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WO2010126014A1 - 新規溶媒和物結晶 - Google Patents

新規溶媒和物結晶 Download PDF

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WO2010126014A1
WO2010126014A1 PCT/JP2010/057404 JP2010057404W WO2010126014A1 WO 2010126014 A1 WO2010126014 A1 WO 2010126014A1 JP 2010057404 W JP2010057404 W JP 2010057404W WO 2010126014 A1 WO2010126014 A1 WO 2010126014A1
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WO
WIPO (PCT)
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acetone
crystal
solvent
olmesartan medoxomil
water
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/057404
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
洋 清田
秀明 石河
Original Assignee
第一三共株式会社
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Publication date
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Priority to US13/266,967 priority patent/US8859600B2/en
Priority to RU2011148101/04A priority patent/RU2563631C2/ru
Priority to SG2011077146A priority patent/SG175296A1/en
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Priority to JP2011511396A priority patent/JP5697593B2/ja
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    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel solvate crystal.
  • Olmesartan medoxomil which is an angiotensin II receptor antagonist, is useful as an active ingredient of a medicament for the treatment and prevention of hypertension (for example, Patent Documents 1 to 5 and Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Olmesartan medoxomil is produced from olmesartan through the following steps, but the final product precursor, trityl olmesartan medoxomil, achieves improved operability and efficient production of high purity final product. Therefore, it has been desired to obtain a new crystal.
  • An object of the present invention is to provide a novel triethylolmesartan medoxomil acetone solvate crystal.
  • Embodiments of the present invention include the following (1) to (23).
  • any one of (13) to (17) The method as described in one. (20) The method according to any one of (13) to (19), wherein seed crystals are inoculated. (21) A method for producing olmesartan medoxomil, comprising a step of removing a trityl group from the crystal according to any one of (1) to (4). (22) The method according to (21), comprising the step according to (5). (23) The method according to (21), comprising the first step and the second step according to (13).
  • olmesartan, trityl olmesartan medoxomil, olmesartan medoxomil, olmesartan medoxomil dehydrate, trityl halide, and DMDO halide each represent a compound represented by the structural formula described in the above figure.
  • X independently represents a halogen atom such as chloro, bromo or iodo. Tr represents triphenylmethyl.
  • DMDO represents a portion excluding X in the structural formula of DMDO halide.
  • Trityl olmesartan represents a compound represented by the structural formula shown in the following figure.
  • DMDO-Cl DMDO chloride
  • Olmesartan 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-[1H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylic acid; Trityl olmesartan medoxomil: (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-[2 -(Triphenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate; Olmesartan medoxomil: (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-(1H- Tetrazol-5-yl
  • the crystal of the present invention refers to a solid whose internal structure is composed of regularly repeated constituent atoms (or a group thereof) in a three-dimensional manner, and is distinguished from an amorphous solid that does not have such a regular internal structure. .
  • crystals of the same compound may produce crystals (crystal polymorphs) having a plurality of different internal structures and physicochemical properties depending on the crystallization conditions. Any form may be sufficient and the mixture of two or more crystal polymorphs may be sufficient.
  • Examples of the crystal form of the present invention include those showing the pattern of FIG. 1 or FIG. 2 by X-ray crystal diffraction, and those showing the pattern of FIG. 4 or FIG. 5 by thermal analysis, but of trityl olmesartan medoxomil.
  • the acetone hydrate crystals are not limited to these.
  • novel solvate crystals provided by the present invention are easy to handle and are useful as synthetic intermediates for olmesartan medoxomil.
  • FIG. 2 is an X-ray crystal diffraction pattern of the crystal obtained in Example 1.
  • FIG. The X-ray crystal diffraction pattern of the crystal obtained in Example 2.
  • Olmesartan which is a starting material used in the production method of the present invention, can be easily produced according to the method described in Japanese Patent Publication No. 7-121918 (Patent No. 2082519; US Pat. No. 5,616,599).
  • the acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil of the present invention can be obtained, for example, through the following steps.
  • This step is a step for producing trityl olmesartan by reacting olmesartan with trityl halide in an acetone solvent in the presence of a base.
  • trityl halide trityl chloride and trityl bromide are usually used, and trityl chloride is preferred.
  • the reaction solvent is usually used in an amount of 5 to 20 (v / w) times that of olmesartan, but is not particularly limited.
  • the base used is not particularly limited, but it is preferable to use amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU), DBU is optimal.
  • amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU), DBU is optimal.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably 20 to 60 ° C.
  • trityl olmesartan can be isolated by a method commonly used in the field of synthetic organic chemistry. It is preferable to do.
  • This step is a step for producing trityl olmesartan medoxomil by reacting DMDO halide with trityl olmesartan in an acetone solvent in the presence of a base.
  • DMDO halide DMDO chloride and DMDO bromide are usually used, and DMDO chloride is preferred.
  • the base used is the same as the previous tritylation step, and DBU is preferred.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and preferably 20 to 60 ° C.
  • the amount of water contained in the reaction system can be usually adjusted by adding water to the reaction system. Water can be added at once in the tritylation step, but can also be added separately in the tritylation step and the DMDO esterification step.
