[go: up one dir, main page]

WO2007069745A1 - 光学活性な（４ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸またはその塩基性アミノ酸塩の製造方法 - Google Patents

光学活性な（４ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸またはその塩基性アミノ酸塩の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2007069745A1
WO2007069745A1 PCT/JP2006/325108 JP2006325108W WO2007069745A1 WO 2007069745 A1 WO2007069745 A1 WO 2007069745A1 JP 2006325108 W JP2006325108 W JP 2006325108W WO 2007069745 A1 WO2007069745 A1 WO 2007069745A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pentenoic acid
isopropyl
optically active
salt
basic amino
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/325108
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mayumi Makino
Kazuhisa Sakata
Yasushi Matumura
Original Assignee
Asahi Glass Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Glass Company, Limited filed Critical Asahi Glass Company, Limited
Priority to CN200680047263.1A priority Critical patent/CN101331104B/zh
Priority to JP2007550254A priority patent/JP5182615B2/ja
Priority to ES06834835.8T priority patent/ES2439735T3/es
Priority to CA2631409A priority patent/CA2631409C/en
Priority to EP06834835.8A priority patent/EP1961728B1/en
Publication of WO2007069745A1 publication Critical patent/WO2007069745A1/ja
Priority to US12/139,553 priority patent/US20080255385A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • optically active 4-pentenoic acid derivative obtained in the step (d) or (e) is esterified with an alcohol to obtain an optically active 4-pentenoic acid ester derivative.
  • a solvent solution is prepared by the method (a-1) or (a-2).
  • optically active basic amino acid examples include optically active lysine, optically active arginine, and optically active histidine.
  • L (+) lysine is preferred in terms of availability and cost.
  • Examples of the solvent include water and organic solvents.
  • the solvent may be one kind of solvent or a mixed solvent of two or more kinds.
  • As the organic solvent a solvent that does not react with a 4-pentenoic acid derivative, an optically active basic amino acid, or a 4-pentenoic acid derivative salt is preferable.
  • the organic solvent is preferably a single solvent of alcohols, a single solvent of ketones, or a mixed solvent of alcohols and ketones because it efficiently precipitates an optically active 4-pentenoic acid derivative salt.
  • ketones are used as the organic solvent, a mixed solvent of ketones and water or a mixed solvent of ketones, alcohols and water is preferable.
  • acetone it is preferably used as a mixed solvent with water. Used as a mixed solvent of water and 2-propanol. It is particularly preferred.
  • the mixing ratio in the case of using a mixed solvent of alcohols and water varies depending on the type of alcohol, but usually the water is more than 0% by volume and less than 20% by volume with respect to the alcohols. Preferably there is.
  • water is preferably more than 0% by volume and not more than 10% by volume with respect to ethanol.
  • water is 2% by volume to 15% by volume with respect to 2 propanol.
  • the mixing ratio in the case of using a mixed solvent of ketones and water varies depending on the type of ketone, but it is usually preferable that water is more than 0% by volume and not more than 20% by volume with respect to the ketones. .
  • water is preferably 2% by volume to 15% by volume with respect to acetone.
  • the amount of the organic solvent is preferably 2 to 200 times the mass of the 4-pentenoic acid derivative having the desired steric structure, more preferably 4 to 50 times the mass!
  • the amount of the base is preferably 0.1 to 10 times mol, more preferably 0.2 to 4 times mol based on the 4-pentenoic acid derivative having the desired steric structure contained in the optical isomer mixture. I like it.
  • the method (b-1) is preferred.
  • the precipitate may be crystalline, non-crystalline, or a mixture thereof.
  • the step (b) in the present invention is preferably a step of precipitating a salt of (S) -4-pentenoic acid derivative and L-(+)-lysine.
  • step (c) the precipitate obtained in step (b) is dissolved in a solvent to obtain a solvent solution of 4-pentenoic acid derivative salt, and then the solvent solution strength optically active 4-pentenoic acid A derivative salt is precipitated.
  • the precipitate produced in the step is preferably crystalline, non-crystalline, or a mixture of these, which may be misaligned.
  • a suspension of L-(+)-lysine 'monohydrate (2.7 g, 16.5 mmol) in absolute ethanol (90 mL) was placed in a glass eggplant-shaped flask.
  • a racemate of the 4-pentenoic acid derivative (5.3 g, 30 mmol) was added to the suspension, and the mixture was heated to reflux at 90 ° C. for 1 hour with stirring to prepare a solvent solution. After heating, the solvent solution was allowed to cool to room temperature with stirring, and a white solid precipitated. The mixture was further stirred overnight at around 7 ° C.
  • the obtained (S) -4 pentenoic acid derivative (lOmg) was subjected to the same pretreatment as in Example 1 and analyzed by GC. As a result, the optical purity was found to be 98.5% for S and 1.5% for R. .
  • the obtained (S) -4 pentenoic acid derivative (lOmg) was pretreated in the same manner as in Example 1 and analyzed by GC. As a result, the optical purity was 99.95% for S and 0.05% for R. .
  • a racemic pentenoic acid derivative (5.3 g, 30 mmol) was placed in a glass eggplant-shaped flask.
  • L-(+) lysine 'monohydrate (2.7 g, 16.5 mmol) and hydrous ethanol (95%, 25 mL) were added to the racemate, and the mixture was heated to reflux at 90 ° C for 1 hour with stirring.
  • a solvent solution was prepared. After the heating was completed, the solvent solution was allowed to cool to room temperature while stirring to precipitate a white solid. The mixture was further stirred overnight at around 7 ° C.
  • an optically active 4-pentenoic acid derivative, 4-pentenoic acid derivative salt, or optically active 4-pentenoic acid ester derivative can be produced with high optical purity and high yield.
  • the obtained optically active 4-pentenoic acid derivative, 4-pentenoic acid derivative salt, or optically active 4-pentenoic acid ester derivative, particularly the S form, is useful as an intermediate for agricultural chemicals, medicines and the like.
  • the production method of the present invention is useful as an industrial method because it does not require special equipment, apparatus, and operation, and can produce the above derivative by a simple operation.
  • the Japanese Patent Application 2005-362862 filed December 16, 2005 and the Japanese Patent Application 2006-162220 filed June 12, 2006, the scope of claims, and The entire content of the abstract is hereby incorporated by reference as a disclosure of the specification of the present invention.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

　光学活性な（４Ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸、その塩基性アミノ酸塩または光学活性な（４Ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸エステルを高収率で、高光学純度で、かつ簡便な操作で製造できる方法を提供する。 　（４Ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸の光学異性体混合物と光学活性塩基性アミノ酸またはその塩とを含む溶媒溶液から、光学活性な（４Ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸の塩基性アミノ酸塩を析出させ、ついで光学活性な（４Ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸の塩基性アミノ酸塩を脱塩反応させて、光学活性な（４Ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸を得る。さらに、エステル化反応させて光学活性な（４Ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸エステルを得る。

Description

明 細 書
光学活性な（4E) _ 5—クロ口 - 2 -イソプロピル _ 4 _ペンテン酸または その塩基性アミノ酸塩の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、農薬、医薬等の中間体として有用な光学活性な (4E)—5—クロロー 2 —イソプロピル— 4—ペンテン酸、その塩基性アミノ酸塩、または光学活性な (4E) - 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸エステルの製造方法に関する。
背景技術
[0002] ラセミ体等の光学異性体混合物の光学分割法としては、たとえば、以下の方法が知 られている。
(1)ラセミ体からの優先的晶出法。
(2)光学分割剤を用いるジァステレオマー法。
(3)光学活性物質を充填したカラムクロマトグラフィーによる分別法。
(4)酵素反応の立体特異性を利用する分別法。
(5)光学活性膜を用いる分別法。
[0003] これらの方法は、光学異性体混合物の種類と、該光学異性体混合物の光学分割 に好適な方法との関係についての規則性が確立されていない。よって、光学異性体 混合物の光学分割を行う際には、光学異性体混合物ごとに各方法および条件を検 討して成否を確認しなければならな 、。
[0004] (4E) 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸の光学異性体混合物の光学 分割法としては、以下の方法が提案されている。
(A) R体を認識するブタ肝臓由来のエステラーゼを用いる、酵素反応の立体特異 性を利用する分別法 (特許文献 1参照。 ) o
(B)光学分割剤として光学活性なアルカロイドであるシンコ-ジンを用いるジァステ レオマー法であり、ラセミ体とシンコ-ジンに、トリェチルァミンをカ卩え、テトラヒドロフラ ン中から塩を析出させ、つぎにアセトン中で 2回再結晶する方法 (特許文献 2参照。） しかし、いずれの方法も、収率および光学純度ともに不充分である、操作が煩雑で ある等の問題があった。
特許文献 1：国際公開第 01Z09079号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 02Z08172号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、光学活性な（4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸、そ の塩基性アミノ酸塩、または光学活性な（4E)—5 クロ口 2—イソプロピル— 4— ペンテン酸エステルを、高収率および高光学純度で、かつ簡便な操作で製造できる 方法を提供する。
課題を解決するための手段
[0006] すなわち、本発明は、以下の要旨を有する。
< 1 > (4E) 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸の光学異性体混合 物、および、光学活性塩基性アミノ酸またはその塩、を含む溶媒溶液から、光学活性 な（4E)— 5 クロ口一 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩を析出させ る、光学活性な（4E)—5 クロ口 2—イソプロピル— 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸 塩の製造方法。
[0007] < 2> 溶媒溶液力 溶媒に（4E)— 5 クロロー 2 イソプロピルー4 ペンテン酸 の光学異性体混合物と光学活性塩基性アミノ酸またはその塩とを溶解させることによ つて生成した溶媒溶液、または、（4E)—5—クロ口一 2—イソプロピル一 4—ペンテン 酸の光学異性体混合物に光学活性塩基性アミノ酸またはその塩を作用させることに よって生成する生成物を溶媒に溶解させた溶媒溶液、である上記 < 1 >に記載の製 造方法。
[0008] < 3 > (4E)— 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸の光学異性体混合 物が、（4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸のラセミ体である上記く 1 >または < 2 >に記載の製造方法。
<4> 光学活性塩基性アミノ酸力 L- ( + )—リジンである上記く 1 >〜く 3 >の V、ずれかに記載の製造方法。 [0009] <5>光学活性な（4E)—5 クロロー 2 イソプロピルー4 ペンテン酸力 S体で ある上記 < 1 >〜 < 4 >の 、ずれかに記載の製造方法。
<6> 溶媒溶液が、アルコール類を含む溶媒の溶液である上記く 1>〜<5>の V、ずれかに記載の製造方法。
<7> 溶媒溶液が、ケトン類を含む溶媒の溶液である上記く 1>〜< 5 >のいず れかに記載の製造方法。
<8> 溶媒溶液が、アルコール類およびケトン類を含む溶媒の溶液である上記く 1 >〜 < 5 >の 、ずれかに記載の製造方法。
[0010] <9> 上記 <1>〜<8>のいずれかに記載の製造方法よつて得た光学活性な（ 4E) 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩を、溶媒に溶 解させて、光学活性な（4E)—5—クロロー 2 イソプロピルー4 ペンテン酸塩基性 アミノ酸塩の溶媒溶液を得て、つぎに該溶媒溶液力 光学活性な (4E)—5—クロ口 —2—イソプロピル一 4—ペンテン酸塩基性アミノ酸塩を析出させる、光学活性な (4E )— 5 クロ口 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩の製造方法。
[0011] <10> 上記く 1>〜< 9 >のいずれかに記載の製造方法で得た光学活性な (4 E)— 5 クロ口 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩を脱塩反応させ る、光学活性な (4E)—5—クロ口— 2—イソプロピル— 4—ペンテン酸の製造方法。
<11> 上記く 10 >に記載の製造方法で得た光学活性な (4E)—5—クロ口 2 —イソプロピル— 4—ペンテン酸に、光学活性塩基性アミノ酸を作用させる、光学活 性な（4E)— 5 クロ口一 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩の製造 方法。
[0012] <12> 光学活性な（4E)— 5 クロロー 2 イソプロピルー4 ペンテン酸と L—(
+ )—リジンとの塩、を脱塩反応させる、光学活性な (4E)—5 クロ口 2—イソプロ ピル 4 ペンテン酸の製造方法。
< 13> (S) - (4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸と L— ( + ) - リジンとの塩、を脱塩反応させる、 (S) - (4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4— ペンテン酸の製造方法。
[0013] <14> 上記く 10>またはく 12 >に記載の製造方法で得た光学活性な (4E) - 5 クロ口 2 イソプロピル 4 ペンテン酸にアルコ一ル類を反応させることを特 徴とする、光学活性な（4E)—5—クロ口一 2—イソプロピル一 4—ペンテン酸エステル の製造方法。
< 15 > 光学活性な（4E)— 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸力 S 体である上記く 14 >に記載のの製造方法。
< 16 > 光学活性な（4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸と塩基 性アミノ酸との塩。
