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WO2010075665A1 - 一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法 - Google Patents

一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法 Download PDF

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WO2010075665A1
WO2010075665A1 PCT/CN2009/001300 CN2009001300W WO2010075665A1 WO 2010075665 A1 WO2010075665 A1 WO 2010075665A1 CN 2009001300 W CN2009001300 W CN 2009001300W WO 2010075665 A1 WO2010075665 A1 WO 2010075665A1
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WO
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release
silybin
add
sustained
silibinin
Prior art date
Application number
PCT/CN2009/001300
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English (en)
French (fr)
Inventor
徐希明
余江南
曹霞
朱源
Original Assignee
江苏大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 江苏大学 filed Critical 江苏大学
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Definitions

  • the invention relates to a high-efficiency long-acting pharmaceutical preparation and a preparation method thereof, in particular to a 72-hour sustained release silybin high-efficiency long-acting sustained-release tablet and a preparation method thereof.
  • Silybin is a flavonoid extracted from the fruit of the plantaceae Silybum marianus. It has obvious protection and stabilizes liver cells. It has various liver diseases. Different degrees of therapeutic effects have become an ideal liver damage repair drug, widely used in the treatment of liver diseases such as acute and chronic hepatitis, liver fibrosis and early cirrhosis [see: Flora K, Hahn M, Rahn H, et al. Milkthisle (silybum marianum) for the therapy of live disease. Am J Gastroenterol, 1998, 93 (13) : 139.]. Since SLB is insoluble in water, the oral bioavailability of common oral preparations is low.
  • Solid dispersion technology is widely used due to its simple preparation method and remarkable solubilization effect.
  • Zhen-ping Wei Shi-rui Mao, Dian-zhou Bi, et al.
  • Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004, 13(4): 254.
  • the dissolution rate and dissolution rate of the drug can be increased, the absorption of the drug can be improved, and the bioavailability can be improved, but there are still disadvantages such as frequent administration and large fluctuation of peak-to-valley concentration.
  • the controlled release preparation has the advantages of reducing the total dose and the number of medications, avoiding the phenomenon of blood concentration peaks and valleys, reducing toxic side effects, improving patient compliance, and the like, and is widely used in clinical practice.
  • the solubilized drug is solubilized to prepare a sustained-release preparation, which can make up for the disadvantages of large fluctuations in blood concentration and frequent administration after drug solubilization.
  • Mesopor materials are porous materials with a pore size of 2-50 nm. According to the order of mesopores, they can be classified into disordered and ordered.
  • the ordered mesoporous material structure has the following characteristics: 1. The long-range structure is ordered; 2. The pore size distribution is narrow and can be adjusted and controlled between 1. 5-lOnm; 3. The specific surface is up to 1000m7g ; 4. The porosity is high; The surface is rich in unsaturated groups and the like.
  • the ordered mesoporous material has the following advantages as a drug carrier: 1. It is non-toxic, physiologically active, and biocompatible; 2.
  • the active site facilitates the uniform dispersion of the drug at the active site in the pores, so that the ordered mesoporous material adsorbs the drug and has a sustained release effect; 3.
  • the integrity of the drug structure can be maintained.
  • ordered mesoporous materials can obtain ideal controlled release effects. Ordered mesoporous materials with different pore structures have different controlled release effects.
  • the invention is based on the quick release of the solid dispersion, the ordinary slow release of the hydrophilic gel skeleton material, and the long-acting sustained release "triple release" mechanism of the ordered mesoporous material, and the preparation of a combination of immediate release and double sustained release.
  • a 72-hour sustained release silybin high-efficiency long-acting preparation with the dual advantages of features, high efficiency and long-term effectiveness.
  • a combination of solid dispersion technology, ordered mesoporous nanoparticle preparation technology and hydrophilic gel matrix material preparation technology was used to prepare a silybin with high bioavailability, stable drug release in vivo, and 72-hour sustained release. Efficient long-acting preparation.
  • a high-efficiency long-acting preparation of silybin which is composed of a solid dispersion of silybin, silybin silica nanoparticle, a sustained-release skeleton material and a release-promoting agent, and the mass ratio between them is:
  • ⁇ : release release agent 1: 0. 5-1. 25 : 0. 1-0. 3 : 0. 1 -0.
  • silybin silica nanoparticles wherein the drug loading of the silybin silica nanoparticles is 51.29 ⁇ 51.77%, and the silybin solid dispersion comprises povidone K30, soybean phospholipid, acrylic resin IV,
  • the above-mentioned high-efficiency long-acting preparation of silybin is a tablet or a capsule.
  • the sulphuric acid is 0. 3-0. 8g, acrylic acid is used to prepare the above-mentioned method of the high-efficiency long-acting tablet of the silybin, which is composed of the following steps: Step 1. Weighing SLB lg, PVP-K30 l-3g, soybean phospholipid 0. 3-0. Resin IV No. 0. 2-0.
