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WO2011078221A1 - イミダゾピリダジン化合物 - Google Patents

イミダゾピリダジン化合物 Download PDF

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Publication number
WO2011078221A1
WO2011078221A1 PCT/JP2010/073126 JP2010073126W WO2011078221A1 WO 2011078221 A1 WO2011078221 A1 WO 2011078221A1 JP 2010073126 W JP2010073126 W JP 2010073126W WO 2011078221 A1 WO2011078221 A1 WO 2011078221A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
hydrogen atom
optionally substituted
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/073126
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
山元　崇
綾俊 安藤
敦彦 早川
昌嗣 野口
光 西尾
アグン エヴィリヤンティ
諒平 横山
俊輔 影山
かんな 栗林
Original Assignee
味の素株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 味の素株式会社 filed Critical 味の素株式会社
Priority to JP2011547591A priority Critical patent/JPWO2011078221A1/ja
Priority to EP10839451.1A priority patent/EP2518072A4/en
Publication of WO2011078221A1 publication Critical patent/WO2011078221A1/ja
Priority to US13/532,258 priority patent/US20120323002A1/en

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Definitions

  • the present invention relates to a novel imidazopyridazine compound having IL-12 / IL-23 production inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the present invention relates to a composition or an agent for treating or preventing IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases.
  • the IL-12 / IL-23 production inhibition refers to IL-12 production inhibition, IL-23 production inhibition, or IL-12 and IL-23 production inhibition.
  • IL-12 / IL-23 overproduction refers to overproduction of IL-12, overproduction of IL-23, or overproduction of IL-12 and IL-23.
  • Interleukin-12 is a heterodimeric inflammatory cytokine composed of two subunits, p35 and p40 (also referred to as IL-12p70), and has innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. It plays an important role in the immune response by bridging between the two. IL-12 is also produced by phagocytic cells and antigen-presenting cells, particularly macrophages and dendritic cells, by stimulation of bacteria, bacterial products such as lipopolysaccharide (LPS) and intracellular parasites.
  • LPS lipopolysaccharide
  • a well-known biological function of IL-12 is the induction of interferon- ⁇ (IFN- ⁇ ) expression from T cells and NK cells, and differentiation of T cells into Th1 T lymphocyte types.
  • IFN- ⁇ interferon- ⁇
  • interleukin-23 like IL-12, is a heterodimeric inflammatory cytokine composed of two subunits, p19 and p40, which is involved in type I immune defense and is a T cell. Induces IFN- ⁇ secretion.
  • IL-12 and IL-23 share the p40 subunit and play an important role in the immune inflammatory response, while chronic diseases with sustained production of IFN- ⁇ Have been suggested that IL-12 production is enhanced by IFN- ⁇ .
  • a very strong feedback loop following infectious or inflammatory stimuli that induces IL-12 production promotes further IL-12 production by IL-12- and IL-23-induced IFN- ⁇ . It is believed to result in excessive production of pro-inflammatory cytokines.
  • IL-12 / IL-23 Overproduction of IL-12 / IL-23 has been implicated in various diseases, including but not limited to multiple sclerosis, systemic sclerosis, sepsis, myasthenia gravis, Autoimmune neurological disease, Guillain-Barre syndrome, autoimmune uveitis, autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, autoimmune thrombocytopenia, temporal arteritis, antiphospholipid syndrome, vasculitis, Wegener's granulation Tumor disease, Behcet's disease, psoriasis, psoriatic arthritis, herpes zosteritis, pemphigus vulgaris, vitiligo, Crohn's disease, ulcerative colitis, interstitial pulmonary fibrosis, myelofibrosis, liver fibrosis, myocarditis Autoimmune thyroid disease (Graves' disease, Hashimoto's disease), primary biliary cirrhosis, autoimmune epidemic he
  • TNF- ⁇ is one of inflammatory cytokines that play a central role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.
  • biological preparations targeting TNF- ⁇ are also used in clinical practice in Japan, and etanercept, which is a fusion protein of sTNFR and immunoglobulin G, and infliximab and adalimumab, which are anti-TNF- ⁇ monoclonal antibodies, are indicated. It has become.
  • TNF- ⁇ is considered to be a cytokine that is extremely important in the immune response and is located upstream of the immune response signal.
  • all of the above-mentioned drugs have many side effects and are effective against infections and carcinogenesis. There are concerns that the risk will increase.
  • a compound that inhibits IL-12 / IL-23 production has high selectivity for diseases related to overproduction of IL-12 / IL-23, has few side effects, and includes various diseases including the above-mentioned diseases. It can be an extremely useful therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases.
  • Patent Documents 1 to 9 disclose compounds having an inhibitory action on IL-12 overproduction, but these compounds have a skeleton different from the imidazo [1,2-b] pyridazine skeleton of the present invention.
  • Japanese Patent Application No. 2008-334965 which is a Japanese patent application
  • Japanese Patent Application No. 2009-228755 which is a priority claim application thereof, disclose compounds having an IL-12 overproduction inhibitory activity. It has a [1,5-b] pyrimidine skeleton and is different from the imidazo [1,2-b] pyridazine skeleton of the present invention.
  • Patent Documents 10 and 11 disclose condensed heterocyclic compounds having a MAPKAP kinase-2 (MK2) inhibitory action, and these compounds have an IL-12 / IL-23 production inhibitory action possessed by the compound of the present invention. Is not listed.
  • Patent Document 12 discloses fused heterocyclic compounds having a protein kinase CK2 inhibitory action, but it is not described that these compounds have the IL-12 / IL-23 production inhibitory action of the compound of the present invention.
  • the present invention searches for many variation compounds having IL-12 / IL-23 production inhibitory activity, a pharmaceutical composition containing the compound, and an agent for treating or preventing IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases It is an issue to provide.
  • the imidazopyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be a useful pharmaceutical composition, an agent for treating or preventing IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases.
  • the present invention provides an imidazopyridazine compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a and E may be the same or different and each independently has an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, a mercapto group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted alkylthio group.
  • alkylsulfonyl group which may have a substituent alkylsulfonyl group which may have a substituent, acyl group which may have a substituent, acyloxy group which may have a substituent, amino group which may have a substituent , Carboxyl group, alkoxycarbonyl group optionally having substituent, carbamoyl group optionally having substituent, nitro group, cyano group, trifluoromethyl group, sulfonic acid group, having substituent A sulfonamido group that may have a substituent, a sulfinamide group that may have a substituent, an aliphatic ring group that may have a substituent, an alkenyl group that may have a substituent, and a substituent.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogeno group, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 4 is a hydrogen atom, a linear or branched al
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an optionally substituted boronyl group, an optionally substituted alkyl group, a mercapto group, or an optionally substituted alkoxy.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a halogeno group or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms;
  • Group (II) with W Is an optionally substituted 4- to 6-membered cyclic amino group (W is O, S or NRf (Rf is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms)) ).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition or a therapeutic or prophylactic agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases, which comprises an imidazopyridazine compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • I will provide a.
  • the compounds of the present invention selectively inhibit IL-12 / IL-23 production, and preferably do not significantly inhibit TNF- ⁇ production from activated macrophages, IL-12 / IL-23 overproduction related diseases It has high selectivity as a therapeutic or prophylactic agent, and is not accompanied by concerns about side effects such as those associated with compounds having an inhibitory effect on TNF- ⁇ production.
  • the preferred compound of the present invention does not significantly reduce its IL-12 / IL-23 production inhibitory activity even in whole blood, and can provide extremely excellent drug efficacy even in clinical administration to humans. Therefore, it is possible to provide an extremely excellent medicinal effect even in clinical administration to humans.
  • the aryl group refers to a monocyclic or bicyclic aromatic substituent composed of 5 to 12 carbon atoms and specifically includes, for example, a phenyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group. And preferably include a phenyl group.
  • An aralkyl group refers to a lower alkyl group substituted with an aryl group, and examples of the aryl group herein include those represented by the above “aryl group”, and examples include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the halogeno group include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the alkyl group represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, and specifically includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, n -Hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl , Isopentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 3-hexyl group, 2-hexyl group, tert-octyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopenty
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, and specifically includes, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n- Butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, A 3-hexyl group, a 2-hexyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and the like are preferable, and a methyl group, an ethyl group, and the like are preferable.
  • the alkenyl group refers to a straight, branched or cyclic alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, Examples include 2-butenyl group and 3-butenyl group.
  • the alkynyl group represents a straight or branched alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butynyl group, a 2-butynyl group, Examples include 3-butynyl group.
  • the alkoxy group refers to an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms.
  • the alkylthio group means an alkylthio group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, Examples include isopropylthio group, n-butylthio group, isobutylthio group, sec-butylthio group, tert-butylthio group, cyclopropylthio group, cyclobutylthio group, cyclopentylthio group, cyclobutylthio group and the like.
  • the alkylsulfonyl group refers to an alkylsulfonyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, specifically, for example, a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a butanesulfonyl group.
  • the acyl group is a formyl group, an acyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl having a linear, branched or cyclic alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an acyl group having a linear, branched, or cyclic alkynyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having an optionally substituted aryl group, specifically, for example, a formyl group, an acetyl group
  • aryl group specifically, for example, a formyl group, an acetyl group
  • Examples include propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, benzoyl group and naphthoyl group.
  • the acyloxy group refers to a formyloxy group, an acyloxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyloxy group having an aryl group which may be substituted.
  • the alkoxycarbonyl group refers to an alkoxycarbonyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group. N-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and the like.
  • the carbamoyl group is a carbamoyl group which may have a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on nitrogen.
  • a carbamoyl group, an N-methylcarbamoyl group, an N— examples thereof include an ethylcarbamoyl group, an N, N-dimethylcarbamoyl group, an N-pyrrolidylcarbonyl group, an N-piperidylcarbonyl group, and an N-morpholinylcarbonyl group.
  • the heterocyclic group is a heterocyclic group consisting of 1 to 3 5- to 7-membered rings composed of carbon, nitrogen, oxygen, sulfur and the like.
  • Specific examples of the heterocyclic ring include a pyridine ring, dihydro Pyran ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, oxazole ring, isoxazole ring, pyrazole ring, imidazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, thiadiazole ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, Piperazine ring, indole ring, isoindole ring, benzofuran ring, isobenzofuran ring, benzothiophene ring, benzopyrazole ring, benzimidazole ring, benzoxazole ring, benzothiazo
  • An aliphatic ring group represents an aliphatic ring group composed of a single ring or two rings composed of carbon atoms.
  • Specific examples of the aliphatic ring include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, and a cyclohexane ring.
  • the aryloxy group is an aryloxy group having an aryl group on an oxygen atom, and examples of the aryl group include those shown in the above “aryl group”.
  • the arylamino group is an arylamino group substituted with an aryl group on a nitrogen atom, and examples of the aryl group include those shown for the above “aryl group”.
  • Specific examples include a phenylamino group, a 1-naphthylamino group, and a 2-naphthylamino group.
  • the aryl vinyl group is a vinyl group substituted at the 1-position or 2-position with an aryl group, and examples of the aryl group include those described above for the “aryl group”.
  • arylethynyl group is an ethynyl group substituted at the 2-position with an aryl group, and examples of the aryl group include those shown above for the “aryl group”. Specific examples include a phenylethynyl group.
  • the heteroaryl group represents a heteroaromatic substituent composed of 1 to 3 rings of 5 to 7 members composed of carbon, nitrogen, oxygen, sulfur and the like, specifically, for example, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl Group, pyrazinyl group, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, benzofuryl group, isobenzofuryl group, benzo A thiophenyl group, a benzopyrazolyl group, a benzimidazolyl group, a benzoxazolyl group, a benzothiazolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a naphthyrid
  • the heteroaryloxy group is a heteroaryloxy group having a heteroaryl group on an oxygen atom, and examples of the heteroaryl group include those described above for the “heteroaryl group”.
