WO2006025490A1

WO2006025490A1 - 分子シャペロン機能調節剤

Info

Publication number: WO2006025490A1
Application number: PCT/JP2005/016007
Authority: WO
Inventors: Tsuyoshi Suzuki; Akihiro Fujii; Hideo Nakamura; Tsutomu Yoshikawa
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 2004-09-01
Filing date: 2005-09-01
Publication date: 2006-03-09
Also published as: CN101010304A; US20080200433A1; KR20070058529A; JPWO2006025490A1; CA2577928A1; EP1792898A1

Abstract

本発明によれば、下記一般式（I）（式中、各記号の定義は請求の範囲における定義と同義である。）で表されるキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジアステレオマー混合物を有効成分とする分子シャペロン機能調節剤を提供することができる。

Description

明細書

分子シャペロン機能調節剤

技術分野

[0001] 本発明は、分子シャペロン機能を調節する化合物を有効成分とした熱ショック蛋白質が関与する疾患の予防又は Z及び治療に関する。

背景技術

[0002] 熱ショック蛋白質 (以下、 HSPと記すこともある。 )は細胞で恒常的に発現し、新規に翻訳合成された蛋白質のフォールデイングやオルガネラへの輸送とヽつた分子シャペロン機能を担っている。その上、 HSPは細胞がストレスにさらされた時に発現誘導されて蛋白質が変性するのを防ぐか、変性が甚だしい場合には変性蛋白質の分解を促進するという働きを持つ。

[0003] HSPの例としては、制限されないが、 HSP70や HSP90等が挙げられる。例えば、 HSP 90のシャペロン機能はそれ単独ではなく HSP40や HSP70等のコシャペロンと協同で行われ、複数のコシャペロンが段階的に入れ替わりながら介在して進行する複雑なプロセスで調節されている。

[0004] HSP90は細胞内で多種多様な蛋白質と複合体を形成し、多くの場合、 HSP90との持続的な相互作用が標的蛋白質 (以下、クライアント蛋白質と呼ぶこともある。）の安定な存在や正常機能の維持に必須である。 HSP90のクライアント蛋白質にはプロテインキナーゼゃステロイドホルモン受容体等の細胞増殖や分ィヒに重要な役割を果たすシグナル伝達分子が多いことが特徴である。したがって、理論的には HSP90の分子シャペロン機能を阻害する薬剤は細胞内において多くのクライアント蛋白質を同時に失活させる作用を持ち、細胞増殖性疾患、例えば悪性腫瘍に対して効果的な作用を持つものと期待される。

[0005] 悪性腫瘍の中でも特に、ホルモン依存的に増殖する乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌は上記クライアント蛋白質に含まれるステロイドホルモン受容体群 (エストロジェン、プ口ゲステロン、又はアンドロジン等の受容体群）と細胞増殖関連キナーゼ群 (ErbB2 、 Raf、 Akt、 Cdc2、 Cdk4等）の双方がそれら癌細胞の生存維持に重要な役割を持つため、分子シャペロンの機能調節剤が最も効果的にその作用を発揮する可能性が高いと考えられる。そして、ホルモン感受性癌のみならず前立腺肥大や子宮内膜症等のホルモン依存性疾患も同様に分子シャペロン機能調節剤にふさわしい対象となると考えられる。

[0006] 代表的な造血器腫瘍である慢性骨髄性白血病の決定的な責任遺伝子は bcr-ablというチロシンキナーゼであることが知られており、このキナーゼもやはり HSP90のクライアント蛋白質である。そして HSP90阻害剤が bcr-abl陽性の白血病細胞にアポトーシスを起こさせかつ分ィ匕を促進するとの報告がある (非特許文献 1参照)。したがって、造血器腫瘍は分子シャペロン調節剤の良い標的疾患の一つと考えられる。

[0007] 一般的に、分子シャペロンの誘導は腫瘍細胞の生存維持に関与していると言われている。例えば、 HSP90は様々な腫瘍細胞において正常細胞よりも発現量が恒常的に増カロしているとの報告がある（非特許文献 2参照)。また、腫瘍細胞に発現する HSP 90は正常細胞のそれに比べて機能的により高活性なシャペロン複合体を形成するという特徴を持つことから HSP90は抗癌剤開発の良い標的となりうるとの報告もある (非特許文献 3参照)。 HSPに関して臨床的には、乳癌において HSP70を高発現した患者群は無病生存率が有意に短く予後不良であるとの報告がある（非特許文献 4参照)。現在でもなお、悪性腫瘍の治療においては有用性の高い治療薬、予防薬が待ち望まれている。

[0008] 癌の温熱療法は、癌細胞が正常細胞に比べて熱に弱いという性質を利用し、全身若しくは腫瘍局所を 41°C以上に加温する治療法である。通常、温熱療法は単独で用 Vヽずに放射線ゃ抗癌剤と併用して互!ヽの治療効果が増強するように意図して用いる場合が多い。温熱療法の臨床研究が最も盛んに行われている癌種として悪性メラノ一マと軟部肉腫が挙げられる。軟部肉腫は比較的若年力も発症しその好発部位は四肢である。患肢の温存手術のための導入療法や転移の抑制を目的として、温熱と抗癌剤を併用する臨床試験が精力的に検討されている (非特許文献 5参照)。従つて、軟部肉腫は温熱増強剤を適応するのに最も相応しい癌種の一つと考えられる。

[0009] 温熱療法を繰り返すと腫瘍細胞が温熱耐性 (thermo tolerance)を獲得して効果が減弱する場合がある。腫瘍細胞における HSP70や HSP110等の誘導は、この温熱耐性獲得やストレス抵抗性に関与してヽるとの報告がある (非特許文献 6参照)。従って、シャペロン機能を調節する薬剤は腫瘍細胞の温熱耐性を解除することによって温熱効果を増強し、より効率的に腫瘍細胞の増殖を阻害することが期待される。しかしながら、シャペロン調節剤の温熱増強効果に関する研究はまだ報告例がほとんどなく、温熱増強を利用した有効な治療法の確立に向けて更に研究開発を発展させる余地がある。

[0010] 従来、 HSP90に結合する化合物としてべンゾキノンアンサマイシン系化合物ハービマイシン A、ゲルダナマイシン等が知られている（非特許文献 7参照)。ゲルダナマイシンの誘導体である 17-ァリルアミノ -17-デメトキシゲルダナマイシン（以下、 17-AAG と記す。）は現在臨床試験中であり、その有効性や安全性はまだ確立されていない。

[0011] 従って、未だ HSP90への作用に基づく医薬品として販売されている化合物は存在しない。特に経口剤に関しては現時点では臨床開発段階にある化合物すらほとんど存在しない。

[0012] そして、ゲルダナマイシンや 17-AAGは腫瘍細胞にお!、て HSP90のクライアント蛋白質の発現を抑制すると同時に HSP70の発現を増加させることが知られており、これはクライアント蛋白質のプロテオソーム分解に先立って HSP90—クライアント複合体から HSP70—クライアント複合体へシフトするためと考えられている（非特許文献 1参照)。

[0013] 一方、これまで構造的にキナゾリン骨格を有する化合物が分子シャペロン機能を調節することを直接証明した報告例はなぐまた、これを示唆する知見も知られていない非特許文献 l : Cancer Res. 61, 1799-804, 2001

非特許文献 2 : Int. J. Cancer 51, 613-9, 1992

非特許文献 3 : Nature 425, 407-10, 2003

非特許文献 4 : J. Natl. Cancer Inst. 85, 570-4, 1993

非特許文献 5 : Clin.Cancer Res. 5, 1650-7, 1999

非特許文献 6 : Pathol. Oncol. Res. 4, 316-21, 1998

非特許文献 7 : Cancer Cell 3, 213-7, 2003

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0014] 本発明は、上記のような現状に鑑み、熱ショック蛋白質が関与する疾患の予防及び

Z又は治療剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0015] 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ある種のキナゾリン誘導体が分子シャペロン機能を調節することを見出し、更に、この分子シャペロン機能調節剤が、熱ショック蛋白質が関与する疾患の予防又は Z及び治療のための、若しくは温熱療法増強作用のための医薬組成物として有用であること見出して本発明を完成するに至った。

[0016] すなわち、本発明は、以下の通りである。

[0017] 本発明は、

(1)下記一般式（I)

[0018] [化 1]

[0019] [式中、 nは 0〜3の整数を表し、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シァ入二トロ、トリフルォロメチル、 C アルキル、 C アルコキシ、— S(O) R¹³ (式中、 fは 0〜

1 -5 1 - 5 f

2の整数を表し、 R¹³は C アルキルを表す。 )、— NR¹⁴R¹⁵ (式中、 R¹⁴及び R¹⁵はそ

1 -5

れぞれ独立して水素原子、 C アルキル、 C アルカノィル又は C アルキルスル

1 -5 1 -5 1 -5

ホニルを表す。）、 C アルケニル、 C アルキニル又は C アルカノィルを表し、

2- 5 2-5 1 -5

R²、 R³のいずれか一方は、

R²⁷SO NH- (式中、 R²⁷はモルホリノで置換されていてもよい C アルキルを表す

2 1 -5

。）、（R²⁸SO ) N— (式中、 R²⁸はモルホリノで置換されていてもよい C アルキルを

2 2 1 -5 表す。）、 C アルコキシ、 CH COCH CONH—、 CH SCH CH CONH—、 NC

1 -5 3 2 3 2 2

CH CONH—、

2

[0020] [化 2]