  • Step 2 Take 20-80ml of cyclohexane, add NP-10 4-8ml, mix; add l_3ml n-hexanol, 25. 6% ammonia water l-3mL, stir at room temperature for lh; slowly add tetraethyl orthosilicate 3 - 5ml, stirred at room temperature for 24h; added anhydrous ethanol 40-80ml, ultrasonic lh; centrifuged at 15000rpm for 15min, the precipitate was washed three times with steamed water; added with appropriate amount of water freeze-dried to obtain 8g-32g of silica nanoparticle powder ;
  • silica nanoparticles were added to 0.6 mol/L N3 ⁇ 4C0 3 solution 1000 ml, 60-70 ° C, 200 W respectively for 5-5 min, 15000 rpm, centrifuged for 15 min, washed three times with distilled water; added 10 ml of distilled water, freeze-dried, Mesoporous silica nanoparticles;
  • Step 2 Mix the silibinin solid dispersion lg prepared in the first step, and the hypromellose K4M 0. 2- 0. 3g, low-substituted hydroxypropyl cellulose 0. 1-0. 2g, mix After that, an appropriate amount of 70% sugar syrup is added to prepare a soft material, and a wet granule is obtained through a 16 mesh sieve, and then dried at 60 ° C for 30 minutes, and then taken out through a 16 mesh sieve to obtain a sustained release granule 1 ;
  • Step 2 Step 2: Step 2: Step 2: Step 2: Preparation of the silibinin solid dispersion lg prepared in the first step, with hypromellose K4M0. 1-0. 2g, low-substituted hydroxypropyl cellulose 0. 2- 0. 3g, step 2
  • Step 5 The sustained-release granule 1 prepared in the step 3 and the sustained-release granule 2 obtained in the step 4 are in accordance with the sustained-release granule 1:
  • the sustained-release granules 2 1 : 2.
  • the above preparation method of the silybin high-efficiency long-acting preparation which can mix the sustained-release granule 1 prepared in the step 3 and the sustained-release granule 2 prepared in the step 4 in a ratio of 1: 2.75-1:4; By filling the capsule, the silybin high-efficiency long-acting capsule of the present invention is obtained.
  • the beneficial effects of the invention are:
  • the invention is based on the immediate release of a solid dispersion, the general sustained release of a hydrophilic gel matrix material, and the long-acting sustained-release "triple release" mechanism of ordered mesoporous materials, combined with immediate release and ordinary sustained release.
  • the ordered mesoporous material Based on the preparation technology of "double release drug" sustained-release preparation, the ordered mesoporous material has high specific surface area and large pore volume, which is beneficial to adsorbing drugs, and can release the drug slowly for a long time.
  • Porous silica nanoparticles are used as carrier materials, combining solid dispersion technology, ordered mesoporous nanoparticle preparation technology and hydrophilic gel matrix material preparation technology to prepare first-time release, post-release, and long-lasting
  • the SLB long-acting sustained-release preparation has the characteristics of immediate release and double sustained release.
  • the prepared SLB high-efficiency long-acting preparation and the control preparation were studied by Beagle dogs in vivo. The results showed that: SLB high-efficiency long-acting preparation has a half-life extension of 14.8 times, MRT is extended by 4.52 times, and SLB is released in Beagle dogs.
  • the curve shows that the release is smooth, achieving a long-lasting sustained release effect of 72 hours.
  • the results are shown in Figure 3.
  • the invention adopts the combination of solid dispersion technology and nano technology.
  • soybean phospholipid is added in the preparation of SLB immediate release solid dispersion, which can promote the absorption of SLB in vivo; on the other hand, SLB nanocrystallization due to the application of nanoparticles After significantly increasing the rate and extent of absorption of SLB in the body, it is also beneficial to improve the bioavailability of SLB efficient long-acting preparations. Therefore, the SLB high-efficiency long-acting sustained-release preparation prepared by the invention is not only a long-acting sustained-release preparation but also a high-efficiency preparation, and is a novel sustained-release preparation having both the advantages of "high efficiency and long-acting effect".
  • the prepared SLB long-acting sustained-release preparation and the control preparation were tested by Beagle dogs in vivo, and the results showed that the relative bioavailability of the SLB long-acting sustained-release preparation was 383%. It can be used for the development of modern high-efficiency long-acting sustained-release preparations administered once a day for 3 days.
  • Figure 3 is a graph showing the in vivo drug time of the high-efficiency long-acting sustained-release preparation of the silybin prepared by the present invention. detailed description
  • the soft material was passed through a 16 mesh sieve to obtain wet granules, which were baked at 60 ° C for 30 minutes, taken out, and sieved through a 16 mesh sieve to obtain a sustained release granule 2 .
  • the sustained-release granules 1 and the sustained-release granules 2 were mixed in a ratio of 1:2, tableted, and the pressure was controlled at 40-60 N to prepare a silybin high-efficiency long-acting tablet.
  • Embodiment 2 Embodiment 2
  • 3 ⁇ SiO2 nanoparticles were added to 0. 6M Na 2 C0 3 3000mL, 60 ° C, 65 ° C, 70 ° C, 200W respectively for 4 minutes and 20 seconds, 4 minutes and 10 seconds, 4 minutes, 15000 rpm, centrifugation for 15 minutes, The distilled water was washed three times; 1 mL of distilled water was added, and lyophilized to obtain mesoporous silica nanoparticles.
  • sustained-release granules 1 and the sustained-release granules 2 are mixed in a ratio of 2:3, and then filled with capsules to prepare a high-efficiency long-acting capsule of silybin.
