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WO2005051879A1 - エポキシトリアゾール化合物の製造方法及びその中間体 - Google Patents

エポキシトリアゾール化合物の製造方法及びその中間体 Download PDF

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Publication number
WO2005051879A1
WO2005051879A1 PCT/JP2004/017992 JP2004017992W WO2005051879A1 WO 2005051879 A1 WO2005051879 A1 WO 2005051879A1 JP 2004017992 W JP2004017992 W JP 2004017992W WO 2005051879 A1 WO2005051879 A1 WO 2005051879A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound represented
compound
group
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/017992
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Weiqi Wang
Tetsuya Ikemoto
Original Assignee
Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Company, Limited filed Critical Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority to DE602004029079T priority Critical patent/DE602004029079D1/de
Priority to AT04819487T priority patent/ATE480512T1/de
Priority to EP04819487A priority patent/EP1693358B1/en
Publication of WO2005051879A1 publication Critical patent/WO2005051879A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an epoxytriazole compound useful as an intermediate for synthesizing an antifungal agent.
  • Ar represents a difluorophenyl group.
  • epoxytriazole compound (VII) is a useful compound having high versatility as an intermediate for synthesizing an antifungal agent (for example, JP-A-4-356471). See).
  • Ar represents a difluorophenyl group.
  • compound (1) which is a common raw material in these production methods, is liquid at room temperature and is a mixture of two diastereomers, so that purification by recrystallization is difficult. Furthermore, purification by distillation is also difficult because the protecting group, tetrahydroviranyl group, is easily eliminated by heat.
  • GMP Good Manufacturing Practice J
  • An object of the present invention is to provide a new method for producing an epoxytriazole compound (VII) as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals under appropriate quality control.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate useful in such a production method.
  • the present invention is as follows.
  • Ar represents a difluorophenyl group.
  • Ar represents a difluorophenyl group.
  • ⁇ represents a difluorophenyl group.
  • R represents a lower alkyl group, a phenyl group or a tolyl group, and X represents a halogen atom.
  • Ar represents a difluorophenyl group.
  • R represents a lower alkyl group, a phenyl group or a tolyl group, and X represents an octogen atom.
  • R 1 represents a hydrocarbon group, and X 1 represents a halogen atom.
  • P represents a hydroxyl-protecting group
  • R 2 and R 3 each independently represent a lower alkyl group or a lower alkoxy group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form an adjacent nitrogen.
  • R 2 and R 3 are not simultaneously a lower alkoxy group.
  • Formula (XIV) including a step of reacting with a compound represented by the formula:
  • Ar represents a difluorophenyl group.
  • R 1 represents a hydrocarbon group, and X 1 represents a halogen atom.
  • P represents a hydroxyl-protecting group
  • R 2 and R 3 each independently represent a lower alkyl group or a lower alkoxy group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form an adjacent nitrogen.
  • Step (1) a step of reacting a compound represented by the formula (XV) with 2-methoxypropene to obtain a compound represented by the above formula (I)
  • Ar represents a difluorophenyl group of a hydrogen atom.
  • R represents a lower alkyl group, a phenyl group or a tolyl group.
  • the lower alkyl group for R is a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 12, more preferably 1 to 3 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl. , Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, dodecyl and the like, and preferably methyl.
  • the tolyl group in R may be any of p-tolyl, m-tolyl and o-tolyl, but is preferably p-tolyl.
  • X represents a halogen atom.
  • the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and preferably a chlorine atom and a bromine atom.
  • Compounds (I), (11), (11), (IV;), (VI), (VIII), (IX), and epoxytriazole compound (VII) have at least one asymmetric carbon atom
  • these compounds can be any optically active substance or a mixture of two or more of them (for example, a racemic mixture, an enantiomer mixture, a diastereomer mixture, and the like).
  • Compounds having preferred configurations are represented by the following formulas (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Via), (Vila), (VIIIa) and (IXa)
  • the compounds (111), (VIII), (IX) and the epoxytriazole compound (VII) have a 1,2,4-triazole ring and may be in the form of a salt.
  • the salt include salts with mineral acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), and organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, etc.).
  • the production method of the present invention is shown by the following scheme.
  • the production method of the present invention comprises steps (a), (b), (c) and (d), or comprises steps (a), (e), (f), (g) and (h).
  • a method for producing an epoxytriazole compound (VII) in the present invention, in any route, the starting material (I) can be purified by recrystallization, and the purity of the raw material can be easily controlled in the production of the epoxytriazole compound (VII). Therefore, quality control conforming to GMP can be advantageously performed.
  • each step will be described.
  • Step (a) is a step of obtaining a compound (II) by epoxidizing the compound (I).
  • the compound (I) is converted to a trimethyloxosulfonium salt or a trimethyl salt in a solvent in the presence of a base.
  • Compound (II) can be obtained by reacting with a sulfonium salt.
  • the order of addition of the reagents is not particularly limited. For example, a method may be used in which a trimethyoxosulfonium salt or a trimethylsulfonium salt and a base are charged into a reaction vessel, and then the compound (I) is added thereto.
  • the base used in the step (a) is not particularly limited as long as it reacts with a trimethyloxosulfonium salt or a trimethylsulfonium salt to produce a sulfur ylide.
  • a trimethyloxosulfonium salt or a trimethylsulfonium salt to produce a sulfur ylide.
  • potassium hydroxide, sodium hydroxide And alkali metal hydroxides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride
  • alkyl alkali metals such as n_butyl lithium, methyl lithium and n-hexyl lithium.
  • alkali metal amides such as sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide; potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium methoxide, sodium Ethoxide, potassium methoki De, al force
  • Li metal alkoxides such as Kariumuetoki Sid and the like, are preferably hydrogenated Natoriumu No.
  • Sodium hydride may be added dropwise to the reaction system in a form dispersed in a mineral oil such as liquid paraffin.
  • the amount of the base used in the step (a) is determined in view of prevention of unnecessary remaining of trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt or base, prevention of side reactions, yield and quality.
  • trimethyloxosulfonium salts include, for example, trimethyloxosulfonium chloride, trimethyloxosulfonium bromide, trimethyloxosulfonium iodide, and trimethyloxosulfonium methyl sulfate.
  • Trimethyloxosulfonium bromide or trimethyloxosulfonium iodide is preferred from the viewpoint of easy availability.
  • the trimethylsulfonium salt include trimethylsulfonium chloride, trimethylsulfonium bromide, trimethylsulfonium iodide, trimethylsulfonium methylsulfate, and the like. Trimethylsulfonium or trimethylsulfonium iodide is preferred.
  • the amount of the trimethyloxosulfonium salt or trimethylsulfonium salt used in the step (a) is usually 0.1% based on 1 mole of the compound (I) from the viewpoint of the yield and the effect corresponding to the amount used. It is 8 to 2 mol, preferably 1 to 1.6 mol, and more preferably 1.1 to 1.5 mol.
  • the solvent used in step (a) may be any solvent that does not inhibit the reaction, for example, tetrahydrofuran (THF), methyl tert-butyl ether (MTBE), 1,4-dioxane, diethylene glycol dimethyl ether (dig 1 yme) , Ethylene glycol dimethyl ether, 1,3-dioxolan, 2-methyltetrahydrofuran and other ethers; N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAc), dimethylsulfoxide (DMSO), sulfolane , N-Methyl-2-pyrrolidinone (NMP), 1,3-Dimethyl_2-imidazolidinone (DMI), N, N'-Dimethylpropylene perrea (DMPU), Hexamethylphosphonamide (HMPA), Nitrobenzene, Carbon sulfide, acetonitrile, propio Aprotic polar solvents such as nit
  • the reaction temperature in step (a) depends on the reagents used and the like, but is usually 30 to 80 t :, preferably 0 to 50, more preferably 10 to 40.
  • the reaction time is generally 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Compound (II) obtained in step (a) can be isolated and purified by a conventional method.
  • compound (II) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography.
  • compound (II) can be subjected to the next reaction without purification.
  • Compound ( ⁇ ) obtained in step (a) is a novel compound and is a useful intermediate of an antifungal agent or an epoxy triazole compound (VII).
  • Step (b) is a step of obtaining compound (IV) by deprotecting compound (II). For example, reacting compound (II) with an acid in a solvent to convert compound (IV) Obtainable.
  • the acid used in the step (b) is not particularly limited.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid
  • methanesulfonic acid P-toluenesulfonic acid
  • benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid
  • Organic acids such as pyridinium salt (PPTS)
  • PPTS pyridinium salt
  • the amount of the acid to be used is generally 0.0001 to 0.1 mol, preferably 0.1 mol, per 1 mol of compound (II) from the viewpoint of reaction rate and prevention of side reactions such as ring opening of the epoxide.
  • the molar amount is from 001 to 0.1 mol, more preferably from 0.001 to 0.01 mol.
  • the solvent used in step (b) may be any solvent that does not inhibit the reaction, for example, water; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and ethylene. Alcohols such as glycol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; and mixed solvents thereof. Water, a mixed solvent of toluene and methanol, or methanol is preferred. The amount is usually 0.5 to 30 L, preferably 1 to 15 L, and more preferably 1 to 10 L, per 1 kg of the compound (II).
  • the reaction temperature in step (b) depends on the reagents used and the like, but is usually 20 to 100: preferably 0 to 60: and more preferably 10 to 4.
  • the reaction time is generally 1 minute to 8 hours, preferably 3 minutes to 3 hours.
  • the compound (IV) obtained in the step (b) can be isolated and purified by a conventional method.
  • compound (IV) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography.
  • compound (IV) can be subjected to the next reaction without purification.
  • Step (c) is a step of obtaining compound (VI) by reacting compound (IV) with compound (V).
  • compound (IV) is reacted with compound (V) in a solvent in the presence of a base.
  • a base may be added thereto.
  • the base used in the step (c) includes, for example, aliphatic tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, Pyridine, picoline, 2,6-lutidine, collidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ , ⁇ _jetylaniline, etc.), alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, charcoal) Potassium ion, etc.), basic ion exchange resins (eg, Amberlite IRA-67, Amberlite IRA-900, etc.), and the like.
  • aromatic amines eg, Pyridine, picoline, 2,6-lutidine, collidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline,
  • Triethylamine and sodium carbonate are preferable, and triethylamine is particularly preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 0.9 to 1.6 mol, preferably 0.95 mol, per 1 mol of compound (V), from the viewpoints of prevention of side reactions, reaction rate, and effects commensurate with the amount added. ⁇ 1.4 mol, more preferably :! ⁇ 1.3 m.
  • the amount of the compound (V) used in the step (c) is usually 0.8 to 1.6 mol, preferably 1 mol to 1 mol of the compound (IV), in view of yield, efficiency, suppression of side reactions, and the like. Is from 0.9 to 1.4 mol, more preferably from 1 to 1.2 mol.
  • the solvent used in step (c) may be any solvent that does not inhibit the reaction, for example, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, monochrome benzene, 1,2-dichlorobenzene, 2-chlorotoluene , 3_chloro-toluene, 4-chloro-toluene, 2-chloro-m-xylene, 2-chloro-p-xylene, 4-chloro_o-xylene, 2,3-dichlorotoluene, 2,4-dichlorotoluene, 2,5-dichlorotoluene, 2,6-dichlorotoluene, 3,4-dichlorotoluene, monofluorobenzene, nitrobenzene, carbon disulfide, toluene, acetonitrile, propionitrile, MTBE, ethylene glycol dimethyl ether , Diglyceme, THF, 2-methyltetrahydr
  • the amount of the solvent to be used is generally 1 to 50 L, preferably 2 to 30 L, more preferably 3 to 15 L, per 1 kg of compound (IV).
  • the reaction temperature in step (c) depends on the reagents and the like used, but is usually from 20 to 80 ° C, preferably from 0 to 50 :, more preferably from 10 to 40 :.
  • the reaction time is generally 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 16 hours.
  • Compound (VI) obtained in step (c) can be isolated and purified by a conventional method.
  • compound (VI) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography. In addition, compound (VI) can be subjected to the next reaction without purification. 4. Process (d)
  • Step (d) is a step of reacting compound (VI) with 1,2,4-triazole to obtain epoxytriazole compound (VII) or a salt thereof.
  • an epoxytriazole compound (VII) By reacting the compound (VI) with 1,2,4-triazole in the presence of a compound, an epoxytriazole compound (VII) can be produced.
  • the order of adding the reagents is not particularly limited. For example, a method in which 1,2,4-triazole and a base are charged into a solvent and then compound (VI) is added thereto, or 1,2,4_toluene may be added to the solvent. A method may be used in which after the riazol is charged, a base is added thereto and reacted, and the reaction solution is added to a solution obtained by charging the compound (VI) in a solvent.