[0021] (式中、 Xは— C(O) 又は SO—を表し、 R⁴ R⁵及び R⁶はそれぞれ独立して、水素

2

原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、モルホリノ、 4 C アルキルピぺラジン

1-5

1ーィル若しくはジ（C アルキル）ァミノで置換されていても良い C アルキルを表

1-5 1-5

す。）、又は

[0022] [化 3]

(式中、 R'は水素原子、ハロゲン原子、モルホリノ、 4-C アルキルピぺラジン 1

1-5

ーィル若しくはジ（C アルキル）ァミノで置換されていても良い C アルキルを表す

1-5 1-5

。；)を表し、

R² R³の残りの一方が

[0024] [化 4]

[0025] {式中、 R⁸ R⁹はそれぞれ独立して、 [a]水素原子、 [b]ヒドロキシ若しくは C アル

1-5 コキシで置換されていてもよい C アルキルを表す力、 [c]R⁸と R⁹が一緒になつて C

1-5

=0を表す力、又は [d]R⁸と R⁹が一緒になつて環を形成し、 O— — S― -NR¹⁰ （式中、 R^1Gは水素原子又は C アルキルを表す。）を介していてもよい C のシク

1-5 3-8 口アルキレンを表し、 mは 0 3の整数を表し、 ¹、 R¹²はそれぞれ独立して水素原子又は C アルキルを表し、

Yは、水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、 N(R¹⁶)— (

1-5 1-5

,ΙΤ-,-,Ιδχ / . _π19 _/_μ·₁ + > τ-,16.

CO)u— (CR"R^ia)v— (CO)j— R^iy (式中、 R^lbは、 [a]水素原子、又は [b]シァノ若しくはじアルコキシで置換されて!、ても良!、C アルキルを表し、 R¹⁷ R¹⁸はそれぞ

1-5 1-5

れ独立して、水素原子又は C アルキルを表し、 u及び jは 0又は 1を表し、 Vは 1 5

-5

の整数を表し、 R は、水素原子、ヒドロキシ、シァ入アミ入 C アルコキシ、モルホ

1-5

リノ、 4 C アルキルピぺラジン— 1—ィル又はジ（C アルキル）アミノを表す。 [0026] ただし、 l)u及び jが同時に 0を表す場合には vは 2〜5の整数を表し、 2)R¹⁹がシァノ基を/ \表 (( す場合には jは 0を表す。 }、

c C

[0027] [化 5]

[0028] {式中、 p及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、 Zは— O—、— S(O) - (式中、 g g は 0〜2の整数を表す。）、カルボニル又は NR² （式中、 R^2Gは [a]水素原子、 [b ]C アルキルスルホ -ル、 [c]C アルカノィル、 [d]C アルコキシカルボ-ル、

1 -5 1 -5 1 -5

又は [e]シァ入若しくは C アルコキシで置換されていてもよい C アルキルを表

1 -5 1 -5

す。 }を表す。 }、又は、

[0029] [化 6]

[0030] {式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1〜3の整数を表し、 kは 0又は 1を表し、 Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、カルボキシル、シァノ

1 -5 1 -5

、ジ（C アルキル）アミ入モルホリノ、ピロリジン— 1—ィル、ピぺリジン— 1—ィル、 4

1 -5

— C アルキルピぺラジン— 1—ィル又は CONR²¹R²² (式中、 R²¹、 R²²はそれぞれ

1 -5

独立して、水素原子又は C アルキルを表す。 )を表す。 }を表す。 ]で表されるキナ

1 -5

ゾリン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物若しくは溶媒和物、それらの光学活性体若しくはラセミ体又はそれらのジァステレオマー混合物を有効成分とする分子シャペロン機能調節剤、

(2)前記一般式（I)のキナゾリン誘導体にお!、て、

R²は、 R²⁷SO NH- (式中、 R²⁷はモルホリノで置換されていてもよい C アルキル

2 1 -5 を表す。 )、 (R²⁸SO ) N— (式中、 R²⁸はモルホリノで置換されていてもよい C アル

2 2 1 - 5 キルを表す。）、 C アルコキシ、 CH COCH CONH—、 CH SCH CH CONH

1 -5 3 2 3 2 2 一、 N≡CCH CONH—、

2

[0031] [化 7]

[0032] {式中、 Xは一 C(O) 又は SO—を表し、 R 及びはそれぞれ独立して、水素

2

1 -5

1 -5 1 - 5

す。 }を表し、

R³は、

[0033] [化 8]

[0034] {式中、 mは 0〜3の整数を表し、

R⁸、 R⁹はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシ若しくはじアルコキシで置換され

1 -5

ていてもよい C アルキル、 R⁸と R⁹が一緒になつて— C(O) を表す力又は R⁸と R^£

1 -5

が一緒になつて環を形成し、 O—、— S―、 -NR¹⁰- (式中、 R^1C>は水素原子又は C アルキルを表す。）を介していてもよい C のシクロアルキレンを表し、

3-8

1、 R はそれぞれ独立して水素原子又は C アルキルを表し、

1 -5 1 - 5

CO)u— (CR¹⁷R¹⁸)v— (CO)j— R¹⁹ (式中、 R¹⁶は水素原子、又はシァノ若しくは C

1 -5 アルコキシで置換されて、ても良、C アルキルを表し、

1 - 5

R¹⁷、 R¹⁸はそれぞれ独立して水素原子又は C アルキルを表し、

1 -5

u及び jはそれぞれ独立して 0又は 1を表し、 Vは 1〜5の整数を表し、

R¹⁹は、水素原子、ヒドロキシ、シァノ、アミ入 C アルコキシ、モルホリノ、 4-C 7

1 -5 1 -5 ルキルピペラジン 1—ィル、又はジ（C アルキル）アミノを表す。

1 -5

[0035] ただし、 l)u及び jが同時に 0を表す場合には Vは 2〜5の整数を表し、 2)R¹⁹がシァノを表す場合には jは 0を表す。）、

[0036] [化 9]

[0037] (式中、 p及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、 Zは— O—、— S(O) - (式中、 g g

は 0〜2の整数を表す。）、 C(O)—、又は NR^2G （式中、 R^2Gは、水素原子、 C _ アルキルスルホ -ル、 C アルカノィル、 C アルコキシカルボ-ル、又はシァノ若

1 -5 1 -5

しくはじアルコキシで置換されて!、てもよ!/、C アルキルを表す。 )を表す。）、又

1 -5 1 - 5

は

[0038] [化 10]

[0039] (式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1〜3の整数を表し、 kは 0又は 1を表し、 Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、カルボキシル、シァノ

1 -5 1 -5

1 -5

— C アルキルピぺラジン— 1—ィル、又は CONR²¹R²² (式中、 R²¹、 R²²はそれぞ

1 -5

れ独立して水素原子又は C アルキルを表す。 )を表す。 )を表す。 }を表す。 ]である

1 -5

前記（1)に記載の分子シャペロン機能調節剤、

(3)前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、が

[0040] [化 11]

[0041] {式中、 mは 0〜3の整数を表し、

R⁸、 R⁹はそれぞれ独立して水素原子、 C アルコキシで置換されて、てもよ、C

1 -5 1 -5 アルキル、又は R⁸と R⁹が一緒になつて環を形成し、 O—、—NH を介していてもよい C のシクロアルキレンを表し、

3-8

1、 R¹²はそれぞれ独立して水素原子、又は C アルキルを表し、

1 -5

1 -5 1 - 5

CO)u (CR¹⁷R¹⁸)v (CO)j— R¹⁹ (式中、 R¹⁶は、水素原子、又はシァノ若しくは C 〜Cアルコキシで置換されて、ても良、C アルキルを表し、 R¹⁷、 R¹⁸はそれぞれ

5 1 -5

独立して水素原子又は C アルキルを表し、 u及び jはそれぞれ独立して 0又は 1を

1 -5

表し、 Vは 1〜5の整数を表し、 R¹⁹は、水素原子、ヒドロキシ、シァ入アミ入 C アルコキシ、モルホリノ、 4-C アルキルピぺラジン— 1—ィル、又はジ（C アルキル）

1 -5 1 -5 アミノを表す。ただし、 l)u及び jが同時に 0を表す場合には Vは 2〜5の整数を表し、 2) R¹⁹がシァノを表す場合には jは 0を表す。 ),

[0042] [化 12]

[0043] (式中、 p及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、 Zは— O—、— C(O) 、又は NR^2G （式中、 R^2Gは水素原子、 C アルキルスルホ -ル、 C アルカノィル、 C

