KR101630885B1

KR101630885B1 - 1-비페닐메틸이미다졸 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR101630885B1
Application number: KR1020107027468A
Authority: KR
Inventors: 고지 사토; 츠토무 야기; 겐지 사쿠라타니; 유이치로 다니
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2008-06-09
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2016-06-15
Anticipated expiration: 2029-06-08
Also published as: CN102083823A; ES2540062T3; US20110092713A1; HUE025230T2; IL209909A; EP2298763B1; JP5415416B2; CA2727220C; US8735598B2; TW201002673A; IL209909A0; JPWO2009151016A1; EP2298763A4; CN102083823B; WO2009151016A1; CA2727220A1; TWI438194B; EP2298763A1; HK1154577A1; KR20110015428A

Abstract

본 발명은 우수한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 갖는 1－비페닐메틸이미다졸 화합물 또는 그 중간체의 제조 방법을 제공한다.
해결 수단
본 발명은 식 (1)

[R^a : H, 알킬] 을 갖는 화합물을, 라디칼 개시 시약의 존재하에서 산화제를 사용하여 산화시키고, 이어서, 암모니아 생성 시약, 및 식 R¹CHO [R¹ : H, 알킬] 를 갖는 화합물 또는 식 R¹C(OR^b)₃ [R¹ : H, 알킬 ; R^b : 알킬] 을 갖는 화합물과 반응시키는 것에 의한, 식 (5)

[R¹, R^a : H, 알킬] 를 갖는 화합물의 제조 방법 등을 제공한다.

Description

1-비페닐메틸이미다졸 화합물의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 1-BIPHENYLMETHYLIMIDAZOLE COMPOUND}

본 발명은 우수한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 갖는 1-비페닐메틸이미다졸 화합물 [바람직하게는, 하기 화합물 (13a)] 또는 그 중간체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 갖는 1-비페닐메틸이미다졸 화합물의 제조 방법으로서, V 법 (비특허문헌 1 참조) 또는 W 법 (특허문헌 1 의 실시예 79 참조) 이 알려져 있다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

타르타르산디에스테르를 사용하여 이미다졸 화합물을 제조하는 방법으로서, X 법이 알려져 있다 (특허문헌 2 참조).

[화학식 5]

1-(시아노비페닐메틸)이미다졸 화합물로부터 1-(테트라졸릴비페닐메틸)이미다졸 화합물을 제조하는 방법으로서, Y 법이 알려져 있다 (특허문헌 3 참조).

[화학식 6]

1-비페닐메틸-4-메톡시카르보닐이미다졸 화합물로부터 1-비페닐메틸-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다졸 화합물을 제조하는 방법으로서, Z 법이 알려져 있다 (특허문헌 4 참조).

[화학식 7]

공업적 관점에 있어서는, 반응캔과 같은 공업용 반응 용기에 있어서 반응이 효율적으로 진행되고, 총 수율이 높고, 반응의 선택성이 높고, 고순도의 목적 화합물을 제공하고, 반응 공정 수가 적으며, 반응이 안전하거나 한 점에서 우수한 제조 방법이 바람직하다.

일본 특허공보 평7-121918호 (대응하는 미국 특허 제5616599호 명세서) 일본 공개특허공보 2004-217542호 일본 특허공보 제3521304호 국제공개 제2007/047838호 팜플렛

Annual Report of Sankyo Research Laboratories, 2003년, 제 55 권, p.1-91

본 발명자들은 1-비페닐메틸이미다졸 화합물 [바람직하게는, 하기 화합물 (13a)] 또는 그 중간체의 제조 방법에 대해 예의 연구하여, 본 발명의 신규 제조 방법이 공업적 관점에 있어서 공지된 제조 방법보다 우수한 것을 알아냈다. 본 발명은 상기 지견에 기초하여 완성되었다.

본 발명은 우수한 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 갖는 1-비페닐메틸이미다졸 화합물 [바람직하게는, 하기 화합물 (13a)] 또는 그 중간체의 신규 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 제조 방법은 하기 A 법 [A 법 (1) 및 A 법 (2)] 또는 B 법에 나타낸다.

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

본 발명에 있어서, R¹ 은 C₁ - C₄ 알킬기를 나타내고, R^a 는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타내고, R^b 는 C₁ - C₆ 알킬기를 나타내고, X 는 클로로기, 브로모기 또는 요오도기를 나타내고, Tr 은 트리페닐메틸기를 나타낸다.

본 발명은, 하나의 측면에 있어서, 이하의 [1] 내지 [33] 을 제공한다.

[1] 식 (1)

[화학식 11]

[식 중, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 을 갖는 화합물을, 라디칼 개시 시약의 존재하에서 산화제를 사용하여 산화시키고,

이어서, 얻어진 화합물을 암모니아 생성 시약, 및, 식 R¹CHO [식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 를 갖는 화합물 또는 식 R¹C(OR^b)₃ [식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타내고, R^b 는 C₁ - C₆ 알킬기를 나타낸다] 을 갖는 화합물과 반응시키는 것에 의한,

식 (5)

[화학식 12]

[식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타내고, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 를 갖는 화합물의 제조 방법.

[2] R¹ 이 1-프로필기이고, 식 R¹CHO 를 갖는 화합물이 사용되는 [1] 에 기재된 제조 방법.

[3] R^a 가 에틸기인 [1] 또는 [2] 에 기재된 제조 방법.

[4] 라디칼 개시 시약이 아조비스 화합물인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[5] 라디칼 개시 시약이 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[6] 산화제가 할로게노숙신이미드 화합물 또는 디할로게노히단토인 화합물인 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[7] 산화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[8] 암모니아 생성 시약이 암모늄염인 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[9] 암모니아 생성 시약이 아세트산암모늄인 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[10] 반응이 차광 조건하에서 실시되는 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[11] R¹ 이 1-프로필기이고, R^a 가 에틸기이고, 라디칼 개시 시약이 아조비스 화합물이고, 산화제가 할로게노숙신이미드 화합물 또는 디할로게노히단토인 화합물이고, 암모니아 생성 시약이 암모늄염이고, 식 R¹CHO 를 갖는 화합물이 사용되는 [1] 에 기재된 제조 방법.

[12] R¹ 이 1-프로필기이고, R^a 가 에틸기이고, 라디칼 개시 시약이 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)이고, 산화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이고, 암모니아 생성 시약이 아세트산암모늄이고, 식 R¹CHO 를 갖는 화합물이 사용되고, 반응이 차광 조건하에서 실시되는 [1] 에 기재된 제조 방법.

[13] 식 (1)

[화학식 13]

[식 중, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 을 갖는 화합물을, 라디칼 개시 시약의 존재하에서 산화제를 사용하여 산화시키는 것에 의한,

식 (2)

[화학식 14]

[식 중, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 를 갖는 화합물의 제조 방법.

[14] R^a 가 에틸기이고, 라디칼 개시 시약이 아조비스 화합물이고, 산화제가 할로게노숙신이미드 화합물 또는 디할로게노히단토인 화합물인 [13] 에 기재된 제조 방법.