  • the base used in step (d) is not particularly limited as long as it forms a stable salt with 1,2,4-triazole, and examples thereof include water such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • Alkali metal oxides Alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate, and cesium carbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride, hydrogenation power, and lithium hydride; n-butyllithium Alkyl alkali metals such as methyllithium, n-hexyllithium, etc .; Alkali metal amides such as sodium amide, potassium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide; potassium tert-butoxide , Sodium tert-butoxide, potassium methoxide, nato Umumetokishido, Na tri ⁇ beam ethoxide, Al force Li metal alkoxide
  • Sodium hydride may be dispersed in a mineral oil such as liquid paraffin and dropped into the reaction system.
  • the amount of the base used is 1, 2, 4 — from the viewpoints of preventing 1, 2, and 4-triazole from remaining more than necessary, preventing excess base from remaining, and preventing the yield and quality from being reduced by side reactions.
  • the amount is usually 0.7 mol to 2 mol, preferably 0.8 mol to 1.5 mol, more preferably 0.85 mol to 1 mol, per 1 mol of triazole.
  • the amount of 1,2,4-triazole used is 1 mole of the compound (VI) from the viewpoint of yield and prevention of unnecessary remaining 1,2,4-triazole. Usually, it is 0.9 to 2 mol, preferably 1 to 1.6 mol, and more preferably 1.1 to 1.5 mol.
  • step (d) in order to promote the reaction, the following reaction was carried out: bromide octadecyltrimethyl ammonium, tetrabutylammonium sulfate, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, Tetraalkylammonium salts such as tetrabutylammonium chloride; trialkylbenzylammonium salts such as benzyltrimethylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride and benzyltriethylammonium chloride; A so-called phase transfer catalyst such as a salt may be added.
  • the solvent used in step (d) may be any solvent that does not inhibit the reaction, and includes THF, MTBE, 1,4-dioxane, diglyme, ethylene glycol dimethyl ether, 1,3-dioxolan, and 2-methyl Ethers such as tetrahydrofuran D MF, DMAc, DMS ⁇ , sulfolane, NMP, DM I, HMPA, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, acetone, cyclohexanone, 3-pentanone, nitrobenzene, carbon disulfide, carbonacetitrile, Aprotic polar solvents such as propionitrile; methylene chloride, 1,2-dichloroethane, mono-chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 2-chlorotoluene, 3-chlorotoluene, 4-chlorotoluene, 2 —Black mouth—m-xylene
  • the amount of the solvent to be used is generally 1-30 L, preferably 2-20 L, more preferably 2-10 L, per 1 kg of compound (VI).
  • the reaction temperature in step (d) depends on the reagents and the like used, but is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 20 to 80, more preferably from 40 to 75T.
  • the reaction time is generally 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 2 hours.
  • the epoxytriazole compound (VII) obtained in the step (d) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the epoxytriazole compound (VII) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography or recrystallization. Further, the epoxytriazole compound (VII) can be subjected to a reaction leading to a target drug without purification. 5.
  • Step (e) is a step of reacting compound (II) with 1,2,4-triazole to obtain compound (III) or a salt thereof.
  • compound (III) in a solvent in the presence of a base
  • compound (III) can be produced.
  • the order of addition of the reagents is not particularly limited. For example, a method in which 1,2,4-triazole and a base are charged into a solvent and then compound (II) is added thereto, or 1,2,4 —After charging triazole, a base may be added thereto to cause a reaction, and the reaction solution may be added to a solution obtained by charging compound (II) in a solvent.
  • the base used in step (e) is not particularly limited as long as it forms a stable salt with 1,2,4-triazole, and examples thereof include sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide.
  • Sodium hydride may be added dropwise to the reaction system in a form dispersed in mineral oil such as liquid paraffin.
  • the amount of the base used is 1,2,4-triazole.
  • 1,2,4-triazole is used in order to prevent the unnecessary remaining of 1,2,4-triazole-base and to prevent the yield and quality from being reduced by side reactions. It is usually 0.4 to 1.5 mol, preferably 0.5 to 1.1 mol, and more preferably 0.6 to 1 mol, per 1 mol.
  • the amount of 1,2,4-triapool used is determined based on 1 mole of the compound (II) in terms of yield and prevention of unnecessary remaining of the 1,2,4-triapool. It is usually 1 to 10 mol, preferably 1.5 to 7 mol, more preferably 2 to 5 mol.
  • step (e) in order to promote the reaction, bromodioctadecyltrimethyl ammonium, tetrabutylammonium sulfate, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrachloride ammonium chloride, Tetraalkylammonium salts such as butylammonium; trialkylbenzylammonium salts such as benzyltrimethylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, and benzylbenzylethylammonium chloride; A so-called phase transfer catalyst may be added.
  • the solvent used in step (e) may be any solvent that does not inhibit the reaction, and includes THF, MTBE, 1,4-dioxane, digl yme, ethylene glycol dimethyl ether, 1,3-dioxolan, and 2-methyltetrahydrofuran.
  • Ethers such as DMF, DMAc, DMSO, sulfolane, NMP, DMI, HMPA, methylisobutylketone, methylethylketone, acetone, cyclohexanone, 3-pentenonone, nitrobenzene, carbon disulfide, acetonitrile, propioni Aprotic polar solvents such as tolyl; methylene chloride, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 2_chlorotoluene, 3_chlorotoluene, 4-chlorotoluene, 2-chloro-m-xylene, 2-chloro-P-xylene, 4-chloro-o-xylene, 2,3-dichlorotoluene, 2,4-dichlorotoluene, 2,5-dichlorotoluene, 2,6-dichlorotoluene
  • the reaction temperature in step (e) depends on the reagents used and the like, but is usually 30 to 150 ° C, preferably 50 to 12O: and more preferably 70 to 100.
  • the reaction time is generally 1 to 24 hours, preferably 3 to 12 hours.
  • Compound (III) obtained in step (e) can be isolated and purified by a conventional method.
  • compound (III) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, it can be purified, for example, by silica gel column chromatography. In addition, compound (III) can be subjected to the next reaction without purification.
  • the compound (III) obtained in step (e) is a novel compound and is a useful intermediate of an antifungal agent or an epoxytriazole compound (VII).
  • Step (f) is a step of obtaining compound (VIII) or a salt thereof by deprotecting compound (III) or a salt thereof. For example, by reacting compound (III) with an acid in a solvent, Compound (VIII) can be obtained.
  • the acid used in the step (f) is not particularly limited, but examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and PPTS. And preferably methanesulfonic acid, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.0001 to 0.1 mol, preferably 0.1 mol, per 1 mol of compound (III) from the viewpoint of reaction rate, prevention of side reactions, and the like.
  • the molar amount is from 001 to 0.1 mol, more preferably from 0.001 to 0.01 mol.
  • the solvent used in step (f) may be any solvent that does not inhibit the reaction, for example, water; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and ethylene. Alcohols such as glycol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; and mixed solvents thereof. Water, a mixed solvent of toluene and methanol, or methanol is preferred.
  • the amount of the solvent to be used is generally 0.5 to 30 L, preferably 1 to 15 L, more preferably 1 to 10 L, per 1 kg of compound (III).
  • the reaction temperature in step (f) depends on the reagents used and the like, but is usually 20 to 100, preferably 0 to 60, and more preferably 10 to 4 OX.
  • the reaction time is generally 1 minute to 8 hours, preferably 3 minutes to 3 hours.
  • the compound (VIII) obtained in step (f) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the compound (VIII) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, it can be purified, for example, by silica gel column chromatography. In addition, compound (VIII) can be subjected to the next reaction without purification.
  • Step (g) is a step of obtaining compound (IX) or a salt thereof by reacting compound (VIII) or a salt thereof with compound (V).
  • compound (VI II) Compound (IX) can be produced by reacting with compound (V) in the presence.
  • the order of addition of the reagents is not particularly limited. For example, a method in which compound (VIII) and a base are charged into a solvent and then compound (V) is added thereto, or compound (VIII) and compound (VIII) After adding V), a base may be added thereto.
  • Examples of the base used in the step (g) include aliphatic tertiary amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.), aromatic amines (eg, , Pyridine, picoline, 2,6-lutidine, collidine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylanily , N, N-Jetylaniline, etc.), alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), basic ion exchange resins (eg, Amberlite IRA-67, Amberlite IRA-900, etc.) Triethylamine and sodium carbonate are preferred, and triethylamine is particularly preferred.
  • the amount of the base used is usually 0.9 to 1.8 mol, preferably 1. The amount is from 0 to 1.5 mol, and more preferably from 1.1 to 1.4 mol
  • the amount of compound (V) used in step (g) is usually 0.8 to 1.6 mol, preferably 1 mol to 1 mol of compound (VIII), in view of yield, efficiency, suppression of side reactions, and the like. Is 0.9 to 1.4 mol, more preferably 1 to 1.2 mol.
  • the solvent used in the step (g) may be any solvent that does not inhibit the reaction.
  • Mashiku are toluene and a mixed solvent Asetonitoriru of THF, MTBE or THF and the like.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1 to 50 L, preferably 2 to 30 L, more preferably 2 to 15 L, per 1 kg of compound (VIII).
  • the reaction temperature in step (g) depends on the reagents used and the like, but is usually from 20 to 80 ° C, preferably from 0 to 50 ° C, and more preferably from 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 3 hours.
  • Compound (IX) obtained in step (g) can be isolated and purified by a conventional method.
  • compound (IX) can be isolated by pouring the reaction mixture into water, separating the mixture, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, for example, a silica gel column It can also be purified by chromatography.
  • the compound (IX) can be subjected to the next reaction without purification, and the reaction mixture containing the compound (IX) is subjected to the next step without isolation and purification of the compound (IX). You can also. 8. Process (h)
  • Step (h) is a step of treating compound (IX) or a salt thereof with a base to obtain epoxytriazol compound (VII) or a salt thereof.
  • compound (IX) is reacted with a base in a solvent. It can be performed by reacting. Alternatively, the reaction can be carried out by adding a base to the reaction mixture of the step (g) containing the compound (IX). In this case, the amount of the sample used in the step (h) is the same as that of the compound (IX). Alternatively, it can be used in the following range based on compound (VIII).
  • the base used in the step (h) is not particularly limited, and examples thereof include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide, Examples thereof include sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium hydroxide or sodium methoxide is preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 0.9 to 5 mol, preferably 1 to 4 mol, per 1 mol of compound (IX), from the viewpoints of completeness of the reaction and efficiency corresponding to the amount added. More preferably, it is 1.2 to 3.5 mol.
  • the solvent used in step (h) may be any solvent that does not inhibit the reaction.
  • the solvent include water, salted methylene, 1,2-dichloroethane, monochlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 2-chlorotoluene, 3-chlorotoluene, 4-chlorotoluene, 2-chlorotoluene-m-xylene, 2-chloro-p-xylene, 4-chloro-o-xylene, 2,3-dichlorotoluene, 2 2,4-dichlorotoluene, 2,5-dichlorotoluene, 2,6-dichlorotoluene, 3,4-dichlorotoluene, monofluorobenzene, nitrobenzene, carbon disulfide, toluene, acetonitrile, propionitrile, MTBE, ethylene glycol dimethyl ether, diglycyme, THF,
  • a mixed solvent of toluene and THF, toluene, THF or Is MT BE is generally 1-30 L, preferably 2-20 L, more preferably 2.5-10 L, per 1 kg of compound (IX).
  • the reaction temperature in step (h) depends on the reagents used, etc., but is usually from 130 to 80 ° C., preferably from ⁇ 10 to 5O :, more preferably from 0 to 30.
  • the reaction time is generally 5 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • the epoxytriazole compound (VII) obtained in the step (h) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the epoxytriazole compound (VII) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography or recrystallization.
  • the epoxytriazole compound (VII) can be subjected to a reaction leading to a target drug without purification.
  • an epoxytriazole compound (VII) can be derived into a triazole compound useful as an antifungal agent according to the methods described in Patent Documents 1 and 3, and the like.
  • Compound (I), which is a starting material of the present invention is a novel compound and is prepared by a method comprising the following steps (i), (j), (k) and (1) as shown in the following reaction scheme. be able to.
  • Step (1) Step of reacting the obtained compound (XV) with 2-methoxypropene to obtain compound (I) Ar ' ⁇ MgX 1
  • P represents a hydroxyl-protecting group
  • R 2 and R 3 each independently represent a lower alkyl group or a lower alkoxy group, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form an adjacent nitrogen.
  • R 2 and R 3 are not simultaneously a lower alkoxy group
  • Ar represents a difluorophenyl group
  • R 1 represents a hydrocarbon group
  • X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom. Show.
  • halogen atom represented by X 1 and X 2 examples include a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and are preferably a chlorine atom and a bromine atom.
  • hydrocarbon group represented by R 1 examples include aryl groups, linear or branched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl).
  • Tert-butyl pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc., cyclic alkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), carbon number 2 to 6 linear or branched alkenyl groups (eg, vinyl, aryl And 1-propenyl) and the like, and preferably isopropyl, isobutyl or tert-butyl.