1 -5 1 -5 1 -5 アルコキシカルボ-ル、又はシァノ若しくはじアルコキシで置換されて!、てもよ!/、C

1 -5

アルキルを表す。 )を表す。 )、又は

1 -5

[0044] [化 13]

[0045] (式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1〜3の整数を表し、 kは 0又は 1を表し、 Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、カルボキシル、シァノ

1 -5 1 -5

、ジ（C アルキル）アミ入モルホリノ、又は CONR²¹R²² (式中、 R²¹、 R²²はそれぞれ

1 -5

独立して水素原子、又は C アルキルを表す。 )を表す。 )を表す。 }である前記（1)

1 -5

又は（2)の、ずれかに記載の分子シャペロン機能調節剤、

(4)前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 R³が、

[0046] [化 14]

R⁸ R⁸

Y— (CH₂)m- Y— iCH₂)m— ^CH=CH- または ⁹

[0047] [式中、 mは 0又は 1を表し、

3-8

Yは、 C アルコキシ、 N(R )— (CO)u— (CH ) -(CO)j -Rⁱ⁹ {式中、 u及び jは

1 -5 2 2 0又は 1を表し、 R¹⁶は、水素原子、又は C アルコキシで置換されていても良い C

1-5 1- アルキルを表し、 R¹⁹は、水素原子、シァ入 C アルコキシ、モルホリ入 4— C ァ

1-5 1-5 ルキルピペラジン― 1—ィル、又はジ (C アルキル)アミノを表す。ただし、 R¹⁹がシ

1-5

ァノを表す場合、 jは 0を表す。 }、

[0048] [化 15]

[0049] {式中、 p及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、

Zは— O—又は— NR^2G— (式中、 R^2Gは水素原子、 C アルキルスルホ -ル、 C ァ

1-5 1-5 ルカノィル、 C アルコキシカルボ-ル、又はシァノ若しくは C アルコキシで置換さ

1-5 1-5

れて、てもよ、c アルキルを表す。 )を表す。 }、又は

1-5

[0050] [化 16]

[0051] {式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1又は 2を表し、

Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、又はカルボキ

1-5 1-5

シルを表す。 }を表す。 ]で表される前記（1)から（3)のいずれかに記載の分子シャぺロン機能調節剤、

(5)前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 R³が、

[0052] [化 17]

R⁸

Y— (CH₂)m ~ I = ~ ·

[0053] [式中、 mは 0又は 1を表し、

1-5 1-5 アルキル、又は R⁸と R⁹が一緒になつて環を形成し、— O—、—NH—を介していてもよい C のシクロアルキレンを表し、

3-8

Yは、 C アルコキシ、—N(R¹⁶)— (CH ) -R¹⁹ {式中、 R¹⁶は、水素原子、又は C アルコキシで置換されて、ても良、C アルキルを表し、 R¹⁹は、水素原子、シァ入

5 1-5

C アルコキシ、モルホリノ、 4-C アルキルピぺラジン 1 ィル、又はジ（C

1-5 1-5 1-5 アルキル)アミノを表す。ただし、 R¹⁹がシァノを表す場合、 jは 0を表す。 }、

[0054] [化 18]

[0055] {式中、 p及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、

Zは— O 又は— NR²— (式中、 R²は、水素原子、 C アルキルスルホ -ル、 C

1-5 1- アルカノィル、 C アルコキシカルボ-ル、又はシァノ若しくは C アルコキシで置

1-5 1-5

換されて、てもよ、c アルキルを表す。 )を表す。 }、又は

1-5

[0056] [化 19]

[0057] (式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1又は 2を表し、

Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、カルボキシル

1-5 1-5

を表す。）を表す。 ]である前記（1)から (4)のいずれかに記載の分子シャペロン機能調節剤、

(6)前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 R²が、 R²⁷SO NH- (式中、 R²⁷

2

は C アルキルを表す。 )、 C アルコキシ、又は

1-5 1-5

[0058] [化 20]

[0059] (式中、各記号は前記と同義である。）である前記（1)から（5)のいずれかに記載の分子シャペロン機能調節剤、

(7)前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 nが 1又は 2を表し、 R¹が、ハロゲン原子、シァ入 C アルキル、 C アルコキシ、 NR¹⁴R¹⁵ (式中、 R¹⁴及び R¹⁵は

1-5 1-5

それぞれ独立して水素原子、 C アルキル、 C アルカノィル、又は C アルキルスルホニルを表す。 )、 C アルキニル、又は C アルカノィルである前記（1)から（6

2- 5 1 -5

)の、ずれかに記載の分子シャペロン機能調節剤、

(8)前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 nが 2を表し、 R¹がハロゲン原子を表し、が

[0060] [化 21]

H

[0061] であり、 R³が

[0062] [化 22]

R⁸

ft³

[0063] [式中、 R⁸、R⁹は C アルコキシで置換されていてもよい C アルキルを表し、

1 -5 1 -5

Yは、— N(R¹⁶)— (CH )— R¹⁹ {式中、 R¹⁶は、 C アルコキシで置換されていても

2 2 1 -5

良い C アルキルを表し、 R¹⁹は、ジ（C アルキル）アミノを表す。 }、又は

1 -5 1 -5

[0064] [化 23]

[0065] (式中、 R^2Gは C アルコキシで置換されていてもよい C アルキルを表す。）を表す

1 -5 1 -5

。 ]で表されるキナゾリンィ匕合物である前記（1)から（7)の、ずれかに記載の分子シャペロン機能調節剤、

(9)キナゾリン誘導体力 -{4- [(3-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ァミノ] -7-[3-メチル -3-( 4-メチル -1-ピペラジニル )-1-ブチニル]- 6-キナゾリ二ル}アクリルアミドビス (4-メチルベンゼンスルホン酸である前記（1)から (8)の!、ずれかに記載の分子シャペロン機能調節剤、又は

(10)前記（1)から（9)の、ずれかに記載の分子シャペロン機能調節剤を含有する、熱ショック蛋白質が関与する疾患の予防又は Z及び治療のための、若しくは温熱治療増強作用のための医薬用組成物、

(11)熱ショック蛋白質が関与する疾患がホルモン依存性疾患、造血器腫瘍、又は悪性軟部腫瘍である前記（10)に記載の医薬組成物、

(12)ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大、子宫内膜症、又はホルモン感受性癌である前記（11)に記載の医薬組成物、

(13)ホルモン感受性癌力ホルモン感受性乳癌、ホルモン感受性前立腺癌、又はホルモン感受性子宫内膜癌である前記（12)に記載の医薬組成物、

(14)造血器腫瘍が、白血病、悪性リンパ腫、又は骨髄腫である前記（11)に記載の医薬組成物、

(15)悪性軟部腫瘍が、骨肉種又は軟部肉腫である前記（11)に記載の医薬組成物

(16)下記一般式（I)

[0066] [化 1]

[0067] (式中、各記号は前記（1)の通りである。）で表されるキナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジァステレオマー混合物を含有する、熱ショック蛋白質が関与する疾患の予防又は Z及び治療のための、若しくは温熱治療増強作用のための医薬用組成物、

(17)熱ショック蛋白質が関与する疾患がホルモン依存性疾患、造血器腫瘍、又は悪性軟部腫瘍である前記（16)に記載の医薬組成物、

(18)ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大、子宫内膜症、又はホルモン感受性癌である前記（17)に記載の医薬組成物、

(19)ホルモン感受性癌力ホルモン感受性乳癌、ホルモン感受性前立腺癌、又はホルモン感受性子宫内膜癌である前記（18)に記載の医薬組成物、

(20)造血器腫瘍が、白血病、悪性リンパ腫、又は骨髄腫である前記（17)に記載の医薬組成物、又は、

(21)悪性軟部腫瘍が、骨肉種又は軟部肉腫である前記（17)に記載の医薬組成物に関する。

発明の効果

[0068] 本発明によれば、前記一般式 (I)で表されるキナゾリン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物若しくは溶媒和物、それらの光学活性体若しくはラセミ体又はそれらのジァステレオマー混合物を有効成分として含む分子シャペロン機能調節剤を提供することができる。

図面の簡単な説明

[0069] [図 1]ヒト上皮癌由来 A-431細胞における HSP70誘導の時間変化のグラフである。縦軸は、対照ゥエルの細胞の HSP70発現量を 100とした時の化合物で処理した細胞の H SP70の発現量を示し、横軸は処理時間を表す。

[図 2]ウェスタンブロット法による各種腫瘍細胞での HSP70の発現を示す。各レーンはそれぞれ C:DMSO, A:化合物 A, ZD:ゲフィ -チブである。

[図 3]ウェスタンブロット法によりヒト乳癌由来 MCF-7細胞中のクライアントタンパク質の発現を示す。各レーンはそれぞれ C:DMSO, GA:ゲルダナマイシン， A:化合物 A, ZD: ゲフィ -チブであり、 ER a及び ARは核分画を、 HER2, AKT及び CDK4は細胞抽出液を各抗体で処理した。

