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WO2006059759A1 - エポキシトリアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

エポキシトリアゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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Publication number
WO2006059759A1
WO2006059759A1 PCT/JP2005/022258 JP2005022258W WO2006059759A1 WO 2006059759 A1 WO2006059759 A1 WO 2006059759A1 JP 2005022258 W JP2005022258 W JP 2005022258W WO 2006059759 A1 WO2006059759 A1 WO 2006059759A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
alkaline earth
alkali metal
earth metal
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/022258
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Taro Ishibashi
Hideo Muraoka
Tadashi Mizuno
Original Assignee
Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Company, Limited filed Critical Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority to DE602005027482T priority Critical patent/DE602005027482D1/de
Priority to US11/791,511 priority patent/US7569699B2/en
Priority to AT05811302T priority patent/ATE505466T1/de
Priority to EP05811302A priority patent/EP1818332B1/en
Priority to CA2587490A priority patent/CA2587490C/en
Publication of WO2006059759A1 publication Critical patent/WO2006059759A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a synthetic intermediate of a triazole compound useful as an antifungal agent, particularly to an epoxy triazole derivative and a method for producing the intermediate.
  • Epoxytriazole derivatives are synthesis intermediates of triazole compounds that are useful as antifungal agents (JP-H05-230038-A, JP-H04-356471-A, etc.). )
  • a reaction using a water-absent base such as sodium hydride or force tert-butoxide (eg JP-H04-74168-A, WO2004 / 000826-A, JP-2001-48873-A, W099 / 29675) -A, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992, Vol. 40, No. 2, p. 562-564, etc.), potassium carbonate or potassium hydroxide, etc.
  • a method of reacting by dissolving in an aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide (for example, WO2004 / 018486-A, JP-H05-213906-A, Heterocycles, 1998, Vol.49, p.
  • One object of the present invention is to use a water-absorptive material or an anhydrous material in the production of an epoxytriazole derivative (2) useful as an intermediate for the synthesis of an antifungal agent, or to produce a 1,2,4-triazole metal salt.
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing an epoxy triazole derivative (2) that does not require complicated operations such as separate adjustment and isolation.
  • the present invention includes the following.
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms
  • Ar represents an aromatic group which may be substituted with a halogen atom or a trifluoromethyl group
  • X ′ represents a hydroxyl group or Represents a leaving group.
  • a method for producing an epoxytriazole derivative represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as an epoxytriazole derivative (2)).
  • Epoxy derivative (1 ') is represented by the formula (1)
  • the method according to 1> which is an epoxy compound represented by the following (hereinafter sometimes referred to as epoxy compound (1)).
  • ⁇ 3> is a leaving group one S0 2 R 2 (wherein, R 2 represents an alkyl group or an optionally substituted aromatic group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted.) ⁇ 2 The method described in>.
  • ⁇ 6> The method according to ⁇ 5>, wherein the difluorophenyl group is a 2,4-difluorophenyl group or a 2,5-difluorophenyl group.
  • ⁇ 7> The method according to any one of ⁇ 2> to ⁇ 6>, wherein R is a methyl group.
  • the base is at least one selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, and alkaline earth metal carbonates. 2> ⁇ 7> The method of crab.
  • At least one selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates and alkaline earth metal carbonates is sodium or potassium, and alkaline earth ⁇ 8>
  • the method according to ⁇ 3> which is obtained by reacting with a sulfonic acid anhydride represented by the formula (hereinafter, sometimes referred to as a sulfonic acid anhydride).
  • the epoxy derivative (1 ') is an epoxy compound (1 ").
  • dihydroxy compound (3) A dihydroxy compound represented by the following (hereinafter sometimes referred to as dihydroxy compound (3)) is obtained,
  • dihydroxy compound (3) is converted to the formula (5) in the presence of a base.
  • R 1 represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an optionally substituted aromatic group
  • Y represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • the method according to 1> further comprising a step comprising reacting with a compound represented by the formula (hereinafter, sometimes referred to as compound (5)).
  • ⁇ 14> The method according to 13>, wherein the difluorophenyl group is a 24-difluorophenyl group or a 2,5-difluorophenyl group.
  • the base in the reaction process of the epoxy compound (1 ") with 1, 2, 4-triazol is an alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal carbonate and ⁇ 11> to ⁇ 16>
  • Al strength metal in alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal carbonate and alkaline earth metal carbonate is sodium or strong lithium
  • alkaline earth metal is The method according to 16>, which is calcium or magnesium.
  • the base in the reaction step between the dihydroxy compound represented by formula (3) and the compound represented by formula (5) is selected from the group consisting of organic amines, alkali metal hydroxides and alkali metal carbonates. The method according to any one of 1 1> to ⁇ 17>.
  • a method for producing a dihydroxy compound (3) comprising reacting an epoxy compound (1 ") with 1,2,4triazole in the presence of a base and water.
  • ⁇ 22> The method according to ⁇ 21>, wherein the difluorophenyl group is a 2,4-difluorophenyl group or a 2,5-difluorophenyl group.
  • the base is at least one selected from the group consisting of alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, and alkaline earth metal carbonates 20> to ⁇ 23> The method according to any one of the above.
  • Alkali metal hydroxide, Alkaline earth metal hydroxide, Alkali metal carbonate and Alrri earth metal carbonate are sodium or lyrium
  • Alkaline earth metal is The method according to 24>, which is calcium or magnesium.
  • a sol derivative (2) is obtained, and when X ′ is a hydroxyl group, that is, an epoxy compound (1 ′′), a dihydroxy compound (3) is obtained.
  • the epoxy triazole derivative (2) is obtained by reacting the roxy compound (3) with the compound (5) in the presence of a base.
  • the epoxy derivative (1 ′) can be produced according to the method described in JP-H05-154377-A, WO2004 / 000826-A, and the like.
  • a lactic acid ester derivative or a lactic acid amide derivative is reacted with an aromatic grinder reagent, and the formula (4)
  • R is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n_butyl group, and a sec-butyl group.
  • Tert-butyl group pentyl group, iso-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group and the like.
  • Preferred are a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso_propyl group and a tert-butyl group, and more preferred is a methyl group.
  • Ar is an aromatic group, an aromatic group substituted with a halogen atom, or an aromatic group substituted with a trifluoromethyl group.
  • halogen atom are a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Etc. A fluorine atom is preferred.
  • Ar include phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, and 3-cyclophenyl group. , 4-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-odophenyl group, 3-odophenyl group, 4-oodophenyl group Nyl group, 2,3-difluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2,6-difluorophenyl Group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,5-dichlorophen
  • 2,4-difluorophenyl group 2,5-difluorophenyl group, 2,4,6-trifluorophenyl group, 2- (trifluoromethyl) phenyl group, 3- (trifluoromethyl) phenyl Group and 4_ (trifluoromethyl) phenyl group. More preferred are 2,4-difluorophenyl group and 2,5-difluorophenyl group.
  • Examples of leaving groups in X and X ′ are halogen atoms and the formula (8)
  • R 2 represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an optionally substituted aromatic group.
  • halogen atom include a chlorine atom and a bromine atom.
  • alkyl group having 1 to 12 carbon atoms in R 2 are methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n_butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl Group, is o_pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, etc.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group and a tert-butyl group are preferable, and a methyl group is more preferable.
  • Specific examples of the aromatic group in R 2 include the same examples given in Ar above.
  • Examples of the substituted alkyl group in R 2 include phenyl-substituted alkyl groups such as benzyl group, 2-phenylethyl group, and 1-phenylethyl group; fluoroalkyl groups such as trifluoromethyl group and penufluoro group.
  • substituted aryl groups include a methylphenyl group, an ethenylphenyl group, and the like.
  • Examples of the group represented by the formula (8) include a methylbenzenesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, a benzylsulfonyloxy group, a trifluorosulfonylsulfonyl group, and the like.
  • Preferred are 4-methylbenzenesulfonyloxy group and methanesulfonyloxy group, and more preferred is methanesulfonyloxy group.
  • R 1 in compound (5) examples include the same examples given for R 2 .
  • Epoxy derivatives (1 ′), epoxy compounds (1), and epoxy compounds (1 ′′) include all optically active substances and mixtures thereof (for example, racemates, enantiomeric mixtures, diastereomeric mixtures, etc.).
  • the epoxy triazol derivative (2) has a 1,2,4-triazol ring and may be in the form of a salt.
  • salts with mineral acids for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids for example, acetic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • a step of obtaining an epoxytriazole derivative (2) from an epoxy compound (1) (hereinafter sometimes referred to as step A)
  • the epoxy triazole derivative (2) is obtained by reacting the epoxy compound (1) with 1,2,4-triazole in the presence of a base and water.
  • alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal carbonate, Alkaline earth metal carbonates are preferred.
  • alkali metal hydroxides include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides include calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonates include sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • alkaline earth metal carbonates include calcium carbonate, magnesium carbonate, etc. including.
  • Sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate are more preferable, and sodium hydroxide and potassium hydroxide are more preferable.
  • the amount of base is usually 0.3 to 1. per 1 mole of 1,2,4-triazole in terms of preventing the residual 1,2,4 monotriazole and preventing the yield and quality from side reactions. 3 moles, preferably 0.5 to 1.1 moles, more preferably 0.8 to 1 moles.
  • the amount of 1,2,4-triazole is usually 0.8 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, more preferably 1 to 1 mol of the epoxy compound (1) from the viewpoint of yield and economy. 1 to 2 moles.
  • the amount of water is usually 5 to 50 mol, preferably 10 to 30 mol, per 1 mol of the epoxy compound (1).
  • Any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • Water can also be used as a solvent. It is practically preferable to use in the form of a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the reaction system When used in the form of a mixed solvent of water and an organic solvent, the reaction system may be homogenized or the layers may be separated during the reaction.