  • cyclic alkyl group eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • carbon number 2 to 6 linear or branched alkenyl groups eg, vinyl, aryl And 1-propenyl
  • a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 12, more preferably 1 to 3 carbon atoms can be mentioned.
  • Examples of the lower alkoxy group for R 2 and R 3 include a linear or branched alkoxy group having preferably 1 to 8, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are not simultaneously lower alkoxy groups.
  • aryl magnesium halide (XII) it is preferable that one is a lower alkyl group and the other is a lower alkoxy group.
  • the divalent acyclic hydrocarbon group is tetramethylene. And a pentamethylene group, a hexamethylene group and the like.
  • One of —CH 2 — in the divalent acyclic hydrocarbon group may be replaced by mono-.
  • Examples of the group one one CH 2-of acyclic hydrocarbon radical of the dihydric is replaced by one hundred and one, for example, -0- CH 2 - CH 2 - CH 2 - group, -CH 2 - 0_CH 2 -CH 2 - group, -0- CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 - group, -CH 2 - 0-CH 2 -CH 2 - CH 2 - group, - CH 2 -CH 2 -0 -CH 2 -CH 2 - group, - 0-CH 2 -CH 2 - CH 2 - CH 2 -CH 2 - group, -CH 2 - 0- CH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 - group, - CH 2 —CH 2 —0—CH 2 —CH 2 —CH 2 —CH 2 — groups and the like can be mentioned.
  • R 2 and R 3 are bonded to each other and —CH 2 — represents a divalent acyclic hydrocarbon group which may be Examples of the aliphatic heterocyclic ring formed together with the elemental atom include a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a homopiperidine ring, a morpholine ring and the like, and a morpholine ring is preferable.
  • the hydroxyl-protecting group represented by P is not particularly limited as long as it does not react with the Grignard reagent (X).
  • X Grignard reagent
  • Acetoyl-based protecting groups such as, 1_ethoxyxyl, 1_butoxyl, 1_benzyloxyshethyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 4-methoxytetrahydropyranyl; trimethylsilyl, triethylsilyl , Triisopropylsilyl, tri-n-butylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and the like, and silyl ether-based protecting groups, and the like.
  • acetal-based protecting groups and 2-tetrahydro Vilanyl, (1-methoxy-1-methyl) ethyl, 1-ethoxy Cyl and 2-tetrahydrofuranyl are more preferred.
  • these compounds may be any optically active compound or a mixture thereof (for example, a racemic mixture, an enantiomeric mixture or the like) ).
  • Compounds having preferred configurations are represented by the following general formulas (XIIIa), (XIVa) and (XVa)
  • the steps (i) and (1) can be performed without the steps (k) and (1).
  • Compound (I) [Compound (XIV) wherein P is (1-methoxy-1-methyl) ethyl] group can be obtained only with (j).
  • the method for producing the compound (XIV) is described in JP-A-4-1356471, JP-A-5-230038 and ⁇ Chemical Pharmaceutical Bulletinj, Japan Pharmaceutical Society, 1993, Vol. 41, No. 6, p. 1035-1042.
  • Grignard reagent corresponding to aryl magnesium halide (XII) that is, 2,4-difluorophenylmagnesium bromide, is combined with 1-bromo-2,4-difluorobenzene and metal.
  • arylmagnesium halide (XII) is relatively unstable, so it cannot be decomposed under the reaction conditions for preparing ordinary Grignard reagents (reaction temperature: 40-50 :). As a result, there is a problem in that the yield is reduced and coloring occurs.
  • step (i) the Grignard exchange reaction between Grignard reagent (X) and compound (XI) can be carried out under relatively mild conditions (reaction temperature: about 20 to 30 "C).
  • reaction temperature about 20 to 30 "C.
  • Step (i) is a step of preparing aryl magnesium halide (XII) by reacting Grignard reagent (X) with compound (XI) in a solvent, for example.
  • the order of adding the reagents is not particularly limited.
  • the Grignard reagent (X) The method of adding compound (XI) (preferably the solution) to the solution may be used, or vice versa.
  • the Grignard reagent (X) is prepared by a method for preparing a conventionally known Grignard reagent, that is, in a solvent (eg, THF, getyl ether, MTBE, ethylene glycol dimethyl ether, etc.) represented by the general formula (Xa)
  • halogenated hydrocarbon represented by the following formula (hereinafter also referred to as a halogenated hydrocarbon (Xa)) and metal magnesium.
  • the amount of Grignard reagent (X) used (converted from the amount of the halogenated hydrocarbon (Xa) or magnesium used above) is considered to be the amount of aryl magnesium halide (XI I) that can be obtained due to the excess Grignard reagent remaining.
  • the compound (XI) is usually used in an amount of usually 0.7 mol to 1.5 mol, preferably 0.8 mol to 1.3 mol, more preferably 0.9 mol to 1 mol. 2 moles.
  • the solvent used in step (i) may be any solvent that does not inhibit the reaction.
  • the solvent include THF, dimethyl ether, MTBE, 1,4-dioxane, diglyceme, ethylene glycol dimethyl ether, Ethers such as 3-dioxolan and 2-methyltetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; and mixed solvents thereof, and THF, MTBE and ethylene glycol dimethyl ether are preferable.
  • the amount of the solvent used (including the amount of the solvent used in the preparation of the halogenated hydrocarbon (Xa)) is usually 1 to 50 L, preferably 3 to 1 kg per 1 kg of the compound (XIII).
  • the reaction temperature in the step (i) is usually from 1 to 50, preferably from 1 to 30 and more preferably from 1 to 20 ° C.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 3 hours, preferably 20 minutes to 2 hours.
  • the aryl magnesium halide (XII) prepared in the step (i) can be usually used as a reaction mixture in the next step (j). 10. Process (j)
  • Step (j) is a method of obtaining compound (XIV) by reacting aryl magnesium octalide (XII) with compound (XIII).
  • compound (XIV) is added to the reaction mixture of step (i).
  • the reaction can be carried out by adding (preferably dropwise) the solution of XIII), but the order of addition may be reversed.
  • the compound (XIII) used in the step (j) is a compound represented by the general formula HNR 2 R 3
  • the hydroxyl group of this is obtained by a known method (for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, p.27-49, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc. ) Can be synthesized by protection.
  • the amount of the compound (XIII) used in the step (j) is determined in order to prevent the excess addition of excess aryl magnesium octalide (XII) to the obtained compound (XIV).
  • step (j) the solvent used as the solution of compound (XII I) is
  • the same solvent as in (i) is preferable, and the amount of the solvent to be used is generally 1 to 50 L, preferably 3 to 30 L, more preferably 5 to 20 L, per 1 kg of compound (XIII).
  • the reaction temperature in step (j) is usually from -20 to 70 :, preferably from 0 to 50 t, and more preferably from 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 40 hours, preferably:! ⁇ 20 hours.
  • Compound (XIV) obtained in step (j) can be isolated and purified by a conventional method.
  • compound (XIV) can be isolated by pouring the reaction mixture into acidic water (for example, aqueous ammonium chloride solution), separating the mixture, washing the organic layer, drying, and concentrating under reduced pressure. Isolation, for example, purification by silica gel column chromatography can also be used.
  • compound (XIV) can be subjected to the next reaction without purification.
  • Step (k) is a step of obtaining compound (XV) by deprotecting P of compound (XIV), and a conventionally known method of deprotecting P (for example, Protective Groups in 0 rganic Synthesis Third Edition) , p.27-49, method described in Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.).
  • a conventionally known method of deprotecting P for example, Protective Groups in 0 rganic Synthesis Third Edition
  • p.27-49 method described in Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.
  • the reaction can be carried out by treating the compound (XIV) with an acid in a solvent.
  • the acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid, p_toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and PPTS. Acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid used is usually from 0.0001 to 0.1 with respect to 1 mol of the compound (XIV) from the viewpoint of the reaction rate, the racemization of the compound (XV), the prevention of isomerization, and the like. Mole, preferably 0.001 to 0.1 mole, more preferably 0.005 to 0.05 mole.
  • the solvent used in the step (k) may be any solvent that does not inhibit the reaction, for example, water; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; methanol, ethanol, ethylene glycol, 1-propanol, 2-propanol. Alcohols such as propanol; ketones such as acetone, ethyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; THF and the like or a mixed solvent thereof; a mixed solvent of water, toluene and ethylene glycol; Ethanol is preferred.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1 L-50 L, preferably 3 L-30 L, more preferably 5 L-20 L, per 1 kg of compound (XIV).
  • the reaction temperature in step (k) depends on the reagents used, but is usually 0 to 80 t: preferably 20 to 60 ° C, more preferably 30 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Compound (XV) obtained in step (k) can be isolated and purified by a conventional method.
  • the compound (XV) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography, vacuum distillation and the like. In addition, compound (XV) can be subjected to the next reaction without purification. 12.
  • Step (1) is a step of reacting compound (XV) with 2-methoxypropene to obtain compound (I).
  • compound (XV) is reacted with 2-methoxypropene in a solvent in the presence of an acid.
  • Compound (I) can be obtained by reacting with propene.
  • the order of adding the reagents is not particularly limited, and each material may be added to the reaction system sequentially or simultaneously.
  • the amount of 2-methoxypropene used in step (1) is usually 1 mol to 2 mol, preferably 1.1 mol, per 1 mol of compound (XV), in view of the reaction rate and prevention of side reactions. Mol to 1.6 mol, more preferably 1.2 mol to 1.5 mol.
  • the acid used in step (1) is not particularly limited, and examples thereof include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and PPTS. Examples include organic acids and the like, preferably PPTS, p_toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • the amount of the acid used is usually from 0.0001 to 0.1 mol, preferably from 0.001 to 0.1 mol, more preferably from 0.001 to 0.1 mol, per 1 mol of the compound (XV), in view of the reaction rate and the prevention of side reactions. Preferably it is 0.005 to 0.05 mole.
  • the solvent used in step (1) may be any solvent that does not inhibit the reaction, and includes ethers such as THF, MTBE, 1,4-dioxane, diglyceme, and ethylene glycol dimethyl ether; toluene, xylene, and hexane. And mixed solvents thereof, and preferably, MTBE, toluene or THF.
  • the amount of the solvent to be used is generally 0.5 to 30 L, preferably 1 to 20 L, more preferably 2 to 5 L, per 1 kg of compound (XV).
  • the reaction temperature in step (1) depends on the reagents and the like used, but is usually -20 to 80, preferably 1 to 50: and more preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • Compound (I) obtained in step (1) can be isolated and purified by a conventional method.
  • compound (I) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, drying and concentrating under reduced pressure. After isolation, the product can be purified by silica gel column chromatography.
  • crystallization solvents eg, ethers (eg, ethyl ether, THF, etc.), acetone, acetonitrile, hydrocarbon solvents (eg, toluene) , Benzene, hexane, heptane, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.) or a mixed solvent thereof are preferably purified by recrystallization.
  • ethers eg, ethyl ether, THF, etc.
  • acetone acetonitrile
  • hydrocarbon solvents eg, toluene
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • Ethylene glycol (10.5 ml) and methanesulfonic acid (0.5) were added to a toluene solution of (2R) -2 ', 5'-difluoro-2- (1'-ethoxyethoxy) propiophenone obtained in (d). After adding 19 g, 2 mmo1), the mixture was heated at 40 to 45 for 1 hour. Since the reaction was not completed, methanesulfonic acid (0.19 g, 2 mMol) was further added to terminate the reaction. The reaction mixture was washed successively with 5% saline (1 time) and water (2 times), and the organic layer was concentrated.
  • PPTS (55 mg, 0.22 mmo 1, 0.2 g) was obtained by distillation (41.0 g, 0.22 mol 1 e) of (2R) -2 ′, 4 ′ difluoro-2-hydroxypropiophenone obtained in Reference Example 3. 001 eq) and heat isomerization at a bath temperature of 145 for about 2 hours.
  • (2R)-2 ', 4'-difluoro-containing 6% of 1_ (2,, 4'-difluorophenyl) -1-hydroxyacetone A mixture of 2-hydroxypropiophenone was obtained.
  • the obtained concentrate (57.1 g) was purified by crystallization from a mixed solvent of toluene (15 ml) and heptane (15 ml) to give the title compound as a white solid. Yield 34.0 g, 60.0%.
  • Trimethylsulfoxonium iodide (33.2 g, 0.15 lmo1, 1.3 eq) was dissolved in a mixed solvent of DMSO (180 ml)-THF (75 ml), cooled to 10 to 15 and hydrogenated.
  • Sodium fluoride (60% content in liquid paraffin dispersion, 4.87 g, 0.122 mol 1, 1.05 eq) was added little by little, and the mixture was stirred until hydrogen evolution ceased.