[図 4]ヒト乳癌由来 MCF-7細胞をエストラジオールで刺激した時の細胞増殖に及ぼす化合物の影響を示す。縦軸は抑制率を、横軸は化合物の濃度を表す。図中、 Aは化合物 Aを、 TAMはタモキシフェンを示す。

[図 5]ヒト前立腺癌細胞由来 DU 145細胞の増殖に及ぼす温熱処理と化合物 Aとの影響を示す。縦軸は熱処理を施さな力つたプレートの対照ゥエルの吸光度を 100とした場合の化合物処理ゥエル又は熱処理ゥエルの吸光度を，横軸は化合物 Aの濃度を表す。

[図 6]ヌードマウス移植ヒト乳癌 MCF-7の増殖に及ぼすィ匕合物 Aの影響を示す。縦軸は，腫瘍重量を，横軸は化合物 Aの投与量を表す。 1群 5匹， *： p〈0.05、溶媒投与群を対照とした Dunnett法による。

[図 7]ヒト乳癌由来 T-47D細胞における蛋白質のュビキチンィ匕に及ぼすィ匕合物 Aの影響を示す。縦軸は対照を 100とした時の化合物処理によるュビキチンィ匕蛋白質の割合を表し、横軸は処理時間を表す。

発明を実施するための最良の形態

[0070] 本発明における各定義は次の通りである。

[0071] 本発明の化合物は前記一般式 (I)で表されるキナゾリン誘導体である。

[0072] 前記一般式 (I)の各置換基にお!、て定義されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、 C〜Cアルキル基としては、メチル

1 5

基、ェチル基、 _n—プロピル基、 iso プロピル基、 n ブチル基、 iso ブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、 C〜

1

Cアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 iso プロポキシ

5

基、 n—ブトキシ基、 iso ブトキシ基、 sec ブトキシ基、 tert ブトキシキ基、 n—ペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基等が挙げられ、 C〜Cアルケニル基としては、

2 5

ビュル基、 1 プロぺ-ル基、 2—プロぺ-ル基、 1ーブテュル基、 2—メチルプロぺンー 1ーィル基、 2—ブテュル基、 1 ペンテ-ル基、 2—ペンテ-ル基等が挙げられ、 C〜Cアルキ-ル基としては、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 1ーブチュル基、 1

2 5

ペンチニル基等、 C〜Cアルカノィル基としては、ホルミル基、ァセチル基、プロピ

1 5

ォ-ル基、プチリル基、イソバレリル基、バレリル基等

が挙げられ、 C〜Cアルキルスルホ-ル基としては、メチルスルホ -ル基、ェチルス

1 5

ルホニル基等が挙げられ、 c〜cシクロアルキレン基としては、シクロプロパン基、シ

3 8

クロブタン基、シクロペンタン基、シクロへキサン基等が挙げられ、 c〜Cアルカノィ

1 5 ルォキシ基としては、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基等が挙げられ、 C〜 Cアルキルスルホ-ル基としては、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基等が挙

5

げられ、 C〜Cアルコキシカルボ-ル基としては、メトキシカルボ-ル基、エトキシカ

1 5

ルポニル基等が挙げられる。

[0073] 本発明のキナゾリン誘導体は、公知の方法により相当する酸又は塩基によって塩に変換される。

[0074] 塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、あるいはギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、 p トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。またナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、マグネシウム塩、力ルシゥム塩等のアルカリ土類金属との塩、あるいはアンモ-ゥム塩、薬理学的に許容される有機アミン (テトラメチルァミン、トリェチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシェチルァミン）、リジン、アルギニン等）との塩が挙げられる。

[0075] 本発明のキナゾリン誘導体は、各種の立体構造をとることができる。例えば、不斉炭素原子を中心に考えた場合、その絶対配置は (S)体、（R)体のいずれでもよぐ又はラセミ体であってもよい。純粋な形態の光学異性体若しくはジァステレオ異性体、それら異性体の任意の混合物、又はラセミ体等は、いずれも本発明の範囲に包含される。

[0076] また、式 (I)で表されるキナゾリン誘導体は、例えば水和物のような溶媒和ならびに非溶媒和の形で存在することが出来るものであり、本発明は、抗癌活性を有する全てのこの種の溶媒和形を包含する。

[0077] 以下、表 1〜表 9に本発明化合物の好ましい具体例を示す。表中、 Meはメチル基を、 Etはェチル基を、 Prはプロピル基を表す。

[0078] [表 1]

藥換え用艨概則 [表 2] 表 2

Y¹ Υ¹ Υ¹

O

、、

C0₂H

Ν、 0、

MeO: i、

HO' MeO, Ν、で N

NC N

Ν、で、、し N、 Me₂N

で N、、、

Me0₂SN' l、

MeO. " 、 N、

羞渙ぇ紘^ 表 3

Y^z Y²

差換え用紙 «2^ [表 4] 表 4

Υ² Υ²

羞換え用紙（細 3^' [表 5 ]

表 5

Υ^ζ

Me₂N

、 o

N N

MeN

0^1

羞 ¾え用紙 083] [表 6 ]

表 6

R^z R^z

、

¾ぇ用狨 im 表 7 ]

表 7

R^z R^z

莛 ϋえ用滅 w ) [0085] [表 8 ]

表 8

χ¹ X¹ X¹

MeO' N

差換え用艤 ^ [0086] [表 9 ]

表 9

Ar Ar Ar

¾

OfAe

CI

S0₂Me

ガ

XX Me

N0₂

[0087] 本発明において「熱ショック蛋白質」とは、任意の適当な熱ショック蛋白質 (HSP)又はその複合体であってよぐ好ましくは HSP70や HSP90である。

[0088] 本発明にお、て「分子シャペロン機能調節」とは、 HSP自身の発現量調節やクライアント蛋白質を含む HSP複合体形成に対する作用を介して分子シャペロン機能の阻害やクライアント蛋白質の分解を促進することである。

[0089] 本発明において「熱ショック蛋白質が関与する疾患」の具体例としては、ホルモン依存性疾患、造血器腫瘍又は悪性軟部腫瘍が挙げられる。差換え用紙 ¾1鶴) [0090] 本発明にお、て「ホルモン依存性疾患」とは、その疾患の病態活動にホルモンを必要とする疾患であり、好ましくはステロイドホルモンが病態活動に関与する疾患である。具体的には前立腺肥大、子宮内膜症又はホルモン感受性癌等が挙げられる。

[0091] 本発明にお、て「ホルモン感受性癌」の具体例としてはホルモン感受性乳癌、ホルモン感受性前立腺癌又はホルモン感受性子宮内膜癌が挙げられる。

[0092] 本明細書で、前記一般式 (I)で表される化合物としては、国際公開第 02Z66445 号パンフレットに記載されたキナゾリンィ匕合物を挙げることができ、これらの化合物の製造方法は、上記明細書に記載されている。

[0093] さらに、前記一般式 (I)の医薬上許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物、それらの光学活性体若しくはラセミ体又はそれらのジァステレオマー混合物は、通常の方法で合成することができる。

[0094] 上記方法にて得られる前記一般式 (I)の化合物、またはその医薬上許容し得る塩、水和物、若しくは溶媒和物、それらの光学活性体若しくはラセミ体又はそれらのジァステレオマー混合物は、分子シャペロン機能調節剤として有用であり、熱ショック蛋白質が関与する疾患の予防及び Z又は治療薬として有用であり、さらに、温熱治療増強作用薬としても有用である。

[0095] 本発明の予防及び Z又は治療剤として有効成分である前記一般式 (I)の化合物又はその塩の 1種又は 2種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されるべきである。

[0096] 薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 _PH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることができる。

[0097] 経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることができる。 [0098] 注射あるいは点滴用に適する製剤には、溶解剤、溶解補助剤、等張化剤又は _PH 調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。

[0099] また、本発明における分子シャペロン機能調節剤は、 5—フルォロウラシル (5- Fluor ouracil)、ゲムシタビン (Gemcitabine)、ドキソルビシン (Doxorubicin),イリノテカン (Irinot ecan)、シスプラチン (Cisplatin)、パクリタキセル (Paclitaxel)、ビンクリスチン (Vincristine) 、エトポシド (Etoposide)、トラスッズマブ (Trastuzumab)又はイマチ-ブ (Imatinib)等の抗癌剤、リュープロレリン (Leuprorelin)、タモキシフェン (Tamoxifen),アナストロゾール（ Anastrozole)又はゴセレリン (Goserelin)等のホルモン療法剤、ダラ-セトロン (Graniset ron)、デキサメタゾン (Dexamethasone)又はメトクロプラミド (Metoclopramide)等の制吐剤等と併用してもよい。

[0100] 本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。例えば、 HSPが関与する疾患に対しては、症状の悪ィ匕の防止ないしは症状の軽減等を目的として、静脈内、動脈内、又は心臓内に注射により投与することが好ましい。

[oioi] 本発明の医薬の投与量は、熱ショック蛋白が関与する疾患の予防及び Z又は治療の目的、患者の年齢や状態等の条件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して 0.001〜100mg/kg程度を一日あたり 1回あるいはそれ以上に分けて注射又は点滴により投与する力 0.001〜100mg/kg程度を一日あたり 1回あるいはそれ以上に分けて経口的に投与することが好ましい。