  • the amount of water added to the reaction system is such that the water content contained in the entire reaction system (water content in the reaction system) is an appropriate amount in consideration of the amount of water contained in the starting materials, reaction reagents and solvent. It is preferable to adjust to.
  • the water content in the reaction system is the sum of the amount of water contained in the starting material, reaction reagent and reaction solvent, and the ratio (w / w)% of the total water content (weight) to the total weight of the entire reaction mixture [or% (W / w)].
  • the amount of water contained in the starting material, the reaction reagent and the reaction solvent can be measured with a Karl Fischer moisture measuring device. Moreover, about the reagent and solvent marketed, it can also calculate using the measured value or specification value described in the package insert by the provider.
  • the water content in the reaction system is usually at least 0.3 (w / w)%, preferably at least 0.4 (w / w)%, and most preferably at least 0.5 (w / w)% with respect to the lower limit. It is.
  • the upper limit is usually 3 (w / w)% or less, preferably 2 (w / w)% or less, and most preferably 1.5 (w / w)% or less.
  • the water content in the reaction system is preferably set to 1.3 (w / w)% or less.
  • the water content in the reaction system when considering both the reduction of the impurity content and the reaction efficiency is usually 0.3 to 3.0 (w / w)%, preferably 0.3 to 1.5 (w / w)%. More preferably 0.4 to 1.5 (w / w)%, and most preferably 0.4 to 1.3 (w / w)%.
  • the amount of water added to the reaction system can be more simply adjusted as a ratio (w / w)% of the starting material to olmesartan (weight).
  • Olmusartan as the starting material is usually used with a water content of 0.3 to 0.5 (w / w)%.
  • a DBU having a water content of about 0.5% is usually used.
  • Triphenylmethyl chloride (TPC) and DMDO chloride usually contain little water.
  • TPC Triphenylmethyl chloride
  • acetone is usually used as the solvent, one containing about 0.2% water is usually used.
  • Acetone is usually used in an amount 5 to 20 (v / w) times that of olmesartan.
  • the amount of water to be added is usually 1.0 (w / w)% or more, preferably 2.0 (w / w)% or more with respect to olmesartan as the lower limit. Most preferably, it is 4.0 (w / w)% or more.
  • the amount of water added to the reaction system may be small.
  • the upper limit is usually 28 (w / w)% or less, preferably 18 (w / w)% or less, and most preferably 13 (w / w)% or less. Considering both the reduction of the impurity content and the reaction efficiency, it is preferably 10 (w / w)% or less.
  • the amount of water added to the reaction system is usually 1.0 to 28 (w / w)%, preferably 1.0 to 13 (w / w)%, more preferably 2.0 to 13 (w / w) based on olmesartan. w / w)%, and most preferably 2.0 to 10 (w / w)%.
  • Step of precipitating crystals By cooling the reaction product (reaction solution) obtained in the above step, an acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil can be precipitated.
  • Acetone hydrate crystals can be precipitated by concentrating or cooling the reaction solution. It can also be precipitated by adding an appropriate amount of water to the reaction solution.
  • the water content in the acetone solvent at the time of crystal precipitation is usually 20% (w / w) or less, preferably 10% (w / w) or less, more preferably 5% (w / w) or less. And most preferably 2% (w / w) or less.
  • the cooling temperature is preferably 0 to 25 ° C, more preferably 15 to 25 ° C.
  • the cooling time is usually 10 minutes or longer, preferably 30 minutes or longer. It is also possible to cool for 6 hours or more.
  • Crystal precipitation can start spontaneously in the reaction vessel, but can also be initiated or promoted by applying mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the surface of the reactor.
  • mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the surface of the reactor.
  • seed crystals are preferably inoculated.
  • the acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil of the present invention can be produced by the following method independently of the production method through the above steps.
  • the acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil is prepared by dissolving trityl olmesartan medoxomil or a salt thereof prepared by an existing method in an acetone-containing solvent, adjusting the pH, concentrating the solution, mixing the poor solvent, and adding a seed crystal. It can also be produced by conducting the above, etc., and conducting and precipitating the acetone solvate of trityl olmesartan medoxomil into a supersaturated state.
  • the acetone-containing solvent is preferably acetone which may contain water. Water can also be added after trityl olmesartan medoxomil is dissolved in acetone.
  • the amount of water contained in acetone is not particularly limited as long as it does not prevent precipitation of acetone hydrate crystals, but is usually 20% (w / w) or less, preferably 10% (w / w) or less. It is preferably 5% (w / w) or less, more preferably 2% (w / w) or less.
  • Crystal precipitation can start spontaneously in the reaction vessel, but can also be initiated or promoted by applying mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the surface of the reactor.
  • mechanical stimuli such as seed crystal inoculation, ultrasonic stimulation, or rubbing the surface of the reactor.
  • the amount of water contained in acetone exceeds 5% (w / w), it is preferable to inoculate seed crystals.
  • operations such as pH adjustment, concentration, and cooling may be performed as necessary.
  • acetone hydrate crystals can be precipitated by dissolving trityl olmesartan medoxomil in acetone, adding an appropriate amount of water to adjust the water content, and concentrating or cooling the solution.