  • DMF was distilled off under reduced pressure at 60 ° C, and dissolved in a mixed solution of water (22 ml), salt (1.5 g) and toluene (39 ml). After adjusting the pH to 4 with 35% hydrochloric acid, the layers were separated, and the lower aqueous layer was further extracted with toluene (39 m 1 x 2 times). The toluene layers were combined, washed successively with aqueous hydrochloric acid (1.2 g of 35% hydrochloric acid, 15 g of water), water (15 m 1), and aqueous sodium bicarbonate (0.68 g of sodium bicarbonate, 15 g of water). It was dried and decolorized with magnesium and activated carbon.
  • Trimethylsulfonium bromide (87.2 g, 0.5 Omo 1, 1.3 e Q) was added to DM
  • reaction mass was cooled to 0 to 1 Ot :, a 15% aqueous sodium hydroxide solution (155 g, 0.58 mol 1, 3 eq) was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the reaction mass was allowed to stand, separated, and the aqueous layer was extracted twice with toluene (100 ml).
  • a 5% saline solution was added to the combined organic layers, neutralized with 35% hydrochloric acid to pH ⁇ ⁇ 7, and separated.
  • the organic layer was washed with 5% saline (100 ml), and anhydrous magnesium sulfate and activated carbon were added. The mixture was stirred and filtered.
  • reaction mixture was poured into a mixed solution of water (500 ml) and toluene (20 Oml), and separated. The aqueous layer was further extracted twice with toluene (100 ml). Combine the organic layers and wash twice with water (100 ml).
  • 2- (2,4-difluorophenyl) _3_ (1-methoxy-1-methylethoxy)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) 1-2-butanol and its A toluene solution of a mixture of (2R, 3S) isomers, which are stereoisomers, was obtained.
  • reaction mass was allowed to stand, separated, and the aqueous layer was extracted twice with toluene (100 ml and 50 ml).
  • 100 ml of 5% saline was added to the combined organic layers, neutralized to pH-7 with 35% hydrochloric acid (about 27.9 g), and separated.
  • the organic layer was washed with 5% saline (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and activated carbon, and decolorized. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and toluene (29 ml) was added for crystallization.

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Description

明細書 エポキシトリアゾール化合物の製造方法及びその中間体
技術分野
本発明は、 抗真菌剤の合成中間体として有用なエポキシトリァゾール化合物の製造 方法に関する。
背景技術
Figure imgf000003_0001
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表されるエポキシトリァゾール化合物 （以下、 エポキシトリァゾール化合物 （V I I) ともいう。 ） は、 抗真菌剤の合成中間体として、 汎用性が高い有用な化合物であ る （例えば特開平 4— 356471参照） 。
これまでに、 エポキシトリァゾール化合物 （V I I) の製法は種々提案されており
(例えば、 特開平 4一 356471、 EP421600-A, 特開平 5— 230038、 「Chem ical & Pharmaceutical Bulletinj 、 日本薬学会、 1993年、 第 41卷、 第 6号、 p. 1035- 1042等を参照） 、 それらは下記スキームに示すように、 水酸基が テ卜ラヒドロビラニル基で保護された式 （1) で表される化合物 （以下、 化合物
(1) ともいう。 ） を原料とするものである。
Figure imgf000004_0001
(VIII) (VII)
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
しかしながら、 これら製法の共通の原料である化合物 （1) は、 常温で液状であり、 しかも 2種のジァステレオマーの混合物であるため、 再結晶による精製が困難である。 さらには、 保護基であるテトラヒドロビラニル基が熱で容易に脱離するため、 蒸留に よる精製も困難である。
医薬品は安全性を担保するために、 「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管 理規則 (Good Manufacturing Practice) J (以下、 GMPと略す。 ) に準拠した厳 格な品質管理の下に製造することが義務付けられている。 しかしながら上記のように、 従来法の出発原料である化合物 （1) が工業的に精製することが困難であるため、 そ の純度を管理することが困難である。 このため、 重要な合成中間体であるエポキシト リアゾール化合物 （V I I) を GMPに準拠して製造していく上で、 品質管理上の問 題があった。
本発明の一つの目的は、 エポキシトリァゾール化合物 （V I I) を医薬品の合成中 間体として適正な品質管理の下で製造できる新たな方法を提供することである。
また、 本発明の別の目的は、 かかる製造方法において有用な中間体を提供すること である。
これらの、 そして他の目的は以下の記載により明らかとなる。 発明の開示 本発明者らは、 上記目的を達成するため、 化合物 （1) のテトラヒドロピラニル基 に代わる保護基を種々検討し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下のとおりである。
<1> 式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物。
<2> Arが 2， 4—ジフルオロフェニル基である <1>に記載の化合物。
<3> 式 （I a)
Figure imgf000005_0002
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される立体配置を有するぐ 1 >またはぐ 2 >に記載の化合物。
<4> 式 （I I)
Figure imgf000005_0003
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物。
<5> Arが 2， 4ージフルオロフェニル基である < 4 >に記載の化合物。
ぐ 6〉 式 （I I a)
Figure imgf000006_0001
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される立体配置を有する < 4 >または < 5 >に記載の化合物。
<7> 式 （I I I)
Figure imgf000006_0002
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物またはその塩。
く 8〉 Arが 2, 4—ジフルオロフェニル基である <7>に記載の化合物またはそ の塩。
<9> 式 （ I I I a)
(ェェ la)
Figure imgf000006_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される立体配置を有する < 7〉またはく 8 >に記載の化合物またはその塩。 く 10〉 下記工程 （a) 、 （b) 、 （c) および （d) を含む式 （V I I)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Α Γはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
工程 （a) ：式 （I)
Figure imgf000007_0002
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物をエポキシ化して、 式 （I I)
Figure imgf000007_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （b) ：式 （II) で表される化合物を脱保護し、 式 （I V)
Figure imgf000007_0004
(式中、 A I"は前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程 工程 （c) ：式 （IV) で表される化合物を式 （V)
RS02X (V)
(式中、 Rは低級アルキル基、 フエニル基またはトリル基を示し、 Xはハロゲン原子 を示す。 ）
で表される化合物と反応させて、 式 （VI)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R及び Xは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （d) ：式 （V I) で表される化合物を 1， 2， 4一トリァゾールと反応させて、 式 （V I I) で表される化合物またはその塩を得る工程
く 11> 以下の工程 （a) 、 (e) 、 (f) 、 (g) および （h) を含む
式 （V I I)
Figure imgf000008_0002
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
工程 （a) ：式 （I)
Figure imgf000008_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ） で表される化合物をエポキシ化して、 式 （I I )
Figure imgf000009_0001
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （e) ：式 （I I) で表される化合物を , 2, 4_トリァゾールと反応させて、 式 （I I I )
(ェェ I)
Figure imgf000009_0002
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物またはその塩を得る工程
工程 （f ) ：式 （I I I ) で表される化合物またはその塩を脱保護して、 式 （V I I I )
Figure imgf000009_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物またはその塩を得る工程
工程 （g) ：式 （V I I I ) で表される化合物またはその塩と式 （V) RS02X (V)
(式中、 Rは低級アルキル基、 フエニル基またはトリル基を示し、 Xは八ロゲン原子 を示す。 ）
で表される化合物と反応させて、 式 （I X)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R及び Xは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物またはその塩を得る工程
工程 （h) ：式 （I X) で表される化合物またはその塩を塩基で処理して、 式 （V I
I) で表される化合物またはその塩を得る工程
< 12> 式 （X)
R^gX1 (X)
(式中、 R1は炭化水素基を示し、 X1はハロゲン原子を示す。 ）
で表されるグリニャール試薬と式 （X I)
A r X2 (X I)
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示し、 X2はハロゲン原子を示す。 ） で表される化合物を反応させて、 式 （X I I)
A rMgX1 (X I I)
(式中、 A r及び X1は前記と同義を示す。 ）
で表されるァリールマグネシウムハラィドを得る工程；及び
式 （X I I) で表されるァリールマグネシウムハライドを、
式 （X I I I )
Figure imgf000011_0001
(式中、 Pは水酸基の保護基を示し、 R2および R3は、 それぞれ独立して、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基を示すか、 あるいは R2と R3が結合し、 隣接する 窒素原子とともに脂肪族複素環を形成する二価の非環式炭化水素基を示し、 また、 該 二価の非環式炭化水素基中の一 CH2_の 1個は— O—で置き換えられていてもよい が、 但し、 R 2および R 3は同時に低級アルコキシ基ではない。 )
で表される化合物と反応させる工程を含む式 （X I V)
Figure imgf000011_0002
(式中、 P及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物の製造方法。
<13> Pが、 （1—メトキシ— 1—メチル） ェチル基であるぐ 12>に記載の方 法。
<14> 以下の工程 （i) 、 （j ) 、 （k) および （1) を含む式 （I)
Figure imgf000011_0003
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物の製造方法。
工程 （i) ：式 （X)
R gX1 (X)
(式中、 R1は炭化水素基を示し、 X1はハロゲン原子を示す。 )
で表されるグリニャール試薬と式 （X I)
A r X2 (X I) (式中、 A rはジフルオロフェニル基を示し、 X2はハロゲン原子を示す。 ） で表される化合物を反応させて、 式 （X I I)
A r MgX1 (X I I)
(式中、 A r及び X1は前記と同義を示す。 )
で表されるァリールマグネシゥムハライドを得る工程
工程 （j ) ：式 （X I I) で表されるァリールマグネシウムハライドを、 式 （X I I I)
Figure imgf000012_0001
(式中、 Pは水酸基の保護基を示し、 R2および R3は、 それぞれ独立して、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基を示すか、 あるいは R2と R3が結合し、 隣接する 窒素原子とともに脂肪族複素環を形成する二価の非環式炭化水素基を示し、 該二価の 非環式炭化水素基中の— CH2—の 1個は _〇_で置き換えられていてもよいが、 但 し、 R 2および R 3が同時に低級アルコキシ基ではない。 ）
で表される化合物と反応させて、 式 （X IV)
Figure imgf000012_0002
(式中、 P及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （k) ：式 （X I V) で表される化合物を脱保護して、 式 （XV)
Figure imgf000012_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程 工程 （1) ：式 （XV) で表される化合物を、 2—メトキシプロペンと反応させて、 上記式 （I) で表される化合物を得る工程