< 17> (S) - (4E)—5—クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸と L— ( + ) - リジンとの塩。
発明の効果
[0014] 本発明によれば、光学活性な（4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン 酸、その塩基性アミノ酸塩、または光学活性な (4E)—5—クロ口— 2—イソプロピル 4 ペンテン酸エステルを、高収率および高光学純度で、かつ簡便な操作で製造 できる。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明における（4E)— 5 クロロー 2 イソプロピルー4 ペンテン酸（以下、 4 ペンテン酸誘導体と記す。）、その塩基性アミノ酸塩 (以下、 4 ペンテン酸誘導体塩 と記す。）および（4E)—5 クロ口 2—イソプロピル— 4 ペンテン酸エステル（以 下、 4 ペンテン酸エステル誘導体と記す。）の製造は、以下の（a)〜(f)の各工程を 順に行うことにより実施できる。
(a) 4—ペンテン酸誘導体の光学異性体混合物、および、光学活性塩基性アミノ酸 またはその塩、を含む溶媒溶液を調製する。
(b)該溶媒溶液から、光学活性な 4—ペンテン酸誘導体塩を析出させる。
(c)必要に応じて、上記 (b)工程で得た光学活性な 4—ペンテン酸誘導体塩を、再 析出させる。
(d)必要に応じて、上記 (b)または（c)工程で得た 4 ペンテン酸誘導体塩の析出 物を脱塩反応させて、光学活性な 4 ペンテン酸誘導体を得る。
(e)必要に応じて、上記 (d)工程で得た光学活性な 4—ペンテン酸誘導体を精製す る。
(f)上記 (d)または（e)工程で得た光学活性な 4—ペンテン酸誘導体をアルコール 類とエステル化反応させて、光学活性な 4 ペンテン酸エステル誘導体を得る。
[0016] 上記（a)工程においては、たとえば、（a— 1)または（a— 2)の方法で溶媒溶液を調 製する。
(a— 1)溶媒中に 4 ペンテン酸誘導体の光学異性体混合物と、光学活性塩基性 アミノ酸またはその塩とを溶解させて溶媒溶液を生成させる。
(a— 2) 4 ペンテン酸誘導体の光学異性体混合物に、光学活性塩基性アミノ酸ま たはその塩を作用させることによって生成する生成物を溶媒に溶解させる。
[0017] (a)工程における 4 ペンテン酸誘導体の光学異性体混合物としては、 4 ペンテ ン酸誘導体の R体と S体の混合物（特に R体と S体の 1： 1 (モル比）混合物であるラセ ミ体が好ましい。）が挙げられる。また該光学異性体混合物には、 4位の異性体である (4Z) 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸の光学異性体の 1または 2種 以上が含まれていてもよい。
4—ペンテン酸誘導体のラセミ体は、たとえば、国際公開第 2004Z052828号パ ンフレットに記載の方法により製造される。
[0018] 光学活性塩基性アミノ酸としては、光学活性リジン、光学活性アルギニン、光学活 性ヒスチジン等が挙げられる。入手しやすさおよびコストの点で、 L （ + ) リジンが 好ましい。
L （ + ) リジンまたはその塩は、無水物、一水和物、水和物、 50%水溶液、一塩 酸塩、二塩酸塩等の形態で入手できる。
[0019] 光学活性塩基性アミノ酸またはその塩の量は、光学異性体混合物に含まれる、目 的とする立体構造を有する 4 ペンテン酸誘導体の量に対して、 0. 1〜5倍モルが 好ましぐ 0. 8〜3倍モルがより好ましぐ 0. 9〜2倍モルがさらに好ましい。たとえば、 ラセミ体を光学分割する場合は、ラセミ体総量の 1Z2倍モルが、目的とする立体構 造を有する 4 ペンテン酸誘導体の量になる。
[0020] 溶媒としては、水および有機溶媒が挙げられる。溶媒は、 1種力 なる溶媒であって も 2種以上の混合溶媒であってもよい。 有機溶媒としては 4 ペンテン酸誘導体、光学活性塩基性アミノ酸、 4 ペンテン 酸誘導体塩と反応しな ヽ溶媒が好まし ヽ。
溶媒は、後述する析出および結晶化において用いる溶媒と同一の溶媒を採用する のが好ましい。
[0021] 有機溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類 ；ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン（T HF)、ジメトキシェタン等のエーテル類；メタノール、エタノール、 2—プロパノール、 1 ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルプロパノール、 1, 1ージメチルエタノール等 のアルコール類；エチレングリコール、ジエチレングリコール等のグリコール類；酢酸 ェチル等のエステル類；ァセトニトリル等の-トリル類； N, N ジメチルホルムアミド等 のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロエタン、 1, 1, 2, 2—テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ァ セトン、 2—ブタノン等のケトン類等が挙げられる。
[0022] 有機溶媒は、光学活性な 4 ペンテン酸誘導体塩を効率的に析出させることから、 アルコール類の単独溶媒、ケトン類の単独溶媒、またはアルコール類とケトン類との 混合溶媒が好ましい。
アルコール類としては、炭素数 1〜4のアルコール類がより好ましぐメタノール、ェ タノール、 1, 1ージメチルエタノールまたは 2—プロパノールが特に好ましい。
ケトン類としては、アセトンが特に好ましい。
有機溶媒としてアルコール類を用いる場合には、アルコール類の 1種または 2種以 上、これらと水との混合溶媒、もしくはこれらとケトン類と水との混用溶媒が好ましい。 メタノールを使う場合は、溶媒量を少なくできることからメタノール単独で用いることが 好ましい。さらに、エタノール、 1, 1ージメチルエタノールまたは 2—プロパノールを用 いる場合は、水との混合溶媒もしくはアセトンと水との混合溶媒として用いることが好 ましい。
有機溶媒としてケトン類を用いる場合には、ケトン類と水の混合溶媒、またはケトン 類とアルコール類と水との混合溶媒が好ましい。アセトンを用いる場合には、水との 混合溶媒として用いることが好ましぐ水と 2—プロパノールとの混合溶媒として用いる ことが特に好ましい。
[0023] アルコール類と水との混合溶媒を用いる場合の混合比は、アルコールの種類によ つて異なるが、通常はアルコール類に対して水が 0容量％超であり、かつ 20容量％ 以下であるのが好ましい。
エタノールと水との混合溶媒にぉ 、ては、エタノールに対して水が 0容量％超であり 、かつ 10容量％以下であるのが好ましい。 2—プロパノールと水との混合溶媒におい ては、 2 プロパノールに対して水が 2容量％〜15容量％であるのが好ましい。 ケトン類と水との混合溶媒を用いる場合の混合比は、ケトンの種類によって異なるが 、通常はケトン類に対して水が 0容量％超であり、かつ 20容量％以下であるのが好ま しい。アセトンと水との混合溶媒においては、アセトンに対して水が 2容量％〜 15容 量％であるのが好ましい。
ケトン類とアルコール類と水との混合溶媒を用いる場合の混合比は、ケトン類およ びアルコール類の種類によって異なる力 S、通常はケトン類に対して水が 0容量％超で あり、かつ 20容量％以下であるのが好ましぐケトン類に対してアルコール類力 ^容 量％超であり、かつ 100容量％未満であるのが好ましい。アセトンと 2—プロパノール と水との混合溶媒においては、アセトンに対して水が 2容量％〜15容量％であるの が好ましぐアセトンに対して 2 プロパノールが 5容量％〜 100容量％未満であるの が好ましい。
