WO2012000634A1

WO2012000634A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von erektiler dysfunktion

Info

Publication number: WO2012000634A1
Application number: PCT/EP2011/003145
Authority: WO
Inventors: Georg Bambach
Original assignee: Georg Bambach
Priority date: 2010-06-29
Filing date: 2011-06-27
Publication date: 2012-01-05

Abstract

Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von erektiler Dysfunktion, enthaltend Chinin und Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil als potenzsteigernden Wirkstoff.

Description

PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG ZUR BEHANDLUNG

VON EREKTILER DYSFUNKTION

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von erektiler

Dysfunktion, die ein wesentlicher Bestandteil der Impotenz ist.

Die erektile Dysfunktion führt bekanntermaßen dazu, dass ein Patient nicht in der Lage ist, die für die Durchführung des Geschlechtsverkehrs nötige Erektion zu erzielen.

Diese Dysfunktion kann altersbedingt sein, wobei in zunehmendem Alter ein erheblicher Prozentsatz der Männer impotent ist.

Zusätzlich zur altersbedingten Impotenz können Potenzstörungen auch durch chirurgische Eingriffe, wie radikale retropubische Prostatektomie und Zerstörung neurovaskulärer Nervenbündel, die durch das Kleinbecken führen, durch Operationen am Rektum oder durch Prostatabestrahlung bei Prostatakrebs erzeugt werden.

Besonders problematisch sind Zerstörungen der Nervenbahnen bei Prostataentfernungen, sofern nicht auf die neurovaskulären Nervenbahnen besonders geachtet wird.

Schließlich treten auch zeitlich bedingte Potenzstörungen auf, die unter anderem auch auf Alkoholgenuss zurückzuführen sind. So ist festgestellt worden, dass die Einnahme von Alkohol zu erheblichen Potenzstörungen führt, selbst wenn zuvor Potenzsteigerungsmittel, wie Sildenafil und dergleichen eingenommen worden sind.

Schließlich nimmt die Wirkung potenzsteigemder Mittel, wie Sildenafil, mit wachsendem Alter der unter Impotenz leidenden Männer ab, so dass sie immer höhere Dosen an Sildenafil einnehmen müssen, um zu der gewünschten sexuellen Funktion zu gelangen.

Bekannte Impotenz beseitigende Mittel sind unter der Bezeichnung„Viagra" =

INN:SILDAFENIL im Handel und aus den europäischen Patentschriften EP 463756 und

BESTÄTIGUNGSKOPIE 702555 bekannt. Kombinationsmittel, die Sildenafil mit einem weiteren Wirkstoff behandeln sind aus der WO 00/54774 und der EP 1 81 1 988 zu entnehmen.

In der letztgenannten Patentschrift sind zahlreiche andere Patente und Publikationen angeführt, die sich mit der Linderung oder Beseitigung der erektilen Dysfunktion beschäftigen. Dennoch besteht nach wie vor Bedarf an derartigen Arzneimitteln, die dieses Problem weiter lindem können.

Desweiteren sind wissenschaftliche Untersuchungen (J. Pharm. Pharmacol. Vol. 61 , 2007 , pp 1637 ) mit Sildenafil und u.a. Chinin am hepatischen Cytochrom P450 hinsichtlich des hepatischen Abbaus von Sildenafil bekannt. In ähnlicher Weise sind auch Kombinationen von Sildenafil mit weiteren Pharmaka bekannt, die wiederum von Chinin (jedoch ohne Bezug auf Sildenafil) beeinflusst werden sollen ( US 7754767 und WO 2007/070779).

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein weiteres Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, mit der die Wirkung bereits bekannter Arzneistoffe zur Linderung der erektilen Dysfunktion gesteigert werden kann.

Gemäß der Lehre der Erfindung hat sich überraschenderweise gezeigt, dass der Zusatz von Chinin und dessen üblichen Salzen mit Säuren die Wirkung der beanspruchten

Arzneistoffe zur Linderung der erektilen Dysfunktion steigern können.

Definitionen:

„Chinin" ist die chemische Verbindung (8S, 9R)-6'-Methoxycinchonan-9-ol.

Erfindungsgemäß sind auch sämtliche isomeren Formen von dieser allgemeinen Formel erfasst, vorzugsweise Chinidin. Desgleichen umfasst Chinin nicht nur die reine

Verbindung, sondern auch die entsprechenden Hydratformen, beispielsweise das

Trihydrat.

