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WO2007065314A1 - Composition pour le traitement d'une hepatopathie virale - Google Patents

Composition pour le traitement d'une hepatopathie virale Download PDF

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Publication number
WO2007065314A1
WO2007065314A1 PCT/CN2006/000007 CN2006000007W WO2007065314A1 WO 2007065314 A1 WO2007065314 A1 WO 2007065314A1 CN 2006000007 W CN2006000007 W CN 2006000007W WO 2007065314 A1 WO2007065314 A1 WO 2007065314A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
content
vitamin
liver
compound preparation
hepatitis
Prior art date
Application number
PCT/CN2006/000007
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hongping Yie
Zuolin Zhu
Meng M. Sun
Qingsheng Zhang
Zuolian Zhu
Original Assignee
Pficker Pharmaceuticals, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pficker Pharmaceuticals, Ltd. filed Critical Pficker Pharmaceuticals, Ltd.
Publication of WO2007065314A1 publication Critical patent/WO2007065314A1/zh

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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • This book relates to the field of biotechnology and wood, and involves a prescription for the treatment of viral liver disease.
  • Viral liver disease is one of the potentially fatal chronic diseases. In the middle 0, there are liver virus carriers. Those who currently have chronic symptoms of liver virus. 2 Chronic liver patients 3000. Hepatitis 50 and 60 have hepatitis, and about three-thirds of people with hepatitis have liver cirrhosis and liver cancer. The epidemic of the population in China resulted in the infection of the hepatitis virus 3.0 or 4,000 infected patients with 7,000 viral hepatitis. The specific effect of safe and effective viral hepatitis is important.
  • Patients with chronic liver disease generally have hypocalcemia and hypocalcemia can also cause the same "cramp" performance.
  • the high function of patients with chronic liver disease causes increased excretion in metabolism (2 decreases in patients with liver disease (3) increased excretion caused by taking certain drugs such as diuresis. Therefore, patients with liver disease should pay attention to enhanced absorption.
  • Hepatitis virus HCV is 100 times faster than RA virus and it is still alive. Therefore, hepatitis virus vaccines are compared.
  • Liver disease The letter is actually N, but the liver virus has a third part (s ge s a ded). Because of the existence, the speed of the liver virus and the vaccine is likely to be less than the speed of the liver virus.
  • the cause of viral liver cirrhosis is the constant cell.
  • the normal collapse function of the cell is to regenerate some parts that fill the "collapse". It is a normal function of Hue. But if the cell is constantly regenerating inside
  • the effective immunity of the liver virus Due to the rapidity of the liver virus and the establishment of the immune system within the rest, the effective immunity of the liver virus is rebuilt and the suppression of the virus improves the inflammation of the veins, reduces the normal function, and enhances the regeneration of normal functions. .
  • the most reasonable method of viral hepatitis is the comprehensive protection of the patient, including the completeness of the functional cells of the hepatitis virus and the rabbits, the regeneration of the stimulating cells, the normal function of the progenitor cells of the stimulating cells, and the decline of the stimulating factors.
  • the wood to be solved in this project is to study new anti-viral liver diseases with high safety and asexuality.
  • the prescription system has the functions of infection and enhanced regeneration. This book provides a prescription for the treatment of viral liver disease.
  • Active ingredients for suppressing virus regeneration include licorice gycy hz
  • (S y arn) L-Ca e has vascular endothelial cell growth factor VEGF extract As aga sEx ac biotin glucose os e etc. as well as necessary and absorbed biotin.
  • Glycyrrhiza glycyrrhiza is a glycyrrhizic acid (gycy hzcacd). Glycyrrhizin has a better role in inhibiting the proliferation of viruses.
  • Licorice is a compound that has been studied a lot. As early as 1921 a e hao, the compound licorice was obtained ev. H. Aca4 00 1921 which was determined at 950 J. Che. Soc 1983 1950 956 modified determination BoChem. J. 63 9 1956. The glycyrrhizin's physical function involves many aspects, mainly including antiviral, immune function, antibacterial, steroids, hormones, etc. It can prevent and treat cirrhosis. Licorice is an antiviral
  • Licorice is a direct nuclear virus that blocks the antiviral effect by inhibiting the proliferation of the virus. Licorice inhibits the proliferation of HIV. 0.5 g licorice inhibits the proliferation of AIDS virus by more than 98%. 0.125 gm inhibits 50% formation. This suggests that glycyrrhizin does not inhibit the anti-specific activity of AIDS virus but is a function of T lymphocytes.
  • Glycyrrhizin can inhibit the growth of banded virus outside the rest (D 0.7mmo /) and can directly virus. Glycyrrhizin does not inhibit hormones and may also cause local solid (solid It is a hormone secreted by the adrenal glands that promotes absorption and secretion. Solid deficiency causes low blood and high blood. Low blood stimulates uric acidification and high blood pressure weakens uric acidification. Has a strengthening effect. Glycyrrhiza chronic hepatitis is also effective A va Res. 1996 ay 3023 71-7 and J epao. 1994 Oc 214 6019. It enhances the role of NK cells.
  • the immune effect of glycyrrhizin shows that the phagocytic activity that is not specifically enhanced can clear the inhibitory inhibitory activity.
  • Licorice inhibits the production of prostaglandin PE in the large abdominal cavity and inhibits the release of arachidic acid.
  • the inhibition of licorice PE is due to the inhibition of the activity of P synthesis.
  • the peritoneal cavity of mice treated with licorice can be increased.
  • Glycyrrhiza the cells are established from mouse skeletal leukemia cells and are derived from 1 L and Y FN Y has the same L that can increase multi-LP stimulation.
  • intravenous injection of 2 ug kg of licorice 2 cells enhanced the F-producing ability.
  • Mice were intraperitoneally injected with 330 g kg of licorice for 20 h and the peak of FN activity. Hugh shows the licorice itself
  • Glycyrrhizin enhances the growth of FN. Some people inhibit it by inhibiting the activity of P synthesis.
  • the effect is better than the use of e ymp o a.200 4 J-2 191 and epao Res.200 2 1-8 and different from the use of other synthetic use of licorice without any side effects
  • C Thex 989 19 is present in all normal cells
  • the presence of prototype ⁇ S is the main non-protein-based compound in the cell.
  • the direct or indirect effects include genes, activity and generation, cell preservation, amino acid characteristics, immune function, etc. Oxidation or compounds can reduce the content of GS in the cell or make it specifically oxidize GSSG, and can also use the special GS of AP.
  • Caprylic acid is a natural oxidant that exists in the body of the body. It can make both water-soluble biotin and soluble biotin improve both inside and outside the cell, and the oxidation characteristics of caprylic acid can regenerate biotin and biotin E. Caprylic acid can "stand in” for other oxidation shortages. In other words, if you are absent, you will take over their work if you lack vitamin E or C. Caprylic Acid Oxidation Effect Biotin A, C, E eliminates free radicals that accelerate aging and cause disease. It is probably the most effective one among the natural oxidation known at present. Caprylic acid, Pos ea h ews 998 o17 1921
  • Caprylic acid can synthesize well endotoxin hepatitis symptom function.
  • the oxidative system of patients with AIDS V and viral hepatitis is usually weak. Due to the lack of oxidation, the oxidation stimulates the virus to prevent the virus from multiplying.
  • Caprylic acid can stimulate the biotin C, Pos. Ea h ews. 998 o 17) 145 in the blood of patients. Increased sulfide improves the ratio of T4 / T8 lymphocytes and reduces free radicals. J. App. Toxco 2004, 4 216. .
  • D D is an amino acid necessary for Hugh, which has a strong detoxification effect and inhibits virus regeneration.
  • the konixi juice is very good for reducing the symptoms of colds and palliative diseases in patients (to Sce ce ews 999 September and 999 March etc.
  • konixi juice can effectively inhibit the division control of the virus Viral derivation Pa a ed. 1 78 33 89102).
  • Cornicia can stimulate fibrate
  • Biotin E Biotin E The reproductive and breeding image of the lack of reproductive damage of the whole thing and it can bear children. Biotin E can promote the absorption, utilization and utilization of biotin A. The characteristics of biotin E and its distribution in humans have a series of functions such as free radical aging and cell regeneration, enhancing rabbit epidemic power, and cardiovascular protection. Free radicals exist in the normal physiology of various chemical reactions. Normal physiology has an important function. If free radicals cause free radicals, the oxidation of cell membranes and fatty acids will not be oxidized. A large amount of new oxides are formed in the cell membranes and the cells are larger than protein nucleic acids. Free radicals react with biotin E to capture free radicals.