  • heteroarylamino group is a heteroarylamino group having a heteroaryl group on a nitrogen atom, and examples of the heteroaryl group include those described above for the “heteroaryl group”.
  • Specific examples include 2-pyridylamino group, 3-pyridylamino group, 4-pyridylamino group, 2-pyrimidinylamino group and the like.
  • substituent may not have a substituent and may have one or more substituents. In the case of having a substituent, it indicates that at least one or more substituents are substituted, and the substituents may be the same or different, and the position and number of substituents are arbitrary, although not limited, the number of substituents is preferably 1, 2, or 3, and particularly preferably 1 or 2.
  • substituents examples include a halogeno group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkylsulfonyl group, and an acyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • A is preferably an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • substituent include a halogeno group, a hydroxyl group and a substituent.
  • An alkyl group that may be present is preferable, and among them, a lower alkyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • A is more preferably an aryl group having no substituent or a heterocyclic group having no substituent.
  • Preferable A is more specifically phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidinyl group, pyrazyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, imidazolyl group, benzoimidazolyl group, pyrrolyl group, indolyl group, furyl group, benzofuryl Group, thienyl group, benzothiophenyl group, oxazolyl group, benzoxazolyl group, isoxazolyl group, benzisoxazolyl group, thiazolyl group, benzothiazolyl group, isothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, pyrazolyl group, benzopyrazolyl group , An imidazothiazolyl group, an aziridino group, an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperaz
  • E is preferably an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • substituent include a halogeno group, a hydroxyl group and a substituent.
  • an alkyl group which may be substituted and an alkenyl group which may have a substituent are preferred, and among them, a lower alkyl group is preferred, and a methyl group is particularly preferred.
  • E is also preferably an aryl group having no substituent or a heteroaryl group having no substituent.
  • Preferable E is more specifically phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, pyridazyl group, pyrimidinyl group, pyrazyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, imidazolyl group, benzoimidazolyl group, pyrrolyl group, indolyl group, pyrrolopyridyl group, furyl Group, benzofuryl group, dihydrobenzofuryl group, dihydrobenzodioxyl group, thienyl group, benzothiophenyl group, oxazolyl group, benzoxazolyl group, isoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, thiazolyl group, benzothiazolyl group, isothiazolyl Group, benzoisothiazolyl group, pyrazolyl group, benzopyrazolyl group, and imidazothiazolyl group.
  • Phenyl group, furyl group, indolyl group, benzofuryl group, and benzothiophenyl group are particularly preferable.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, a carboxyl group, or an acyl which may have a substituent.
  • a benzyloxy group, an aralkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or a heterocyclic group that may have a substituent is preferable.
  • R 1 may also have a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an alkyl group that may have a substituent, an alkoxy group that may have a substituent, a carboxyl group, or a substituent.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, an optionally substituted boronyl group, an optionally substituted alkyl group, a mercapto group, or an optionally substituted alkoxy.
  • R 5 may also have a hydrogen atom, a halogeno group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group which may have a substituent, a boronyl group which may have a substituent, or a substituent. It is preferably a good alkyl group, an alkenyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, or an alkoxy group which may have a substituent, more preferably hydrogen. An atom, a methyl group, an ethyl group, a vinyl group, an isopropyl group, an isopropenyl group, and an acetyl group.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are preferably hydrogen atoms.
  • Group (II) having W Is a 4- to 6-membered cyclic amino containing a heteroatom represented by W (W is O, S or NRf (Rf is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms))
  • W is O, S or NRf (Rf is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms)
  • Examples of the group include a piperazino group, a methylpiperazino group, a morpholinyl group, a thiazolidino group, and a thiomorpholinyl group, and a 4-morpholinyl group is preferable.
  • the group (II) having W may have a substituent, in which case 1 to 4 substituents may be present, and each substituent may be the same or different, and each independently A halogeno group, a hydroxyl group, an optionally substituted alkyl group, a mercapto group, an optionally substituted alkoxy group, an optionally substituted alkylthio group, and a substituted group.
  • alkylsulfonyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, an acyloxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, a carboxyl group, a substituent
  • An alkoxycarbonyl group which may have a substituent, a carbamoyl group which may have a substituent, a nitro group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a sulfonic acid group, an aliphatic ring which may have a substituent Group and substituent Which may have an alkenyl group is selected from the group consisting of alkynyl which may have a substituent.
  • the group (II) having W is preferably a group having no substituent.
  • the imidazopyridazine compound represented by the general formula (I) is preferably a compound comprising a combination of preferable groups represented by the above symbols.
  • the following are preferable as the imidazopyridazine compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A is an aryl group or a heteroaryl group
  • E is an aryl group or a heteroaryl group
  • U, V, X and Y are all single bonds
  • m and n are both 0
  • p and q are both 1
  • R 1 is a hydrogen atom, halogeno group, hydroxyl group, lower alkyl group, mercapto group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, lower alkylsulfonyl group, acyl having 1 to 6 carbon atoms Group, an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, a carbamoyl group, an alkylcarbamoyl group having 2 to 6 carbon atoms, Nitro group
  • acyl groups acyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms, amino groups, alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups having 2 to 6 carbon atoms, carbamoyl groups, alkyl having 2 to 6 carbon atoms Carbamoyl group, nitro group, cyano group, monofluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, sulfonic acid group, sulfonamide group, sulfinamide group, aliphatic ring group, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, carbon Alkynyl group of 2-6, benzyloxy group, aryloxy group, arylvinyl group, heteroaryl Alkoxy group, an arylamino group, heteroarylamino group, an aryl ethynyl group, an aralkyl group, an aryl group or a heterocyclic group, An imidazopyr
  • A is a phenyl group, a pyridyl group, a pyrazolyl group, or a thienyl group
  • E is a phenyl group, a furyl group, an indolyl group, a pyrrolyl group, a benzofuryl group, a benzothiophenyl group
  • U, V, X and Y are all single bonds
  • Rd is a hydrogen atom
  • m and n are both 0
  • p and q are both 1
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkylsulfonyl group, or an acyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogeno group, a hydroxyl group, a boronyl group, a lower alkyl group, a mercapto group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl
  • acyl groups acyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms, amino groups, alkylamino groups having 1 to 6 carbon atoms, carboxyl groups, alkoxycarbonyl groups having 2 to 6 carbon atoms, carbamoyl groups, alkyl having 2 to 6 carbon atoms Carbamoyl group, nitro group, cyano group, monofluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, sulfonic acid group, sulfonamide group, sulfinamide group, aliphatic ring group having 1 to 6 carbon atoms, from 2 carbon atoms An alkenyl group having 6 carbon atoms or an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, An imidazopyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the group (II) having W is a morpholinyl group.
  • the imidazopyridazine compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof the compounds described in the examples are preferable, and the compounds 3, 4, 8, and 10, 20, 21, 22, 25, 26, 28, 29, 30 are particularly preferred.
  • the compound (I) of the present invention As a representative example of the compound (I) of the present invention, a production method of the compound (IA) will be described below.
  • the compound (I) of the present invention the compound (IA) in which T is N ⁇ C (Rd) can be synthesized, for example, by the following method.
  • the compound (1) [wherein L A represents a leaving group] is reacted with hydrazine to obtain a compound (2) in which the leaving group L A is substituted with a hydrazinyl group, and further an aldehyde
  • compound (IA) can be obtained by performing a condensation reaction between ketone (3) and substituted hydrazine (2).
  • the leaving group L A for example a chlorine atom. If L A is a chlorine atom, a substitution reaction by the hydrazine compound (1), a polar solvent such as a lower alcohol or N, N- dimethylformamide and ethanol, and with respect to a mixture of hydrazine monohydrate, It is carried out by heating to 50 ° C to 250 ° C.
  • a water bath, a hot water bath or a microwave is used for heating.
  • the condensation reaction of the aldehyde or ketone with the substituted hydrazine is carried out by using a catalytic amount of the compound (2), the compound (3), a lower alcohol such as ethanol or a polar solvent such as N, N-dimethylformamide, and if necessary an acid such as acetic acid.
  • it can be performed by stirring at room temperature.
  • the compound (1) can be obtained, for example, by reacting the following compound (4) (wherein L A2 represents a leaving group) with an amine (5).
  • L A and L A2 may be the same or different.
  • L A is a chlorine atom and L A2 is a bromine atom
  • the above-described substitution reaction with an amine is performed by stirring a mixture of the compound (4), the amine (5), and an ether solvent such as 1,4-dioxane at room temperature. It can be carried out.
  • the compound (4-2) in which L A represents a chlorine atom and R 2 represents a hydrogen atom is, for example, the following compound (6) [wherein L A3 represents a leaving group] It can be obtained by reacting with a substituted pyridazine (7) in the presence of a lower alcohol such as
  • examples of the leaving group L A3 include a bromine atom.
  • the compound (7-2) in which L A2 is a bromine atom can be synthesized by reacting the following compound (8) with bromine.
  • compound (IB) in which T is NRcC (RdRe) can be synthesized by reducing compound (IA).
  • the reduction reaction of the compound (IA) uses a metal hydride (eg, lithium borohydride) or a catalyst (eg, palladium carbon) in a reducing atmosphere (eg, hydrogen gas atmosphere). It can be carried out.
  • symbols such as R 1 in the synthesis intermediate have the same meaning as in formula (I).
  • a deprotection step may be added at an appropriate stage using a protected corresponding group instead, or a substituent conversion step may be added at an appropriate stage using another group instead.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting the above-mentioned synthesis method and the synthesis methods described in the examples below to modifications, changes, additions, etc. of the production process that are easy for those skilled in the art as needed. I can do it.
  • the imidazopyridazine compound, compound (IA), compound (IB), or pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the above general formula (I) of the present invention can be obtained by conventional means such as silica gel chromatography, ion exchange chromatography.
  • the imidazopyridazine compound represented by the above general formula (I) of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt specifically includes, for example, a sufficiently acidic compound of the present invention, an ammonium salt, an alkali metal salt (such as sodium salt and potassium salt, which are preferred), an alkali salt Earth metal salts (calcium salts, magnesium salts, etc. are exemplified and preferred), and organic base salts such as dicyclohexylamine salt, benzathine salt, N-methyl-D-glucan salt, hydramine salt, arginine or lysine And salts of such amino acids.
  • an alkali metal salt such as sodium salt and potassium salt, which are preferred
  • an alkali salt Earth metal salts calcium salts, magnesium salts, etc. are exemplified and preferred
  • organic base salts such as dicyclohexylamine salt, benzathine salt, N-methyl-D-glu
  • acid addition salts thereof such as inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, or acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, monomethyl sulfuric acid, etc.
  • organic acid salts thereof may be a hydrate or hydrate.
  • the present invention includes all isomers such as optical isomers and geometric isomers, hydrates, solvates or crystal forms.
  • the imidazopyridazine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof selectively inhibits IL-12 / IL-23 production and does not significantly inhibit TNF- ⁇ production from activated macrophages. That is, IL-12 / IL-23 is significantly inhibited without significantly inhibiting TNF- ⁇ production. Therefore, it has high selectivity as an agent for treating or preventing IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases, and does not involve the side effects associated with compounds having an inhibitory effect on TNF- ⁇ production.
  • the preferred imidazopyridazine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not remarkably attenuate its IL-12 / IL-23 production inhibitory activity even in whole blood, and is clinically administered to humans. Can provide extremely excellent medicinal effects.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or prophylactic agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases includes the imidazopyridazine compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the above general formula (I). Any imidazopyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof included in the indicated imidazopyridazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination of any two or more thereof. In addition, any solid, liquid carrier, additive, etc. that are pharmaceutically, physiologically, or experimentally acceptable may be included.
  • the carrier examples include glucose, lactose, sucrose, starch, mannitol, dextrin, fatty acid glyceride, polyethylene glycol, hydroxyethyl starch, ethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, gelatin, albumin, amino acid, water, and physiological saline. Water etc. are mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or preventive agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases may include a stabilizer, a wetting agent, an emulsifier, a binder, an isotonic agent and the like. Conventional additives can be added as appropriate.