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
まず、 本明細書で使用している各記号について説明する。
A rは水素原子のジフルオロフェニル基を示す。 例えば、 2, 3—ジフルオロフェ ニル基、 2, 4ージフルオロフェニル基、 2, 5—ジフルオロフェニル基、 2， 6 - ジフルオロフェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 3, 5—ジフルオロフェニ ル基等が挙げられ、 好ましくは 2， 4ージフルオロフェニル基及び 2, 5—ジフルォ 口フエニル基である。
Rは低級アルキル基、 フエニル基またはトリル基を示す。
Rにおける低級アルキル基としては、 炭素数が好ましくは 1〜12、 より好ましく は 1〜3の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、 例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル等が挙げられ、 好ましくはメチルである。
Rにおけるトリル基としては、 p—トリル基、 m—トリル基及び o—トリル基のい ずれであってもよいが、 好ましくは p—トリル基である。
Xはハロゲン原子を示し、 ハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子等が挙げられ、 好ましくは塩素原子及び臭素原子である。
化合物 （ I ) 、 （1 1) 、 （1 1 1) 、 （ I V；) 、 (V I) , (V I I I) , (I X) 、 およびエポキシトリァゾール化合物 （V I I) がーつ以上の不斉炭素原子を有 する場合、 これらの化合物は、 いずれの光学活性体またはその 2種以上の混合物 （例 えば、 ラセミ混合物、 ェナンチォマー混合物、 ジァステレオマー混合物など） であり 得る。 好ましい立体配置を有する化合物は、 下記式 （I a) 、 （I I a) 、 （I I I a) 、 （I Va) 、 (V i a) , (V i l a) , (V I I I a) および （ I X a)
Figure imgf000014_0001
(la! (Ila: (Ilia) (IVa) (Via]
Figure imgf000014_0002
(Vila) (Villa) (IXa)
(式中、 R及び A rは前記と同義である。 ）
で表される化合物またはこれらのェナンチォマ一である。
化合物 （1 1 1) 、 （V I I I) 、 (I X) およびエポキシトリァゾール化合物 (VI I) は、 1, 2， 4—トリァゾ一ル環を有しており、 塩の形態であってもよい。 当該塩としては、 例えば、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等） 、 有機酸 類 （例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 メタンスルホン酸、 4—トルエンスルホン酸等） 等との塩が挙げられる。
本発明の製造方法は、 以下のスキームで示される。
Figure imgf000015_0001
工程
Figure imgf000015_0002
(式中， R、 A r及び Xは前記と同義である。 ） すなわち、 本発明の製造方法は、 工程 （a) 、 (b) 、 (c) および （d) を含む、 あるいは工程 （a) 、 (e) 、 (f ) 、 （g) および （h) を含む、 エポキシトリァ ゾール化合物 （V I I) の製造方法である。 本発明においては、 何れのルートにおい ても、 出発原料である化合物 （I) が再結晶で精製可能であり、 エポキシトリァゾー ル化合物 （V I I) 製造において原料の純度を容易に管理することができるので、 G MPに準拠した品質管理を有利に行うことができる。 以下に、 各工程について説明す る。
1. 工程 （a)
工程 （a) は、 化合物 （I) をエポキシ化することにより、 化合物 （I I) を得る 工程であり、 例えば、 溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （I) をトリメチルォキソスル ホニゥム塩またはトリメチルスルホニゥム塩と反応させることによって化合物 （ I I) を得ることができる。 試薬の添加順序は特に限定はなく、 例えば溶媒中にトリメ チルォキソスルホニゥム塩またはトリメチルスルホニゥム塩および塩基を反応容器に 仕込んだ後、 化合物 （I) をそこに加える方法でもよいし、 溶媒中にトリメチルォキ ソスルホニゥム塩またはトリメチルスルホニゥム塩を反応容器に仕込んだ後、 塩基を そこに加えて反応させ、 該反応溶液を、 溶媒中に化合物 （I) を仕込んで得られる溶 液に加える方法でもよい。
工程 （a) で用いる塩基としては、 トリメチルォキソスルホ二ゥム塩またはトリメ チルスルホニゥム塩と反応して硫黄イリドを生成するものであれば、 特に限定はなく、 例えば、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金 属類；水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化リチウム等の水素化アルカリ金属 類； n_ブチルリチウム、 メチルリチウム、 n—へキシルリチウム等のアルキルアル カリ金属類；ナトリウムアミド、 カリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 リチウムへキサメチルジシラジド等のアルカリ金 属アミド類；カリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 ナ トリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキシド、 カリウムェトキ シド等のアル力リ金属アルコキシド類等が挙げられ、 好ましくは水素化ナトリゥムが 挙げられる。 水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させた形態で反応 系に滴下してもよい。
工程 （a) における塩基の使用量は、 トリメチルォキソスルホ二ゥム塩またはトリ メチルスルホニゥム塩や塩基の不必要な残存の防止、 あるいは副反応の防止、 収率や 品質等の点から、 トリメチルォキソスルホニゥム塩またはトリメチルスルホニゥム塩 1モルに対して、 通常 0. 7モル〜 1. 3モル、 好ましくは 0. 8モル〜 1. 2モル、 さらに好ましくは 0. 9モル〜 1. 1モルである。
卜リメチルォキソスルホニゥム塩としては、 例えば、 塩化トリメチルォキソスルホ 二ゥム、 臭化トリメチルォキソスルホ二ゥム、 ヨウ化トリメチルォキソスルホ二ゥム、 メチル硫酸トリメチルォキソスルホニゥム等が挙げられ、 入手容易の点から、 臭化ト リメチルォキソスルホニゥムまたはヨウ化トリメチルォキソスルホ二ゥムが好ましい。 トリメチルスルホニゥム塩としては、 例えば、 塩化トリメチルスルホニゥム、 臭化 トリメチルスルホニゥム、 ヨウ化卜リメチルスルホニゥム、 メチル硫酸トリメチルス ルホニゥム等が挙げられ、 入手容易の点から、 臭化トリメチルスルホニゥムまたはョ ゥ化トリメチルスルホニゥムが好ましい。
工程 （a) におけるトリメチルォキソスルホ二ゥム塩またはトリメチルスルホニゥ ム塩の使用量は、 収率や、 使用量に見合う効果の点から、 化合物 （I) 1モルに対し て、 通常 0. 8〜2モル、 好ましくは 1〜1.6モル、 さらに好ましくは 1.1〜1. 5モルである。
工程 （a) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 例え ば、 テトラヒドロフラン （THF) 、 メチル t e r t—ブチルエーテル （MTBE) 、 1, 4 _ジォキサン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル （d i g 1 yme) 、 エチレングリコールジメチルエーテル、 1, 3—ジォキソラン、 2—メチルテトラヒ ドロフラン等のエーテル類； N， N—ジメチルホルムアミド （DMF) 、 N, N—ジ メチルァセトアミド （DMAc) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 スルホラン、 N—メチルー 2—ピロリジノン （NMP) 、 1, 3—ジメチル _ 2—イミダゾリジノ ン （DMI) 、 N， N' —ジメチルプロピレンゥレア （DMPU) 、 へキサメチルリ ン酸アミド （HMPA) 、 ニトロベンゼン、 二硫化炭素、 ァセトニトリル、 プロピオ 二トリル等の非プロトン性極性溶媒；塩ィ匕メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 モノ クロ口ベンゼン、 1, 2—ジクロロベンゼン、 2_クロ口トルエン、 3—クロ口トル ェン、 4一クロ口トルエン、 2 _クロ口一 m—キシレン、 2—クロ口 _p—キシレン、 4一クロロー 0—キシレン、 2， 3—ジクロロトルエン、 2, 4—ジクロロトルエン、 2, 5—ジクロ口トルエン、 2， 6—ジクロ口トルエン、 3， 4ージクロ口トルエン、 モノフルォロベンゼン等のハロゲン系溶媒； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、 DMSOまたは DMSOとトルエンの混合溶 媒、 DMSOと THFの混合溶媒、 DM SOと MT BEの混合溶媒、 THFまたは M TBEが好ましい。 当該溶媒の使用量は、 化合物 （I) 1 kgに対して、 通常 1〜5 0L、 好ましくは 3〜30L、 さらに好ましくは 5〜15Lである。
工程 （a) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常一 30〜8 0t:、 好ましくは 0〜50 、 さらに好ましくは 10〜40 である。 反応時間は、 通常 0. 5〜48時間、 好ましくは 1〜24時間である。
工程 （a) で得られる化合物 （I I) は、 常法によって単離、 精製することができ る。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮することに よって、 化合物 （I I) を単離することができる。 単離後、 例えばシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付して精製することもできる。 また、 化合物 （I I) は、 精製 することなしに次反応に供することもできる。
工程 （a) で得られる化合物 （Π) は新規化合物であり、 抗真菌剤またはエポキシ トリァゾ一ル化合物 （VII) の有用な中間体である。
2. 工程 （b)
工程 （b) は、 化合物 （I I) を脱保護することにより、 化合物 （I V) を得るェ 程であり、 例えば、 溶媒中、 化合物 （I I) を酸と反応させることにより、 化合物 (IV) を得ることができる。
工程 （b) で用いる酸としては特に限定されないが、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム塩 （PPTS) 等の有機酸が挙げられ、 好 ましくはメタンスルホン酸または p—トルエンスルホン酸である。 当該酸の使用量は、 反応速度の点及びエポキシドの開環などの副反応防止の点から、 化合物 （I I) 1モ ルに対して、 通常 0. 0001〜0. 1モル、 好ましくは 0. 001〜0. 1モル、 さらに好ましくは 0. 001〜0. 01モルである。
工程 （b) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 例え ば、 水； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素； メタノール、 エタノール、 1ープ ロパノール、 2—プロパノール、 エチレングリコール等のアルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン等のケトン類等またはこれらの混合溶 媒が挙げられ、 水、 トルエンおよびメタノールの混合溶媒またはメタノールが好まし レ^ 当該溶媒の使用量は、 化合物 （I I) 1 kgに対して、 通常 0. 5〜30L、 好 ましくは 1〜15L、 さらに好ましくは 1〜10Lである。
工程 （b) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常一 20〜 10 0 ：、 好ましくは 0〜60 ：、 さらに好ましくは 10〜4 である。 反応時間は、 通常 1分〜 8時間、 好ましくは 3分〜 3時間である。
工程 （b) で得られる化合物 （I V) は、 常法によって単離、 精製することができ る。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮することに よって、 化合物 （I V) を単離することができる。 単離後、 例えばシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付して精製することもできる。 また、 化合物 （I V) は、 精製 することなしに次反応に供することもできる。
3. 工程 （C)
工程 （c) は、 化合物 （I V) を化合物 （V) と反応させることにより、 化合物 (V I) を得る工程であり、 例えば、 溶媒中、 化合物 （I V) を塩基の存在下、 化合 物 （V) と反応させることにより化合物 （V I) を製造することができる。 試薬の添 加順序は特に限定はなく、 例えば、 溶媒中に化合物 （I V) および塩基を仕込んだ後、 化合物 （V) をそこに加える方法でもよいし、 溶媒中に化合物 （IV) と化合物 （V) を仕込んだ後、 塩基をそこに加える方法でもよい。 工程 （c) で用いる塩基としては、 例えば、 脂肪族第 3級ァミン類 （例、 卜リメチ ルァミン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N 一メチルモルホリン等） 、 芳香族ァミン類 （例、 ピリジン、 ピコリン、 2， 6—ルチ ジン、 コリジン、 4一 （N，N—ジメチルァミノ） ピリジン、 Ν,Ν—ジメチルァニリ ン、 Ν，Ν_ジェチルァニリン等） 、 アルカリ金属炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム等） 、 塩基性イオン交換樹脂 （例、 アンバーライト I RA— 67、 アンバ 一ライト I RA— 900等） 等が挙げられ、 トリェチルァミン及び炭酸ナトリウムが 好ましく、 トリェチルァミンが特に好ましい。 当該塩基の使用量は、 副反応の防止、 反応速度、 添加量に見合う効果等の点から、 化合物 （V) 1モルに対して、 通常 0. 9〜1. 6モル、 好ましくは 0. 95〜1. 4モル、 さらに好ましくは:！〜 1. 3モ ルである。
工程 （c) における化合物 （V) の使用量は、 収率、 効率性、 副反応抑制等の点か ら、 化合物 （I V) 1モルに対して、 通常 0. 8〜1. 6モル、 好ましくは 0. 9〜 1. 4モル、 さらに好ましくは 1〜1. 2モルである。
工程 （c) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 例え ば、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 モノクロ口ベンゼン、 1， 2—ジクロ 口ベンゼン、 2—クロ口トルエン、 3_クロ口トルエン、 4—クロ口トルエン、 2— クロロー m—キシレン、 2—クロロー p—キシレン、 4—クロ口 _o—キシレン、 2, 3—ジクロロトルエン、 2, 4—ジクロ口トルエン、 2， 5—ジクロ口トルエン、 2, 6—ジクロ口トルエン、 3, 4—ジクロ口トルエン、 モノフルォロベンゼン、 ニトロ ベンゼン、 二硫化炭素、 トルエン、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 MTBE、 エチレングリコールジメチルエーテル、 d i g l yme、 THF, 2—メチルテトラ ヒドロフラン、 1， 3—ジォキソラン、 1, 4一ジォキサン等またはこれらの混合溶 媒が挙げられ、 好ましくはトルエンァセトニトリル、 MTBEまたは THFである。 当該溶媒の使用量は、 化合物 （I V) 1 kgに対して、 通常 1〜50L、 好ましくは 2〜30L、 さらに好ましくは 3〜15 Lである。 工程 （c) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常一 20〜8 0°C、 好ましくは 0〜50 ：、 さらに好ましくは 10〜4 O :である。 反応時間は、 通常 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜16時間である。