  • acetone solvate crystals can be precipitated by dissolving trityl olmesartan medoxomil in acetone and concentrating the solution or cooling the solution.
  • acetone solvate crystals can be precipitated by dissolving trityl olmesartan medoxomil in acetone containing 20% (w / w) or less of water and concentrating the solution or cooling the solution.
  • the precipitated crystals can be isolated by, for example, filtration, centrifugation, or gradient method.
  • the isolated crystals can be washed with a suitable solvent as necessary.
  • a solvent such as water, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, toluene, acetonitrile, methyl acetate or ether can be used, preferably water or water-containing acetone.
  • the isolated crystal can be dried usually at a temperature of 10 to 100 ° C., preferably at a temperature of 30 to 50 ° C. until the weight becomes almost constant. If necessary, the crystals can be dried in the presence of a desiccant such as silica gel or calcium chloride, or under reduced pressure.
  • a desiccant such as silica gel or calcium chloride
  • the dried crystals are usually absorbed at a temperature of 10 to 30 ° C. at a relative humidity of 20% to 90%, preferably at a temperature of 20 to 30 ° C. and a relative humidity of 50% to 80% until the weight is almost constant. Also good.
  • the acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil of the present invention shows the same pattern as that of FIG. 1 or 2 in X-ray diffraction and FIG. 4 or 5 in thermal analysis (DSC).
  • equivalent pattern means a pattern having no significant difference in behavior of main peaks.
  • the acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil of the present invention contains 1 mol of acetone per 1 mol of trityl olmesartan medoxomil in its dry product.
  • the acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil of the present invention can be led to olmesartan medoxomil through a detritylation step (step of removing a trityl group). That is, the method for producing olmesartan medoxomil of the present invention includes a step of obtaining olmesartan medoxomil by subjecting the acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil obtained in the above step to a detritylation step.
  • a feature of the present invention resides in the use of a novel trityl olmesartan medoxomil acetone solvate crystal as a starting material for the detritylation step.
  • Examples of the detritylation step include, but are not limited to, the methods described in Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 1, and Non-Patent Document 2.
  • acetone solvate crystal of trityl olmesartan medoxomil of the present invention as a synthetic intermediate, high-purity olmesartan medoxomil with a reduced content of impurities or related substances can be produced.
  • impurities or related substances whose content is reduced include olmesartan and olmesartan medoxomil dehydrate.
  • the dosage may vary depending on various conditions such as the patient's symptoms, age, weight and the like.
  • the dose varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit per day is 0.001 mg / kg (preferably 0.01 mg / kg)
  • the upper limit is 10 mg / kg (preferably 1 mg / kg). Yes, it can be administered 1 to 6 times daily depending on symptoms.
  • a tablet containing a dose selected from 5 mg, 10 mg, 20 mg and 40 mg is orally administered once a day. To do.
  • the medicament containing high-purity olmesartan medoxomil obtained in the present invention is, for example, hypertension or a disease derived from hypertension (more specifically, hypertension, heart disease [angina, myocardial infarction, arrhythmia, heart failure). Or cardiac hypertrophy], kidney disease [diabetic nephropathy, glomerulonephritis or nephrosclerosis] or cerebrovascular disease [cerebral infarction or cerebral hemorrhage]).
  • Example 1 (1) Tritylation and DMDO esterification reaction 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1-[[2 '-[1H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl ]
  • Imidazole-5-carboxylic acid (30 g), acetone (210 mL), 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene [DBU] (25.5 g) and triphenylmethyl chloride [TPC] (23.79 g )
  • Water 0.6 mL was added, and the mixture was washed with acetone (30 mL) and stirred at 48 to 52 ° C. for 2 hours.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene
  • TPC triphenylmethyl chloride
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone water (3360 L), and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl)- 2-propyl-1-[[2 '-[2- (triphenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate crude crystal acetone hydrate crystal wet product (1360kg) was obtained.
  • Imidazole-5-carboxylic acid 700 kg
  • acetone 5300 L
  • 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene 614 L
  • triphenylmethyl chloride [TPC] 570 kg
  • Mix rinse with acetone (140 L), add water (14 L), stir at 30-45 ° C. for 1 hour, then at 48-54 ° C. for 2 hours.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone water (3420L), and (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl)- 2-propyl-1-[[2 '-[2- (triphenylmethyl) -2H-tetrazol-5-yl] biphenyl-4-yl] methyl] imidazole-5-carboxylate crude crystal wet product (1460 kg) I got it.
  • Example 3 X-ray crystal diffraction of acetone hydrate crystal
  • the dry crystal obtained in Example 1 and the wet product of the crystal obtained in Example 2 and Reference Example were subjected to about 15 at 60 ° C under vacuum. Powder X-ray crystal diffraction was measured for dry crystals obtained by drying for a period of time.
  • FIG. 1 shows the X-ray crystal diffraction pattern of the crystal obtained in Example 1.
  • the X-ray crystal diffraction pattern of the crystal obtained in the reference example is shown in FIG.
  • Example 4 Thermal analysis of acetone solvate crystals (DSC) The dry crystals obtained in Example 1 and the wet crystals of the crystals obtained in Example 2 and Reference Example were dried at 60 ° C. under vacuum for about 15 hours. It used for analysis (DSC).