  • biotin E radical oxidation is very high. In the study of the lack of biotin E or the immune function of the organism, it is not the rest of the immune system and the cellular immunity is also very large. Research in the 1980s clarified that biotin E is one of the important factors of cell growth. One of the most recent studies of cell death is the depletion of biotin E in cells FeeRadcRes. 996256 4616. Biotin E is more effective in acute liver Ca ce Res. 2003 63 670715 has good A v a Res. 200 492 75-81 and e ed. 998 J282 1567 and enhances the patient's immunity kSpava. 992 4 901 and.
  • liver patients have very high levels of biotin E in their blood.
  • Cellular growth Ca ce Res. 982 3858-63 Three years including 20847 people with moderate prevention Bo Tace Ee Res. 989 20 -2 1 22 prevention of prevention
  • Biotin C is an essential biotin for humans and generally plays an important role in the oxidative effect of cellular respiration. Biotin C is required for the formation of cells and proproteins, the synthesis of sterols, the specialization of acids and yos e). Biotin C is necessary for the repair of healthy gums. It has the functions of promoting blood circulation, eliminating, improving autologous blood cells, enhancing immunity, preventing blood diseases, fractures and other multi-spirit functions, reducing sterols and high blood, preventing vein sclerosis and poisoning. effect. Biotin C and The detoxification effect of lead poisoning in water sharing is higher than that using water
  • Zuo Zuo is a synthetic compound Yu. the study Combine left or right with chronic hepatitis patients. Zuo enhances the immunity of Hugh but cannot be used otherwise it can cause bone marrow suppression.
  • Water Water is the main active ingredient of M kThste Chinese extracted from Xiao Shen Yu. It has been in Europe for more than a thousand years, and its functions are very popular. 949 plays a role in patients affected by carbon chloride and has the function of hepatitis. Early this year scientists
  • LL is also a necessary supplement in fat to promote oxidative decomposition of fatty acids.
  • Their left in the blood with liver disease is lower than that of healthy people [eVaPeda 989 5 24751. It is mainly used and the left organ of the whole body is sick and the left is used to increase the discharge of liver disease patients who cause systemic cirrhosis. 997 25 148-53 So the liver patient left is very important Sc. 99659 ⁇ 157999 A hamacohe .2000 345 630-8.
  • the left side increases the rabbit's epidemic power Tea e pdae. 998 0 46
  • the latest research results The preventive effect of left liver disease is to suppress the abnormal function of zaoxiu and is very good JCa ce 2005 J 33 719-29.
  • the formula used in this specification includes all of the above active ingredients.
  • the formula may contain a mixture of each active ingredient and may also be used together.
  • the establishment of the active ingredients in this specification is based on the fact that they do not have any cross-effects. All the active ingredients used in this specification are not subject to any cross-effects.
  • the content of glycyrrhizic acid is 500 mg, 1500 mg, and the most suitable is 1000 mg.
  • Conixi or extracts can be specially formulated to 50 mg of biotin E with a force of 50 3000 units of commonly used force of 100 solid units of 200 solid parking spaces the most suitable amount of force of 0 solid units to 600 sheep
  • the content of left force is 50 mg
  • the content of hydrogen is mg 800 mg, commonly used, 50 mg, 600 mg, and 200 mg, 500 mg.
  • the acid content is 50 micrometers and 2000 micrometers.
  • the strength of the L machine is 100 mg 1000 mg, the usual dosage is 50 mg, 800 mg, and the most effective is 200 mg, 500 mg.
  • the content of the extract is 500mg 3000mg.
  • the extract used in this article is more than 70% yellow powder.
  • the content of vitamins is 10 mg, 2000 mg, and the usual dosage is 50 mg, 800 mg, and the most suitable is 100 mg, 700 mg.
  • the content of glucose is 50 mg 200 mg
  • the content of force 200 mg 500 mg The content of caprylic acid. 0 mg 3000 mg commonly used force 5.0 mg 1200 mg the most suitable force 40 mg 700 mg or the effective caprylic acid dosage to 2.0 mg to 200 mg kg Hugh preferably to 8.0 mg kg to 70 mg kg Hugh
  • the content of 10 is 1.0 mg to 1000 mg. Commonly used is 5.0 mg. 800 mg. The most suitable is 40 mg. To 600 mg.
  • Lactose force filling and blending Acaca) Arabian force emulsifying and blending Sea c acd) Force emulsifying and blending ydoxypopy mehyce ose) Basing force blending and blending sucrose strength Poye ye e gyco Force filling, emulsifying, and od ed odSach
  • the food is used as a force-filling agent, as well as Soybea O1 soybean oil and ec h as a force-soluble substance and a doxde dioxide is used as a wait-and-see.
  • the square system in this Ming Dynasty can be the rest system.
  • the rest system can be a solution or an aqueous solution or and etc.
  • all active ingredients will be possible to use them.
  • all the effective ingredients can be in the same medium molding, or different effective ingredients in each own molding.
  • the dosage of this prescription system etc.
  • the daily consumption of oral diseases depends on many factors including the age, age, sex, inevitable symptoms, diseases, and so on.
  • the various methods of this system make the solid rest system in the original knowledge can be the existing trees of the gods. If all the effective ingredients are in the same medium molding, the matching effective ingredients and or the shape or the shape are generally mixed into a mixture, and then the other effective ingredients and the shape are added and mixed evenly. Mixing can be mixing aag, Mix s gg g, blend and mix be d, etc. Mixture or made or.
  • Plant stress or soluble substances such as,,, palm, soybean oil,, Ca oa, grape, etc. are commonly used
  • the medicine of this book is the existing wood of each god. Generally, the matching effective ingredients, or soluble materials, and or more excipients are mixed into a mixture, and then other effective ingredients and excipients are added to mix the mixture.
  • the prescription system in this Ming Dynasty does not have better anti-viral ability and the anti-virus used is stronger than the prescription system in this Ming Dynasty to enhance the immunity of the patients and prevent chronic chronic diseases.
  • the recipe in this invention has the functions of preventing infection and enhancing cell regeneration.
  • Group 3 is the evolution of N in the front.
  • the left in 3 indicates the number of the previous phase 100% and the right indicates the number of the phase N. Hugh way
  • the recipe in this specification can be a combination of all the active ingredients.
  • the recipe listed below is a better description of the text, not the recipe in this specification, which includes the following combination of active ingredients.
  • the following table shows the recipes.
  • the product formula can be used for either.
  • the general method of life of the Guxiu type is as follows
  • step 5 If necessary, it will be overlaid on the one obtained in step 4. Then the uniformity obtained in step 1 is directly shaped.
  • the functional human cell cells in the present prescription for preventing infection are infected with hepatitis virus (HB) of 50 times the genetic amount under the prescription and prescription for 14 hours. It is doco tso e with 35X 6 hydrocodine added hems cc ae) 2% D SO 5% adult serum and 5% bovine serum (ea Ca Se) (ed cut. After the infection is completed, wash away all the methods to change the amount of E SA infected cells on the twelfth day The secretion of BsAg. Each formula has a prescription and a BsAg-based strength
  • the cost is almost average.
  • the dosage of the formula is secreted by the octanoic acid in the formula (medium octanoic acid is the surface antigen bAg obtained from the 8-square system of infected cells.
  • liver viremia e.
  • liver virus in the Azai prescription formula is not affected by other ingredients and the Aahe formula recipe 1 removes the liver virus within a week (there is also a large amount of liver virus out 32 34).
  • Formulas with artificial liver virus suppression such as formula 9 also have the ability to suppress and clean up liver viruses (2). 4 Renewal of heightened cells (epaoc eu ove
  • the system of increasing the height of the cell is updated, that is, the new system has the ability to improve regeneration, and the synthesis is smaller than Ru, etc., but it does not have the function of improving cell regeneration and they have no neurological function.
  • J. V o. 994 68 5469-5475 There is no mature virus core protein bright vra ceocapsds in cell division rapidly. Using the same inhibitory virus to regenerate the two, the main effective components of the inhibitory virus to regenerate are the same. Only when the cell regeneration is accelerated will the rate of removal of internal N be accelerated.