工程 （c) で得られる化合物 （V I) は、 常法によって単離、 精製することができ る。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮することに よって、 化合物 （V I) を単離することができる。 単離後、 例えばシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付して精製することもできる。 また、 化合物（V I)は、 精製す ることなしに次反応に供することもできる。 4. 工程 （d)
工程 （d) は、 化合物 （V I) を 1， 2, 4_トリァゾ一ルと反応させることによ り、 エポキシトリァゾール化合物 （V I I) またはその塩を得る工程であり、 例えば、 溶媒中、 塩基の存在下、 化合物 （V I) を 1, 2， 4一トリァゾ一ルと反応させるこ とにより、 エポキシトリァゾール化合物 （VI I) を製造することができる。 試薬の 添加順序は特に限定はなく、 例えば溶媒中に 1， 2， 4ートリアゾールおよび塩基を 仕込んだ後、 化合物 （VI) をそこに加える方法でもよいし、 溶媒中に 1， 2, 4_ト リアゾ一ルを仕込んだ後、 塩基をそこに加えて反応させ、 該反応溶液を、 溶媒中に化 合物 （VI) を仕込んで得られる溶液に加える方法でもよい。
工程 （d) で用いる塩基としては、 1, 2， 4—トリァゾールと安定した塩を形成 するものであれば、 特に限定はなく、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リ チウム、 炭酸セシウム等のアル力リ金属炭酸塩；水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム、 水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類； n—ブチルリチウム、 メチルリチウム、 n—へキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、 カリウムァ ミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 リチウム へキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 カリウムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナ トリゥムエトキシド、 力リゥムェトキシド等のアル力リ金属アルコキシド類等が挙げ られ、 好ましくは水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムメトキシドが挙げら れる。 水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて反応系に滴下して もよい。 当該塩基の使用量は、 1， 2， 4一トリァゾールの必要以上の残存の防止、 塩基の過剰残存の防止、 副反応による収率や品質低下の防止等の点から、 1, 2, 4 —卜リアゾール 1モルに対して、 通常 0. 7モル〜 2モル、 好ましくは 0. 8モル〜 1. 5モル、 さらに好ましくは 0. 85モル〜 1モルである。
工程 （d) における 1, 2， 4 _卜リアゾールの使用量は、 収率の点、 1, 2， 4 一トリァゾールの不必要な残存の防止の点から、 化合物 （V I) 1モルに対して、 通 常 0. 9〜2モル、 好ましくは 1〜1. 6モル、 さらに好ましくは 1. 1〜1. 5モ ルである。
なお、 工程 （d) において、 反応を促進するために、 臭ィ匕ォクタデシルトリメチル アンモニゥム、 硫酸テトラプチルアンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 ョ ゥ化テトラプチルァンモニゥム、 塩化テトラプチルァンモニゥム等のテトラアルキル アンモニゥム塩；臭化べンジルトリメチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリメチルァ ンモニゥム、 塩化べンジルトリェチルアンモニゥム等のトリアルキルべンジルアンモ 二ゥム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。
工程 （d) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 TH F、 MTBE、 1, 4_ジォキサン、 d i g l yme、 エチレングリコ一ルジメチル エーテル、 1, 3—ジォキソラン、 2—メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類 D MF、 DMAc、 DMS〇、 スルホラン、 NMP、 DM I、 HMPA、 メチルイソブ チルケトン、 メチルェチルケトン、 アセトン、 シクロへキサノン、 3—ペン夕ノン、 ニトロベンゼン、 二硫化炭素、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の非プロトン性 極性溶媒；塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 モノクロ口ベンゼン、 1， 2— ジクロロベンゼン、 2_クロ口トルエン、 3—クロ口トルエン、 4_クロ口トルエン、 2—クロ口一 m—キシレン、 2—クロロー P—キシレン、 4 _クロ口一 o—キシレン、 2, 3—ジクロロトルエン、 2， 4—ジクロロトルエン、 2, 5—ジクロ口トルエン、 2, 6—ジクロロトルエン、 3， 4—ジクロロトルエン、 モノフルォロベンゼン等の ハロゲン系溶媒； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素等またはこれらの混合溶媒 が挙げられ、 好ましくは DM F、 DMAc、 DM Iまたは THFである。
当該溶媒の使用量は、 化合物 （V I) 1 kgに対して、 通常 1〜30L、 好ましく は 2〜20L、 さらに好ましくは 2〜： 10 Lである。
工程 （d) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常 0〜100°C、 好ましくは 20〜80 、 さらに好ましくは 40〜 75T:である。 反応時間は、 通常 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜： I 2時間である。
工程 （d) で得られるエポキシトリァゾール化合物 （V I I) は、 常法によって単 離、 精製することができる。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾 燥、 減圧濃縮することによって、 エポキシトリァゾール化合物 （V I I) を単離する ことができる。 単離後、 例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付し て精製することもできる。 また、 エポキシトリァゾ一ル化合物 （V I I) は、 精製す ることなしに、 目的とする医薬品へと誘導する反応に供することもできる。 5. 工程 （e)
工程 （e) は、 化合物 （I I) を 1， 2, 4—トリァゾ一ルと反応させることによ り、 化合物 （I I I) またはその塩を得る工程であり、 例えば、 溶媒中、 塩基の存在 下、 化合物 （I I) を 1， 2, 4—トリァゾールと反応させることにより、 化合物 (I I I) を製造することができる。 試薬の添加順序は特に限定はなく、 例えば溶媒 中に 1， 2， 4—トリアゾールおよび塩基を仕込んだ後、 化合物 （I I) をそこに加 える方法でもよいし、 溶媒中に 1， 2, 4—トリァゾールを仕込んだ後、 塩基をそこ に加えて反応させ、 該反応溶液を、 溶媒中に化合物 （I I) を仕込んで得られる溶液 に加えてもよい。
工程 （e) で用いる塩基としては、 1, 2, 4_トリァゾ一ルと安定した塩を形成 するものであれば、 特に限定はなく、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リ チウム、 炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類； n—ブチルリチウム、 メチルリチウム、 n—へキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、 カリウムァ ミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 リチウム へキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウム t e r t—ブトキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 カリウムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナ トリゥムエトキシド、 力リゥムエトキシド等のアル力リ金属アルコキシド類等が挙げ られ、 好ましくは水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナトリウムメトキシド等が挙げ られる。 水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させた形態で反応系に 滴下してもよい。 当該塩基の使用量は、 1， 2, 4一トリァゾ一ルゃ塩基の不必要な 残存の防止、 副反応による収率や品質低下の防止等の点から、 1， 2, 4—トリァゾ —ル 1モルに対して、 通常 0. 4〜1. 5モル、 好ましくは 0. 5〜1. 1モル、 さ らに好ましくは 0. 6〜1モルである。
工程 （e) における 1, 2， 4—トリアプールの使用量は、 収率、 1， 2, 4—ト リアプールの不必要なの残存の防止の点から、 化合物 （I I) 1モルに対して、 通常 1〜10モル、 好ましくは 1. 5〜7モル、 さらに好ましくは 2〜5モルである。 なお、 工程 （e) において、 反応を促進するために、 臭ィ匕ォクタデシルトリメチル アンモニゥ 、 硫酸テトラプチルアンモニゥム、 臭化テトラプチルアンモニゥム、 ョ ゥ化テトラプチルアンモニゥム、 塩化テトラプチルアンモニゥム等のテトラアルキル アンモニゥム塩；臭化べンジルトリメチルアンモニゥム、 塩化べンジルトリメチルァ ンモニゥム、 塩ィヒベンジルトリェチルアンモニゥム等のトリアルキルべンジルアンモ 二ゥム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。
工程 （e) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 TH F、 MTBE、 1， 4—ジォキサン、 d i g l yme、 エチレングリコールジメチル エーテル、 1, 3—ジォキソラン、 2—メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類； DMF、 DMAc、 DMSO、 スルホラン、 NMP、 DM I、 HMPA、 メチルイソ プチルケトン、 メチルェチルケトン、 アセトン、 シクロへキサノン、 3—ペン夕ノン、 ニトロベンゼン、 二硫化炭素、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の非プロトン性 極性溶媒；塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 モノクロ口ベンゼン、 1, 2— ジクロロベンゼン、 2_クロ口トルエン、 3_クロ口トルエン、 4—クロ口トルエン、 2—クロロー m—キシレン、 2—クロロー P—キシレン、 4—クロロー o—キシレン、 2, 3—ジクロロトルエン、 2, 4—ジクロロトルエン、 2， 5—ジクロ口トルエン、 2， 6—ジクロロトルエン、 3, 4—ジクロロトルエン、 モノフルォロベンゼン等の ハロゲン系溶媒； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素等またはこれらの混合溶媒 が挙げられ、 好ましくは DM F、 DM I , DMAc、 TH Fまたはアセトンである。 当該溶媒の使用量は、 化合物 （I I) 1 kgに対して、 通常 1〜30L、 好ましくは 2〜15L、 さらに好ましくは 2〜： L 0 Lである。
工程 （e) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常 30〜15 0°C、 好ましくは 50〜12 O ：、 さらに好ましくは 70〜100 である。 反応時 間は、 通常 1〜 24時間、 好ましくは 3〜 12時間である。
工程 （e) で得られる化合物 （I I I) は、 常法によって単離、 精製することがで きる。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮すること によって、 化合物 （I I I) を単離することができる。 単離後、 例えばシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー等に付して精製することもできる。 また、 化合物 （I I I) は、 精製することなしに、 次反応に供することもできる。
工程 （e) で得られる化合物 （I I I) は新規化合物であり、 抗真菌剤またはェポ キシトリアゾ一ル化合物 （V I I) の有用な中間体である。
6. 工程 （f)
工程 （f) は、 化合物 （I I I) またはその塩を脱保護することにより、 化合物 (V I I I) またはその塩を得る工程であり、 例えば、 溶媒中、 化合物 （I I I) を 酸と反応させることにより、 化合物 （V I I I) を得ることができる。
工程 （f) で用いる酸としては特に限定されないが、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸、 メタンスルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 PPTS等の有機酸が挙げられ、 好ましくはメタンスルホン酸、 塩酸または p— トルエンスルホン酸である。 当該酸の使用量は、 反応速度、 副反応防止の点等から、 化合物 （I I I) 1モルに対して、 通常 0. 0001〜0. 1モル、 好ましくは 0.
001〜0. 1モル、 さらに好ましくは 0. 001〜0. 01モルである。 工程 （f) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 例え ば、 水； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、 エタノール、 1ープ ロパノール、 2—プロパノール、 エチレングリコール等のアルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等のケトン類等またはこれらの混合溶 媒が挙げられ、 水、 トルエンおよびメタノールの混合溶媒またはメタノールが好まし レ、。 当該溶媒の使用量は、 化合物 （I I I) 1 kgに対して、 通常 0. 5〜30L、 好ましくは 1〜15L、 さらに好ましくは 1〜10Lである。
工程 （f) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常一 20〜 10 0 、 好ましくは 0〜60 、 さらに好ましくは 10〜4 OX:である。 反応時間は、 通常 1分〜 8時間、 好ましくは 3分〜 3時間である。
工程 （f) で得られる化合物 （V I I I) は、 常法によって単離、 精製することが できる。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮するこ とによって、 化合物 （V I I I) を単離することができる。 単離後、 例えばシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。 また、 化合物 （V I I I) は、 精製することなしに次反応に供することもできる。
7. 工程 （g)
工程 （g) は、 化合物 （V I I I) またはその塩と化合物 （V) と反応させること により、 化合物 （I X) またはその塩を得る工程であり、 例えば、 溶媒中、 化合物 (VI I I) を塩基の存在下、 化合物 （V) と反応させることにより化合物 （I X) を製造することができる。 試薬の添加順序は特に限定はなく、 例えば、 溶媒中に化合 物 （V I I I) および塩基を仕込んだ後、 化合物 （V) をそこに加える方法でもよい し、 溶媒中に化合物 （V I I I) と化合物 （V) を仕込んだ後、 塩基をそこに加える 方法でもよい。
