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WO2006077856A1 - 乳房炎用注入剤 - Google Patents

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Publication number
WO2006077856A1
WO2006077856A1 PCT/JP2006/300600 JP2006300600W WO2006077856A1 WO 2006077856 A1 WO2006077856 A1 WO 2006077856A1 JP 2006300600 W JP2006300600 W JP 2006300600W WO 2006077856 A1 WO2006077856 A1 WO 2006077856A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
injection
mastitis
concentration
cez
milk
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/300600
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Junko Tsukada
Eiichi Ohashi
Tomio Matsunaga
Original Assignee
Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd. filed Critical Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd.
Priority to CN2006800027262A priority Critical patent/CN101107015B/zh
Priority to JP2006553914A priority patent/JP5037948B2/ja
Priority to DK06711869.5T priority patent/DK1857120T3/da
Priority to ES06711869T priority patent/ES2377878T3/es
Priority to US11/813,928 priority patent/US20090005448A1/en
Priority to KR1020077018891A priority patent/KR101232101B1/ko
Priority to EP06711869A priority patent/EP1857120B1/en
Priority to PL06711869T priority patent/PL1857120T3/pl
Publication of WO2006077856A1 publication Critical patent/WO2006077856A1/ja

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to an injectable agent for mastitis in which the pharmacological action of the main agent can be enhanced by increasing the dissolution of the main agent from the base.
  • mastitis often occurs in livestock raised for milk such as dairy cows and goats.
  • Mastitis is a disease in which the breast of a livestock is infected with staphylococci (eg, Staphylococcus aureus), colon fistula, Escherichia coli, or other pathogens that cause inflammation, or such It is a disease involving various bacteria.
  • staphylococci eg, Staphylococcus aureus
  • colon fistula e.g, Escherichia coli, or other pathogens that cause inflammation, or such It is a disease involving various bacteria.
  • mastitis there is a decrease in milk yield, a decrease in milk quality, and an increase in the number of thinnings to remove diseased animals from a group of milk, so mastitis is a life-threatening problem for those who produce milk. It is a serious illness that is connected.
  • mastitis develops, a treatment method in which an infusion for mastitis is injected into the breast of a domestic animal suffering from mastitis has been conventionally used.
  • Many mastitis injections are made by suspending the main agent consisting of antibiotics in an oily base such as rapeseed oil.
  • Many mastitis can be obtained by injecting this mastitis injection directly into the breast. Healing or symptoms are alleviated.
  • oily base corn oil, rapeseed oil, peanut oil, olive oil, cottonseed oil and the like are used.
  • an aluminum tube + a cap needle is used in the old days, and then an anoremi tube + a one-touch cap is used. In recent years, syringes are frequently used.
  • Patent Document 1 As prior art information disclosing a mastitis injection for treating mastitis, there are, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-206849
  • Patent Document 2 Special Table 2001-511451
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and mastitis in which the pharmacological action of the main agent is enhanced by improving the diffusion and dispersibility of the base and enhancing the dissolution of the main agent. It was made for the purpose of providing a medical injection.
  • the present invention relates to an injectable agent for mastitis comprising a main agent, a medium-chain fatty acid monodaricelide, and an oily base.
  • the blending amount of the medium-chain fatty acid monodalylide is 0.5% by weight.
  • the mastitis injection of the present invention since it contains the main agent, the medium chain fatty acid monodalide, and the oily base, the diffusion and dispersibility of the main agent by the medium chain fatty acid monodaliseride. As a result, the elution of the main agent is increased and the absorbability is increased.Therefore, it has an immediate effect as compared with the conventional mastitis injection, and the residual period is shorter. Since it can be expected to be used effectively, it can produce an excellent effect of reducing the amount of the main agent used.
  • FIG. 1 is a diagram showing the elution rate of CEZ when the concentration of MCM according to the second dissolution test method (paddle method) is changed stepwise from 0 to 10% by weight.
  • FIG. 2 is a diagram showing changes in CEZ blood concentration in cows with mastitis injections.
  • FIG. 3 is a diagram showing changes in CEZ concentration in milk in cows with mastitis injections.
  • FIG. 4 is a diagram showing the amount of CEZ eluted by the second dissolution test method (paddle method).
  • FIG. 5 is a diagram showing the elution rate of CEZ by the second dissolution test method (paddle method).
  • FIG. 6 is a graph showing the change in CEZ concentration in milk when the proportion of CEZ is changed and cows are administered.
  • FIG. 7 is a diagram showing changes in CEZ concentration in milk.
  • FIG. 8 is a diagram showing changes in CEZ blood concentration.
  • FIG. 9 is a diagram showing Cmax transition for each administration.
  • the present invention relates to an infusion for mastitis in which a main agent is dispersed or dissolved in an oil base mixed with a medium chain fatty acid monoglyceride, and an additive is added as necessary.
  • the main ingredients of injectables for inflammation include antibacterial agents such as antibiotics, antifungal agents, antibacterial peptides and synthetic antibacterial agents, and non-steroidal anti-inflammatory agents and immunostimulants.
  • antibacterial agents such as antibiotics, antifungal agents, antibacterial peptides and synthetic antibacterial agents, and non-steroidal anti-inflammatory agents and immunostimulants.
  • antibiotics aminoglycosides, cefmes, tetracyclines, penicillins, macrolides, other antibiotics, their combined preparations, etc., which have been conventionally used can be used.
  • cefme antibiotics conventionally used cephalonium, cefapirin benzathine, cefapirin sodium, cefazolin, cefuroxime sodium and the like can be used.
  • non-steroidal anti-inflamatory drugs NSAIDs
  • glycyrrhizin aspirin, sodium salicylate, piroxicam, ketoprofen, flunixin and the like can be used.
  • piroxicam ketoprofen
  • flunixin flunixin and the like
  • various main agents can be used without being limited to those described above.
  • the oily base is for effectively dispersing the main agent and having good fluidity as an injecting agent for mastitis, and the oily base has been conventionally used. Corn oil, rapeseed oil, peanut oil, olive oil, cottonseed oil and the like can be used.
  • a colorant As the additive, a colorant, a dispersant, and the like can be used.
  • the medium-chain fatty acid monodalylide (hereinafter abbreviated as MCM) is a kind of glycerin fatty acid ester, and by adding MCM to an oily base, it is possible to improve the elution (release) of the main agent. It can be expected to act as a diffusing agent. That is, the MCM is known to have an interface diffusing agent, an absorption promoting action of a poorly absorbable drug, an antibacterial activity, etc. Therefore, MCM has been conventionally used as a transdermal absorption preparation, a suppository base, etc. It has been. However, there is no published example of mastitis infusion prepared by blending the MCM as in the present invention.
  • C8 to C12 there exist C8 to C12 as the MCM, and any MCM of C8 to C12 can be used in the present invention.
  • Commercially available products include Sunsoft 707 (manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.), which is a monocyclic ester of 8 carbon atoms, and Sunsoft 757 (manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.), a monoester of 12 carbon atoms
  • Sunsoft 707 manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.
  • Sunsoft 757 manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.
  • various other monoglycerides can be used without being limited thereto.
  • MCM itself has a weak emulsifying power, it has the effect of lowering the surface tension of the oil phase by adding a small amount to the oil phase, and the oil phase containing MCM diffuses at the interface due to the reduction of the surface tension. It has the property of becoming easier.