  • solvents examples include ethers such as tedrahydrofuran (THF), methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (digl yme), ethylene glycol dimethyl ether, 1,3_dioxolan, 2-methyltetrahydrofuran Solvents: N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAc), dimethylsulfoxide (DMSO), sulfolane, N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), 1,3-dimethyl mono Aprotic solvents such as 2-imidazolidinone (DMI), hexamethylphosphoric acid amide (HMPA), nitrobenzene, carbon disulfide, acetonitrile, propionitrile; methylene chloride, 1,2-dichloroethane, black benzene, 2 _ Halogenated hydrocarbon solvents such as black toluene; he
  • the amount of the solvent is usually 0.5 L to 30 L, preferably 0.8 L to 25 L, more preferably 1 L to 20 L per 1 kg of the epoxy compound (1).
  • phase transfer catalyst In order to accelerate the reaction, for example, decyltrimethylammonium bromide, tetraptylammonium sulfate, tetraptylammonium bromide, tetraptylammonium iodide, tetraptylammonium chloride Tetraalkylammonium salts such as benzyl chloride, benzyltrimethylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, and trialkylbenzylamine salts such as benzyltriethyl ammonium chloride A so-called phase transfer catalyst may be added.
  • each reagent such as epoxy compound (1), base, 1, 2, 4_triazole, water, solvent, etc.
  • An example is a method in which an aqueous base solution is added dropwise to a mixture of solvents.
  • reaction temperature varies depending on the type of solvent used, it is usually ⁇ 20 to 10 to 150 ° C., preferably 0 to 100 T: and more preferably 20 to 90 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, the concentration of the epoxy compound (1), etc., but is usually 5 to 24 hours, preferably 1 to 15 hours, and more preferably 3 to 10 hours.
  • the produced epoxytriazole derivative (2) is isolated by appropriately selecting and performing usual post-treatment and purification treatment such as extraction, liquid separation, washing, concentration, crystallization, column chromatography, recrystallization, etc. And can be purified.
  • the epoxy triazole derivative (2) can be subjected to a reaction that leads to the desired drug without purification. Step of obtaining dihydroxy compound (3) from epoxy compound (1 ") (hereinafter may be referred to as Step B)
  • the dihydroxy compound (3) is obtained by reacting the epoxy compound (1 ") with 1,2,4-triazole in the presence of a base and water.
  • the base used in the reaction is not particularly limited as long as it can be dissolved in the solvent or reaction solution described below, but alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate. Salts are preferred.
  • alkali metal hydroxides include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, cesium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides include calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.
  • Specific examples of alkali metal carbonates include sodium carbonate and potassium carbonate, and specific examples of alkaline earth metal carbonates include calcium carbonate and magnesium carbonate.
  • Preferred are sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate and carbonated lithium, and more preferred are sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the amount of base is usually 0 to 1 mole of 1,2,4-triazole in terms of reaction rate, prevention of residual 1,2,4-triazol, and prevention of yield and quality degradation due to side reactions. 01 to 1 mol, preferably 0.05 to 0.8 mol, and more preferably 0.1 to 0.5 mol.
  • the amount of 1,2,4-triazole is usually from 0.8 to 5 mol, preferably from 1 to 3 mol, more preferably from 1 mol of the epoxy compound (1 ") in terms of yield and economy. 1.:! ⁇ 2 mol.
  • the amount of water is usually 1 to 30 mol, preferably 2 to 20 mol, per 1 mol of the epoxy compound (1 ").
  • Any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • Water can also be used as a solvent. It is practically preferable to use in the form of a mixed solvent of water and an organic solvent.
  • the reaction system When used in the form of a mixed solvent of water and an organic solvent, the reaction system may be homogenized or the layers may be separated during the reaction.
  • solvents examples include ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (dig 1 yme), ethylene glycol dimethyl ether, 1,3-dioxolane, 2-methyltetrahydrofuran; N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAc), dimethylsulfoxide (DMSO), sulfolane, N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), 1,3-dimethyl-2-imidazo Aprotic solvents such as lydinone (DM I), hexamethylphosphoric acid amide (HMPA), nitrobenzene, carbon disulfide, acetonitrile, propionitrile; salt methylene, 1,2-dichloroethane, black benzene, 2-black chloro Halogenated hydrocarbon solvents such as toluene; hexan
  • Alcohol solvents such as acetone, methyl ethyl ketone (ME K), methyl isobutyl ketone (MIBK), and cyclohexanone.
  • ME K methyl ethyl ketone
  • MIBK methyl isobutyl ketone
  • THF, DMF, DMSO, toluene, methanol, ethanol, iso-propanol and acetone are preferred, and DMF, DMSO and iso-propanol are more preferred.
  • the amount of the solvent is usually 5 L to 30 L, preferably 0.8 L to 25 L, more preferably 1 L to 20 L per 1 kg of the epoxy compound (1 ").
  • each reagent such as epoxy compound (1 "), base, 1, 2, 4-triazole, water, solvent, etc.
  • the method of dripping the aqueous solution of a base with respect to a liquid is mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the solvent to be used, but is usually ⁇ 20 to 150: preferably, 0 to 100 ° C., more preferably 20 to 90.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, the concentration of the epoxy compound (1 "), etc., it is usually 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 15 hours, more preferably 3 to 10 hours.
  • the produced dihydroxy compound (3) can be used as it is in the following step C by, for example, a usual post-treatment method in which the reaction solution is poured into water, separated, and the organic layer is washed, dried, and concentrated under reduced pressure. If necessary, it can be further purified by, for example, silica gel column chromatography or recrystallization. Step of obtaining epoxytriazole derivative (2) from dihydroxy compound (3) (hereinafter, referred to as Step C)
  • the epoxytriazole derivative (2) can be produced by reacting the dihydroxy compound (3) with the compound (5) in the presence of a base.
  • the amount of the compound (5) is usually 0.8 to 3 mol, preferably 1 to 2 mol, more preferably 1 mol per 1 mol of the epoxy compound (1 ") from the viewpoint of yield and prevention of side reactions. 1 to: 1.5 mol.
  • bases in Step C include aliphatic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine; pyridine, picoline, 2,6-lutidine, collidine, 4— (N, N-dimethylamino) Aromatic amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-jetylaniline; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium carbonate Alkaline metal carbonates such as potassium carbonate; basic ion exchange resins such as Amberlite IRA-6 7 and Amberlite IRA-9100.
  • aliphatic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine
  • organic amines Triethylamine, pyridine and sodium hydroxide are preferred, and triethylamine and sodium hydroxide are particularly preferred.
  • bases may be used alone, as a mixture of two or more kinds, or may be used by intermittently adding two or more kinds of bases.
  • the amount of the base in the step C is usually 2 to 8 mol, preferably 3 to 6 with respect to 1 mol of the compound (5) from the viewpoints of reaction rate, prevention of residual dihydroxy compound (3), prevention of side reaction, etc. Is a mole. Any solvent that does not inhibit the reaction can be used.
  • Examples include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, monochrome benzene, 1,2-dichlorobenzene, 2-chlorotoluene, 3—Black mouth toluene, 2—Black mouth m-xylene, 2—Black mouth p-xylene, 4—Black mouth o-xylene, 2, 3 —Dichloro mouth toluene, 2, 4 — Dichloro-necked toluene, 2; 5-Dichloro-necked toluene, 2, 6-dichloro-necked toluene, 3, 4-dichloro-necked toluene, monofluorobenzene and other octagenated hydrocarbon solvents; Hydrocarbon solvents; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitryl; methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetra Including Iou solvents
  • the amount of the solvent is usually 5 L to 30 L, preferably 0.8 L to 25 L, more preferably 1 L to 20 L with respect to 1 kg of the raw material epoxy compound (1 ").
  • the method of adding a base is mentioned.
  • reaction temperature varies depending on the materials used and the ratio thereof, it is usually from 1 to 30t: to + 80 ° C, preferably from -10T to + 60 ° C, more preferably from 15 ° C to 1035 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours, depending on the amount of materials used.
  • the epoxytriazole derivative (2) obtained in Step C is selected by appropriately selecting usual post-treatments such as extraction, separation, washing, concentration, crystallization, column chromatography, recrystallization, etc. Can be isolated and purified. In addition, the epoxy-riazole derivative (2) can be subjected to a reaction leading to the target drug without purification.
  • Epoxytriazole derivatives (2) thus obtained include all optically active substances and mixtures thereof (for example, racemates, enantiomeric mixtures, diastereomeric mixtures, etc.), and specific examples thereof are (2R, 3 S) -2- (2,4-Difluorophenyl) 1 3-methyl _ 2 _ [(1H- 1, 2, 4-triazole-1-yl) methyl] oxysilane, (2R, 3 S)-2 -(2,5-Difluorophenyl) —3—Methyl—2_ [(1H- 1, 2, 4 monotriazole—1 monoyl) methyl] oxilan, (2 S, 3 R)-2-(2, 4-difluorophenyl) -3-methyl- 2_ [(1 H 1, 1, 2, 4-triazol _ 1-yl) methyl] oxolan, (2 S, 3 R) 1 2 1 (2, 5-difluoro Phenyl) _ 3—Methyl—2— [(1H
  • the epoxy triazole derivative (2) can be derived into a triazol compound useful as an antifungal agent, for example, according to the method described in JP-H04-356471-A, JP-H05-230038-A, etc. .
  • the epoxy compound (1) can be obtained by converting the hydroxyl group of the epoxy compound (1 ′′) to the leaving group X.
  • an epoxy compound (1) in which X is OS 0 2 R 2 is easily produced.
  • the reaction is usually performed in the presence of a base.