[15] R^a 가 에틸기이고, 라디칼 개시 시약이 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)이고, 산화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이고, 반응이 차광 조건하에서 실시되는 [13] 에 기재된 제조 방법.

[16] 식 (9b)

[화학식 15]

[식 중, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 를 갖는 화합물과,

식 M(N₃)_n [식 중, M 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 나타내고, n 은 1 또는 2 를 나타낸다] 을 갖는 무기 아지화염을, 고리형 아민염의 존재하에서 방향족 탄화수소류 중에서 반응시키고, 얻어진 화합물을 가수 분해하는 것에 의한,

식 (10a)

[화학식 16]

를 갖는 화합물의 제조 방법.

[17] R^a 가 에틸기인 [16] 에 기재된 제조 방법.

[18] 무기 아지화염이 아지화나트륨인 [16] 또는 [17] 에 기재된 제조 방법.

[19] 고리형 아민염이 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, N-메틸모르폴린, N-메틸티오모르폴린, N-메틸호모피페리딘 또는 N,N-디메틸호모피페라진의 염산염 혹은 브롬화수소산염인 [16] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[20] 고리형 아민염이 N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸티오모르폴린의 염산염 혹은 브롬화수소산염인 [16] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[21] 고리형 아민염이 N-메틸피페리딘염산염, N,N-디메틸피페라진 2 염산염 또는 N-메틸모르폴린염산염인 [16] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

[22] R^a 가 에틸기이고, 무기 아지화염이 아지화나트륨이고, 고리형 아민염이 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, N-메틸모르폴린, N-메틸티오모르폴린, N-메틸호모피페리딘, 또는 N,N-디메틸호모피페라진의 염산염 혹은 브롬화수소산염인 [16] 에 기재된 제조 방법.

[23] R^a 가 에틸기이고, 무기 아지화염이 아지화나트륨이고, 고리형 아민염이 N-메틸피페리딘염산염, N,N-디메틸피페라진 2 염산염 또는 N-메틸모르폴린염산염인 [16] 에 기재된 제조 방법.

[24] 식 (14)

[화학식 17]

[식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타내고, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 를 갖는 화합물을, 식 MeMgX [식 중, X 는 클로로기, 브로모기 또는 요오도기를 나타낸다] 를 갖는 화합물과 반응시키는 것에 의한,

식 (9)

[화학식 18]

[25] R¹ 이 1-프로필기이고, R^a 가 에틸기인 [24] 에 기재된 제조 방법.

[26] X 가 클로로기인 [24] 또는 [25] 에 기재된 제조 방법.

[27] R¹ 이 1-프로필기이고, R^a 가 에틸기이고, X 가 클로로기인 [24] 에 기재된 제조 방법.

[28] [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법을 반응 공정의 일부에 포함하는, 식 (13a)

[화학식 19]

를 갖는 화합물의 제조 방법.

[29] [13] 내지 [15] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법을 반응 공정의 일부에 포함하는, 식 (13a)

[화학식 20]

를 갖는 화합물의 제조 방법.

[30] [16] 내지 [23] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법을 반응 공정의 일부에 포함하는, 식 (13a)

[화학식 21]

를 갖는 화합물의 제조 방법.

[31] [24] 내지 [27] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법을 반응 공정의 일부에 포함하는, 식 (13a)

[화학식 22]

를 갖는 화합물의 제조 방법.

[32] 식 (13a)

[화학식 23]

를 갖는 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체인, 식 (14a)

[화학식 24]

[식 중, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 를 갖는 화합물.

[33] R^a 가 에틸기인 [32] 에 기재된 식 (14a) 를 갖는 화합물.

본 발명에 있어서, 각 치환기는 이하에 나타낸 의미를 갖는다.

R¹ 에 있어서의 「C₁ - C₄ 알킬」은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬을 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 또는 2-메틸-2-프로필일 수 있고, 바람직하게는 1-프로필 또는 1-부틸이고, 가장 바람직하게는 1-프로필이다.

R^a 에 있어서의 「C₁ - C₄ 알킬」은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬을 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸 또는 2-메틸-2-프로필일 수 있고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 에틸이다.

R^a 는 바람직하게는 C₁ - C₄ 알킬기이다.

R^b 에 있어서의 「C₁ - C₆ 알킬」은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직사슬 또는 분기사슬형의 알킬을 나타내고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸 또는 1-헥실일 수 있고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.

M 에 있어서의 「알칼리 금속」은 바람직하게는 리튬, 나트륨 또는 칼륨이고, 가장 바람직하게는 나트륨이다. M 에 있어서의 「알칼리 토금속」은 바람직하게는 마그네슘 또는 칼슘이다.

X 는 바람직하게는 클로로기 또는 브로모기이고, 가장 바람직하게는 클로로기이다.

본 발명에 관련된 화합물은 공기 중에 두거나, 또는 물 혹은 유기 용매와 혼합하거나 함으로써, 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 이들 수화물 또는 용매화물은 본 발명에 관련된 화합물에 포함된다.

본 발명에 있어서, 화합물의 화학 순도 또는 불순물로서의 화합물의 함유율은 유기 화학의 분야에 있어서 주지의 방법에 따라 결정할 수 있으며, 예를 들어, 고속 액체 크로마토그래피 (이하, HPLC 라고도 한다) 에 있어서의 피크 면적 비율 또는 중량％ 에 의해, 바람직하게는 HPLC 에 있어서의 피크 면적 비율에 의해 결정할 수 있다. HPLC 의 측정 조건은 적절히 선택할 수 있다.

본 발명에 있어서, 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산은 화합물 (10a)

[화학식 25]

를 나타내고, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트는 화합물 (13a)

[화학식 26]

를 나타낸다.

본 발명의 제조 방법은 하기 A 법 또는 B 법에 따라 실시할 수 있다.

[화학식 27]

[화학식 28]

[화학식 29]

A 법 또는 B 법에 있어서, R¹, R^a, R^b, M, X 및 Tr 은 상기와 동일한 의의를 나타낸다. 본 발명에 있어서, 식 (1) 을 갖는 화합물을 화합물 (1) 이라고도 한다. 다른 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.

A 법 또는 B 법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 원료를 어느 정도 용해시키는 것이면 한정되지 않고, 예를 들어, 하기 용매 군에서 선택된다. 용매군은 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 아이소파 E (쉘사 제조), 아이소파 G (쉘사 제조), 아이소파 H (쉘사 제조), 아이소파 L (쉘사 제조), 아이소파 M (쉘사 제조), IP 클린 LX (이데미츠사 제조), IP 클린 HX (이데미츠사 제조), IP 솔벤트 1620 (이데미츠사 제조), IP 솔벤트 2028 (이데미츠사 제조), 마루카졸 R (마루젠사 제조), 마루카졸 8 (마루젠사 제조), 아이소졸 300 (닛세키사 제조), 쉘졸 TG (쉘사 제조), 쉘졸 TK (쉘사 제조), 쉘졸 TM (쉘사 제조) 과 같은 이소파라핀계 탄화수소류 ; 염화메틸렌, 클로로포름, 4 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 3-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 (예를 들어, 1,2-디메톡시에탄), 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 아세트산, 프로피온산과 같은 카르복실산류 ; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭사이드와 같은 술폭사이드류 ; 술포란과 같은 술폰류 ; 물 ; 및 이들의 혼합물로 이루어진다.