有機溶媒の量は、通常、 目的とする立体構造を有する 4 ペンテン酸誘導体に対 して 2〜200倍質量用いるのが好ましぐ 4〜50倍質量用いるのがより好まし!/、。
[0024] 溶媒溶液は、光学分割を効率的に行うために、塩基を含有してもよい。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭 酸水素ナトリウム等の無機塩基;ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ-リン 等の有機塩基が挙げられる。
塩基の量は、光学異性体混合物に含まれる、 目的とする立体構造を有する 4一べ ンテン酸誘導体に対して、 0. 1〜10倍モルが好ましぐ 0. 2〜4倍モルがより好まし い。
[0025] 上記 (b)工程の析出方法としては、たとえば、（b— 1)または (b— 2)の方法が挙げ られる。
(b- 1)光学活性な 4 ペンテン酸誘導体塩の溶媒への溶解度の温度による差を 利用する方法。
(b— 2)溶媒溶液から溶媒の一部を蒸発させる方法。
(b)工程としては、（b— 1)の方法が好ましい。析出物は、結晶であっても、非結晶 であっても、これらの混合物であってもよい。さらに、本発明における（b)工程は（S) —4—ペンテン酸誘導体と L— ( + )—リジンとの塩を析出させる工程であるのが好ま しい。
[0026] [化 1]
Figure imgf000009_0001
(3)
[0027] 上記 (c)工程は任意に行われる工程であり、上記 (b)工程で得た光学活性な 4ーぺ ンテン酸誘導体塩析出物の光学純度力 所望の純度よりも低い場合に行うのが好ま しい。特に、光学異性体混合物としてラセミ体を用いた場合、光学純度が低くなる傾 向があるため、（c)工程を実施するのが好ましい。さらに、本発明における（c)工程は (S)—4—ペンテン酸誘導体と L— ( + )—リジンとの塩を再析出させる工程であるの が好ましい。
(c)工程においては、（b)工程で得た析出物を、溶媒に溶解させて、 4—ペンテン 酸誘導体塩の溶媒溶液を得て、つぎに該溶媒溶液力 光学活性な 4 -ペンテン酸 誘導体塩を析出させる。該工程で生成する析出物は、結晶、非結晶、またはこれらの 混合物の 、ずれであってもよぐ結晶であるのが好まし 、。
[0028] 溶媒としては、（a)工程および (b)工程の溶媒と同様な溶媒が挙げられ、アルコー ル類またはアルコール類と水との混合溶媒を用いるのが好まし 、。これらの溶媒の好 ましい態様は、（a)工程で記載した溶媒と同じである。（c)工程における溶媒は、（a) 工程および (b)工程の溶媒と同じ溶媒であってもよぐ異なる溶媒であってもよぐ同 じ溶媒であるのが好ましい。
[0029] 上記（d)工程における脱塩反応は、（d— 1)または（d— 2)の方法で行う。
(d- 1)光学活性な 4 ペンテン酸誘導体塩と強酸とを接触させる方法。 (d- 2)光学活性な 4 ペンテン酸誘導体塩と塩基とを反応させる方法。
[0030] 強酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム 等が挙げられる。
脱塩反応は、（d—l)の方法で行うのが好ましい。
(d— 1)の方法は、水媒体中で行ってもよい。水の量は、生成する強酸と塩基性アミ ノ酸との塩が充分に溶解する量とするのが好ま U、。
さらに、本発明における（d)工程は (S)—4—ペンテン酸誘導体と L— ( + )—リジン との塩を脱塩反応させる工程であるのが好ま 、。
[0031] (d)工程で得られた光学活性な 4 ペンテン酸誘導体の大部分は油状物として分 離し、一部は水相に溶解している。水相に溶解している光学活性な 4—ペンテン酸 誘導体を、有機溶媒で抽出してもよい。有機溶媒としては、たとえば、へキサン、シク 口へキサン等の炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類； 酢酸ェチル等のエステル類；ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテル、テト ラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。
[0032] 上記 (e)工程は、上記 (d)工程で得られた光学活性な 4 -ペンテン酸誘導体を、必 要に応じて精製する工程である。
(e)工程は、再度の塩化反応および脱塩反応を行うつぎの方法によるのが好ましい 。すなわち、光学活性な 4 ペンテン酸誘導体に、光学活性塩基性アミノ酸を作用さ せ、光学活性な 4—ペンテン酸誘導体塩を得て、ついで、光学活性な 4—ペンテン酸 誘導体塩を脱塩反応させて、光学活性な 4 ペンテン酸誘導体を得る方法によるの が好ましい。 [0033] 上記 (f )工程は、（d)または (e)工程で得た光学活性な 4 -ペンテン酸誘導体をァ ルコール類と反応させて、光学活性な 4 ペンテン酸エステル誘導体を得る工程で ある。
アルコール類としては、炭素数 6以下のアル力ノール、またはアルキレン部分の炭 素数が 4以下で、かつ全炭素数が 14以下のアルアルカノールが好ましぐ低級アル 力ノール (炭素数 4以下のアル力ノール）がさらに好ましぐメタノールまたはエタノー ルが特に好ましい。
エステルイ匕の方法としては、一般的な脱水縮合の方法が広く用いられる。たとえば 、酸や脱水剤の存在下に反応させる方法等が挙げられる。エステル化反応は、具体 的には、光学活性な 4 -ペンテン酸誘導体にアルコ一ル類を添加して撹拌した後に 酸を添加する方法、が好ましい。
[0034] アルコール類の量は、光学活性な 4 ペンテン酸誘導体に対して、 1〜1 X 102倍 モルが好ましぐ 1〜50倍モルが特に好ましい。酸としては、硫酸、塩酸、パラトルェ ンスルホン酸等が好ましぐ硫酸が特に好ましい。
エステルイ匕反応においては、ラセミ化を防ぐために、酸の量と反応温度を調節する のが好ましい。酸の量は、光学活性な 4 ペンテン酸誘導体に対して 0. 1〜20倍モ ルが好ましい。反応温度は、 50〜150°Cが好ましぐ 50〜110°Cがより好ましい。
[0035] 上記 (b)、 （c)、 （d)、 （e)の各工程の廃液等に含まれる 4 ペンテン酸誘導体は、 回収して再利用できる。たとえば、（i) (b)工程にて S体の塩基性アミノ酸塩を析出さ せた後、廃液に含まれる R体を回収し、必要に応じて精製して中間体として利用する 、（ii) S体が中間体として求められる場合、廃液には R体が多く含まれるため、該 R体 を回収してラセミ化し、光学異性体混合物として S体の製造に再利用する。
光学活性塩基性アミノ酸は、（d)工程の廃液に、強塩基 (たとえば、水酸化ナトリウ ム溶液等。）を添加して、抽出法等で回収してもよい。
[0036] 本発明の製造方法で得られる光学活性な 4 ペンテン酸誘導体塩は、新規化合物 であり、農薬、医薬等の中間体として有用である。該 4 ペンテン酸誘導体塩として は、農薬、医薬等の中間体としてより有用であることから、（S)— 4—ペンテン酸誘導 体と L— ( + ) リジンとの塩が好ましい。 [0037] 本発明の製造方法で得られる光学活性な 4 ペンテン酸誘導体の光学純度は、 9 7%以上が好ましぐ 98%以上がより好ましぐ 99%以上がさらに好ましい。
実施例
[0038] 以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらに限定して解釈さ れるものではない。
以下、特に断りのない限り、「％」は「質量％」である。
実施例において、ガスクロマトグラフィーを GCと略記する。