実施例

[0102] 以下、本発明について実施例を挙げて詳細に説明するが、その要旨を越えない限り、本発明は以下に限定されるものではない。

[0103] なお、各実施例の実験に使用した試薬、化合物、腫瘍細胞は以下の通りである。

HSP70特異的抗体：ストレスジン社製、 #SPA-810

抗 HER2抗体：ネオマーカーズ社製、 Ab-15

抗 EGFR抗体：アップステート社製、 #06-129

抗 ER a抗体：サンタクルズ社製、 sc-7207

抗 AR抗体：サンタクルズ社製、 sc-815 抗 AKT抗体：セルシグナリング社製、 #9272

抗 CDK4抗体：アップステート社製、 #06-139

抗ュビキチン抗体：サンタクルズ社製、 sc-8017

化合物 A：下記化合物を国際公開第 02Z66445号パンフレットの記載に準じて合成し、実験に使用した。

N- {4- [(3-し hloro- 4- fluorophenyl)ammo」- 7- methyト 3- (4- methyト 1- piperazinyl)- 1 -buthynyl]-6-quinazolinyl}acryiamiae bis(4— methylbenzenesulfonate)}

[0104] [化 24]

[0105] 化合物 B〜F：下記化合物を国際公開第 02Z66445号パンフレットの記載に準じて合成し、実験に使用した。

[0106] 化合物 B :

N- ([4- (3-し hloro- 4- fluorophenyl)ammo]_ 7- - [4- (2- methoxyetnyl)- 1- piperazinyl]- 3- methyト 1- butynyl}- 6- quinazoiinyl)acrylamide

[0107] [化 25]

[0108] 化合物 C:

N- {4- [(3- Chloro- 4- fluorophenyl)amino]_ 7- [3- (4- methyト 1- piperazinyl)- 1- propynyl]

-6-quinazolinyl}acrylamide

[0109] [化 26]

[0110] 化合物 D:

N- {4- [(3- Cyano- phenyl)amino]_ 7- [3- methyト 3- (4- methyト 1 - piperazinyl)- 1 - butynyl ] -6-quinazolinyl}acrylamide

[0111] [化 27]

[0112] 化合物 E:

N- {4- [(3- Chloro- 4- fluorophenyl)amino]_ 7- [4- (4- methyト 1- piperazinyl)- 4- tetrahydr opyranylethynyl]-6-quinazolinyl}acrylamide

[0113] [化 28]

[0114] 化合物 F:

(3 - Chloro - 4- fluorophenyl) - (7 - ethoxy- 6- {3 - methyト 3 - [methyト (1 - methyト 4 - piperidinyl)amino]-l-butynyl}-4-quinazolinyl)amine

[0115] [化 29]

[0116] ゲフィ -チブ：キナゾリン骨格を有し、抗悪性腫瘍剤として知られて、る下記化合物を国際公開第 96Z33980号パンフレットの記載に準じて合成し、対照薬として実験に使用した。

4— (3 —し hloro—4'— fluoroanilinoノ— 7— methoxy—り— (3— morpholinopropoxy)quinazoline [0117] [化 30]

[0118] ゲルダナマイシン： Cat. # G 3381、シグマ社より入手

ボルテゾミブ：プロテアソーム阻害剤として知られてヽる下記化合物を米国特許第 6 083903号明細書に準じて合成し、対照薬として実験に使用した。

[0119] [化 31]

[0120] XTT(2,3— Bis(2— methoxy— 4— nitro— 5— sulfophenyl)— 2H— tetrazolium— 5— carboxaniiideノを試薬として用いた： Cat. # X 4251、シグマ社より入手

A-431細胞:ヒト上皮癌由来 A-431細胞、東北大学医学部 ·加齢医学研究所 ·医用細胞資源センター (以下、細胞資源センターと記す。はり入手。

TE-8細胞：ヒト食道癌由来 TE-8細胞 (細胞資源センターより入手）

NCI-H520細胞：ヒト肺癌由来 NCI-H520細胞（ATCCより入手）

HPAC細胞：ヒト脾癌由来 HPAC細胞 (ATCCより入手）

DU145細胞：ヒト前立腺癌由来 DU145細胞 (ATCCより入手）

KPL-4細胞:ヒト乳癌由来 KPL-4細胞 (川崎医科大学，紅林淳一先生より分与、文献

： Kurebayashi, J., et al, British J Cancer, 79, 707-717, 1999)

MKN-45細胞：ヒト胃癌由来 MKN-45細胞（ヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手）

DLD-1細胞：ヒト結腸癌由来 DLD-1細胞 (ATCCより入手）

MCF-7細胞：ヒト乳癌由来 MCF-7細胞（ATCCより入手）

T-47D細胞：ヒト乳癌由来 T-47D細胞（ATCCより入手）

実施例 1 ヒト上皮癌由来 A-431細胞を用いた時間依存的な HSP70誘導作用 (方法) A-431細胞を 12ゥエルプレートで培養し、およそ 70-80%程度に増殖した時点で、化合物 A及び対照薬ゲフィ -チブを各々 10 μ Μとなるように添加した。

[0121] 尚、対照には DMSOを 0.1%添カ卩した。添加後、 6、 9、 12及び 24時間後に細胞を集めて細胞抽出液を調製した。 HSP70特異的抗体を用いたウェスタンプロット法により細胞抽出液中の HSP70タンパク質の発現を調べた。 PVDF膜上の HRP標識 2次抗体による化学発光量を HSP70の発現量とし、対照ゥエルの細胞の HSP70発現量を 100として T/C (%)を求めた。

[0122] 結果を図 1に示す。

(結果)化合物 A (-〇 -）で処理した A-431細胞では、処理後 6時間後から 12時間後まで HSP70の発現が時間依存的に上昇し、 24時間後には大きく減少した。この減少は化合物 Aの細胞障害性作用によるものと考えられた。一方、ゲフィニチブ（-拳-)で処理した A-431細胞では、 12時間後まで HSP70発現の明らかな上昇が見られず、 24時間後には HSP70の発現が減少した。

[0123] このことから、化合物 Aにより HSP70が誘導されることが明ら力となった。さらに、化合物 Aの処理 6時間後力 HSP70が誘導されることが明ら力となった。

[0124] 実施例 2各種ヒト腫瘍由来細胞での HSP70誘導作用

(方法)化合物 Aの HSP70誘導作用につ、て、各種ヒト腫瘍細胞での誘導を検討した

[0125] TE- 8細胞、 NCI- H520細胞、 HPAC細胞、 DU145細胞、 KPL- 4細胞、 MKN- 45細胞、 HL-60細胞及び DLD-1細胞をそれぞれ 12ゥヱルプレートで培養した。

[0126] 70-80%程度に各細胞が増殖した時点で、化合物 A及び対照薬ゲフィ二チブを各々 10 Mとなるよう〖こ添加した。対照ゥエルには DMSOを 0.1%添カ卩した。添加後、 9時間後に細胞を集めて細胞抽出液を調製した。 HSP70特異的抗体を用いたウェスタンブロット法により各腫瘍細胞抽出液中の HSP70タンパク質の発現を調べた。

[0127] 結果を図 2に示した。

(結果)いずれのヒト腫瘍由来細胞でも、化合物 A処理 9時間後の HSP70発現は DMS 0処理対照に比べて上昇した。一方、ゲフィ -チブ処理腫瘍細胞では、 HSP70発現の明らかな上昇が見られな力つた。 [0128] このことから、化合物 Aは広範囲の腫瘍細胞で HSP70を誘導することが明ら力となつた。

[0129] 実施例 3HSP90クライアントタンパク質の発現抑制作用

(方法） HSP90シャペロンのクライアントタンパク質 EGFR、 HER2、 ER a、 AR、 AKT及び CDK4の発現に及ぼすィ匕合物 Aの影響を検討した。

[0130] MCF-7細胞を直径 10cmの培養ディッシュで培養し、 70-80%程度に増殖した時点で、化合物 A及び対照薬ゲフィ -チブを各々 10 Mとなるように添加した。陽性対照としてゲルダナマイシンを 1 μ Μで、また陰性対照には DMSOを 0.1%それぞれ添カ卩した。

[0131] 化合物添加後、 24時間後に細胞を集めて二分し、半分の細胞より細胞抽出液を調製し、残り半分の細胞より細胞質画分と核画分を調製した。細胞質画分及び核画分の調製には NER- PER (商標） Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagents (PIERC E社製、 # 78833)を用いた。各クライアントに特異的な抗体を用いたウェスタンブロット法により各腫瘍細胞抽出液及び核画分中のクライアントの発現を調べた。

[0132] 結果を図 3に示した。

(結果) 、ずれのクライアントも、 DMSO処理対照細胞に比べてゲルダナマイシン処理群ならびに化合物 A処理細胞で発現が減少した。一方、ゲフィ -チブ処理腫瘍細胞では、クライアントの明らかな減少は見られな力つた。このことから、化合物 Aは分子シャペロン機能を阻害することが示唆された。