  • FIG. 4 shows the thermal analysis (DSC) pattern of the crystal obtained in Example 1.
  • Fig. 6 shows the thermal analysis (DSC) pattern of the crystal obtained in the reference example.
  • Example 5 Acetone content of acetone hydrate crystals
  • the dried crystals obtained in Example 1 and the wet products of crystals obtained in Example 2 and Reference Example were dried at 60 ° C for about 15 hours under vacuum. About the dry crystal
  • Test conditions Detector Hydrogen ionization detector
  • Column Polyethylene glycol for gas chromatography is coated with a thickness of 1 ⁇ m on the inner surface of a fluorinated silica tube with an inner diameter of 0.53 mm and a length of 30 m.
  • Injection port temperature A constant temperature around 200 ° C.
  • Detector temperature A constant temperature around 200 ° C.
  • Carrier gas Helium Flow rate: Adjust so that the retention time of acetone is about 2.5 minutes.
  • the acetone content of the crystals obtained in Example 1 and Example 2 was 6.8%. Since trityl olmesartan medoxomil has a molecular weight of 800.91 and acetone has a molecular weight of 58.08, and the latter 1 mol corresponds to 6.76%, the crystals obtained in Examples 1 and 2 contain 1 mol of acetone per 1 mol of trityl olmesartan medoxomil. Was suggested to be included.

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Abstract

新規なトリチルオルメサルタンメドキソミル含有結晶を提供する。 トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を提供する。

Description

新規溶媒和物結晶
　本発明は新規な溶媒和物結晶に関する。
　アンジオテンシンII受容体拮抗剤であるオルメサルタンメドキソミルは、高血圧症の治療や予防のための医薬の有効成分として有用である（例えば、特許文献１乃至５、ならびに、非特許文献１及び２）。
　オルメサルタンメドキソミルはオルメサルタンから下記の工程を経て製造されるが、最終生成物の前駆体であるトリチルオルメサルタンメドキソミルについては、操作性の改善、ならびに、高純度の最終生成物の効率のよい生産を達成するため、新規な結晶を得ることが望まれていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　
特公平７－１２１９１８号公報（特許第２０８２５１９号） 米国特許第５６１６５９９号公報 国際公開第２００６／０２９０５６号パンフレット 国際公開第２００６／０２９０５７号パンフレット 国際公開第２００６／０７３５１９号パンフレット
J. Med. Chem., 39, 323-338 (1996) Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (Sankyo Kenkyusho Nempo) 55, 1-91 (2003)
　本発明の課題は、新規なトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を提供することにある。
　本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、含水アセトン中でトリチル化およびDMDOエステル化工程を行ったのち反応物を冷却することによりトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶が析出することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明の態様には下記の（１）乃至（２３）が含まれる。
（１）トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶。
（２）粉末Ｘ線結晶回折で図１又は図２と同等のパターンを示す、（１）記載の結晶。
（３）結晶の熱分析で図４又は図５と同等のパターンを示す、（１）又は（２）記載の結晶。
（４）トリチルオルメサルタンメドキソミル１モル当たりアセトン１モルを含有することを特徴とする、（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の結晶。
（５）トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン含有溶液からトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させる工程を含んでなる、（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の結晶の製造方法。
（６）アセトン含有溶液の溶媒が、水を含んでいてもよいアセトンである、（５）記載の方法。
（７）アセトン含有溶液の溶媒が２０％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトンである、（５）記載の方法。
（８）アセトン含有溶液の溶媒が１０％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトンである、（５）記載の方法。
（９）アセトン含有溶液の溶媒が５％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトンである、（５）記載の方法。
（１０）アセトン含有溶液の溶媒が２％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトンである、（５）記載の方法。
（１１）アセトン含有溶液の溶媒がアセトンである、（５）記載の方法。
（１２）種結晶を接種することを特徴とする、（５）乃至（１１）のいずれか一つに記載の方法。
（１３）下記の工程を含んでなる、（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の結晶の製造方法：
［第１工程］水を含んでいてもよいアセトン溶媒中でオルメサルタンをトリチル化およびＤＭＤＯエステル化する工程；