  • Embodiment 3
  • the lg silica nanoparticles were added to 0 ⁇ 6M N3 ⁇ 4C0 3 1000 ml, 60° C., 200 W respectively for 4 min, 15000 rpm, centrifuged for 15 min, and washed three times with distilled water; 10 ml of distilled water was added, and lyophilized to obtain mesoporous silica nanoparticles.
  • the sustained-release granules 1 and the sustained-release granules 2 are mixed in a ratio of 2:3, tableted, and the pressure is controlled at 40-60 N to prepare a high-efficiency long-acting tablet of silybin.
  • Embodiment 4
  • the lg silica nanoparticles were added to 0.6 M Na 2 C0 3 1000 ml, 65 ° C, 200 W respectively for 5 min, 15000 rpm, centrifuged for 15 min, and washed three times with distilled water; 10 ml of distilled water was added, and lyophilized to obtain mesoporous silica. Nanoparticles.
  • sustained-release granules 1 and the sustained-release granules 2 are mixed in a ratio of 2:3, tableted, and the pressure is controlled at 40-60 N to prepare a high-efficiency long-acting tablet of silybin.
  • the soft material was passed through a 16 mesh sieve to obtain wet granules, which were baked at 60 ° C for 30 minutes, taken out, and sieved through a 16 mesh sieve to obtain a sustained release granule 2 .
  • the sustained-release granules 1 and the sustained-release granules 2 were mixed in a ratio of 1:1, tableted, and the pressure was controlled at 40-60 N to prepare a silybin high-efficiency long-acting tablet.
  • sustained-release granules 1 and the sustained-release granules 2 are mixed in a ratio of 1:1, tableted, and the pressure is controlled at 40-60 N to prepare a high-efficiency long-acting tablet of silybin.

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Description

一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法 技术领域
本发明涉及一种高效长效药物制剂及其制备方法， 特别是一种 72 小时缓释的水飞 蓟宾高效长效缓释片及其制备方法。 背景技术
水飞蓟宾 （Silybin, SLB) 是从菊科植物水飞蓟 （Silybum marianus) 果实中提取 分离得到的黄酮类化合物， 因其具有明显的保护和稳定肝细胞作用， 对各种肝脏疾病都 有不同程度的治疗作用， 现已成理想的肝损伤修复药物， 临床上广泛用于治疗急慢性肝 炎、 肝纤维化和早期肝硬化等肝病 [参见： Flora K, Hahn M, Rahn H, et al. Milkthisle (silybum marianum) for the therapy of live disease. Am J Gastroenterol, 1998, 93 (13) :139.]。 由于 SLB难溶于水， 普通口服制剂生物利用度较低， 近期有关 SLB新 剂型与新制剂研究集中于提高其口服制剂的生物利用度， 如， 制成卵磷脂复合物、 固体 分散体、 环糊精包合物等 [参见： Giacomelli S, Gallo D, Apollonio P, et al. Silybin and its bioavailable phospholipid complex (IdB1016) otentiate in vitro and in vivo the activity of cisplatin. Life Sci, 2002, 70(12)： 1447; 李凤前， 胡晋红， 朱全刚. 水飞蓟宾固体分散体中总黄酮的测定. 中草药， 2002， 33(1) : 31; 李凤前， 胡 晋红， 王慧， 等. PEG6000固体分散体系对难溶性药物水飞蓟素的增溶作用与晶格变化 的关系. 药学学报， 2002, 37(4) :294; Lirussi F, Beccarello A, Zanette G, et al. Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease. Efficacy study of a new preparation of an anti-oxidant agent. Di abets Nutr Me tab, 2003, 15(4) :222. ]