[0133] 実施例 4エストラジオール（E2)依存的な細胞増殖に対する抑制作用

(方法）ェストロジェン受容体を発現し、エストラジオール（E2、 17 j8 -Estradiol, Cat. # E 1024、シグマ社）に反応して増殖するヒト乳癌由来 MCF-7細胞を用いて、 E2存在下の細胞増殖に及ぼすィ匕合物 Aの影響を検討した。対照化合物として、 E2刺激によるヒト乳癌由来 MCF-7細胞の増殖を抑制することが知られているタモキシフェン（Can cer Res., 62, 2474-2477, 2002) (Cat. # T 9262、シグマ社）を用いた。活性炭処理した牛胎児血清を、 5%含むフエノールレッド非添加の DME.F12混合培地に MCF-7細胞を懸濁し、 2 X 10⁴個/ゥエルで 24ゥエルプレートに培養した。翌日（Day 1)、培地交換時にプレートの半分のゥエルに E2を最終濃度 10 nMとなるように添加し、残り半分のゥエルには培地のみを添カ卩した。化合物 Aは 0.037、 0.11、 0.33、 1及び 3 μ Μで、またタモキシフェンは 0.062、 0.19、 0.56、 1.7及び 5 Mでゥエルに添カ卩した。

[0134] Day 4及び Day 7に培地を捨て、同じ組成の培地をカ卩えて培養を続けた。尚、対照ゥエルには培地のみをカ卩えた。

[0135] Day 10に XTTを用いた色素法により細胞増殖活性を測定した。

[0136] すなわち、培養終了後 XTTを各ゥエルに添加し、 4時間発色後反応液を 96ゥエルプレートに移し、 492應の吸光度を測定した。

[0137] 以下の式により抑制率を算出した。

[0138] 抑制率 (%) = {1- [(E2存在下、化合物添加ゥエルの吸光度)— (E2非添加対照ゥエルの吸光度)] ÷[(E2存在下、対照ゥエルの吸光度) (E2非添加対照ゥエルの吸光度)] X 100

結果を図 4に示した。

(結果)化合物 A ( -〇 -）はタモキシフン（-△ -)と同様に E2刺激によるヒト乳癌由来 MCF-7細胞の増殖を抑制することが明らかになつた。

[0139] 実施例 5温熱処理と化合物 Aとの併用による細胞増殖抑制の増強作用

(方法)ヒト前立腺癌由来 DU 145細胞を用いて、温熱処理時の細胞増殖抑制作用に対する化合物 Aの影響を検討した。 DU 145細胞を 1 X 10⁴個/ゥエルで 96ゥエルプレート 2枚に培養した。翌日、化合物 Aを 0.37、 1.1、 3.3及び 10 /z Mとなるようにそれぞれのプレートに添加後、 1枚のプレートは 43°Cに設定した 5%COインキュベーター内

2

で 4時間培養し（熱処理)、もう 1枚のプレートは 37°C、 5%COインキュベーター内で同

2

様に 4時間培養した。 4時間後、生理食塩水で 3回ゥエルを洗浄し、増殖培地を加えて 37°C、 5%COインキュベーター内で 24時間培養した。

2

[0140] 細胞増殖活性の測定には、実施例 4と同じく XTTによる色素法に拠った。すなわち、培養後， XTTを各ゥエルに添加し、 4時間後、 492應の吸光度を測定した。

[0141] 熱処理を施さなかったプレートの対照ゥエルの吸光度を 100とし、以下の式より T/C (%)を求めた。

[0142] T/C (%) = [熱処理した対照ゥエル又は化合物処理したゥエルの吸光度 ÷熱処理をしな力つた対照ゥエルの吸光度] X 100

結果を図 5に示した。 (結果)この結果、化合物 Aの濃度を増加することで熱ショックによる細胞死が増強されることが明ら力となった。

[0143] 実施例 6ヌードマウス移植ヒト乳癌由来 MCF-7に対する化合物 Aの抗腫瘍効果

(方法）日本クレア株式会社より購入した雌ヌードマウスの皮下にヒト乳癌由来 MCF-7 細胞を移植し、その増殖に及ぼす化合物 Aの影響を検討した。 Glass microfibre filter GF/B (ワットマン製、 #1821 05)の小細片に 17 β -Estradiol溶液を滴下して 500 μ g/fi Iterのペレットを作製した。雌 Balb/cヌードマウスの頸部皮下にこのペレットを移植後、 MCF-7細胞を 5 X 10⁶個/マウスで右背部皮下に移植した。移植後 7日目から 1群 5匹のヌードマウスに化合物 Aを 30及び 100 mg/kgで 1日 1回、 2週間経口投与した。

[0144] 対照には溶媒として用いた 0.5%トラガカント溶液を同様に投与した。最終投与の翌日にヌードマウスを麻酔下で屠殺し、皮下腫瘍を摘出して重量を測定した。各群の平均腫瘍重量と標準誤差を算出し、溶媒投与群を対照として Dmrnett法で統計解析した。

[0145] 結果を図 6に示した。

(結果）図 6に示すように、対照群に比べて化合物 Aを 100 mg/kg投与した群で腫瘍重量が有意に減少した。

[0146] このことから、化合物 Aはエストロジェンで増殖させた MCF-7乳癌に対して抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。

[0147] 実施例 7ヒト乳癌由来 T-47D細胞を用いた化合物 Aから Fの HSP70誘導作用

(方法) T-47D細胞を 12ゥエルプレートで培養し、およそ 70-80%程度に増殖した時点で、化合物 A, B, C, D, E及び Fを各々 10 μ Μとなるように添カ卩した。

[0148] 尚、対照には DMSOを 0.1%添加した。添加後、 9時間後に細胞を集めて細胞抽出液を調製した。 HSP70特異的抗体を用いたウェスタンプロット法により細胞抽出液中の Η SP70タンパク質の発現を調べた。 PVDF膜上の HRP標識 2次抗体による化学発光量を HSP70の発現量とし、対照ゥエルの細胞の HSP70発現量を 100として T/C (%)を求めた。

[0149] 結果を表 10に示す。

[0150] [表 10] 化合物実酸 1

対照 100 100

A 299 895

B 482

C 207

D 446

E 172

F 141

[0151] (結果)ィ匕合物 A〜Fで処匕理 ^mした T-47D細胞では，対照に比べて HSP70の発現が上

(M

昇した。

[0152] この結果より、化合物 A〜Fを用いて T-47D細胞を 9時間処理することで細胞内に H

SP70が誘導されることが示された。

[0153] 実施例 8ヒト乳癌由来 T-47D細胞における化合物 Aのュビキチンィ匕蛋白質誘導作用

(方法) T-47D細胞を 6ゥエルプレートで培養し、およそ 70-80%程度に増殖した時点で、化合物 Aを 1、 3及び 10 Mで,またボルテゾミブ (PS-341)及びゲルダナマイシン（ GA)をそれぞれ 3 Mとなるように添カ卩した。尚、対照には DMSOを 0.1%添カ卩した。添加後、 1、 3、 6及び 24時間後に細胞を集めて細胞抽出液を調製した。ュビキチン特異的抗体を用いたウェスタンプロット法により細胞抽出液中のュビキチンィ匕された蛋白質の発現を調べた。

[0154] PVDF膜上の HRP標識 2次抗体による化学発光量をュビキチンィ匕蛋白質の発現量とし、対照ゥエルの細胞抽出液の発現量を 100として T/C (%)を求めた。

[0155] 結果を図 7に示す。

(結果)ボルテゾミブ（-〇 -）で処理した T-47D細胞では、 3時間後から顕著なュビキチンィ匕蛋白質の出現が見られた。一方、化合物 A 1 M (-拳-)及びゲルダナマイシン（-口-)で処理した T-47D細胞では、 24時間後まで蛋白質のュビキチン化は見られなかった。これに対して化合物 A 3 (-A_) /z M及び 10 /z M (-園-)で処理した T-47D 細胞では，処理後 6時間後からュビキチンィ匕された蛋白質の量が上昇し、 24時間後まで持続した。

[0156] このこと力ら、化合物 A 3 μ Μ及び 10 μで処理することにより、 6時間後からュビキチン化蛋白質が出現することが明らかとなった。

産業上の利用可能性

[0157] 本発明によれば、前記一般式 (I)で表されるキナゾリン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物若しくは溶媒和物、それらの光学活性体若しくはラセミ体又はそれらのジァステレオマー混合物を有効成分として含む分子シャペロン機能調節剤を提供することができる。

[0158] なお、本出願は、日本特許出願特願 2004— 254716号を優先権主張して出願されたものである。

Claims

請求の範囲下記一般式（I)

[化 1]

[式中、 nは 0〜3の整数を表し、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シァノ、ニトロ、トリフルォロメチル、 C アルキル、 C アルコキシ、 S(O) R¹³ (式中、 fは