［第２工程］［第１工程］で得られた反応物からトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させる工程。
（１４）結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量が２０％（ｗ／ｗ）以下である、（１３）記載の方法。
（１５）結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量が１０％（ｗ／ｗ）以下である、（１３）記載の方法。
（１６）結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量が５％（ｗ／ｗ）以下である、（１３）記載の方法。
（１７）結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量が２％（ｗ／ｗ）以下である、（１３）記載の方法。
（１８）［第１工程］で得られた反応物を０乃至２５℃に冷却することによりトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させることを特徴とする、（１３）乃至（１７）のいずれか一つに記載の方法。
（１９）［第１工程］で得られた反応物を１５乃至２５℃に冷却することによりトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させることを特徴とする、（１３）乃至（１７）のいずれか一つに記載の方法。
（２０）種結晶を接種することを特徴とする、（１３）乃至（１９）のいずれか一つに記載の方法。
（２１）（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の結晶からトリチル基を除去する工程を含んでなる、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
（２２）（５）記載の工程を含んでなる、（２１）記載の方法。
（２３）（１３）記載の第１工程及び第２工程を含んでなる、（２１）記載の方法。
　本発明において、オルメサルタン、トリチルオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイト、トリチルハライド、及びDMDOハライドは、それぞれ上記図に記載された構造式で表される化合物を示す。トリチルハライド及びDMDOハライドの構造式において、Ｘは、独立してクロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン原子を示す。Trは、トリフェニルメチルを示す。DMDOは、DMDOハライドの構造式においてＸを除いた部分を示す。トリチルオルメサルタンは、下記図に記載された構造式で表される化合物を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　オルメサルタン、トリチルオルメサルタンメドキソミル、オルメサルタンメドキソミル、及びDMDOクロリド（DMDO-Cl）の化合物名は、下記実施例において示され、以下のとおりである。
オルメサルタン：4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2’-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸；
トリチルオルメサルタンメドキソミル：(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2’-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート；
オルメサルタンメドキソミル：(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2'-(1H-テトラゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート；
DMDOクロリド（DMDO-Cl）：4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン。
　本発明の結晶は、その内部構造が三次元的に構成原子（又はその集団）の規則正しい繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体とは区別される。
　同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがあるが、本発明の結晶は、これら結晶多形のいずれであってもよく、２以上の結晶多形の混合物であっても良い。
　本発明の結晶の形態として、例えば、Ｘ線結晶回折で図１又は図２のパターンを示すもの、熱分析で図４又は図５のパターンを示すものをあげることができるが、トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶であればそれらに限定されるものではない。
　本発明の提供する新規な溶媒和物結晶は取り扱い易く、オルメサルタンメドキソミルの合成中間体として有用である。
実施例１で得られた結晶のＸ線結晶回折パターン。 実施例２で得られた結晶のＸ線結晶回折パターン。 参考例で得られた結晶のＸ線結晶回折パターン。 実施例１で得られた結晶の熱分析（DSC）パターン。 実施例２で得られた結晶の熱分析（DSC）パターン。 参考例で得られた結晶の熱分析（DSC）パターン。 実施例１及び２並びに参考例で得られた結晶のアセトン含量。
　本発明の製造方法に使用する出発原料であるオルメサルタンは特公平７－１２１９１８号公報（特許第２０８２５１９号；米国特許第５６１６５９９号公報）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
　本発明のトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶は、例えば、次の工程を経て得ることができる。
（トリチル化工程）
　本工程は、オルメサルタンにアセトン溶媒中、塩基の存在下にトリチルハライドを反応させてトリチルオルメサルタンを製造する工程である。
　トリチルハライドとしては、通常トリチルクロリド、トリチルブロミドが使用されるが、好適にはトリチルクロリドである。
　反応溶媒は、通常、オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量が使用されるが、特に制限されるものではない。
　使用される塩基は、特に制限はないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン（DBU）のようなアミン類を使用することが好ましく、DBUが最適である。
　反応温度は、特に制限はないが、通常0℃乃至溶媒の沸点温度の範囲で行われ、好ましくは20乃至60℃である。
　反応終了後、有機合成化学の分野で通常行われる手法により、トリチルオルメサルタンを単離することができるが、本発明ではトリチルオルメサルタンを単離することなく反応液をそのまま次のDMDOエステル化工程に使用することが好ましい。
（DMDOエステル化工程）
　本工程は、トリチルオルメサルタンにアセトン溶媒中、塩基の存在下にDMDOハライドを反応させてトリチルオルメサルタンメドキソミルを製造する工程である。
　DMDOハライドとしては、通常、DMDOクロリド、DMDOブロミドが使用されるが、DMDOクロリドが好ましい。
　使用される塩基は、先のトリチル化工程と同様であり、DBUが好ましい。
　反応温度は、特に制限はないが、通常0℃乃至溶媒の沸点温度の範囲で行われ、好ましくは20乃至60℃である。