固体分散技术由于其制备方法简单， 增溶效果显著等优点， 应用较为广泛 [参见： 邓莉等. 水飞蓟宾固体分散体的制备及体外溶出研究. 第二军医大学学报.2000, 21 (10): 961.； Zhen-ping Wei, Shi-rui Mao, Dian-zhou Bi， et al. Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC. Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004, 13(4) : 254.； Fude Cui, Mingshi Yang, Yanyan Jiang. Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersion l structure by quasi-emulsion solvent diffusion method. Journal of Controlled Release, 2003, 97 (3) : 375. ]。 难溶性药物制备成固体分散体后， 可以增加药物的溶' 解度与溶出速率， 改善药物的吸收， 提高生物利用度， 但仍存在频繁给药、 峰谷浓度波 动较大等缺点。 缓控释制剂具有减少用药总剂量和用药次数、 避免血浓峰谷现象、 降低 毒副作用、 提高病人顺应性等优点， 在临床上应用日益广泛。 将难溶性药物增溶后制备 成缓释制剂， 可以弥补药物增溶后产生的血药浓度波动较大、 频繁给药等缺点。 [参见： Kathy W. Y. Lee, Tri-Hung Nguyen, Tracey Hanley, et al. Nanostructure of liquid crystalline matrix determines in vitro sustained release and in vivo oral absorption kinetics for hydrophilic model drugs. International Journal of Pharmaceutics, 2009, 365 (1—2)： 190.； Jie—Xin Wang, Zhi—Hui Wang, Jian—Feng Chen, et al. Direct encapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained release applications. Materials Research Bulletin, 2008, 43 (12)：. 3374. ]。
近年来， 具有特殊结构和特殊形貌的介孔材料研究备受关注。 介孔 （Mesopore) 材 料是孔径为 2-50nm的多孔材料， 根据介孔是否有序， 可分为无序和有序两类。 有序介 孔材料结构具有以下特点： 1.长程结构有序； 2.孔径分布窄并可在 1. 5-lOnm之间调节 和控制； 3.比表面高达 1000m7g; 4.孔隙率高； 5.表面富含不饱和基团等。 有序介孔材 料作为药物载体具有以下优点： 1.本身无毒、 无生理活性， 生物相容； 2.具有均匀可调 的孔道， 丰富的硅垸基可作为和有机客体分子反应的新的活性位点， 有利于结合在活性 位点上的药物均匀地分散在孔道内， 使有序介孔材料吸附药物并具有缓释作用； 3. 能 够保持药物结构的完整性。 有序介孔材料作为疏水性药物的控释载体， 能够获得理想的 控释效果， 不同孔道结构的有序介孔材料， 控释效果不同。
本发明基于固体分散体的速释、 亲水凝胶骨架材料的普通缓释、 有序介孔材料的长 效缓释 "三重释药"机理， 制备了一种兼具速释与双重缓释特征、 高效与长效双重优点 的 72小时缓释的水飞蓟宾高效长效制剂。 发明内容
将固体分散技术、 有序介孔纳米粒制备技术、 亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结 合， 制备了一种生物利用度高、 体内释药平稳、 72小时缓释的水飞蓟宾高效长效制剂。
本发明的技术方案如下： 一种水飞蓟宾高效长效制剂， 它由水飞蓟宾的固体分散体、 水飞蓟宾二氧化硅纳米 粒、 缓释骨架材料及促释放剂组成， 它们之间的质量比为： 水飞蓟宾固体分散体： 载水 飞蓟宾二氧化硅纳米粒： 缓释骨架材嵙： 促释放剂 =1 : 0. 5-1. 25 ： 0. 1-0. 3 ： 0. 1-0. 3, 其中载水飞蓟宾二氧化硅纳米粒的载药量为 51. 29~51.77%， 水飞蓟宾固体分散体中包 含聚维酮 K30、 大豆磷脂、 丙烯酸树脂 IV号， 水飞蓟宾与其它辅料的质量比为： 水飞蓟 宾 ： 聚维酮 Κ30 ： 大豆磷脂： 丙烯酸树脂 iv号 =1： 1-3： 0.3-0.8： 0.2~0.5。
上述的水飞蓟宾高效长效制剂为片剂或胶囊。
一种制备上述水飞蓟宾高效长效片剂的方法， 它基本上由下列步骤组成： 步骤 1. 称取 SLB lg， PVP- K30 l-3g，大豆磷脂 0. 3-0. 8g，丙烯酸树脂 IV号 0. 2-0. 5g， 加入 20-40ml无水乙醇溶解 （必要时可置于 70°C水浴中加速溶解） 后， 于 6CTC水浴， 90rpm旋转蒸发至近干， 于 70°C水浴完全挥去溶剂， 置一 20°C冰箱中 2h后， 放置 60°C 烘箱 12h， 粉碎， 过 80目筛， 得固体分散体， 备用；
步骤 2. 取 20-80ml环己烷， 加入 NP- 10 4-8ml， 混匀； 加入 l_3ml正己醇， 25. 6 %氨水 l-3mL， 室温搅拌 lh; 缓慢滴加正硅酸四乙酯 3- 5ml， 室温搅拌 24h; 加入无水 乙醇 40- 80ml， 超声 lh; 在 15000rpm， 离心 15min， 沉淀用蒸镏水洗三次； 加入适量水 冷冻干燥， 得到二氧化硅纳米粒粉末 8g-32g;
