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WO2006103345A1 - Inhibiteurs de la tyrosinase et leur utilisation pour traiter les desordres hyperpigmentaires - Google Patents

Inhibiteurs de la tyrosinase et leur utilisation pour traiter les desordres hyperpigmentaires Download PDF

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Publication number
WO2006103345A1
WO2006103345A1 PCT/FR2006/000681 FR2006000681W WO2006103345A1 WO 2006103345 A1 WO2006103345 A1 WO 2006103345A1 FR 2006000681 W FR2006000681 W FR 2006000681W WO 2006103345 A1 WO2006103345 A1 WO 2006103345A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
triazole
thiol
phenyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/FR2006/000681
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Diaz
Catherine Raffin
Isabelle Pelisson
Original Assignee
Galderma Research & Development
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0503249A external-priority patent/FR2883875A1/fr
Priority claimed from FR0503248A external-priority patent/FR2883745A1/fr
Application filed by Galderma Research & Development filed Critical Galderma Research & Development
Publication of WO2006103345A1 publication Critical patent/WO2006103345A1/fr

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
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    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the invention relates to the novel use of tyrosinase inhibiting compounds
  • the pigmentation of human skin results from the synthesis of melanin by dendritic cells, melanocytes.
  • Melanocytes contain organelles called melanosomes which transfer melanin into the upper layers of keratinocytes which are then transported to the surface of the skin by differentiation of the epidermis (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation, Photochem Photobiol 1996, 63: 1-10, Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals, FASEB J 1991, 5: 2902-2909).
  • tyrosinase is a key enzyme that catalyzes the first two stages of melanin synthesis.
  • Homozygous tyrosinase mutations cause type I oculocutaneous albinism characterized by a total absence of melanin synthesis (Toyofuku K, Wada I 1 Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation Biochem J 2001; 355: 259-269).
  • R 1 represents a linear, branched or cyclic alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl radical, an adamantyl radical, a benzyl radical or an unsubstituted -NH 2 radical.
  • the compounds according to the invention are in the form of a salt, it is preferably a salt of an alkali metal or alkaline earth metal, or zinc or an organic amine, or alternatively a hydrate.
  • aryl radical is meant an aromatic radical of phenyl type, optionally mono- or di-substituted with one or more atoms, groups, functions or radicals chosen from a chlorine or bromine atom, a radical CF 3 , an alkyl radical of 1 with 5 carbon atoms, a methoxy radical, a hydroxyl radical, a radical -N (CH 3 ⁇ oU naphthyl type, or heteroaromatic type thiophenyl, pyridyl, pyrazinyl, oxy-pyrazinyl, furanyl including.
  • the compounds of formula (I) that are more particularly preferred are those for which one of the following conditions are met:
  • R1 represents: a) a methyl or tert-butyl radical, b) an aryl radical of unsubstituted phenyl type, or monosubstituted by one or more atoms, groups, functions or radicals chosen from a chlorine or bromine atom, a CF radical 3 , an alkyl radical of 1 to 5 carbon atoms, a methoxy radical, a hydroxyl radical, a radical -N (CH 3 ) 2 or disubstituted by a chlorine atom, a CF 3 radical, or of naphthyl or heteroaromatic type; of thiophenyl, pyridyl, pyrazinyl, furanyl type, c) an adamantyl radical, d) a benzyl radical, or e) an -NH 2 radical, as well as the possible geometric isomers, pure or mixed, in all proportions, of these compounds, and their possible tautomeric forms and salts of said
  • the preferred compounds of the present invention have a tyrosinase inhibition constant of less than or equal to 100 ⁇ M, and advantageously less than or equal to 50 ⁇ M and preferably less than or equal to 10 ⁇ M.
  • the invention therefore aims at the use of at least one compound of formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical or cosmetic composition in which said compound has a tyrosinase inhibitory activity.
  • the invention also relates to a method of therapeutic or cosmetic treatment, comprising the administration of a pharmaceutical or cosmetic composition comprising said compound, as a tyrosinase inhibitor.
  • the invention also relates to the use of at least one compound of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of hyperpigmentary disorders.
  • the compounds used according to the invention are particularly suitable for the treatment and prevention of hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • hyperpigmentary disorders such as melasma, chloasma, lentigines, senile lentigo, vitiligo, freckles, post-inflammatory hyperpigmentations.
  • the subject of the present invention is also a new pharmaceutical composition intended in particular for the treatment of the abovementioned affections, and which is characterized in that it comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, less a compound of formula (I), one of its tautomers or one of its salts.
  • pharmaceutically acceptable carrier is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
  • composition according to the invention may be carried out orally, enterally, parenterally, topically or ocularly.
  • the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
  • the composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid vesicles or polymers for controlled release.
  • the composition may be in the form of solutions or suspensions for infusion or injection.
  • the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of about 0.01 mg / kg to 100 mg / kg body weight, in 1 to several times.
  • the compounds are used systemically at a concentration generally of between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 1% by weight, relative to the weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • the compounds are used topically at a concentration generally of between 0.001% and 10% by weight, preferably between 0.01% and 1% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetics field, in particular in the protection against the harmful aspects of the sun, for preventing and / or for combating photoinduced or chronological aging of the skin and integuments.
  • the invention therefore also relates to a composition
  • a composition comprising, in a cosmetically acceptable support, at least one of the compounds of formula (I).
  • cosmetically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and integuments.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a composition comprising at least one compound of formula (I) for preventing and / or treating the signs of aging and / or dry skin.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of a composition comprising at least one compound of formula (I) for body or hair hygiene.
  • the cosmetic composition according to the invention containing, in a cosmetically acceptable support, at least one compound of formula (I) or one of its tautomeric or geometric forms or one of its salts, can be in particular in the form of a cream, a milk, a gel, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soaked swabs, solutions, sprays, foams, sticks, soaps, washing bases or shampoos or washing bases.
  • the concentration of compound of formula (I) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • compositions as described above may also contain inert additives, or even pharmacodynamically active additives for pharmaceutical compositions, or combinations of these additives, and in particular:
  • preserving agents such as esters of parahydroxybenzoic acid; stabilizing agents;
  • antioxidants such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene, superoxide dismutase, ubiquinol;
  • moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or urea;
  • anti-seborrhoeic or anti-acne agents such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide;
  • antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines; antifungal agents such as ketoconazole or polymethylene-4,5-isothiazolidones-3;
  • Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives, Diazoxide (7-chloro-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazine) 1-dioxide) and phenytoin (5,4-diphenylimidazolidine 2,4-dione);
  • anti-psoriatic agents such as anthralin and its derivatives
  • retinoids that is to say ligands of the RXR receptors, natural or synthetic;
  • ⁇ -hydroxy acids and ⁇ -keto acids or their derivatives such as lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartaric, glyceric or ascorbic acids, as well as their salts, amides or esters, or ⁇ -hydroxy acids or their derivatives, such as salicylic acid and its salts, amides or esters;
  • ion channel blockers such as potassium channels
  • compositions in combination with medicaments known to interfere with the immune system (for example cyclosporin, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors). .).
  • medicaments known to interfere with the immune system for example cyclosporin, FK 506, glucocorticoids, monoclonal antibodies, cytokines or growth factors. .).
  • Inhibitor activity is measured from a B16F1 cell lysate (murine melanoma line).
  • tyrosinase present in these cells catalyzes the hydroxylation of L-tyrosine to L-DOPA and then the oxidation of L-DOPA to dopaquinone.
  • MBTH 3-Methyl-2-benzo-Thiazolinone Hydrazone
  • dopaquinone is trapped to form a pink complex which absorbs at 520 nm.
  • the B16F1 cells are cultured in DMEM + 10% fetal calf serum + 10 "9 M ⁇ SMH for 4 days at 37 0 C under 7% CO 2. They are trypsinized, washed in PBS, counted and pelleted. The pellet is taken up at 10 7 cells / ml in lysis buffer (10 mM sodium phosphate pH 6.8 - Igepal 1%) and the suspension is sonicated for 10 seconds After centrifugation for 30 minutes at 4000 rpm, the supernatant obtained constitutes the lysate cell used as a source of tyrosinase in the enzymatic test.
  • the tests are carried out in duplicate in 384-well plates under a total volume of 50 ⁇ l. Each well contains: - 40 ⁇ l of solution containing 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 ⁇ M L-DOPA (cofactor) and 3.75 mM MBTH in buffer B (sodium phosphate 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide)

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Abstract

La présente invention se rapporte à la nouvelle utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, des composés répondant à la formule générale (I) suivante.

Description

INHIBITEURS DE LA TYROSINASE ET LEUR UTILISATION POUR TRAITER LES DESORDRES
HYPERPIGMENTAIRES '
L'invention se rapporte à la nouvelle utilisation de composés inhibiteurs de la tyrosinase
5 pour le traitement des désordres hyperpigmentaires.
Elle se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, à l'utilisation non thérapeutique de ces derniers, et à des compositions pharmaceutiques et cosmétiques contenant de tels composés. 0
La pigmentation de la peau humaine résulte de la synthèse de mélanine par les cellules dendritiques, les mélanocytes. Les mélanocytes contiennent des organelles appelés mélanosomes qui transfèrent la mélanine dans les couches supérieures de kératinocytes qui sont alors transportés à la surface de la peau par la différentiation de l'épiderme 5 (Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63 : 1-10 ; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5 : 2902-2909).
Parmi les enzymes de la mélanogenèse, la tyrosinase est une enzyme clé qui catalyse 0 les deux premières étapes de la synthèse de mélanine. Des mutations homozygotes de la tyrosinase provoquent un albinisme oculocutané de type I caractérisé par une totale absence de synthèse de mélanine (Toyofuku K, Wada I1 Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1) : sorting failure and dégradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 5 259-269).
Pour les désordres de l'hyperpigmentation résultant d'un accroissement de la production de mélanine, de nouvelles approches thérapeutiques dont le rationnel est basé sur l'inhibition de l'activité de la tyrosinase s'avèrent importantes à développer. 0
La plupart des composés éclaircissants de la peau déjà connus sont des phénols/catéchols. Ces composés inhibent la tyrosinase mais la majorité de ces composés sont cytotoxiques envers les mélanocytes par la formation de quinones. Cet effet toxique risque de provoquer une dépigmentation permanente de la peau. 5 II apparaît donc intéressant, pour une application chez l'homme, de disposer de nouveaux composés inhibiteurs de la tyrosinase ayant à la fois une bonne efficacité et une bonne tolérance.
Or, la Demanderesse a maintenant découvert que certains des composés déjà connus dans l'art antérieur pouvaient avoir une activité inhibitrice sur l'enzyme tyrosinase. Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.
Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I):
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : R1 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, un radical adamantyle, un radical benzyle, un radical -NH2 non substitué.
et les sels des composés de formule (I) ainsi que les formes tautomères et leurs isomères géométriques, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement ou à la prévention des désordres hyperpigmentaires.
Les formes tautomères peuvent être représentées de la manière suivante :
Figure imgf000003_0002
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme d'un sel, il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique, ou encore d'un hydrate. Selon la présente invention, on entend par alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 4 atomes de carbone de préférence les radicaux méthyle et tert-butyle.
Par radical aryle, on entend un radical aromatique de type phényle, éventuellement mono ou di-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome de chlore ou de brome, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical hydroxyle, un radical -N(CH3^ oU de type naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridyle, pyrazinyle, oxy-pyrazinyle, furanyle notamment.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels l'une des conditions ci-dessous sont respectées :
R1 représente : a) un radical méthyle ou tert-butyle, b) un radical aryle de type phényle non substitué, ou monosubstitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome de chlore ou de brome, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical hydroxyle, un radical -N(CH3)2 ou disubstitué par un atome de chlore, un radical CF3, ou de type naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridyle, pyrazinyle, furanyle, c) un radical adamantyle, d) un radical benzyle, ou e) un radical -NH2, ainsi que les éventuels isomères géométriques, purs ou en mélange, en toutes proportions, de ces composés, et leurs éventuelles formes tautomères et sels desdits composés.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
1. 3-amino-1 H-[1 ,2,4]-triazole-5-thiol
2. 5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
3. 5-Phenyl-1 H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
4. 5-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 5. 5-(4-Pentyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 6. 5-Methyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
7. 5-tert-Butyl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol
8. 5-(4-Chloro-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
9. 5-Furan-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 10. 5-Pyridin-3-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
11. 5-(3,5-Dichloro-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
12. 5-(4-Methoxy-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
13. 5-Thiophen-2-yl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol hydrate
14. 5-(4-Trifluoromethyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol 15. 5-Adamantan-1-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
16. 5-Benzyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
17. 5-Pyridin-4-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
18. 5-Pyrazin-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
19. 4-(5-Mercapto-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-phenol 20. 3-(5-Mercapto-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-phenol
21. 5-(3-bromo-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
22. 5-Naphthalen-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
23. 5-Naphthalen-1-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
24. 5-(4-Dimethylamino-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
Les composés préférés de la présente invention présentent une constante d'inhibition vis-à-vis de la tyrosinase inférieure ou égale à 100 μM, et avantageusement inférieure ou égale à 50 μM et préférentiellement inférieure ou égale à 10 μM.
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité inhibitrice de la tyrosinase.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase. L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres hyperpigmentaires.
En effet, les composés utilisés selon l'invention conviennent particulièrement bien au traitement et à la prévention des désordres hyperpigmentaires tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions hyperpigmentaires.
La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses tautomères ou un de ses sels. Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à plusieurs prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I). Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'une de ses formes tautomères ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings ou de bases lavantes.
La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ;
- des agents d'amélioration de la saveur ;
- des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ;
- des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ;
- des émollients ;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ;
- des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ;
- des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ; - des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ;
- des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine 1 ,1-dioxyde) et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ;
- des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ;
- des caroténoïdes et, notamment, le β-carotène ;
- des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés;
- des acides eicosa-5,8,11 ,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-triynoïque, leurs esters et amides ;
- des rétinoïdes, c'est à dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques ;
- des corticostéroïdes ou des œstrogènes ;
- des α-hydroxy acides et des α-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des β-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ;
- des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ;
- ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...).
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
Exemple 1 : Test d'inhibition de l'activité tyrosinase
L'activité des inhibiteurs est mesurée à partir d'un lysat de cellules B16F1 (lignée de mélanome murin). En présence du substrat L-tyrosine, la tyrosinase présente dans ces cellules catalyse l'hydroxylation de la L-tyrosine en L-DOPA puis l'oxydation de la L- DOPA en dopaquinone. En présence de MBTH (3-Methyl-2-Benzo-Thiazolinone Hydrazone), la dopaquinone est piégée pour former un complexe rosé qui absorbe à 520 nm.
Les cellules B16F1 sont cultivées en milieu DMEM + 10% de sérum de veau foetal + 10"9 M d'αSMH pendant 4 jours à 370C sous 7% de CO2. Elles sont trypsinées, lavées en PBS, numérées et culottées. Le culot est repris à 107 cellules/ml en tampon de lyse (phosphate de sodium 10 mM pH 6.8 - Igepal 1%) et la suspension est soniquée pendant 10 secondes. Après centrifugation 30 minutes à 4000 rpm, le surnageant obtenu constitue le lysat cellulaire utilisé comme source de tyrosinase dans le test enzymatique.
Les essais sont réalisés en duplicates en plaques 384 puits sous un volume total de 50 μl. Chaque puits contient : - 40 μl de solution contenant 1.25 mM L-tyrosine, 6.25 μM L-DOPA (cofacteur) et 3.75 mM MBTH en tampon B (phosphate de sodium 62.25 mM pH 6.8 - 2.5% dimethylformamide)
- 5 μl d'inhibiteur dilué en DMSO
- 5μl de lysat cellulaire dilué au 1/4 en tampon Tris HCI 50 mM pH 7.5 La plaque est incubée à 37°C et une lecture spectrophotométrique est réalisée à 520 nm après 6 heures d'incubation. Pour s'affranchir d'une absorption éventuelle des produits, on travaille en absorbance corrigée (absorbance au temps 6h - absorbance au temps zéro). Les inhibiteurs sont testés en dose réponse pour calculer une IC50 (dose inhibant 50% de l'activité enzymatique).
Plusieurs contrôles internes sont ajoutés dans chaque expérience :
- contrôle 100% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de DMSO
- contrôle 50% d'activité : les 5 μl d'inhibiteur sont remplacés par 5μl de phénylthiourée à 300 μM en DMSO - contrôle 0% d'activité : le substrat L-tyrosine est remplacé par du tampon B.
Les résultats obtenus pour les composés de l'invention sont présentés dans le tableau A : Tableau A
Figure imgf000011_0001
Composé 11 345,5
Composé 12 7,7
Composé 13 0,5
Composé 14 21,6
Composé 15 48,0
Composé 16 30,1
Composé 17 12,6
Composé 18 35,9
Composé 19 1,1
Composé 20 14,1
Composé 21 8,2
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Ces résultats montrent que les composés de formules (I) ont une bonne activité inhibitrice de la tyrosinase.
EXEMPLE 2 : EXEMPLES DE FORMULATION
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g Composé 4 0,001 g Amidon 0,114 g
Phosphate bicalcique 0,020 g Silice 0,020 g
• Lactose 0,030 g • Talc 0,010 g
• Stéarate de magnésium 0,005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml Composé 22 0,001 g Glycérine 0,500 g • Sorbitol à 70% 0,500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
- Arôme qs
- Eau purifiée qsp 5 ml
(c) Comprimé de 0,8 g
- Composé 14 0,500 g
- Amidon prégélatinisé 0,100 g
- Cellulose microcristalline 0,115 g
- Lactose 0,075 g
- Stéarate de magnésium 0,010 g
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml
- Composé 20 0,200 g
- Glycérine 1,000 g
- Sorbitol à 70% 1,000 g
- Saccharinate de sodium 0,010 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g
- Arôme qs
- Eau purifiée qsp 10 ml
VOIE PARENTERALE
(a) Composition
- Composé 4 0,002 g
- Oléate d'éthyle qs 10 g
(b) Composition
- Composé 14 0.05 %
- Polyéthylène glycol 20%
- Solution de NaCI à 0.9% qs 100
(c) Composition
- Composé 23 2.5 %
- Polyéthylène glycol 400 20% - Solution de NaCI à 0.9% qs 100
(d) Composition de cyclodextrine injectable
Composé 24 0,1 mg β- cyclodextrine 0,10 g
Eau pour injectable q.s.p.10,00 g
TOPIQUE
(a) Onguent
- Composé 4 0,020 g
- Myristate d'isopropyle 81 ,700 g
- Huile de vaseline fluide 9,100 g
- Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9, 180 g
(b) Onguent
- Composé 15 0,300 g
- Vaseline blanche codex qsp 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique
- Composé 14 0,100 g
- Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
(d) Lotion
- Composé 13 0,100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol à 95% 30,000 g
(e) Onguent hydrophobe
- Composé 14 0,300 g - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g
- Cire d'abeille 13,600 g
- Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique
- Composé 20 1 ,000 g
- Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérole 2,500 g
- Stéarate de PEG 50 2,500 g
- Beurre de karité 9,200 g
- Propylène glycol 2,000 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation des composés de formule (I):
Figure imgf000017_0001
dans laquelle :
- R1 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, un radical adamantyle, un radical benzyle, un radical -NH2 non substitué, ainsi que leurs sels, leurs formes tautomères leurs isomères géométriques, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres hyperpigmentaires.
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée par le fait que le sel des composés de formule (I) est un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique ou un hydrate.
3. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée par le fait que les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone sont de préférence les radicaux méthyle et tert-butyle.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que les radicaux aryles sont choisis parmi les radicaux aromatiques de type phényle, éventuellement mono ou di-substitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome de chlore ou de brome, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical hydroxyle, un radical -N(CH3)2, ou de type naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridyle, pyrazinyle, oxy-pyrazinyle, furanyle notamment. 5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R1 représente : a) un radical méthyle ou tert-butyle, b) un radical aryle de type phényle non substitué, ou monosubstitué par un ou plusieurs atomes, groupes, fonctions ou radicaux choisis parmi un atome de chlore ou de brome, un radical CF3, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un radical methoxy, un radical hydroxyle, un radical -N(CH3)2, ou disubstitué par un atome de chlore, un radical CF3, ou de type naphtyle, ou hétéroaromatique de type thiophènyle, pyridyle, pyrazinyle, furanyle, c) un radical adamantyle, d) un radical benzyle, e) un radical -NH2.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par :
1. 3-amino-1 H-[1 ,2,4]-triazole-5-thiol
2. 5-(4-tert-Butyl-phenyl)-1 H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
3. 5-Phenyl-1 H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
4. 5-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol 5.
5-(4-Pentyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
6. 5-Methyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
7. 5-tert-Butyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
8. 5-(4-Chloro-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
9. 5-Furan-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
10. 5-Pyridin-3-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
11. 5-(3,5-Dichloro-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
12. 5-(4-Methoxy-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
13. 5-Thiophen-2-yl-4H-[1,2,4]triazole-3-thiol hydrate
14. 5-(4-Trifluoromethyl-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
15. 5-Adamantan-1 -yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
16. 5-Benzyl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
17. 5-Pyridin-4-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
18. 5-Pyrazin-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
19. 4-(5-Mercapto-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-phenol
20. 3-(5-Mercapto-4H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-phenol
21. 5-(3-bromo-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
22. 5-Naphthalen-2-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
23. 5-Naphthalen-1-yl-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
24. 5-(4-Dimethylamino-phenyl)-4H-[1 ,2,4]triazole-3-thiol
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les désordres hyperpigmentaires sont le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le vitiligo, les taches de rousseur, les hyperpigmentations postinflammatoires dues à une abrasion, une brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine métabolique ou médicamenteuse.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition utilisée.
9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0, 01 % et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition utilisée.
10. Composition, caractérisée en ce qu'elle contient dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule (I), l'un de ses formes tautomères ou un de ses sels :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle :
R1 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle substitué ou non, un radical adamantyle, un radical benzyle, une fonction aminé non substituée (-NH2). 11. Utilisation cosmétique des composés de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau sèche.
12. Utilisation cosmétique selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport au poids total de la composition utilisée.
13. Composition cosmétique comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I).
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