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Description

治疗病毒型肝病的复方制剂 发明领域：
本发明涉及药物技术领域， 具体涉及一种治疗病毒型肝病的复方制剂。 发明背景- 病毒型肝病是具有潜在致死性的慢性疾病之一，主要有乙肝和丙肝。在中国 每 10个人中就有 1个是乙肝病毒携带者。 据统计， 目前中国有慢性无症状乙肝 病毒携带者约 1 . 2亿， 慢性乙肝病人约 3000万。 这些乙型肝炎病毒感染者中有 50〜60%发展成肝炎，而肝炎患者中又有约三分之一的人会发展成肝硬化与肝癌。 中国人群流行病学调査结果显示， 丙肝病毒的感染率约为 3. 0%， 即约 4000万感 染了丙肝， 两者相加约有 7000万的病毒型肝炎患者， 幵发安全有效的治疗病毒 型肝炎的特效药极其重要。
现有的各种用药方式虽然均有一定的疗效，但是效果并不理想。比如干扰素 有抑制病毒繁殖 (复制）的作用。由于丙型肝炎的肝细胞损伤机制是由于丙型肝炎 病毒直接作用的结果， 因此，对丙型肝炎用干扰素治疗效果较好， 一般有效率在 50〜70%左右。 但干扰素只能干扰乙型肝炎病毒的复制， 而不能阻断乙型肝炎病 毒感染导致的免疫损伤。 因此， 对 HBeAg(+)， HBV DNA (+)者应用干扰素有效率 只在 30〜40%左右。 另外抗病毒药物干扰素容易受到剂量限制的毒副作用制约， 如可引起发热、 白细胞减低等症状（N.EngUMed., 1996, 334, 1422-1427.; N.Engl.J.Med.， 1997， 3%, 347-356)。 还有， 最常使用的逆转录酶抑制剂乙肝药， 短期 (6个月 -1年)使用无法清除细胞内的 CCC DNA (共价闭合环状脱氧核糖核酸. J. Virol, 1994, 68, 1059-1065), 停药后复发的常常是变异的病毒， 而往往具有抗 药性， 有很髙的致命性。 完全清除病毒需要很长的时间， 如乙肝病毒一般需要 1 - 5年的时间， 而长期用药会严重破坏人体的免疫系统， 整体健康状况严重下滑 (Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1996, 93, 4398-4402), 并出现并发症。所以治疗病毒型 肝炎需要从两方面着手， 既要清除肝病毒，还需要保持患者的各种功能系统如免 疫系统功能不受太大损害， 即预防并发症的发生。
慢性肝病患者一般还会出现低血钙，低血钙又可引起夜间 "抽筋"的临床表 现。 （1)慢性肝病患者的门脉高压可影响肾功能， 造成钙磷代谢异常， 钙从尿中 排泄增多； （2)肝病患者食欲差，造成钙进食减少； （3)服用某些药物，如利尿药， 造成钙排泄增多。 因此， 肝病患者应注意加强钙的吸收和适当补钙。
丙肝病毒（HCV)是一种正链 RNA病毒， RNA病毒的变异速度比 DNA病 毒快 100万倍， 而且体形经常改变。 因而丙肝病毒的疫苗研制比较困难。 乙肝病 毒其遗传信号物质虽然是双链 DNA结构， 但是乙肝病毒环型结构有约三分一的 部分是单链 (single stranded) , 由于该单链结构的存在，使得乙肝病毒同样易于变 异，开发乙肝疫苗的速度很有可能赶不上乙肝病毒变异的速度。 目前国际上还没 有清楚认识到病毒肝病致病的关键机理，另外，病毒型肝病发展成为肝硬化的原 因是肝细胞的不断坏死。 肝细胞坏死后， 正常的肝组织发生 "塌陷"， 机体的再 生功能就会再生出一些纤维， 来充填 "塌陷 "的部位。这是机体对坏死组织的一 种正常代偿功能。但是， 如果肝细胞不断地坏死， 肝脏内不断地再生纤维， 这些 纤维取代了大部分的肝组织，而它们又没有正常肝细胞的功能，肝脏会变得又硬 又小，这就形成了肝硬化。 因此， 要预防病毒型肝病患者发展成为肝硬化的关键 在于阻断肝细胞的坏死。既要恢复肝功能正常，并能同时增强肝的再生而恢复肝 的正常功能， 文献报道 (J. Virol. 1994, 68, 5469-5475)指出， 没有成熟的病毒核心 蛋白壳 (viral nucleocapsids)在肝细胞分裂时被迅速的破坏掉， 在抗病毒药物存在 下增强肝的再生就意味着清理肝病毒的速度加快。
由于肝病毒快速变异和造成体内免疫系统的紊乱， 因此，重建对肝病毒的有 效免疫力， 从而达到抑制病毒， 改善肝脏炎症坏死， 降低转氨酶， 维持肝功能正 常， 增强肝的再生， 可能是解决病毒性肝慢性感染的更根本和行之有效的方法。 这样可以最有效的治疗病毒性肝病，并且还可以延缓及阻断慢性肝病向肝硬化及 肝癌发展， 延长患者寿命， 提高患者的生存及生活质量。
最合理的的病毒性肝炎的治疗方法应当是对患者的全面保养与治疗，包括消 灭肝炎病毒； 调节机体免疫功能， 保护肝细胞的完整， 促进肝细胞的恢复再生； 促进肝细胞的各种代谢， 保证肝细胞的正常功能， 促进转氨酶的下降； 并治疗各 种并发症等。 发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计安全性高又没有抗药性的抗病毒 性肝病的新药。
本发明的目的就是提供一种疗效显著、全面、没有任何交叉作用、安全性高、 扶正祛邪、且耐受性良好、没有抗药性的特效病毒性肝病新药。避免病毒性肝病 病人因病急乱用药而造成的对肝脏的进一步损害，为在本医疗领域的工作人员提 供一个合理配方的复方用药，防止一部分人员随意的采用多种药物治疗而进一步 损害病毒性肝病患者的身体健康造成难以解决的后果。
另外，本发明的复方病毒性肝病特效药还表现出没有预测到的疗效，如研究 结果发现， 本发明中的复方制剂有抗乙肝感染和增强肝再生的功能。 本发明提供了一种治疗病毒型肝病的复方制剂。
本发明所描述的复方制剂有效成份包括以下：
(a) 抑止病毒复制再生的药物；
(b) 增强人体免疫力的药物；
(c) 保护与修复肝脏的药物和保护肾脏的药物。
用于抑止病毒复制再生的有效成份包括甘草甜酸 (glycyrrhizin), 谷胱甘肽 (Glutathione) ， 硫 辛 酸 （alpha-lipoic acid) ， DL- 蛋 氨 酸 (DL-2-hydroxy-4-methylthiobutanoic acid) ,阿德福韦酯 (Adefovir dipivoxil),恩替 卡韦 (entecavir), 拉米夫定 (Lamivudine), 泰诺福韦 (Tenofovir), 甲磺酸瑞莫夫韦 (Remofovir, PMEA 的药物前体）， 和其它用来对抗病毒的药物， 如阿昔洛韦 (Aciclovir), 利巴韦林 (三氮唑核苷, Ribavirin), 和阿糖腺苷 (Vidarabine)等。
用于增强人体免疫力的药物包括艾可尼西亚 (Echinacea, 中文又译为紫锥 菊）， 维生素 E， 硒（Selenium), 维生素 C， 辅酶 Q10， 和左旋咪唑 (Levamisole) 等。
用于保护与修复肝脏的药物， 以及保护肾脏的药物包括水飞蓟素 (Silymarin) , L-肉碱 (L-Carnitine)， 还有血管内皮细胞生长因子 (VEGF)， 黄芪提 取物 (Astragalus Extract), 维生素 C， 叶酸， 葡萄糖醛酸内酯， 肌苷 (Inosine), 谷 胱甘肽等； 以及必需的钙和协助钙吸收的维生素 D。