  • the additive is not particularly limited as long as it is usually used for the purpose according to the purpose.
  • flavoring, sugar, sweetener, dietary fiber, vitamins, sodium glutamate examples include amino acids such as (MSG), nucleic acids such as inosine monophosphate (IMP), inorganic salts such as sodium chloride, and water.
  • amino acids such as (MSG)
  • nucleic acids such as inosine monophosphate (IMP)
  • inorganic salts such as sodium chloride
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or prophylactic agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases can be used in any form without limitation on physical properties such as dry powder, paste, and solution.
  • the method of applying the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or prophylactic agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases is not particularly limited, and any invasive or noninvasive administration using oral administration or injection or the like. And suppository administration or transdermal administration may be employed.
  • the active ingredient can be administered in the form of a conventional pharmaceutical preparation together with a solid or liquid pharmaceutical carrier suitable for administration methods such as oral and injection. Examples of such preparations include forms of solid preparations such as tablets, granules, powders and capsules, forms of solutions such as solutions, suspensions and emulsions, and forms such as lyophilization agents. These preparations can be prepared by conventional means on the preparation.
  • any pharmaceutical or physiologically acceptable solid or liquid carrier, additive, etc. can be optionally added to the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or preventive agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases. It may be added.
  • the amount of the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or prophylactic agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases is appropriately adjusted according to each purpose, and is administered to the subject by oral administration, for example.
  • the total amount of the imidazopyridazine compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.0001 mg to 5 g per kg body weight in one administration, and is 0 per kg body weight. 0.001 mg to 1 g is more preferable, and 0.01 mg to 10 mg per kg body weight is more preferable.
  • the frequency of administration is not particularly limited, and can be administered once to multiple times per day.
  • the content of the imidazopyridazine compound represented by the formula (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or preventive agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases is as described above.
  • the amount is not particularly limited as long as it is suitable for the amount used, and is preferably 0.000001% by mass to 99.9999% by mass, more preferably 0.00001% by mass to 99.999% by mass, particularly preferably per dry weight. Is 0.0001 mass% to 99.99 mass%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or prophylactic agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related diseases further comprises one or more known substances that can exert a desired clinical effect. There may be.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or the therapeutic or prophylactic agent for IL-12 / IL-23 overproduction-related disease is any disease that exhibits a clinically desired therapeutic or prophylactic effect, including IL-12 / IL-23 overproduction-related disease.
  • IL-12 / IL-23 overproduction related diseases can be used for conditions, for example, IL-12 / IL-23 overproduction related diseases, multiple sclerosis, systemic sclerosis, sepsis, myasthenia gravis, autoimmune neurological disease, Guillain-Barre syndrome, autoimmune uveitis, autoimmune hemolytic anemia, pernicious anemia, autoimmune thrombocytopenia, temporal arteritis, antiphospholipid syndrome, vasculitis, Wegener's granulomatosis, Behcet's disease, Psoriasis, psoriatic arthritis, herpetic dermatitis, pemphigus vulgaris, vitiligo, Crohn's disease, ulcerative colitis, interstitial pulmonary fibrosis, myelofibrosis, liver fibrosis, myocarditis, autoimmune thyroid disease ( gray Disease, Hashimoto's disease), primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis, immune-mediated diabetes
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used as a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory diseases including the above-mentioned diseases related to overproduction of IL-12 / IL-23.
  • Example 1 N- (3-Methyl-benzylidene) -N '-(8-morpholin-4-yl-2-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (Compound 1) Synthesis (step 1) 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazine
  • 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2-phenyl-imidazo [1,2-b] pyridazine (30.0 mg, 0.0953 mmol) was dissolved in dimethylformamide (2 mL) and potassium carbonate (132 mg, 0.953 mmol) and hydrazine monohydrate (46.2 ⁇ L, 0.953 mmol) were added, and the mixture was stirred at 160 ° C. for 80 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 N- (3-Methyl-benzylidene) -N '-(8-morpholin-4-yl-2-pyridin-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine Synthesis of (Compound 3) (Process 1) 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2-pyridin-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine
  • 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2-pyridin-3-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine (108 mg, 0.342 mmol) was dissolved in dimethylformamide (2 mL) and potassium carbonate ( 94.5 mg, 0.684 mmol) and hydrazine monohydrate (166 ⁇ L, 3.42 mmol) were added, and the mixture was stirred at 170 ° C. for 80 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine (200 mg, 0.633 mol) is dissolved in N-methylpyrrolidone (5 mL). Potassium (101 mg, 1.27 mmol) and hydrazine monohydrate (307 ⁇ L, 6.33 mmol) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C. in a sealed tube for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained solid was washed with diethyl ether to give the title compound (80.9 mg, 41%).
  • the obtained residue was purified by NH-silica gel column chromatography (methylene chloride).
  • the obtained solid was dissolved in 1,4-dioxane (10 mL), morpholine (419 ⁇ L, 4.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained solid was washed with diethyl ether to give the title compound (376 mg, 40%).
  • the characteristic values of the compound are shown below.
  • 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine (115 mg, 0.364 mol) is dissolved in N-methylpyrrolidone (3 mL) Potassium (69.4 mg, 0.502 mmol) and hydrazine monohydrate (122 ⁇ L, 2.51 mmol) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 1 hour in a sealed tube. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The resulting residue was purified by reverse phase HPLC.
  • Example 7 N- (3-Methyl-benzylidene) -N ′-[8-morpholin-4-yl-2- (4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazine- Synthesis of 6-yl] -hydrazine (compound 7) (Process 1) 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2- (4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazine
  • 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2- (4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazine (189 mg, 0.492 mmol) was added to N-methylpyrrolidone (3 mL ), Potassium carbonate (74.8 mg, 0.541 mmol) and hydrazine monohydrate (239 ⁇ L, 4.92 mmol) were added, and the mixture was stirred at 200 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Example 8 N- (3-Methyl-benzylidene) -N ′-[8-morpholin-4-yl-2- (4-pyrrolidin-1-yl-phenyl) -imidazo [1,2-b] pyridazine- Synthesis of 6-yl] -hydrazine (Compound 8) (Process 1) 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2- (5-pyridin-2-yl-thiophen-2-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazine
  • 6-Chloro-8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine (65.6 mg, 0.208 mol) is dissolved in N-methylpyrrolidone (2 mL) and carbonated. Potassium (57.5 mg, 0.416 mmol) and hydrazine monohydrate (101 ⁇ L, 2.08 mmol) were added, and the mixture was stirred at 150 ° C. in a sealed tube for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated.
  • Example 20 N-benzofuran-5-ylmethylene-N ′-(8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine-6-in) -hydrazine (compound 20) Synthesis Dissolve (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (25.0 mg, 0.0803 mmol) in ethanol (2 mL) -5-Carboxaldehyde (11.7 mg, 0.0803 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
  • Example 21 N- (1H-indol-2-ylmethylene) -N- (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl)- Synthesis of hydrazine (compound 21)
  • 8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (20 mg, 0.064 mmol) in ethanol (2.0 ml) was added 2- Formylindole (19 mg, 0.13 mmol) and acetic acid (5.0 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 22 N- (3-Difluoromethyl-benzylidene) -N- (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine Synthesis of (Compound 22) To a solution of (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (35 mg, 0.11 mmol) in ethanol (2.0 ml) was added 3- Difluoromethylbenzaldehyde (26 mg, 0.17 mmol) and acetic acid (5.0 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 23 N- (3-Dimethylamino-benzylidene) -N- (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine Synthesis of (Compound 23) To a solution of (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (35 mg, 0.11 mmol) in ethanol (2.0 ml) was added 3- Dimethylaminobenzaldehyde (25 mg, 0.17 mmol) and acetic acid (5.0 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 24 N- (5-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethylene) -N- (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine-6 Synthesis of -yl) -hydrazine (Compound 24) To a solution of (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (35 mg, 0.11 mmol) in ethanol (2.0 ml), 5- Methyl-1H-pyrrole-2-carboxaldehyde (18 mg, 0.17 mmol) and acetic acid (5.0 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 25 N- (4-Methyl-benzylidene) -N ′-(8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine Synthesis of (Compound 25) (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (42.8 mg, 0.138 mmol) was dissolved in ethanol (4 mL). -Methyl-benzaldehyde (16.3 ⁇ L, 0.138 mmol) was added and stirred overnight at room temperature.
  • Example 26 N- (4-Fluoromethyl-benzylidene) -N ′-(8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl)- Synthesis of hydrazine (Example 26) (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (29.8 mg, 0.0958 mmol) was dissolved in ethanol (3 mL). -Fluoromethyl-benzaldehyde (13.2 mg, 0.0958 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
  • Example 27 N- (N-methylindoline-6-ylmethylene) -N- (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) Synthesis of -hydrazine (Example 27) To a solution of (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (35 mg, 0.11 mmol) in ethanol (2.0 ml) was added N- Methylindoline-6-carboxaldehyde (22 mg, 0.14 mmol) and acetic acid (5.0 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 28 N- (2-Methyl-benzylidene) -N ′-(8-morpholin-4-yl-2-pydin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine Synthesis of (Compound 28) Dissolve (8-morpholin-4-yl-2-pyridin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) -hydrazine (34.5 mg, 0.111 mmol) in ethanol (3 mL) -Methyl-benzaldehyde (13.3 mg, 0.111 mmol) was added and stirred at room temperature overnight.
  • Example 29 N- (3-methyl-benzylidene) -N '- ⁇ 8-morpholin-4-yl-2- (1H-pyrazol-4-yl) -imidazo [1,2-b] pyridazine-6- Yl ⁇ -hydrazine (compound 29) synthesis (Process 1) 6-Chloro-2- ⁇ 1- (4-methoxy-benzyl) -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -8-morpholin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine 4-Bromo 6-chloro-pyridazin-3-ylamine (500 mg, 2.40 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL) and 2-bromo-1- ⁇ 1- (4-methoxy-benzyl) -1H-pyrazole- 4-Il ⁇ -ethanone (1.11 g, 3.60 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux.
  • the solid obtained by evaporating the solvent from the reaction solution was washed with ethyl acetate.
  • the obtained solid was dissolved in 1,4-dioxane (10 mL), morpholine (419 ⁇ L, 4.80 mol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the solvent was distilled off from this reaction mixture, and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • the extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained solid was washed with methanol to give the title compound (432 mg, 42%).
  • Example 30 N- (1H-indol-3-ylmethylene) -N '-[2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -8-morpholin-4-yl-imidazo [1,2-b] Synthesis of pyridazine-6-yl] -hydrazine (compound 30) (Process 1) 6-Chloro-2- (6-methyl-pyridin-3-yl) -8-morpholin-4-yl-imidazo [1,2-b] pyridazine 4-Bromo 6-chloro-pyridazin-3-ylamine (500 mg, 2.40 mmol) dissolved in ethanol (20 mL) and 2-bromo-1- (6-methyl-pyridin-3-yl) -ethanone HBr salt (1.06 g, 3.60 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux.
  • reaction solution was returned to room temperature, morpholine (3 mL, 36.5 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was filtered and the resulting solid was diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained solid was washed with methanol to give the title compound (308 mg, 39%).
  • Test Example 1 Evaluation of Cytokine Inhibitory Action Using Mouse Peritoneal Macrophages 1 mL of 3% (w / v) thioglycolate solution was intraperitoneally administered to mice (female Balb / c), and peritoneal cells were collected after 5 or 6 days Adhesive cells were used for evaluation. 100 ng / mL mouse interferon- ⁇ and 0.05% (v / v) of dead bacteria solution (SAC) derived from Staphylococcus aureus Cowan I strain and the compound were added and cultured overnight.
  • SAC dead bacteria solution
  • IL-12p70 a complex of IL-12p35 and p40
  • TNF- ⁇ 50% production inhibitory concentration (IC 50 ) (Table 1, blanks in the table indicate unmeasured).
  • IC 50 50% production inhibitory concentration
  • Test Example 2 Evaluation of cytokine inhibitory action using mouse whole blood Blood was collected from a mouse (female Balb / c) (added with EDTA) and used for evaluation. Add 200 ng / mL mouse interferon- ⁇ , 1.25% (v / v) of Staphylococcus aureus Cowan I strain (SAC) and compound to cell culture medium and dilute to the same volume as blood. Cultured overnight. After culture, IL-12p70 (a complex of IL-12p35 and p40) was quantified by ELISA using the collected culture supernatant, and 50% production inhibition was achieved for compounds 3, 4, 8, 9, 10 and 11. Concentration (IC 50 ) was calculated (Table 2). From this result, it can be seen that the preferred imidazopyridazine compound of the present invention does not significantly reduce its IL-12 / IL-23 production inhibitory activity even in whole blood and maintains excellent activity.
  • SAC Staphylococcus aureus Cowan I strain