　本発明は、上記のトリチル化工程とDMDOエステル化工程において反応系に水を含ませることが好ましい。
　反応系に含ませる水の量は、通常、反応系に水を加えることにより調整することができる。水は、トリチル化工程において一度に加えることができるが、トリチル化工程とDMDOエステル化工程とに分けて加えることもできる。
　反応系に加える水の量は、出発原料、反応試薬及び溶媒に含有される水分量を考慮して、反応系全体に含まれる水分含量（反応系内の水分含量）が適切な量となるように調整することが好ましい。
　反応系内の水分含量は、出発原料、反応試薬及び反応溶媒に含有される水分量を総計し、反応混合物全体の総重量に対する総水分量（重量）の割合（w/w）％［又は％（w/w）］として定義される。
　出発原料、反応試薬及び反応溶媒に含有される水分量は、カールフィッシャー水分測定装置によって測定することができる。また、市販される試薬や溶媒については提供者による添付文書に記載された測定値または規格値を使用して算出することもできる。
　反応系内の水分含量は、下限に関しては、通常0.3（w/w）％以上であり、好適には0.4（w/w）％以上であり、最も好適には0.5（w/w）％以上である。
　上限に関しては、通常3（w/w）％以下、好適には2（w/w）％以下、最も好適には1.5（w/w）％以下である。
　反応系内の水分含量が増加すると、トリチル化、DMDOエステル化反応の効率が低下し、反応時間の延長や反応収率の低下に繋がる。よって、不純物含量の低減と反応効率の両方を考慮した場合、反応系内の水分含量を1.3（w/w）％以下にするのが好ましい。
　従って、不純物含量の低減と反応効率の両方を考慮した場合の反応系内の水分含量は、通常0.3乃至3.0（w/w）％であり、好適には0.3乃至1.5（w/w）％であり、更に好適には0.4乃至1.5（w/w）％であり、最も好適には0.4乃至1.3（w/w）％である。
　反応系に加える水の量は、より簡便には、出発原料のオルメサルタン（重量）に対する割合(w/w)％として調整することができる。
　出発原料のオルメサルタンは、通常、水分含量0.3乃至0.5（w/w）％のものが使用される。DBUは、通常、水分含量約0.5％のものが使用される。トリフェニルメチルクロリド(TPC)とDMDOクロリドには、通常、ほとんど水が含まれない。溶媒としてアセトンを使用する場合、通常約0.2％の水分を含有するものが使用される。アセトンは、通常、オルメサルタンに対して5乃至20（v/w）倍量を使用する。
　このような条件で反応を行う場合、添加する水の量は、下限に関しては、オルメサルタンに対して通常1.0（w/w）％以上であり、好適には2.0（w/w）％以上であり、最も好適には4.0（w/w）％以上である。ただし、出発原料、試薬及び溶媒に含まれる水分が上記に比べて多い場合には、反応系に加える水の量は少なくてもよい。
　上限に関しては、通常28（w/w）％以下、好適には18（w/w）％以下、最も好適には13（w/w）％以下である。不純物含量の低減と反応効率の両方を考慮した場合、10（w/w）％以下であることが好ましい。
　反応系に加える水の量は、オルメサルタンに対して、通常1.0乃至28（w/w）％であり、好適には1.0乃至13（w/w）％であり、更に好適には2.0乃至13（w/w）％であり最も好適には2.0乃至10（w/w）％である。
（結晶を析出させる工程）
　上記の工程で得られた反応物（反応液）を冷却することにより、トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させることができる。

　アセトン和物の結晶は、反応溶液を濃縮または冷却することによって析出させることができる。また、反応液に適当量の水を加えることによっても析出させることができる。　結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量は、通常20％（w/w）以下であり、好適には10％（w/w）以下であり、更に好適には5％（w/w）以下であり、最も好適には2％(w/w)以下である。
　冷却温度は０乃至２５℃が好適であり、１５乃至２５℃がより好適である。
　冷却時間は通常１０分間以上であり、好適には３０分間以上である。６時間以上冷却することも可能である。
　効率よく所望の結晶を析出させるためには、冷却する際に攪拌することが好ましい。
　結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。アセトン溶媒中の水分含量が5％（w/w）を超える場合には、種結晶を接種することが好ましい。
　また、本発明のトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶は、上記の工程を経る製造方法とは独立して、下記の方法によっても製造することができる。
　すなわち、トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶は、既存の方法で製造されたトリチルオルメサルタンメドキソミルまたはその塩をアセトン含有溶媒に溶解し、ｐＨの調整、溶液の濃縮、貧溶媒の混合、種結晶の添加等を行い、トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物を過飽和状態に導いて析出させることによっても製造することができる。
　アセトン含有溶媒は、水を含んでいてもよいアセトンが好ましい。トリチルオルメサルタンメドキソミルをアセトンに溶解した後に水を加えることもできる。
　アセトンに含まれる水の量は、アセトン和物結晶の析出を妨げない範囲であれば特に制限はないが、通常20％（w/w）以下であり、好ましくは10％（w/w）以下であり、好適には5％（w/w）以下であり、より好適には2％(w/w)以下である。
　結晶の析出は、反応容器中で自然に開始し得るが、種結晶の接種、超音波刺激、反応器の表面を擦る等の機械的刺激を与えることによっても開始又は促進させることができる。アセトンに含まれる水の量が5％（w/w）を超える場合には、種結晶を接種することが好ましい。
　また、必要に応じてｐＨの調節、濃縮、冷却等の操作を行ってもよい。
　例えば、トリチルオルメサルタンメドキソミルをアセトンに溶解し、適当量の水を加えて水分含量を調整し、溶液を濃縮又は冷却することによって、アセトン和物結晶を析出させることができる。
　例えば、トリチルオルメサルタンメドキソミルをアセトンに溶解し、溶液を濃縮または溶液を冷却することによって、アセトン和物結晶を析出させることができる。
　例えば、20％（w/w）以下の水を含有するアセトンにトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解させ、溶液を濃縮または溶液を冷却することによって、アセトン和物結晶を析出させることができる。
　析出した結晶は、例えば、ろ過、遠心分離、または傾斜法によって単離することができる。単離した結晶は必要に応じて適当な溶媒で洗浄することができる。
　アセトン和物結晶を洗浄する場合、例えば水、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、酢酸メチルまたはエーテルのような溶媒を使用することができ、好適には水又は含水アセトンである。
　単離した結晶は、通常１０乃至１００℃の温度で、好ましくは３０乃至５０℃の温度で重量がほぼ一定になるまで乾燥させることができる。結晶の乾燥は、必要に応じて、シリカゲルまたは塩化カルシウムのような乾燥剤の存在下、または、減圧下で行うこともできる。