甘草甜素 甘草甜素是甘草酸 (glycyrrhizic acid)的钾、 钙盐。 甘草甜素在抑 制病毒的增殖方面起者较好的作用。甘草甜素是一个研究得很多的化合物，早在 1921年， Karrer, Chao从光果甘草中分离得到该化合物 [Helv. Chim. Acta 4, 100 (1921)] , 其结构在 1950年测定 [J. Chem. Soc. 1983, ( 1950) ]， 1956年修正结构 测定结果 [Bio chem. J. 63, 9 (1956)] 。 甘草甜素的药理作用涉及多个方面， 主要 有抗病毒、 调节免疫功能、抗菌、 抗炎、 抗肿瘤、抗致突变、促皮质激素样作用 等， 还有保护肝脏， 防治肝硬化的作用。甘草甜素是一种广谱抗病毒物质， 文献 报道有抗艾滋病病毒、 白蛉热西西里病毒、 流行性出血热病毒、 非洲猪热病毒、 顽固性人巨细胞病毒、 马堡病毒、 牛痘、 单纯疱疹、 带状疱疹、 鸡病毒性肺炎、 脑脊椎病、水疱性口炎病毒、流感病毒、 甲乙丙肝等肝炎病毒等。甘草甜素是通 过抑制病毒的增殖， 阻断其复制达到其抗病毒的作用， 直接灭活该病毒。甘草甜 素抑制艾滋病毒增殖的作用。 0. 5mg/ml甘草甜素体外抑制艾滋病毒的增殖达 98 %以上， 0. 125mg/ml时能抑制 50%空斑形成， 提示甘草甜素不是抑制艾滋病毒 的反转录酶活性，而是通过恢复辅助 T淋巴细胞的功能起作用的。甘草甜素在体 外可抑制带状疱疹病毒的增殖 (ID50=0.71mmol/L)， 且可直接灭活该病毒。 甘草 甜素不仅仅抑制肝脏的激素代谢， 而且也可能对肾脏、 膜等局部的醛固酮 (醛固 酮是肾上腺分泌的激素， 促进 Na+吸收和 K+分泌。 醛固酮缺乏造成低血 K+， 过 量造成髙血 Κ+。低血 Κ+剌激尿酸化， 高血钾减弱尿酸化。）有强化作用。甘草甜 素对慢性乙型肝炎也有效 [Antiviral Res. 1996 May, 30(2-3)， 171-7和 J Hepatol. 1994 Oct, 21(4), 601-9.] , 其机制与增强 NK细胞作用有关。 甘草甜素的免疫作用 表现为能非特异地增强 ΜΦ的吞噬活性， 并可清除抑制性 ΜΦ的抑制活性。 甘草 甜素能抑制激活的大鼠腹腔 ΜΦ产生前列腺素 PGE2， 抑制花生四烯酸的释放。 甘 草甜素对 PGE2的抑制是由于抑制了 PG合成的限速酶-磷酯酶 A2的活性。 甘草甜 素体外处理小鼠腹腔 ΜΦ可增加干扰素产生。甘草甜素可诱导^细胞（由小鼠骨 骼白血病细胞建立的 ΜΦ株）产生白介素- 1 ( IL-1 ), 且与 Υ -干扰素（IFN- Y ) 有协同效应， 还可增加脂多糖 （LPS)刺激的 ΜΦ瘤产生 IL-1。 给小鼠静脉注射 20 g /kg甘草甜素 2次， 发现脾细胞 IFN产生能力增强。 给小鼠腹腔内注射 330rag/kg甘草甜素， 20h后 IFN活性达高峰。体外实验表明， 甘草甜素本身无诱 发 IFN能力， 但用甘草甜素预处理人外周血淋巴细胞 12h， 增加刀豆球蛋白 A (ConA)诱生 IFN能力， 但不能增强 PHA诱导的人脾淋巴细胞产生 IFN。甘草甜 素可增强 ConA诱导淋巴细胞分泌 IL-2的能力。 甘草甜素增强 IFN- γ产生的机 制，有人认为是通过抑制 PG合成的限速酶 -磷酯酶 Α2的活性来抑制 PG的产生， 并诱导 IL-1产生， 从而促进 IFN- y和 IL- 2的产生。 给小鼠腹腔注射 0. 5mg/kg 甘草甜素可增强肝脏中 NK活性，但不增加 NK细胞数量。慢性乙肝患者注射甘草 甜素， 也可增强其 NK活性。体外实验表明甘草甜素本身无增强 NK活性作用， 但 可促进 IFN- γ和 IL- 2增强 NK活性。 临床试验研究成果显示甘草甜素和拉米夫 定的治疗效果比单独使用拉米夫定的更好 [Leuk Lymphoma. 2001, 41(1-2), 191-5 和 Hepatol Res. 2001, 20(1), 1-8] , 并且和使用其它合成的药物不同， 使用甘草甜 素没有任何毒副作用 [Clin Ther. 1989, 11(1), 161-9]。 谷胱甘肽 谷胱甘肽（L-谷胱氨酸 -L-半胱氨酸 -甘氨酸)， 存在于所有动物细 胞中， 正常环境下以其硫醇还原型 (GSH)存在， 是细胞内主要的非蛋白质巯基化 合物。在许多生命活动中起着直接或间接的作用， 包括基因表达调控、酶活性和 代谢调节、对细胞的保护、氨基酸转运、免疫功能调节等。氧化应激或亲电化合 物攻击可使细胞内 GSH含量下降， 或使其转变为双硫氧化型 (GSSG), 后者又可 通过以 NADPH为辅酶的谷胱甘肽还原酶转变为 GSH。 谷胱甘肽在临床主要作 为解毒、 抗氧化作用的药物， 防治肿瘤病人化疗和药物性肝损害， 治疗慢性脂肪 肝，辅助治疗病毒性肝炎和肝炎肝硬化，联合果糖二磷酸钠辅助治疗慢性重型肝 炎。 蒋兰英等 [蒋兰英,叶坚虹,娄国强，等. 谷胱甘肽辅助治疗病毒性肝炎的疗效, 中国新药与临床杂志， 1998, 17(4), 230]对乙型或乙戊重叠感染病毒性肝炎患者 在综合治疗的基础上加用 0.6〜1.2g/日 GSH静脉滴注， 连续用 30〜60天， 并与 对照组进行比较。 结果谷胱甘肽治疗组和对照组显效率分别为 62%和 43%， 总 有效率分别为 80%和 55%。 谷胱甘肽组疗效明显优于对照组（P<0.05)， 且无毒 副作用。蔡卫平等 [蔡卫平,瘳履坦， 谷胱甘肽治疗药物性急性肾损害， 中国新药 与临床杂志, 2000, 291]应用谷胱甘肽治疗各种药物性急性肾衰竭，并以传 统用药复方氨基酸和金水宝胶蘧为对照，结果谷胱甘肽组和对照组对急性肾功能 衰竭总有效率分别为 92%和 64%(P<0.05)，对血尿、蛋白尿总有效率分别为 89% 和 85%， 57%和 50%(P<0.01和 P<0.05), 显示谷胱甘肽有助于肾功能恢复， 肾 功能恢复时间也可缩短， 对无肾功能损害的血尿、蛋白尿也有明显疗效， 用药过 程中不良反应少而轻。
硫辛酸 硫辛酸是存在于人体内的天然抗氧化剂， 由细胞的线粒体产生。 它能使水溶性维生素 C和脂溶性维生素 E在细胞内外的浓度同时提高，而且通过 硫辛酸的氧化还原特性，可使维生素 C和维生素 E再生。硫辛酸能在其他抗氧化 剂短缺时成为 "替身"。 也就是说， 如果体内缺乏维生素 E或 C时， 硫辛酸将 暂时接手它们的工作。 硫辛酸抗氧化效果胜过维生素 A、 C、 E， 并能消除加速 老化与致病的自由基， 可能是目前人类所知的天然抗氧化剂中效果最强的一种。 硫辛酸能够治疗肝坏死及乙肝、 丙肝 [p0Sit. Health News. 1998, (No 17), 19-21]。 美国医师曾对 3名食用毒蘑菇造成肝坏死的患者，釆用硫辛酸治疗。结果 3名患 者的病情在短时间内得到控制， 肝功能均恢复正常 [Vet. Hum. Toxicol. 1986, 28(4), 318-22, Ann Neurol. 1978, 3(2), 177-9]。 硫辛酸可结合并分解肝内毒素， 减 轻肝炎症状， 恢复肝功能。 艾滋病（HIV)和病毒性肝炎患者的抗氧化防御系统 通常较薄弱， 由于抗氧化剂缺乏， 所以在氧化剂刺激病毒时无法防止病毒繁殖。 硫辛酸可刺激患者血液中维生素 C、 总谷胱甘肽 [Posit. Health News. 1998, (No 17), 14-5]、 总硫化物浓度增加， 改善 T4 / T8淋巴细胞比例， 从而降低自由基对 患者的损伤 [J. Appl. Toxicol. 2004， 24(1), 21-6.]。
DL-蛋氨酸 DL-蛋氨酸是属于人体必须的氨基酸， 具有强力解毒作用， 能 抑止病毒的复制再生。其分子中的甲基与体内的荷尔蒙作用而产生胆素，胆素再 与脂肪酸， 甘油， 磷酸发生作用变成憐脂质后被体内吸收强化肝机能，如缺乏则 会引起肝脏、 肾脏障碍， 对于保护肝功能尤其必要。
其它： 如阿德福韦酯， 恩替卡韦， 拉米夫定， 泰诺福韦， 和甲磺酸瑞莫夫韦 等均是人类化学合成的用于抗肝病毒的小分子化学药。
艾可尼西亚 在过去的二、三十年内，无数的临床试验从现代医学的角度证 明了艾可尼西亚具有良好的治疗效果和用药安全性，包括对天生的免疫系统缺陷 疾病的治疗效果 [Pol. J. Vet. Sci. 2003, 6(3 Suppl), 3-5.和 Z. Phytother. 1989, 10, 67-70. 以及 Phytomed. 1996, 3, 95-102]。艾可尼西亚在现代医学上的应用主要集 中在它对免疫系统的强化作用上面， 主要用于治疗病毒性感染 [Exp Biol Med (Maywood). 2003, 228(9), 1051-6], 病菌性感染， 原虫性疾病， 和真菌性感染等 (Alternative Medicine Review, 2001, 6, 411-414)， 其中有六个临床试验和体外试 验证明艾可尼西亚汁液能够剌激白细胞的产生并且提高白细胞的吞噬活性 [Arzneimittelforschung. 1985, 35(9), 1437-9·和 J. Altern. Complement Med. 1995, 1, 145-160]。 在超过 3900人的临床试验中证明， 艾可尼西亚汁液能够很好地降低 感冒和流感的发病率，减轻病患的症状等 (Nutrition Science News, 1999年九月号 和 1999年三月号等）。另外发现艾可尼西亚汁液能有效地抑制病毒的分裂，控制 病毒的衍生复制 （Planta Med. 1978, 89-102)。 艾可尼西亚可刺激非特异性防 御机制，攻击被病毒感染的细胞。还有一些临床试验显示， 艾可尼西亚能够延长 肝细胞癌症病人的生存期 [Arch Geschwulstforsch. 1990， 60(5人 379-83] 。