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Abstract

【課題】ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し、当該化合物を含有する、医薬組成物、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤を提供することを課題とすること。【解決手段】ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する下記式（Ｉ）のイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩、及び該化合物またはその医薬的に許容される塩を含有すること特徴とする、有用な、医薬組成物、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。（Ｉ）（式中、ＡおよびＥは置換基を有していてもよいアリール基等、Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは単結合等、ＴはＮ＝Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｄは水素原子等）等、ｍおよびｎは０、１又は２、ｐおよびｑは０又は１、Ｒ１は水素原子等、Ｒ２は水素原子等、Ｒ３は水素原子等、Ｒ４は水素原子等、Ｒ５は水素原子等、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素原子等、Ｗを有する基は４～６員の環状アミノ基（ＷはＯ等）である。）

Description

イミダゾピリダジン化合物
　本発明は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する新規なイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩、並びに当該化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に関する。
　なお、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害とは、ＩＬ－１２の産生阻害、ＩＬ－２３の産生阻害、又は、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の産生阻害を示す。同様に、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生とは、ＩＬ－１２の過剰産生、ＩＬ－２３の過剰産生、又は、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の過剰産生を示す。
　インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）は、ｐ３５及びｐ４０という２つのサブユニットからなるヘテロ二量体型炎症性サイトカインであり（ＩＬ－１２ｐ７０ともいう）、先天的な抵抗性と抗原特異的適応免疫との間の橋渡しをすることによって免疫応答における重要な役割を担っている。また、ＩＬ－１２は、細菌、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）のような細菌産物及び細胞内寄生体の刺激等によって、貪食細胞及び抗原提示細胞、特にマクロファージや樹状細胞によって産生される。ＩＬ－１２の良く知られた生物学的機能は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞からのインターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）発現、並びにＴ細胞のＴｈ１ Ｔリンパ球型への分化の誘導である。一方、インターロイキン－２３（ＩＬ－２３）は、ＩＬ－１２と同様に、ｐ１９及びｐ４０という２つのサブユニットからなるヘテロ二量体型炎症性サイトカインであり、タイプＩ免疫防御に関与し、Ｔ細胞からのＩＦＮ－γ分泌を誘導する。
　上記のとおり、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３はｐ４０サブユニットを共通して有し、免疫炎症反応における重要な役割を担っているが、一方で、ＩＦＮ－γの持続的な産生を伴う慢性疾患においては、ＩＦＮ－γによってＩＬ－１２産生が増強されることが示唆されてきた。従って、ＩＬ－１２産生を誘発する感染性刺激あるいは炎症性刺激の後に極めて強力なフィードバックループが、ＩＬ－１２誘導性及びＩＬ－２３誘導性のＩＦＮ－γによる更なるＩＬ－１２産生を促進し、炎症促進性サイトカインの過剰な産生をもたらすと考えられている。
　ＩＬ－１２／ＩＬ－２３の過剰産生は、様々な疾患に関与しており、これらに限定されるわけではないが、例えば、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病、橋本病）、原発性胆汁性肝硬変、自己免性疫肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、移植片対宿主病、及び虚血性血管障害に関与することが知られている。
　一方、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３と同様に、ＴＮＦ－αは関節リウマチの病態形成等において中心的な役割を果たす炎症性サイトカインの一つである。実際に、日本における臨床においてもＴＮＦ－αをターゲットとした生物学的製剤が用いられており、ｓＴＮＦＲと免疫グロブリンＧの融合タンパク質であるエタネルセプトや抗ＴＮＦ-αモノクローナル抗体であるインフリキシマブおよびアダリムマブが適応となっている。しかし、ＴＮＦ－αは、免疫応答においても極めて重要かつ免疫応答シグナルの上流に位置するサイトカインであると考えられており、実際には、前述の薬剤はいずれも副作用が多く、感染症や発癌に対するリスクも高まることが懸念されている。
　従って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生を阻害する化合物は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患に対して高い選択性を有し、副作用が少なく、上記の各疾患を初めとする種々の炎症性疾患の臨床上極めて有用な治療又は予防剤となり得る。
　特許文献１～９は、ＩＬ－１２過剰産生阻害作用を有する化合物を開示するが、これらの化合物は、本願発明のイミダゾ[１，２－ｂ]ピリダジン骨格とは異なる骨格を有する。また、日本国特許出願である特願２００８－３３４９６５号及びその優先権主張出願である特願２００９－２２８７５５号は、ＩＬ－１２過剰産生阻害作用を有する化合物を開示するが、これらの化合物はピラゾロ［１，５－ｂ］ピリミジン骨格を有し、本願発明のイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン骨格とは異なる。
特許文献１０及び１１は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ－２（ＭＫ２）阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害作用を有することは記載されていない。特許文献１２は、プロテインキナーゼＣＫ２阻害作用を有する縮合複素環化合物を開示するが、これらの化合物が本願発明の化合物の有するＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害作用を有することは記載されていない。
　従って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有し、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患に対して高い選択性を有し、副作用が少なく、上記の各疾患を初めとする種々の炎症性疾患の臨床上極めて有用な治療又は予防剤を提供することが求められている。
ＷＯ２００３／０４７５１６Ａ２公報 ＷＯ２００５／０４６６９８Ａ１公報 ＷＯ２００４／０３５７４０Ａ２公報 ＷＯ２００５／０４６６０３Ａ２公報 ＷＯ２００５／０４６６０４Ａ２公報 ＷＯ２００６／００７５３２Ａ２公報 ＷＯ２００６／０５３１０９Ａ１公報 ＷＯ２００６／０５３２２７Ａ２公報 ＷＯ２００６／１２４６６２Ａ１公報 ＵＳ２００８／００４５５３６Ａ１公報 ＷＯ２００７／０３８３１４Ａ２公報 ＷＯ２００９／１００３７５Ａ１公報
　本発明は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し、当該化合物を含有する、医薬組成物、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤を提供することを課題とする。
　本発明者は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有する化合物を探索した結果、驚くべきことに、一定の新規イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩が優れたＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
該イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩は、有用な、医薬組成物、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤となりうる。
　すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、
ＡおよびＥは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい脂肪族環基であり、

Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)，ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲａＣ(Ｏ)、ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ、ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)ＮＲａ、Ｓ(Ｏ2)ＮＲａ、ＮＲａＳ(Ｏ)、ＮＲａＳ(Ｏ2)、ＣＲａ=ＣＲｂ、Ｃ≡Ｃ又はＣＲａ＝Ｎ（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、

Ｔは、ＮＲｃＣ(ＲｄＲｅ)、又は、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)（Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、

ｍおよびnは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、０、１又は２であり、

ｐおよびｑは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、０又は１であり、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

Ｒ2は、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、Ｒ3は、水素原子、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、