  • bases are aliphatic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, triptylamin, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine; pyridine, picoline, 2,6-lutidine, collidine, 4- (N , N-dimethylamino) Aromatic amines such as pyridine, N, N_dimethylaniline, N, N-jetylaniline; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; Amberlite I RA-67, Wright I RA—Basic ion exchange resin such as 900; Triethylamine and sodium carbonate are preferable, and triethylamine is particularly preferable.
  • aliphatic tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, triptylamin, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine
  • pyridine picoline, 2,6-lutidine, collidine
  • the amount of base is sulfonic acid halide (6) or sulfonic acid anhydride (7) (hereinafter referred to as sulfonic acid halide, etc. unless otherwise distinguished) from the viewpoint of reaction rate, prevention of side reactions, economy, etc. ) It is usually 0.8 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 2 mol, more preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol.
  • the amount of sulfonic acid halide to be used is usually 0.8 mol to 3 mol, preferably 1 mol to 2 mol per 1 mol of the epoxy compound (') from the viewpoints of yield, economy, and prevention of side reactions. Mol, more preferably 1 mol to 1.5 mol.
  • Any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction.
  • Examples thereof include methylene chloride, 1,2-dichlorobenzene, monochrome benzene, 1,2-dichlorobenzene, 2_chlorobenzene. Mouth toluene, 3-black mouth toluene, 4_black mouth toluene, 2-black mouth one m-xylene, 2-chloro mouth p-xylene, 4-chloro-o-xylene, 2,3-dichloro mouth toluene, 2,4-dichloro mouth toluene, 2,5-dichlorotoluene, 2,6-dichlorotoluene, 3, 4-dichlorotoluene, monofluorobenzene, nitrobenzene, carbon disulfide, toluene, acetonitrile, propionitrile, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol di
  • Toluene is preferred. Moreover, these 2 or more types of mixed solvents may be sufficient, and when using it as a mixed solvent, what is necessary is just to mix in arbitrary ratios.
  • the amount of the solvent is usually 0.5 L to 30 L, preferably 0.8 L to 25 L, and more preferably 1 L to 20 L, per 1 kg of the epoxy compound (1 ").
  • the reaction temperature varies depending on the materials used, the ratio thereof, and the like, but is usually from 1 to 10 to 80 t: preferably from ⁇ 10 to 10 60, more preferably from ⁇ 5 to 10 35.
  • the reaction time is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours, depending on the amount of materials.
  • the order of addition of the reagents is not particularly limited.
  • a method in which an epoxy compound (1 ") and a base are added to a solvent and then a sulfonic acid halide is added, an epoxy compound (1") and a sulfonic acid in the solvent examples include adding a base after charging a halide or the like.
  • the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Detection wavelength 210 nm (2 R, 3 S) —2— (2, 4— or 2, 5-difluorophenyl) 1 3-methyl 2- [[(1H-1, 2, 4-triazole-1-yl) methyl] oxylan Retention time; 15. 2 minutes
  • Detection wavelength 265 nm (2 S, 3 R) — 2— (2, 5-Difluorophenyl) 1 3-Methyl-2- [(1 H— 1, 2, 4-Triazol — 1 _yl) Methyl] oxysilane retention time; 1 2. 7 minutes,
  • reaction mixture was cooled, toluene (1500 ml) was added, neutralized with 35% aqueous hydrochloric acid (PH7-8), the phases were separated, and the aqueous layer was extracted three times with toluene (1500 ml). .
  • the toluene layers were combined, washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and water, respectively, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 2 The reaction and reaction were carried out in the same manner as in Example 1 except that a 45% aqueous sodium hydroxide solution (32.9 g, 0.37 mo 1) was used instead of the 20% aqueous potassium hydroxide solution (103.8 g, 0.37 mo 1).
  • Example 3 Example 3
  • Example 8 The amount of triethylamine used in Example 8 was changed from 65.8 g (0.665 mol) to 15.2 g (0.15 mol 1), and methanesulfonyl chloride (17.2 g, 0.15 mol 1).
  • the reaction up to) was carried out in the same manner as in Example 8.
  • 20% caustic soda water (100.0 g, 0.5 Orno 1) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 30 minutes at the same temperature (stirring and reaction with separation of two layers). After the reaction, the mixture was left standing and separated, and the aqueous layer was extracted 3 times with toluene (100 ml).
  • an epoxy triazole derivative (2) useful as an intermediate of an antifungal agent can be efficiently produced by a simple operation.

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Description

細 書
エポキシトリァゾール誘導体の製造方法
技術分野
本発明は、 抗真菌剤として有用なトリァゾール化合物の合成中間体、 特にエポキシ トリァゾール誘導体及びその中間体の製造方法に関するものである。 背景技術
式 ( 2 )
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは水素原子または炭素数 1〜1 2のアルキル基を表し、 A rはハロゲン原 子もしくはトリフルォロメチル基で置換されていてもよい芳香族基を表す。 ） で表されるエポキシトリァゾール誘導体は、 枋真菌剤として有用なトリアゾール化合 物の合成中間体であり （JP-H05-230038-A，JP-H04-356471-A等） 、 その合成法として は、 式 （l z)
Figure imgf000003_0002
(式中、 X" は保護されてもよい水酸基または脱離基を表し、 R及び A rは前記と同 義を示す。 ）
で表されるエポキシ化合物を、 塩基存在下に 1 , 2 , 4 _トリァゾールと反応させる 工程を含む方法が知られている。
例えば、 水素化ナトリゥムあるいは力リウム t e r t —ブトキシドなどの禁水性塩基 を用いて反応させる方法 （例えば、 JP-H04-74168-A、 WO2004/000826-A、 JP-2001- 48873-A, W099/29675-A、 Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1992， Vol.40, No.2, p. 562-564等） 、 炭酸カリウムあるいは水酸化カリウムなどをジメチルスルホキシドぁ るいは N, N—ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒に溶解して反応させる 方法 （例えば、 WO2004/018486-A、 JP-H05-213906-A、 Heterocycles, 1998, Vol.49, p. 181-190等） 、 塩基と 1 , 2 , 4—トリァゾールにより別途調製した固体状 1 , 2， 4—トリァゾール金属塩を用いて反応させる方法 （例えば、 JP-H10-7663-A、 JP-H05- 202005-A等） などが提案されている。