Unter„Salzen mit Säuren" sind folgende Salze zu verstehen: Salze von organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorid, Dichlorid, Hydrochlorid, Sulfat, Disulfat, Hydrosulfat sowie die entsprechenden Hydratformen hierzu, beispielsweise Hydrochloriddihydrat, Sulfatdihydrat, Disulfatheptahydrat, Bromide, Citrate, Hydrocitrate, Magnesiumeitrate, Phosphate, saure Phosphate, Laktate, Tartrate, saure Tartrate sowie weitere Salze von Säuren, die üblicherweise pharmazeutisch zur Bildung von Salzen mit Säuren eingesetzt werden.

Vorzugsweise wird das Hydrochloriddihydrat sowie das Sulfatdihydrat des Chinins erfindungsgemäß eingesetzt.

Unter ..Sildenafil" ist die chemische Verbindung l-{[3-(l-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin und dessen Salze mit Säuren, wie vorstehend definiert, zu verstehen. Bevorzugt ist Sildenafil-Citrat.

„Tadalafil" bedeutet (6R, 12aR)-6-(l ,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl- 1 ,2,3,4,6,7,12, 12a,octahydropyrazino-[2',l ' :6,l ]pyrido[3,4-b]indol-l ,4-dion.

Auch diese Verbindung kann als Salz mit einer Säure, wie vorstehend erwähnt, eingesetzt werden.

„Vardenafil" hat folgende IUPAC-Nomenklatur: l-{[3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4- dihydroimidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl } -4-ethylpiperazin.

Auch diese Verbindung kann vorteilhafterweise in Form eines Salzes mit einer Säure gemäß der vorstehenden Definition eingesetzt werden.

Die drei genannten Wirkstoffe können bei erektiler Dysfunktion eingesetzt werden, um bei sexueller Erregung des Patienten die Erektion für den Geschlechtsverkehr einzustellen. Dabei hängt der Grad und die Dauer der Erektion im wesentlichen davon ab, wieviel Blut zu den Schwellkörpern des Penis zufließt bzw. abfließt. Die Wirkung der Blutzufuhr zum Penis also zum corpus cavernosum ist in einer Vielzahl von Veröffentlichungen beschrieben, so dass hierauf nicht weiter eingegangen werden muss. Wesentlich bei der Steuerung ist das zyklische Guanosinmonophosphat cGMP, das im Zustand der Erektion gebildet und durch das Enzym Phosphodiesterase-5(PDE-5) gespalten wird. Diese Spaltung wird durch die drei vorstehend erwähnten Wirkstoffe durch Blockierung des Enzyms PDE-5 verhindert, so dass das cGMP ungehindert die Erektion des Penis durch den Zufluss von Blut zum corpus cavernosum steuern kann.

Es ist bereits bekannt, dass durch Zugabe von Arginin die Wirkung von Sildenafil verbessert werden kann bzw. die Dosierungsmenge eingespart werden kann.

Dies wurde dadurch begründet, dass Arginin Stickstoffmonoxid freisetzt, was zur Dilatation der Blutgefäße führen kann.

Die drei genannten Wirkstoffe Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil werden üblicherweise in Dosierungsmengen von 20-25 mg, 50 mg und 100 mg je nach Bedarf des Patienten eingesetzt. Im vorliegenden Fall wurde festgestellt, dass die Zugabe von Chinin bzw. von Chinindihydrochlorid die Dosierungsmenge bis zu 50 % senken kann, ohne dass die Wirkung des Arzneistoffs zur Behebung der erektilen Dysfunktion eingeschränkt wäre.

Dies gilt insbesondere bei Genuss von alkoholischen Getränken, nachdem häufig beobachtet worden ist, dass selbst die Einnahme der genannten Wirkstoffe nicht zum gewünschten Erfolg führt. Hier kommt es durch den Zusatz von Chinin offensichtlich zu einer Blockierung dieser ungewünschten Wirkung der alkoholischen Getränke, soweit die erektile Dysfunktion betroffen ist.