维生素 E 维生素 E对动物的生殖、发育有明显的影响，缺乏时会使动物的 生殖机能受损， 而补充它则可恢复其生育机能。 维生素 E可以促进维生素 A的 吸收、利用和肝脏贮存。 因为维生素 E的结构特点和在人体内的分布特点， 它具 有抗自由基， 抗衰老， 保护肝脏和肝细胞的再生， 增强免疫力， 以及保护心血管 与皮肤等一系列功能。 自由基是广泛存在于各种化学反应中的活泼基团，对人体 正常生理代谢具有重要的功能，倘若自由基过量， 从而引起自由基链式反应， 则 将导致细胞膜不饱和脂肪酸的脂质过氧化，新产生的大量脂质过氧化物会损伤细 胞膜及细胞内的大分子蛋白质与核酸， 对机体造成损伤。 当自由基进入脂相， 发 生链式反应时， 维生素 E起到捕捉自由基作用。 维生素 E对抗自由基脂质过氧 化作用的效率很高。在研究中发现，维生素 E的缺乏对人类或动物的免疫功能均 有影响， 不仅是体能免疫力降低， 而且对细胞免疫也有很大影响。 二十世纪 80 年代的研究阐明了维生素 E是肝细胞生长的重要保护因子之一。研究发现，肝细 胞死亡的最后途径之一是肝细胞中维生素 E的耗竭 [Free Radic Res. 1996, 25(6), 461-6] 维生素 E对多种急性肝损伤具有保护作用 [Cancer Res. 2003, 63(20), 6707-15], 对乙肝有不错的疗效 [Antiviral Res. 2001, 49(2), 75-81 和 Ann Intern Med. 1998, 128(2), 156-7], 并且明显的增强乙肝患者的免疫力 [Lik Sprava. 1992, (4), 90-1和 JAMA. 1997， 277(17), 1380-6], 对脂肪性肝炎有治疗作用且没有毒副 作用 [Aliment Pharmacol Ther. 2001, 15(10), 1667-72]， 对慢性肝纤维化有延缓作 用。临床试验结果还发现，复方使用干扰素和维生素 E对急性乙肝的治疗效果好 于单独使用干扰素 [Pediatriia. 1992, 60-4] 。
硒 硒是人类近二十年來才发现的对人体的健康状况有重大影响的物质。 动物实验发现，饮水中添加硒能使老鼠体内的天然杀手细胞活性增强，并经体外 实验证实能造成肿瘤细胞凋亡 [Ann Acad Med Singapore. 1984, 13(2), 194-205]。 硒不仅可以提高人体免疫力具有防癌的效果 [Biol Trace Elem Res. 1988, 15, 231-41和 Cancer Res. 2003, 63(20), 6707-15], 而且能够保持人身体组织的年轻活 力， 减轻火伤、 炎症、 烫伤的痛苦， 减少停经期的痛苦。 根据 CNN 98/ 8/22的 报导，被医学界发现有抗癌抗氧化力的硒 (Selenium)对于男性的摄护腺癌的发生 可以減少 1/2到 2/3。 美国每年有超过 40， 000名男性死于摄护腺癌 (prostate cancer) , 成了头号男性杀手。 这是由 Natioanl Cancer Institute (国家癌症中 心）比较高硒与低硒饮食的美国男性所作的研究所发现的。 男性需要较多的硒， 硒由精液中排出体外，造成消耗。如果人体内缺乏硒，男性的性能力会提早消失。 硒对人体的肝脏有着极其重要的作用，跟踪乙肝病人血液检测发现， 乙肝病人和 从乙肝转化为肝癌的病人， 他们血液中的硒和维生素 E含量很低 [J Trace Elem Med Biol. 2002, 16(4), 227-30和 Am J Epidemiol. 1999, 150(4), 367-74]； 在 1982 年人类通过体外实验证实硒能刺激肝细胞的生长发育 [Cancer Res. 1982, 42(9), 3858-63]； 历时三年包含 20,847人的临床试验中证实， 硒能够预防乙肝的发生 [Biol Trace Elem Res. 1989, 20(1-2), 15-22]并预防肠肿瘤 [中华预防医学杂志 Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 1992, 26(2), 105-7]和减低肝癌的发病率 [Biol Trace Elem Res. 1991, 29(3), 289-94和中华预防医学杂志， 1992, 26(5), 268-71];进 一步的动物对比实验 (四年)结果显示补充硒能降低乙肝的患病率 77.2%和癌前病 变 75.8%。 同时进行的历时八年使用加硒食盐， 包括超过 13万人口的预防实验 显示， 乙肝的患病率下降了 35. 1%， 而使用硒的乙肝病人没有一个转化为肝癌， 使用安慰剂的乙肝病人，其转化为肝癌几率是 6%左右 [Biol Trace Elem Res. 1997, 56(1), 117-24]。 硒对人体肝脏的保护作用最近又从基因组研究成果中得到了进 一步的证明 [Biol Trace Elem Res. 1997, 56(1), 63-91和 Nutr Cancer. 2000, 38(2), 179-85] 鉴于硒对预防和治疗乙肝的重要性， 一些新的含硒化合物被合成出来 并验证它们对预防和治疗乙肝有作用 [J Med Chem. 2000, 43(21), 3906-12], 所以 对乙肝病人补充硒是一个重要治疗手段 [Exp Mol Pathol. 2004, 77(2), 121-32]。 现代医药研究成果也在不断的证明中医复方理论，比如临床试验发现维生素 E和 硒是两种协同作用的物质， 同时服用效力较強， 分別服用效力相对较差 [Cancer Res. 2003, 63(20), 6707-15]。
维生素 C 维生素 C是人体必需的维生素，一般认为在细胞呼吸的氧化还 原作用上有重要的角色。 细胞间基质及胶原蛋白的形成及维护、 类固醇的合成、 叶酸的转化及酪氨酸 (tyrosine)的代谢都需要维生素 C。 维生素 C是组织生长及 修补健康牙龈必需的抗氧化剂，具有促进血液循环、消除疲老、改善白血球机能、 增强免疫力、 預防坏血病、 骨折等多种功能， 并能降低胆固醇及高血压、 预防 动脉硬化， 保护肝脏和对肝中毒的解毒作用。 动物试验结果显示， 维生素 C和 水飞蓟素共用，对铅中毒的鼠肝的解毒作用比单独使用水飞蓟素的见效快，疗效 彻底 [Toxicology. 2005, 206(1), 1-15] 。许多研究成果表明维生素 C对肝脏的保护 作用和对肝病的预防与治疗作用是通过维生素 C本身的抗氧化能力实现的 [Free Radic Biol Med. 2003， 34(1), 1-10] 。 一般肝功能出现问题常常会增加肾脏的负 担， 有肾病变 (nephropathy)的乙肝病人， 其体内的维生素 C浓度比正常人低， 而 其肾脏清除维生素 C的速率 (clearance rate)也比较快， 这可能是因为肾病使维生 素 C容易由肾脏流失， 因此体内浓度下降。 研究人員大胆地推论， 缺乏这种抗 氧化维生素的保护，是导致肾病变肾病病人的心脏病机会增高的主要原因。还有， 患乙肝的病人其血液中的维生素 C浓度比正常人低 [Liver Int. 2005, 25(3), 518-26 和 Drug Alcohol Depend. 1981, 8(3), 245-55], 所以， 我們在复方制剂中建议乙肝 患者多服用维生素 C， 以补充其肾脏加速流失的损失， 很好的预防和治疗乙肝病 人可能的肾病变。 维生素 C对肝炎的治疗作用在分子水平的研究成果显示为完 全恢复肝内重要代谢酶的活性，肝细胞发炎后产生过量的一氧化氮 (NO)，一氧化 氮严重抑止肝内重要代谢酶如单氧酶 (monooxygenases)和细胞色素 P450s 的活 性， 用维生素 C可以使它们的活性完全恢复 [Life Sci. 2004, 75(21), 2559-72]。