Ｒ4は、水素原子、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、

Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、

Wを有する基（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 は、置換基を有していても良い、４～６員の環状アミノ基（Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｆ（Ｒｆは、水素原子または炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基））である。）
　さらに、本発明は上記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含有する、医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤を提供する。
　本発明の化合物は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生を選択的に阻害し、好ましくは活性化マクロファージからのＴＮＦ－α産生を有意に阻害しないので、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤として高い選択性を有し、ＴＮＦ－α産生阻害作用を有する化合物に伴うような副作用の懸念を伴わない。また、好ましい本発明の化合物は、全血中においてもそのＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができるので、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
　以下、本発明について詳述する。
　本発明において、アリール基とは、炭素原子で構成される炭素数５～１２の単環または２環よりなる芳香族置換基を示し、具体的に例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
　アラルキル基とは、アリール基で置換された低級アルキル基をいい、ここにいうアリール基とは、前記「アリール基」で示したものがあげられ、たとえば、ベンジル基、フェネチル基などが含まれる。
　ハロゲノ基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
　アルキル基とは、炭素数１～１８の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－アダマンチル基、などがあげられ、好ましくはｎ-ヘキシル基、ｎ-へプチル基、ｎ-オクチル基、ｎ-ノニル基、ｎ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１－アダマンチル基などがあげられ、より好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ｔｅｒｔ-オクチル基、１－アダマンチル基などがあげられる。また、低級アルキル基とは、炭素数１～６、好ましくは１～３の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を示し、具体的に例えばメチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、ｎ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ-ペンチル基、ネオペンチル基、２-ペンチル基、３-ペンチル基、３-ヘキシル基、２-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
　アルケニル基とは、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を示し、具体的に例えばビニル基、１-プロペニル基、２-プロペニル基、イソプロペニル基、１-ブテニル基、２-ブテニル基、３-ブテニル基などがあげられる。
　アルキニル基とは、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示し、具体的に例えばエチニル基、１-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、２-ブチニル基、３-ブチニル基などがあげられる。
　アルコキシ基とは、炭素数１～１８ 、好ましくは１～８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示し、具体的に例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基、ｎ-へプチルオキシ基、ｎ-オクチルオキシ基、ｎ-ノニルオキシ基、ｎ-デシルオキシ基、ｎ-ウンデシルオキシ基、ｎ-ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、２－シクロヘキシルエトキシ基、１－アダマンチルオキシ基、２－アダマンチルオキシ基、１－アダマンチルメチルオキシ基、２－（１－アダマンチル）エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基などがあげられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ-ブトキシ基、ｔｅｒｔ-ブトキシ基、ｎ-ペンチルオキシ基、ｎ-ヘキシルオキシ基があげられる。
　アルキルチオ基とは、炭素数１～１２ 、好ましくは１～６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示し、具体的に例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ-ブチルチオ基、ｔｅｒｔ-ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基などがあげられる。
　アルキルスルホニル基とは、炭素数１～１２の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示し、具体的に例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基、ヘプタンスルホニル基、オクタンスルホニル基、ノナンスルホニル基、デカンスルホニル基、ウンデカンスルホニル基、ドデカンスルホニル基などがあげられる。
　アシル基とは、ホルミル基、または炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシル基、または炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルケニル基を有するアシル基、または炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的に例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
　アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、または炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖もしくは環状のアルキル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的に例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
　アルコキシカルボニル基とは、炭素数１～８の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を示し、具体的に例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ-ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられる。
　カルバモイル基とは、窒素上に炭素数１～６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有してもよいカルバモイル基であり、具体的に例えばカルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ－ピロリジルカルボニル基、Ｎ－ピペリジルカルボニル基、Ｎ－モルホリニルカルボニル基などがあげられる。
　複素環基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５～７員の環が１～３個からなる複素環の基をあらわし、複素環として具体的に例えば、ピリジン環、ジヒドロピラン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピロール環、フラン環、チオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、ピラゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、インドール環、イソインドール環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾピラゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、プリン環、ピラゾロピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、ベンゾジアゼピン環、カルバゾール環、ジベンゾフラン環、チアゾリジン環、モルホリン環、イミダゾチアゾール環及びジヒドロベンゾフラン環などがあげられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、フラン環、チオフェン環などがあげられ、より好ましくはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環などがあげられる。
　脂肪族環基とは、炭素原子で構成される単環または２つの環からなる脂肪族環の基をあらわし、脂肪族環として具体的に例えばシクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、デカリン環、ノルボルナン環などがあげられ、好ましくはシクロヘキサン環があげられる。
　アリールオキシ基とは、酸素原子上にアリール基を有するアリールオキシ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェノキシ基、１ － ナフチルオキシ基、２ － ナフチルオキシ基などがあげられる。
　アリールアミノ基とは、窒素原子上にアリール基で置換されたアリールアミノ基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルアミノ基、１－ナフチルアミノ基、２－ナフチルアミノ基などがあげられる。
　アリールビニル基とは、アリール基で１位または２位が置換されたビニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、１－フェニルビニル基、２－フェニルビニル基などがあげられる。
　アリールエチニル基とは、アリール基で２位が置換されたエチニル基であり、そのアリール基の例は前記「アリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、フェニルエチニル基などがあげられる。
　ヘテロアリール基とは、炭素および窒素、酸素、イオウなどで構成される５～７員の１～３つの環からなる複素芳香族置換基をあらわし、具体的に例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基などがあげられ、好ましくは２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、１－ピラゾリル基、２－ピラジニル基などがあげられる。また、好ましくは、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、１－ピラゾリル基、２－ピラジニル基、２－インドリル基、３－インドリル基、４－インドリル基、５－インドリル基、６－インドリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基などもあげられる。
　ヘテロアリールオキシ基とは、酸素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２－ピリジルオキシ基、３－ピリジルオキシ基、４－ピリジルオキシ基、２－ピリミジニルオキシ基などがあげられる。
　ヘテロアリールアミノ基とは、窒素原子上にヘテロアリール基を有するヘテロアリールアミノ基であり、そのヘテロアリール基の例は前記「ヘテロアリール基」で示したものがあげられる。具体的に例えば、２－ピリジルアミノ基、３－ピリジルアミノ基、４－ピリジルアミノ基、２－ピリミジニルアミノ基などがあげられる。
　“置換基を有していても良い”とは、置換基を有さなくても良く、また、置換基を１以上有しても良いことを意味する。置換基を有する場合には、置換基により、少なくとも１個以上置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではないが、置換基の数としては１、２、又は３が好ましく、特に１又は２が好ましい。置換基としては例えば、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数１から６の脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数６から１０のアリール基又は炭素数３から９の複素環基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、
　Ａは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい複素環基であることが好ましく、該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基が好ましく、中でも低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ａは又、置換基を有さないアリール基又は、置換基を有さない複素環基がより好ましい。
　好ましいＡとして、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロリル基、インドリル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾチアゾリル基、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、チオモルホリニル基があげられ、特に、フェニル基、ピリジル基、メチルピラゾリル基、チエニル基が好ましい。
　Ｅは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基であることが好ましく、該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基であることが好ましく、中でも低級アルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。又Ｅは、置換基を有さないアリール基又は置換基を有さないヘテロアリール基も好ましい。
　好ましいＥとして、より具体的には、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロリル基、インドリル基、ピロロピリジル基、フリル基、ベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシル基、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾイソキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、イミダゾチアゾリル基があげられ、特にフェニル基、フリル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基が好ましい。
　Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)，ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＣＲａ=ＣＲｂ又はＣ≡Ｃ（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であることが好ましく、特に単結合が好ましい。
　Ｔは、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)（Ｒｄは水素原子又は炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であることが好ましく、ここでＲｄは特に水素原子が好ましい。
　ｍ＝０であることが好ましい。
　ｎ＝０であることが好ましい。
　ｐ＝１であることが好ましい。
　ｑ＝１であることが好ましい。
　Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であることが好ましい。
　Ｒ1は、又、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いベンジル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いフェニル基、置換基を有していても良いピリジル基、置換基を有していても良いピペラジノ基、置換基を有していても良いピロリジノ基、置換基を有していても良いモルホリニル基、置換基を有していても良いチオモルホリニル基、アミノモルホリル基であることが好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジル基である。
　Ｒ2は、水素原子が好ましい。
　Ｒ3は、水素原子が好ましい。
　Ｒ4は、水素原子が好ましい。
　Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアルケニル基又は置換基を有していても良いアルキニル基であることが好ましい。
　Ｒ5は、又、水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、イソプロピル基、イソプロペニル基、アセチル基である。
　Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、水素原子が好ましい。
　Ｗを有する基（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 は、Ｗで表されるヘテロ原子（Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｆ（Ｒｆは、水素原子または炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基））を含有する４～６員の環状アミノ基であるが、たとえば、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、チオモルホリニル基などがあげられ、好ましくは４－モルホリニル基があげられる。
　Ｗを有する基（II）は置換基を有しても良く、その場合、置換基は１個～４個存在してもよく、それぞれの置換基は同一または異なってもよく、それぞれ独立して、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基からなる群より選択される。但し、Ｗを有する基（II）は置換基を有さない基であることが好ましい。
　本発明では、また、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物としては、上述の各記号の好ましい基の組み合わせからなる化合物が好ましい。
　本発明では、また、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、次のものが好ましい。
　一般式（Ｉ）においてＡが、アリール基又はヘテロアリール基であり、
　Ｅが、アリール基又はヘテロアリール基であり、
　Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、いずれも単結合であり、
　Ｔは、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)であり、
　ｍおよびnは、共に０であり、
　ｐおよびｑは、共に１であり、
　Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、アリールビニル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールエチニル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基であり、
　Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、アリールビニル基、ヘテロアリールオキシ基、アリールアミノ基、ヘテロアリールアミノ基、アリールエチニル基、アラルキル基、アリール基又は複素環基であり、
　　Ｗを有する基（II）が、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、モルホリニル基、チアゾリジノ基、又はチオモルホリニル基である、イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
　一般式（Ｉ）においてＡが、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、又はチエニル基であり、
　Ｅが、フェニル基、フリル基、インドリル基、ピロリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチオフェニル基であり、
　Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、いずれも単結合であり、
　Ｔは、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)であり、Ｒｄは水素原子であり、
　ｍおよびnは、共に０であり、
　ｐおよびｑは、共に１であり、
　Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数１から６の脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、フェニル基、ピリジル基、又はピロリジニル基であり、
　Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ボロニル基、低級アルキル基、メルカプト基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、炭素数１から６のアシル基、炭素数１から６のアシルオキシ基、アミノ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２から６のアルキルカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、スルフィンアミド基、炭素数１から６の脂肪族環基、炭素数２から６のアルケニル基、又は炭素数２から６のアルキニル基であり、
　Ｗを有する基（II）が、モルホリニル基である、イミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
　さらに、本発明では、上記の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩としては、実施例記載の化合物が好ましく、また、後述の化合物３、４、８、１０、２０、２１、２２、２５、２６、２８、２９、３０が特に好ましい。
　本発明の化合物（Ｉ）の代表例として、化合物（IA）の製造方法を以下に記す。本発明の化合物（I）において、ＴがＮ＝Ｃ(Ｒｄ)である化合物 (IA)は、例えば以下の方法により合成することができる。
　上記化合物（１）［式中、ＬAは脱離基を示す］に対して、ヒドラジンを反応させて、脱離基ＬAがヒドラジニル基で置換された化合物（２）を得て、更にアルデヒドまたはケトン（３）と該置換ヒドラジン（２）とによる縮合反応を行うことにより、化合物(IA)を得ることができる。
　ここで脱離基ＬAとしては例えば塩素原子があげられる。ＬAが塩素原子の場合、上記ヒドラジンによる置換反応は、化合物（１）、エタノール等の低級アルコールまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、及びヒドラジン１水和物との混合物に対して、５０℃～２５０℃に加熱して行われる。加熱には水浴、湯浴またはマイクロウェーブが用いられる。
　又、上記アルデヒド又はケトンと置換ヒドラジンの縮合反応は、化合物（２）、化合物（３）、エタノール等の低級アルコールまたはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、必要により酢酸などの酸を触媒量加えて、室温撹拌することにより行うことができる。
　上記化合物（１）は、例えば下記化合物（４）［式中、ＬA2は脱離基を示す］に対して、アミン（５）を反応させて得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　ここでＬA、ＬA2は、同一であっても異なっていても良い。ＬAが塩素原子、ＬA2が臭素原子の場合、上記アミンによる置換反応は、化合物（４）、アミン（５）、及び１，４－ジオキサン等のエーテル溶媒との混合物を室温撹拌することにより行うことができる。
　式（４）においてＬAが塩素原子を示し、R2が水素原子を示す化合物（４－２）は、例えば、下記化合物（６）［式中、ＬA3は脱離基を示す］をエタノール等の低級アルコールの存在下で、置換ピリダジン（７）と反応して得ることができる。ここで脱離基ＬA3としては例えば臭素原子があげられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　上記式（７）において、例えばＬA2が臭素原子である化合物（７－２）は、下記化合物（８）に臭素を反応させることにより合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　また、本発明の化合物（Ｉ）において、ＴがＮＲｃＣ (ＲｄＲｅ)である化合物 (IB)は、化合物（IA）を還元することにより合成できる。
　ここで化合物（IA）の還元反応は、金属水素化物（例えばリチウムボロハイドライドなど）を用いるか、または還元的雰囲気下（例えば水素ガス雰囲気下など）で触媒（例えばパラジウム炭素）などを存在させて行うことができる。
　上述した化合物(IA)、（IB）の合成方法において、合成中間体中のＲ1などの記号は式（Ｉ）におけるものと同じ意味を示す。但し、必要に応じて、代わりに保護された対応基を用いて適当な段階に脱保護工程を加えたり、更には、代わりに別の基を用いて適当な段階で置換基変換工程を加える等の修正を施すことができる。
　又、上述の合成方法や後述の実施例記載の合成方法に対して、必要に応じて当業者に容易な製造工程の修正・変更・追加等を施すことにより本発明の化合物（Ｉ）を製造することが出来る。
　本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾピリダジン化合物、化合物（ＩＡ）、化合物（ＩＢ）、またはその医薬的に許容される塩は、通常の手段、例えばシリカゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィーや再結晶などの手段によって精製することができる。このような化学合成法、およびそれに続く精製はこの技術分野においてよく知られたものである。
　本発明の上記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物は、その医薬的に許容される塩の形態であってもよい。医薬的に許容される塩とは、具体的に例えば十分に酸性である本発明の化合物については、そのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてはたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ -メチル-Ｄ -グルカン塩、ヒドラミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
　また本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
　本発明のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生を選択性をもって阻害し、活性化マクロファージからのＴＮＦ－α産生を有意に阻害しない。すなわち、ＴＮＦ－αの産生を有意に阻害することなく、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３を有意に阻害する。従って、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤として高い選択性を有し、ＴＮＦ－α産生阻害作用を有する化合物に伴うような副作用の懸念を伴わない。
　また、好ましい本発明のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩は、全血中においてもそのＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性が著しく減弱せず、臨床でのヒトへの投与においても極めて優れた薬効を提供することができる。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、本発明のイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩として、上記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩に包含されるあらゆるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩を、単独で又は任意の２種又は３種以上を組み合わせて含有させてもよく、さらに、医薬的、生理学的、実験的に許容されるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。
　上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤に、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
　上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウム（ＭＳＧ）などのアミノ酸類、イノシン一リン酸（ＩＭＰ）などの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用したあらゆる侵襲的又は非侵襲的投与が利用可能であり、坐薬投与あるいは経皮投与を採用してもよい。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用担体と共に、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。さらに、本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤には、医薬的、生理学的に許容されるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を任意に添加してもよい。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤の使用量は、それぞれの目的に応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与で対象に投与される場合には、式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩の合計量として、１回の投与において体重１ｋｇあたり、０．０００１ｍｇ～５ｇが好ましく、体重１ｋｇあたり、０．００１ｍｇ～１ｇがより好ましく、さらに好ましくは体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ～１０ｍｇである。投与回数は特に制限されず、１日あたり１回～複数回投与することができる。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤中の式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、上記使用量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは、乾燥重量あたり０．０００００１質量％～９９．９９９９質量％、より好ましくは、０．００００１質量％～９９．９９９質量％、特に好ましくは、０．０００１質量％～９９．９９質量％である。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、さらに、臨床上の所望の効果を発揮しうる既知の物質を１種又は２種以上含むものであってもよい。
　本発明の医薬組成物又はＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療若しくは予防剤は、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患を含む臨床上所望の治療若しくは予防効果を示すあらゆる疾患又は状態に対して用いることができ、例として、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患である、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病、橋本病）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、移植片対宿主病、および虚血性血管障害を挙げることができるがこれらに限定されるものではない。
　中でも好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、敗血症、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性ブドウ膜炎、関節リウマチが挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物は上記ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患を含む、炎症性疾患の予防若しくは治療剤としても使用することができる。
　以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される化学操作として一般的に用いられる手法を言う。
　以下に、代表的な本発明の化合物の合成について、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明の化合物はこれらの実施例に限定されるものではない。
　なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは１～３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
　以下の参考例および実施例において、１Ｈ－ＮＭＲの測定およびマイクロウェーブを用いた反応は、下記の機器を用いて行った。
　　１Ｈ－ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ社 ＤＰＸ３００（３００ ＭＨｚ）
　　マイクロウェーブ：Ｂｉｏｔａｇｅ社 Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　６０ＥＸＰ
実施例１：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１）の合成
（工程1）
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(1.11 g, 5.33 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモアセトフェノン(1.17 g, 5.86 mmol)を加え70℃にて一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣に1,4-ジオキサン(10 mL)、モルホリン(1.0 mL, 12 mmol)を加え室温にて90分攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をメタノールにて洗浄し標題化合物(602 mg, 36%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.92-3.95 (m, 4H), 4.10-4.13 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 315 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン (化合物１)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(30.0 mg, 0.0953 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(132 mg, 0.953 mmol)、ヒドラジン一水和物(46.2μL, 0.953 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下160℃にて80分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩し(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(15.0 mg, 51%)を得た。これをエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(5.7 μL, 0.0483 mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(5.0 mg, 25%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.37-7.50 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+.
実施例２：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　(8-モルホリン-4-イル-2-フェニル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.1 mg, 0.0648 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、１H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(10.0 mg, 0.0648 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(16.1 mg, 92%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.68 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J=7.9 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 11.39 (s, 1H); MS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
