M塩化水素の酢酸エチル溶液(330μL)を加え、生じた沈殿を濾取した。得られた無色粉末をメタノールに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによってエチル rac-[(1R,3S,4R)-4-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]アセテートを無色油状物として得た(158 mg)。

製造例６１５
原料に製造例６２２の化合物を用い、製造例６０８と同様の方法で、塩化水素の代わりにベンゼンスルホン酸を用いて製造した。

製造例６１７
2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)エタノール(950 mg)のジクロロメタン溶液に炭酸水素ナトリウム(480 mg)及び(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(2.4 g)を加えて室温で3時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜２０：１）により精製を行い、2-(3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキシル)アセトアルデヒドを無色油状物として得た(295 mg)。

製造例６１８
エチル rac-[(3R,4S)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-(4-メチルフェニル)シクロヘキシリデン]アセテート(1.16 g)の２：１エタノール-テトラヒドロフラン(75 mL)溶液に5%パラジウム硫酸バリウム(1.2 g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で1日撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１００：０〜３：１）により精製を行い、エチル rac-[(3R,4S)-4-アミノ-3-(4-メチルフェニル)シクロヘキシル]アセテートを無色油状物として得た(606 mg)。

製造例６２５
原料に製造例８３の化合物を用い、製造例６１８と同様の方法を行い、ハロゲンも同時に還元して製造した。

製造例６２６
原料に製造例４８１の化合物を用い、製造例６１８と同様の方法を行い、二重結合部も同時に還元して製造した。

製造例６３１
原料に製造例８０の化合物を用い、製造例６１８及び製造例６０８と同様の方法を連続して行うことにより、製造した。

製造例６３３
原料に製造例４７７の化合物を用い、製造例６３１と同様の方法を用い、二重結合部も同時に還元して製造した。

上記製造例の方法と同様にして、下記表に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。

実施例１
エチル {(1R^*,3S^*,4R^*)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(395 mg)の１：１メタノール-テトラヒドロフラン(6 mL)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、1M塩酸(2 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０〜４：１）により精製を行い、{(1R^*,3S^*,4R^*)-4-[ビス(シクロヘキシルメチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を無色油状物として得た(347 mg)。

実施例９
原料に製造例１３の化合物を用い、後述する実施例１６と同様の方法で製造した。

実施例１２
原料に実施例３の化合物を用い、後述する実施例２３６と同様の方法で製造した。

実施例１９
原料に製造例２４の化合物を用い、後述する実施例８４と同様の方法で製造した。

実施例２１
原料に実施例３０６の化合物を用い、後述する実施例２３６と同様の方法で製造した。

実施例２４
rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(2-フェニルエチル)アミノ]-3-シクロペンチルシクロヘキシル}酢酸(131 mg)のエタノール(15 mL)溶液に二酸化白金(55 mg)および酢酸(4 mL)を加え、3 atmの水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、エタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１：１）にて精製し、目的物を無色油状物として得た(105 mg)。この化合物(100 mg)を酢酸エチルに溶解し、4Mの塩化水素の酢酸エチル溶液(0.3 ml)を加え、得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄することにより、rac-{(1R,3S,4R)-4-[ビス(2-シクロヘキシルエチル)アミノ]-3-シクロペンチルシクロヘキシル}酢酸 塩酸塩を無色粉末として得た(94 mg)。

実施例２６
原料に製造例３４４の化合物を用い、後述する実施例８４と同様の方法で製造した。

実施例２７
原料に実施例３０９の化合物を用い、後述する実施例２３６と同様の方法で製造した。

実施例２９
原料に製造例３５５ｂの化合物を用い、後述する実施例８４と同様の方法で製造した。

実施例４９
原料に製造例３１３の化合物を用い、後述する実施例２３６と同様の方法で製造した。

実施例７８
rac-{(1R,3S,4R)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセトニトリル (100 mg)のトルエン(2 mL)溶液にナトリウムアジド(72 mg)とトリエチルアミン塩酸塩(153 mg)を加え、100℃で一晩撹拌した。反応溶液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１〜４：１）にて精製し、rac-(1R,2S,4R)-N-(シクロヘキシルメチル)-N-(3-メチルブチル)-4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンアミンを無色油状物として得た。この化合物を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液(0.2 ml)を加えた後、濃縮することによってrac-(1R,2S,4R)-N-(シクロヘキシルメチル)-N-(3-メチルブチル)-4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキサンアミン 塩酸塩を無色アモルファスとして得た(49 mg)。