取 lg上述的二氧化硅纳米粒加入 0. 6mol/L N¾C03溶液 1000ml , 60- 70°C， 200W分 别超声 4- 5min， 15000rpm, 离心 15min， 蒸馏水洗涤三次； 加入 10ml蒸馏水， 冷冻干 燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒；
取 2g水飞蓟宾， 溶于 10-20ml无水乙醇， 加入 lg上述的介孔二氧化硅纳米粒浸润
24小时， 15000rpm离心 15min， 沉淀用无水乙醇洗三次， 加入 10ml蒸馏水冷冻干燥得 载水飞蓟宾二氧化硅纳米粒 2g， 载药量为 51. 29-51.77%；
步骤 3. 取步骤 1制得的水飞蓟宾固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 2- 0. 3g、 低取代羟丙基纤维素 0. 1-0. 2g， 混匀后， 加入适量 70%的糖桨制备软材， 过 16目筛得 到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 1 ;
步骤 4. 取步骤 1制得的水飞蓟宾固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M0. 1-0. 2g、 低取代羟丙基纤维素 0. 2- 0. 3g， 步骤 2制得的载水飞蓟宾二氧化硅纳米粒 1. 25- 2. 5g 混匀后， 加入适量 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后 取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 2;
步骤 5. 将步骤 3制得的缓释颗粒 1和步骤 4制得的缓释颗粒 2， 按照缓释颗粒 1： 缓释颗粒 2 = 1 : 2. 75-1： 4的比例混合后， 压片， 压力控制在 40- 60N, 即制得本发明 的水飞蓟宾高效长效片剂。
上述的水飞蓟宾高效长效制剂的制备方法， 它可以将步骤 3制得的缓释颗粒 1和步 骤 4制得的缓释颗粒 2按照 1 : 2. 75-1 : 4的比例混合后灌装胶囊， 制得本发明的水飞 蓟宾高效长效胶囊。 本发明的有益效果：
1. 本发明基于固体分散体的速释、 亲水凝胶骨架材料的普通缓释、 有序介孔材料 的长效缓释 "三重释药"机理， 以速释与普通缓释相结合的 "双释药"缓释制剂制备技 术为基础， 又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔体积， 有利于吸附药物， 能够长时间缓慢释放药物的优点， 选择有序介孔二氧化硅纳米粒为载体材料， 将固体分 散技术、 有序介孔纳米粒制备技术、 亲水凝胶骨架材料制备技术三者相结合， 制备先速 释、 后缓释、 再长效缓释的 SLB长效缓释制剂， 使其具有速释与双重缓释特征。 所制备 的 SLB高效长效制剂及对照制剂经 Beagle犬体内药动学研究， 结果表明： SLB高效长效 制剂体内半衰期延长 14. 8倍， MRT延长4. 52倍， SLB在 Beagle犬体内释药曲线显示其 释放平稳， 实现了 72小时的长效缓释效果， 结果见图 3。
2. 本发明采用固体分散技术与纳米技术的结合， 一方面在制备 SLB速释固体分散 体时加入了大豆磷脂， 可促进 SLB的体内吸收； 另一方面， 由于纳米粒的运用， SLB纳 米化后显著增加了 SLB在机体内吸收的速度和程度， 同样有利于提高 SLB高效长效制剂 的生物利用度。 因此， 本发明制备的 SLB高效长效缓释制剂既是一种长效缓释制剂， 也 是一种高效制剂， 是兼具 "高效与长效"双重优点的新型缓释制剂。 所制备的 SLB长效 缓释制剂及对照制剂经 Beagle犬体内药动学研究，结果表明： SLB长效缓释制剂相对生 物利用度为 383%。 可用于 3天给药 1次的现代高效长效缓释制剂的开发。
3.二氧化硅生物相容， 安全无毒，来源广泛；用本发明的方法制备二氧化硅纳米粒， 具有制备方法简单、 不需要特殊设备、 制备过程中影响因素少、 重现性好等优点。 附图说明
图 1为本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图；
图 2为本发明制备的介孔二氧化硅纳米粒的粒径分布图；
图 3本发明制备的水飞蓟宾高效长效缓释制剂 Beagle犬体内药时曲线。 具体实施方式
以下实施例所用材料和仪器
实验材料： 聚维酮 K30 (上海胜浦新型材料有限公司）； 大豆磷脂（上海太伟药业有 限公司）； IV号丙烯酸树脂（淮南山河药用辅料有限公司）； 正硅酸四乙酯 （国药集团化 学试剂有限公司）； 羟丙甲纤维素 K4M (上海卡乐康包衣技术有限公司）； 低取代羟丙基 纤维素 （上海卡乐康包衣技术有限公司）； NP-10 (上海嘉芳贸易有限公司）。
实验仪器： 旋转蒸发仪 （Heidolph公司， 德国）； H66025超声清洗机 （无锡超声电 子设备厂）； ADP单冲压片机 （上海天祥健台制药机械有限公司）。 实施例一
称取 SLB lg， PVP-K30 lg， 大豆磷脂 0. 2g， 丙烯酸树脂 IV号 0. lg， 加入 20ml无水 乙醇溶解（必要时可置于 70°C水浴中加速溶解）后， 于 60Ό水浴， 90rpm旋转蒸发至近 干， 于 70°C水浴完全挥去溶剂， 置一 2CTC冰箱中 2h后， 放置 6CTC烘箱 12h， 粉碎， 过 80目筛， 得固体分散体， 备用。
取 30mL环己垸， 加入 NP- 10 4mL, 混匀； 加入 lml正己醇， 25. 6%氨水 lmL， 室温 搅拌 lh; 缓慢滴加正硅酸四乙酯 3mL， 室温搅拌 24h; 加入无水乙醇 40mL， 超声 lh; 在 15000rpm, 离心 15min， 沉淀用蒸馏水洗三次； 加入适量水冷冻千燥， 得到二氧化硅纳 米粒粉末。