辅酶 Q10 人体的肝脏用蛋白质的酪氨酸（Tyrosine)及苯丙氨酸 (Phenylalanine)及维生素 E、 Bl、 B6及叶酸等合成辅酶 Q10, 以供自身之需要。 苏格兰爱丁堡大学米切尔博士 (Peter D. Mitchell, Ph. D)发现人类的细胞在制造 能量时， 必须有辅酶 Q10的参与， 因而荣获 1978年的诺贝尔化学奖。 辅酶 Q10 主要存在于人体的心脏、肝脏、 肾脏、和胰腺内。它的重要功能包括调节细胞的 生长发育和细胞自身的维护， 以及抗氧化作用。 辅酶 Q10 的这种抗氧化作用可 以通过降低自由基对这些器官内细胞的损害来保护心脏、肝脏、 肾脏、和胰腺等 重要器官。 自由基对这些器官内细胞的损害包括对 DNA的破坏性作用。所以，人 体内如有充足的辅酶 Q10，特别是乙肝病患者， 其免疫功能得到提髙， 并消灭体 内的病毒。 对一些可怕的疾病如乙肝，癌症， 慢性感染， 念珠病菌， 艾滋病等有 预防作用。 辅酶 Q10 能保护肝脏免于一些化学物的损害比如四氯化碳 [Gastroenterol Jpn. 1981, 16(3), 281-5],同时也有结果显示共同使用左旋肉碱和辅 酶 Q10的保护作用强于任何单一物质 [Drugs Exp Clin Res. 1993, 19(2), 65-8]。 在 一临床试验中， 使用辅酶 Q10 的人在注射过疫苗后仅三十天后就产生了抗体， 而使用安慰剂的人此时没有检测到任何抗体 [Biofactors. 1999, 9(2-4), 351-7], 这 几年市场上最热的他汀类药对肝脏有不小的损害作用，特别是对肝脏有问题的肝 损伤更大， 而使用辅酶 Q10后可以使对肝脏的损害降低到检测不到的水平 [Clin Pharmacol Ther. 2002, 72(4), 461-4] 0
左旋咪唑 左旋咪唑是人工合成的化合物， 用于治疗乙肝。 临床试验研究 发现，将左旋咪唑与拉米夫定联合使用，对慢性乙型肝炎病人的疗效优于单独用 拉米夫定或左旋咪唑。左旋咪唑能够增强机体的免疫力，但是该药不能连续使用， 否则会造成骨髓抑制。
水飞蓟素 水飞蓟素是从小飛雉的种子中提取的 Milk Thistle (中文名乳荊) 的主要有效成份。早于两千多年前， 欧洲就发现乳荊有保肝、 强肝的功能， 在民 间甚为盛行。 1949年首次在德国临床试验中证实乳荊对被四氯化碳侵害的患者 有保肝作用， 以及具有治疗肝炎的功能。 今年初南韩科学家通过动物试验发现， 水飞蓟素对肝纤维化的预防作用是通过抑制纤维化过程中的炎症与低氧来实现 的 [World J Gastroenterol. 2005, 1141-8]。 1968年， 在德国从种子中提取出 其主要有效成份水飞蓟素 (Silymarin)。经过將近三十多年來的试管试验、动物试 验、临床试验及研究， 已经比较全面地证实了水飞蓟素确实具有保肝、强肝及解 毒的功能。 比如， 2002年意大利科学家的临床试验发现水飞蓟素能强化熊去氧 胆酸对肝病的治疗作用 [Clin Ter. 2002, 153(5), 305-7]。再比如关于急性肝炎的试 验（Acute Viral Hepatitis): 77人中 42人用空白对比物（Placebo), 35人用水飞 蓟素。对照组平均复元期为 43 天，而用水飞蓟素的患者复元期仅 29天 [ Drugs. 2001, 61(14), 2035-63. 以及其引用的文献]。 迄今为止 Milk Thistle 已被证明确 实具有如下重要的功能： 防治酒精， 药物， 化学物（如四氯化碳等） ， 殺虫剂， 空气中的污染及放射性等對肝脏功能的破坏 [Toxicology. 2005， 206(1), 1-15; Toxicol Sci. 2004, 80(2), 335-42]； 治疗及防止肝硬化， 促进肝细胞之再生； 防治 各种不同的肝炎包括乙肝 [Nephrol Dial Transplant. 1989, 4(4), 297-301],降低肝酵 素的指数； 促进胆汁的流通性， 进而防止胆结石； 治疗及预防野生毒菇之中毒； 其他如对于消炎， 降低胆固醇， 降低血压， 血糖等亦有一些效果。
叶酸 叶酸天然存在于动物的肝、 肾内。 叶酸是由喋啶、 对氨基苯甲酸和 谷氨酸残基组成的一种水溶性 B族维生素， 为机体细胞生长和繁殖所必需的物 质，是对红细胞发育成熟起辅助作用的水溶性维生素。叶酸制剂常与肝制剂同用， 以治疗恶性贫血， 是制造红血球不可缺少的物质。
L-肉碱 L-肉碱又叫左旋肉碱， 是脂肪代谢过程中的一种必需的辅酶， 能 促进脂肪酸进入线粒体进行氧化分解。对有肝病的儿童血液检查中发现，他们的 左旋肉碱明显低于健康人 [Minerva Pediatr. 1989, 41(5), 247-51] 。肝脏是主要代谢 使用和向全身运送左旋肉碱的器官，肝脏患病影响左旋肉碱的产生和使用造成全 身损害， 原发性胆汁性肝硬化的肝病患者其尿中排出的左旋肉碱量明显增多 [Hepatology. 1997, 25(1), 148-53] , 所以对肝病患者补充左旋肉碱非常重要 [Life Sci. 1996, 59(19), 1579-99和 Ann Pharmacother. 2000, 34(5), 630-8]。左旋肉碱除了 有对肝脏的保护作用外， 还能增加人体的免疫力 [Treatmentupdate. 1998, 10(5), 4-6], 最新的研究成果显示左旋肉碱对肝病癌变的预防作用是痛国抑制线粒体功 能反常来实现的并且疗效很好 [Int J Cancer. 2005, 113(5), 719-29]。
本发明中的实用配方包括所有以上有效成份，每个单独配方中可以仅含有每 一种有效成份的一个，也可同时使用几个。本发明中的有效成份的选择同时建立 在它们之间没有任何交叉毒副作用的基础上，所有的本发明中使用的这些有效成 份均没有被报道过任何交叉毒副作用。
在本发明的单元剂型中：
甘草甜酸的含量为 500毫克〜 1500毫克， 最合适剂量为 1000毫克； 谷胱甘肽的含量为 50毫克〜 1500毫克；
DL-蛋氨酸的含量为 1. 0毫克〜 800毫克；
阿德福韦酯的含量为 10毫克；
恩替卡韦的含量为 0. 25-0. 5毫克；
拉米夫定的含量为 100毫克；
泰诺福韦的含量为 100-400毫克；
甲磺酸瑞莫夫韦的含量为 400-600毫克；
艾可尼西亚原草或提取物浓缩液， 用量为转化成酚醛树脂 5-10毫克； 维生素 E的含量为 50国际单位〜 3000国际单位，常用剂量为 100国际单位〜 1200国际单位， 最合适剂量为 150国际单位到 600国际单位；
硒的含量为 1. 0微克〜 1000微克， 常用剂量为 10微克〜 400微克， 最合适 剂量为 50微克〜 300微克；
左旋咪唑的含量为 50毫克；
水飞蓟素的含量为 1毫克〜 800毫克， 常用剂量为 50毫克〜 600毫克，最合 适剂量为 200毫克〜 500毫克；
叶酸的含量为 50微克〜 2000微克，常用剂量为 100微克〜 1000微克，最合 适剂量为 200微克〜 900微克；
L-肉碱的含量为 100毫克〜 1000毫克， 常用剂量为 50毫克〜 800毫克， 最 合适剂量为 200毫克〜 500毫克；
黄芪提取物的含量为 1500毫克〜 3000毫克； （本发明使用的黄芪提取物为 棕黄色粉末， 为含黄芪多糖 70%的标准化产品)。
维生素 C的含量为 10毫克〜 2000毫克，常用剂量为 50毫克〜 800毫克，最 合适剂量为 100毫克〜 700毫克；
葡萄糖醛酸内酯的含量为 50毫克〜 200毫克；
肌苷的含量为 200毫克〜 1500毫克； 硫辛酸的含量为 1. 0毫克〜 3000毫克， 常用剂量为 5. 0毫克〜 1200毫克， 最合适剂量为 40毫克〜 700毫克； 或者说， 有效硫辛酸的用量应当达到 2. 0毫 克 /千克体重到 200毫克 /千克体重， 最好是达到 8. 0毫克 /千克体重到 70毫克 / 千克体重；
钙的含量为 400毫克〜 600毫克；
维生素 D的含量为 400国际单位；
辅酶 Q10的含量为 1. 0毫克到 1000毫克，常用剂量为 5. 0毫克〜 800毫克， 最合适剂量为 40毫克到 600毫克。
本发明除了上述的有效成分外， 还含有药学上可接受的载体。