禁水性塩基を用いる方法では、 塩基が禁水性試薬であるため反応を実施する際、 無水の溶媒が必要であり、 さらに水分に関する工程管理などを厳しくする必要がある。 炭酸カリウム、 水酸化カリウムなどを非プロトン性溶媒に溶解して反応させる方法に おいても、 無水の塩基と無水の溶媒が必要である。 また、 固体状 1， 2， 4—トリァ ゾ一ル金属塩を用いる方法では、 1， 2 , 4—トリァゾ一ル金属塩を塩基と 1， 2， 4—卜リアブールより別途調製し、 一旦単離しなければならず、 ろ過操作や粉体また はスラリーの移送など工程操作が煩雑になる。 発明の開示
本発明の一の目的は、 抗真菌剤の合成中間体として有用なエポキシトリアゾール 誘導体 （2 ) の製造において、 禁水性材料や無水性材料を使用したり、 1 , 2 , 4 - トリアゾール金属塩の別途調整及び単離等の煩雑な操作を行う必要のない、 エポキシ トリァゾール誘導体 （2 ) の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
本発明者らはこれらの問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 本発明を完成した。 即ち本発明は、 下記のものを含む。
< 1 > 式 （1 ' )
Figure imgf000004_0001
(式中、 Rは水素原子または炭素数 1〜1 2のアルキル基を表し、 A rはハロゲン原 子もしくはトリフルォロメチル基で置換されてもよい芳香族基を表し、 X ' は水酸基 または脱離基を表す。 ） で表されるエポキシ誘導体 （以下、 エポキシ誘導体 （1 ' ) と記すことがある。 ） を、 塩基及び水の存在下に 1， 2, 4一トリァゾールと反応させることを含む工程を含む 式 （2)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。 ）
で表されるエポキシトリァゾール誘導体 （以下、 エポキシトリァゾール誘導体 （2) と記すことがある。 ） の製造方法。
<2> エポキシ誘導体 （1 ' ) が、 式 （1)
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xは脱離基を表し、 R及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表されるエポキシ化合物 （以下、 エポキシ化合物 （1) と記すことがある。 ） であ るぐ 1〉に記載の方法。
<3> 脱離基が一 S02R2 (式中、 R2は置換されていてもよい炭素数 1〜12の アルキル基あるいは置換されていてもよい芳香族基を表す。 ） である < 2 >に記載の 方法。
<4> R2が、 メチル基である < 3 >に記載の方法。
<5> A rがジフルオロフェニル基である、 く 2 >〜< 4〉のいずれかに記載の方 法。
<6> ジフルオロフェニル基が、 2, 4—ジフルオロフェニル基または 2, 5—ジ フルオロフェニル基である < 5〉に記載の方法。
<7> Rがメチル基であるぐ 2 >〜< 6 >のいずれかに記載の方法。 <8> 塩基が、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属 炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であるく 2 > < 7 >のいずれかに記載の方法。
<9> アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属炭酸塩及 びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種におけるアルカリ 金属がナトリウムまたはカリウムであり、 アルカリ土類金属がカルシウムまたはマグ ネシゥムである < 8 >に記載の方法。
<10> Xが— S〇2R2 (式中、 R2は前記と同義を示す。 ) であるエポキシ化合 物 （ 1 ) が、 式 （ 1 " )
Figure imgf000006_0001
(式中、 R及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表されるエポキシ化合物 （以下、 エポキシ化合物 （1" ) と記すことがある。 ） を 式 （6)
Y' S〇2R2
(式中、 Y' は、 塩素原子または臭素原子を表し、 R2は、 前記と同義である。 ） で示されるスルホン酸ハライド （以下、 スルホン酸ハライド （6) と記すことがあ る。 ) 、 または式 （7)
〇 (S 02R2) 2
(式中、 R2は、 前記と同義である。 ）
で示されるスルホン酸無水物 （以下、 スルホン酸無水物と記すことがある。 ） と反応 させることにより得られる < 3 >に記載の方法。
<11> エポキシ誘導体 （1 ' ) が、 エポキシ化合物 （1" ) であり、 該工程によ り、 式 (3)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。 ）
で表されるジヒドロキシ化合物 （以下、 ジヒドロキシ化合物 （3) と記すことがあ る。 ） が得られ、
さらにジヒドロキシ化合物 （3) を、 塩基の存在下、 式 （5)
R1 S02Y (5)
(式中、 R1は置換されていてもよい炭素数 1 12のアルキル基または置換されて いてもよい芳香族基を示し、 Yは塩素原子または臭素原子を示す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （5) と記すことがある。 ） と反応させることを含 む工程を含むぐ 1 >に記載の方法。
<12> エポキシトリァゾ一ル誘導体 （2) が光学活性体であるぐ 1 1〉に記載の 方法。
<13> Arが、 ジフルオロフェニル基である <1 1〉またはぐ 12〉に記載の方 法。
<14> ジフルオロフェニル基が、 2 4ージフルオロフェニル基または 2, 5 - ジフルオロフェニル基であるぐ 13〉に記載の方法。
<15〉 Rがメチル基である <11> <14>のいずれかに記載の方法。
く 16> エポキシ化合物 （1" ) と 1, 2, 4—トリァゾ一ルとの反応工程におけ る塩基が、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属炭酸塩 及びアル力リ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種である < 11〉 〜ぐ 16〉のいずれかに記載の記載の方法。
ぐ 17〉 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属炭酸塩 及びアル力リ土類金属炭酸塩におけるアル力リ金属が、 ナトリゥムまたは力リゥムで あり、 アルカリ土類金属が、 カルシウムまたはマグネシウムであるく 16〉に記載の 方法。 <18>式 （3) で表されるジヒドロキシ化合物と式 （5) で表される化合物との反 応工程における塩基が、 有機ァミン、 アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩 からなる群より選ばれる少なくとも 1種であるぐ 1 1〉〜<17 >のいずれかに記載 の方法。
<19〉有機ァミンが、 トリェチルァミンまたはピリジンであり、 アルカリ金属水酸 化物及びアル力リ金属炭酸塩におけるアル力リ金属がナトリゥムまたは力リゥムであ るぐ 18 >に記載の方法。
<20> エポキシ化合物 （1" ) を、 塩基および水の存在下 1, 2, 4一トリァゾ —ルと反応させることを含むジヒドロキシ化合物 （3) の製造方法。
<21> A rが、 ジフルオロフェニル基である <20>に記載の方法。
<22> ジフルオロフェニル基が、 2, 4—ジフルオロフェニル基または 2， 5 - ジフルオロフェニル基である < 21>に記載の方法。
<23> Rがメチル基である、 <20>〜<22>のいずれかに記載の方法。
<24> 塩基がアルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属 炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であるぐ 20>〜<23>のいずれかに記載の記載の方法。
<25> アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属炭酸塩 及びアル力リ土類金属炭酸塩におけるアル力リ金属が、 ナトリゥムまたは力リゥムで あり、 アルカリ土類金属が、 カルシウムまたはマグネシウムであるぐ 24>に記載の 方法。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳細に説明する。
エポキシ誘導体 （1 ' ) を、 塩基及び水の存在下に 1， 2, 4一トリァゾールと 反応させることにより、 X' 力脱離基の場合、 即ちエポキシ化合物 （1) の場合には、 エポキシトリァゾール誘導体 （2) が得られ、 X' が水酸基の場合、 即ちエポキシ化 合物 （1" ) の場合には、 ジヒドロキシ化合物 （3) が得られる。 さらにこのジヒド ロキシ化合物 （3 ) を、 塩基の存在下、 化合物 （5 ) と反応させることにより、 ェポ キシトリアゾール誘導体 （2 ) が得られる。
本発明において、 エポキシ誘導体 ( 1 ' ) は、 JP-H05-154377-A、 WO2004/000826- Aなどに記載の方法に準じて製造することができる。 例えば、 乳酸エステル誘導体あ るいは乳酸アミド誘導体を芳香族グリニア試薬と反応させ、 式 （4 )
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。 ）
で表される芳香族ケトン化合物を合成した後、 該芳香族ケトン化合物 （4 ) をハロゲ ン化トリメチルスルホキソニゥムによりエポキシ化することにより、 X ' が水酸基で あるエポキシ化合物 （1 " ) を得ることができる。
さらに、 X ' が脱離基であるエポキシ化合物 （1 ) は、 前記エポキシ化合物
( 1 " ) の水酸基を、 脱離基 Xに変換することにより得ることができる。
Rは水素原子または炭素数 1〜 1 2のアルキル基であり、 該アルキル基の例は、 メ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n _ブチル基、 s e c— ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 i s o—ペンチル基、 ネオペンチル基、 n—へキシル基、 シクロへキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基などを含む。 好ましくはメチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 i s o _プロピル基及び t e r t—ブチル基であり、 さらに好ましくはメチル 基である。
A rは、 芳香族基、 ハロゲン原子で置換されている芳香族基またはトリフルォロ メチル基で置換されている芳香族基であり、 ハロゲン原子の例は、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等を含む。 フッ素原子が好ましい。
また、 A rの具体的な例は、 フエニル基、 2 —フルオロフェニル基、 3 —フルォ 口フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—クロ口フエ二ル基、 3—クロ口フエ二 ル基、 4—クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 3—ブロモフエニル基、 4— ブロモフエニル基、 2—ョードフエニル基、 3 —ョ一ドフエニル基、 4—ョ一ドフエ ニル基、 2, 3—ジフルオロフェニル基、 2, 4—ジフルオロフェニル基、 2, 5 - ジフルオロフェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフェニ ル基、 2， 6—ジフルオロフェニル基、 2, 3—ジクロロフェニル基、 2, 4—ジク ロロフェニル基、 2， 5—ジクロロフェニル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 3, 5—ジクロロフェニル基、 2, 6—ジクロロフェニル基、 2 , 3 _ジブロモフエニル 基、 2, 4—ジブロモフエニル基、 2， 5—ジブロモフエニル基、 3, 4—ジブロモ フエニル基、 3, 5—ジブロモフエニル基、 2, 6 _ジブロモフエニル基、 2， 4, 6—トリフルオロフェニル基、 2— （トリフルォロメチル） フエニル基、 3— （トリ フルォロメチル） フエニル基、 4一 （トリフルォロメチル） フエ二ル基等を含む。 好 ましくは、 2， 4—ジフルオロフェニル基、 2， 5—ジフルオロフェニル基、 2, 4， 6—トリフルオロフェニル基、 2— (トリフルォロメチル） フエニル基、 3— (トリ フルォロメチル） フエニル基及び 4 _ (トリフルォロメチル） フエニル基である。 さ らに好ましくは、 2， 4—ジフルオロフェニル基及び 2, 5—ジフルオロフェニル基 である。 X及び X' における脱離基の例は、 ハロゲン原子及び式 (8)
