JP2006182766A - エポキシトリアゾール誘導体およびその中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】抗真菌剤製造中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体およびその中間体を、禁水性または無水の塩基、無水の溶媒を使用せず、１，２，４−トリアゾール金属塩を別途調整して単離等の煩雑な操作をすることなく工業的に製造する方法を提供することである。
【解決手段】塩基および水の存在下で、エポキシ化合物（１）と１，２，４−トリアゾールとを反応させ、エポキシトリアゾール誘導体（２）およびその中間体（３）を製造する。

【選択図】なし

Description

本発明は、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物の中間体、特にエポキシトリアゾール誘導体およびその中間体の製造方法に関するものである。本発明によって得られるエポキシトリアゾール誘導体およびその中間体は、抗真菌剤の有用な合成中間体である。（例えば、特許文献１〜２）。

従来、エポキシトリアゾール誘導体およびその中間体の合成法としては、一般式（４’）

（式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ａｒはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基を示し、Ｘは保護されていてもよい水酸基または脱離基を示す。）で表されるケトン化合物を、ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムを用いてエポキシ化するなどして一般式（１’）

（式中、Ｒ、ＡｒおよびＸは前記と同義である。）で表される化合物を得た後、塩基存在下で１，２，４−トリアゾールと反応させ、一般式（２）

（式中、ＲおよびＡｒは前記と同義である。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体（以下、エポキシトリアゾール誘導体（２）ともいう）およびその中間体を得る方法が知られている。
例えば、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程について、水素化ナトリウムあるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの禁水性塩基を用いて反応させる方法（例えば、特許文献３〜６および１１、または非特許文献１）、炭酸カリウムあるいは水酸化カリウムなどをジメチルスルホキシドあるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒に溶解して反応させる方法（例えば、特許文献７〜８または非特許文献２）、塩基と１，２，４−トリアゾールにより別途調製した固体状１，２，４−トリアゾール金属塩を用いて反応させる方法（例えば、特許文献９〜１０）などが提案されている。
特許文献３〜６および１１、または非特許文献１の方法では、用いる塩基が禁水性試薬であるため反応を実施する際、無水の溶媒が必要であり、さらに水分に関する工程管理などを厳しくする必要がある。一方、特許文献７〜８または非特許文献２の方法においても、無水の塩基と無水の溶媒が必要である。また、特許文献９〜１０の方法では、１，２，４−トリアゾール金属塩を塩基と１，２，４−トリアゾールより別途調製し、一旦単離しなければならず、ろ過操作や粉体またはスラリーの移送など工程操作が煩雑になる。

特開平５−２３００３８号公報 特開平４−３５６４７１号公報 特許第３００８０２９号公報（第５−１８頁） 国際公開第０４／０００８２６号パンフレット（第２６−３５頁） 特開２００１−４８８７３号公報（第５−６頁） 国際公開第９９／２９６７５号パンフレット（第６頁） 国際公開第０４／０１８４８６号パンフレット（第２０−２３頁、第１図） 特許第３４７１８３１号公報（第２３−２５頁、第１２表） 特許第２９８７３３９号公報（第１３頁） 特開平５−２０２００５号公報（第１１頁） 特開２００５−１５４３７７号公報 「ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレタン」（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、１９９２年、第４０巻、第２号、ｐ．５６２−５６４ 「ヘテロサイクルズ」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９９８年、第４９巻、ｐ．１８１−１９０

本発明は、抗真菌剤の中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体（２）およびその中間体の製造における上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、禁水性または無水の塩基、無水の溶媒を使用せず、１，２，４−トリアゾール金属塩を別途調製し、単離等の煩雑な操作をすることなく、エポキシトリアゾール誘導体（２）およびその中間体の有利な製造方法を提供することである。

本発明者らはこれらの問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、エポキシトリアゾール誘導体（２）およびその中間体を、塩基および水の存在下でエポキシ化合物と１，２，４−トリアゾールとを反応させることにより製造できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
［１］一般式（１）

（式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を示す、Ａｒはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基を示す。）
で表されるエポキシ化合物（以下、エポキシ化合物（１）ともいう）を、塩基および水の存在下１，２，４−トリアゾールと反応させることを特徴とする、一般式（３）