Der Wirkstoff Chinin selbst ist in der Pharmazie ein weit mehr als 100 Jahren bekanntes pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung von Malaria oder auch heute zur Bekämpfung von Krämpfen in den Beinen. Es wirkt dabei als muskelentkrampfendes Mittel bei Wadenkrämpfen und ist üblicherweise ohne Wirkung bei der Bekämpfung der erektilen Dysfunktion. Erst die erfindungsgemäße Kombination von Chinin oder dessen Chloridoder Sulfatsalzen mit Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil führt zur unerwarteten

Steigerung der Behebung der erektilen Dysfunktion (ED). Zusammengefasst lässt sich zeigen, dass die bei der alleinigen Verwendung von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil eintretenden Phänomene durch den Zusatz von Chinin erheblich intensiviert werden können und über einen längeren Zeitraum vorhalten, als bei der alleinigen

Wirkstoffeinnahme.

Erfindungsgemäß liegt das Wirkstoffverhältnis, bezogen auf das Gewicht von Chinin/ED- Beseitigungsmittel in einem Bereich von 1 : 100 bis 10: 1 , vorzugsweise 1 :5 bis 5: 1 , insbesondere 0,5:1 bis 2,5: 1.

Dabei beziehen sich sämtliche Gewichte und Verhältnisse jeweils auf die Wirkstoffe allein, nicht jedoch auf ihre Salze mit Säuren.

Bei der Kombination von Chinin /Sildenafil werden 1-200 mg Chinin und 10-100 mg Sildenafil je Arzneiform (Tablette) eingesetzt. Bevorzugt sind Chininmengen von 10-150 mg und Sildenafilmengen von 10-80 mg.

Folgende Mengen von Chinin und Vardenafil können in einer Tablette als Dosisform eingesetzt werden: 1 -200 mg Chinin und 10-100 mg Vardenafil eingesetzt. Bevorzugt sind Chininmengen von 10-150 mg und Vardenafilmengen von 10-80 mg.

Es können die gleichen vorstehend genannten Mengen für die Kombination von Chinin und Tadalafil eingesetzt werden.

Erfindungsgemäß kann ein pharmazeutisch annehmbarer Träger in den Mitteln vorliegen. Diese Trägermaterialien umfassen Bindemittel, Hilfsstoffe oder Trägermaterialien selbst.

Der Träger wird entsprechend dem Einsatzzweck gewählt, d. h. in Form von oralen Tabletten, Kapseln, entweder mit fester Füllung, halbfester Füllung oder flüssiger Füllung, Pulver, orale Gele, Elixiere, Lösungen, Sirupe, Suspensionen und dergleichen.

Für die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln können die aktiven Bestandteile, also Chinin und Sildenafil, mit jedem oralen nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger kombiniert werden, wie Laktose, Stärke, Sucrose, Zellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Ethylalkohol (für flüssige Formen) und dergleichen.

Gegebenenfalls können geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel,

Desinfektionsmittel und Färbestoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden.

Zu üblichen Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Akazia, Natriumalginat,

Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykole und Wachse.

Geeignete Gleitmittel sind beispielsweise Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen.

Zu Sprengmitteln gehören Stärke, Methylzellulose, Guargummi und dergleichen.

Desinfizierende Mittel umfassen Benzalkoniumchlorid und dergleichen.

Die orale Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels ist bevorzugt. Insofern werden Tabletten oder Kapseln eingesetzt.

Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Mittel in verzögerter Wirkungsform formuliert werden. Dementsprechend werden beschichtete Tabletten formuliert, die eine verzögerte Wirkstofffreisetzung zulassen.

Üblicherweise wird die humane orale Dosis, die das erfindungsmäße Mittel enthält, max. 1 x/Tag verabreicht.

Die Dosisform bezieht sich auf ein Mittel, das in einem Verabreichungssystem formuliert ist, beispielsweise Tablette, Kapsel, orales Gel, Pulver zur Auflösung oder Suspension in Verbindung mit inaktiven Ingredienzien. Kapsel bezieht sich auf einen bestimmten Behälter oder eine Umschließung, die aus Methylzellulose, Polyvinylakohol, denaturierten Gelatinen oder Stärken hergestellt ist. Es können gleichermaßen Hartkapseln und Weichkapseln für die erfindungsgemäßen Zwecke eingesetzt werden.

Tablette betrifft eine komprimierte oder geformte feste Dosisform, die die aktiven

Bestandteile mit entsprechenden Streckmitteln enthält. Die Tablette wird üblicherweise durch das Komprimieren der erfindungsgemäßen Bestandteile oder granulierten Gemische hergestellt, die zuvor durch feuchte Granulation, trockene Granulation oder durch

Kompaktieren erhalten worden sind.

Orale Gele betreffen die aktiven Bestandteile und einen Träger, der in einer hydrophilen halbfesten Matrix dispergiert oder solubilisiert ist.