実施例３：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物３）の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-ピリジン-3-イル-エタノン臭化水素酸塩(809 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣に1,4-ジオキサン(10 mL)、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(252 mg, 33%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.76-3.80 (m, 4H), 4.10-4.14 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.46 (ddd, 1H, J=0.6, 4.7, 7.9 Hz), 8.29 (ddd, 1H, J=1.8, 2.1, 7.9 Hz), 8.51 (dd, 1H, J=1.8, 4.7 Hz), 9.16 (dd, 1H, J=0.6, 2.1 Hz); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン (化合物３)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(108 mg, 0.342 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(94.5 mg, 0.684 mmol)、ヒドラジン一水和物(166μL, 3.42 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下170℃にて80分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(48.0μL, 0.376 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(9.8 mg, 7.0%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (dt, 1H, J=7.9, 1.9 Hz), 8.46 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 9.13 (d, 1H, J=2.3 Hz), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例４：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物４）の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-ピリジン-4-イル-エタノン臭化水素酸塩(1.01 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を2分の1程度留去し反応液に酢酸エチルを加えろ過し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μＬ, 4.80 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(337 mg, 44%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.77-3.80 (m, 4H), 4.11-4.14 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.61 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.82 (s, 1H); MS (ESI) m/z 316 (M+H)+.
(工程2)
(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200 mg, 0.633 mol)をN‐メチルピロリドン(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム(101 mg, 1.27 mmol)、ヒドラジン一水和物(307μＬ， 6.33 mmol)を加え150℃にて封管中3時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(80.9 mg, 41%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.79 (br, 8H), 4.08 (br, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.55 (br, 1H), 7.83 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.54 (d, 2H, J=6.2 Hz); MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
(工程3)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン (化合物４)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(40.0 mg, 0.129 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-メチル-ベンズアルデヒド(15.2μL, 0.129 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(39.5 mg, ７４%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.3 Hz), 7.99 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.94 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例５：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン（化合物５）の合成
(工程1)
6-クロロ-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-エタノン(803 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌したのち、反応液から溶媒を留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン)にて精製した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(376 mg, 40%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.57 (s, 3H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.09 (s,1H), 7.37-7.51 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物５)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　6-クロロ-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(198 mg, 0.501 mmol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(76.2 mg, 0.551 mmol)、ヒドラジン一水和物(243μL, 5.01 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下200℃にて50分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(117μL, 1.50 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(30.3 mg, 12%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.94-3.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44-7.55 (m, 7H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 10.85 (s, 1H); MS (ESI) m/z 493 (M+H)+.
実施例６：N-(1H-インドール-3-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(115 mg, 0.364 mol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(69.4 mg, 0.502 mmol)、ヒドラジン一水和物(122μＬ, 2.51 mmol)を加え150℃にて封管中1時間攪拌した。
この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣を逆相HPLCにて精製した。得られた固体をエタノール(3 mL)に溶解し、1H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(52.8 mg, 0.364 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えをろ過し、固体をメタノールで洗浄することで表題化合物(100 mg, 63%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.86-3.89 (m, 4H), 3.96-3.99 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 7.13 -7.21 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.88 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.21 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.60 (s, 1H), 11.41 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例７：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン（化合物７）の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エタノン(772 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μL, 4.80 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(487 mg, 53%)を得た。
以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.05 (m, 4H), 3.31-3.36 (m, 4H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 6.61 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.76 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.88 (s, 1H); MS (ESI) m/z 384 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物７)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(189 mg, 0.492 mmol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(74.8 mg, 0.541 mmol)、ヒドラジン一水和物(239μL, 4.92 mmol)を加えマイクロウェーブ照射下200℃にて30分間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(58.0μL, 0.492 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をエタノールで洗浄することで表題化合物(90.9 mg, 39%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.33 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 8H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.95-3.96 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.56 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.29 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.96 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
実施例８：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン（化合物８）の合成
(工程1)
6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　4-ブロモ-6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(501 mg, 2.40 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-エタノン(767 mg, 2.88 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419μＬ, 4.80 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し標題化合物(487 mg, 53%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.91-3.94 (m, 4H), 4.07-4.10 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-[8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン (化合物８)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100 mg, 0.252 mol)をN‐メチルピロリドン(3 mL)に溶解し、炭酸カリウム(69.4 mg, 0.502 mmol)、ヒドラジン一水和物(122μＬ, 2.51 mmol)を加え150℃にて封管中2時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、3-メチルベンズアルデヒド(29.6μＬ, 0.251 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をエタノールで洗浄することで表題化合物(65.6 mg, 53%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.81 (dt, 1H, J=1.5, 7.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.98 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 10.92 (s, 1H); MS (ESI) m/z 496 (M+H)+.
実施例９：N-ベンゾフラン-3-イル-メチリデン-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　6-クロロ-8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(65.6 mg, 0.208 mol)をN‐メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(57.5 mg, 0.416 mmol)、ヒドラジン一水和物(101μL, 2.08 mmol)を加え150℃にて封管中2時間攪拌した。
この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(3 mL)に溶解し、ベンゾフラン-3-カルボキシアルデヒド(30.4 mg, 0.208 mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(37.2 mg, 41%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.98-4.00 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.88 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.21-8.24 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例１０：N-(3-エチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(21.6 mg, 0.0694 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-エチル-ベンズアルデヒド(10.2 mg, 0.0763 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(24.4 mg, 82%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.20 (t, 3H, J=7.6 Hz), 2.62 (q, 2H, J=7.6 Hz), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=5.9 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.56-8.57 (m, 3H), 10.95 (s, 1H); MS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
実施例１１：N-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-メチリデン-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(16.2 mg, 0.0520 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、チオナフセン-3-カルボキシアルデヒド(9.3 mg, 0.057 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(21.6 mg, 91%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.87-3.89 (m, 4H), 3.98-4.01 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.88 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.04 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=8.2 Hz), 10.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 456 (M+H)+.
実施例１２：N-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(16.7 mg, 0.0536 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、2,3-ジメチル-１H-インドール-5-カルボキシアルデヒド(10.2 mg, 0.0590 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(23.4 mg, 94%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.83-3.87 (m, 4H), 4.01-4.04 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.02 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 10.30 (s, 1H), 10.98 (s, 1H); MS (ESI) m/z 467 (M+H)+.
実施例１３：N-(5-メチル-フラン-2-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.4 mg, 0.0656 mmol)をエタノール(1 mL)に溶解し、5-メチル-フラン-2-カルボキシアルデヒド(6.5μＬ, 0.066 mmol)を加え室温にて2時間攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(14.5 mg, 55%)を得た。以下に、該化合物の特性値を示す。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.32 (s, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.92-3.94 (m, 4H), 6.20 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.28 (s,1H), 6.64 (d, 1H, J=3.1 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.86 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 10.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 404 (M+H)+.
実施例１４：N-(3-イソプロピル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.8 mg, 0.0668 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-イソプロピル-ベンズアルデヒド(9.9 mg, 0.067 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(19.4 mg, 65%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.22 (d, 6H, J=6.7 Hz), 3.83-3.86 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
実施例１５：N-(1H-インドール-6-イル-メチリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.3 mg, 0.0652 mmol)をエタノール/ジクロロメタン=1:1(2 mL)に溶解し１H-インドール-6-カルボキシアルデヒド(9.5 mg, 0.065 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留居し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(19.4 mg, 68%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.85-3.87 (m, 4H), 3.96-3.98 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 3H), 10.76 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例１６：N-(3-イソプロペニル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(20.6 mg, 0.0662 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、3-イソプロペニル‐ベンズアルデヒド(9.7 mg, 0.066 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(21.2 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.14 (s, 3H), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.60-3.78 (m, 4H), 5.14 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.87 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例１７：N-(3-アセチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(15.1 mg, 0.0485 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し3-アセチル-ベンズアルデヒド(7.2 mg, 0.049 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(16.9 mg, 79%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.62 (s, 3H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.57 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.86-7.92 (m, 3H), 8.01 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.10 (s, 1), 8.14 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J=6.3 Hz), 8.60 (s, 1H), 11.13 (s, 1H); MS (ESI) m/z 442 (M+H)+.
実施例１８：N-[3-(1-メチル-ペンチル)-ベンジリデン]-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(12.9 mg, 0.0414 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解し3-(1-メチル-ペンチル)-ベンズアルデヒド(9.5 mg, 0.065 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留居し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(8.7 mg, 45%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 0.81 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.07-1.28 (m, 4H), 1.20 (d, 3H, J=6.7 Hz), 1.55 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.77 (q, 1H, J=6.7 Hz), 3.83-3.85 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.00 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H); MS (ESI) m/z 484 (M+H)+.
実施例１９：N-(３-ビニル-ベンジリデン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物１９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、3-ビニルベンズアルデヒド（17mg, 0.13mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（20mg, 72%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.85-3.87 (4H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 5.33 (1H, J = 11.4Hz, d), 5.92 (1H, J = 17.4Hz, d), 6.49 (1H, s), 6.80 (1H, J = 10.5, 17.4Hz, dd), 7.41 (1H, J = 7.5Hz, t), 7.45 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.66 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.71 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.58-8.59 (3H, m), 11.04 (1H, s) MS(ESI) m/z (M+H)+ 426
実施例２０：N-ベンゾフラン-5-イルメチレン-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-いる)-ヒドラジン（化合物２０）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(25.0 mg, 0.0803 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解しベンゾフラン-5-カルボキシアルデヒド(11.7 mg, 0.0803 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(24.9 mg, 71%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.83-3.87 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 7.87 (d, 2H, J=6.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.13 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.57 (s, 1H), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
実施例２１：N-(1H-インドール-2-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２１）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
　(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（20mg, 0.064mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、2-ホルミルインドール（19mg, 0.13mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（20 mg, 71%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.87-3.88 (4H, m), 4.04-4.06 (4H, m), 6.63 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.41 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.51 (1H, J = 8.1Hz, d), 7.87-7.89 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.55-8.58 (3H, m), 11.00 (1H, s), 11.30 (1H, s); MS(ESI) m/z 439 (M+H)+.
実施例２２：N-(3-ジフルオロメチル-ベンジリデン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２２）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
　(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（35mg, 0.11mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、3-ジフルオロメチルベンズアルデヒド（26mg, 0.17mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（24mg, 48%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 3.86-3.88 (4H, m), 4.00-4.02 (4H, m), 6.47 (1H, s), 7.10 (1H, J = 56Hz, t), 7.54-7.61 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.89-7.91 (3H, m), 8.10 (1H, s), 8.59-8.62 (3H, m), 11.12 (1H, s); MS(ESI) m/z 450 (M+H)+.
実施例２３：N-(3-ジメチルアミノ-ベンジリデン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２３）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
　(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（35mg, 0.11mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、3-ジメチルアミノベンズアルデヒド（25mg, 0.17mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（18mg, 36%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.95 (6H, s), 3.85-3.87 (4H, m), 3.97-4.03 (4H, m), 6.49 (1H, s), 6.73 (1H, J = 2.0, 8.4 Hz, dd), 6.96 (1H, J = 2.0Hz, d), 7.04 (1H, J = 7.6Hz, d), 7.23 (1H, J = 7.6Hz, t), 7.89 (1H, J = 2.8Hz, d), 7.89 (1H, J = 6.0Hz, d), 7.98 (1H, s), 8.58-8.60 (3H, m), 10.95 (1H, m); MS(ESI) m/z 443 (M+H)+.
実施例２４：N-(5-メチル-1H-ピロール-2-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
　(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（35mg, 0.11mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアルデヒド（18mg, 0.17mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（15mg, 33%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.26 (3H, s), 3.86-3.88 (4H, m), 3.99-4.02 (4H, m), 5.81 (1H, J = 2.4Hz, t), 6.21 (1H, J = 2.4Hz, t), 6.52 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.87 (1H, J = 1.6 Hz, d), 7.89 (1H, J = 1.6Hz, d), 8.51 (1H, S), 8.57-8.59 (2H, m), 10.50 (1H, s), 10.95 (1H, s); MS(ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例２５：N-(4-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２５）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(42.8 mg, 0.138 mmol)をエタノール (4 mL)に溶解し4-メチル-ベンズアルデヒド(16.3 μL, 0.138 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(50.1 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.34 (s, 3H), 3.85-3.87 (m, 4H), 3.97-4.00 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 7.24 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.88 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.1 Hz), 10.91 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例２６：N-(4-フルオロメチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（実施例２６）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(29.8 mg, 0.0958 mmol)をエタノール (3 mL)に溶解し4-フルオロメチル-ベンズアルデヒド(13.2 mg, 0.0958 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(50.1 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.85-3.87 (m, 4H), 3.99-4.01 (m, 4H), 5.44 (d, 2H, J=48 Hz), 6.49 (s, 1H), 7.47 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.74 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.89 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.59 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.60 (s, 1H), 11.06 (s, 1H); MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
実施例２７：N-(N-メチルインドリン-6-イルメチレン)-N-(8-モルホリン-４-イル-２-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（実施例２７）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　(8-モルホリン-４-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（35mg, 0.11mmol）のエタノール（2.0ml）溶液に、N-メチルインドリン-6-カルボキシアルデヒド（22mg, 0.14mmol）と酢酸（5.0μl）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄することで標題の化合物（32mg, 63%）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO) : δ 2.78 (3H, s), 2.90 (2H, J = 8.0Hz, d), 3.28-332 (2H, m), 3.73-3.75 (4H, m), 3.88-3.91 (4H, m), 6.37 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.92 (1H, J = 1.2, 7.2Hz, dd), 7.09 (1H, J = 7.2Hz, d), 7.91-7.93 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.66 (1H, J = 2.8Hz, d), 8.66 (1H, J = 6.0Hz, d), 11.18 (1H, s); MS(ESI) m/z 455 (M+H)+.
実施例２８：N-(2-メチル-ベンジリデン)-N'-(8-モルホリン-4-イル-2-ピジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン（化合物２８）の合成