（式中、ＲおよびＡｒは前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（３）ともいう）の製造方法、
［２］エポキシ化合物（１）を、塩基および水の存在下１，２，４−トリアゾールと反応させ、化合物（３）とした後、塩基の存在下、一般式（５）
Ｒ^１ＳＯ_２Ｙ （５）
（式中、Ｒ^１は置換されてもよい炭素数１〜１２のアルキル基または置換されてもよい芳香族基を示し、Ｙは塩素原子、臭素原子またはＲ^１ＳＯ_２Ｏで表される基を示す。）
で表される化合物（以下、化合物（５）ともいう）と反応させることを特徴とする、エポキシトリアゾール誘導体（２）およびその中間体の製造方法、
［３］エポキシトリアゾール誘導体（２）が光学活性である、前記［２］に記載の製造方法、
［４］Ａｒがジフルオロフェニル基である、前記［１］または［２］に記載の製造方法、
［５］ジフルオロフェニル基が、２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である、前記［４］に記載の製造方法、
［６］Ｒがメチル基である、前記［１］または［２］に記載の製造方法、
［７］一般式（５）のＲ^１がメチル基である前記［２］に記載の製造方法、
［８］エポキシ化合物（１）と１，２，４−トリアゾールとの反応で、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる1種以上の塩基を使用する、前記［１］または［２］に記載の製造方法、
［９］アルカリ金属がナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属がカルシウムまたはマグネシウムである、前記［８］に記載の製造方法、
［１０］化合物（３）と化合物（５）との反応で、有機塩基類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる１種以上の塩基を使用する、前記［２］に記載の製造方法、
［１１］有機塩基類がトリエチルアミンまたはピリジン、アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムである、前記［１０］に記載の製造方法、
などに関する。

本発明によれば、抗真菌剤の製造中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体（２）およびその中間体を、工業的手段で、禁水性試薬や無水溶媒を使用せず、１，２，４−トリアゾール金属塩を別途調製し、単離等の煩雑な操作をすることなく簡便な操作で効率的に製造することができる。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明において用いられる、１，２，４−トリアゾールと反応させるエポキシ化合物（１）は、特許文献２、４などに例示されるような方法で得ることができる。例えば、乳酸エステル誘導体あるいは乳酸アミド誘導体を芳香族グリニア試薬と反応して、一般式（４）

（式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を示す、Ａｒはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基を示す。）
で表される芳香族ケトン化合物を合成した後、続いてハロゲン化トリメチルスルホキソニウムなどによりエポキシ化して合成する方法などが挙げられる。

ここで、Ｒにおけるアルキル基のアルキルとは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらに好ましくはメチルである。
Ａｒにおけるハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、中でもフッ素原子が好ましい。
また、Ａｒにおけるハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基とは、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，３−ジブロモフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，５−ジブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，５−ジブロモフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基などが挙げられ、好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。
化合物（５）のＲ^１におけるアルキル基のアルキル、および置換されてもよい芳香族基とは、前記ＲおよびＡｒのアルキルおよび芳香族基と同様のものを含み、Ｙは塩素原子、臭素原子またはＲ^１ＳＯ_２Ｏで表される基である。
具体的な化合物としては、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物などが挙げられ、好ましくは４−メチルベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、さらに好ましくはメタンスルホニルクロリドである。

エポキシ化合物（１）は、考えられる全ての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を含む。
エポキシトリアゾール誘導体（２）は、１，２，４−トリアゾール環を有しており、塩の形態であってもよい。例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸など）または有機酸類（例えば、酢酸、メタンスルホン酸など）等との塩が挙げられる。

本発明の製造方法についてまとめると、以下のスキームとなる。

１）工程Ａ
工程Ａは、エポキシ化合物（１）と１，２，４−トリアゾールから化合物（３）を製造する方法であり、例えば、エポキシ化合物（１）を、塩基および水の存在下で１，２，４−トリアゾールと反応させると、化合物（３）を得ることができる。

工程Ａの反応で用いられる塩基は、後述する溶媒あるいは反応溶液に対して溶解できれば特に制約はないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩が好ましい。アルカリ金属水酸化物の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどが挙げられ、アルカリ土類金属水酸化物の具体例としては水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられ、アルカリ金属炭酸塩の具体例としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、アルカリ土類金属炭酸塩の具体例としては炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、さらに好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。
工程Ａにおける塩基の使用量としては、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．０１〜１．０モル、好ましくは０．０５〜０．８モル、さらに好ましくは、０．１〜０．５モルである。塩基の使用量が０．０１モル未満である場合、反応が遅く、１，２，４−トリアゾールが残存する虞がある。一方、塩基の使用量が１.０モルを越える場合、副反応を引き起こし、収率または品質を低下させるおそれがある。
工程Ａにおける１，２，４−トリアゾールの使用量は、エポキシ化合物（１）１モルに対して、通常０．８〜５．０モル、好ましくは１．０〜３．０モル、さらに好ましくは、１．１〜２．０モルである。１，２，４−トリアゾールの使用量が０．８モル未満である場合、エポキシ化合物（１）が一部未反応で残存し、収率が低下するおそれがある。一方、１，２，４−トリアゾールの使用量が５．０モルを越える場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが過剰残り、化合物（３）に含まれるおそれがある。