取 2g二氧化硅纳米粒加入 0. 6M N¾C03 3000mL, 60°C， 65°C， 70。C， 200W分别超 声 4分 20秒， 4分 10秒， 4分， 15000rpm， 离心 15min， 蒸馏水洗涤三次； 加入 lmL 蒸馏水， 冷冻干燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒 （见图 1和图 2)。
取 3gSLB，溶于 20ml无水乙醇，加入 1. 5g介孔二氧化硅纳米粒浸润 24小时， 15000rpm 离心 15min，沉淀用无水乙醇洗三次，加入 lmL蒸馏水冷冻干燥得载药二氧化硅纳米粒。
取 SLB固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 2g、 低取代羟丙基纤维素 0. 2g， 混 匀后， 加入适量 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后取 出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 1。
取 SLB固体分散体 1. 8g， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 36g、 低取代羟丙基纤维素 0. 4g， 载药二氧化硅纳米粒 2g混匀后，加入适量 70%的糖浆制备软材，过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 2。 缓释颗粒 1和缓释颗粒 2按照 1： 2的比例混合后， 压片， 压力控制在 40- 60N， 制 得水飞蓟宾高效长效片剂。 实施例二
称取 SLB lg， PVP-K30 3g， 大豆磷脂 0. 8g， 丙烯酸树脂 IV号 0. 5g， 加入 40ml无水 乙醇溶解（必要时可置于 70°C水浴中加速溶解）后， 于 60°C水浴， 90rpm旋转蒸发至近 干， 于 70°C水浴完全挥去溶剂， 置一 20°C冰箱中 2h后， 放置 60°C烘箱 12h， 粉碎， 过 80目筛， 得固体分散体， 备用。
取 80mL环己垸， 加入 NP- 10 8mL， 混匀； 加入 3ml正己醇， 25. 6%氨水
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室温 搅拌 lh; 缓慢滴加正硅酸四乙酯 5mL， 室温搅拌 24h; 加入无水乙醇 80mL， 超声 lh; 在 15000rpm, 离心 15min， 沉淀用蒸馏水洗三次； 加入适量水冷冻干燥， 得到二氧化硅纳 米粒粉末。
取 3g二氧化硅纳米粒加入 0. 6M Na2C03 3000mL, 60°C， 65 °C , 70 °C , 200W分别超 声 4分 20秒， 4分 10秒， 4分， 15000rpm， 离心 15min， 蒸熘水洗涤三次； 加入 lmL 蒸馏水， 冷冻干燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒。
取 3gSLB，溶于 20ml无水乙醇，加入 1. 5g介孔二氧化硅纳米粒浸润 24小时， 15000rpm 离心 15min， 沉淀用无水乙醇洗三次， 加入 lmL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取 SLB固体分散体 1. 8g， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 4g、 低取代羟丙基纤维素 0. 4g， 混匀后， 加入适量 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后 取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 1。
取取 SLB固体分散体 1. 8g，与羟丙甲纤维素 K4M 0. 36g、低取代羟丙基纤维素 0. 4g， 载药二氧化硅纳米粒 3g混匀后，加入适量 70%的糖浆制备软材，过 16目筛得到湿颗粒， 于 6CTC烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 2。
缓释颗粒 1和缓释颗粒 2按照 2 : 3的比例混合后， 灌装胶囊， 制得水飞蓟宾高效 长效胶囊。 实施例三
称取 SLB lg, PVP-K30 1. 2g， 大豆磷脂 0. 4g， 丙烯酸树脂 IV号 0. 3g， 加入 25ml无 水乙醇溶解（必要时可置于 70°C水浴中加速溶解）后， 于 60°C水浴， 90rpm旋转蒸发至 近干， 于 70°C水浴完全挥去溶剂， 置一 20°C冰箱中 2h后， 放置 60°C烘箱 12h， 粉碎， 过 80目筛， 得固体分散体， 备用。
取 30ml环己垸， 加入 NP- 10 5ml， 混匀； 加入 1. 2ml正己醇， 25. 6%氨水 1. 5ml， 室温搅拌 lh; 缓慢滴加正硅酸四乙酯 3. 5ml， 室温搅拌 24h; 加入无水乙醇 50ml， 超声 lh; 在 15000rpm， 离心 15min， 沉淀用蒸馏水洗三次； 加入适量水冷冻干燥， 得到二氧 化硅纳米粒粉末。
取 lg二氧化硅纳米粒加入 0· 6M N¾C03 1000ml，60°C，200W分别超声 4min，15000rpm， 离心 15min，蒸馏水洗涤三次；加入 10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取 2gSLB，溶于 20ml无水乙醇，加入 lg介孔二氧化硅纳米粒浸润 24小时， 15000rpm 离心 15min， 沉淀用无水乙醇洗三次， 加入 10ml蒸镏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取 SLB固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 2g、 低取代羟丙基纤维素 0. 2g， 混 匀后， 加入适量 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿颗粒， 于 60Ό烘 30分钟后取 出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 1。