　乾燥した結晶は、通常１０乃至３０℃の温度、２０％乃至９０％の相対湿度で好ましくは２０乃至３０℃の温度、５０％乃至８０％の相対湿度で重量がほぼ一定になるまで吸湿させてもよい。　本発明のトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶は、Ｘ線回折において図１又は図２と、熱分析（DSC）において図４又は図５と、それぞれ同等のパターンを示す。
　本発明において「同等のパターン」とは、主要ピークの挙動に有意な差がないパターンを意味する。
　本発明のトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶は、その乾燥体においてトリチルオルメサルタンメドキソミル１モル当たりアセトン１モルを含有する。
　本発明のトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶は、脱トリチル化工程（トリチル基を除去する工程）を経てオルメサルタンメドキソミルに導くことができる。すなわち、本発明のオルメサルタンメドキソミルの製造方法は、上記の工程で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を脱トリチル化工程に供することによりオルメサルタンメドキソミルを得る工程をも含むものである。本発明の特徴は新規なトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を脱トリチル化工程の出発原料として使用することにある。脱トリチル化工程としては、例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１、非特許文献２に記載の方法をあげることができるが、特に限定されるものではない。
　本発明のトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を合成中間体として使用することにより、不純物または類縁物質の含量が低減された高純度オルメサルタンメドキソミルを製造することができる。含量が低減される不純物または類縁物質としては、例えば、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルデハイドレイトをあげることができる。
　本発明で得られた高純度オルメサルタンメドキソミルを医薬として使用する場合、投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、一日あたり下限0.001mg/kg（好適には 0.01mg/kg）、上限 10mg/kg（好適には1mg/kg）であり、これを一日１乃至６回症状に応じて投与することができる。
　成人に対して使用する場合、通常、5乃至40mgを1日1回経口投与し、最も好適には、5mg、10mg、20mg、40mgから選択される投与量を含む錠剤を1日1回経口投与する。
　本発明で得られた高純度オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬は、例えば、高血圧症又は高血圧症に由来する疾患（より具体的には、高血圧症、心臓疾患［狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全若しくは心肥大］、腎臓疾患［糖尿病性腎症、糸球体腎炎若しくは腎硬化症］又は脳血管性疾患［脳梗塞若しくは脳出血］）等の予防又は治療に有効である。
　以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2’-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸(30g)、アセトン(210mL)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](25.5g)及びトリフェニルメチルクロリド[TPC](23.79g)を混合し、水(0.6mL)を加え、アセトン(30mL)で洗いこみ、48～52℃で2時間撹拌した。その後、水(0.9mL)を加え、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](18.5g)を注加し、48～52℃で5時間撹拌した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶(アセトン和物晶)取得
　反応液を20℃に冷却、晶析後、15～25℃で40分間撹拌し、水(96mL)を25minかけて滴下後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン水(150mL)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2’-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶湿品(57.83g)を取得した。その後、真空下60℃で約15時間乾燥し、乾品(57.50g)のアセトン和物晶を取得した。
（実施例２）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2’-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸(700kg)、アセトン(4630L)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](610L)及びトリフェニルメチルクロリド[TPC](570kg)を混合し、水(14L)を加え、アセトン(800L)で洗いこみ、48～52℃で2時間撹拌した。その後、水(20L)を加え、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](315L)を注加し、48～52℃で5時間撹拌した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶(アセトン和物晶)取得
　反応液を15～25℃で一夜撹拌晶析後、30℃で水(2170L)を加え、0～5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン水(3360L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2’-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶アセトン和物晶 湿品(1360kg)を取得した。
（参考例）
（１）トリチル化およびDMDOエステル化反応
　4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2’-[1H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボン酸(700kg)、アセトン(5300L)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン[DBU](614L)及びトリフェニルメチルクロリド[TPC](570kg)を混合し、アセトン(140L)で洗いこみ、水(14L)を加え、30～45℃で1時間撹拌し、その後、48～54℃で２時間撹拌した。その後、10～20℃で水(20L)を加え、4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン[DMDO-Cｌ](316L)を注加し、28～32℃で3時間撹拌し、その後、48～52℃で3.5時間撹拌した。
（２）トリチルオルメサルタンメドキソミル粗結晶取得