Pulver zur Auflösung betreffen Pulvergemische, die die aktiven Bestandteile und den Träger sowie geeignete Streckmittel enthalten, die in Wasser oder Säften suspendiert werden können.

Verdünnungsmittel betreffen Substanzen, die üblicherweise den größeren Anteil der Dosierungsform ausmachen. Zu üblichen Verdünnungsmitteln gehören Zucker, wie Laktose, Sucrose, Mannit und Sorbit.

Stärken können abgeleitet sein von Weizen, Mais, Reis und Kartoffeln. Als Zellulose kann mikrokristalline Zellulose eingesetzt werden.

Die Menge dieser Streckmittel in dem Gemisch kann in einem Bereich von etwa 2 bis etwa 98 Gewichtsprozent bezogen auf das gesamte Mittel liegen.

Desintegrierende Stoffe, die zu dem erfindungsgemäßen Gemisch zugegeben werden, helfen bei dem Aufbrechen (Desintegrieren) des Gemischs und bei der Freisetzung der Arznei Stoffe. Zu entsprechenden Sprengmitteln gehören Stärken, kaltwasserlösliche modifizierte Stärken, wie Natriumcarboxymethylstärke, natürliche und synthetische Gummis, wie Guar, Karaya, Tragakanth und Agar, Zellulosederivate, wie Methylzellulose und

Natriumcarboxymethylzellulose, mikrokristalline Zellulosen, die gegebenenfalls kreuzvernetzt sind, Alginate, wie Alginsäure und Natriumalginat, Kalksubstanzen, wie Bentonite oder Brausegemische. Der Anteil dieser Sprengmittel in dem Gemisch kann in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 15 Gewichtsprozent bezogen auf das Gemisch liegen.

Bindemittel betreffen Substanzen, die einen bindenden Effekt auf die üblicherweise in Granulat vorliegenden Substanzen haben und diese in dem Gemisch zusammenhalten.

Bindemittel fügen bindende Kräfte auf die bereits im Gemisch vorliegenden

Verbindungsmittel oder andere Trägermittel aus.

Zu geeigneten Bindemitteln gehören Zucker, wie Sucrose, Stärken, die von Weizen, Mais, Reis und Kartoffel abgeleitet sind, natürliche Gummen, wie Akazia, Gelatine und

Traganth, aus Algen gewonnene Derivate, wie Alginsäure, Natriumalginat,

Ammoniumcalciumalginat, Zellulosematerialien, wie Zellulose, Methylzellulose,

Natriumcarboxymethylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose, PVP, sowie anorganische Substanzen, wie Magnesiumaluminiumsilikat. Die Menge an Bindemittel in dem Gemisch kann in einem Bereich von 2-98 Gewichtsprozent bezogen auf das

Gesamtgemisch liegen.

Gleitmittel sind solche Substanzen, die die Freisetzung der fertigen Tablette aus der Tablettenpressmaschine durch Verminderung der Reibung unterstützen.

Zu geeigneten Gleitmitteln gehören metallische Stearate, wie Magnesiumstearat,

Calciumstearat oder Kaliumstearat, Stearinsäure, hochschmelzende Wachse und wasserlösliche Gleitstoffe wie Natriumchlorid, Natriumbenzoat, Natriumacetat,

Natriumoleat, PEGs. Diese Gleitstoffe werden üblicherweise im letzten Schritt vor der Komprimierung eingesetzt, da sie an der Oberfläche des Granulats vorliegen müssen. Die Menge des Gleitmittels liegt in einem Bereich, der von 0,5 bis etwa 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgemisch.

Es sind zahlreiche Methoden zur Herstellung von Tabletten bekannt und dem Fachmann geläufig. Zu derartigen Methoden gehören trockene Methoden, wie die direkte

Verpressung und die Grobverpressung von granulierten Produkten, oder feuchte Methoden oder andere spezielle Verfahren.

„Therapeutisch wirksame Menge" meint die Menge an aktiven Bestandteilen, die für den gewünschten therapeutischen Effekt ausreicht.

Die Menge der therapeutischen Dosis der aktiven Bestandteile kann in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute variieren. Die Dosisform und auch die Dosis sowie die Dosisfrequenz können in Abhängigkeit vom Alter,

Körpergewicht und von dem Patienten selbst abhängen. Die Dosis kann in einer einzelnen oder in mehreren Dosisteilen oral verabreicht werden.