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　(8-モルホリン-4-イル-2-ピリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ヒドラジン(34.5 mg, 0.111 mmol)をエタノール (3 mL)に溶解し2-メチル-ベンズアルデヒド(13.3 mg, 0.111 mmol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、固体をジエチルエーテルで洗浄することで表題化合物(35.7 mg, 78%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.45 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.97-3.99 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 7.23-7.24 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.59 (s, 1H), 10.97 (s, 1H); MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
実施例２９：N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{8-モルホリン-4-イル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ヒドラジン（化合物２９）の合成
(工程1)
6-クロロ-2-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　4-ブロモ6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-エタノン(1.11 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液から溶媒を留去し得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を1,4-ジオキサン(10 mL)、に溶解し、モルホリン(419 μL, 4.80 mol)を加え室温にて一晩攪拌した。この反応混合物から溶媒を留去し、残渣を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(432 mg, 42%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.77-3.78 (m, 4H), 4.07-4.09 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.89 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.18 (d, 1H, J=0.5 Hz), 8.24 (s, 1H); MS (ESI) m/z 425 (M+H)+.
(工程2)
N-(3-メチル-ベンジリデン)-N'-{8-モルホリン-4-イル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ヒドラジン（化合物２９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　6-クロロ-2-{1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル}-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100 mg, 0.235 mmol)をN-メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(65.0 mg, 0.470 mmol)、ヒドラジン一水和物(114 μ)を加え封管中150℃にて6時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた固体をエタノール(4 mL)に溶解し、3-メチル-ベンズアルデヒド(27.7 μL)加え、室温にて一晩攪拌した。この反応液をろ過し、得られた個体をトリフルオロ酢酸(3 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、封管中100℃にて15分攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、残渣を逆相HPLCにて精製後、脱塩することで表題化合物(14.4 mg, 15%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.35 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.94-3.96 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (br, 1H), 10.85 (s, 1H), 12.88 (br,１H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
実施例３０：N-(1H-インドール-3-イルメチレン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン（化合物３０）の合成
(工程1)
6-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　4-ブロモ6-クロロ‐ピリダジン-3-イルアミン(500 mg, 2.40 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、2-ブロモ-1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エタノンHBr塩(1.06 g, 3.60 mmol)を加え過熱還流下一晩攪拌した。この反応液を室温に戻し、モルホリン(3 mL, 36.5 mol)を加え室温にて3時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、得られた固体を水にて希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた固体をメタノールにて洗浄し標題化合物(308 mg, 39%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, ＣＤＣl3): δ 2.60 (s, 3H), 3.93 (t, 4H, J=4.8 Hz), 4.10 (t, 4H, J=4.8 Hz), 6.09 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 9.00 (d, 1H, J=2.3 Hz); MS (ESI) m/z 330 (M+H)+.
(工程2)
N-(1H-インドール-3-イルメチレン)-N'-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ヒドラジン