工程 （g) で用いる塩基としては、 例えば、 脂肪族第 3級ァミン類 （例、 トリメチ ルァミン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N —メチルモルホリン等） 、 芳香族ァミン類 （例、 ピリジン、 ピコリン、 2, 6—ルチ ジン、 コリジン、 4— (N，N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N，N—ジメチルァニリ ン、 N，N—ジェチルァニリン等） 、 アルカリ金属炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム等） 、 塩基性イオン交換樹脂 （例、 アンバーライト I RA—67、 アンバ —ライト I RA— 900等） 等が挙げられ、 卜リエチルァミン及び炭酸ナトリウムが 好ましく、 特に、 トリェチルァミンが好ましい。 当該塩基の使用量は、 副反応防止、 反応速度低下防止、 添加量に見合う効果等の点から、 化合物 （V) 1モルに対して、 通常 0. 9〜1. 8モル、 好ましくは 1. 0〜1. 5モル、 さらに好ましくは 1. 1 〜1. 4モルである。
工程 （g) における化合物 （V) の使用量は、 収率、 効率性、 副反応抑制の点等か ら、 化合物 （V I I I) 1モルに対して、 通常 0. 8〜1. 6モル、 好ましくは 0. 9〜1. 4モル、 さらに好ましくは 1〜1. 2モルである。
工程 （g) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 例え ば、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 モノクロ口ベンゼン、 1， 2—ジクロ 口ベンゼン、 2_クロ口トルエン、 3—クロ口トルエン、 4—クロ口トルエン、 2_ クロロー m—キシレン、 2 _クロ口 _ p—キシレン、 4一クロ口 _o—キシレン、 2， 3—ジクロ口トルエン、 2， 4—ジクロロトルエン、 2, 5—ジクロ口トルエン、 2, 6—ジクロ口トルエン、 3, 4—ジクロロトルエン、 モノフルォロベンゼン、 ニトロ ベンゼン、 二硫化炭素、 トルエン、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 MTBE、 エチレングリコールジメチルエーテル、 d i g l yme、 THF、 2—メチルテトラ ヒドロフラン、 1， 3—ジォキソラン、 1, 4 _ジォキサン等またはこれらの混合溶 媒が挙げられ、 好ましくは、 トルエンと THFの混合溶媒ァセトニトリル、 MTBE または THF等である。 当該溶媒の使用量は、 化合物 （VIII) 1 kgに対して、 通常 1〜50L、 好ましくは 2〜30L、 さらに好ましくは 2〜15 Lである。
工程 （g) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常一 20〜8 0°C、 好ましくは 0〜50°C、 さらに好ましくは 10〜40°Cである。 反応時間は、 通常 10分〜 10時間、 好ましくは 10分〜 3時間である。
工程 （g) で得られる化合物 （I X) は、 常法によって単離、 精製することができ る。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮することに よって、 化合物 （I X) を単離することができる。 単離後、 例えばシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付して精製することもできる。 また、 化合物 （I X) は、 精製 することなしに次反応に供することもでき、 さらには、 化合物 （I X) を単離精製す ることなく、 化合物 （I X) を含む反応混合物を次工程に供することもできる。 8. 工程 （h)
工程 （h) は、 化合物 （I X) またはその塩を塩基で処理することによって、 ェポ キシトリアゾ一ル化合物 （V I I) またはその塩を得る工程であり、 例えば溶媒中、 化合物 （I X) を塩基と反応させることにより行うことができる。 また、 化合物 （I X) を含有する工程 （g) の反応混合物に塩基を添加することにより行うこともでき、 その場合は、 工程 （h) で使用する試料の使用量は、 化合物 （I X) に替えて化合物 (V I I I) を基準にして、 下記範囲内で使用することができる。
工程 （h) で用いる塩基としては特に制限されないが、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウム t e r tーブトキシド、 カリウムメトキシド、 カリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブ トキシド、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等が挙げられ、 水酸化ナトリウムまたはナ トリウムメトキシドが好ましい。 当該塩基の使用量は、 反応完結性の点、 添加量に見 合う効率性の点等から、 化合物 （I X) 1モルに対して、 通常 0. 9〜5モル、 好ま しくは 1〜4モル、 さらに好ましくは 1. 2〜3. 5モルである。
工程 （h) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 例え ば、 水、 塩ィ匕メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 モノクロ口ベンゼン、 1, 2—ジ クロ口ベンゼン、 2_クロ口トルエン、 3—クロ口トルエン、 4一クロ口トルエン、 2—クロ口一 m—キシレン、 2 _クロロー p—キシレン、 4一クロロー o—キシレン、 2, 3—ジクロ口トルエン、 2, 4—ジクロ口トルエン、 2, 5—ジクロロトルエン、 2, 6—ジクロロトルエン、 3, 4—ジクロロトルエン、 モノフルォロベンゼン、 二 トロベンゼン、 二硫化炭素、 トルエン、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル、 MTB E、 エチレングリコールジメチルエーテル、 d i g l yme、 THF、 2—メチルテ トラヒドロフラン、 1, 3—ジォキソラン、 1， 4 _ジォキサン等またはこれらの混 合溶媒が挙げられ、 好ましくはトルエンと THFの混合溶媒、 トルエン、 THFまた は MT BEである。 当該溶媒の使用量は、 化合物 （I X) 1 kgに対して、 通常 1〜 30L、 好ましくは 2〜20L、 さらに好ましくは 2. 5〜10Lである。
工程 （h) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常一 30〜8 0°C、 好ましくは _ 10〜5 O ：、 さらに好ましくは 0〜 30 である。 反応時間は、 通常 5〜12時間、 好ましくは 0. 5〜6時間である。
工程 （h) で得られるエポキシトリァゾール化合物 （V I I) は、 常法によって単 離、 精製することができる。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾 燥、 減圧濃縮することによって、 エポキシトリァゾール化合物 （V I I) を単離する ことができる。 単離後、 例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付し て精製することもできる。 また、 エポキシトリァゾール化合物 （V I I) は、 精製す ることなしに、 目的とする医薬品へと誘導する反応に供することもできる。 例えば、 エポキシトリァゾール化合物 （V I I) は、 特許文献 1、 特許文献 3等に記載の方法 に従って、 抗真菌剤として有用なトリアゾ一ル化合物に誘導することができる。 本発明の出発物質である化合物 （I) は新規化合物であり、 下記反応スキームに示 されように、 下記工程 （i) 、 （j ) 、 (k) および （1) を含む方法により製造す ることができる。
工程 （i) ：グリニャール試薬 （X) と化合物 （X I) を反応させることにより、 ァ リールマグネシウムハライド （X I I) を得る工程
工程 （j ) ：得られたァリールマグネシウムハライド （X I I) を、 化合物 （X I I I) と反応させることにより、 化合物 （X IV) を得る工程
工程 （k) ：得られた化合物 （X I V) を脱保護することにより、 化合物 （XV) を 得る工程
工程 （1) ：得られた化合物 （XV) を、 2—メトキシプロペンと反応させることに より、 化合物 （I) を得る工程 Ar ' ^MgX1
(XI) (X)
工程 （ i )
（k)
Figure imgf000030_0001
(式中、 Pは水酸基の保護基を示し、 R2および R3は、 それぞれ独立して、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基を示すか、 あるいは R2と R3が結合し、 隣接する 窒素原子とともに脂肪族複素環を形成する二価の非環式炭化水素基を示し、 また、 該 二価の非環式炭化水素基中の _CH2—の 1個は—0_で置き換えられていてもよい が、 但し、 R 2および R 3は同時に低級アルコキシ基ではない。 A rはジフルオロフ ェニル基を示し、 R1は炭化水素基を示し、 X1及び X 2はそれぞれ独立してハロゲン 原子を示す。 ）
X1および X2で示されるハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子等が挙げられ、 好ましくは塩素原子及び臭素原子である。
R1で示される炭化水素基としては、 ァリール基、 炭素数 1〜8の直鎖状または分 岐鎖状のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 、 プチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 s e c —ペンチル、 t e r t一ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル等） 、 環状アルキ ル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル 等） 、 炭素数 2〜 6の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリ ル、 1 _プロぺニル等） 等が挙げられ、 好ましくは、 イソプロピル、 イソブチルまた は t e r t—ブチルである。
R 2および R 3における低級アルキル基としては、 炭素数が好ましくは 1〜1 2、 より好ましくは 1〜3の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を挙げることができ、 例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c _ブ チル、 t e r t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプ チル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル等が挙げられ、 好ましくは メチルである。
R 2および R 3における低級アルコキシ基としては、 炭素数が好ましくは 1〜 8、 より好ましくは 1〜3の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができ、 例えば、 メトキシ、 ェ卜キシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキ シ、 s e c _ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォ キシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキシ、 ドデシルォキシ等が挙げられ、 好ましくは メトキシである。
但し、 R 2および R 3は、 同時に低級アルコキシ基であることはない。 化合物 （X I V) にさらにァリールマグネシウムハライド （X I I ) が反応するのを防止するた めには、 一方が低級アルキル基であり、 他方が低級アルコキシ基である場合が好まし い。
R 2と R 3とが結合し、 隣接する窒素原子とともに脂肪族複素環を形成する二価の 非環式炭化水素基を示す場合、 力 ^かる二価の非環式炭化水素基としてはテトラメチレ ン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基等を挙げることができる。 該二価の非環 式炭化水素基中の— C H 2—の 1個は一〇—で置き換えられていてもよい。 該二価の 非環式炭化水素基の一 C H 2—の 1個が一〇一で置き換えられた基としては、 例えば、 -0- CH2- CH2- CH2-基、 -CH2-0_CH2-CH2-基、 -0- CH2- CH2-CH2-CH2-基、 -CH2- 0-CH2-CH2- CH2 -基、 - CH2-CH2-0-CH2-CH2-基、 - 0-CH2-CH2- CH2- CH2-CH2 -基、 -CH2- 0- CH2-CH2-CH2- CH2 -基、 - CH2-C H2 - 0- CH2-CH2-CH2-基等を挙げることができる。 R 2と R 3とが結合し、 — CH2-の 1個 が- 0-で置き換えられていてもよい二価の非環式炭化水素基を示す場合、 隣接する窒 素原子とともに形成する脂肪族複素環としては、 例えば、 ピロリジン環、 ピぺリジン 環、 ホモピぺリジン環、 モルホリン環等が挙げられ、 好ましくはモルホリン環である。
Pで示される水酸基の保護基としては、 グリニャール試薬 （X) と反応しないもの であれば特に制限はなく， 例えば、 メトキシメチル、 ベンジルォキシメチル、 ェトキ シメチル、 （1—メトキシー 1—メチル） ェチル、 1_エトキシェチル、 1_ブトキ シェチル、 1 _ベンジルォキシェチル、 2—テトラヒドロピラニル、 2—テトラヒド ロフラニル、 4—メトキシテトラヒドロピラニル等のァセ夕一ル系保護基； トリメチ ルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 トリー n—ブチルシリル、 t e r tーブチルジメチルシリル、 t e r t—ブチルジフエニルシリル等のシリルェ 一テル系保護基等を挙げることができ、 好ましくはァセタール系保護基であり、 2— テトラヒドロビラニル、 （1—メトキシ— 1ーメチル） ェチル、 1—エトキシェチル 及び 2—テトラヒドロフラニルがより好ましい。 化合物 （X I I I) 、 （X I V)および （XV) がーつ以上の不斉炭素原子を含む場 合、 これらの化合物は、 いずれの光学活性体またはその混合物 （例えば、 ラセミ混合 物、 ェナンチォマ一混合物など） であり得る。 好ましい立体配置を有する化合物は、 下記一般式 （X I I I a) 、 （X I V a) および（XV a)
Figure imgf000032_0001
(XHIa) (XlVa) (XVa)
(式中、 P、 R2、 R3及び A rは前記と同義である。 ）
で表される化合物またはこれらのェナンチォマ一である。
なお、 Pで示される水酸基の保護基が （1—メトキシ— 1ーメチル） ェチル基であ る場合は、 工程 （k) および工程 （1) を要することなく、 工程 （i) および工程
( j ) のみで化合物 （I) 〔Pが （1ーメトキシー 1ーメチル） ェチル基である化合 物 （X I V) 〕 を得ることができる。 化合物 （X I V) の製造方法は、 特開平 4一 356471、 特開平 5— 23003 8及び 「Chemical Pharmaceutical Bulletinj 、 日本薬学会、 1993年、 第 41 巻、 第 6号、 p. 1035— 1042に記載されている。 これら文献に記載されてい る方法では、 ァリールマグネシウムハライド （X I I) に相当するグリニャール試薬、 すなわち、 2, 4—ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを 1—ブロモー 2， 4 ージフルォロベンゼンと金属マグネシウムから調製している。 しかしながら、 ァリ一 ルマグネシウムハライド （X I I) は比較的不安定であるために、 通常のグリニヤー ル試薬を調製する反応条件 （反応温度： 40〜50 :) では分解が起こり、 収率の低 下や着色するという問題がある。
これに対し、 工程 （i) ではグリニャール試薬 （X) と化合物 （X I) のグリニャ ール交換反応は比較的緩和な条件 （反応温度： — 20〜30"C程度） で行い得るので、 ァリールマグネシウムハライド （X I I) の分解を最小限にすることができるという 利点がある。
また、 化合物 （XV) は化学的に不安定であり、 蒸留で精製するとラセミ化ゃ異性 化が進行し、 一般式 （XV' )
Figure imgf000033_0001
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物 （以下、 化合物 （XV' ) ともいう。 ） が副生するという問題があ つたが、 化合物 （I) に導いた後の再結晶により、 精製することができることも明ら かとなつた。