Die Herstellung eines erfindungsgemäßen Mittels sei an einer Tablette erläutert. Diese wird durch Komprimierung und Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren

Hilfsstoffen hergestellt. Komprimierte Tabletten können durch Pressen in einer Maschine hergestellt werden, wobei die aktiven Bestandteile in frei fließender Form, wie Pulver oder Granulate, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten

Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Mitteln und Dispersionsmitteln gemischt sind. Geformte Tabletten können durch Formen in einer speziellen Maschine dadurch hergestellt werden, dass ein Gemisch von pulverisierten Wirkstoffen mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet wird.

Nachfolgend werden Tabletten beschrieben, die durch Komprimieren oder Formen hergestellt werden. Hierzu werden als Hilfsmittel mikrokristalline Zellulose, Gelatine, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliziumdioxid, Crosscarmelose und Natrium- Magnesiumstearat eingesetzt, wobei die Tabletten üblicherweise aus einem Kern und einem Filmüberzug bestehen. Die Beispiele nennen nur die Wirkstoffe, die dann mit den vorstehenden Hilfsmittel zu einer Tablette verpresst werden. Die in den Beispielen genannten Mengen sind jeweils auf den reinen Wirkstoff, aber nicht auf das Salz der Säure bezogen.

Beispiel 1

Sildenafil als Citrat 20 mg/Tablette

Chinin als Sulfat (Ph. Eur.) 50 mg

Entsprechend Beispiel 1 werden weitere Tabletten formuliert, die 50 und 100 mg

Sildenafil und 100 bzw. 150mg Chinin enthalten.

Beispiel 2

Tadalafil 20 mg/Tablette

Chinin wie in Beispiel 1 30 mg/Tablette

Entsprechend Beispiel 2 werden eine 40 mg Tablette Tadalafil mit 20 mg Chinin formuliert.

Beispiel 3

Vardenafil (als Hydrochlorid-trihydrat) 20 mg

Chinin entsprechend Beispiel 1 10 mg

Entsprechend Beispiel 3 bleibt die Menge an Vardenafil gleich, wobei die Chininmenge auf 30 mg je Tablette gesteigert wird.

Beispiel 4

Sildenafil wie in Beispiel 1 20 mg

Chinin wie in Beispiel 1 10 mg Beispiel 5

Sildenafil wie in Beispiel 1 20mg

Chinin wie in Beispiel 1 20 mg

Beispiele 6-10

Die Beispiele 1-5 werden anstelle von Chinin jeweils mit den gleichen Mengen Chinidin wiederholt.

Bei sämtlichen Kombinationen von Chinin oder Chinidin einerseits und Sildenafil, Vardenafü und Tadalfil wurde festgestellt, dass einerseits die Wirkung der Impotenz reduzierenden Arzneistoffe gesteigert werden konnte, so dass deren Einsatzmenge bis zu 50 % reduziert werden konnte und andererseits sogar der Wirkungsausfall dieser Stoffe (z.B. bei Einnahme alkoholischer Getränke) aufgehoben werden konnte.

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von erektiler Dysfunktion, enthaltend Chinin oder ein Isomeres hiervon ggf.als pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen Arzneistoff, ausgewählt aus Sildenafil, Vardenafü oder Tadalafil oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon, zusammen mit einem

pharmazeutisch verträglichen Träger.

2. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zu pharmazeutisch verträglichen Salzen Salze von organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorid, Dichlorid, Hydrochlorid, Sulfat, Disulfat, Hydrosulfat sowie die entsprechenden Hydratformen hierzu, beispielsweise Hydrochloriddihydrat, Sulfatdihydrat, Disulfatheptahydrat, Bromide, Citrate, Hydrocitrate,

Magnesiumeitrate, Phosphate, saure Phosphate, Laktate, Tartrate, saure Tartrate gehören.

3. Pharmazeutisch verträgliches Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch

gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Chinin/ Arzneistoff in einem Bereich von 1 : 100 bis 10: 1 , vorzugsweise 0,5: 1 bis 2,5: 1 bezogen auf das Gewicht liegt.

4. Pharmazeutisches Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch

gekennzeichnet, dass eine Tablette als Dosierungsform 10-100, vorzugsweise 10- 80 mg Sildenafil, Vardenafil oder Tadalfil und 1 -200, vorzugsweise 10-150 mg Chinin enthält.