化合物の構造は、公知のデータと比較することにより決定した。
光学純度は、カラムとして Lipodex E 50m X O. 25mm(Macherey— Nagel社 製)を用い、 GCにより測定した。
NMRスペクトルは、 300MHzの装置を用いて測定し、内部基準にテトラメチルシラ ンを用いた。ケミカルシフトは ppmで示し、 sはシングレット、 tはトリプレット、 mはマル チプレットであることを示し、カップリング定数 (J)の単位は Hzである。
[0039] 〔例 1〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジン '一水和物（2. 7g、 16. 5mmol)の無水 エタノール (90mL)懸濁液を入れた。該懸濁液に 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（ 5. 3g、 30mmol)をカ卩え、撹拌しながら 90°Cで 1時間加熱還流し、溶媒溶液を調製 した。加熱終了後、溶媒溶液を撹拌しながら室温まで放冷すると白色固体が析出し た。 7°C付近でさらに一晩撹拌した。
白色固体をろ取し、エタノールと tert ブチルメチルエーテルとの混合溶媒（ェタノ ール Ztert ブチルメチルエーテル = 1： 1 (容量比） )で洗浄し、減圧乾燥して (S) 4 ペンテン酸誘導体一（L)—リジン塩（3. 75g、 11. 6mmol)を得た。ラセミ体か らの収率は 39%であった。
[0040] ガラス製ナス型フラスコに（S)—4—ペンテン酸誘導体—（L)—リジン塩（3. 75g) を入れ、さらに 2molZL塩酸（12mL)を加え、 tert ブチルメチルエーテル（10mL X 2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄した後、減圧濃縮して、 (S )ー4 ペンテン酸誘導体（2. OOg、 11. 3mmol)を得た。 4 ペンテン酸誘導体の ラセミ体力もの収率は 38%であった。 [0041] (S) 4 ペンテン酸誘導体（lOmg)を酢酸ェチル (0. 5mL)に溶解した溶液にメ タノール（0. 3mL)を加え、室温で撹拌しながら 0. 60mol/Lのトリメチルシリルジァ ゾメタンのへキサン溶液 (0. 15mL)を加えた。室温で 30分撹拌した後、溶媒を窒素 気流下で蒸発させ、濃縮物を得た。該濃縮物を酢酸ェチルで希釈して GC分析した 結果、光学純度は、 S体 98. 3%であり、 R体 1. 7%であった。
[0042] 〔例 2〕
ガラス製バイアルビンに 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（1. 76g、 lOmmol)を入 れた。該ラセミ体に、 L ( + )—リジン無水物（1. 46g、 lOmmol)、およびメタノール (4mL)を加え、ホットプレート上で沸騰するまで加熱しながら撹拌し、溶媒溶液を調 製した。加熱終了後、溶媒溶液を撹拌しながら室温まで放冷すると白色固体が析出 した。
白色固体をろ取し、メタノールと tert ブチルメチルエーテルとの混合溶媒 (メタノ ール Ztert ブチルメチルエーテル = 1： 1 (容量比） )で洗浄し、 (S) 4 ペンテン 酸誘導体—（L)—リジン塩を得た。
[0043] ガラス製バイアルビンに（S)—4 ペンテン酸誘導体一（L) リジン塩 (全量)を入 れ、さらに 2molZL塩酸（4mL)をカ卩え、 tert ブチルメチルエーテル（2mL X 3回） で抽出した。有機層を減圧濃縮して、（S)—4 ペンテン酸誘導体 (469mg、 2. 66 mmol)を得た。 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体力もの収率は 27%であった。
(S) 4 ペンテン酸誘導体（lOmg)に例 1と同様の前処理を施して GC分析した 結果、光学純度は、 S体 92. 5%、 R体 7. 5%であった。
[0044] 〔例 3〕
ガラス製バイアルビンに、例 2で得た光学純度 92. 5%の（S)—4 ペンテン酸誘 導体（424mg、 2. 4mmol)を入れ、さらに L— ( + )—リジン無水物（351mg、 2. 4m mol)およびメタノール（3mL)を加え、ホットプレート上で沸騰するまで加熱しながら 撹拌し、溶媒溶液を調製した。窒素気流下でメタノールが 2mLになるまで溶媒溶液 を濃縮し、室温まで放冷すると、白色固体が析出した。
冷蔵庫で一晩冷却してから、白色固体をろ取し、メタノールと tert—プチルメチルェ 一テルとの混合溶媒 (メタノール Ztert ブチルメチルエーテル = 1： 1 (容量比） )で 洗浄し、 (S)—4—ペンテン酸誘導体—（L)—リジン塩を得た。
[0045] ガラス製バイアルビンに（S)—4一ペンテン酸誘導体一（L)一リジン塩 (全量)を入 れ、さらに 2molZL塩酸（2mL)をカ卩え、 tert ブチルメチルエーテル（lmL X 2回） で抽出した。有機層を減圧濃縮して、（S)—4—ペンテン酸誘導体 (303mg、 1. 7m mol)を得た。光学純度 92. 5%の（S)— 4 ペンテン酸誘導体力もの収率は 71%で めつに。
得られた (S)— 4 ペンテン酸誘導体（lOmg)に例 1と同様の前処理を施して GC 分析した結果、光学純度は、 S体 98. 5%、 R体 1. 5%であった。
[0046] 〔例 4〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジン '一水和物（2. 7g、 16. 5mmol)の無水 エタノール (85mL)懸濁液を入れた。該懸濁液に 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（ 5. 3g、 30mmol)をカ卩え、撹拌しながら 90°Cで 1時間加熱還流し、溶媒溶液を調製 した。加熱終了後、溶媒溶液を撹拌しながら室温まで放冷すると白色固体が析出し た。 7°C付近でさらに一晩撹拌した。
白色固体をろ取し、エタノールと tert ブチルメチルエーテルとの混合溶媒（ェタノ ール Ztert ブチルメチルエーテル = 1： 1 (容量比） )で洗浄し、減圧乾燥して (S) 4 ペンテン酸誘導体一（L)—リジン塩（3. 86g、 12. Ommol)を得た。ラセミ体か らの収率は 40%であった。
[0047] エツペンドルフチューブに（S)— 4 ペンテン酸誘導体一（L) リジン塩（20mg)を 入れ、さらに 2molZL塩酸（0. 5mL)をカ卩え、酢酸ェチル（0. 5mL)で抽出した。有 機層にメタノール 0. 15mLをカ卩え、室温で撹拌しながら 0. 60molZLのトリメチルシ リルジァゾメタンのへキサン溶液 (0. 15mL)をカ卩えた。室温で 1時間撹拌した後、溶 媒を窒素気流下で蒸発させ、濃縮物を得た。該濃縮物をァセトニトリルで希釈して G C分析した結果、光学純度は、 S体 96. 7%であり、 R体 3. 3%であった。
[0048] 〔例 5〕
ガラス製ナス型フラスコに、例 4で得た光学純度 96. 7%の（S)— 4 ペンテン酸誘 導体一（L)—リジン塩（3. 86g、 12. Ommol)を入れ、さらにメタノール（15mL)およ び無水エタノール（35mL)をカ卩え、撹拌しながら 90°Cで 1時間加熱還流し、溶媒溶 液を調製した。加熱終了後、溶媒溶液を撹拌しながら室温まで放冷すると白色固体 が析出した。 7°C付近でさらに一晩撹拌した。