基本上所有的现用于复合维生素的赋型剂均可以用在本发明中作为赋型剂。 如以下这些赋型剂等： (Corn starch)玉米淀粉作为填充剂和崩解剂； (Cellulose gel and pregelatinized starch)纤维素胶和预胶化淀粉作为增塑剂和粘合剂； （Gelatin) 明胶作为乳化剂，粘合剂和崩解剂；（Glycerin)甘油作为矫味剂；（Hydroxypropyl cellulose)羟丙纤维素作为水分散性材料； （Magnesium/Zinc stearate, talc, silica) 硬脂酸镁或锌， 滑石粉， 硅粉等作为润滑剂； 微晶纤维素 (microcellulose)作为粘 合剂和崩解剂； (Croscarmellose sodium)交联羧甲纤维素钠作为粘合剂和崩解剂； (Lactose)乳糖作为填充剂和粘合剂； （Acacia)阿拉伯胶作为乳化剂和粘合剂； (Stearic acid)硬脂酸作为乳化剂和粘合剂； （Hydroxypropyl methylcellulose) 甲基 化羟丙纤维素作为粘合剂和崩解剂； （Sugar) 蔗糖作为矫味剂； （Polyethylene glycol)聚乙二醇作为填充剂、乳化剂、和崩解剂； （Modified food starch)变性食 用淀粉作为填充剂和崩解剂； 以及 (Soybean oil)豆油和 (Lecithin)卵磷脂等作为 脂溶性的辅助性物质； 和 (Titanium dioxide)二氧化钛用作着色剂等。
本发明中的复方制剂可以是片剂， 药丸， 胶囊， 包衣片， 气溶胶， 和液体制 剂。液体制剂可以是酒溶液或者水溶液， 或者是悬浮液和乳胶液等。在选用液体 制剂的情况下， .所有的有效成份将尽可能的使用它们相应的盐。 对于固体制剂， 所有的有效成份可以在同一个成型剂内，也可以是不同有效成份在各个自己的成 型剂内。
本发明的复方制剂的给药方式为： 片剂， 药丸， 胶囊， 包衣片等制剂每日口 服一次， 治疗具体病症时的每次用量取决于多种因素， 包括体重、 年龄、 性别、 必然的医学症状、 疾病轻重、 给药途径等。
本发明复方制剂的制备方法为：本发明中的固体制剂剂型生产可以采用现有 的各种生产技术。如果所有的有效成份在同一个成型剂内，一般先将匹配的有效 成份和一种或两种赋形剂采用湿法生产工艺，或干法生产工艺混合成混合物，再 加入其它有效成份和赋形剂混合均匀。 混合过程可以是制粒混合 (granulating)、 腾涌混合 (slugging)、掺合混合 (blend)等。混匀的混合物经压片或滚丸而成片剂或 药丸。
当植物油作为脂类或脂溶性辅助性物质时， 如棕榈油、 椰籽油、 棕榈果油、 大豆油、 红花油、 坎劳勒 (Canola)油、 葡萄子油、 棉籽油等等， 通常用于软胶囊 制剂。
本发明中的软胶囊生产采用现有的各种生产技术。 一般先将匹配的有效成 份、脂类或脂溶性辅助性物质、和一种或多种赋形剂混合成混合物， 再加入其它 有效成份和赋形剂混合均匀， 混匀的混合物制成软胶囊。
本发明中的复方制剂相比市场上现有的病毒性肝病用药不仅具有更好的抗 病毒能力，和单独使用每个单一的抗病毒药相比，本发明中的复方制剂还能增强 用药患者的免疫力， 并且预防各种慢性并发症。另外， 本发明中的复方制剂还有 防止乙肝感染和增强肝细胞再生的功能。 附图说明：
图 1是治疗乙肝复方制剂的抗感染细胞试验中测得的 HBsAg分泌量的图； 横坐标表示配方序号， 纵坐标表示 HBsAg分泌量；
图 2是小鸭血清中病毒 DNA的水平变化图；
图 2中， 横坐标表示监测天数， 纵坐标表示 DHBV DNA数值； 令表示使用 配方 1 , ■表示使用配方 9， 盍表示使用阿德福韦酯， X表
图 3是治疗前后肝脏内 CCC DNA的变化情况图。
口一治疗前
■一治疗后
图 3中，横坐标的左边表示治疗前的数据， 相对值为 100%，横坐标的右边 表示治疗后的数据； 纵坐标表示 CCC DNA的相对值。 具体实施方式
实施例 1 复方制剂的配方
本发明中的复方制剂可以是所有上述各种有效成份的组合。下面所给出的配 方仅是为了更好地说明本发明，而不是指本发明中的复方制剂仅包括以下这些给 出的有效成份的组合。
表一： 治疗病毒性肝病复方制剂的配方
以下表格中的样品是各种配方。这些样品配方既可以用于片剂也可以用于软 胶囊。
表格中的单位除非特别指出， 均为毫克； I.U.是维生素 D和维生素 E的计 单位， 国际单位。
本发明实例的制备方法：
① 固体剂型的一般生产方法如下所示-
1、 配方的有效成份和赋形剂在一起混合均勾；
2、 步骤 1得到的均勾物进一步压紧成小颗粒；
3、 把润滑剂如硬脂酸镁等和上述步骤 2所得的小颗粒混合几分钟;
4、 步骤 3的混匀物压制成片剂或者其它固体剂型；
5、 需要的话， 将包衣液喷成雾状液滴覆盖在步骤 4得到的片剂上。
②若采用软胶囊制剂时， 则把步骤 1得到的均匀物直接进行软胶囊成型。
配方 1 配方 2 配方 3 配方 4 配方 5 配方 6 配方 7 配方 8 配方 9 配方 10 (毫克） (毫克） (毫克） (毫克） (亳克） (毫克） (毫克） (毫克） (毫克） 甘草甜酸 1000 1000 1000 1000 1000 0 1000 0 1000 0 维生素 c 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 维生素 D 400I.U. 400I.U. 400I.U. 400I.U. 400I.U. 400I.U. 400I.U. 400I.U. 400I.U. 400 I.U 维生素 E 500I.U. 500I.U. 500I.U. 500I.U. 500I.U. 500I.U. 500I.U. 500I.U. 500I.U. 500 I.U 谷胱甘肽 1000 1000 1000 1000 1000 】議 0 1000 1000 1000
DL-蛋氨酸 600 600 600 600 600 0 0 600 0 0 阿德福韦酯 10 0 0 0 0 10 10 10 0 0 恩替卡韦 0 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 拉米夫定 0 0 100 0 0 0 0 0 0 0 泰诺福韦 0 0 0 350 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 600 0 0 0 0 0
800 800 800 800 800 800 800 800 800 800 叶酸
(微克） (微克） (微克） (微克) (微克） (微克） (微克） (微克） (微克） (微克） 钙 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500 水飞蓟素 500 500 500 500 500 500 500 500 500 500
L -肉碱 500 500 500 500 500 500 500 500 0 0 黄芪提取物 2000 2000 2000 2000 2000 0 0 0 0 2000
400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 硒
(微克） (微克） (微克) (微克） (if.5¾) (微克） (微克) (微克） (微克)
200 200 200 200 200 200 200 200 0 0 肌苷 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 1000 0 0 硫辛酸 1200 1200 1200 1200 1200 1200 1200 1200 1200 1200 辅酶 Q10 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 实施例 2 防止乙肝感染的功能——体外细胞试验
本发明中的复方制剂防止乙肝感染的功能用原发性人类肝细胞试验，细胞在 有复方制剂和无复方制剂的条件下同时用 50倍基因当量的乙肝病毒 (HBV)感染
1 个小时。 试验是在外加了 3.5 Χ 10—δΜ 氢化可的松琥珀酸酯（hydrocortisone hemisuccinate), 2%DMSO, 5%成年人血清，和 5%胎牛血清（fetal calf serum)的 H 介质 (H medium)中进行。感染完成后， 用使用的介质洗去所有的复方制剂， 然后 每两天换一次介质， 用定量 ELISA仪测量感染后第十二天细胞所分泌的 HBsAg 的量。 每一种配方有一个无复方制剂的对照样和八个平行样， HBsAg 的量为八 个样本的平均值。 复方制剂的用量以配方中的硫辛酸计（用药中硫辛酸量是