1-5 1-5 f

0〜2の整数を表し、 R¹³は C アルキルを表す。 )、 NR¹⁴R¹⁵ (式中、 R¹⁴及び R¹⁵

1-5

はそれぞれ独立して水素原子、 C アルキル、 C アルカノィル又は C アルキル

1-5 1-5 1-5 スルホニルを表す。）、 C アルケニル、 C アルキニル又は C アルカノィルを表

2-5 2-5 1-5

し、

R²、 R³のいずれか一方は、

R²⁷SO NH (式中、 R²⁷はモルホリノで置換されていてもよい C アルキルを表

2 1-5 す。）、（R²⁸SO ) N— (式中、 R²⁸はモルホリノで置換されていてもよい C アルキル

2 2 1-5 を表す。）、 C アルコキシ、 CH COCH CONH—、 CH SCH CH CONH—、 N

1-5 3 2 3 2 2

CCH CONH—、

2

[化 2]

(式中、 Xは— C(O) 又は SO—を表し、 R⁴、 IT及び R。はそれぞれ独立して、水

2

素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子、モノレホリノ、 4 C ァノレキノレビペラジン

1-5

—1—ィルもしくはジ（C アルキル）ァミノで置換されていても良い C アルキルを

1-5 1-5 表す。 )、又は

[化 3]

(式中、 R⁷は水素原子、ハロゲン原子、モルホリノ、 4-C アルキルピぺラジン —1—ィルもしくはジ（C アルキル）ァミノで置換されていても良い C アルキルを

1-5 1-5

表す。）を表し、

R²、 R³の残りの一方が

[化 4]

{式中、 R⁸、 R⁹はそれぞれ独立して、 [a]水素原子、 [b]ヒドロキシもしくは C ァ

1-5 ルコキシで置換されていてもよい C アルキルを表す力、 [c]R⁸と R⁹が一緒になつて

1-5

C=0を表す力、又は [d]R⁸と R⁹が一緒になつて環を形成し、 O—、— S―、 -NR¹ ⁰—（式中、 R^1Gは水素原子又は C アルキルを表す。）を介していてもよい C のシ

1-5 3-8 クロアルキレンを表し、 mは 0〜3の整数を表し、尺¹¹、 R¹²はそれぞれ独立して水素原子又は C アルキルを表し、

1-5

Yは、水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、 N(R¹⁶)

1-5 1-5

— (CO)u— (CR¹⁷R¹⁸)v— (CO)j— R¹⁹ (式中、 R¹⁶は、 [a]水素原子、又は [b]シァノもしくはじアルコキシで置換されて!、ても良!、C アルキルを表し、 R¹⁷、 R¹⁸はそれ

1-5 1-5

ぞれ独立して、水素原子又は C アルキルを表し、 u及び jは 0又は 1を表し、 Vは 1〜

1-5

5の整数を表し、 R¹⁹は、水素原子、ヒドロキシ、シァ入アミ入 C アルコキシ、モル

1-5

ホリノ、 4 C アルキルピぺラジン— 1—ィル又はジ（C アルキル）アミノを表す。

1-5 1-5

ただし、 l)u及び jが同時に 0を表す場合には Vは 2〜5の整数を表し、 2)R¹⁹がシァノ基を表す場合には jは 0を表す。 }、

[化 5]

{式中、 P及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、 Zは— 0—、— S(O)—(式中 g

、 gは 0〜2の整数を表す。）、カルボニル又は NR² （式中、 R²は [a]水素原子、 [b]C アルキルスルホ -ル、 [c]C アルカノィル、 [d]C アルコキシカルボ-ル

1-5 1-5 1-5

、又は [e]シァ入もしくはじアルコキシで置換されて!、てもよ!/、C アルキルを表

1-5 1-5

す。 }を表す。 }、又は、

[化 6]

{式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1〜3の整数を表し、 kは 0又は 1を表し、 Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、カルボキシル、シ

1 -5 1 -5

ァ入ジ（C アルキル）ァミノ、モルホリノ、ピロリジン— 1—ィル、ピぺリジン— 1—ィ

1 - 5

ル、 4 C アルキルピぺラジン— 1—ィル又は CONR²¹R²² (式中、 R²¹、 R²²はそれ

1 -5

ぞれ独立して、水素原子又は C アルキルを表す。 )を表す。 }を表す。 ]で表される

1 - 5

キナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジァステレオマー混合物を有効成分とする分子シャペロン機能調節剤。

[2] 前記一般式（I)のキナゾリン誘導体にお!、て、

R²は、 R²⁷SO NH- (式中、 R²⁷はモルホリノで置換されていてもよい C アルキルを表す。 )、 (R"°SO ) N- (式中、。はモルホリノで置換されていてもよい C ァ

2 2 1 - 5 ルキルを表す。）、 C アルコキシ、 CH COCH CONH—、 CH SCH CH CON

H—、 N≡CCH CONH-

2

[化 7]

{式中、 Xは— C(O) 又は SO—を表し、 R 及び R。はそれぞれ独立して、水

2

1 -5

1 -5 1 -5 表す。 }を表し、

R³は、

[化 8]

または {式中、 mは 0〜3の整数を表し、

R⁸、 R⁹はそれぞれ独立して水素原子、ヒドロキシもしくは C アルコキシで置換さ

1-5

れていてもよい C アルキル、 R⁸と R⁹が一緒になつて— C(O) を表す力、又はと

1-5

R⁹が一緒になつて環を形成し、 O—、— S―、 -NR¹⁰- (式中、 R^1C>は水素原子又はじアルキルを表す。）を介していてもよい C のシクロアルキレンを表し、

1-5 3-8

尺¹¹、 R¹²はそれぞれ独立して水素原子又は C アルキルを表し、

1-5

1-5 1-5

— (CO)u— (CR¹⁷R¹⁸)v— (CO)j— R¹⁹ (式中、 R¹⁶は水素原子、又はシァノもしくは C アルコキシで置換されて、ても良、C アルキルを表し、

-5 1-5

1-5

R¹⁹は、水素原子、ヒドロキシ、シァ入アミ入 C アルコキシ、モルホリノ、 4-C

1-5 1 アルキルピぺラジン— 1—ィル、又はジ（C アルキル）アミノを表す。

-5 1-5

ただし、 l)u及び jが同時に 0を表す場合には Vは 2〜5の整数を表し、 2)R¹⁹がシァノを表す場合には jは 0を表す。）、

[化 9]

(式中、 P及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、 Zは— 0 、 S(O)—(式中 g

、 gは 0〜2の整数を表す。）、 C(O) 、又は— NR²— (式中、 R²は、水素原子、 C アルキルスルホ -ル、 C アルカノィル、 C アルコキシカルボ-ル、又はシァノ

1-5 1-5 1-5

もしくはじアルコキシで置換されて!、てもよ!/、C アルキルを表す。 )を表す。）、

1-5 1-5

又は

[化 10]

(式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1〜3の整数を表し、 kは 0又は 1を表し、 Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 c アルカノィルォキシ、カルボキシル、シ

1-5 1-5

1-5

ル、 4— C アルキルピぺラジン— 1—ィル、又は CONR²¹R²² (式中、 R²¹、 R²²はそ

1-5

れぞれ独立して水素原子又は C アルキルを表す。 )を表す。 )を表す。 }を表す。 ]

1-5

である前記請求項 1に記載の分子シャペロン機能調節剤。

前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、が

[化 11]

{式中、 mは 0〜3の整数を表し、

1-5 1 アルキル、又は R⁸と R⁹が一緒になつて環を形成し、 O—、—NH を介していて

-5

もよ!/、C のシクロアルキレンを表し、

3-8

尺¹¹、 R¹²はそれぞれ独立して水素原子、又は C アルキルを表し、

1-5

1-5 1-5

— (CO)u— (CR¹⁷R¹⁸)v— (CO)j— R¹⁹ (式中、 R¹⁶は、水素原子、又はシァノもしくは C 〜Cアルコキシで置換されて、ても良、C アルキルを表し、 R¹⁷、 R¹⁸はそれぞれ

1 5 1-5

1-5

表し、 Vは 1〜5の整数を表し、 R¹⁹は、水素原子、ヒドロキシ、シァ入アミ入 C アル

1-5 コキシ、モルホリノ、 4-C アルキルピぺラジン 1 ィル、又はジ（C アルキル）

1 -5 1-5 アミノを表す。ただし、 l)u及び jが同時に 0を表す場合には Vは 2〜5の整数を表し、 2) R¹⁹がシァノを表す場合には jは 0を表す。 ),

[化 12]

(式中、 p及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、 Zは— O—、— C(O) 、又は NR^2G （式中、 R^2Gは水素原子、 C アルキルスルホ -ル、 C アルカノィル、 C アルコキシカルボ-ル、又はシァノもしくはじアルコキシで置換されて!、てもよ!/ヽ

-5 1-5

c アルキルを表す。 )を表す。 )、又は

1-5

[化 13]