実施例７９
メチル rac-{(1R,2S)-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(250 mg)に3-メチルブチルアミン(139 mg)およびチタニウムテトライソプロポキシド(226 mg)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、1,2-ジクロロメタン(3 mL)で希釈し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(337 mg)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した後、セライトおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトでろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル(3 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(169 mg)および4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(190 mg)を加えた。反応混合物を60℃で2日間撹拌した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=１０：１〜４：１）により精製を行い、粗生成物を得た。組成生物をテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、12M水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、60℃で一晩撹拌した。この混合物に4M塩化水素の酢酸エチル溶液(4 mL)を加えた後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１０：１）で精製し、目的のカルボン酸をジアステレオマー混合物として得た(73 mg)。この混合物(73 mg)を酢酸エチル(5 mL)に溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液(0.2 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去し、ジアステレオマー混合物の塩酸塩を得た(65 mg)。この混合物(60 mg)を液体クロマトグラフィーにより精製し、各ジアステレオマーを分離した後、それぞれを上記方法と同様にして塩酸塩とし、rac-{(1R,2R,3R)-3-{(3-メチルブチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩を無色粉末として(4.1 mg)、rac-{((1R,2S,3S)-3-{(3-メチルブチル)[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩を無色固体として得た(9.6 mg)。

実施例８１
rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2,8-ジメチルノナ-5-イル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩(24.8 g)のTHF(2 mL)溶液にギ酸(7 mg)および37%ホルムアルデヒド水溶液(0.05 ml)を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=６：１）で精製し、rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2,8-ジメチルノナ-5-イル)(メチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を得た(21 mg)。これを酢酸エチルに溶解し、4Mの塩化水素の酢酸エチル溶液(0.1 ml)を加え、濃縮することによりrac-{(1R,3S,4R)-4-[(2,8-ジメチルノナ-5-イル)(メチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸 塩酸塩を無色粉末として得た(22 mg)。

実施例８２
原料に製造例４９４の化合物を用い、後述する実施例８４と同様の方法により製造した。

実施例８５
エチル rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロヘキシルエチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}アセテート(62 mg)の２：１メタノール-テトラヒドロフラン(3 mL)溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(500μL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、1M塩酸(500μL)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=１００：０〜６：１）により精製を行い、rac-{(1R,3S,4R)-4-[(2-シクロヘキシルエチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸を無色アモルファスとして得た(56 mg)。

実施例８４
原料に製造例５４３ｂの化合物を用い、実施例８５と実施例２３６と同様の方法を連続して行うことにより製造した。

実施例２０２
原料に製造例２７７の化合物を用い、実施例８４と同様の方法で製造した。

実施例２３６
rac-[(1R,3S,4R)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸(42 mg)の酢酸エチル(2 mL)溶液に4M塩化水素の酢酸エチル溶液(30μL)を加え、濃縮してrac-[(1R,3S,4R)-4-[(シクロヘキシルメチル)(3-メチルブチル)アミノ]-3-(4-フルオロフェニル)シクロヘキシル]酢酸 塩酸塩を無色アモルファスとして得た(45 mg)。

実施例３０６
原料に製造例２２の化合物を用い、実施例８４と同様の方法で製造した。

実施例３０９
原料に製造例３１３の化合物を用い、実施例８５と同様の方法で製造した。

実施例３１１
原料に製造例４０３の化合物を用い、実施例８５と同様の方法で製造した。

上記実施例の方法と同様にして、下記表に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表に実施例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを示す。

本発明化合物は、優れたアミロイドβペプチド沈着抑制作用を有することから、アルツハイマー病（AD）、脳アミロイド血管障害、オランダ型遺伝性脳出血（HCHWA-D）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又は、ダウン症候群等の脳におけるアミロイドβペプチド沈着に関連する疾患の予防・治療剤として有用である。

Claims (1)

1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
   

   

   （式中、
   R¹¹、R¹²、R¹³及びR¹⁴は、互いに同一又は異なって、H、又は、ハロゲン、あるいは、
   R¹¹とR¹²若しくはR¹³とR¹⁴が一体となってオキソ(=O)であり、
   R¹及びR²は、互いに同一又は異なって、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、O-(置換されていてもよいシクロアルキル)、置換されていてもよいアリール、O-(置換されていてもよいアリール)、置換されていてもよいヘテロ環基、又は、O-(置換されていてもよいヘテロ環基)であり、
   R³及びR⁵は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
   R⁴は、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
   Wは、単結合、又は、-CR^W1R^W2-であり、
   R^W1及びR^W2は、互いに同一又は異なって、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、O-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいアミノであり、
   Xは、-(CR^X1R^X2)_n-であり、
   R^X1及びR^X2は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、又は、置換されていてもよい低級アルキルであり、
   nは、1、2、又は、3、
   Lは、置換されていてもよい低級アルキレン、O-置換されていてもよい低級アルキレン*、NH-置換されていてもよい低級アルキレン*、又は、N(置換されていてもよい低級アルキル)-置換されていてもよい低級アルキレン*であり、
   *は、当該部分でZと結合することを意味し、
   Zは、-C(=O)-OH、又は、置換されていてもよいテトラゾール基であり、
   p及びqは、互いに同一又は異なって、0、1、2、又は、3であり、
   Yは、単結合、又は、-CH₂-、
   ただし、Wが単結合、かつ、R¹及びR²の一方が置換されていてもよい低級アルキルのとき、もう一方は、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基ではない。）