白色固体をろ取し、エタノールと tert ブチルメチルエーテルとの混合溶媒（ェタノ ール Ztert ブチルメチルエーテル = 1： 1 (容量比） )で洗浄し、減圧乾燥して (S) 一 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（3. 08g、 9. 55mmol)を得た。光学純度 96. 7%の（S)—4 ペンテン酸誘導体一（L) リジン塩からの収率は 80%であった
[0049] ガラス製ナス型フラスコに（S)—4—ペンテン酸誘導体—（L)—リジン塩（3. 06g) を入れ、さらに 2molZL塩酸（10mL)を加え、 tert ブチルメチルエーテル（lOmL X 2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄した後、減圧濃縮して、 (S )ー4 ペンテン酸誘導体（1. 65g、 9. 36mmol)を得た。光学純度 96. 7%の（S) —4 ペンテン酸誘導体—（L)—リジン塩からの収率は 78%であった。
得られた (S)— 4 ペンテン酸誘導体（lOmg)に例 1と同様の前処理を施して GC 分析した結果、光学純度は、 S体 99. 95%、 R体 0. 05%であった。
[0050] 〔例 6〕
ガラス製ナス型フラスコに 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（5. 3g、 30mmol)を入 れた。該ラセミ体に、 L—( + ) リジン'一水和物（2. 7g、 16. 5mmol)および含水 エタノール（95%、 25mL)を加え、撹拌しながら 90°Cで 1時間加熱還流し、溶媒溶 液を調製した。加熱終了後、溶媒溶液を撹拌しながら室温まで放冷すると白色固体 が析出した。 7°C付近でさらに一晩撹拌した。
白色固体をろ取し、エタノールと tert ブチルメチルエーテルとの混合溶媒（ェタノ ール Ztert ブチルメチルエーテル = 1： 1 (容量比） )で洗浄し、減圧乾燥して (S) 4 ペンテン酸誘導体一（L) リジン塩（2. 33g、 7. 2mmol)を得た。ラセミ体か らの収率は 24%であった。
融点： 173. 5〜174.5°C。
NMR(CD OD) ( δ値） : 0. 77 (6Η, t, J = 6. 9Hz) , 1. 23〜： L 41 (2H,
3
m) , 1. 50〜： L 64 (3H, m) , 1. 73〜： L 86 (3H, m) , 1. 94〜2. 05 (1H, m) , 2 . 15〜2. 24 (1H, m) , 2. 89 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 62 (1H, t, J = 6. OHz) , 5 . 74〜5. 95 (2H, m)。
得られた (S)— 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 99. 1%であり、 R体 0. 9%であつ た。
[0051] 〔例 7〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジンの 50%水溶液（4. 8g、 16. 5mmol)を 入れ、 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（5. 3g、 30mmol)および 2 プロパノール（ 50mL)を加え、撹拌しながら 90°Cで 15分間加熱還流し、溶媒溶液を調製した。カロ 熱終了後、溶媒溶液を撹拌しながら室温まで放冷すると白色固体が析出した。 7°C 付近でさらに一晩撹拌した。
白色固体をろ取し、 2 プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して（S)—4 ペンテン酸 誘導体一（L)—リジン塩（3. 85g、 11. 9mmol)を得た。ラセミ体からの収率は 40% であった。
得られた (S)— 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 99. 1%であり、 R体 0. 9%であつ た。
[0052] 〔例 8〕
ガラス製 4ッロ丸底フラスコに L—( + )—リジンの 50. 7%水溶液（26. 9g、 93. 4 mmol)を入れ、 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（30. Og、 170mmol)および 2 プ ロパノール（226mL)をカ卩え、撹拌しながら 90°Cで 15分間加熱還流し、溶媒溶液を 調製した。加熱終了後、溶媒溶液を撹拌しながら室温まで放冷すると白色固体が析 出した。 10°C付近でさらに一晩撹拌した。
白色固体をろ取し、 7%含水 2 プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して（S)—4 ぺ ンテン酸誘導体—（L)—リジン塩（20. lg、 62. 2mmol)を得た。ラセミ体力ゝらの収率 は 37%であった。
得られた (S)— 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 99. 1%であり、 R体 0. 9%であつ [0053] 〔例 9〕
ガラス製 4ッロ丸底フラスコに（S)—4 ペンテン酸誘導体—（L)—リジン塩（274. lg、 849mmol)を入れ、さらに 35%塩酸（114mL)をカ卩え、 tert—ブチルメチルェ 一テル（741mL X 2回）で抽出した。有機層を減圧濃縮して、（S)— 4 ペンテン酸 誘導体（148. 4g、 840mmol)を得た。 (S) 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン 塩からの収率は 99%であった。
ガラス製ナス型フラスコに（S)—4 ペンテン酸誘導体（148. Og、 838mmol)を入 れ、さらにメタノール（l lOmL)および 98%硫酸 (41. 2mL)をカ卩え、撹拌させながら 85°Cで 20時間加熱した。メタノールを減圧下留去し、トルエン（225mL)で抽出した 。有機層を水（150mL X 5回)で洗浄した後、減圧濃縮して、さらに減圧精密蒸留を 行い、（S)— 4 ペンテン酸誘導体のメチルエステル（122. 9g、 645mmol)を得た 。 （S)—4—ペンテン酸誘導体—（L)—リジン塩からの収率は 76%であった。 GC分 祈した結果、光学純度は、 S体 98. 7%であり、 R体 1. 3%であった。
[0054] 〔例 10〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジン '一水和物（2. 7g、 16. 5mmol)および 水 2. lmLを入れ、 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（5. 3g、 30mmol)および 1, 1 —ジメチルエタノール（25mL)を加え、撹拌しながら 90°Cで 10分間加熱還流し、溶 媒溶液を調製した。加熱終了後、溶媒溶液を撹拌しながら室温まで放冷すると白色 固体が析出した。室温でさらに四晚撹拌した。
白色固体をろ取し、 5%含水 1, 1ージメチルエタノールで洗浄し、減圧乾燥して（S )—4 ペンテン酸誘導体—（L)—リジン塩（2. 91g、 9. Olmmol)を得た。ラセミ体 力もの収率は 30%であった。
(S) 4 ペンテン酸誘導体一 （L) リジン塩（20mg)に例 4と同様の前処理を施 して GC分析した結果、光学純度は、 S体 99. 4%であり、 R体 0. 6%であった。
[0055] 〔例 11〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジンの 50%水溶液（4. 8g、 16. 5mmol)を 入れ、 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（5. 3g、 30mmol)およびアセトン（40mL)を 加え、溶媒溶液を調製した。溶媒溶液を撹拌しながら 90°Cで 30分間加熱還流すると 、白色固体が析出した。加熱終了後、白色固体の懸濁溶液を撹拌しながら室温まで 放冷し、室温でさらに一晩撹拌した。