  • An injectable 1 (3 g) having the composition shown in Table 1 was produced using MPR as power prillic acid having 8 carbon atoms (manufactured by Taiyo Chemical Co., Ltd.).
  • a mastitis injection was made as a prototype.
  • the trial injection 1 showed physical properties suitable for use as a mastitis injection.
  • a phosphate buffer (pH 6.5) (potassium dihydrogen phosphate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 4) 86g, disodium hydrogen phosphate ⁇ 12 water (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 5 ⁇ 12g was mixed with 1L of distilled water and the pH was adjusted, and the test was performed at a rotation speed of 25r.pm.
  • the concentration of CEZ eluted in the test solution by sampling the test solution over time is displayed on the liquid chromatograph (hereinafter referred to as the HPLC method) of the standards for animal antibiotics and titer test methods. Measurements were performed in order. At this time, the test was conducted by changing the blending concentration of MCM stepwise from 0 to 10% by weight. The results are shown in Fig. 1.
  • Injectable 1 a test of the transition of blood / milk concentration was performed by the following method. Unless otherwise specified, reagents manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. were used.
  • Serum analysis was performed to examine changes in blood concentration. The following solutions were prepared in advance.
  • the TBA solution was prepared by dissolving 0.34 g of tetrabutyl ammonium sulfate (manufactured by Nacalai Testa Co., Ltd.) and 17.9 g of disodium hydrogen phosphate 12 hydrate with distilled water to make a total volume of 1000 ml.
  • Subculture storage medium Mill'P slope agar medium (Mill'P No. 1 medium) (Kyokuto Pharmaceutical Co., Ltd., the same as below)
  • Growth medium Broth medium for Mill'Pi strain (Mill'Pi No.2 medium)
  • Test medium Mill's Pea disk agar medium (Mill'P No.3 medium) Phosphate buffer ( ⁇ 6.0): 3.5 g potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate 12 water 3. Og was dissolved in about 750 ml of distilled water and adjusted to pH 6.0 ⁇ 0.1 with phosphoric acid. Later, distilled water was removed to make 1000 ml.
  • test bacterial solution A test bacterial cell that had been subcultured in a subculture storage medium was grown on a growth medium for use and cultured at 55 ⁇ 1 ° C for 17 ⁇ 1 hour.
  • test medium kept at about 55 ° C and the test bacterial solution at a ratio of 5: 1, dispense 10 ml each into a sterilized plastic petri dish with an inner diameter of 90 mm, cool on a horizontal plate, and solidify. It was.
  • a punch Toyo Sokki Co., Ltd.
  • four 8mm diameter holes were drilled at each apex of a square with a radius of approximately 25mm from the center of the flat plate. A flat plate was used.
  • the CEZ concentration in the sample was determined by multiplying the calculated CEZ concentration by the dilution factor at the time of redissolution. As a result of the measurement, when a clear circle was not obtained or when the calculated result was below the detection limit, the result was recorded as below the detection limit (ND).
  • Fig. 2 shows the results of changes in CEZ blood concentration in cattle treated with mastitis injection 1, with a detection limit of 0.015 xg (titer) Zml and beyond. The value of was collected as data.
  • the MCM combination prescription has a rapid rise in blood concentration and a higher maximum blood concentration (Cmax) compared to cefamedin QR.
  • injectable 1 containing 2.5% by weight of MCM2.5 can rapidly increase the blood concentration of CEZ in a short time, and therefore, an immediate pharmacological effect of the main agent can be expected. .
  • Fig. 3 shows the results of changes in CEZ concentration in milk in cattle administered with mastitis injection 1 and cefamedin QR.
  • FIG. 3 no significant difference was observed between the administration groups.
  • the MCM formulation has a higher concentration in milk than cefamedin QR, and it is considered that elution into milk is higher than in cefamedin QR. This was consistent with the results of the dissolution test.
  • injectable 1 containing 5% by weight of MCM2.5 showed a rapid rise in CE Z concentration compared to the current cefamedin QR, and also had the highest blood concentration and milk concentration. There was a significant difference.
  • CEZ is a bactericidal antibacterial agent. If it can maintain a sufficient concentration in blood and milk for a short time, it can exert its pharmacological effect.
  • Infusion 1 which can maintain S and the maximum blood concentration was found to be very effective in the treatment of mastitis. Also, it was found that Injection 1 containing 2.5% by weight of MCM is excellent in diffusion and dispersibility, and easily absorbs the main agent into milk so that the utilization rate of the main agent can be maintained high.
  • Prototype injection 2 is mastitis injection Physical properties suitable for use as
  • the above injection 3 was filled in a plastic syringe for mastitis ointment that is usually used by the applicant company, and a mastitis injection was made as a prototype.
  • Prototype injection 3 showed physical properties suitable for use as mastitis injection.
  • injection 1 The amount of elution in the above injection 1, injection 2, injection 3, and cefamedin QR as a control agent is shown in FIG. 4, and the dissolution rate is shown in FIG.
  • injectable 3 which is an MCM-mixed CEZ1 / 3 treatment, immediately started to elute, and almost 100% eluted in 10 minutes.
  • CEZ with MCM blended almost 100% in 40 minutes even in the same amount and 1/2 formulation (injection 2)
  • the blood concentration and milk concentration were measured by the same method as described above.
  • Injectant 3 MCM2. 5 weight 0 / o, CEZ 50mg
  • Table 7 shows the blood concentration transition. Blood before administration and after administration on day 1 0.5, 1, 3, 4, 6,
  • Detection limit value (ND) for blood concentration is 0.05 ⁇ ⁇ (titer
  • injectables 2 and 3 with MCM had a fast rise and disappeared quickly, and cefamedin QR no longer detected after 8 hours, whereas injectable 2 after 4 hours. In 3, it was no longer detected after 2 hours.
  • injections 2 and 3 were not reflected in the blood concentration due to the small amount of the main agent, but the concentration of the main agent was half or one third. A high blood concentration was exhibited.
  • Injectant 4 (3 g) having the composition shown in Table 9 was produced using Sunsoft 707 (manufactured by Taiyo Kagaku Co., Ltd.), which is a monocyclic ester of C8 having a carbon number of 8 as MCM.
  • Example 4 Using the same injection 1 as in Example 1 (MCM2.5 containing 5% by weight, CEZ150mg), the injection 1 and the control cefamedin QR (cefazolin oil containing CEZ 150mg without MCM) Each of the reagents supplied by Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd. was injected into the breasts of four Holstein cows once a day for 3 days under the conditions shown in Table 9 below. Changes in medium concentration and blood concentration were examined. Blood was collected at 0.5, 1, 2, 4, 8, and 12 hours after each dose on day 1 and after 3 days, and milk was collected on the morning and night on day 3, and after the last dose. The samples were collected after 12, 24, 36, 48, 60 and 72 hours and measured.
  • the changes in CEZ concentration in milk are shown in Table 10 and Fig. 7.
  • the limit of detection (ND) for the concentration in milk in Table 10 was 0.05 ⁇ g (titer) / ml or less.
  • the CEZ concentration in the milk at the next (morning) milking 24 hours after administration of the reagent was 1.03 ⁇ 1.35 ⁇ (calorie) for the first time and 111 for the second time. 30 ⁇ 0. (Titer) / mL, the third time was 1.28 ⁇ 0.44 ⁇ g (titer) / mL, which was significantly lower than the first milking after each administration.