A 법 또는 B 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라 상이하며, 적절히 선택된다. 또, 반응 시간은 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라 상이하며, 적절히 선택된다.

A 법 또는 B 법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은 주지의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다. 목적 화합물은, 예를 들어, (ⅰ) 필요에 따라 촉매 등의 불용물을 여과 제거하고, (ⅱ) 반응 혼합물에 물 및 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적 화합물을 추출하고, (ⅲ) 필요에 따라 유기층을 물 세정하고 건조제 (예를 들어, 무수 황산마그네슘 등) 를 사용하여 건조시키고, (ⅳ) 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다. 또, 목적 화합물은 (ⅴ) 반응 혼합물에 목적 화합물을 용해시키지 않는 용매 (예를 들어, 물 등) 를 첨가하고, 필요에 따라 반응 혼합물의 pH 를 조정하고 석출된 결정을 여과 채취함으로써도 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요에 따라 주지의 방법 (예를 들어, 재결정, 재침전 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 등) 에 의해 추가로 정제할 수 있다. 또, 얻어진 목적 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수도 있다.

A 법 또는 B 법의 각 공정의 반응에 있어서, 출발 원료의 R^a 가 수소 원자임으로써 반응이 저해될 수 있는 경우에는, 필요에 따라 주지의 방법에 따라, 카르복시기의 보호 및 탈보호를 실시해도 된다 (예를 들어, T. W. Greene, P. G. Wuts, Protectⅳe Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley ＆ Sons, Inc.).

(A 법)

A 법 [A 법 (1) 및 A 법 (2)] 은 화합물 (13) 의 제조 방법을 나타낸다.

(A-1 공정)

A-1 공정은 공지된 화합물 (1) 을 라디칼 개시 시약 및 산의 존재하에서 산화제를 사용하여 산화시킴으로써, 화합물 (2) 를 제조하는 공정이다. A-1 공정에 있어서, 화합물 (1) 대신에, 그 광학 이성체 또는 라세미체를 사용할 수 있다.

사용되는 라디칼 개시 시약은 라디칼 반응을 개시할 수 있는 것이면 한정되지 않고, 예를 들어, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 2,2'-아조비스-2-메틸부티로니트릴, 2,2'-아조비스-2,4-디메틸발레로니트릴, 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴), 1,1'-아조비스-1-시클로헥산카르보니트릴, 디메틸-2,2'-아조비스이소부틸레이트, 4,4'-아조비스-4-시아노발레릭애시드, 1,1'-아조비스(1-아세톡시-1-페닐에탄)과 같은 아조비스 화합물 ; 디벤조일퍼옥사이드, 디(3-메틸벤조일)퍼옥사이드, 벤조일(3-메틸벤조일)퍼옥사이드, 디라우로일퍼옥사이드, 디이소부틸퍼옥사이드, t-부틸퍼옥시-2-에틸헥사노에이트, 1,1,3,3-테트라메틸부틸퍼옥시-2-에틸헥사노에이트, t-부틸퍼옥시피발레이트, t-부틸퍼옥시네오데카네이트와 같은 유기 과산화물 ; 또는 트리에틸보란, 트리부틸보란과 같은 트리알킬보란 화합물일 수 있고, 바람직하게는 아조비스 화합물이고, 보다 바람직하게는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 또는 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)이고, 가장 바람직하게는 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)이다.

라디칼 개시 시약의 화합물 (1) 에 대한 상대적인 양은 통상적으로 촉매량이고, 바람직하게는 0.001 내지 50 몰％ 이고, 보다 바람직하게는 0.005 내지 10 몰％ 이고, 가장 바람직하게는 0.01 내지 1 몰％ 이다.

사용되는 산은, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 트리플루오로아세트산, 펜타플루오로프로피온산과 같은 유기산 ; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산 ; 또는 염화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산과 같은 무기산일 수 있고, 바람직하게는 유기산이고, 가장 바람직하게는 아세트산이다.

사용되는 산화제는 하이드록시기의 옥소기로의 산화 반응에 사용되는 것이면 한정되지 않고, 예를 들어, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드와 같은 할로게노숙신이미드 화합물 ; 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 [화합물 (16)] 과 같은 디할로게노히단토인 화합물 ; 브롬 ; 아염소산나트륨, 아염소산칼륨과 같은 아염소산염 ; 아브롬산나트륨, 아브롬산칼륨과 같은 아브롬산염 ; 차아염소산나트륨, 차아염소산칼륨과 같은 차아염소산염 ; 차아브롬산나트륨, 차아브롬산칼륨과 같은 차아브롬산염 ; 과망간산칼륨, 이산화망간과 같은 망간 화합물 ; 또는 과요오드산나트륨, 과요오드산과 같은 과요오드산 화합물일 수 있고, 바람직하게는 할로게노숙신이미드 화합물 또는 디할로게노히단토인 화합물이고, 보다 바람직하게는 N-브로모숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이고, 가장 바람직하게는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류 또는 유기산이고, 보다 바람직하게는 에스테르류 또는 유기산이고, 더욱 바람직하게는 유기산이고, 가장 바람직하게는 아세트산이다.

반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.

A-1 공정 및 A-2 공정은 차광 조건하에서 또는 차광되지 않는 조건하에서 실시할 수 있으며, 바람직하게는 차광 조건하에서 실시할 수 있다. 「차광」은 반응 용액에 전혀 광이 닿지 않는 상태를 나타내는 「완전한 차광」, 및 반응 용액에 거의 광이 닿지 않는 상태를 나타내는 「실질적인 차광」을 포함하며, 바람직하게는 실질적인 차광이다.

바람직하게는, A-1 공정에서 얻어진 화합물 (2) 를 단리시키지 않고, 계속해서 A-2 공정이 실시된다.

(A-2 공정)

A-2 공정은 화합물 (2) 를 암모니아 생성 시약, 및 화합물 (3) 또는 화합물 (4) 와 반응시킴으로써, 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다.

사용되는 암모니아 생성 시약은, 예를 들어, 아세트산암모늄, 프로피온산암모늄, 이소부티르산암모늄, 피발산암모늄, 탄산암모늄과 같은 암모늄염 ; 또는 암모니아수이고, 바람직하게는 암모늄염이고, 가장 바람직하게는 아세트산암모늄이다.