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　6-クロロ-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-8-モルホリン-4-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(170 mg, 0.515 mmol)をN-メチルピロリドン(2 mL)に溶解し、炭酸カリウム(142 mg, 1.03 mmol)、ヒドラジン一水和物(250μL, 5.15 mmol)を加え150℃にて2時間攪拌した。この反応液を水にて希釈し、酢酸エチルで抽出したのち、抽出液を合わせ無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(5 mL)に溶解し、１H-インドール-3-カルボキシアルデヒド(74.6 mg, 0.515 mmol)加え、室温にて2時間攪拌した。この反応液から溶媒を留去し、得られた残渣をNH-シリガゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで表題化合物(20.3mg, 8.7%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.49 (s, 3H), 3.88-3.90 (m,4H), 3.97-3.99 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=2.3, 8.0 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=1.9 Hz), 10.56 (s, 1H), 11.42 (s, 1H); MS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
試験例１：マウス腹腔マクロファージを用いたサイトカイン抑制作用の評価
　マウス（雌Balb/c）に3% (w/v)チオグリコレート溶液を1mL腹腔内投与し、5または6日後に腹腔細胞を回収し、接着細胞を評価に用いた。100 ng/mL マウスインターフェロン-γおよび0.05 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液（SAC）と化合物を添加し、一晩培養した。培養後、生存率を測定し、回収した培養上清を用いたELISAによりIL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）およびTNF-αの定量を行い、50％産生阻害濃度（IC50）を算出した（表１、なお表中の空欄は未測定であることを示す）。
　この結果より本発明のイミダゾピリダジン化合物が、優れたＩＬ－１２産生阻害活性を有することがわかる。
　また、IL-12p40あるいはIL-23についても、同様にELISA法を用いて測定を実施することができ、本発明のイミダゾピリダジン化合物が優れたＩＬ－２３産生阻害活性を有することを確認することができる。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
試験例２：マウス全血を用いたサイトカイン抑制作用の評価
　マウス（雌Balb/c）から血液を回収し（EDTA添加）、評価に用いた。200 ng/mL マウスインターフェロン-γ、1.25 %(v/v)の黄色ブドウ球菌Cowan I株由来の死菌液（SAC）および化合物を細胞培養用培地に添加し、血液と等量に希釈して一晩培養した。培養後、回収した培養上清を用いたELISAにより、IL-12p70（IL-12p35およびp40の複合体）の定量を行い、化合物３、４、８、９、10および11について、50％産生阻害濃度（IC50）を算出した（表２）。この結果より好ましい本発明イミダゾピリダジン化合物が、全血中においてもそのＩＬ－１２／ＩＬ－２３産生阻害活性が著しく減弱せず、優れた活性を維持することが分かる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051

Claims (15)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で示されるイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩　　
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　ＡおよびＥは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよい脂肪族環基であり、
    　Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)，ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、ＯＣ(Ｏ)、ＮＲａＣ(Ｏ)、ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲｂ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲａ、ＮＲａＣ(Ｏ)Ｏ、Ｓ(Ｏ)ＮＲａ、Ｓ(Ｏ2)ＮＲａ、ＮＲａＳ(Ｏ)、ＮＲａＳ(Ｏ2)、ＣＲａ=ＣＲｂ、Ｃ≡Ｃ又はＣＲａ＝Ｎ（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、
    　Ｔは、ＮＲｃＣ(ＲｄＲｅ)、又は、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)（Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、
    　ｍおよびnは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
    　ｐおよびｑは、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、０又は１であり、
    　Ｒ1は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
    　Ｒ2は、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
    　Ｒ3は、水素原子、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
    　Ｒ4は、水素原子、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
    　Ｒ5は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いアルケニル基、置換基を有していても良いアルキニル基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールビニル基、置換基を有していても良いヘテロアリールオキシ基、置換基を有していても良いアリールアミノ基、置換基を有していても良いヘテロアリールアミノ基、置換基を有していても良いアリールエチニル基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基であり、
    　Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基であり、
    　Wを有する基（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、置換基を有していても良い、４～６員の環状アミノ基（Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｆ（Ｒｆは、水素原子または炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基））である。）
  2. 　ｐ＝１である、
    請求項１記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. 　Ａが、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、請求項１または２記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. 　Ｒ1が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いアルキル基、置換基を有していても良いアルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良い脂肪族環基、置換基を有していても良いベンジルオキシ基、置換基を有していても良いアラルキル基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、
    請求項１～３のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. 　ｑ＝１である、
    請求項１～４のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. 　Ｅが、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良い複素環基である、請求項１～５のいずれか1項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. 　Ｒ5が、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良いボロニル基、置換基を有していても良いアルキル基、メルカプト基、置換基を有していても良いアルコキシ基、置換基を有していても良いアルキルチオ基、置換基を有していても良いアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いアシル基、置換基を有していても良いアシルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いアルコキシカルボニル基、置換基を有していても良いカルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、スルホン酸基、置換基を有していても良いスルホンアミド基、置換基を有していても良いスルフィンアミド基、置換基を有していても良いアルケニル基又は置換基を有していても良いアルキニル基である、
    請求項１～６のいずれか記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  8. 　Ｕ、Ｖ、ＸおよびＹが、同一または異なってもよく、それぞれ独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ2)，ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＣＲａ=ＣＲｂ又はＣ≡Ｃ（Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）であり、
    　Ｔが、Ｎ＝Ｃ(Ｒｄ)（Ｒｄはそれぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基）である、
    請求項１～７いずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  9. 　基（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     が、置換基を有していても良い４－モルホリニル基である、
    請求項１～８のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. 　ｎ＝０であり、
    　ｍ＝０である、
    請求項１～９のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  12. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、炎症性疾患の治療又は予防剤
  13. 　請求項１～１０のいずれか１項記載のイミダゾピリダジン化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
  14. 　ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患が、多発性硬化症、全身性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経疾患、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、自己免疫性甲状腺疾患、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫媒介真性糖尿病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性副腎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病からなる群より選択される、請求項１３記載のＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
  15. 　ＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性ブドウ膜炎及び関節リウマチからなる群より選択される、請求項１４記載のＩＬ－１２／ＩＬ－２３過剰産生関連疾患の治療又は予防剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017500304A (ja) * 2013-12-10 2017-01-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA52119A (fr) 2015-10-19 2018-08-29 Ncyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
HUE060680T2 (hu) 2015-11-19 2023-04-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
PL3394033T3 (pl) 2015-12-22 2021-05-31 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2927984T3 (es) 2016-06-20 2022-11-14 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
HRP20221216T1 (hr) 2016-12-22 2022-12-23 Incyte Corporation Derivati tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina kao induktori internalizacije pd-l1
KR102696516B1 (ko) 2016-12-22 2024-08-22 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 벤조옥사졸 유도체
ES2899402T3 (es) 2016-12-22 2022-03-11 Incyte Corp Derivados de piridina como inmunomoduladores
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
PL3774791T3 (pl) 2018-03-30 2023-06-05 Incyte Corporation Związki heterocykliczne jako immunomodulatory
LT4219492T (lt) 2018-05-11 2025-03-10 Incyte Corporation Heterocikliniai junginiai kaip imunomoduliatoriai
JP2022544189A (ja) 2019-08-09 2022-10-17 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
CN114829366A (zh) 2019-11-11 2022-07-29 因赛特公司 Pd-1/pd-l1抑制剂的盐及结晶形式
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
IL302590A (en) 2020-11-06 2023-07-01 Incyte Corp Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003047516A2 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine compounds
JP2003525291A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２，４−二置換チアゾリル誘導体
WO2004035740A2 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production
WO2005046604A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
WO2005046698A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
WO2006007532A2 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-substituted heteroaryl compounds
WO2006053227A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
WO2006124662A1 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
WO2007038314A2 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20080045536A1 (en) 2005-09-22 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
WO2009100375A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
JP2009228755A (ja) 2008-03-21 2009-10-08 Kayaba Ind Co Ltd ピストン部構造
WO2010074284A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003525291A (ja) * 2000-03-01 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ２，４−二置換チアゾリル誘導体
JP2005519034A (ja) * 2001-11-30 2005-06-30 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ピリミジン化合物
WO2003047516A2 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Synta Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine compounds
WO2004035740A2 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production
JP2007510745A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 縮合複素環式化合物
JP2007510747A (ja) * 2003-11-10 2007-04-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション ピリジン化合物
WO2005046603A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
WO2005046698A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
WO2005046604A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds
WO2006007532A2 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-substituted heteroaryl compounds
WO2006053227A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
WO2006124662A1 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
WO2007038314A2 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US20080045536A1 (en) 2005-09-22 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
WO2009100375A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Substituted imidazopyridazines useful as kinase inhibitors
JP2009228755A (ja) 2008-03-21 2009-10-08 Kayaba Ind Co Ltd ピストン部構造
WO2010074284A1 (ja) * 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2518072A4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017500304A (ja) * 2013-12-10 2017-01-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物

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