  • the final detection of CEZ in milk was 36 hours after the final dose in 1 of 4 animals, and all were below the detection limit at 48 hours after the final dose.
  • the CEZ concentration in milk during the first milking every morning (morning) 12 hours after administration of the reagent in the morning of the first to third days is 17.95 for the first time.
  • the CEZ concentration in the milk at the next (morning) milking 24 hours after the administration of the reagent is 3 ⁇ 87 ⁇ 3 ⁇ 23/1 ⁇ (valence) / 111
  • the third time is 4 ⁇ 74 ⁇ 3 ⁇ 85/1 ⁇ (Cal) / 111 times
  • the third time is 3 ⁇ 87 ⁇ 2 ⁇ 38 / ig (titer) / mL It was declining.
  • the final detection points of CEZ in milk were 36 hours after the final administration in 1 of the 4 animals, 48 hours in the 2 animals, and 60 hours in the other animal. The value was below.
  • the change in CEZ blood concentration is shown in FIG. Figure 9 shows the change in Cmax for each administration.
  • the maximum blood concentration was reached in 0.5 to 2 hours after each administration of Infusion 1 and all of the heads were below the detection limit value 24 hours after each administration.
  • the Cmax for each dose is 0.04 ⁇ 0.03 ⁇ g (titer) / mL for the first dose, 0.06 ⁇ 0.04 xg (titer) / mL for the second dose, and 0.008 ⁇ 3 for the third dose. 0. 04 xg (Titer ) / mL.
  • the maximum blood concentration was reached in 0.5 to 8 hours after each administration of the control drug, and all of the heads were below the detection limit value 24 hours after each administration.
  • the Cmax for each dose is 0.05 ⁇ 0.02 xg (titer) / mL for the first dose, 0.04 ⁇ 0.01 ( ⁇ ) for the second dose, and 0.03 ⁇ 0 for the third dose. 01 xg (titer) / mL.
  • Table 5 shows Examples 5 to 9 when the main agent was changed in addition to the above Examples:! To 4 and when the amount of MCM added was changed.
  • MCM medium-chain fatty acid monodalylide
  • Kanamycin sulfate (2.5% by weight) 25mg
  • Ampicillin (0.5 wt%) 25mg ⁇ ⁇
  • Tiamulin base 300 mg (titer), MCM 1500 mg (50% by weight), food blue No. 1 25 mg, rapeseed oil remaining amount 3 g of the injection of the present invention was produced.
  • the injection of Example 4 showed physical properties suitable for use as an injection for mastitis.
  • Example 5 Fumaric acid tiamulin 250m g, MCM30mg (l. 0 wt 0/0), to produce the infusate 3g of the present invention Food Blue No. 1 25mg, by thee I Aburazan amount.
  • the injection of Example 5 showed physical properties suitable for use as a mastitis injection.
  • Example 6 Benzylpenicillin pro-in 300,000 units' Kanamycin sulfate 300 mg titer, MCM 75 mg (2.5 wt%), food blue No. 1 25 mg, rapeseed oil remaining amount 3 g of the injectable of the present invention was produced.
  • the injection of Example 6 showed physical properties suitable for use as an injection for mastitis. ⁇ ⁇ ⁇
  • Benzylpenicillin pro-in 300,000 units' dihydrostreptomycin sulfate 300 mg 3 g of the injectable of the present invention was manufactured according to the value, MCM 75 mg (2.5 wt%), food blue No. 1 25 mg, and rapeseed oil remaining amount.
  • the injectable of Example 7 showed a suitable product for use as an injectable for mastitis.
  • Example 8 exhibited physical properties suitable for use as a mastitis injection.
  • the mastitis injecting agent of the present invention is not limited to the above-described examples, and it goes without saying that various modifications can be made without departing from the gist of the present invention.
  • Industrial applicability is not limited to the above-described examples, and it goes without saying that various modifications can be made without departing from the gist of the present invention.
  • the mastitis injection of the present invention can improve the diffusion and dispersibility of the main agent, increase the elution of the main agent and increase the absorbability, and has an immediate effect compared to conventional mastitis injections.
  • the residual period can be shortened and the amount of the main agent used can be reduced.

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Abstract

　主剤と、中鎖脂肪酸モノグリセライドと、油性基剤を含有した乳房炎用注入剤であり、中鎖脂肪酸モノグリセライドによって主剤の拡散・分散性が向上され、主剤の溶出性が高められて吸収性が高められ、従来の乳房炎用注入剤に比して即効性を有し残留期間が短く、更に、主剤の無駄のない有効な活用が期待できる。

Description

明 細 書
乳房炎用注入剤
技術分野
[0001] 本発明は、基剤から主剤の溶出性を高めることにより、主剤の薬理作用を高められ るようにした乳房炎用注入剤に関するものである。
背景技術
[0002] 従来、乳牛および山羊などの乳汁を得るために飼育される家畜においては屡々乳 房炎を発症する。乳房炎は、家畜の乳房がブドウ球菌（たとえば、スタフイロコッカス ォウレヮス (Staphylococcus aureus) )、大腸囷、ェシエリキアコーリ (Escherichia coli) ) 、その他の炎症を引き起こす病原菌に感染する疾患、あるいはこのような細菌が関与 する疾患である。乳房炎は発生率が高ぐその結果、乳量の減少、乳質の低下、乳 動物群から罹病動物を取り除く間引き回数の増加が生じ、よって乳汁を産製する業 者にとって乳房炎は死活問題につながる重大な疾患である。
[0003] このため、乳汁を産製する業者は、乳房炎を発症しないよう予防するために、乳頭 の拭き取り、乳頭の洗浄、乳頭を消毒液に浸漬する等の種々の方法により乳頭を衛 生的に維持することを実施している。しかし、このように乳頭を衛生的に維持する方法 を実施しても乳房炎の発症を防止することは困難である。
[0004] このため、乳房炎が発症した際には、従来より、乳房炎に罹った家畜の乳房内へ乳 房炎用注入剤を注入する治療法が多く用いられている。乳房炎用注入剤の多くは、 抗生物質からなる主剤を、なたね油等の油性基剤に混濁させたものであり、この乳房 炎用注入剤を直接乳房に注入することによって、多くの乳房炎は治癒、ないしは症 状が軽減される。
[0005] 乳房炎用注入剤の主剤には、古くはペニシリン系抗生物質が用いられ、その後合 成ペニシリン系抗生物質が用いられ、更にその後セフエム系抗生物質へと移り変わり 、現在ではセフエム系抗生物質が最も多用されている。
[0006] 又、油性基剤には、コーン油、なたね油、ピーナッツ油、ォリーブ油、綿実油等が用 レ、られている。 [0007] 一方、注入容器としては、古くはアルミチューブ +キャップ針が用いられ、その後ァ ノレミチューブ +ワンタッチキャップが用いられ、近年ではシリンジが多用されるように なってきている。
[0008] 尚、乳房炎を治療するための乳房炎用注入剤を開示する先行技術情報としては、 例えば特許文献 1、特許文献 2がある。
特許文献 1：特開 2001— 206849号公報
特許文献 2 :特表 2001— 511451号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 従来から用いられている乳房炎用注入剤の多くは、前記した如ぐ主剤を単に油性 基剤に混濁させたものが一般的であり、基剤については殆ど工夫がなされていない のが現状である。
[0010] 従って、前記した従来の乳房炎用注入剤においては、油性基剤からの主剤の溶出 性 (放出性)が低ぐよって主剤の吸収性も低ぐそのために主剤による十分な薬理作 用を期待することができず、更に、溶出性、吸収性が低いために、主剤の実質的な使 用量が増加し、動物体内の残留期間が長くなるという問題を有していた。
[0011] 本発明は、上記実情に鑑みてなしたもので、基剤の拡散'分散性を向上させて主 剤の溶出性を高めることにより、主剤の薬理作用が高められるようにした乳房炎用注 入剤を提供することを目的としてなしたものである。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明は、主剤と、中鎖脂肪酸モノダリセライドと、油性基剤とを含有することからな る乳房炎用注入剤に係るものである。
[0013] 上記手段において、前記中鎖脂肪酸モノダリセライドの配合量が全体の 0. 5重量
%以上であることが好ましい。
発明の効果
[0014] 本発明の乳房炎用注入剤によれば、主剤と、中鎖脂肪酸モノダリセライドと、油性 基剤を含有しているので、中鎖脂肪酸モノダリセライドによって主剤の拡散 ·分散性 が向上され、これにより主剤の溶出性が高められて吸収性が高められ、よって従来の 乳房炎用注入剤に比して即効性を有し残留期間が短ぐ更に、主剤の無駄のない有 効な活用が期待できることから主剤の使用量を低減できるという優れた効果を奏し得 る。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]溶出試験法第 2法 (パドル法）による MCMの配合濃度を 0〜： 10重量％まで段 階的に変化させたときの CEZの溶出率を示す線図である。
[図 2]乳房炎用注入剤の牛における CEZの血中濃度推移を示す線図である。
[図 3]乳房炎用注入剤の牛における CEZの乳汁中濃度推移を示す線図である。
[図 4]溶出試験法第 2法 (パドル法）による CEZの溶出量を示す線図である。
[図 5]溶出試験法第 2法 (パドル法）による CEZの溶出率を示す線図である。
[図 6]CEZ配合割合を変化し牛投与したときの CEZの乳汁中濃度推移を示す線図で ある。
[図 7]CEZの乳汁中濃度推移を示す線図である。
[図 8]CEZ血中濃度推移を示す線図である。
[図 9]投与毎の Cmax推移を示す線図である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明は、油性基剤に中鎖脂肪酸モノグリセライドを配合したものに主剤を分散、 または溶解し、必要に応じて添加剤を添加した乳房炎用注入剤に係るものであり、乳 房炎用注入剤の主剤には、抗生物質、抗真菌剤、抗菌ペプチド、合成抗菌剤などの 抗菌剤、及び非ステロイド性抗炎症剤、免疫賦活剤などが含まれる。抗生物質には、 従来から用いられている、アミノグリコシド系、セフヱム系、テトラサイクリン系、ぺニシリ ン系、マクロライド系、その他の抗生物質、それらの複合製剤等を用いることができる 。前記セフエム系の抗生物質としては、従来から用いられている、セファロ二ゥム、セ ファピリンベンザチン、セファピリンナトリウム、セファゾリン、セフロキシムナトリウム等 を用いることができる。また、非ステロイド性抗炎症剤（Non-steroidal anti-inflamatory drugs:NSAIDs)としては、グリチルリチン、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、ピロキシ カム、ケトプロフェン、フルニキシン等を用いることができる。なお、本発明に用いられ る主剤は上記のものに限定されることなぐ種々のものを用いることができる。
[0017] 前記油性基剤は、主剤を効果的に分散させ、かつ乳房炎用注入剤としての良好な 流動性を持たせるためのものであり、油性基剤には、従来から用いられている、コー ン油、なたね油、ピーナッツ油、ォリーブ油、綿実油等を用い得る。
[0018] 又、前記添加剤としては、着色剤、分散剤等を用いることができる。
[0019] 前記中鎖脂肪酸モノダリセライド（以下 MCMと略記する）は、グリセリン脂肪酸エス テルの 1種であり、 MCMを油性基剤に配合することによって、主剤の溶出性（放出 性）を高めることができる拡散剤としての作用が期待できる。即ち、前記 MCMには、 界面拡散剤、難吸収性薬物の吸収促進作用、抗菌活性等の作用が知られており、 従って、 MCMは従来より経皮吸収製剤、坐剤の基剤等として用いられている。しか し、本発明の如く前記 MCMを配合してなる乳房炎用注入剤につレ、ては製造或レ、は 発表された例はない。
[0020] 前記 MCMとしては C8〜C12のものが存在しており、本発明では C8〜C12のいず れの MCMも用いることができる。市販品としては炭素数 8の力プリル酸モノエステル であるサンソフト 707 (太陽化学株式会社製）や炭素数 12のラウリン酸モノエステルで あるサンソフト 757 (太陽化学株式会社製)等が挙げられるが、これに限定されること なぐその他の各種モノグリセライドを用いることができる。 MCMは、それ自体の乳化 力は弱いものの、油相に少量配合することによって油相の表面張力を低下させる作 用があり、且つ MCMを配合した油相は表面張力の低下により界面で拡散し易くなる という性質を有する。
[0021] 従って、本発明者らは、 MCMを油性基剤に配合することによって、油性基剤の拡 散性及び主剤の放出性が高められるのではなレ、かと考え、各種試験を実施し、検証 を行なった。
[0022] その結果、驚くべきことに当初期待していた主剤の放出性の向上と併せて、主剤の 吸収促進効果が向上するだけでなぐこれによつて、即効性のある、動物体内の残留 時間の少ない、更に少量の主剤の使用で良好な薬理作用が得られる乳房炎用注入 剤を提供できることが判明し、本発明を完成するに至った。
[0023] 以下に実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
[0024] [実施例 1]
MCMとして炭素数 8の力プリル酸 〔太陽化学株 式会社製）、を用いて表 1の組成を有する注入剤 1 (3g)を製造した。
[0025] [表 1]
注入剤 1
主剤 150mg (力価）
M C M 75mg (2. 5重量％)
添加剤 食用青色 1号 25mg
油性基剤 なたね油
A
口き小丁 3g
上記注入剤 1を出願人会社で通常使用してレ、る乳房炎軟膏用（
ジに充填し、乳房炎用注入剤を試作した。試作した上記注入剤 1は乳房炎用注入剤 として用いるのに適した物性を示した。
[0026] 1. MCM配合割合の変化による溶出性試験
注入剤 1について、 日本薬局方一般試験法の溶出試験法第 2法 (パドル法）に基づ き、試験液としてリン酸緩衝液 (pH6. 5) (リン酸 2水素カリウム (和光純薬株式会社製 ) 4. 86g、リン酸水素 2ナトリウム · 12水 (和光純薬株式会社製） 5· 12gを 1Lの蒸留 水に混合し pHを調整したもの）を用い回転数 25r.p.m.で試験を行い、経時的に試験 液をサンプリングして試験液に溶出した CEZの濃度、即ち CEZの溶出率を動物用抗 生物質医薬品基準、力価試験法の液体クロマトグラフ（以下、 HPLC法という）に順じ た測定を行った。この時、 MCMの配合濃度を 0〜： 10重量％まで段階的に変化させ て試験を行なった。その結果を図 1に示す。
[0027] 図 1では、最も高い溶出率を示したのは MCM2. 5重量％配合の処方であった。こ の試験では、 MCMの配合濃度が高い方が主剤の拡散能力が高いので、 10重量％ 配合が最も良好な溶出を示すものと予測していたのであるが、この予測に反して 2. 5 重量％配合が最も良好な溶出性を示した。これは MCMの特性の 1つである難溶性 薬物の溶解補助剤、可溶化剤としての性質が CEZの溶出に影響を与えたことによる ものと考えられる。
[0028] 2. MCM配合の牛への投与による CEZの血中 '乳汁中濃度推移試験
注入剤 1について、血中 ·乳汁中濃度推移の試験を以下の方法によって行った。な お、試薬は特にことわりのない場合、和光純薬工業株式会社製のものを用いた。
[0029] ·血中濃度推移測定方法 (HPLC法）
血中濃度の推移を調べるため、血清分析を行った。あらかじめ以下の溶液を調製し た。
[0030] 1)試料溶液の調製
血清 2mlを正確に量り、リン酸二水素カリウム（ナカライテスタ株式会社製） 87. lg、 クェン酸一水和物（ナカライテスタ株式会社製） 39. 9gを蒸留水で溶かし、全量 100 Omlとし、 lNKOH-CpH5. 3 ± 0. 1に調製した pH5. 3リン酸緩種夜を 20mlカロえ、 混和した後、予めメタノール 5ml及び水 10mlで処理した固相抽出カラム S印- pak pi us C18 cartridge (Waters社製)に導入した。導入後、水 20mlでカラムを洗浄した後、 ァセトニトリル 5mlで CEZを溶出し、 40°C以下で溶媒を減圧留去した。残渣にリン酸 二水素カリウム 7. 0g、リン酸水素ニナトリウム 12水和物 6. Ogを蒸留水で溶かし、全 量 1000mlとし、リン酸で pH6. 0 ± 0. 1に調整した pH6. 0リン酸緩種 ί夜 lmlを正確 に加え、超音波処理（lmin)により再溶解した後、ェキクロディスク 13CR (0. 45 /i m メンブランフィルター）（日本ポール株式会社製）でろ過し試料溶液とした。
[0031] 2)標準溶液の調製
常用標準セファゾリン 25mg (力価）に対応する量を精密に量り、リン酸二水素力リウ ム 3. 4g、リン酸水素ニナトリウム（無水） 10. 65gを蒸留水で溶かし、全量 1000mlと し、リン酸で pH6. 0± 0. 1に調整した pH7. 0リン酸緩衝液で溶解して 500 z g (力 価) / mlの濃度の明らかな標準原液を調製した。標準原液適当量を正確に量り、 pH 6. 0リン酸緩衝液で段階的に希釈して、 5. 0、 1. 0、 0. 5、 0. 25、及び 0. 10 x g ( 力価) /mlの標準溶液を調製した。
[0032] 調製した試料溶液及び標準溶液 200 μ 1にっき、以下の条件で液体クロマトグラフ 法により試験を行レ、、 CEZのピーク面積を求めた。標準溶液のクロマトグラムのピーク 面積から作成した検量線の回帰式より、試料溶液中の CEZの濃度を算出した。 [HPLC条件 (イオンペアグラジェント） ]
検出波長： UV270nm
カラム： Inertsil PH 5 /i m4. 6 X 250nm (GLサイエンス株式会社製） カラム温度： 25°C
流速： 1ml,丄 min
移動相： A液 (pH3. 0、リン酸）
TBA液：ァセトニトリノレ = 9： 1
B液（pH3. 0、リン酸）
TBA液：ァセトニトリル：メタノール = 55 : 30 : 15
TBA液は硫酸テトラプチルアンモニゥム（ナカライテスタ株式会社製） 0. 34g、リン 酸水素ニナトリウム 12水和物 17. 9gを蒸留水で溶かし、全量 1000mlとした。
[0033] 経過時間と B液濃度の変化は表 2の如くであつた。
[0034] [表 2]
タイムプログラム（分析時間 45分）
経過時間（分） B液濃度（％)
12 8
25 20
30 20
35 8
44 8
[0035] ·乳汁中濃度推移測定 (バイオアツセィ法）
注入剤 1において、乳汁中濃度推移を調べるため、乳汁分析を行った。あらかじめ 以下の溶液を調製した。
[0036] 1)培地及び緩衝液
継代保存用培地:ミル'ピー斜面用寒天培地 (ミル'ピー No. l培地）（極東製薬工業 株式会社製、以下の培地も同様）
増殖用培地：ミル'ピー菌株用ブイヨン培地（ミル'ピー No.2培地）
試験用培地：ミル'ピーディスク用寒天培地（ミル'ピー No.3培地） リン酸緩衝液（ρΗ6· 0)：リン酸二水素カリウム 3. 5g、リン酸水素ニナトリウム 12水 3 . Ogを蒸留水約 750mlで溶かし、リン酸で pH6. 0 ± 0. 1に調整した後、さらに蒸留 水をカ卩免て 1000mlとした。
[0037] 2)試験菌
試験困： Bacillus stearothermophilus var. caliaolactis し - 953
試験菌液の調製:継代保存用培地に継代を繰り返した試験菌を、使用にあたって 増殖用培地に増殖し、 55 ± 1°Cで 17± 1時間培養したものを菌液とした。
[0038] 3)試験用平板の調製
約 55°Cに保温した試験用培地と試験菌液を 5 : 1の割合で混合し、これを内径 90m mの滅菌済プラスチック製シャーレに 10mlずつ分注し、水平板上で冷却.固化させ た。次いで穿孔器 (東洋測定器株式会社製)を用い、平板の中心点より半径約 25m mの円周に内接するほぼ正方形の各頂点の位置に直径 8mmの孔を 4個ずつ穿孔し て試験用平板とした。
[0039] 4)試験溶液の調製
測定の直前まで 15°C以下で凍結保存した試料を室温で融解した後、その lmlを 共栓付遠心沈澱管に正確に量った。これにメタノール 20mlをカ卩え、 10分間振とうし た後、 3000r.p.m.で 5分間遠心分離し、上清をナシ型フラスコに移した。これに、 n— プロパノール（関東化学株式会社製） lmlを加え、 45°C以下で減圧留去した。残渣 にリン酸緩衝液 (ρΗ6· 0) 5mlを加えて溶かし、試料溶液とした。
[0040] 5)標準溶液の調製
常用標準セファゾリン適当量を少量のアセトン（Fisher Scientific International社製） に溶解し、さらにリン酸緩衝液 (pH6. 0)で希釈して約 lmg (力価) / mlの濃度の明 らかな標準原液を調製した。原液は 5°C以下に保存し、 10日以内に使用した。用時 、標準原液適当量を正確に量り、リン酸緩衝液 (pH6. 0)で正確に希釈して、それぞ れ 0. 16、 0. 08、 0. 04、 0. 02及び 0. 01 μ g (力価） Zml濃度の希釈液を調製し、 標準溶液とした。これとは別に標準原液の適当量を正確に測り、リン酸緩衝液 (PH6 . 0)で正確に希釈して、 0. 04 z g (力価) / ml濃度の希釈液を調製し、中心常用標 準希釈液とした。 [0041] 調製した溶液を用いて、 Microbioassay法により乳汁分析を行った。すなわち、試験 用平板の穿孔内に試料溶液及び標準溶液をそれぞれ 50 μ 1注入し、 55 ± 1°Cで 55 時間以上培養した。出現した阻止円直径を測定し、標準溶液の阻止円直径から作 成した検量線の回帰方程式を求め、それに試料溶液の阻止円直径を代入して試料 溶液中の CEZ濃度を算出した。算出した CEZ濃度に再溶解時の希釈倍率を乗じて 試料中の CEZ濃度を求めた。なお測定の結果、明確な阻止円が得られなかった場 合及び計算した結果、検出限界値以下であった場合、その成績は検出限界値以下 ( ND)と記録した。
[0042] 次の表 3に示す条件で、注入剤 1 (MCM2. 5重量％、 CEZ150mgを配合）と、対 照薬であるセファメジン QR (MCMを含有せず、 CEZ150mgを含有するセファゾリン 油性注入剤：日本全薬工業株式会社製)の夫々の供試薬剤を、ホルスタイン種搾乳 牛 5頭ずつの乳房に注入し、 CEZの血中濃度推移及び乳汁中濃度推移を調べた。
[0043] [表 3]
Figure imgf000011_0001
[0044] 図 2は乳房炎用注入剤 1を投与した牛における CEZの血中濃度推移の結果を示し たものであり、検出限界値は 0. 015 x g (力価） Zmlであり、それ以上の値をデータと して採取した。
[0045] 図 2の結果から、 MCM配合処方は、セファメジン QRと比較して、血中濃度の立ち 上がりが早ぐし力、も最高血中濃度（Cmax)も高くなつている。
[0046] このことから、 MCM2. 5重量％配合の注入剤 1は、短時間で CEZの血中濃度を迅 速に高めることができ、よって主剤による即効的な薬理効果を期待することができる。
[0047] 図 3は乳房炎用注入剤 1及びセファメジン QRを投与した牛における CEZの乳汁 中濃度推移の結果を示したものである。 [0048] 図 3では各投与群間での大きな差は認められな力つた。又、 MCM配合処方は、セ ファメジン QRよりも乳汁中濃度が高くなつており、セファメジン QRよりも乳汁中への 溶出が高いと考えられる。これは、溶出試験の結果と一致した。
[0049] 一方、 MCM2. 5重量％配合の注入剤 1では、現行のセファメジン QRに比して CE Zの急速な血中濃度の立ち上がりを示し、更に、最高血中濃度、乳汁中濃度でも有 意な差が認められた。 CEZは殺菌性抗菌剤であり、血中及び乳汁中に十分な濃度 を短時間保持することができれば、薬理効果を発揮することができるので、前記した ような急速な血中濃度の立ち上力 Sり及び最高血中濃度の維持が可能な注入剤 1は 乳房炎の治療に非常に有効であることが判明した。又、 MCM2. 5重量％配合の注 入剤 1は、拡散'分散性に優れ、主剤が乳汁中に溶出し易ぐ吸収性も高いことから、 主剤の利用率を高く維持できることが判明した。
[0050] このこと力、ら、注入剤に含有する CEZの量を減らしても、現行のセファメジン QRと同 等の効果が発揮できるのではなレ、かと考え、以下の試験を実施した。
[0051] 製剤中の CEZ含量を従来処方と同じ 150mg/3g処方 (注入剤 1)と、下記表 4に示 す如くその 2分の 1 (CEZ75mg/3g)処方 (注入剤 2)と、下記表 5に示す如くその 3 分の 1 (CEZ50mg/3g)処方 (注入剤 3)の各 lgの注入剤と、対照薬としてセファメジ ン QRlgを夫々別個に投入し、所定時間ごとに試験液に溶出した CEZの溶出量と溶 出率を測定した。
[0052] [実施例 2]
ほ 4コ
注入剤 2
主剤 セファゾリン（CEZ; 75mg (力価)
M C M 75mg (2. 5重量％)
添加剤 食用青色 1号 25mg
油性基剤 なたね油
合計 3g
上記注入剤 2を出願人会社で通常使用している乳房炎軟膏用のプラスチックシリン ジに充填し、乳房炎用注入剤を試作した。試作した上記注入剤 2は乳房炎用注入剤 として用いるのに適した物性を示した。
[0053] [実施例 3]
ほ 5コ
注入剤 3
主剤 セファゾリン（CEZ) 50mg (力価）
M C M 75mg (2. 5重量0 /0)
添加剤 食用青色 1号 25mg
油性基剤 なたね油 残量
合計 3g
上記注入剤 3を出願人会社で通常使用している乳房炎軟膏用のプラスチックシリン ジに充填し、乳房炎用注入剤を試作した。試作した上記注入剤 3は乳房炎用注入剤 として用いるのに適した物性を示した。
[0054] 1. MCM配合割合の変化による溶出性試験
上記注入剤 1と、注入剤 2と、注入剤 3と、対照薬であるセファメジン QRにおける溶 出量を図 4に、溶出率を図 5に夫々示した。図 5に示す如ぐ MCM配合 CEZ1/3処 方である注入剤 3は、直ちに溶出が開始して 10分で略 100%溶出した。 MCM配合 CEZが従来同量処方及び 1/2処方 (注入剤 2)においても 40分で略 100%溶出した
[0055] 上記から、 MCM配合処方では、 CEZ配合割合を変化させても夫々短い時間内に
100%溶出することが判明した。
[0056] 2. CEZ配合割合を変化し牛投与した CEZの血中 ·乳汁中濃度推移試験
血中濃度、乳汁濃度は前記と同様の方法により夫々測定した。
次表 6に示す注入剤 2： CEZ75mg/3g (2分の 1処方）、注入剤 3： CEZ50mg/3 g (3分の 1処方）、及び対照薬として 3g中に 150mgの CEZを含有するセファメジン Q Rの供試薬剤を、ホルスタイン種搾乳牛 6頭ずつの乳房に朝の搾乳後注入し、これを 3日間繰り返し、血中濃度推移及び乳汁中濃度を調べた。
[0057] [表 6] 供試動物 ホルスタィン種搾乳牛 6頭
注入剤 2 : CM2. 5重量％、 C E Z 7 5mg配合
供試薬斉!! 注入剤 3 : MCM2. 5重量0/ o、 C E Z 50mg配合
対照薬： セファメジン QR (C E Z 1 5 Omg)
1分房当たリ供試薬剤 1本を 4分房に注入
投与 これを 3日間繰り返す
血液： pre, 投与後 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 h
採材 乳汁: pre, 1日目投与期間中の朝夜の搾乳時及び最終投与後6，
24, 30, 48, 54, 7 2
分析 血清： H P L C法 乳牛：バイオアツセィ法
[0058] 表 7に血中濃度推移を示す。血液は投与前、及ぴ 1日目投与後 0.5、 1、 3、 4、 6、
, 8、 24時間後の各時点で採材した。血中濃度の検出限界値 (ND)は 0.05μ§ (力価
) /ml以下であった。
[0059] [表 7]
血中濃度推移 （ju g (力価) mL)
Figure imgf000014_0001
前記表 7によれば、 MCM配合の注入剤 2、 3は立ち上がりが早ぐ又消失も早ぐ セファメジン QRでは 8時間後に検出されなくなつたのに対し、注入剤 2では 4時間後 、注入剤 3では 2時間後には検出されなくなった。ただし、注入剤 2、 3は主剤の量が 少ないために血中濃度に大きくは反映されな力つたが、主剤の濃度が 2分の 1、或い は 3分の 1と少ないことから見ると高い血中濃度を示した。 【
[0061] 従って、 MGM配合の注入剤によれば、主剤が無駄なく有効に活用されたことによ
り、主剤の使用量を低減できる可能性が得られた。
[0062] 前記血中濃度推移の測定と同様に搾乳時に採材した乳汁中濃度推移を測定し、 その測定結果を表 8、及び図 6に示した。乳汁は 3日間の投与期間中及ぴ最終投与 後 72時間目までの朝晩の搾乳時に採材した。最終投与後 72'時間が最終投与後 3 日目の朝である。乳汁中濃度の検出限界値 (ND)は 0. 05 g (力価) Zml以下であ つた。
[0063] [表 8]
Figure imgf000015_0001
[0064] 図 6、表 8によれば、どの投与群においても、投与後初回の搾乳時での乳汁中濃度 が一番高ぐ次の日の朝には低くなつている。しかし、投与後初回の搾乳時の濃度は 、 MCM配合の注入剤 2及び 3では、 1日目、 2日目、 3日目とも略同一の値を示して レ、るのに対し、セファメジン QRは日ごとに増加する傾向を示した。投与後 24時間目 のサンプルでも同様に増加する傾向が認められたことから、セファメジン QRは乳槽 内に徐々に蓄積されていると考えられ、それに対して注入剤 2及び 3では蓄積性はあ まりないと考えられる。
[0065] 又、乳汁中の濃度は、セファメジン QRが一番高ぐ次いで 2分の 1処方の注入剤 2 、一番低いの力 ¾分の 1処方の注入剤 3であった力 注入剤 2は製剤中の主剤の量が セファメジン QR2分の 1であるにも拘らず、実際の乳汁中の濃度は同程度であったこ とから、 MCM配合の処方はセファメジン QRに比べて高い溶出性を示すことが確認 された。
[0066] 更に、休薬期間について見ると、表 8の乳汁中濃度推移に示されるように、 MCM 配合の注入剤 2及び 3では 30時間目が最終検出時点であるのに対し、セファメジン QRでは 54時間目まで検出されており、注入剤 2及び 3はセファメジン QRに対して 2 4時間短くなつている。従って、 MCM配合の注入剤によれば、休薬期間をセファメジ ン QRに比べて 1日間（24時間）短縮できる可能性が示唆された。
[0067] 3.主剤を現行製剤と同量にした場合の CEZの残留性試験
前記試験で得られたように、 MCM配合の注入剤では繰り返し投与によって乳汁中 の CEZ濃度が低下する傾向を示したのに対し、セファメジン QRの投与ではこのよう な減少傾向が認められなかったことから、 CEZの乳汁中濃度の低下は MCM配合処 方による特有の現象と考えられた。 MCMは吸収促進作用を有することから、連続投 与によって CEZの吸収性に影響を及ぼしていると考えられるため、主剤を現行製剤 と同量にしても、通常の用法用量であれば休薬期間を短くできるのではなレ、かと考え 、以下の試験を実施した。
MCMとして炭素数 8の力プリル酸モノエステルであるサンソフト 707 (太陽化学株 式会社製）、を用いて表 9の組成を有する注入剤 4 (3g)を製造した。
[0068] [実施例 4] 実施例 1と同じ注入剤 1 (MCM2. 5重量％、 CEZ150mgを配合)を用いて、該注 入剤 1と、対照薬であるセファメジン QR(MCMを含有せず、 CEZ150mgを含有す るセファゾリン油性注入剤：日本全薬工業株式会社製)の夫々の供試薬剤を、下記 表 9に示す条件で、ホルスタイン種搾乳牛 4頭ずつの乳房に 1日 1回、 3日間注入し、 CEZの乳汁中濃度推移及ぴ血中濃度推移を調べた。血液は 1日目カゝら 3日目の各 投与後 0. 5、 1、 2、 4、 8及び 12時間後に採取し、乳汁は 1日目力 3日目の朝夜と、 最終投与後の 12、 24、 36、 48、 60、 72時間後に採取して夫々測定した。
[0069] [表 9]
Figure imgf000017_0001
[0070] (1)供試薬剤投与後の乳汁中濃度推移
CEZの乳汁中濃度推移を表 10及ぴ図 7に示した。表 10の乳汁中濃度の検出限界 値 (ND)は 0. 05 μ g (力価) /ml以下であった。
[0071] [表 10]
乳汁中濃度推移 （ i g (力価) m L )
供 個体 1 曰目 2曰目 3曰目 最終投与後経過時間
α
薬剤 朝 夜 朝 夜 朝 12 24 36 48 60 72
A ND 30.28 3.93 24.55 2.23 16.56 1.57 0.14 ND ND ND
B ND 24.55 1.47 18.77 1.21 9.76 0.53 0.06 ND ND ND
C ND 18.79 1.93 19.47 1.13 15.08 1.16 0.11 ND ND ND 注入剤 1
D ND 13.92 0.79 10.95 0.64 7.73 0.85 ND ND ND ND 平均 ― 21.89 2.03 18.44 1.30 12.28 1.28 一 一 一 一
±SD ― 7.09 1.35 5.62 0.67 4.21 0.44 ― ― - 一
A ND 21.18 8.34 24.08 10.12 25.85 6.58 2.35 0.36 0.11 ND
B ND 23.87 3.12 26.91 4.56 23.21 4.69 0.63 0.24 ND ND 対照薬 C ND 17.82 3.38 14.02 3.10 16.89 3.29 0.73 0.06 ND ND
Q R D ND 8.94 0.62 7.71 1.17 9.95 0.93 0.1 1 ND ND ND 平均 - 17.95 3.87 18.21 4.74 18.98 3.87 0.96 一 一 -
±SD ― 6.50 3.23 8.93 3.85 7.10 2.38 0.97 一 ― ― [0072] a)注入剤 1
表 10において、 1日目〜 3日目の夫々の朝に供試薬剤を投与してから 12時間後で ある投与毎初回（夜）の搾乳時における夫々の乳汁中 CEZ濃度（平均）は、 1回目が 21. 89±7. 09 x g (力価）/ mL、 2回目力 8. 44±5. 62 x g (力価）/ mL、 3回目が 12 . 28±4. 21 x g (力価)/ mLであり、本試験においても投与毎に CEZ濃度が低下す る傾向が認められた。また、供試薬剤を投与してから 24時間後における次 (朝）の搾 乳時における乳汁中 CEZ濃度は、 1回目が 2. 03±1. 35 ^(カ価) 111レ 2回目が 1 . 30±0. (力価）/ mL、 3回目が 1. 28±0. 44μ g (力価）/ mLと前記投与毎初 回搾乳時と比較して大幅に低下してレ、た。
乳汁中における CEZの最終検出時点は、 4頭中 1頭が最終投与後 36時間であり、 最終投与後 48時間には全頭とも検出限界値以下であった。
[0073] b)対照薬（セファメジン QR)
表 10において、 1日目〜 3日目の朝に供試薬剤を投与してから 12時間後である投 与毎初回（朝）の搾乳時における乳汁中 CEZ濃度は、 1回目が 17. 95 ±6· 50/ g (力 価）/ mL、 2回目力 21±8, 93μ § (力価）/ mL、 3回目力 18. 98±7· lO g (力価 )/mLであった。また、供試薬剤を投与してから 24時間後における次 (朝）の搾乳時 における乳汁中 CEZ濃度は、 1回目が 3· 87±3· 23/1 §(カ価）/111し、 2回目が 4· 74 ±3· 85/1 §(カ価）/111レ 3回目が 3· 87 ±2· 38 /i g (力価）/ mLと前記投与毎初回搾 乳時と比較して大幅に低下してレ、た。
乳汁中における CEZの最終検出時点は、 4頭中 1頭が最終投与後 36時間、 2頭が 48時間、残りの 1頭が 60時間であり、最終投与後 72時間には全頭とも検出限界値 以下であった。
[0074] (2)供試薬剤投与後の血中濃度推移
CEZの血中濃度推移を図 8に示した。また、投与毎の Cmax推移を図 9に示した。
[0075] a)注入剤 1
注入剤 1の各投与後、 0. 5〜2時間で最高血中濃度に達し、投与毎 24時間後には 、全頭とも検出限界値以下となった。投与毎の Cmaxは、 1回目が 0. 04±0. 03 μ g( 力価）/ mL、 2回目が 0. 06±0. 04 x g (力価）/ mL、 3回目が 0. 08±0. 04 x g (力価 ) / mLであった。
[0076] b)対照薬（セファメジン QR)
対照薬の各投与後、 0. 5〜8時間で最高血中濃度に達し、投与毎 24時間後には、 全頭とも検出限界値以下となった。投与毎の Cmaxは、 1回目が 0. 05 ± 0. 02 x g (力 価）/ mL、 2回目が 0. 04± 0. 01 ^ (カ価）/01レ 3回目が 0. 03 ± 0. 01 x g (力価） /mLであった。
[0077] 上記試験により、表 10に示す如く乳汁中の最終検出時点は、注入剤 1で 36時間、 対照薬で 60時間であり、従って、主剤を現行製剤と同量にした注入剤 1においても、 前記試験結果と同様に MCM配合基剤を用いることによって、現行製剤と比べて休 薬期間を 24時間短縮できる可能性が示唆された。
[0078] また、 MCM配合処方のみで認められていた、複数回投与における乳汁中 CEZ濃 度の低下は上記試験によっても同様に発揮されることが認められた。一方、血中濃 度をみると、注入剤 1の Cmaxは投与毎に上昇する傾向を示しており、投与を重ねる ごとに吸収性が増加するものと考えられた。血中濃度自体が低いため、乳汁中濃度 の低下分すべてが血中に移行しているとは考え難いが、この吸収性の増加が乳汁中 濃度の低下の一因になっていることが考えられる。
[0079] 次に、前記実施例：!〜 4の他に主剤を変えた場合及び MCMの添加量を変えた場 合の実施例 5〜9を表 11に示した。中鎖脂肪酸モノダリセライド（MCM)の添加量は 実施例 9のように 0. 5重量％という少量の添加でも乳房炎用注入剤の主剤の溶出性 が有意に高まることが判明した。従って、乳房炎用注入剤に 0. 5重量％以上の MC Mを添加すると、主剤の溶出性が高められ、これにより吸収性が高まり、よって従来の 乳房炎用注入剤に比して主剤が有効に活用されることから主剤の使用量を低減でき ることが判明した。
[0080] [表 11] 主剤 MC 添加剤 油性基剤 物性
セファゾリン (CEZ) 75mg 食用青色 1号 なたね油
実施例 1 (注入剤 1 ) O
1 50mg (力価） (2. 5重量0 /o) 25mg 残
セファゾリン (CEZ) 75mg 食用青色 1号 な fcね油
実施例 2 (注入剤 2) 〇
75mg' (力価) (2. 5重量％) 25mg 残量
セファゾリン (CEZ) 食用青色 1号 なたね油
実施例 3 (注入剤 3) 〇
50mg (力価） 50mg 残量
セファゾリン (CEZ) 75mg 食用青色 1号 なたね油
実施例 4(5Ϊ入剤 1 ) 〇
1 50mg (力価） (2. 5重量％) 25mg 残量
チアムリン塩基 1500mg 食甩青色 1号 なたね油
実施例 5 〇
300mg (力価） (50重量％) 25mg 残
フマル酸チアムリン 30mg 食用青色"!号 なたね油
実施例 6 〇
250mg (1 . 0重量％) 25mg 残量
ベンジルペニシリンプロ力イン
30万単位 75mg 食用青色"!号 なたね油
実施例 7 〇
硫酸カナマイシン (2. 5重量％) 25mg
300mg (力価）
ベンジルペニシリンプロ力イン
30万単位 75mg 食用青色 1号 なたね油
実施例 8 〇
硫酸ジヒドロストレプトマイシン (2. 5重量％) 25mg
300mg (力価) 脚
クロキサシリンナトリウム
200mg (力価） 1 5mg 食用青色 1号 なたね油
実施例 9 O
アンピシリン (0. 5重量％) 25mg 歹葸
75mg (力価)
[0081] [実施例 5]
チアムリン塩基 300mg (力価）、 MCM1500mg(50重量％)、食用青色 1号 25mg、 なたね油残量により本発明の注入剤 3gを製造した。実施例 4の注入剤は乳房炎用 注入剤として用いるのに適した物性を示した。
[0082] [実施例 6]
フマル酸チアムリン 250mg、 MCM30mg(l . 0重量0 /0)、食用青色 1号 25mg、なた ね油残量により本発明の注入剤 3gを製造した。実施例 5の注入剤は乳房炎用注入 剤として用レ、るのに適した物性を示した。
[0083] [実施例 7]
ベンジルペニシリンプロ力イン 30万単位'硫酸カナマイシン 300mg力価、 MCM75 mg(2. 5重量％)、食用青色 1号 25mg、なたね油残量によって本発明の注入剤 3gを 製造した。実施例 6の注入剤は乳房炎用注入剤として用いるのに適した物性を示し た。 · · ·
[0084] [実施例 8]
ベンジルペニシリンプロ力イン 30万単位'硫酸ジヒドロストレプトマイシン 300mg力 価、 MCM75mg(2. 5重量％)、食用青色 1号 25mg、なたね油残量によって本発明 の注入剤 3gを製造した。実施例 7の注入剤は乳房炎用注入剤として用いるのに適し た物†生を示した。
[0085] [実施例 9]
クロキサシリンナトリウム 200mg (力価） ·アンピシリン 75mg (力価）、 MCM15mg (0
. 5重量％)、食用青色 1号 25mg、なたね油残量によって本発明の注入剤 3gを製造 した。実施例 8の注入剤は乳房炎用注入剤として用いるのに適した物性を示した。
[0086] なお、本発明の乳房炎用注入剤は上記実施例にのみ限定されるものではなぐ本 発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々変更をカ卩ぇ得ることは勿論である。 産業上の利用可能性
[0087] 本発明の乳房炎用注入剤は、主剤の拡散 ·分散性を向上でき、主剤の溶出性を高 めて吸収性を高められ、従来の乳房炎用注入剤に比して即効性を有し残留期間を 短くでき、主剤の使用量削減を図れる。

Claims

請求の範囲
主剤と、中鎖脂肪酸モノダリセライドと、油性基剤とを含有することからなる乳房炎用 注入剤。
前記中鎖脂肪酸モノダリセライドの配合量が全体の 0. 5重量％以上である請求項 1記載の乳房炎用注入剤。
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