取 SLB固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. lg, 低取代羟丙基纤维素 0. 3g， 载 药二氧化硅纳米粒 2g混勾后， 加入适量 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 2。
缓释颗粒 1和缓释颗粒 2按照 2 : 3的比例混合后， 压片， 压力控制在 40- 60N， 制 得水飞蓟宾高效长效片剂。 实施例四
称取 SLB lg, PVP-K30 1. 5g， 大豆磷脂 0. 5g， 丙烯酸树脂 IV号 0. 4g， 加入 30ml无 水乙醇溶解（必要时可置于 7(TC水浴中加速溶解）后， 于 60°C水浴， 90rpm旋转蒸发至 近干， 于 7CTC水浴完全挥去溶剂， 置一 20°C冰箱中 2h后， 放置 60°C烘箱 12h， 粉碎, 过 80目筛， 得固体分散体， 备用。 1 取 50ml环己垸， 加入 NP- 10 6ml , 混匀； 加入 2. 2ml正己醇， 25. 6%氨水 1. 8ml， 室温搅拌 lh; 缓慢滴加正硅酸四乙酯 4. 2ml， 室温搅拌 24h; 加入无水乙醇 60ml， 超声 lh; 在 15000rpm， 离心 15min， 沉淀用蒸馏水洗三次； 加入适量水冷冻干燥， 得到二氧 化硅纳米粒粉末。
取 lg二氧化硅纳米粒加入 0. 6M Na2C03 1000ml， 65 °C， 200W分别超声 5min， 15000rpm, 离心 15min，蒸熘水洗涤三次；加入 10ml蒸馏水，冷冻干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒。
取 2gSLB，溶于 20ml无水乙醇，加入 lg介孔二氧化硅纳米粒浸润 24小时， 15000rpm 离心 15min， 沉淀用无水乙醇洗三次， 加入 10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取 SLB固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 22g、 低取代羟丙基纤维素 0. 22g， 混匀后， 加入适量 70%的糖浆制备软材， 过 16 ^筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后 取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 1。
取 SLB固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 15g、 低取代羟丙基纤维素 0. 25g， 载药二氧化硅纳米粒 2g混匀后，加入适量 70%的糖浆制备软材，过 16目筛得到湿颗粒， 于 60Ό烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 2。
缓释颗粒 1和缓释颗粒 2按照 2 : 3的比例混合后， 压片， 压力控制在 40- 60N， 制 得水飞蓟宾高效长效片剂。
实施例五
称取 SLB lg， PVP- 30 2. 5g， 大豆磷脂 0. 7g， 丙烯酸树脂 IV号 0. 4g， 加入 40ml无 水乙醇溶解（必要时可置于 70°C水浴中加速溶解）后， 于 60Ό水浴， 90rpm旋转蒸发至 近干， 于 70Ό水浴完全挥去溶剂， 置一 20Ό冰箱中 2h后， 放置 60°C烘箱 12h， 粉碎， 过 80目筛， 得固体分散体， 备用。
取 70ml环己垸， 加入 NP- 10 6ml , 混匀； 加入 lml正己醇， 25. 6%氨水 1. 5ml， 室 温搅拌 lh; 缓慢滴加正硅酸四乙酯 6ml， 室温搅拌 24h; 加入无水乙醇 60ml， 超声 lh; 在 15000rpm， 离心 15min， 沉淀用蒸馏水洗三次； 加入适量水冷冻干燥， 得到二氧化硅 纳米粒粉末。
取 2g 二氧化硅纳米粒加入 0. 6M N¾C03 2000ml , 70 °C , 200W分别超声 4. 5min，
15000rpm， 离心 15min， 蒸熘水洗涤三次； 加入 10ml蒸馏水， 冷冻干燥， 得到介孔二氧 化硅纳米粒。
取 2gSLB，溶于 15ml无水乙醇，加入 lg介孔二氧化硅纳米粒浸润 24小时， 15000rpm 离心 15min， 沉淀用无水乙醇洗三次， 加入 10ml蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取 SLB固体分散体 1. 2g, 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 3g、 低取代羟丙基纤维素 0. 3g， 混匀后， 加入适量 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C洪 30分钟后 取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 1。
取 SLB固体分散体 1. 8g， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 36g、 低取代羟丙基纤维素 0. 32g， 载药二氧化硅纳米粒 2g混匀后，加入适量 70%的糖浆制备软材，过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 2。 缓释颗粒 1和缓释颗粒 2按照 1 : 1的比例混合后， 压片， 压力控制在 40- 60N， 制 得水飞蓟宾高效长效片剂。 实施例六
称取 SLB lg， PVP-K30 2g, 大豆磷脂 0. 8g， 丙烯酸树脂 IV号 0. 2g， 加入 40ml无水 乙醇溶解（必要时可置于 70Ό水浴中加速溶解）后， 于 60°C水浴， 90rpm旋转蒸发至近 干， 于 70°C水浴完全挥去溶剂， 置一 20'C冰箱中 2h后， 放置 60°C烘箱 12h， 粉碎， 过 80目筛， 得固体分散体， 备用。