　反応液を28～32℃で一夜撹拌後、25℃で水(2240L)を加え、15～25℃で撹拌晶析後、0～5℃に冷却し、30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン水(3420L)で洗浄し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル 4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2’-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]ビフェニル-4-イル]メチル]イミダゾール-5-カルボキシレート粗結晶湿品(1460kg)を取得した。
（実施例３）アセトン和物晶のＸ線結晶回折
　実施例１で得られた乾品の結晶、並びに、実施例２及び参考例で得られた結晶の湿品を真空下60℃で約15時間乾燥して得られた乾品の結晶について、粉末Ｘ線結晶回折を測定した。
　実施例１で得られた結晶のＸ線結晶回折パターンを図１に示す。
　実施例２で得られた結晶のＸ線結晶回折パターンを図２に示す。
　参考例で得られた結晶のＸ線結晶回折のパターンを図３に示す。
（実施例４）アセトン和物晶の熱分析（DSC）
　実施例１で得られた乾品の結晶、並びに、実施例２及び参考例で得られた結晶の湿品を真空下60℃で約15時間乾燥して得られた乾品の結晶を、熱分析（DSC）に供した。
　実施例１で得られた結晶の熱分析（DSC）パターンを図４に示す。
　実施例２で得られた結晶の熱分析（DSC）パターンを図５に示す。
　参考例で得られた結晶の熱分析（DSC）パターンを図６に示す。
（実施例５）アセトン和物晶のアセトン含量
　実施例１で得られた乾品の結晶、並びに、実施例２及び参考例で得られた結晶の湿品を真空下60℃で約15時間乾燥して得られた乾品の結晶について、下記の条件でアセトン含量を測定した。
試験条件
　検出器：水素イオン化検出器
　カラム：内径 0.53mm、長さ 30mのフーズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフ用ポリエチレングリコールを厚さ1μmで被覆する。
　カラム温度：50℃を5分間、その後、毎分10℃で180℃まで昇温し、180℃を5分間保持する。
　注入口温度：200℃付近の一定温度。
　検出器温度：200℃付近の一定温度。
　キャリヤーガス：ヘリウム
　流量：アセトンの保持時間が約2.5分になるように調整する。
　スプリット比：　1：5
ヘッドスペース試料導入装置の操作条件
　バイアル内平衡温度：80℃付近の一定温度
　バイアル内平衡時間：30分間
　注入ライン温度：90℃付近の一定温度
　キャリヤーガス：ヘリウム
　試料注入量：1mL
　図７に示すとおり、実施例１及び実施例２で得られた結晶のアセトン含量は6.8%であった。トリチルオルメサルタンメドキソミルは分子量800.91、アセトンは分子量58.08であり、後者１モルは6.76%相当であることから、実施例１及び実施例２で得られた結晶中にはトリチルオルメサルタンメドキソミル１モル当たりアセトン１モルが含まれていることが示唆された。
　これに対し、参考例で得られた結晶のアセトン含量は0.4%であった。
 

Claims (23)

  1. 　トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶。
  2. 　粉末Ｘ線結晶回折で図１又は図２と同等のパターンを示す、請求項１記載の結晶。
  3. 　結晶の熱分析で図４又は図５と同等のパターンを示す、請求項１又は２記載の結晶。
  4. 　トリチルオルメサルタンメドキソミル１モル当たりアセトン１モルを含有することを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の結晶。
  5. 　トリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン含有溶液からトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させる工程を含んでなる、請求項１乃至４のいずれか一つに記載の結晶の製造方法。
  6. 　アセトン含有溶液の溶媒が、水を含んでいてもよいアセトンである、請求項５記載の方法。
  7. 　アセトン含有溶液の溶媒が２０％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトンである、請求項５記載の方法。
  8. 　アセトン含有溶液の溶媒が１０％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトンである、請求項５記載の方法。
  9. 　アセトン含有溶液の溶媒が５％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトンである、請求項５記載の方法。
  10. 　アセトン含有溶液の溶媒が２％（ｗ／ｗ）以下の水を含むアセトンである、請求項５記載の方法。
  11. 　アセトン含有溶液の溶媒がアセトンである、請求項５記載の方法。
  12. 　種結晶を接種することを特徴とする、請求項５乃至１１のいずれか一つに記載の方法。
  13. 　下記の工程を含んでなる、請求項１乃至４のいずれか一つに記載の結晶の製造方法：
    ［第１工程］水を含んでいてもよいアセトン溶媒中でオルメサルタンをトリチル化およびＤＭＤＯエステル化する工程；
    ［第２工程］［第１工程］で得られた反応物からトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させる工程。
  14. 　結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量が２０％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１３記載の方法。
  15. 　結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量が１０％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１３記載の方法。
  16. 　結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１３記載の方法。
  17. 　結晶析出時のアセトン溶媒中の水分含量が２％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１３記載の方法。
  18. 　［第１工程］で得られた反応物を０乃至２５℃に冷却することによりトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させることを特徴とする、請求項１３乃至１７のいずれか一つに記載の方法。
  19. 　［第１工程］で得られた反応物を１５乃至２５℃に冷却することによりトリチルオルメサルタンメドキソミルのアセトン和物結晶を析出させることを特徴とする、請求項１３乃至１７のいずれか一つに記載の方法。
  20. 　種結晶を接種することを特徴とする、請求項１３乃至１９のいずれか一つに記載の方法。
  21. 　請求項１乃至４のいずれか一つに記載の結晶からトリチル基を除去する工程を含んでなる、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
  22. 　請求項５記載の工程を含んでなる、請求項２１記載の方法。
  23. 　請求項１３記載の第１工程及び第２工程を含んでなる、請求項２１記載の方法。
     
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