1-5 1-5

ァ入ジ（C アルキル）アミ入モルホリノ、又は CONR²¹R²² (式中、 R²¹、 R²²はそれ

1-5

ぞれ独立して水素原子、又は C アルキルを表す。 )を表す。 )を表す。 }である請求

1-5

項 1又は 2のいずれかに記載の分子シャペロン機能調節剤。

[4] 前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 R³が、

[化 14]

R。 R。

Y— (CH₂)m Y— (CH₂)m— ^CH=CH- または ⁹

[式中、 mは 0又は 1を表し、

1-5 1 アルキル、又は R⁸と R⁹が一緒になつて環を形成し、— O—、—NH—を介していて

-5

もよ!/、C のシクロアルキレンを表し、

3-8

Yは、 C アルコキシ、— N(R¹⁶)— (CO)u— (CH ) -(CO)j-R¹⁹ {式中、 u及び j

2 2

は 0又は 1を表し、 R^ibは、水素原子、又は C アルコキシで置換されていても良い C

1-5

アルキルを表し、 R¹⁹は、水素原子、シァ入 C アルコキシ、モルホリノ、 4-C

1-5 1-5 1-5 アルキルピぺラジン— 1—ィル、又はジ (C アルキル)アミノを表す。ただし、 R¹⁹が

1-5

シァノを表す場合、 jは 0を表す。 }、

[化 15]

{式中、 p及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、 Zは— O 又は— NR (式中、 R は水素原子、 C アルキルスルホ -ル、 C

1-5 1 アルカノィル、 C アルコキシカルボ-ル、又はシァノもしくは C アルコキシで置

-5 1-5 1-5

換されて、てもよ、c アルキルを表す。 )を表す。 }、又は

1-5

[化 16]

{式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1又は 2を表し、

Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、又はカル

1-5 1-5

ボキシルを表す。 }を表す。 ]で表される請求項 1から 3のいずれか 1項に記載の分子シャペロン機能調節剤。

前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 R³が、

[化 17]

[式中、 mは 0又は 1を表し、

1-5 ] アルキル、又は R⁸と R⁹が一緒になつて環を形成し、 O—、—NH を介していて

-5

もよ!/、C のシクロアルキレンを表し、

3-8

Yは、 C アルコキシ、—N(R¹⁶)— (CH ) -R¹⁹ {式中、 R¹⁶は、水素原子、又は

1-5 2 2

C アルコキシで置換されていても良い C アルキルを表し、 R¹⁹は、水素原子、シ

1-5 1-5

ァ入 C アルコキシ、モルホリノ、 4 C アルキルピぺラジン 1 ィル、又はジ（

1-5 1-5

C アルキル)アミノを表す。ただし、 R¹⁹がシァノを表す場合、 jは 0を表す。 }、

1-5

[化 18]

{式中、 p及び qはそれぞれ独立して 2又は 3を表し、

Zは— O 又は— NR²— (式中、 R²は、水素原子、 C アルキルスルホアルカノィル、 C アルコキシカルボ-ル、又はシァノもしくは C アルコキシで

1-5 1-5 1-5

置換されて、てもよ、c アルキルを表す。 )を表す。 }、又は

1-5

[化 19]

(式中、 r及び tはそれぞれ独立して 1又は 2を表し、

Wは水素原子、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、カルボキシ

1-5 1-5

ルを表す。）を表す。 ]である請求項 1から 4のいずれか 1項に記載の分子シャペロン機能調節剤。

前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 R²が、 R²⁷SO NH- (式中、 R²⁷は C

2 1 アルキルを表す。 )、 C アルコキシ、又は

-5 1-5

[化 20]

(式中、各記号は前記と同義である。）である請求項 1から 5のいずれ力 1項に記載の分子シャペロン機能調節剤。

[7] 前記一般式（I)のキナゾリン誘導体において、 nが 1又は 2を表し、 R¹が、ハロゲン原子、シァ入 C アルキル、 C アルコキシ、— NR¹⁴R¹⁵ (式中、 R¹⁴及び R¹⁵はそれ

1-5 1-5

ぞれ独立して水素原子、 C アルキル、 C アルカノィル、又は C アルキルスル

1-5 1-5 1-5

ホニルを表す。）、 C アルキ-ル、又は C アルカノィルである請求項 1から 6のい

2-5 1-5

ずれ力 1項に記載の分子シャペロン機能調節剤。

[8] 前記一般式（I)のキナゾリン誘導体にお!、て、 nが 2を表し、 R¹がハロゲン原子を表し、が

[化 21] 、

であり、 R³が [化 22]

[式中、 R⁸、R⁹は C アルコキシで置換されていてもよい C アルキルを表し、

1 -5 1 -5

Yは、— N(R¹⁶)— (CH )— R¹⁹ {式中、 R¹⁶は、 C アルコキシで置換されていて

2 2 1 -5

も良い C アルキルを表し、 R¹⁹は、ジ（C アルキル）アミノを表す。 }、又は

1 -5 1 - 5

[化 23]

(式中、 R は C アルコキシで置換されて!、てもよ!/、C アルキルを表す。 )を

1 -5 1 -5

表す。 ]で表されるキナゾリンィ匕合物である請求項 1から 7の、ずれか 1項に記載の分子シャペロン機能調節剤。

[9] キナゾリン誘導体力 - {4- [(3-クロ口- 4-フルオロフヱ-ル)ァミノ]- 7- [3-メチル -3- (4-メチル- 1-ピペラジニル )-1-ブチニル]- 6-キナゾリ二ル}アクリルアミドビス (4-メチルベンゼンスルホン酸)である請求項 1から 8のいずれ力 1項に記載の分子シャペロン機能調節剤。

[10] 請求項 1から 9のいずれか 1項に記載の分子シャペロン機能調節剤を含有する、熱ショック蛋白質が関与する疾患の予防又は Z及び治療のための、若しくは温熱治療増強作用のための医薬用組成物。

[11] 熱ショック蛋白質が関与する疾患がホルモン依存性疾患、造血器腫瘍、又は悪性軟部腫瘍である前記請求項 10に記載の医薬組成物。

[12] ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大、子宫内膜症、又はホルモン感受性癌である前記請求項 11に記載の医薬組成物。

[13] ホルモン感受性癌力ホルモン感受性乳癌、ホルモン感受性前立腺癌、又はホルモン感受性子宫内膜癌である前記請求項 12に記載の医薬組成物。

[14] 造血器腫瘍力白血病、悪性リンパ腫、又は骨髄腫である前記請求項 11に記載の医薬組成物。

[15] 悪性軟部腫瘍が、骨肉種又は軟部肉腫である前記請求項 11に記載の医薬組成物 [16] 下記一般式（I)

[化 1]

[式中、 nは 0〜3の整数を表し、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シァノニトロ、トリフルォロメチル、 C アルキル、 C アルコキシ、 S(O) R¹³ (式中、 fは

15

0〜2の整数を表し、 R"は C アルキルを表す。 )、 NR¹⁴R^ia (式中、 R¹⁴及び R

1 -5

1 -5 1 -5 1 -5 スルホニルを表す。）、 C アルケニル、 C アルキニル又は C アルカノィルを表

2- 5 2-5 1 -5

し、

R²、 R³のいずれか一方は、

2 1 - 5

す。）、（R²⁸SO ) N— (式中、 R²⁸はモルホリノで置換されていてもよい C アルキル

2 2 1 -5 を表す。）、 C アルコキシ、 CH COCH CONH—、 CH SCH CH CONH—、 N

1 -5 3 2 3 2 2

CCH CONH—、

2

[化 2]

2

1 -5

1 -5 1 -5

表す。 )、又は

[化 3]

1-5 1-5

表す。）を表し、

R²、 R³の残りの一方が

[化 4]

1-5

1-5 1-5

1-5

1-5 1-5

[化 5]

1-5 1-5 1-5

1-5 1-5

す。 }を表す。 }、又は、 [化 6]

1 -5 1 -5

1 - 5

ル、 4— C アルキルピぺラジン— 1—ィル又は CONR²¹R²² (式中、 R²¹、 R²²はそれ

1 -5

1 - 5

キナゾリン誘導体もしくはその薬学的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物、それらの光学活性体もしくはラセミ体又はそれらのジァステレオマー混合物を含有する、熱ショック蛋白質が関与する疾患の予防又は Z及び治療のための、若しくは温熱治療増強作用のための医薬用組成物。

[17] 熱ショック蛋白質が関与する疾患がホルモン依存性疾患、造血器腫瘍、又は悪性軟部腫瘍である前記請求項 16に記載の医薬組成物。

[18] ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大、子宫内膜症、又はホルモン感受性癌である前記請求項 17に記載の医薬組成物。

[19] ホルモン感受性癌力ホルモン感受性乳癌、ホルモン感受性前立腺癌、又はホルモン感受性子宫内膜癌である前記請求項 18に記載の医薬組成物。

[20] 造血器腫瘍が、白血病、悪性リンパ腫、又は骨髄腫である前記請求項 17に記載の医薬組成物。

[21] 悪性軟部腫瘍が、骨肉種又は軟部肉腫である前記請求項 17に記載の医薬組成物