取 60mL环己垸， 加入 NP- 10 5mL， 混匀； 加入 lml正己醇， 25. 6%氨水 1. 5mL， 室 温搅拌 lh;缓慢滴加正硅酸四乙酯 5. 5mL,室温搅拌 24h;加入无水乙醇 70mL，超声 lh; 在 15000rpm， 离心 15min， 沉淀用蒸馏水洗三次； 加入适量水冷冻干燥， 得到二氧化硅 纳米粒粉末。
取 2g二氧化硅纳米粒加入 0. 6M Na2C03 3000mL， 60°C， 65 °C , 70 °C , 200W分别超 声 4分 20秒， 4分 10秒， 4分， 15000rpm， 离心 15min， 蒸馏水洗涤三次； 加入 ImL 蒸熘水， 冷冻干燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒。
取 2gSLB，溶于 15ml无水乙醇，加入 lg介孔二氧化硅纳米粒浸润 24小时， 15000rpm 离心 15min， 沉淀用无水乙醇洗三次， 加入 ImL蒸馏水冷冻干燥得载药纳米粒。
取 SLB固体分散体 1. 4g, 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 3g、 低取代羟丙基纤维素 0. 3g, 混匀后， 加入适量 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后 取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 1。
取取 SLB固体分散体 2. lg,与羟丙甲纤维素 K4M 0. 42g、低取代羟丙基纤维素 0. 48g， 载药二氧化硅纳米粒 2g混匀后，加入适量 70%的糖浆制备软材，过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 2。
缓释颗粒 1和缓释颗粒 2按照 1 : 1的比例混合后， 压片， 压力控制在 40-60N, 制 得水飞蓟宾高效长效片剂。

Claims

权利 要 求
1. 一种水飞蓟宾高效长效制剂， 其特征是： 它包含了水飞蓟宾的固体分散体、 水 飞蓟宾二氧化硅纳米粒、 缓释骨架材料及促释放剂， 它们之间的质量比为： 水飞蓟宾固 体分散体： 载水飞蓟宾二氧化硅纳米粒： 缓释骨架材料： 促释放剂 =1 : 0. 5-1. 25: 0. 1-0. 3 ： 0. 1-0. 3, 其中载水飞蓟宾二氧化硅纳米粒的载药量为 51.29~51.77%， 水飞 蓟宾固体分散体中包含聚维酮 K30、 大豆磷脂、 丙烯酸树脂 IV号， 水飞蓟宾与其它辅料 的质量比为： 水飞蓟宾 ： 聚维酮 Κ30： 大豆磷脂： 丙烯酸树脂 iv号 =1： 1~3： 0.3-0.8： 0·2~0·5。
2. 根据权利要求 1所述的水飞蓟宾高效长效制剂， 其特征是： 片剂或胶囊。
3. 一种制备权利要求 1 所述水飞蓟宾高效长效制剂的方法， 其特征是它基本上由
' 下列步骤组成：
步骤 1. 称取 SLB lg， PVP- Κ30 l_3g，大豆磷脂 0. 3-0. 8g，丙烯酸树脂 IV号 0. 2-0. 5g， , 加入 20- 40ml无水乙醇溶解后， 于 60°C水浴， 90rpm旋转蒸发至近干， 于 70Ό水浴完全 挥去溶剂， 置一 20°C冰箱中 2h后， 放置 60Ό烘箱 12h， 粉碎， 过 80目筛， 得固体分散 体， 备用；
步骤 2. 取 20- 80ml环己垸， 加入 NP- 10 4_8ml， 混匀； 加入 l-3ml正己醇， 25. 6 %氨水 l-3mL， 室温搅拌 lh; 缓慢滴加正硅酸四乙酯 3-5ml， 室温搅拌 24h; 加入无水 乙醇 40- 80ml， 超声 lh; 在 15000rpm， 离心 15min， 沉淀用蒸镏水洗三次； 加入适量水 冷冻干燥， 得到二氧化硅纳米粒粉末 8g- 32g;
取 lg上述的二氧化硅纳米粒加入 0. 6mol/L N¾C03 1000ml， 60- 70°C， 200W分别超 声 4-5min， 15000rpm, 离心 15min， 蒸馏水洗涤三次； 加入 10ml蒸馏水， 冷冻干燥， 得到介孔二氧化硅纳米粒；
取 2g水飞蓟宾， 溶于 10-20ml无水乙醇， 加入 lg上述的介孔二氧化硅纳米粒浸润 24小时， 15000rpm离心 15rain， 沉淀用无水乙醇洗三次， 加入 10ml蒸馏水冷冻干燥得 载水飞蓟宾二氧化硅纳米粒 2g， 载药量为 51. 29~51. 77%;
步骤 3. 取步骤 1制得的水飞蓟宾固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M 0. 2-0. 3g、 低取代羟丙基纤维素 0. 1-0. 2g， 混匀后， 加入 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿 颗粒， 于 60°C烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 1 ;
步骤 4. 取步骤 1制得的水飞蓟宾固体分散体 lg， 与羟丙甲纤维素 K4M0. l-0. 2g、 低取代羟丙基纤维素 0. 2-0. 3g， 步骤 2制得的载水飞蓟宾二氧化硅纳米粒 1. 2572. 5g 混匀后， 加入 70%的糖浆制备软材， 过 16目筛得到湿颗粒， 于 60°C烘 30分钟后取出， 过 16目筛整粒， 得缓释颗粒 2;
步骤 5. 将步骤 3制得的缓释颗粒 1和步骤 4制得的缓释颗粒 2，按照 1 : 2. 75-1 : 4 的比例混合后， 压片， 压力控制在 40- 60N， 即制得水飞蓟宾高效长效片剂。
4. 根据权利要求 3所述的水飞蓟宾高效长效制剂的制备方法， 其特征是： 将步骤 3 制得的缓释颗粒 1和步骤 4制得的缓释颗粒 2按照 1： 2. 75-1： 4的比例混合后灌装胶 囊， 制得水飞蓟宾高效长效胶囊。
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