表二： 治疗乙肝复方制剂的抗感染细胞试验中测得的乙肝表面抗原 （HbsAg) 分泌量
Figure imgf000016_0001
这项试验结果显示， 本发明中的复方制剂具备很好的防止乙肝感染的功能， 而所有的所使用的单一有效成份均没有被报道过有这种疗效。 实施例 3 复方制剂治疗乙肝的动物试验-对乙肝病毒的抑制作用
试验用小鸭保持正常光照， 喂食标准食物， 三天大的小鸭 (Pekin Ducklings) 用 1.5 X 107基因当量的鸭乙肝病毒 (DHBV)通过静脉注射感染 (Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 369-376)。 感染三天后开始使用表一的复方制剂配方 1， 9, 和阿德福韦酯治疗，每组三只小鸭包括对照组。监测小鸭血清中病毒 DNA的水平 变化， 测量使用 bDNA(branched chain DNA assay)方法，三只鸭 DHBV DNA(pg/ml) 的平均值列入表三。试验用药量为人用药量十倍 (mg/Kg体重），给药共四个星期， 监测乙肝病毒血症 (Viremia)的发生情况。 表三. 小鸭血清中病毒 DNA的水平变化 (pg/ml，单位为千)
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 配方 1 0.8 0.7 0.9 1.1 0.9 0.8 0.9 0.8 0.8 0.8 0.9 0.8 0.8 0.9 8 12 7 5 8 配方 9 1.1 3 12 16 6 3 2 1.8 1.3 0.9 1.2 1.1 1.8 1.6 1.8 2 1.5 2 1.4 阿德福韦酯 0.8 0.9 0.8 1.2 1.1 0.9 0.9 0.9 0.9 0.8 0.8 0.9 0.8 0.9 9.2 14 9 7 7 对照组 1.2 36 79 8 4 6 2 2 4 3 5 1.6 1.2 2 3 6 3 3 5 结果显示，阿德福韦酯在复方制剂配方 1中对乙肝病毒的抑制作用不受其它 复方成份的影响， 结果和阿德福韦酯一样； 阿德福韦酯和复方制剂配方 1均无 法在四个星期内彻底清除乙肝病毒 (停药后， 又有乙肝病毒的大量出现， 32-34 天）。 没有人工合成的乙肝病毒抑制剂的配方， 如配方 9， 同样有不错的抑止和 清理乙肝病毒的能力（图 2中方块表示）。 实施例 4 复方制剂治疗乙肝的动物试验——增高肝细胞的更新率 (hepatocyte turnover)
试验用鸭为天生 (congenitally)感染乙肝的 3到 4个月大的鸭子，保持正常光 照， 喂食标准食物。 分别使用复方制剂配方 1、 阿德福韦酯治疗五个星期， 且分 别在用药前和治疗后进行肝活组织检查 (Lab. Anim. Sci. 1991， 41, 474-475)。肝组 织样品（0. 07-0. 1克）在 0. 01MTris-HCl (pH=7. 5) -0. 01M EDTA的介质中均质化后 (J. Virol. 1992, 66, 1377-1388), 利用 bDNA定量分析方法测定 1.0 X 106肝细胞中 的 CCC DNA (covalently closed circular DNA)数。 测量值以用药前作为 100%， 共三 组鸭， 每组六只包括对照组。 正常化后的测量值 (六只的平均值)列入表四。 试验 用药量为人用药量 10倍 (mg/Kg体重）。 表四： 治疗前后肝脏内 CCC DNA的变化情况
Figure imgf000017_0001
这个结果显示，本发明中的复方制剂能够增高肝细胞的更新率， 即新的复方 制剂有提高肝细胞再生的能力， 而合成的小分子抗乙肝药， 如阿德福韦酯等， 则 没有报道过具有提高肝细胞再生能力的功能，且本试验再次证明它们确实没有这 种功能。 文献报道 (J. Virol. 1994, 68, 5469-5475) 没有成熟的病毒核心蛋白壳 (viral nucleocapsids)在肝细胞分裂时被迅速的破坏掉。 使用相同的抑止病毒复制 再生的药物时 (两者的主要抑止病毒复制再生的有效成分相同)， 只有在肝细胞再 生加快的条件下， 清除肝脏内 CCC DNA的速度才会加快。

Claims

权 利 要 求
1、 一种治疗病毒型肝病的复方制剂， 其特征在于该制剂包括下列成分：
(a) 抑止病毒复制再生的药物；
(b) 增强人体免疫力的药物；
(c) 保护与修复肝脏的药物和保护肾脏的药物；
(d) 药学上可接受的载体。
2、 如权利要求 1所述的一种治疗病毒型肝病的复方制剂， 其特征在于： 其 中
所述的成分（a)抑止病毒复制再生的药物选自： 甘草甜酸、 谷胱甘肽、 硫 辛酸、 DL-蛋氨酸、 阿德福韦酯、 恩替卡韦、 拉米夫定、 泰诺福韦、 甲磺酸瑞莫 夫韦、 阿昔洛韦、 利巴韦林或阿糖腺苷的一种或两种以上的组合；
所述的成分（b )增强人体免疫力的药物选自： 艾可尼西亚、 维生素 E、 硒、 维生素 (、 辅酶 Q10或左旋咪唑的一种或两种以上的组合；
所述的成分（c )保护与修复肝脏的药物和保护肾脏的药物选自： 水飞蓟素、 L -肉碱、 血管内皮细胞生长因子、 黄芪提取物、 维生素 C、 叶酸、 葡萄糖醛酸内 酯、 肌苷、 谷胱甘肽、 钙或维生素 D的一种或两种以上的组合。
3、如权利要求 1或 2所述的一种治疗病毒型肝病的复方制剂，其特征在于， 该复方制剂的单元剂型中：
甘草甜酸的含量为 500毫克〜 1500毫克； 谷胱甘肽的含量为 50毫克〜 1500 毫克； DL-蛋氨酸的含量为 1. 0毫克〜 800毫克； 阿德福韦酯的含量为 10毫克； 恩替卡韦的含量为 0. 25-0. 5毫克； 拉米夫定的含量为 100毫克； 泰诺福韦的含 量为 100-400毫克； 甲磺酸瑞莫夫韦的含量为 400-600毫克；
艾可尼西亚原草或提取物浓缩液， 用量为转化成酚醛树脂 5- 10毫克； 维生 素 E的含量为 50国际单位〜 3000国际单位； 硒的含量为 1. 0微克〜 1000微克； 左旋咪唑的含量为 50毫克； 辅酶 Q10的含量为 1. 0毫克〜 1000毫克；
水飞蓟素的含量为 1毫克〜 800毫克； 叶酸的含量为 50微克〜 2000微克； L-肉碱的含量为 100毫克〜 1000毫克；黄芪提取物的含量为 1500毫克〜 3000毫 克；维生素 C的含量为 10毫克〜 2000毫克；葡萄糖醛酸内酯的含量为 50毫克〜 200毫克；肌苷的含量为 200毫克〜 1500毫克；硫辛酸的含量为 1. 0毫克〜 3000 毫克； 钙的含量为 400毫克〜 600毫克； 维生素 D的含量为 400国际单位。
4、 如权利要求 1或 2所述的治疗病毒型肝病的复方制剂， 其特征在于， 该 复方制剂的单元剂型中- 甘草甜酸的含量为 1000毫克； 维生素 E的含量为 100国际单位〜 1200国际 单位； 硒的含量为 10微克〜 400微克； 水飞蓟素的含量为 50毫克〜 600毫克； 叶酸的含量为 100微克〜 1000微克； L-肉碱的含量为 50毫克〜 800毫克； 维生 素 C的含量为 50毫克〜 800毫克;硫辛酸的含量为 5. 0毫克〜 1200毫克;辅酶 Q10 的含量为 5. 0毫克〜 800毫克。
5、如权利要求 1或 2所述的一种治疗病毒型肝病的复方制剂，其特征在于， 该复方制剂的单元剂型中- 维生素 E的含量为 150国际单位〜 600国际单位之间；硒的含量为 50微克〜 300微克；水飞蓟素的含量为 200毫克〜 500毫克； 叶酸的含量为 200微克〜 900 微克； L-肉碱的含量为 200毫克〜 500毫克； 维生素 C的含量为 100毫克〜 700 毫克； 硫辛酸的含量为 40毫克〜 700毫克； 辅酶 Q10的含量为 40毫克〜 600毫 克。
6、 如权利要求 1所述的一种治疗病毒型肝病的复方制剂， 其特征在于该复 方制剂为片剂， 药丸， 胶囊， 包衣片， 气溶胶， 或液体制剂。
7、 如权利要求 1或 2所述的一种治疗病毒型肝病的复方制剂在制备预防病 毒型肝病药物上的应用。
8、 如权利要求 1或 2所述的一种治疗病毒型肝病的复方制剂在制备增加肝 细胞再生药物上的应用。
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