白色固体をろ取し、 2%含水アセトンで洗浄し、減圧乾燥して（S)—4—ペンテン酸 誘導体一（L)—リジン塩（2. 95g、 9. 15mmol)を得た。ラセミ体からの収率は 31% であった。
得られた (S)— 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 98. 6%であり、 R体 1. 4%であつ た。
[0056] 〔例 12〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジンの 50%水溶液（3. 95g、 13. 5mmol) を入れ、 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（5. 3g、 30mmol)およびアセトン（30mL) を加え、溶媒溶液を調製した。溶媒溶液を室温で撹拌すると、白色固体が析出した。 室温でさらに一晩撹拌した。
白色固体をろ取し、 2%含水アセトンで洗浄し、減圧乾燥して（S)—4—ペンテン酸 誘導体一 （L) リジン塩（3. 02g、 9. 36mmol)を得た。ラセミ体からの収率は 31% であった。
得られた (S)— 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 99. 2%であり、 R体 0. 8%であつ た。
[0057] 〔例 13〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジンの 50%水溶液（3. 95g、 13. 5mmol) を入れ、 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（5. 3g、 30mmol)および 2 プロパノール (20mL)およびアセトン（20mL)を加え、溶媒溶液を調製した。溶媒溶液を撹拌しな 力 Sら 80°Cで 10分間加熱還流すると白色固体が析出した。加熱終了後、白色懸濁液 を撹拌しながら室温まで放冷した。 5°C付近でさらにー晚静置した。
白色固体をろ取し、 2 プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して（S)—4 ペンテン酸 誘導体一（L)—リジン塩 (4. 03g、 12. 5mmol)を得た。ラセミ体からの収率は 42% であった。 得られた (S)— 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 98. 7%であり、 R体 1. 3%であつ た。
[0058] 〔例 14〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジンの 50. 8%水溶液（3. 89g、 13. 5mmo 1)を入れ、 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（5. 3g、 30mmol)および 2 プロパノー ル（3. 5mL)およびアセトン（21mL)を加え、溶媒溶液を調製した。溶媒溶液を撹拌 しながら 70°Cで 10分間加熱還流すると白色固体が析出した。
加熱終了後、白色懸濁液を撹拌しながら室温まで放冷した。 5°C付近でさらに一晩 静置した。
白色固体をろ取し、 2 プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して（S)—4 ペンテン酸 誘導体—（L)—リジン塩（3. 24g、 10. Ommol)を得た。ラセミ体からの収率は 33% であった。
得られた (S)— 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 99. 2%であり、 R体 0. 8%であつ た。
[0059] 〔例 15〕
4 ペンテン酸誘導体のラセミ体（100. Og、 566mmol)を用いて例 14と同様の処 理を行ったところ、（S)— 4 ペンテン酸誘導体一 （L) リジン塩（58. 03g、 180m mol)を得た。ラセミ体からの収率は 32%であった。
得られた (S)— 4 ペンテン酸誘導体一 （L) リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 99. 0%であり、 R体 1. 0%であつ た。
ガラス製ナス型フラスコに（S)—4—ペンテン酸誘導体—（L)—リジン塩（57. 53g 、 178mmol)を入れ、さらに 15. 5%硫酸（153mL)をカ卩え、トルエン（133mL X 2回 )で抽出した。有機層を減圧濃縮して、（S)— 4 ペンテン酸誘導体 (31. 2g、 176m mol)を得た。 4 ペンテン酸誘導体のラセミ体からの収率は 31%であった。
ガラス製ナス型フラスコに（S)— 4 ペンテン酸誘導体（30. 9g、 175mmol)を入 れ、さらにメタノール（21mL)および 98%硫酸（8. 6mL)をカ卩え、撹拌させながら 85 °Cで 8時間加熱した。メタノールを減圧下留去し、トルエン (47mL)で抽出した。有機 層を 6%炭酸水素ナトリウム水溶液（32mL)、水（32mL)で洗浄した後、減圧濃縮し て、さらに減圧精密蒸留を行い、（S)— 4 ペンテン酸誘導体のメチルエステル（27 . 7g、 145mmol)を得た。 4 ペンテン酸エステル誘導体のラセミ体からの収率は 26 %であった。 GC分析した結果、光学純度は、 S体 99. 1%であり、 R体 0. 9%であつ た。
[0060] 〔例 16〕
ガラス製ナス型フラスコに L—( + )—リジン '一水和物（2. 22g、 13. 5mmol)およ び水 1. 07mLを入れ (L （ + ) リジンの 60%水溶液に相当）、 4 ペンテン酸誘 導体のラセミ体（5. 3g、 30mmol)および 2 プロパノール（3. 5mL)およびアセトン (21mL)を加え、溶媒溶液を調製した。溶媒溶液を撹拌しながら 70°Cで 15分間加 熱還流すると白色固体が析出した。加熱終了後、白色懸濁液を撹拌しながら室温ま で放冷した。 5°C付近でさらにー晚静置した。
白色固体をろ取し、 2 プロパノールで洗浄し、減圧乾燥して（S)—4 ペンテン酸 誘導体一（L)—リジン塩（3. 56g、 11. Ommol)を得た。ラセミ体からの収率は 37% であった。
得られた (S)— 4一ペンテン酸誘導体一 （L) 一リジン塩（20mg)に例 4と同様の前 処理を施して GC分析した結果、光学純度は、 S体 98. 8%であり、 R体 1. 2%であつ た。
産業上の利用可能性
[0061] 本発明の製造方法によれば、光学活性な 4 ペンテン酸誘導体、 4 ペンテン酸 誘導体塩、または光学活性な 4 ペンテン酸エステル誘導体を高光学純度で、高収 率で製造できる。得られた光学活性な 4—ペンテン酸誘導体、 4—ペンテン酸誘導体 塩、または光学活性な 4-ペンテン酸エステル誘導体、特に S体は、農薬、医薬等の 中間体として有用である。
また、本発明の製造方法は、特殊な設備、装置、操作が不要であり、簡便な操作で 上記の誘導体を製造できるので、工業的方法として有用である。 なお、 2005年 12月 16曰〖こ出願された曰本特許出願 2005— 362862号及び 200 6年 6月 12日に出願された日本特許出願 2006— 162220号の明細書、特許請求の 範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れ るものである。