工程Ａにおける溶媒は、当該反応を阻害しないものであれば任意に用いることができるが、特に水との混合溶媒が好ましく、反応の際の溶液が均一化していてもあるいは層分離していても構わない。
使用する水の量としては、エポキシ化合物（１）１モルに対して、通常１〜30モル、好ましくは２〜２０モルである。
水との混合溶媒として用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの非プロトン性溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、２−クロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレンなどの炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール溶媒、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、シクロヘキサノンなどのケトン溶媒などが挙げられ、中でも好ましいのは、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、アセトンであり、さらに好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｉｓｏ−プロパノールである。

当該混合溶媒の使用量は、エポキシ化合物（１）１ｋｇに対して、通常0.5Ｌ〜30Ｌ、好ましくは0.8Ｌ〜25Ｌ、さらに好ましくは１Ｌ〜20Ｌである。

工程Ａにおけるエポキシ化合物（１）、塩基、１，２，４−トリアゾール、水を含む溶媒類などの各試薬の投入や滴下の順序は、特に制限なく任意に選択できる。エポキシ化合物（１）と溶媒との溶解液に対して、塩基、１，２，４−トリアゾール、水を混合した溶液を滴下する方法；エポキシ化合物（１）、１，２，４−トリアゾール、溶媒を混合した溶液に対して、塩基の水溶液を滴下する方法などが挙げられる。
工程Ａにおける反応温度は、使用する溶媒の種類により変わるが、通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは０〜１００℃、さらに好ましくは２０〜９０℃である。
工程Ａにおける反応時間は、反応温度やエポキシ化合物（１）の濃度等により変わるが、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１０時間、さらに好ましくは３〜８時間である。
工程Ａで得られる化合物（３）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、単離することができる。必要に応じて単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付して精製することもできる。また、精製することなしに、次工程Ｂの反応に供することもできる。

２）工程Ｂ
工程Ｂは、化合物（３）からエポキシトリアゾール誘導体（２）を製造する方法であり、例えば、溶媒中、化合物（３）を塩基の存在下、化合物（５）と反応させることにより、エポキシトリアゾール誘導体（２）を製造することができる。
化合物（５）の例としては、例えば、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンジルスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられ、好ましくは４−メチルベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、さらに好ましくはメタンスルホニルクロリドである。

化合物（５）の使用量は、原料であるエポキシ化合物（１）1モルに対して、通常0.8〜3.0モル、好ましくは1.0〜2.0モル、さらに好ましくは1.0〜1.5モルである。
化合物（５）の使用量が0.8モル未満である場合、該化合物が一部未反応で残り収率が低下する虞がある。また、化合物（５）の使用量が3.0モルを越える場合、反応に関与しない化合物が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こすおそれがある。

工程Ｂにおける塩基としては、例えば、脂肪族第3級アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等)や芳香族アミン類(例、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、コリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン等)に代表される有機塩基類、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)などの無機塩基類、塩基性イオン交換樹脂(例、アンバーライトIRA-67、アンバーライトIRA-900等)等が挙げられ、これらのうちトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムが好ましい。これらの塩基は、単独で使用しても、２種以上の混合物として使用しても、あるいは２種以上の塩基を断続的に添加して使用しても構わない。
工程Ｂにおける塩基の総使用量は、化合物（５）1モルに対して、通常２〜８モル、好ましくは３〜６モルである。
塩基の使用量が２モル未満である場合、反応速度が遅くなる傾向があり、化合物（３）が残存する虞がある。
また、塩基の使用量が８モルを越える場合、副反応を起こす虞がある。

工程Ｂにおける溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、1,2−ジクロロベンゼン、2−クロロトルエン、3−クロロトルエン、4−クロロトルエン、2−クロロ−ｍ−キシレン、2−クロロ−p−キシレン、4−クロロ−O−キシレン、2,3−ジクロロトルエン、2,4−ジクロロトルエン、2,5−ジクロロトルエン、2,6−ジクロロトルエン、3,4−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエンなどの炭化水素溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒、メチルtert−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、1,4−ジオキサン等のエーテル溶媒などが挙げられ、トルエンが好ましい。また、これらの混合溶媒でもよく、任意の割合で混合すればよい。
工程Ｂにおける溶媒の使用量は、原料であるエポキシ化合物（１）1kgに対して、通常0.5L〜30L、好ましくは0.8L〜25L、さらに好ましくは1L〜20Lである。

試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に化合物（３）および塩基を仕込んだ後、化合物（５）を加えても;溶媒中に化合物(３)と化合物（５）を仕込んだ後、塩基を加えてもよい。

工程Ｂにおける反応温度は、使用する溶媒の種類、用いる試薬などに左右されるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜100℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃である。
反応時間は、反応温度や基質の濃度、使用量にもよるが、通常0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜10時間、さらに好ましくは３〜10時間である。

工程Ｂで得られるエポキシトリアゾール誘導体（２）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、エポキシトリアゾール誘導体（２）を単離することができる。必要に応じて、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付して精製することができる。また、エポキシトリアゾール誘導体（２）は、精製することなしに、目的とする医薬品へと誘導する反応に供することもできる。

上記態様によって得られるエポキシトリアゾール誘導体（２）は、考えられる全ての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）も含まれ、その具体例としては、例えば、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランなどが挙げられるが、好ましくは（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランである。これらは、エポキシ化合物（１）の光学活性体を用いて化学的に誘導する方法、エポキシ化合物（１）の光学活性体混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を用い、光学分割、再結晶などにより製造する方法など、いずれも任意に選択して得ることができる。
エポキシトリアゾール誘導体（２）は、例えば、特許文献１、２に記載の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリアゾール
化合物に誘導することができる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。

収率および化学純度分析 ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８
（ウオーターズ社製、５μｍ，３．９mmφ×１５０ｍｍ）
移動層：２０％アセトニトリル水溶液
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
検出波長：２１０ｎｍ
（２Ｒ，３Ｓ）体；１５．２分、（２Ｓ，３Ｓ）体；１７．３分
光学純度分析 （ＨＰＬＣ条件−１）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ
（ダイセル化学社製、５μｍ，４．６mmφ×２５０ｍｍ）
移動層：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール溶液（９／１；ｖ／ｖ）
流速：１ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２６０ｎｍ
（２Ｓ，３Ｒ）体；１８．０分、（２Ｒ，３Ｓ）体；２４．１分
光学純度分析 （ＨＰＬＣ条件−２）
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
（ダイセル化学社製、１０μｍ，４．６mmφ×２５０ｍｍ）
移動層：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン溶液（９３０／７０／０．０４；ｖ／ｖ）
流速：１．２ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２６５ｎｍ
（２Ｓ，３Ｒ）体；１２．７分、（２Ｒ，３Ｓ）体；１９．６分

原料の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールは特許文献４記載の方法により製造した。

実施例１
ＤＭＳＯ（２６．４ｍｌ）に（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール（２０．０ｇ，０．１ｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１０．４ｇ，０．１５ｍｏｌ）を溶解させ、約６０℃に加熱、撹拌した。そこへ２０％水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）を約１５分かけて滴下し、同温のままさらに５時間撹拌して反応させた。反応後冷却し、水（４０ｍｌ）で希釈した後、３５％塩酸水で中和（ｐH６〜７）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を投入後に分液し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で計３回抽出した。
酢酸エチル層を一部採取、濃縮しＮＭＲを測定し、（２R，３R）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールであることを確認した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCｌ_３，δppm）０．９８（３H，d，J=６Hz），２．６２（１H，d，J＝９Hz），４．３１〜４．３４（１H，m），４．７９，４．８０（each１H，d，J=１４Hz），４．８２（１H，s），６．７２〜６．７９（２H，m），７．３８〜７．４５（１H，ｍ），７．８３，７．８５（each１H，ｓ）
酢酸エチル層は合一した後減圧留去し、続いて、トルエン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（６５．８ｇ，０．６５ｍｏｌ）を流入した後、約５℃に冷却、撹拌した。そこへメタンスルホニルクロリド（１７．２ｇ，０．１５ｍｏｌ）を約１時間かけて滴下し、同温のままさらに３０分撹拌して反応させた。反応後、水（５０ｍｌ）を流入して分液し、水層をトルエン（１００ｍｌ）で計３回抽出した。トルエン層は合一し、水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をトルエン／ヘプタン（２０／８０；ｖ／ｖ，４００ｍｌ）混合溶媒から再結晶することにより（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（１１．６ｇ，収率４６．２％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−１)１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。

実施例２
実施例１の塩基を、２０％水酸化ナトリウム水溶液から２０％水酸化カリウム水溶液（８．４ｇ，０．０３ｍｏｌ）にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（１１．０ｇ，収率４３．８％，光学純度(ＨＰＬＣ純度−１)１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。
実施例３
実施例１の溶媒を、ＤＭＳＯからＤＭＦ（２６．４ｍｌ）にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（９．３ｇ，収率３７．０％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−１)１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。
実施例４
実施例１の反応基質を、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールから（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール（２０．０ｇ，０．１ｍｏｌ）にかえ、同様に反応して処理を行ったところ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（１１．３ｇ，収率４５．０％，光学純度(ＨＰＬＣ条件−２)１００％ｅ．ｅ．，融点６９℃）を得た。
実施例５
実施例１のトリエチルアミンの使用量を、６５．８ｇ（０．６５ｍｏｌ）から１５．２ｇ（０．１５ｍｏｌ）にかえ、メタンスルホニルクロリド（１７．２ｇ，０．１５ｍｏｌ）との反応を実施例１と同様に行った後（約１時間かけて滴下し、同温のままさらに３０分撹拌して反応）、２０％苛性ソーダ水（１００．０ｇ，０．５０ｍｏｌ）を滴下し、同温のままさらに３０分撹拌させた（２層分離のまま撹拌・反応）。反応後、静置・分液して、水層をトルエン（１００ｍｌ）で計３回抽出した。トルエン層は合一し、水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をトルエン／ヘプタン（２０／８０；ｖ／ｖ，４００ｍｌ）混合溶媒から再結晶することにより（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（１１．４ｇ，収率４５．４％，光学純度（ＨＰＬＣ条件−１）１００％ｅ．ｅ．，融点８９℃）を得た。

本発明により得られたエポキシトリアゾール誘導体およびその中間体は、抗真菌剤をはじめとする多岐にわたる幅広い用途に利用することができる。

Claims (11)

1. 一般式（１）
   
   

   

   （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を示す、Ａｒはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基を示す。）
   で表されるエポキシ化合物を、塩基および水の存在下１，２，４−トリアゾールと反応させることを特徴とする、一般式（３）
   
   

   

   （式中、ＲおよびＡｒは前記と同義である。）
   で表される化合物の製造方法。
2. 一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒは水素原子または炭素数１〜１２のアルキル基を示す、Ａｒはハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよい芳香族基を示す。）
   で表されるエポキシ化合物を、塩基および水の存在下１，２，４−トリアゾールと反応させ、一般式（３）
   
   

   

   （式中、ＲおよびＡｒは前記と同義である。）
   で表される化合物とした後、塩基の存在下、一般式（５）
   Ｒ^１ＳＯ_２Ｙ （５）
   （式中、Ｒ^１は置換されてもよい炭素数１〜１２のアルキル基または置換されてもよい芳香族基を示し、Ｙは塩素原子または臭素原子またはＲ^１ＳＯ_２Ｏで表される基を示す。）
   で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（２）
   

   

   （式中、ＲおよびＡｒは前記と同義である。）
   で表されるエポキシトリアゾール誘導体およびその中間体の製造方法。
3. 一般式（２）で表されるエポキシトリアゾール誘導体が光学活性である、請求項２記載の製造方法。
4. Ａｒがジフルオロフェニル基である、請求項１または２記載の製造方法。
5. ジフルオロフェニル基が、２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である、請求項４に記載の製造方法。
6. Ｒがメチル基である請求項１または２記載の製造方法。
7. 一般式（５）のＲ^１がメチル基である請求項２に記載の製造方法。
8. 一般式（１）のエポキシ化合物と１，２，４−トリアゾールとの反応で、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる1種以上の塩基を使用する、請求項１または２記載の製造方法。
9. アルカリ金属がナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属がカルシウムまたはマグネシウムである、請求項７に記載の製造方法。
10. 一般式（３）の化合物と一般式（５）の化合物との反応で、有機塩基類、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩からなる群より選ばれる１種以上の塩基を使用する、請求項２に記載の製造方法。
11. 有機塩基類がトリエチルアミンまたはピリジン、アルカリ金属がナトリウムまたはカリウムである、請求項１０に記載の製造方法。