-OS02R2 (8)
(式中、 R2は置換されていてもよい炭素数 1〜12のアルキル基あるいは置換され ていてもよい芳香族基を示す。 ） で表される基を含む。
ハロゲン原子の具体例は、 塩素原子及び臭素原子を含む。 R2における炭素数 1〜 1 2のアルキル基の具体例は、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロ ピル基、 n_ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 i s o_ペンチル基、 ネオペンチル基、 n—へキシル基、 シクロへキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基、 ドデシル基などを含む。 好ましく はメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基及び t e r t—プチル 基であり、 さらに好ましくはメチル基である。 R 2における芳香族基の具体例は、 前 記 A rにおいて挙げられた同じ例が含まれる。 R 2における置換されたアルキル基の例は、 ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 1 -フエニルェチル基等のフエニル置換アルキル基； トリフルォロメチル基、 ペン夕 フルォロェチル基等のフルォロアルキル基等を含む。 置換されたァリール基の例は、 メチルフエニル基、 ェチルフエ二ル基等を含む。
式 （8 ) で表される基の例は、 メチルベンゼンスルホニルォキシ基、 ベンゼンス ルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 ベンジルスルホニルォキシ基、 トリ フルォロメ夕ンスルホニルォキシ基などを含む。 好ましくは 4一メチルベンゼンスル ホニルォキシ基及びメタンスルホニルォキシ基であり、 さらに好ましくはメタンスル ホニルォキシ基である。
化合物 （5 ) における R 1の例は、 R 2において挙げられた同じ例が含まれる。 エポキシ誘導体 （1 ' ) 、 エポキシ化合物 （1 ) 及びエポキシ化合物 （1 " ) は、 存在し得る全ての光学活性体およびその混合物 （例えば、 ラセミ体、 ェナンチォマー 混合物、 ジァステレオマー混合物など） を含む。
エポキシトリアゾ一ル誘導体 （ 2 ) は、 1 , 2 , 4ートリアゾ一ル環を有してお り、 塩の形態であってもよい。 例えば、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 燐酸な ど） 、 有機酸類 （例えば、 酢酸、 メタンスルホン酸など） などとの塩が挙げられる。 エポキシ化合物 （1 ) からエポキシトリァゾ一ル誘導体 （2 ) を得る工程 （以下、 ェ 程 Aと記すことがある。 ）
エポキシ化合物 （1 ) を、 塩基及び水の存在下に 1 , 2 , 4—トリァゾールと反 応させることにより、 エポキシトリァゾール誘導体 （2 ) が得られる。
反応で使用される塩基は、 後述する水、 溶媒あるいは反応溶液に対して溶解でき れば特に制約はないが、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アル力 リ金属炭酸塩、 アルカリ土類金属炭酸塩が好ましい。 アルカリ金属水酸化物の具体例 は、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化セシウムなどを含 み、 アルカリ土類金属水酸化物の具体例は、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム などを含み、 アルカリ金属炭酸塩の具体例は、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどを 含み、 アルカリ土類金属炭酸塩の具体例は、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシウムなど を含む。 好ましくは、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 炭酸 ナトリゥム及び炭酸力リウムであり、 さらに好ましくは水酸化ナトリゥム及び水酸化 カリウムである。
塩基の量は、 1, 2， 4一トリァゾールの残存防止、 副反応による収率や品質の低 下防止の点から 1， 2, 4—トリアゾール 1モルに対して、 通常 0. 3〜1. 3モル、 好ましくは 0. 5〜1. 1モル、 さらに好ましくは、 0. 8〜1モルである。
1， 2, 4—トリァゾールの量は、 収率、 経済性の点からエポキシ化合物 （ 1 ) 1 モルに対して、 通常 0. 8〜5モル、 好ましくは 1〜3モル、 さらに好ましくは、 1. 1〜2モルである。
水の量は、 エポキシ化合物 （1) 1モルに対して、 通常 5〜50モル、 好ましく は 10〜30モルである。
溶媒は、 当該反応を阻害しないものであれば任意に使用することができる。 また、 水を溶媒と兼用で用いることもできる。 特に水と有機溶媒との混合溶媒の形態で使用 することが実用上好ましい。 水と有機溶媒との混合溶媒の形態で使用する場合、 反応 中は、 反応系内が均一化していてもよいし、 層分離していてもよい。
溶媒の例は、 テドラヒドロフラン （THF) 、 メチル t e r t—ブチルエーテル、 1, 4—ジォキサン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル （d i g l yme) 、 エチレングリコ一ルジメチルエーテル、 1， 3_ジォキソラン、 2—メチルテトラヒ ドロフランなどのエーテル溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 N, N —ジメチルァセトアミド （DMAc) 、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 、 スルホ ラン、 N—メチルー 2—ピロリジノン （NMP) 、 1, 3—ジメチル一 2—イミダゾ リジノン （DMI) 、 へキサメチルリン酸アミド （HMPA) 、 ニトロベンゼン、 二 硫化炭素、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの非プロトン性溶媒；塩化メチレ ン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 2 _クロ口トルエンなどのハロゲン 化炭化水素溶媒；へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 トルエン、 キシレンなどの 炭化水素溶媒；メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 i s o—プロパノール、 n—ブタノール、 i s o—ブ夕ノール、 t e r t—ブタノール、 エチレングリコール、 ジエチレングリコールなどのアルコール溶媒；アセトン、 メチルェチルケトン （ME K) 、 メチルイソプチルケトン （ΜΙ ΒΚ) 、 シクロへキサノンなどのケトン溶媒な どを含む。 中でも好ましいのは、 THF、 DMF、 DMS〇、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 i s o—プロパノール及びアセトンであり、 さらに好ましいのは、 DM F、 DMSO及び i s o—プロパノールである。
溶媒の量は、 エポキシ化合物 （1) 1 kgに対して、 通常 0. 5L〜30L、 好 ましくは 0. 8L〜25L、 さらに好ましくは 1 L〜20 Lである。
尚、 反応を促進させるために、 例えば、 臭化ォク夕デシルトリメチルアンモニゥ ム、 硫酸テトラプチルアンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 ヨウ化テトラ プチルアンモニゥム、 塩化テトラプチルアンモニゥムなどのテトラアルキルアンモニ ゥム塩、 臭化べンジルトリメチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリメチルアンモニゥ ム、 塩化べンジルトリェチルアンモニゥムなどのトリアルキルベンジルァンモニゥム 塩などのいわゆる相関移動触媒を添加してもよい。
エポキシ化合物 （1) 、 塩基、 1, 2， 4_トリァゾール、 水、 溶媒などの各試薬 の投入や滴下の順序は、 特に制限なく任意に選択できる。 例えば、 エポキシ化合物 (1) と溶媒との溶解液に対して、 塩基、 1, 2, 4—トリアゾール及び水の混合液 を滴下する方法；エポキシ化合物 （ 1 ) 、 1 , 2, 4—トリアゾール及び溶媒を混合 した液に対して、 塩基の水溶液を滴下する方法などが挙げられる。
反応温度は、 使用する溶媒の種類により変わるが、 通常— 20〜十 150°C、 好ま しくは 0〜100T：、 さらに好ましくは 20〜90°Cである。
反応時間は、 反応温度やエポキシ化合物 （1) の濃度等により変わるが、 通常 5〜 24時間、 好ましくは 1〜 15時間、 さらに好ましくは 3〜 10時間である。 生成したエポキシトリァゾール誘導体 （2) は、 例えば、 抽出、 分液、 洗浄、 濃縮、 晶析、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶等の通常の後処理、 精製処理を適宜選択し て行うことにより単離及び精製することができる。 また、 エポキシトリァゾ一ル誘 導体 （2) は、 精製することなしに、 目的とする医薬品へと誘導する反応に供するこ ともできる。 エポキシ化合物 （1" ) からジヒドロキシ化合物 （3) を得る工程 （以下、 工程 Bと 記すことがある。 ）
エポキシ化合物 （ 1" ) を、 塩基及び水の存在下に 1 , 2 , 4—トリァゾールと 反応させることにより、 ジヒドロキシ化合物 （3) が得られる。
反応で使用される塩基は、 後述する溶媒あるいは反応溶液に対して溶解できれば 特に制約はないが、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金 属炭酸塩、 アルカリ土類金属炭酸塩が好ましい。 アルカリ金属水酸化物の具体例は、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化セシウムなどが含まれ、 アルカリ土類金属水酸化物の具体例は、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウムなど が含まれ、 アルカリ金属炭酸塩の具体例は、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどが含 まれ、 アルカリ土類金属炭酸塩の具体例は、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシウムなど が含まれる。 好ましくは、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナトリゥム及び炭酸力リゥムであり、 さらに好ましくは水酸化ナトリゥム及び水 酸化カリウムである。
塩基の量は、 反応速度、 1, 2, 4—卜リアゾ一ルの残存防止、 副反応による収率 や品質の低下防止の点から 1, 2, 4—卜リアゾール 1モルに対して通常 0. 01〜 1モル、 好ましくは 0. 05〜0. 8モル、 さらに好ましくは、 0. 1〜0. 5モル である。
1， 2, 4—トリァゾールの量は、 収率、 経済性の点からエポキシ化合物 （1" ) 1モルに対して、 通常 0. 8〜5モル、 好ましくは 1〜3モル、 さらに好ましくは、 1. ：!〜 2モルである。
水の量は、 エポキシ化合物 （1" ) 1モルに対して、 通常 1〜30モル、 好まし くは 2〜20モルである。