Claims

請求の範囲
[1] (4E) 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸の光学異性体混合物、およ び、光学活性塩基性アミノ酸またはその塩、を含む溶媒溶液から、光学活性な (4E) — 5 クロ口一 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩を析出させることを 特徴とする、光学活性な (4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸塩基 性アミノ酸塩の製造方法。
[2] 溶媒溶液が、溶媒に（4E)—5 クロ口 2—イソプロピル— 4 ペンテン酸の光学 異性体混合物と光学活性塩基性アミノ酸またはその塩とを溶解させることによって生 成した溶媒溶液、または、（4E)—5—クロ口— 2—イソプロピル— 4—ペンテン酸の光 学異性体混合物に光学活性塩基性アミノ酸またはその塩を作用させることによって 生成する生成物を溶媒に溶解させた溶媒溶液、である請求項 1に記載の製造方法。
[3] (4E)— 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸の光学異性体混合物力 （4
E)— 5 クロ口 2—イソプロピル— 4 ペンテン酸のラセミ体である請求項 1または 2 に記載の製造方法。
[4] 光学活性塩基性アミノ酸が、 L- ( + )—リジンである請求項 1〜3のいずれかに記 載の製造方法。
[5] 光学活性な (4E)—5—クロ口一 2—イソプロピル一 4—ペンテン酸力 S体である請 求項 1〜4のいずれかに記載の製造方法。
[6] 溶媒溶液が、アルコール類を含む溶媒の溶液である請求項 1〜5のいずれかに記 載の製造方法。
[7] 溶媒溶液が、ケトン類を含む溶媒の溶液である請求項 1〜5のいずれかに記載の 製造方法。
[8] 溶媒溶液が、アルコール類およびケトン類を含む溶媒の溶液である請求項 1〜5の V、ずれかに記載の製造方法。
[9] 請求項 1〜8のいずれかに記載の製造方法によって得た光学活性な (4E)— 5 ク ロロ 2—イソプロピル— 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩を、溶媒に溶解させて、光 学活性な（4E)— 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩の 溶媒溶液を得て、つぎに該溶媒溶液力 光学活性な (4E)—5 クロ口 2—イソプ 口ピル 4—ペンテン酸塩基性アミノ酸塩を析出させることを特徴とする、光学活性な (4E) 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩の製造方法
[10] 請求項 1〜9のいずれかに記載の製造方法で得た光学活性な (4E)— 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩、を脱塩反応させることを特徴と する、光学活性な (4E)—5—クロ口— 2—イソプロピル— 4—ペンテン酸の製造方法
[11] 請求項 10に記載の製造方法で得た光学活性な (4E)—5 クロロー 2 イソプロピ ル—4—ペンテン酸に、光学活性塩基性アミノ酸を作用させることを特徴とする、光学 活性な（4E)— 5 クロ口 2 イソプロピル 4 ペンテン酸塩基性アミノ酸塩の製 造方法。
[12] 光学活性な（4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸と L— ( + )—リジ ンとの塩、を脱塩反応させることを特徴とする、光学活性な (4E)—5—クロ口— 2—ィ ソプロピル 4 ペンテン酸の製造方法。
[13] (S) - (4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸と L— ( + )—リジンと の塩、を脱塩反応させることを特徴とする、 (S) - (4E)—5 クロ口 2—イソプロピ ルー 4 ペンテン酸の製造方法。
[14] 請求項 10または 12に記載の製造方法で得た光学活性な (4E)— 5 クロ口 2— イソプロピル 4 ペンテン酸に、アルコール類を反応させることを特徴とする、光学 活性な（4E)— 5 クロロー 2 イソプロピル 4 ペンテン酸エステルの製造方法。
[15] 光学活性な（4E)—5 クロロー 2 イソプロピルー4 ペンテン酸力 S体である請 求項 14に記載の光学活性な（4E)— 5 クロ口 2 イソプロピル 4 ペンテン酸 エステルの製造方法。
[16] 光学活性な（4E)—5 クロロー 2 イソプロピルー4 ペンテン酸と塩基性アミノ酸 との塩。
[17] (S) - (4E)—5 クロ口一 2—イソプロピル一 4 ペンテン酸と L— ( + )—リジンと の塩。
PCT/JP2006/325108 2005-12-16 2006-12-15 光学活性な（４ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸またはその塩基性アミノ酸塩の製造方法 WO2007069745A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200680047263.1A CN101331104B (zh) 2005-12-16 2006-12-15 旋光性(4e)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸或其碱性氨基酸盐的制备方法
JP2007550254A JP5182615B2 (ja) 2005-12-16 2006-12-15 光学活性な（４ｅ）−５−クロロ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸またはその塩基性アミノ酸塩の製造方法
ES06834835.8T ES2439735T3 (es) 2005-12-16 2006-12-15 Método para producir ácido (4E)-5-cloro-2-isopropil-4-pentenoico o una sal de aminoácido básico del mismo
CA2631409A CA2631409C (en) 2005-12-16 2006-12-15 Method for producing optically active (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid or basic amino acid salt thereof
EP06834835.8A EP1961728B1 (en) 2005-12-16 2006-12-15 Method for producing optically active (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid or basic amino acid salt thereof
US12/139,553 US20080255385A1 (en) 2005-12-16 2008-06-16 Method for producing optically active (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid or basic amino acid salt thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005362862 2005-12-16
JP2005-362862 2005-12-16
JP2006162220 2006-06-12
JP2006-162220 2006-06-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/139,553 Continuation US20080255385A1 (en) 2005-12-16 2008-06-16 Method for producing optically active (4e)-5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid or basic amino acid salt thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007069745A1 true WO2007069745A1 (ja) 2007-06-21

Family

ID=38163048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/325108 WO2007069745A1 (ja) 2005-12-16 2006-12-15 光学活性な（４ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸またはその塩基性アミノ酸塩の製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20080255385A1 (ja)
EP (1) EP1961728B1 (ja)
JP (1) JP5182615B2 (ja)
CN (1) CN101331104B (ja)
CA (1) CA2631409C (ja)
ES (1) ES2439735T3 (ja)
WO (1) WO2007069745A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506345A (ja) * 1999-07-29 2003-02-18 シュペーデル・ファルマ・アーゲー ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造
WO2006099926A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-28 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Process for preparing enantiopure e-(2s)-alkyl-5-halopent-4-enoic acids and esters

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE755498A (fr) * 1969-09-12 1971-02-01 Sumitomo Chemical Co Preparation d'acide chrysanthemique optiquement
WO2002008172A1 (en) * 2000-07-25 2002-01-31 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
ATE355263T1 (de) * 2002-12-09 2006-03-15 Asahi Glass Co Ltd Verfahren zur herstellung von(4e)-5-chloro-2- isopropyl-4-pentensäureester und optischaktivem isomer davon
JP2007013684A (ja) * 2005-06-30 2007-01-18 Toshiba Corp 通信システム、サーバ装置及びデータ端末装置

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506345A (ja) * 1999-07-29 2003-02-18 シュペーデル・ファルマ・アーゲー ２−アルキル−５−ハロゲノ−ペンタ−４−エンカルボン酸およびそれの製造
WO2006099926A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-28 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Process for preparing enantiopure e-(2s)-alkyl-5-halopent-4-enoic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
JP5182615B2 (ja) 2013-04-17
CN101331104A (zh) 2008-12-24
EP1961728A1 (en) 2008-08-27
EP1961728B1 (en) 2013-12-11
EP1961728A4 (en) 2010-05-05
CA2631409A1 (en) 2007-06-21
CN101331104B (zh) 2012-12-26
CA2631409C (en) 2014-11-18
US20080255385A1 (en) 2008-10-16
JPWO2007069745A1 (ja) 2009-05-28
ES2439735T3 (es) 2014-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0625116B2 (ja) ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造法
JP7205059B2 (ja) エボジアミンの製造方法
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
WO2006083012A1 (ja) ピリミジン化合物の製造方法
JP2008540640A (ja) Ｎ（５）−エチルグルタミンの製造方法
WO2007069745A1 (ja) 光学活性な（４ｅ）－５－クロロ－２－イソプロピル－４－ペンテン酸またはその塩基性アミノ酸塩の製造方法
CA3038381C (en) Method for preparing the phenylalanine compound 2-[(2-(4-fluorobenzoyl)phenyl)amino]-3-[4-(2-carbazolylethoxy)-phenyl]propionic acid
KR101087498B1 (ko) 바이나프톨 알데히드 유도체 및 그의 제조방법
CN108409561A (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法
JP5463051B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法
CN110885315A (zh) 左西孟旦药重要中间体的制备方法
JP2007515403A (ja) Ｎ−置換フタルイミドの調製方法
KR20160064139A (ko) 소듐 하이오데옥시콜레이트 (NaHDC)의 다형 형태 및 그의 제조 방법
CN109320554B (zh) 一种实用的乙酰氨基丙烯酸酯类化合物的合成新方法
CN118515639A (zh) 一种含有六氟异丙酯的苯并吡喃衍生物的制备方法
TW202515868A (zh) 蘭尼菲諾(lanifibranor)中間體之合成
CN104892491A (zh) 一种合成帕罗西汀手性中间体的方法
JP4449211B2 (ja) ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法
CN116694725A (zh) 使用脂肪酶拆分吡咯化合物的方法
WO2019115531A1 (en) Process for the manufacture of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
KR100856891B1 (ko) 수마트립탄의 제조방법
CN119306645A (zh) 制备吡咯酰胺化合物的方法及其中间体
CN110903245A (zh) 一种合成1-烷基-2-三氟甲基-5-氨基-1h-咪唑的关键中间体及其制备方法
JPH0665245A (ja) ピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物の製造法
JP2002047263A (ja) ２−アミノ−ω−シアノアルカン酸誘導体、およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680047263.1

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2007550254

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2631409

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006834835

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE