WO2006030753A1 - 角結膜障害治療剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to (1) E-4- [4- (5-Methyl-2 phenol-4-oxazolylmethoxy) benzyloxymino] 4-phenolbutyric acid, (2) Z — 2— [4— (5 Methyl 2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxymino] — 2— (4 phenylphenol) Acetic acid, (3) 2— [2 Propyl 3— [3— [2 Ethyl 4 4 Fluorophenol) 5 Hydroxyphenoxy] propoxy] phenoxy] benzoic acid, (4) 2 (S) —Methoxy-3
- the present invention relates to a therapeutic agent for keratoconjunctival disorders such as keratoderma superficial keratosis, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper limbal keratoconjunctivitis, and fibrokeratitis.
- the cornea is a transparent avascular tissue with a diameter of about lcm and a thickness of about lmm
- the conjunctiva is a mucous membrane covering the surface of the eyeball behind the cornea edge and the back of the eyelid.
- the cornea and conjunctiva are known to have important effects on visual function. Keratoconjunctival disorders caused by various diseases such as corneal ulcers, keratitis, conjunctivitis, dry eye, etc. can be delayed if repair is delayed for some reason, or if the prosthesis is prolonged without repair, the cornea and conjunctiva are connected to each other.
- Non-patent document 1 Non-patent document 2
- Patent Document 1 Japanese Patent No. 3074532
- Patent Document 2 Japanese Patent No. 3417582
- Patent Document 3 International Publication No. 2002Z100813 Pamphlet
- Non-Patent Document 1 Eyesight, 46, 738-743 (1992)
- Non-Patent Document 2 Ophthalmic Surgery, 5, 719-727 (1992)
- the inventors of the present invention conducted intensive studies to search for new pharmaceutical uses of the above carboxylic acid compounds, and in a corneal disorder healing efficacy test using a corneal disorder model, these compounds were all corneal disorders. As a result, the present inventors have found that an excellent improvement effect is exhibited.
- the present invention relates to (1) ⁇ —4— [4— (5-methyl-2-phenol 4 oxazoly (Rumethoxy) benzyloxymino] —4 phenolbutyric acid, (2) Z- 2- [4— (5-methyl—2 phenol-4-oxazolylmethoxy) benzyloxymino] — 2— (4 phenoxyphenyl) acetic acid, (3) 2— [2 propyl mono 3— [3— [2 ethyl 4-1 (4-fluorophenol) 5 hydroxyphenoxy] propoxy] phenoxy] benzoic acid , (4) 2 (S) —Methoxy-3— [4 [3- (4-phenoxyphenoxy) propoxy] phenol] propionic acid and salts thereof (hereinafter referred to as “the present compound”) Keratoconjunctiva such as dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect,
- the salt of the carboxylic acid compound of (1) to (4) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt, magnesium salt And salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid and sulfuric acid, salts with organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid and tartaric acid, and quaternary ammonia salts are also included. It is included in the salt in the invention. More preferred salts are sodium and potassium salts. In addition, this compound may take the form of a hydrate and a solvate. In addition, geometric isomers, optical isomers, racemates, tautomers, polymorphs and the like of the present compound are also included in the scope of the present invention.
- the keratoconjunctive disorder means that the cornea or conjunctiva is damaged due to various factors, for example, dry eye, corneal ulcer, keratitis, conjunctivitis, punctate superficial keratopathy Corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect, dry keratoconjunctivitis, upper ring keratoconjunctivitis, filiform keratitis and the like.
- the therapeutic agent for keratoconjunctival disorder of the present invention can be administered either orally or parenterally.
- Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable. These can be formulated using widely used techniques.
- eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyl Surfactants such as ethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium quenate and sodium edetate, salt benzalcoum, para
- a preservative such as Ben can be used as necessary to prepare a preparation. If the pH is within the acceptable range for ophthalmic preparations, the range of 4-8 is preferred.
- the eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
- Oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil and other bulking agents, magnesium stearate, talc and other lubricants, hydroxypropylcellulose, polybule
- binders such as pyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicone resin, and coating agents such as gelatin film are required. And can be prepared.
- the present invention also relates to a method for treating keratoconjunctival disorders, wherein a therapeutically effective amount of at least one of the carboxylic acid compounds (1) to (4) and salts thereof is administered to a patient.
- the dosage can be appropriately selected according to symptoms, age, dosage form, etc.
- wZv preferably 0.001 to 3% (wZv)
- Oral preparations are usually administered in an amount of 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to LOOOmg per dose, in one or several divided doses.
- a physiological saline solution of Compound A (0.006%) was instilled into both eyes 6 times a day for 7 days (4 eyes per group, 8 eyes).
- a physiological saline solution of Compound B (0.006%) was instilled into both eyes 6 times a day for 7 days (4 eyes per group, 8 eyes).
- a physiological saline solution of Compound C (0.006%) was instilled into both eyes 6 times a day for 7 days (4 eyes per group, 8 eyes).
- a physiological phosphate buffer (PBS) aqueous solution of Compound D (0.002%) was instilled into both eyes 6 times a day for 7 days (4 eyes per group, 8 eyes).
- Table 1 shows the improvement rates of Compound A, Compound B, and Compound C ophthalmic groups, calculated using the average score of the control group (saline or PBS) as the standard (improvement rate: 0%).
- Table 2 shows the improvement rate of the Compound D ophthalmic group.
- the average score is the average of 8 cases each.
- the improvement rate was calculated by the following formula.
- Improvement rate (%) ⁇ (control port —— (this product)) / failure degree X 100
- any of the carboxylic acid compounds of compounds A to D significantly improves corneal damage.
- the concentration of 0.001% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (WZV), 0.3% (w / v), 1.0% (w / v), 3.0% (wZv) eye drops can be prepared.
- Eye drops of 03% (w / v), 0.05% (w / v), 0.3% (w / v), 1% (w / v) 3% (wZv) can be prepared.
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Abstract
本発明は、Ｅ－４－［４－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］－４－フェニル酪酸、Ｚ－２－［４－（５－メチル－２－フェニル－４－オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］－２－（４－フェノキシフェニル）酢酸、２－［２－プロピル－３－［３－［２－エチル－４－（４－フルオロフェニル）－５－ヒドロキシフェノキシ］プロポキシ］フェノキシ］安息香酸、２（Ｓ）－メトキシ－３－［４－［３－（４－フェノキシフェノキシ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸またはそれらの塩の新たな医薬用途を探索することを課題とする。上記カルボン酸化合物またはそれらの塩はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
Description
角結膜障害治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、（1) E— 4— [4— (5—メチル—2 フエ-ルー 4—ォキサゾリルメトキシ） ベンジルォキシィミノ] 4 フエ-ル酪酸、（2) Z— 2— [4— (5 メチル 2—フエ二 ル一 4—ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ]— 2— (4 フエノキシフエ-ル） 酢酸、（3) 2— [2 プロピル 3— [3— [2 ェチルー 4 4 フルオロフヱ-ル） 5 ヒドロキシフエノキシ]プロポキシ]フヱノキシ]安息香酸、（4) 2 (S)—メトキシー3
[4— [3—（4ーフエノキシフエノキシ）プロポキシ]フエ-ル]プロピオン酸およびそ れらの塩の少なくとも一種を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜 炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結 膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関する。
背景技術
[0002] 角膜は、直径約 lcm、厚さ約 lmmの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角 膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であるが、角膜や結膜は、 視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドラ ィアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が 遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織 であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造 や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂'移動 •接着'伸展'分ィ匕等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これ らの因子が重要な役割を担っていることが報告されている (非特許文献 1、非特許文 献 2)。
[0003] 一方、 E— 4— [4— (5—メチル—2—フエ-ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）ベンジル ォキシィミノ] - 4—フエ-ル酪酸や Z— 2— [4— ( 5 メチル 2—フエ-ル 4 ォ キサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ]— 2— (4 フエノキシフエ-ル）酢酸などの ォキシイミノアルカン酸誘導体は、糖尿病、高脂血症等の治療剤'予防剤として有用
であることが開示されている（特許文献 1)。また、 2—[2—プロピルー3—[3—[2— ェチル 4— (4—フルオロフェ -ル） 5—ヒドロキシフエノキシ]プロポキシ]フエノキ シ]安息香酸や 2 (S)—メトキシー3— [4 [3—（4 フエノキシフエノキシ）プロポキシ ]フエ-ル]プロピオン酸などのロイコトリェン拮抗性置換フエ-ルフエノールは、炎症 性疾患やアレルギー性疾患の治療剤として有用であることが示唆されて 、る（特許文 献 2、特許文献 3)。
[0004] し力しながら、これらのカルボン酸ィ匕合物について、角結膜障害などの眼疾患に対 する薬理作用を検討する報告はない。
特許文献 1：特許第 3074532号公報
特許文献 2：特許第 3417582号公報
特許文献 3：国際公開第 2002Z100813号パンフレット
非特許文献 1：臨眼， 46, 738-743 (1992)
非特許文献 2 :眼科手術， 5, 719-727 (1992)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] E-4- [4— (5—メチル 2—フエ-ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシ ィミノ] 4 フエ-ル酪酸、 Z— 2— [4— (5—メチル 2 フエ-ル 4 ォキサゾリ ルメトキシ）ベンジルォキシィミノ]— 2 (4—フエノキシフエ-ル）酢酸、 2— [2—プロ ピル— 3— [3— [2 ェチル—4— (4 フルオロフェ -ル）—5 ヒドロキシフエノキシ ]プロボキシ]フヱノキシ]安息香酸、 2 (S)—メトキシー3—[4 [3—（4—フエノキシ フエノキシ)プロボキシ]フエニル]プロピオン酸またはそれらの塩について新たな医薬 用途を探索することは興味深い課題である。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、上記カルボン酸化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究 を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、これら の化合物はいずれも角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本 発明に至った。
[0007] すなわち、本発明は、（1) Ε—4— [4— (5—メチルー 2 フエ-ルー 4 ォキサゾリ
ルメトキシ）ベンジルォキシィミノ]—4 フエ-ル酪酸、 (2) Z- 2- [4— (5—メチル —2 フエ-ル一 4—ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ]— 2— (4 フエノキ シフヱ-ル）酢酸、（3) 2— [2 プロピル一 3— [3— [2 ェチルー 4一（4一フルォロ フエ-ル） 5 ヒドロキシフエノキシ]プロポキシ]フエノキシ]安息香酸、（4) 2 (S)— メトキシー 3— [4 [3—（4ーフエノキシフエノキシ）プロポキシ]フエ-ル]プロピオン 酸およびそれらの塩 (以下、これらを「本化合物」とする）の少なくとも一種を有効成分 として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損 、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害 の治療剤である。
[0008] 上記（1)〜（4)のカルボン酸ィ匕合物の塩としては、医薬として許容される塩であれば 特に制限はなぐナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩 をはじめ、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク 酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモ-ゥム塩も本発明にお ける塩に包含される。より好ましい塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩である。なお、 本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとつていてもよい。また、本化合物の 幾何異性体、光学異性体、ラセミ体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含 まれる。
[0009] 本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた 状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角 膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜 炎などが挙げられる。
[0010] 本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
[0011] 投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等 が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化 することができる。例えば、点眼剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リ ン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノォレ ート、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤 、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラ
ベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、製剤化することができる。 pHは眼科製剤に 許容される範囲内にあればょ 、が、 4〜8の範囲が好まし 、。
[0012] 眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製すること ができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セル口 —ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセ ルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン榭脂等のコーティング剤、ゼラ チン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
[0013] 本発明は、上記（1)〜 (4)のカルボン酸ィ匕合物およびそれらの塩の少なくとも一種 を治療に有効な量、患者に投与する角結膜障害の治療方法にも関する。
[0014] 投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できる力 点眼剤は 0. 0001〜5%
(wZv)、好ましくは 0. 001〜3% (wZv)のものを 1日 1〜数回点眼すればよい。ま た、経口剤は通常 1曰当り 0. l〜5000mg、好ましくは 1〜： LOOOmgを 1回または数 回に分けて投与すればよい。
発明の効果
[0015] 後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、本ィ匕合物はいずれも、 角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、 角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎 、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理 解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[0017] [薬理試験]
角膜障害の治癒効力試験
雄性 SDラットを用い、 Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96— 100 (2001))に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法 (あたらしい眼科 21(1) : 87-90 (2004) )で、角膜障害の改善率を判定した。
[0018] (実験方法）
雄性 SDラットを用い、ネンブタ―ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を 摘出し、 2ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
[0019] つぎに、角膜障害を誘発させたラットに、 E-4- [4一（5—メチルー 2 フエ-ルー 4 ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ]ー4 フエ-ル酪酸（ィ匕合物 A)、 Z— 2- [4— (5—メチル 2—フエ-ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ ] 2—（4 フヱノキシフヱ-ル）酢酸（ィ匕合物 B)、 2- [2 プロピル 3— [3— [2— ェチル 4— (4—フルオロフェ -ル） 5—ヒドロキシフエノキシ]プロポキシ]フエノキ シ]安息香酸ナトリウム (化合物 C)および 2 (S)—メトキシー 3— [4 [3—（4ーフエノ キシフエノキシ)プロボキシ]フエ-ル]プロピオン酸 (ィ匕合物 D)を以下のように投与し た。
[0020] 化合物 A点眼群：
化合物 A(0. 006%)の生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 7日間点眼した（一群 4 匹 8眼)。
[0021] 化合物 B点眼群：
化合物 B (0. 006%)の生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 7日間点眼した (一群 4 匹 8眼)。
[0022] 化合物 C点眼群：
化合物 C (0. 006%)の生理食塩水溶液を両眼に 1日 6回、 7日間点眼した (一群 4 匹 8眼)。
[0023] 化合物 D点眼群：
化合物 D (0. 002%)の生理的リン酸緩衝液 (PBS)水溶液を両眼に 1日 6回、 7日 間点眼した (一群 4匹 8眼)。
[0024] コントロール群では、生理食塩水もしくは PBSを両眼に 1日 6回、 7日間点眼した (一 群 4匹 8眼)。
[0025] 点眼開始 7日後、角膜の障害部分をフルォレセインにて染色した。角膜の上部、中 間部および下部のそれぞれについて、フルォレセインによる染色の程度を下記の基 準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。
[0026] (判定基準）
0 :染色されていない
1 :染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
2 :染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
3 :染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
(結果）
コントロール群（生理食塩水もしくは PBS)のスコア平均値を基準（改善率： 0%)にし て算出した、化合物 A点眼群、化合物 B点眼群、化合物 C点眼群の各改善率を表 1 に、また化合物 D点眼群の改善率を表 2に示す。なお、スコアの平均値は各 8例の平 均である。改善率は以下の計算式により算出した。
[0027] 改善率 (％) = { (コント口—ル）—（本ィ匕合物））/障害度 X 100
障害度 = { (コントロール） （正常眼） }
[表 1]
表 1
群構成 スコア平均値 改善率 （％)
正常眼 3 . 0
コントロール群 6 . 1 0
化合物 A点眼群 5 . 1 3 2 . 3 化合物 B点眼群 5 . 1 3 2 . 3 化合物 C点眼群 4 . 9 3 8 . 7
*コントロール群： 生理食塩水点眼
群構成 スコア平均値 改善率 （％) 正常眼 3 . 1
コントロール群 5 . 6 0
化合物 D点眼群 5 . 3 1 2 . 0
*コントロール群： P B S点眼
[0028] (考察)
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物 A〜Dのカルボン 酸化合物はいずれも、角膜障害を顕著に改善する。
[0029] [製剤例]
以下に化合物 A〜Dを用いた代表的な製剤例を示す。
[0030] 処方例 1
100ml中
化合物 A lOmg
塩ィ匕ナ卜リウム 900mg
滅菌精製水 適量
[0031] 化合物 Aの添力卩量を変えることにより、濃度 0. 001% (w/v)、 0. 03% (w/v)、 0 . 1% (WZV)、 0. 3% (w/v) , 1. 0% (w/v) , 3. 0% (wZv)の点眼剤を調製でき る。
[0032] 処方例 2
100ml中
化合物 B lOOmg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素ニナトリウム lOOmg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
[0033] 化合物 Bの添力卩量を変えることにより、濃度 0. 003% (w/v)、 0. 01% (w/v) , 0.
03% (w/v)、 0. 05% (w/v)、 0. 3% (w/v)、 1% (w/v) 3% (wZv)の点眼 剤を調製できる。
[0034] 処方例 3
100ml中
化合物 C 50mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素ニナトリウム lOOmg
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
[0035] 化合物 Cの添力卩量を変えることにより、濃度 0. 002% (w/v)、 0. 01% (w/v) . 25% (w/v) , 1. 25% (wZv)、 3% (wZv)の点眼剤を調製できる。
処方例 4
100ml中
化合物 D 20mg
塩化ナトリウム 800mg
リン酸水素ニナトリウム lOOmg
リン酸二水素ナトリウム
滅菌精製水
[0037] 化合物 Dの添力卩量を変えることにより、濃度 0. 001% (w/v)、 0. 01% (w/v)
. 25% (w/v) , 1. 25% (wZv)、 3% (wZv)の点眼剤を調製できる。
[0038] 処方例 5
lOOg中
化合物 C 0. 3g
流動パラフィン 10. Og
白色ワセリン 適量
[0039] 化合物 Cの添加量を変えることにより、濃度 1% (w/w)、 3% (w/w)の眼軟膏 製できる。
Claims
(1) E— 4— [4— (5—メチル 2 フエ-ル 4 ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキ シィミノ] 4 フエ-ル酪酸；
(2) Z— 2— [4— (5—メチル 2 フエ-ル 4 ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキ シィミノ] 2— (4 フエノキシフエ-ル）酢酸；および
(3) 2— [2 プロピルー3— [3— [2 ェチルー 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー5 ヒ ドロキシフエノキシ]プロポキシ]フエノキシ]安息香酸
(4) 2 (S)ーメトキシー3—[4 [3—（4—フエノキシフヱノキシ）プロポキシ]フエ-ル] プロピオン酸
[5] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上 皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である 請求項 4記載の治療方法。
[6] 剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項 4記載の治療方法。
[7] 角結膜障害治療剤の製造のための、下記（1)〜 (4)のカルボン酸ィ匕合物およびそ れらの塩の少なくとも一種の使用。
(1) E— 4— [4— (5—メチル 2 フエ-ル 4 ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキ シィミノ] 4 フエ-ル酪酸；
(2) Z— 2— [4— (5—メチル 2 フエ-ル 4 ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキ シィミノ] 2— (4 フエノキシフエ-ル）酢酸；および
(3) 2— [2 プロピルー3— [3— [2 ェチルー 4一（4 フルオロフヱ-ル）ー5 ヒ ドロキシフエノキシ]プロポキシ]フエノキシ]安息香酸
(4) 2 (S)ーメトキシー3—[4 [3—（4—フエノキシフヱノキシ）プロポキシ]フエ-ル] プロピオン酸
[8] 角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上 皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である 請求項 7記載の使用。
[9] 剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項 7記載の使用。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000194A1 (en) * | 1998-06-27 | 2000-01-06 | Photogenesis, Inc. | Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| JP3417582B2 (ja) * | 1991-11-25 | 2003-06-16 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ロイコトリエン拮抗性置換フェニルフェノール |
| JP3074532B2 (ja) * | 1998-05-11 | 2000-08-07 | 武田薬品工業株式会社 | オキシイミノアルカン酸誘導体 |
| WO2000000194A1 (en) * | 1998-06-27 | 2000-01-06 | Photogenesis, Inc. | Ophthalmic uses of ppargamma agonists and ppargamma antagonists |
| WO2002100813A2 (en) * | 2001-06-07 | 2002-12-19 | Eli Lilly And Company | Modulators of peroxisome proliferator activated receptors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| SAKAMOTO J ET AL: "A novel oxyiminoalkanoic acid derivative, TAK-559, activates human peroxisome proliferator-activated receptor subtypes.", EUR J PHARMACOL., vol. 495, July 2004 (2004-07-01), pages 17 - 26, XP002993871 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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