溶媒は、 当該反応を阻害しないものであれば任意に使用することができる。 また、 水を溶媒と兼用で用いることもできる。 特に水と有機溶媒との混合溶媒の形態で使用 することが実用上好ましい。 水と有機溶媒との混合溶媒の形態で使用する場合、 反応 中は、 反応系内が均一化していてもよいし、 層分離していてもよい。 溶媒の例は、 テトラヒドロフラン （THF) 、 メチル t e r t—プチルェ一テル、 1， 4—ジォキサン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル （d i g 1 yme) 、 エチレングリコールジメチルエーテル、 1， 3—ジォキソラン、 2—メチルテトラヒ ドロフランなどのエーテル溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 N, N —ジメチルァセトアミド （DMAc) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 スルホ ラン、 N—メチル—2—ピロリジノン （NMP) 、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾ リジノン （DM I) 、 へキサメチルリン酸アミド （HMPA) 、 ニトロベンゼン、 二 硫化炭素、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの非プロトン性溶媒；塩ィヒメチレ ン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 2—クロ口トルエンなどのハロゲン 化炭化水素溶媒；へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 トルエン、 キシレンなどの 炭化水素溶媒； メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 i s o—プロパノール、 n—ブ夕ノール、 i s o—ブ夕ノール、 t e r t—ブ夕ノール、 エチレングリコール、 ジエチレングリコールなどのアルコール溶媒；アセトン、 メチルェチルケトン （ME K) 、 メチルイソプチルケトン （MI BK) 、 シクロへキサノンなどのケトン溶媒な どを含む。 中でも好ましいのは、 THF、 DMF、 DMSO、 トルエン、 メタノール、 エタノール、 i s o—プロパノール及びアセトンであり、 さらに好ましいのは、 DM F、 DMSO及び i s o—プロパノールである。
溶媒の量は、 エポキシ化合物 （1" ) 1 kgに対して、 通常 5L〜30L、 好ましくは 0. 8L〜25L、 さらに好ましくは 1 L〜20 Lである。
エポキシ化合物 （1" ) 、 塩基、 1, 2, 4—トリァゾール、 水、 溶媒などの各試 薬の投入や滴下の順序は、 特に制限なく任意に選択できる。 例えば、 エポキシ化合物 (1" ) と溶媒との溶解液に対して、 塩基、 1， 2, 4—トリァゾ一ル及び水の混合 液を滴下する方法；エポキシ化合物 （1" ) 、 1, 2、 4—卜リアゾール及び溶媒を 混合した液に対して、 塩基の水溶液を滴下する方法などが挙げられる。
反応温度は、 使用する溶媒の種類により変わるが、 通常— 20〜十 150 ：、 好ま しくは 0〜100°C、 さらに好ましくは 20〜90 である。
反応時間は、 反応温度やエポキシ化合物 （1" ) の濃度等により変わるが、 通常 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜 15時間、 さらに好ましくは 3〜10時間である。 生成したジヒドロキシ化合物 （3 ) は、 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有 機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮する通常の後処理方法によって、 そのまま後述の工程 C に供することができ、 必要に応じて更に、 例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一や再結晶により精製することもできる。 ジヒドロキシ化合物 （3 ) からエポキシトリァゾール誘導体 （2 ) を得る工程 （以下、 工程 Cと記すことがある。 ）
ジヒドロキシ化合物 （3 ) を、 塩基の存在下、 化合物 （5 ) と反応させることに よりエポキシトリァゾール誘導体 （2 ) を製造することができる。
化合物 （5 ) の量は、 収率の点、 副反応防止の点からエポキシ化合物 （1 " ) 1モ ルに対して、 通常 0 . 8〜3モル、 好ましくは 1〜2モル、 さらに好ましくは 1〜： 1 . 5モルである。
工程 Cにおける塩基の例は、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリブチル ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の脂肪族第 3級アミ ン類； ピリジン、 ピコリン、 2 , 6—ルチジン、 コリジン、 4— (N, N—ジメチル ァミノ） ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の芳香 族ァミン類；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；アンバーライト I R A— 6 7、 ァ ンバーライ卜 I R A— 9 0 0等の塩基性イオン交換樹脂等が含まれる。 ここで、 上記 の脂肪族第 3級ァミン類および芳香族アミン類をまとめて有機ァミンと称することが ある。 トリェチルァミン、 ピリジン及び水酸化ナトリウムが好ましく、 特に、 トリエ チルァミン及び水酸化ナトリウムが好ましい。 これらの塩基は、 単独で使用しても、 2種以上の混合物として使用しても、 あるいは 2種以上の塩基を断続的に添加して使 用しても構わない。
工程 Cにおける塩基の量は、 反応速度、 ジヒドロキシ化合物 （3 ) の残存防止、 副反応の防止等の点から、 化合物 （5 ) 1モルに対して、 通常 2〜8モル、 好ましく は 3〜 6モルである。 溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであれば用いることができ、 その例は、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 モノクロ口ベンゼン、 1, 2—ジクロ口べ ンゼン、 2—クロ口トルエン、 3—クロ口トルエン、 4一クロ口トルエン、 2—クロ 口一 m—キシレン、 2—クロ口一 p—キシレン、 4—クロ口一 o—キシレン、 2, 3 —ジクロ口トルエン、 2, 4—ジクロ口トルエン、 2; 5—ジクロ口トルエン、 2, 6—ジクロ口トルエン、 3， 4ージクロ口トルエン、 モノフルォロベンゼンなどの八 ロゲン化炭化水素溶媒；二ト口ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素溶媒；ァセトニト リル、 プロピオ二トリル等の二トリル溶媒；メチル t e r t—ブチルエーテル、 ェチ レングリコールジメチルエーテル、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 2—メチルテトラヒドロフラン、 1， 3—ジォキソラン、 1, 4—ジ ォキサン等のエーテル溶媒；二硫化炭素等のィォゥ系溶媒などを含む。 トルエンが好 ましい。 また、 前記溶媒の 2種以上の混合溶媒でもよく、 混合溶媒の場合、 任意の割 合で混合することができる。
溶媒の量は、 原料であるエポキシ化合物 （1" ) 1 kgに対して、 通常 5L 〜30L、 好ましくは 0. 8 L〜25 L、 さらに好ましくは 1 L〜20 Lである。 試薬の添加順序は特に限定はなく、 例えば、 溶媒中にジヒドロキシ化合物 （3) および塩基を仕込んだ後、 化合物 （5) を加える方法や、 溶媒中に化合物（3)と化合 物 （5) を仕込んだ後、 塩基を加える方法が挙げられる。
反応温度は、 用いる材料やその比率等により変わるが、 通常一 30t：〜 + 80°C、 好ましくは— 10T〜 + 60°C、 さらに好ましくは一 5 °C〜十 35 °Cである。
反応時間は、 用いる材料の量にもよるが、 通常 0. 5時間〜 24時間、 好ましく は 1時間〜 10時間である。
工程 Cで得られるエポキシトリァゾール誘導体 （2) は、 例えば、 抽出、 分液、 洗 浄、 濃縮、 晶析、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶等の通常の後処理、 精製処理を 適宜選択して行うことにより単離及び精製することができる。 また、 エポキシ卜リア ゾール誘導体 （2) は、 精製することなしに、 目的とする医薬品へと誘導する反応に 供することもできる。 かくして得られるエポキシトリァゾール誘導体 （2) は存在し得る全ての光学活性 体およびその混合物 （例えば、 ラセミ体、 ェナンチォマ一混合物、 ジァステレオマ一 混合物など） も含まれ、 その具体例は、 （2R, 3 S) -2- (2, 4—ジフルォロ フエニル） 一 3—メチル _ 2 _ [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾール— 1—ィル） メ チル] ォキシラン、 （2R, 3 S) - 2 - (2， 5—ジフルオロフェニル） —3—メ チル—2_ [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1一ィル） メチル] ォキシラン、 (2 S, 3 R) - 2 - (2， 4ージフルオロフェニル） ー3—メチルー 2_ [ ( 1 H 一 1， 2, 4—トリァゾ一ル _ 1—ィル） メチル] ォキシラン、 （2 S， 3 R) 一 2 一 (2, 5—ジフルオロフェニル） _ 3—メチル—2— [ (1H- 1, 2, 4一トリ ァゾ一ル _ 1 _ィル） メチル] ォキシラン、 （2 S， 3 S) — 2— (2, 4—ジフル オロフェニル） _ 3—メチル _ 2— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1—ィ ル） メチル] ォキシラン、 （2 S, 3 S) —2— (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1—ィル） メチル] ォキシ ラン、 （2R, 3 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） _3—メチル—2— [ (1H— 1， 2, 4一トリァゾ一ルー 1—ィル） メチル] ォキシラン、 （2R, 3 R) - 2 - (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 3_メチル— 2_ [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] ォキシランなどが含まれる。 好ましくは （2 R, 3 S) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル _2— [ (1H— 1， 2, 4_トリァゾールー 1一ィル） メチル] ォキシラン及び （2R， 3 S) —2— (2， 5—ジフルオロフェニル） —3—メチル—2— [ (1 H- 1, 2， 4ートリア ゾール— 1一ィル） メチル] ォキシランである。 これらは、 エポキシ化合物 （1 ' ) の光学活性体を用いて化学的に誘導する方法、 エポキシ化合物 （1 ' ) の光学活性体 混合物 （例えば、 ラセミ体、 ェナンチォマー混合物、 ジァステレオマー混合物など） を用いて製造後、 光学分割、 再結晶などにより製造する方法など、 いずれも任意に選 択して得ることができる。 エポキシトリァゾ一ル誘導体 (2) は、 例えば、 JP-H04-356471-A、 JP-H05-230038- A等に記載の方法に従って、 抗真菌剤として有用なトリァゾ一ル化合物に誘導するこ とができる。
エポキシ化合物 （1) の製造例
前記した如くエポキシ化合物 （1) は、 エポキシ化合物 （1" ) の水酸基を、 脱離 基 Xに変換することにより得ることができる。
以下に、 脱離基 Xが OS〇2R 2の場合を例に挙げて説明する。
例えば、 エポキシ化合物 （1" ) を、 スルホン酸ハライド （6) 、 またはスルホン酸 無水物 （7) と反応させることにより Xが OS〇2R 2であるエポキシ化合物 （1) を容易に製造することができる。
当該反応は通常、 塩基存在下に行われる。
塩基の例は、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の脂肪族第 3級ァミン類； ピリジン、 ピコリン、 2, 6—ルチジン、 コリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N_ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン等の芳香族ァミン類；炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；アンバーライト I RA— 67、 ァ ンバ一ライト I RA— 900等の塩基性イオン交換樹脂；等を含む。 トリェチルアミ ン及び炭酸ナトリウムが好ましく、 特に、 トリェチルァミンが好ましい。
塩基の量は、 反応速度、 副反応の防止、 経済性等の点から、 スルホン酸ハライド ( 6 )またはスルホン酸無水物（ 7 ) (以下、 これらを特に区別しない場合、 スルホン酸 ハライド等ともいう） 1モルに対して、 通常 0. 8モル〜 3モル、 好ましくは 1モル 〜2モル、 さらに好ましくは 1モル〜 1. 5モルである。
用いるスルホン酸ハライド等の量は、 収率、 経済性、 副反応の防止等の点からェ ポキシ化合物 （ ' ) 1モルに対して、 通常 0. 8モル〜 3モル、 好ましくは 1モル 〜2モル、 さらに好ましくは 1モル〜 1. 5モルである。
用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 その例は、 塩化 メチレン、 1, 2—ジクロ口ェ夕ン、 モノクロ口ベンゼン、 1, 2—ジクロ口べンゼ ン、 2_クロ口トルエン、 3—クロ口トルエン、 4_クロ口トルエン、 2—クロ口一 m—キシレン、 2—クロ口一 p—キシレン、 4—クロロー ο—キシレン、 2， 3—ジ クロ口トルエン、 2， 4ージクロ口トルエン、 2, 5—ジクロロトルエン、 2, 6— ジクロロトルエン、 3, 4—ジクロロトルエン、 モノフルォロベンゼン、 ニトロベン ゼン、 二硫化炭素、 トルエン、 ァセトニ卜リル、 プロピオ二トリル、 メチル t e r t —ブチルエーテル、 エチレングリコールジメチルエーテル、 ジエチレングリコールジ メチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 2—メチルテトラヒドロフラン、 1, 3—ジ ォキソラン、 1, 4一ジォキサン等を含む。 トルエンが好ましい。 また、 これらの 2 種以上の混合溶媒でもよく、 混合溶媒とする場合には、 任意の割合で混合すればよい。 当該溶媒の量は、 エポキシ化合物 （1" ) 1 kgに対して、 通常 0. 5L〜30 L、 好ましくは 0. 8 L〜25 L、 さらに好ましくは 1 L〜20 Lである。
反応温度は、 用いる材料、 その比率等により変わるが、 通常一 30〜十 80t：、 好ましくは— 10〜十 60 、 さらに好ましくは— 5〜十 35でである。 反応時間は 材料の量にもよるが、 通常 0. 5〜10時間、 好ましくは 1〜5時間である。
試薬の添加順序は特に限定はなく、 例えば、 溶媒中にエポキシ化合物 （1" ) お よび塩基を仕込んだ後、 スルホン酸ハライド等を加える方法、 溶媒中にエポキシ化合 物 （1" ) とスルホン酸ハライド等を仕込んだ後、 塩基を加える方法等を挙げること ができる。 以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれに限定するも のではない。
収率および化学純度分析 HPLC条件
カラム： Symme t r y C 18
(ウォー夕一ズ社製、 5 m， 3. 9mm0 X 150mm) 移動層： 20%ァセトニトリル水溶液
流速： 1. OmLZ分
カラム温度： 35°C
検出波長： 210 nm (2 R, 3 S) —2— (2， 4—または 2, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メ チルー 2— [ (1H- 1, 2， 4—トリァゾール— 1—ィル） メチル] ォキシランの リテンションタイム； 15. 2分
(2 S, 3 S) —2— (2, 4—または 2， 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メ チルー 2— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] ォキシランの リテンションタイム； 17. 3分
光学純度分析 （H PLC条件一 1)
カラム： Ch i r a 1 c e 1 OD— H
(ダイセル化学社製、 5 zm， 4. 6mm X 250mm)
移動層： n—へキサン 2—プロパノール溶液 （9 1 ； vZv)
流速： 1 m L /分
カラム温度： 30で
検出波長： 260 nm
(2 R, 3 S) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） —3—メチル—2—
[ (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1 _ィル） メチル] ォキシランのリテンショ ンタイム； 18. 0分
(2 S, 3 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 2—
[ (1H- 1, 2, 4一トリァゾール— 1—ィル） メチル] ォキシランのリテンショ ンタイム； 24. 1分
光学純度分析 （HP LC条件一 2)
カラム： Ch i r a l p ak AD
(ダイセル化学社製、 10 m, 4. 6πιπιφ X 250mm)
移動層： n—へキサン/エタノール/ジェチルァミン溶液 （930 70ノ0. 0 4 ； v/v)
流速： 1. SmLZ分
カラム温度： 30°C
検出波長： 265 nm (2 S, 3 R) — 2— (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 2— [ (1 H— 1, 2, 4—トリァゾール— 1 _ィル） メチル] ォキシランのリテンショ ンタイム； 1 2. 7分、
(2 R, 3 S) — 2— (2， 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4_トリァゾール— 1 _ィル） メチル] ォキシランのリテンショ ンタイム； 1 9. 6分
(2 R, 3 R) — 3— (2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3, 4—エポキシ— 2—メ タンスルホニルォキシブタン及び （2 R, 3 R) - 3 - (2, 5—ジフルオロフェニ ル） — 3, 4—エポキシ— 2—メタンスルホニルォキシブタンは共に、
WO2004/000826-Aに記載の方法により製造した。 実施例 1
DMF (1 3 0m l ) に （2 R, 3 R) _ 3— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一 3, 4—エポキシ— 2—メタンスルホニルォキシブタン （8 2. 8 g， 0. 3mo 1) 、 1， 2, 4—トリアゾール （2 6. 7 g, 0. 3 9mo 1 ) を溶解させ、 約 6 0 に加熱、 撹拌した。 そこへ 2 0%水酸化カリウム水溶液 （1 0 3. 8 g, 0. 3 7mo 1 ) を約 1. 5時間かけて滴下し、 同温のままさらに 7時間撹拌し、 反応を継 続させた。 反応後冷却し、 トルエン （1 5 0m l ) を投入後、 3 5 %塩酸水で中和 (PH7-8) し、 分液し、 水層をトルエン （1 5 0m l ) で 3回抽出した。 トルェ ン層は合一し、 希塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で各々洗浄後、 溶媒を減圧留 去した。 濃縮残渣をトルエン Zヘプタン （20Z8 0 ; vZv， 40 0m l ) 混合溶 媒から再結晶することにより （2 R, 3 S) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル— 2— [ (1 H- 1, 2， 4一トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] ォキ シラン （2 7. 18, 収率3 6. 0 光学純度 （H P L C条件— 1 ) 1 0 0 %e. e. ， 融点 8 9V.) を得た。 実施例 2 20%水酸化カリウム水溶液 （103. 8 g, 0. 37mo 1 ) に代えて 45 % 水酸化ナトリウム水溶液 （32. 9 g, 0. 37mo 1 ) を用いた以外は実施例 1と 同様に反応及び後処理を行い、 （2R, 3 S) —2— (2, 4—ジフルオロフェニ ル） —3—メチルー 2— [ (1H— 1, 2, 4_トリァゾールー 1—ィル） メチル] ォキシラン （27. 0 g, 収率 35· 8%, 光学純度 （H PLC条件— 1) 100% e. e. , 融点 89°C) を得た。 実施例 3
20%水酸化カリウム水溶液 （103. 8 g, 0. 37mo 1 ) に代えて 20% 炭酸カリウム水溶液 （255. 7 g, 0. 37mo 1) を用いた以外は実施例 1と同 様に反応及び後処理を行い、 （2R, 3 S) - 2- (2， 4ージフルオロフェニル） —3—メチルー 2 _ [ (1H- 1, 2, 4_トリァゾールー 1 _ィル） メチル] ォキ シラン （26. 8 g, 収率 35. 6 %, 光学純度 （H PLC条件一 1) 100%e. e. ， 融点 89°C) を得た。 実施例 4
DMF (130ml) に代えて DMS〇 (130ml) を用いた以外は実施例 1 と同様に反応及び後処理を行い、 （2R, 3 S) -2- (2, 4—ジフルオロフェニ ル） — 3—メチル _ 2— [ (1H- 1, 2， 4_トリァゾール— 1一ィル） メチル] ォキシラン （27. 18， 収率36. 0 %， 光学純度 （H P L C条件— 1 ) 100% e. e. , 融点 89V) を得た。 実施例 5
DMF (130ml) に代えてメタノール （130ml) を用いた以外は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、 （2R, 3 S) -2- (2, 4—ジフルオロフェ ニル） 一 3—メチル—2— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） メチ ル] ォキシラン （27. l g， 収率 36. 0%, 光学純度 （HPLC条件— 1) 10 0%e. e. ， 融点 89で） を得た。 実施例 6
DMF (1 30m l ) に代えて i s o—プロパノール （130m l) を用いる以 外は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、 （2R， 3 S) - 2- (2, 4—ジフ ルオロフェニル） — 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾール _ 1ーィ ル） メチル] ォキシラン （27. 1 g, 収率 36. 0%, 光学純度 （HPLC条件— 1 ) 100%e. e. , 融点 89 ） を得た。 実施例 7
(2 R, 3 R) - 3 - (2, 4—ジフルオロフェニル） _3， 4一エポキシ一 2 —メタンスルホエルォキシブタン （82. 8 g, 0. 3mo 1 ) に代えて （2R， 3 R) —3— （2， 5—ジフルオロフェニル） —3， 4—エポキシ一 2—メタンスルホ ニルォキシブタン （82. 8 g， 0. 3 mo 1) を用い、 35%塩酸水による中和の 調整を PH3〜 5とした以外は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、 （2 R, 3 S) —2— (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 2_ [ ( 1 H- 1 , 2， 4_トリァゾ一ル— 1—ィル） メチル] ォキシラン （27. l g， 収率 36. 0%, 光学純度 （HPLC条件— 2) 100%e. e. , 融点 69°C) を得た。 実施例 8
DMSO (26. 4m l) に （2R, 3 R) —3— (2， 4ージフルオロフェニ ル） — 3， 4一エポキシ一 2—ブタノール （20. 0 g, 0. lmo l) 、 1， 2， 4一トリァゾ一ル （10. 4g, 0. 1 5mo 1 ) を溶解させ、 約 60 に加熱、 撹 拌した。 そこへ 20 %水酸化ナトリウム水溶液 （6. 0 g, 0. 03mo l ) を約 1 5分かけて滴下し、 同温のままさらに 5時間撹拌して反応させた。 反応後冷却し、 水 ( 40m l) で希釈した後、 35%塩酸水で中和 （PH6〜7) し、 酢酸ェチル （1 00m l ) を投入、 撹拌後に分液し、 水層を酢酸ェチル （100ml) で計 3回抽出 した。 酢酸ェチル層を一部採取、 濃縮し NMRを測定し、 （2R, 3R) 一 2— (2, 4一 ジフルオロフェニル） _ 1一 （1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1一ィル） 一 2, 3—ブタンジオールであることを確認した。
— NMR (CDC 13. 5ppm) 0. 98 (3H, d， J= 6 Hz) , 2. 62 ( 1 H， d， J=9Hz) ， 4. 3 1〜 4. 34 (1H, m) , 4. 79, 4. 80 (each 1 H, d， J= 14 Hz) , 4. 82 (1H, s) ， 6. 72〜 6. 79 (2H, m) , 7. 38〜 7. 45 ( 1 H, m) , 7. 83, 7. 85 (each 1 H, S )
酢酸ェチル層は合一した後減圧留去し、 続いて、 トルエン （50ml) およびトリエ チルァミン （65. 8 g, 0. 65mo 1 ) を流入した後、 約 5°Cに冷却、 撹拌した。 そこへメタンスルホニルクロリド （17. 2 g, 0. 15mo 1 ) を約 1時間かけて 滴下し、 同温のままさらに 30分撹拌して反応させた。 反応後、 水 （50ml) を流 入し、 撹拌後分液し、 水層をトルエン （100ml) で計 3回抽出した。 トルエン層 は合一し、 水で洗浄後、 溶媒を減圧留去した。 濃縮残渣をトルエン ヘプタン （20 80 ； v/v, 400m 1 ) 混合溶媒から再結晶することにより （2R， 3 S) — 2 - (2, 4ージフルオロフェニル） 一3—メチルー 2— C (1H— 1， 2, 4—ト リアゾール _ 1 _ィル） メチル] ォキシラン （1 1. 6 g, 収率 46. 2%, 光学純 度 （11?し〇条件_ 1) 100%e. e. ， 融点 89 ） を得た。 実施例 9
20%水酸化ナトリウム水溶液 （6. 0 g, 0. 03mo 1 ) に代えて 20%水 酸化カリウム水溶液 （8. 4g， 0. 03mo 1) を用いる以外は実施例 9と同様に 反応及び後処理を行い、 （2R, 3 S) —2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3 —メチルー 2— [ (1H— 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] ォキシラ ン （1 1. 0 g， 収率 43. 8 %, 光学純度 （H PLC条件— 1) 100%e. e. , 融点 89" ) を得た。 実施例 10 DMSO (26. 4ml) に代えて DMF (26. 4m l) を用いる以外は実施 例 9と同様に反応及び後処理を行い、 （2R， 3 S) -2- (2, 4—ジフルオロフ ェニル） —3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル— 1—ィル） メチ ル] ォキシラン （9. 3 g, 収率 37. 0%, 光学純度 （1 ?1^〇条件— 1) 10 0%e. e. , 融点 89"C) を得た。 実施例 11
(2 R, 3 R) - 3 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3, 4—エポキシ— 2 —ブ夕ノール （20. 0 g, 0. lmo 1 ) に代えて （2R, 3 R) —3— (2， 5 —ジフルオロフェニル） ー3， 4 _エポキシ— 2—ブタノール （20. 0 g， 0. 1 mo 1 ) を用いたい該は実施例 1と同様に反応及び後処理を行い、 （2R, 3 S) - 2— (2, 5—ジフルオロフェニル） ー3—メチルー 2_ [ (1H- 1, 2， 4—ト リアゾ一ルー 1 _ィル） メチル] ォキシラン （1 1. 3 g, 収率 45. 0%， 光学純 度 （H PLC条件一 2) 100%e. e. ， 融点 69 ） を得た。 実施例 12
実施例 8のトリエチルァミンの使用量を、 65. 8 g (0. 65mo l) から 1 5. 2 g (0. 15mo 1 ) にかえ、 メタンスルホニルクロリド （17. 2 g, 0. 15mo 1 ) との反応までを実施例 8と同様に行った。 反応終了後、 反応液に 20% 苛性ソーダ水 （100. 0 g, 0. 5 Orno 1 ) を滴下し、 同温のままさらに 30分 撹拌させた （2層分離のまま撹拌 ·反応） 。 反応後、 静置 ·分液して、 水層をトルェ ン （100ml) で計 3回抽出した。 トルエン層は合一し、 水で洗浄後、 溶媒を減圧 留去した。 濃縮残渣をトルエン/ヘプタン （20/80 ； v/v, 400ml) 混合 溶媒から再結晶することにより （2R, 3 S) -2- (2, 4ージフルオロフェニ リレ） —3—メチル—2— [ ( 1 H- 1 , 2, 4一トリァゾールー 1 _ィル） メチル] ォキシラン （1 1. 4g， 収率 45. 4%, 光学純度 （HP LC条件一 1) 100% e . e. ， 融点 89 ） を得た。 本発明によれば、 抗真菌剤の中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体 (2) を、 簡便な操作で効率的に製造することができる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000028_0001
(式中、 Rは水素原子または炭素数 1〜12のアルキル基を表し、 Arはハロゲン原 子もしくはトリフルォロメチル基で置換されてもよい芳香族基を表し、 X' は水酸基 または脱離基を表す。 ）
で表されるエポキシ誘導体を、 塩基及び水の存在下に 1， 2, 4—トリァゾールと反 応させることを含む工程を含む式 （2)
Figure imgf000028_0002
(2)
(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。 ）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体の製造方法。
2. 式 （ ) で表されるエポキシ誘導体が、 式 （1)
Figure imgf000028_0003
(式中、 Xは脱離基を表し、 R及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表されるエポキシ化合物である請求の範囲 1に記載の方法。
3. 脱離基が— S02R2 (式中、 R2は置換されていてもよい炭素数 1〜12のァ ルキル基あるいは置換されていてもよい芳香族基を表す。 ） である請求の範囲 2に記 載の方法。
4. R2が、 メチル基である請求の範囲 3に記載の方法。
5. A rがジフルオロフェニル基である、 請求の範囲 2に記載の方法。
6. ジフルオロフェニル基が、 2, 4ージフルオロフェニル基または 2, 5—ジフ ルオロフェニル基である請求の範囲 5に記載の方法。
7. Rがメチル基である請求の範囲 2に記載の方法。
8. 塩基が、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属炭 酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求 の範囲 2に記載の方法。
9. アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属炭酸塩及び アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種におけるアルカリ金 属がナトリゥムまたは力リゥムであり、 アル力リ土類金属がカルシウムまたはマグネ シゥムである請求の範囲 8に記載の方法。
10. Xが— S〇2R2 (式中、 R2は前記と同義を示す。 ） である式 （1) で表さ れるエポキシ誘導体が、 式 （1" )
Figure imgf000029_0001
(式中、 R及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表されるエポキシ化合物を式 （6)
Υ' S〇2R2
(式中、 Y' は、 塩素原子または臭素原子を表し、 R2は、 前記と同義である。 ） で示されるスルホン酸ハライド、 または式 （7)
〇 (S 02R2) 2
(式中、 R2は、 前記と同義である。 ）
で示されるスルホン酸無水物と反応させることにより得られる請求の範囲 3に記載の 方法。
1. 式 （1 ' ) で表されるエポキシ誘導体が、 式 （1" )
Figure imgf000029_0002
(式中、 R及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表されるエポキシ化合物であり、 該工程により、 式 （3)
Figure imgf000030_0001
(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。 ）
で表されるジヒドロキシ化合物が得られ、
さらに該式 （3) で表されるジヒドロキシ化合物を、 塩基の存在下、 式 （5) R'SO^ (5)
(式中、 R1は置換されていてもよい炭素数 1〜1 2のアルキル基または置換されて いてもよい芳香族基を示し、 Yは塩素原子または臭素原子を示す。 ）
で表される化合物と反応させることを含む工程を含む請求の範囲 1に記載の方法。
1 2. 式 （2) で表されるエポキシトリァゾ一ル誘導体が光学活性体である請求の 範囲 1 1に記載の方法。
1 3. A rカ^ ジフルオロフェニル基である請求の範囲 1 1に記載の方法。
14. ジフルオロフェニル基が、 2, 4ージフルオロフェニル基または 2, 5—ジ フルオロフェニル基である請求の範囲 1 3に記載の方法。
1 5. Rがメチル基である請求の範囲 1 1に記載の方法。
1 6. 式 （1" ) で表されるエポキシ化合物と 1， 2, 4—トリアゾールとの反応 工程における塩基が、 アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ 金属炭酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であ る請求の範囲 1 1に記載の記載の方法。
1 7. アルカリ金属水酸化物、 アル力リ土類金属水酸化物、 アル力リ金属炭酸塩及 びアルカリ土類金属炭酸塩におけるアルカリ金属が、 ナトリウムまたはカリウムであ り、 アルカリ土類金属が、 カルシウムまたはマグネシウムである請求項 1 6に記載の 方法。 1 8 式 （3 ) で表されるジヒドロキシ化合物と式 （5 ) で表される化合物との反応 工程における塩基が、 有機ァミン、 アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩か らなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲 1 1に記載の方法。
1 9 有機ァミンがトリェチルァミンまたはピリジン、 アルカリ金属がナトリウムま たは力リゥムである請求の範囲 1 8に記載の方法。
2 0 . 式 （ 1 " )
Figure imgf000031_0001
( 1 " )
(式中、 Rは水素原子または炭素数 1〜1 2のアルキル基を表し、 A rは芳香族基 を表し、 該芳香族基の水素原子の少なくとも 1個はハロゲン原子またはトリフルォロ メチル基で置換されてもよい。 )
で表されるエポキシ化合物を、 塩基および水の存在下 1， 2， 4—トリァゾールと反 応させることを含む、 式 （3 )
Figure imgf000031_0002
(式中、 Rおよび A rは前記と同義である。 ）
で表されるジヒドロキシ化合物の製造方法。
A process ior producing a dihydroxy compound of the iormula (3)
2 1 . A rが、 ジフルオロフェニル基である請求の範囲 2 0に記載の方法。
2 2 . ジフルオロフェニル基が、 2 , 4—ジフルオロフェニル基または 2， 5—ジ フルオロフェニル基である請求の範囲 2 1に記載の方法。
2 3 . Rがメチル基である請求の範囲 2 0に記載の方法。
2 4 . 塩基がアル力リ金属水酸化物、 アル力リ土類金属水酸化物、 アル力リ金属炭 酸塩及びアル力リ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種である請求 の範囲 2 0に記載の記載の方法。
2 5 . アルカリ金属水酸化物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属炭酸塩及 びアル力リ土類金属炭酸塩におけるアル力リ金属が、 ナトリゥムまたは力リゥムであ り、 アルカリ土類金属が、 カルシウムまたはマグネシウムである請求項 2 4に記載の 方法。
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