사용되는 화합물 (3) 은 바람직하게는 포름알데히드, 아세트알데히드, 프로파날, 1-부타날 또는 1-펜타날이고, 가장 바람직하게는 1-부타날이다. 사용되는 화합물 (4) 는 바람직하게는 오르토포름산메틸, 오르토포름산에틸과 같은 포름산오르토에스테르 ; 오르토아세트산메틸, 오르토아세트산에틸과 같은 아세트산오르토에스테르 ; 오르토프로피온산메틸, 오르토프로피온산에틸과 같은 프로피온산오르토에스테르 ; 오르토부탄산메틸, 오르토부탄산에틸과 같은 부탄산오르토에스테르 ; 또는 오르토펜탄산메틸과 같은 펜탄산오르토에스테르이고, 보다 바람직하게는 부탄산오르토에스테르이고, 가장 바람직하게는 오르토부탄산메틸이다. A-2 공정에 있어서, 바람직하게는 화합물 (3) 이 사용된다.

사용되는 용매는 바람직하게는 에테르류, 니트릴류 또는 알코올류이고, 보다 바람직하게는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄이고, 가장 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄이다.

반응 시간은 바람직하게는 30 분간 내지 48 시간이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6 시간이다.

화합물 (5) 는 산과 조합함으로써 염으로서 취득할 수도 있다. 화합물 (5) 와 염을 형성하는 산은 아민과 염을 형성할 수 있는 것이면 한정되지 않고, 예를 들어, A-5 공정에 있어서 나타낸 산일 수 있고, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화수소산 또는 황산이고, 더욱 바람직하게는 염산 또는 브롬화수소산이고, 가장 바람직하게는 염산이다.

화합물 (5) 의 염은 염기로 처리하여 산을 제거함으로써 화합물 (5) 로 변환시킬 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들어, A-4 공정에 있어서 나타낸 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물일 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이고, 가장 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.

(A-3 공정)

A-3 공정은 화합물 (5) 를 화합물 (6) 과 반응시킴으로써, 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 화합물 (6) 은 바람직하게는 메틸마그네슘클로라이드 또는 메틸마그네슘브로마이드이고, 가장 바람직하게는 메틸마그네슘클로라이드이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 톨루엔, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 톨루엔 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이다.

반응 온도는 바람직하게는 -40 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 -20 내지 20 ℃ 이다.

(A-4 공정)

A-4 공정은 화합물 (7) 을 염기의 존재하에서 화합물 (8) 과 반응시킴으로써, 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.

사용되는 염기는 질소 원자의 알킬화 반응에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 예를 들어, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염 ; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염 ; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 수산화칼슘, 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물 ; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 ; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드와 같은 알칼리 금속 아미드 ; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드 ; 리튬디이소프로필아미드와 같은 리튬알킬아미드 ; 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드와 같은 리튬실릴아미드 ; 또는, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기 아민일 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕사이드 또는 리튬실릴아미드이고, 보다 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 알콕사이드이고, 더욱 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡사이드 또는 나트륨에톡사이드이고, 가장 바람직하게는 나트륨메톡사이드 또는 나트륨에톡사이드이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 케톤류, 아미드류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 톨루엔, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 톨루엔 및 디메틸포름아미드의 혼합물이다.

반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 100 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 이다.

(A-5 공정)

A-5 공정은 화합물 (9) 를 고리형 아민염의 존재하에서 무기 아지화염과 반응시키는 공정이다.

사용되는 고리형 아민염은 고리형 아민 및 산으로 형성되는 염을 나타낸다.

고리형 아민염을 형성하는 고리형 아민은 고리 내에 1 개 이상의 질소 원자를 함유하고, 또한 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 이상의 원자를 함유해도 되는 포화 복소환기를 나타내고, 예를 들어, 아지리딘, N-메틸아지리딘, 아제티딘, N-메틸아제티딘, 피롤리딘, N-메틸피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 피페라진, N,N-디메틸피페라진, N,N-디에틸피페라진, 모르폴린, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 티오모르폴린, N-메틸티오모르폴린, N-에틸티오모르폴린, 호모피페리딘, N-메틸호모피페리딘, 호모피페라진 또는 N,N-디메틸호모피페라진일 수 있고, 바람직하게는 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, N-메틸모르폴린, N-메틸티오모르폴린, N-메틸호모피페리딘 또는 N,N-디메틸호모피페라진이고, 보다 바람직하게는 N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸티오모르폴린이고, 가장 바람직하게는 N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진 또는 N-메틸모르폴린이다. 또, 다른 관점에서는, 고리형 아민은 바람직하게는 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, N-메틸티오모르폴린, N-메틸호모피페리딘 또는 N,N-디메틸호모피페라진이고, 더욱 바람직하게는 N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진 또는 N-메틸티오모르폴린이고, 가장 바람직하게는 N-메틸피페리딘 또는 N,N-디메틸피페라진이다.

고리형 아민염을 형성하는 산은 아민과 염을 형성할 수 있는 것이면 한정되지 않고, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 펜타플루오로프로피온산, 옥살산과 같은 유기산 ; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캠퍼 술폰산, 트리플루오로메탄술폰산과 같은 유기 술폰산 ; 또는, 염화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 붕산, 탄산, 황화수소, 아지화수소와 같은 무기산일 수 있고, 바람직하게는 유기산 또는 무기산이고, 보다 바람직하게는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 아지화수소이고, 더욱 바람직하게는 염산, 브롬화수소산 또는 황산이고, 보다 더 바람직하게는 염산 또는 브롬화수소산이고, 가장 바람직하게는 염산이다.

고리형 아민염은 바람직하게는 N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, N-메틸모르폴린, N-메틸티오모르폴린, N-메틸호모피페리딘, 또는 N,N-디메틸호모피페라진의 염산염 혹은 브롬화수소산염이고, 보다 바람직하게는 N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, N-메틸모르폴린, 또는 N-메틸티오모르폴린의 염산염 혹은 브롬화수소산염이고, 더욱 바람직하게는 N-메틸피페리딘, N,N-디메틸피페라진, 또는 N-메틸모르폴린의 염산염 혹은 브롬화수소산염이고, 보다 더 바람직하게는 N-메틸피페리딘염산염, N,N-디메틸피페라진 2 염산염 또는 N-메틸모르폴린염산염이고, 가장 바람직하게는 N-메틸피페리딘염산염 또는 N,N-디메틸피페라진 2 염산염이다. 본 발명에 있어서, 염산염은 1 염산염 및 2 염산염을 포함하고, 브롬화수소산염은 1 브롬화수소산염 및 2 브롬화수소산염을 포함한다. A-5 공정에 있어서, 시판되는 고리형 아민염을 사용할 수 있고, 반응 용액 중에서 고리형 아민 및 산으로 고리형 아민염을 형성시킬 수도 있다.

고리형 아민염의 화합물 (9) 에 대한 상대적인 양 (몰비) 은 바람직하게는 1 내지 5 이고, 보다 바람직하게는 2 내지 4 이고, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3.5 이다.

사용되는 무기 아지화염은 바람직하게는 아지화나트륨이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 에테르류, 케톤류, 아미드류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 방향족 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 톨루엔 또는 자일렌이고, 가장 바람직하게는 톨루엔이다. 또, 다른 관점에서는, 사용되는 용매는 바람직하게는 톨루엔, 자일렌, 시클로펜틸메틸에테르, 메틸이소부틸케톤, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물이다.

반응 온도는 바람직하게는 0 내지 200 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 80 내지 150 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간이고, 보다 바람직하게는 3 내지 48 시간이다.

A-5 공정의 반응 종료 후, 과잉된 무기 아지화염은 산성 조건하에서 아질산염 (바람직하게는, 아질산나트륨 또는 아질산칼륨) 에 의해 분해시킬 수 있다.

A-5 공정에 있어서의 화합물 (9) 의 R^a 가 수소 원자인 경우에는, A-6 공정은 실시되지 않는다. A-5 공정에 있어서의 화합물 (9) 의 R^a 가 C₁ - C₄ 알킬기인 경우에는, 계속해서 A-6 공정이 실시되고, 바람직하게는 A-5 공정에서 얻어진 화합물을 단리시키지 않고 계속해서 A-6 공정이 실시된다.

(A-6 공정)

A-6 공정은 A-5 공정에서 얻어진 화합물을 염기성 조건하에서 가수 분해함으로써, 화합물 (10) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 염기는 에스테르기의 가수 분해에 사용될 수 있는 것이면 한정되지 않고, 예를 들어, A-4 공정에 있어서 나타낸 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물이고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이고, 가장 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다.

사용되는 용매는 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 알코올류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 이들의 혼합물이고, 가장 바람직하게는 톨루엔 및 2-프로판올의 혼합물이다. A-5 공정 및 A-6 공정에 있어서, 바람직하게는 공통의 용매가 사용된다. A-6 공정에 있어서는, 가수 분해에 필요한 물이 사용된다.

반응 온도는 바람직하게는 0 내지 200 ℃ 이고, 보다 바람직하게는 0 내지 40 ℃ 이다.

반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 72 시간이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10 시간이다.

반응 종료 후, 반응 혼합물에 염산 등을 첨가함으로써 반응 혼합물의 pH 를 산성으로 조정하고, 석출된 결정을 여과 채취함으로써, 화합물 (10) 을 얻을 수 있다. 조정된 반응 혼합물의 pH 는 바람직하게는 1 내지 5 이고, 보다 바람직하게는 2 내지 4 이다.

(A-7 공정)

A-7 공정은 화합물 (10) 을 트리페닐메틸클로라이드와 반응시키고, 이어서 얻어진 화합물을 화합물 (11) 과 반응시킴으로써, 화합물 (12) 를 제조하는 공정이다.

A-7 공정은 공지된 방법 또는 그것에 준거한 방법에 따라 실시할 수 있다 [예를 들어, 일본 특허공보 평7-121918호 (대응하는 미국 특허공보 제5616599호) 의 실시예 79(a) 및 78(a)].

(A-8 공정)

A-8 공정은 화합물 (12) 의 트리페닐메틸기를 산의 존재하에서 제거함으로써, 화합물 (13) 을 제조하는 공정이다.

A-8 공정은 공지된 방법 또는 그것에 준거한 방법에 따라 실시할 수 있다 [예를 들어, 일본 특허공보 평7-121918호 (대응하는 미국 특허공보 제5616599호) 의 실시예 78(b)].

(B 법)

B 법은 A 법에서 사용되는 화합물 (9) 를 제조하는 방법이다.

(B-1 공정)

B-1 공정은 화합물 (5) 를 염기의 존재하에서 화합물 (8) 과 반응시킴으로써, 화합물 (14) 를 제조하는 공정이다.

B-1 공정은 A-4 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.

(B-2 공정)

B-2 공정은 화합물 (14) 를 화합물 (6) 과 반응시킴으로써, 화합물 (9) 를 제조하는 공정이다.

B-2 공정은 A-3 공정과 동일한 방법에 따라 실시할 수 있다.

본 발명의 제조 방법은 공업적 실용성, 총 수율, 반응의 선택성, 고순도의 목적 화합물의 제공 등의 공업적 관점에서 (특히, 하기의 점에서) 공지된 제조 방법보다 우수하다.

(ⅰ) 반응캔과 같은 공업용 반응 용기는 통상적으로 밀폐되어 있어, 그 반응 용기 중에서의 반응은 차광 조건하에서 실시된다. 공지된 X 법에 나타낸 반응은, 차광 조건하에서는 진행되지 않기 때문에, 공업적 실용성이 없다. 그 반면, 본 발명의 제조 방법 [화합물 (1) 로부터 화합물 (5) 를 제조하는 방법] 에 있어서의 반응은 차광 조건하에서 효율적으로 진행되기 때문에, 공업적 실용성을 갖는다. 또, 차광되지 않는 조건하에서도, 본 발명의 제조 방법 [화합물 (1) 로부터 화합물 (5) 를 제조하는 방법] 은 공지된 X 법에 나타낸 반응보다 수율의 면에서 우수하다.

(ⅱ) 트리에틸아민염산염의 존재하에서 시아노기를 테트라졸릴기로 변환시키는 방법이 알려져 있지만, 고리형 아민염을 사용한 당해 반응은 알려지지 않았다 (Y 법 ; 특허문헌 3 참조). 고리형 아민염을 사용하는 본 발명의 제조 방법 [화합물 (9) 로부터 화합물 (10) 을 제조하는 방법] 은 공지된 방법보다 수율의 면에서 우수하다.

(ⅲ) 시아노기 및 에스테르기를 갖는 화합물과 구핵 시약의 반응에서는, 양방의 기가 구핵 시약과 반응할 가능성이 있어, 목적 화합물이 양호한 수율로 얻어지지 않을 것이 예측된다. 또, 시아노기 및 에스테르기를 갖는 화합물의 시아노기가 선택적으로 반응하는 예가 알려져 있다 (예를 들어, Chemistry Letters, 1983년, 제 8 권, p.1231 ; Tetrahedron Letter, 2000년, 제 41 권, p.8803 ; Journal of Organometallic Chemistry, 1991년, 제 403 권, p.21). 또한, 1-비페닐메틸-4-메톡시카르보닐이미다졸 화합물과 메틸그리냐르 시약의 반응이 알려져 있지만, 출발 원료에는 시아노기는 존재하지 않는다 (Z 법 ; 특허문헌 4 참조). 그 반면, 본 발명의 제조 방법 [화합물 (14) 로부터 화합물 (9) 를 제조하는 방법] 에 있어서의 반응에서는, 선택적으로 에스테르기가 반응하여, 목적으로 하는 화합물 (9) 가 양호한 수율로 얻어진다.

실시예

이하에 실시예 및 참고예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예에 있어서, 아이소파 E (상품명) 및 아이소파 G (상품명) 는 쉘사로부터 입수할 수 있다.

(실시예 1) 디에틸디옥소부탄디오에이트 (A-1 공정)

실시예 1 은 차광 조건하에서 실시되었다.

L-타르타르산디에틸에스테르 (300 g), 아세트산 (3 ℓ), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (894 g) 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴) (4.5 g) 을 혼합하고, 반응액을 55 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 1.5 ℓ 가 될 때까지 감압 농축시켜, 표제 화합물의 아세트산 용액을 황색 액체로서 얻었다.

(실시예 2) 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (A-2 공정)

실시예 2 는 차광 조건하에서 실시되었다.

아세트산암모늄 (900 g) 의 테트라하이드로푸란 현탁액 (3 ℓ) 에, 실시예 1 에서 얻어진 디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액 (1.5 ℓ) 및 부타날 (157.4 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (1.2 ℓ) 을 적하하였다. 반응액을 60 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에 빙랭시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 감압 농축 후, 잔류물에 톨루엔 및 1 N 염산을 첨가하여 수층을 분리시켰다. 수층에 식염 및 톨루엔을 첨가하여 빙랭시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 수층을 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 아이소파 G 를 첨가하여 결정 석출 후 2 시간 교반하였다. 유기층에 다시 아이소파 G 를 첨가하여 빙랭하에서 2.5 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (290 g) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(실시예 3) 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (A-1 및 A-2 공정)

실시예 3 은 차광 조건하에서 실시되었다.

L-타르타르산디에틸에스테르 (100.3 g), 아세트산 (1 ℓ), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (304 g) 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴) (1.5 g) 을 혼합하고, 반응액을 55 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 500 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축시켜, 디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액을 황색 액체로서 얻었다.

아세트산암모늄 (100 g) 의 테트라하이드로푸란 현탁액 (1 ℓ) 에, 상기에서 얻어진 디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액, 및 부타날 (52.5 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (500 ㎖) 을 적하하였다. 반응액을 60 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에 빙랭시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 감압 농축 후, 잔류물에 톨루엔 및 1 N 염산을 첨가하여 수층을 분리시킨 후, 수층에 식염 및 톨루엔을 첨가하여 빙랭시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 수층을 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 아이소파 G 를 첨가하여 결정 석출 후 1 시간 교반하였다. 유기층에 다시 아이소파 G 를 첨가하여 빙랭하에서 2.5 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (96.6 g) 을 황색 결정으로서 얻었다. 얻어진 화합물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 2 의 화합물의 것과 일치하였다.

(실시예 4) 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (A-1 및 A-2 공정)

실시예 4 는 차광 조건하에서 실시되었다.

L-타르타르산디에틸에스테르 (10.0 g), 아세트산 (100 ㎖), N-브로모숙신이미드 (34.5 g) 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴) (0.15 g) 을 혼합하고, 반응액을 55 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 50 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축시켜, 디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액을 황색 액체로서 얻었다.

아세트산암모늄 (10 g) 의 테트라하이드로푸란 현탁액 (100 ㎖) 에, 상기에서 얻어진 디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액, 및 부타날 (5.25 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 을 적하하였다. 반응액을 60 ℃ 에서 3 시간 교반한 후에 빙랭시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 감압 농축 후, 잔류물에 톨루엔 및 1 N 염산을 첨가하여 수층을 분리시킨 후, 수층에 식염 및 톨루엔을 첨가하여 빙랭시키고, 5 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 얻어진 수층을 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축시키고, 아이소파 G 를 첨가하여 결정 석출 후 1 시간 교반하였다. 유기층에 다시 아이소파 G 를 첨가하여 빙랭하에서 2.5 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (9.61 g) 을 황색 결정으로서 얻었다. 얻어진 화합물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 2 의 화합물의 것과 일치하였다.

(실시예 5) 디에틸 1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (A-1 및 A-2 공정)

실시예 5 는 차광 조건하에서 실시되었다.

L-타르타르산디에틸에스테르 (2.0 g), 아세트산 (20 ㎖), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (6.0 g) 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴) (30 ㎎) 을 혼합하고, 반응액을 55 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 10 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축시켜, 디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액을 황색 액체로서 얻었다.

얻어진 디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액에 아세트산에틸 (17 ㎖) 및 아세트산 (7 ㎖) 을 첨가하였다. 반응액에 빙랭하, 내온 10 ℃ 이하에서 36 ％ 포름알데히드 수용액 (3.45 ㎖) 을 첨가하고, 계속해서 아세트산암모늄 (17.2 g) 을 내온 10 ℃ 이하에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30 분간, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 5 N 수산화나트륨을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 아세트산에틸 용액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 표제 화합물 (1.50 g, 수율 : 73 ％) 이 얻어진 것이 밝혀졌다.

HPLC 분석 조건 :

칼럼 : SHISEIDO CAPCELL PAK CN UG120 250 × 4.6 ㎜

이동상 : 20 mM 인산 완충액 (pH 7) / 아세토니트릴 ＝ 70 / 30

유속 : 1.0 ㎖/min

검출 파장 : 254 ㎚

칼럼 온도 40 ℃

유지 시간 : 4.5 min.

(실시예 6) 에틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (A-3 공정)

질소 분위기하에서 실시예 2 에서 얻어진 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (9.7 g) 를 톨루엔 (9 ㎖) 및 테트라하이드로푸란 (18 ㎖) 에 용해시키고, 그 반응액에 빙랭하에서 메틸마그네슘클로라이드의 테트라하이드로푸란 용액 (3 M, 52.4 ㎖) 및 톨루엔 (20 ㎖) 의 혼합액을 5 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 1.5 시간 교반한 후에 물에 첨가하고, 반응 혼합물에 3 N 염산을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 7 로 조정하고, 유기층을 10 중량％ 식염수로 세정 후, 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물 (8.09 g) 을 갈색 유상물로서 얻었다.

(실시예 7) 에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (A-4 공정)

질소 분위기하에서 실시예 6 에서 얻어진 에틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (8.09 g) 를 톨루엔 (28.3 ㎖) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (18 ㎖) 에 용해시키고, 그 반응액에 나트륨에톡사이드 (2.43 g) 를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 교반한 후, 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (9.70 g) 을 첨가하고, 반응액을 40 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 5.4 중량％ 식염수에 첨가하고, 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 약 절반의 용량까지 감압 농축시킨 후, 아이소파 E 를 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하고, 다시 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (13.1 g) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(실시예 8) 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (A-5 및 A-6 공정)

(실시예 8a)

실시예 7 에서 얻어진 에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (2.0 g) 의 톨루엔 용액 (3 ㎖) 에 아지화나트륨 (0.9 g) 및 N,N'-디메틸피페라진 2 염산염 (1.3 g) 을 첨가하고, 반응액을 96 내지 100 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 40 ℃ 이하로 냉각시키고, 톨루엔 및 2-프로판올을 첨가하였다. 반응액을 14.6 중량％ 아질산나트륨 수용액에 첨가하고, 반응 혼합물에 20 중량％ 염산을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 3.8 로 조정하였다. 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하여 유기층을 분리시키고, 10 중량％ 식염수로 세정하였다. 유기층에 5 중량％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙랭하에서 2 시간 교반하였다. 분리된 수층에 아세토니트릴을 첨가한 후, 20 중량％ 염산을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 3.8 로 조정하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고 건조시켜, 표제 화합물 (1.94 g) 을 백색 결정으로서 얻었다.

실시예 8a 는 톨루엔 대신에 하기의 용매를 사용하여 실시할 수도 있다. 사용된 용매 및 반응 수율을 표 1 에 나타낸다.

실시예	용매	수율 (％)
8a	톨루엔	89
8b	자일렌	90
8c	시클로펜틸메틸에테르	91
8d	메틸이소부틸케톤	90
8e	톨루엔/N,N-디메틸포름아미드 [9/1 (v/v)]	91

실시예 8a 는 N,N'-디메틸피페라진 2 염산염 대신에 하기의 고리형 아민염을 사용하여 실시할 수도 있다. 사용되는 고리형 아민염의 에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트에 대한 몰비는 3 이다. 사용된 고리형 아민염 및 반응 수율을 표 2 에 나타낸다. 비교로서, 비고리형 아민염인 트리에틸아민염산염을 사용한 경우의 반응 수율 (일본 특허공보 제3521304호의 실시예 2) 을 함께 나타낸다.

실시예	고리형 아민염	수율 (％)
8a	N,N'-디메틸피페라진 2 염산염	89
8f	N-메틸피페리딘염산염	89
8g	N-메틸모르폴린염산염	90
8h	N-메틸피롤리딘염산염	87
트리에틸아민염산염		72

표 2 의 결과로부터, 본 발명의 제조 방법 [화합물 (9) 로부터 화합물 (10) 을 제조하는 방법] 은 공지된 Y 법에 나타낸 반응보다 수율의 면에서 우수한 것이 밝혀졌다.

(실시예 9) 디에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (B-1 공정)

실시예 2 에서 얻어진 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (30.7 g) 및 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴 (33.4 g) 을 아세톤 (45 ㎖) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (45 ㎖) 에 용해시키고, 그 반응액에 탄산칼륨 (29.3 g) 을 첨가하고, 반응액을 55 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 톨루엔을 첨가하고, 유기층을 물로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물 (53.8 g) 을 황색 결정으로서 얻었다.

(실시예 10) 에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (B-2 공정)

질소 분위기하 및 빙랭하에서 톨루엔 (38.5 ㎖) 에, 메틸마그네슘클로라이드의 테트라하이드로푸란 용액 (3.0 M, 9.05 ㎖) 및 실시예 9 에서 얻어진 디에틸 1-(2'-시아노비페닐-4-일)메틸-2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (5.5 g) 의 톨루엔 용액 (16.5 ㎖) 을 3 시간에 걸쳐 동시에 적하하였다. 반응액을 30 분간 교반한 후, 물에 첨가하고, 반응 혼합물에 2 N 염산을 첨가하여 반응 혼합물의 pH 를 2.2 로 조정하였다. 유기층을 물로 세정하고, 약 절반의 용량까지 감압 농축시킨 후, 아이소파 E 를 첨가하여 실온에서 16 시간 교반하고, 다시 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (4.9 g) 을 백색 결정으로서 얻었다. 얻어진 화합물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 7 의 화합물의 것과 일치하였다.

실시예 10 의 결과로부터, 본 발명의 제조 방법 [화합물 (14) 로부터 화합물 (9) 를 제조하는 방법] 에 있어서의 반응에서는, 선택적으로 에스테르기가 반응하여, 목적으로 하는 화합물이 양호한 수율로 얻어지는 것이 밝혀졌다.

(실시예 11) 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (A-1 및 A-2 공정)

(실시예 11a) 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트·염산염

실시예 11a 는 차광 조건하에서 실시되었다.

L-타르타르산디에틸에스테르 (50.0 g), 아세트산 (900 ㎖), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (149.1 g) 및 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴) (750 ㎎) 을 혼합하고, 반응액을 70 ℃ 에서 2 시간, 계속해서 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 약 300 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축시켜, 디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액을 황색 액체로서 얻었다.

디에틸디옥소부탄디오에이트의 아세트산 용액에 부타날 (26.2 g) 의 1,2-디메톡시에탄 용액 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 얻어진 용액을 아세트산암모늄 (150 g) 의 1,2-디메톡시에탄 현탁액 (550 ㎖) 에 적하하였다. 반응액을 실온에서 1 시간, 계속해서 60 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 8 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리시켰다. 유기층을 감압 농축 후, 잔류물에 톨루엔 및 1 N 탄산암모늄 수용액을 첨가하여 수층을 분리시켰다. 유기층에 이소프로판올 및 진한 염산을 첨가하고 감압 농축시킨 후, 추가로 톨루엔 및 이소프로판올을 첨가하여 결정 석출 후 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (51.0 g) 을 백색 결정으로서 얻었다.

(실시예 11b) 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트

실시예 11a 에서 얻어진 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트·염산염 (50.0 g) 및 식염 (50.0 g) 을 물 (500 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액 (30 ㎖) 을 첨가한 후, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (40.7 g) 을 백색 결정으로서 얻었다. 얻어진 화합물의 각종 스펙트럼 데이터는 실시예 2 의 화합물의 것과 일치하였다.

(참고예 1) 디에틸 2-프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트

참고예 1 은 차광 조건하에서 실시되었다.

L-타르타르산디에틸에스테르 (2.0 g) 의 아세트산 용액 (20 ㎖) 에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (6.0 g) 을 첨가하고, 반응액을 55 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 10 ㎖ 가 될 때까지 감압 농축시켰다. 아세트산암모늄 (6.0 g) 의 테트라하이드로푸란 현탁액 (20 ㎖) 에, 상기에서 얻어진 아세트산 용액 (10 ㎖) 및 부타날 (1.04 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (12 ㎖) 을 적하하고, 반응액을 60 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 HPLC 로 분석한 결과, 표제 화합물은 생성되지 않았음이 밝혀졌다.

HPLC 분석 조건 :

칼럼 : SHISEIDO CAPCELL PAK CN UG120 250 × 4.6 ㎜

이동상 : 20 mM 아세트산암모늄 수용액 / 아세토니트릴 ＝ 65 / 35

유속 : 1.0 ㎖/min

검출 파장 : 210 ㎚

칼럼 온도 40 ℃

유지 시간 : 5.8 min.

참고예 1 및 실시예 1 내지 4 의 결과로부터, 공지된 X 법에 나타낸 반응은 차광 조건하에서는 진행되지 않지만, 본 발명의 제조 방법 [화합물 (1) 로부터 화합물 (5) 를 제조하는 방법] 에 있어서의 반응은 차광 조건하에서 효율적으로 진행되는 것이 밝혀졌다.

(참고예 2) 디에틸 1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트

참고예 2 는 차광 조건하에서 실시되었다.

L-타르타르산디에틸에스테르 (2.0 g) 의 아세트산에틸 용액 (34.2 ㎖) 에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (3.3 g) 을 첨가하고, 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (17 ㎖) 을 첨가한 후, 빙랭하, 내온 10 ℃ 이하에서 36 ％ 포름알데히드 수용액 (3.45 ㎖) 을 첨가하고, 계속해서 아세트산암모늄 (17.2 g) 을 내온 10 ℃ 이하에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30 분간, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 5 N 수산화나트륨을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 아세트산에틸 용액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 표제 화합물은 생성되지 않았음이 밝혀졌다. HPLC 분석 조건은 실시예 5 와 동일하다.

참고예 2 및 실시예 5 의 결과로부터, 공지된 X 법에 나타낸 반응은 차광 조건하에서는 진행되지 않지만, 본 발명의 제조 방법 [화합물 (1) 로부터 화합물 (5) 를 제조하는 방법] 에 있어서의 반응은 차광 조건하에서 효율적으로 진행되는 것이 밝혀졌다.

(참고예 3) 디에틸 1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트

참고예 3 은 차광되지 않는 조건하에서 실시되었다.

L-타르타르산디에틸에스테르 (2.0 g) 의 아세트산에틸 용액 (34.2 ㎖) 에 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (3.3 g) 을 첨가하고, 반응액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 (17 ㎖) 을 첨가한 후, 빙랭하, 내온 10 ℃ 이하에서 36 ％ 포름알데히드 수용액 (3.45 ㎖) 을 첨가하고, 계속해서 아세트산암모늄 (17.2 g) 을 내온 10 ℃ 이하에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30 분간, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 5 N 수산화나트륨을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 아세트산에틸 용액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 표제 화합물 (1.24 g, 수율 : 60 ％) 이 얻어진 것이 밝혀졌다. HPLC 분석 조건은 실시예 5 와 동일하다.

참고예 3 및 실시예 5 의 결과로부터, 차광되지 않는 조건하에서도, 본 발명의 제조 방법 [화합물 (1) 로부터 화합물 (5) 를 제조하는 방법] 은 공지된 X 법에 나타낸 반응보다 수율의 면에서 우수한 것이 밝혀졌다.

(참고예 4) 에틸 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1H-이미다졸-5-카르복실레이트

질소 분위기하 및 빙랭하에서 메틸마그네슘클로라이드의 테트라하이드로푸란 용액 (3.0 M, 1.4 ㎖) 에, 디에틸 2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복실레이트 (0.5 g) 의 테트라하이드로푸란 용액 (5.0 ㎖) 을 2 시간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온에서 3 시간 교반한 후, 1 N 염산을 첨가하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻어진 아세트산에틸 용액을 HPLC 로 정량 분석한 결과, 표제 화합물 (420.1 ㎎, 수율 : 85 ％) 이 얻어진 것이 밝혀졌다.

HPLC 분석 조건 :

칼럼 : WATERS XTERRA RP18 150 × 4.6 ㎜

이동상 : 20 mM 인산 완충액 (pH 3) / 아세토니트릴 ＝ 60 / 40

유속 : 1.0 ㎖/min

검출 파장 : 254 ㎚

칼럼 온도 40 ℃

유지 시간 : 4.9 min.

(참고예 5)

톨루엔 대신에 하기의 용매를 사용하고, 실시예 8a 와 동일한 방법에 따라 반응을 실시하였다. 사용된 용매 및 반응 수율을 표 3 에 나타낸다.

참고예	용매	수율 (％)
5a	N,N-디메틸포름아미드	73
5b	N,N-디메틸아세트아미드	39
5c	1,3-디메틸-2-이미다졸리디논	51

산업상 이용가능성

본 발명의 제조 방법은 공업적 실용성, 총 수율, 반응의 선택성, 고순도의 목적 화합물의 제공 등의 공업적 관점에서 공지된 제조 방법보다 우수하다.

Claims

식 (1)

[식 중, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 을 갖는 화합물을, 라디칼 개시 시약의 존재하에서 산화제를 사용하여 산화시키고,
이어서, 얻어진 화합물을 암모니아 생성 시약, 및, 식 R¹CHO [식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 를 갖는 화합물과 반응시키는 것에 의한,
식 (5)

[식 중, R¹ 은 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 을 갖는 화합물의 제조 방법으로,
상기 산화제가 할로게노숙신이미드 화합물 또는 디할로게노히단토인 화합물이고, 상기 암모니아 생성 시약이 암모늄염인 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 1-프로필기인 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R^a 가 에틸기인 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
라디칼 개시 시약이 아조비스 화합물인 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
라디칼 개시 시약이 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)인 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
산화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
암모니아 생성 시약이 아세트산암모늄인 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
반응이 차광 조건하에서 실시되는 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 1-프로필기이고, R^a 가 에틸기이고, 라디칼 개시 시약이 아조비스 화합물인 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 1-프로필기이고, R^a 가 에틸기이고, 라디칼 개시 시약이 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)이고, 산화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이고, 암모니아 생성 시약이 아세트산암모늄이고, 반응이 차광 조건하에서 실시되는 제조 방법.
식 (1)

[식 중, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 을 갖는 화합물을, 라디칼 개시 시약의 존재하에서 산화제를 사용하여 산화시키는 것에 의한,
식 (2)

[식 중, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다] 를 갖는 화합물의 제조 방법으로,
상기 산화제가 할로게노숙신이미드 화합물 또는 디할로게노히단토인 화합물인 제조 방법.
제 11 항에 있어서,
R^a 가 에틸기이고, 라디칼 개시 시약이 아조비스 화합물인 제조 방법.
제 11 항에 있어서,
R^a 가 에틸기이고, 라디칼 개시 시약이 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)이고, 산화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인이고, 반응이 차광 조건하에서 실시되는 제조 방법.
하기 단계 (i) 내지 (vii)을 포함하는,
식 (13a)

를 갖는 화합물의 제조 방법:
(i) 제 2 항에 기재된 제조 방법에 따라 하기 식 (5)을 갖는 화합물을 제조하는 단계:

[식 중, R¹ 은 1-프로필기를 나타내고, R^a 는 수소 원자 또는 C₁ - C₄ 알킬기를 나타낸다];
(ii) 단계 (i) 에서 수득된 식 (5)을 갖는 화합물과 식 MeMgX [식 중, X 는 클로로기, 브로모기 또는 요오도기를 나타낸다] 를 갖는 화합물을 반응시키는 단계;
(iii) 염기의 존재하에서 단계 (ii)에서 수득된 화합물과 4'-(브로모메틸)비페닐-2-카르보니트릴을 반응시키는 단계;
(iv) 고리형 아민염의 존재하에서 단계 (iii)에서 수득된 화합물과 아지화나트륨을 반응시키는 단계;
(v) 염기의 존재하에서 단계 (iv) 에서 수득된 화합물을 가수 분해하는 단계;
(vi) 단계 (v)에서 수득된 화합물을 트리페닐메틸 클로라이드와 반응시키고, 이어서 하기 식

을 갖는 화합물과 반응시키는 단계; 및
(vii) 단계 (vi)에서 수득된 화합물에서 트리페닐메틸기를 제거하는 단계.
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