以下、 工程 （i) 〜 （1) について説明する。
9. 工程 （ i )
工程 （i) は、 例えば、 溶媒中において、 グリニャール試薬 （X) と化合物 （X I) とを反応させることにより、 ァリールマグネシウムハライド （X I I) を調製す る工程である。 試薬の添加順序は特に限定はなく、 例えばグリニャール試薬 （X) の 溶液中に、 化合物 （XI) (好ましくはその溶液） を加える方法でもよいし、 その逆 でもよい。
グリニャール試薬 （X) は、 従来公知のグリニャール試薬を調製する方法、 すなわ ち、 溶媒 （例えば、 THF、 ジェチルエーテル、 MTBE、 エチレングリコールジメ チルェ一テル等） 中において、 一般式 （Xa)
R1 - X1
(式中、 R1及び X1は前記と同義を示す。 )
で表されるハロゲン化炭化水素 （以下、 ハロゲン化炭化水素 （Xa) ともいう。 ) と 金属マグネシゥムとから定量的に調製することができる。
グリニャール試薬 （X) の使用量 （上記ハロゲン化炭化水素 （Xa) またはマグネ シゥムの使用量からの換算量） は、 ァリールマグネシウムハライド （XI I) の収量 の点、 グリニャール試薬の過剰の残存に伴う副反応の防止の点等から、 化合物 （X I) に対して、 通常 0. 7モル〜 1. 5モル、 好ましくは 0. 8モル〜 1. 3モル、 さらに好ましくは 0. 9モル〜 1. 2モルである。
工程 （i) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 例え ば、 THF、 ジェチルエーテル、 MTBE、 1, 4_ジォキサン、 d i g l yme、 エチレングリコールジメチルェ一テル、 1, 3—ジォキソラン、 2—メチルテトラヒ ドロフラン等のエーテル類； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素等またはこれら の混合溶媒が挙げられ、 THF、 MTBE、 エチレングリコ一ルジメチルエーテルが 好ましい。 当該溶媒の使用量 （ハロゲン化炭化水素 （Xa) 調製時の溶媒の使用量を 含む。 ） は、 化合物 （X I I I) 1 kgに対して、 通常 1〜50L、 好ましくは 3〜
30L、 さらに好ましくは 5〜20Lである。
工程 （i) における反応温度は、 通常一 30〜50 、 好ましくは一 20〜 30 、 さらに好ましくは一 10〜20°Cである。 反応時間は、 通常 10分〜 3時間、 好まし くは 20分〜 2時間である。
工程 （i) で調製されるァリールマグネシウムハライド （X I I) は、 通常、 反応 混合物として次工程の工程 （j) に用いることができる。 10. 工程 （ j )
工程 （j) は、 ァリールマグネシウム八ライド （X I I) を、 化合物 （X I I I) と反応させることにより、 化合物 （X I V) を得る方法であり、 例えば、 工程 （i) の反応混合物中に、 化合物 （X I I I) の溶液を添加 （好ましくは滴下） することに より行うことができるが、 添加順序はこの逆であってもよい。
工程 （j ) で使用される化合物 （X I I I) は、 乳酸エステル誘導体を一般式 HNR2R3
(式中、 R2及び R3は前記と同義を示す。 )
で表されるァミンと反応させて、 一般式
CH3CH (OH) C〇NR2R3
(式中、 R 2及び R 3は前記と同義を示す。 )
で表される乳酸アミド化合物を得、 これの水酸基を公知の方法 （例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, p.27-49, Wi ley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.に記載の方法） によって保護することにより合成することができ る。
工程 （j ) における化合物 （X I I I) の使用量は、 過剰のァリールマグネシウム 八ライド （X I I) の得られる化合物 （X I V) への更なる付加の防止の点、 化合物
(X I I I) の残存防止の点から、 工程 （i) で使用された化合物 （XI) 1モルに 対して、 通常 0. 5〜1. 2モル、 好ましくは 0. 6〜1モル、 さらに好ましくは 0. 7〜0. 9モルである。
工程 （j ) において化合物 （X I I I) の溶液として用いる溶媒としては、 工程
(i) と同じものが好ましく、 当該溶媒の使用量は、 化合物 （XI I I) 1 kgに対 して、 通常 1〜50L、 好ましくは 3〜30L、 さらに好ましくは 5〜20 Lである。 工程 （j ) における反応温度は、 通常— 20〜70 ：、 好ましくは 0〜50t：、 さ らに好ましくは 10〜40°Cである。 反応時間は、 通常 30分〜 40時間、 好ましく は：！〜 20時間である。
工程 （j ) で得られる化合物 （X IV) は、 常法によって単離、 精製することがで きる。 例えば、 反応液を酸性水 （例えば、 塩化アンモニゥム水溶液） に注ぎ、 分液後、 有 機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮することによって、 化合物 （X I V) を単離することが できる。 単離、 例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等に付して精製すること もできる。 また、 化合物 （X I V) は、 精製することなしに次反応に供することもで きる。
1 1. 工程 （k)
工程 （k) は、 化合物 （X IV) の Pを脱保護することにより、 化合物 （XV) を 得る工程であり、 Pを脱保護する従来公知の方法 （例えば、 Protective Groups in 0 rganic Synthesis Third Edition, p.27-49, Wi ley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.に記載の方法） により行うことができる。 以下に、 好ましい態様であるァセ夕 ール系保護基の脱保護について説明するが、 これに限定されるものではない。
Pがァセタール系保護基の場合は、 溶媒中、 化合物 （X I V) を酸で処理すること によって行うことができる。
当該酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸、 メタンスルホ ン酸、 p_トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 PPTS等の有機酸が挙げら れ、 好ましくはメタンスルホン酸または p—トルエンスルホン酸である。 当該酸の使 用量は、 反応速度の点、 化合物 （XV) のラセミ化、 異性化等の防止の点等から、 化 合物 （X I V) 1モルに対して、 通常 0. 0001〜0. 1モル、 好ましくは 0. 0 01〜0. 1モル、 さらに好ましくは 0. 005〜0. 05モルである。
工程 （k) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 例え ば、 水； トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、 エタノール、 ェチレ ングリコール、 1一プロパノール、 2—プロパノール等のアルコール類；アセトン、 ェチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等のケトン類； THF等またはこれら の混合溶媒が挙げられ、 水、 トルエンおよびエチレングリコールの混合溶媒、 メ夕ノ —ル、 エタノールが好ましい。 当該溶媒の使用量は、 化合物 （X I V) 1 kgに対し て、 通常 1 L〜50L、 好ましくは 3L〜30L、 さらに好ましくは 5 L〜20 Lで ある。 工程 （k) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常 0〜80t：、 好ましくは 20〜60°C、 さらに好ましくは 30〜50°Cである。 反応時間は、 通常 0. 5〜12時間、 好ましくは 0. 5~6時間行う。
工程 （k) で得られる化合物 （XV) は、 常法によって単離、 精製することができ る。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮することに よって、 化合物 （XV) を単離することができる。 単離後、 例えばシリカゲルカラム クロマトグラフィー、 減圧蒸留等に付して精製することもできる。 また、 化合物 （X V) は、 精製することなしに次反応に供することもできる。 12. 工程 （ 1 )
工程 （1) は、 化合物 （XV) を、 2—メトキシプロペンと反応させることにより、 化合物 （I) を得る工程であり、 例えば、 溶媒中、 酸の存在下、 化合物 （XV) と 2 ーメトキシプロペンと反応させることにより、 化合物 （I) を得ることができる。 試 薬の添加順序は特に限定はなく、 各材料を反応系に順次または同時に添加すればよい。 工程 （1) で使用される 2—メトキシプロペンの使用量は、 反応速度、 副反応防止 等の点から、 化合物 （XV) 1モルに対して、 通常 1モル〜 2モル、 好ましくは 1. 1モル〜 1. 6モル、 さらに好ましくは 1. 2モル〜 1. 5モルである。
工程 （1) で使用される酸としては特に限定はなく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 PPTS等の有機酸等が挙げられ、 好ましくは PPTS、 p_トルエンスルホン 酸またはメタンスルホン酸である。 当該酸の使用量は、 反応速度、 副反応防止等の点 から、 化合物 （XV) 1モルに対して、 通常 0. 0001〜0. 1モル、 好ましくは 0. 001〜0. 1モル、 さらに好ましくは 0. 005〜0. 05モルである。
工程 （1) で用いる溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよく、 TH F、 MTBE、 1, 4一ジォキサン、 d i g l yme、 エチレングリコールジメチル エーテル等のエーテル類； トルエン、 キシレン、 へキサン等の炭化水素類等またはこ れらの混合溶媒が挙げられ、 好ましくは MTBE、 トルエンまたは THFである。 当 該溶媒の使用量は、 化合物 （XV) 1 kgに対して、 通常 0. 5〜30L、 好ましく は 1〜20L、 さらに好ましくは 2〜： L 5 Lである。
工程 （1) における反応温度は、 用いる試薬などに依存するが、 通常— 20〜8 0 、 好ましくは一 10〜50 ：、 さらに好ましくは 0〜40°Cである。 反応時間は、 通常 0. 5〜12時間、 好ましくは 1〜6時間行う。
工程 （1) で得られる化合物 （I) は、 常法によって単離、 精製することができる。 例えば、 反応液を水に注ぎ、 分液後、 有機層を洗浄、 乾燥、 減圧濃縮することによつ て、 化合物 （I) を単離することができる。 単離後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製することもできるが、 晶析溶媒 （例えば、 エーテル類 （例：ジェチルェ 一テル、 THFなど） 、 アセトン、 ァセトニトリル、 炭化水素系溶媒 （例えば、 トル ェン、 ベンゼン、 へキサン、 ヘプタンなど） 、 アルコール類 （例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなど） またはこれらの混合溶媒など） 力、ら再結晶に付 して精製することが好ましい。 以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明はこれら により何ら限定されるものではない。
参考例 1 ： (2R) — 2' ， 5， 一ジフルォロ一 2—ヒドロキシプロピオフエノン
(a) ： (D) -N, N—ジメチル乳酸アミド
(D) —乳酸メチル （469 g, 4. 5mo 1 ) のメタノール （234mL) 溶液 に N， N—ジメチルァミン （405. 7 g, 9. Omo 1 ) を 0〜 15でで吹き込ん だ後に、 60〜 65 で密閉容器中 24時間攪拌し、 減圧濃縮することにより （R) — N, N—ジメチル乳酸アミドを 525 g得た。
(b) ： (2R) -N, N—ジメチルー 2—0— (1—エトキシェチル） 乳酸アミド (a) で得られた （D) — N, N—ジメチル乳酸アミドの一部 （23. 4g, 0. 2mo 1 ) の THF (23. 4mL) 溶液に、 メタンスルホン酸 （0. 19 g, 2m mo 1 ) とェチルビニルエーテル （15. 9 g, 0. 22mo 1 ) を順次 15〜2 0 で滴下して、 5時間攪拌し、 （2R) — N, N—ジメチル— 2_〇— （1一エト キシェチル） 乳酸アミドの THF溶液を得た。 (c) 2, 5—ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドの調製
マグネシウム （6. 32 g, 0. 26mo 1 ) と THF (19ml) との混合液に ヨウ素 （少量） を添加後、 2—ブロモプロパン （35. 2 g, 0. 286mo 1 ) の THF (94ml) を 20〜30°Cで約 2. 5時間かけて滴下した。 30分間攪拌後、 得られたイソプロピルマグネシウムブロマイドのスラリ液を 0〜5 で 2, 5—ジフ ルォロブロモベンゼン （50. 2 g, 0. 26mo 1 ) の THF (50m 1 ) 溶液に 徐々に滴下した。 その後、 反応液を室温で約 40分間攪拌し、 HPLC分析により反 応終点を確認し、 2， 5—ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドの THF溶液 を得た。
(d) ： (2R) _2， ， 5' —ジフルオロー 2 _ (1 ' —エトキシエトキシ） プロ ピオフエノン
(c) で調製した 2, 5—ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドの THF溶 液に、 室温下、 （b) で得られた （2R) -N, N—ジメチル— 2—〇一 （1一エト キシェチル） 乳酸アミドの THF (23. 4ml) 溶液を滴下し、 室温で終夜攪拌し た。 反応溶液は冷却した塩化アンモニゥム水溶液に流入、 クェン酸水溶液で中和後、 トルエンで 3回抽出した。 有機層を混合後、 塩化アンモニゥム水溶液と水で順次洗浄 して、 （2R) —2' ， 5' —ジフルオロー 2— (1 ' —エトキシエトキシ） プロピ ォフエノンのトルェン溶液が得られた。
(e) ： (2R) -2' , 5 ' —ジフルオロー 2—ヒドロキシプロピオフエノン
(d) で得られた （2R) - 2 ' , 5 ' —ジフルォロ—2— (1 ' —エトキシエト キシ） プロピオフエノンのトルエン溶液に、 エチレングリコール （10. 5ml) と メタンスルホン酸 （0. 19 g, 2 mm o 1 ) を添加後、 40〜 45 で 1時間加熱 した。 反応が終結していなかつたため、 さらにメタンスルホン酸 （0. 19 g, 2m mo 1) を追加し、 反応を終結させた。 反応混合物を 5%食塩水 （1回） と水 （2 回） で順次洗浄後、 有機層を濃縮し、 濃縮物を減圧蒸留することにより、 （2R) — 2' ， 5 ' ージフルオロー 2—ヒドロキシプロピオフエノンを得た。 収量 28. 3 g (89〜95 Z2〜5mmHg) 、 収率 76. 1 % ( (D) 一 N， N—ジメチル乳 酸アミドカ、ら） 。 参考例 2 ： (2 R) - 2 ' , 4' ージフルオロー 2—ヒドロキシプロピオフエノン (粗生成物）
参考例 1 (c) において 2， 5—ジフルォロブロモベンゼンの代わりに 2， 4—ジ フルォロブ口モベンゼンを用い、 参考例 1 (e) において減圧蒸留しなかったこと以 外は、 参考例 1と同様の手順により、 （2R) -2 ' ， 4， ージフルオロー 2—ヒド ロキシプロピオフエノンの粗生成物を得た。 参考例 3 ： (2 R) —2， , 4' —ジフルォロ一 2—ヒドロキシプロピオフエノン (蒸留精製物）
参考例 1 (c) において 2, 5—ジフルォロブ口モベンゼンの代わりに 2， 4ージ フルォロブ口モベンゼンを用いたこと以外は、 参考例 1と同様の手順により、 （2 R) -2' ， 4' ージフルオロー 2—ヒドロキシプロピオフエノンの蒸留精製物を得 た。 実施例 1 ： (2R) — 2' , 4' —ジフルオロー 2— (1 ' ーメトキシ— 1， —メチ ルエトキシ） プロピオフエノン
参考例 2により得られた （2R) -2 ' , 4' —ジフルオロー 2—ヒドロキシプロ ピオフエノンの粗生成物 （55. 6 g, 0. 3mo lの （D) — N, N—ジメチル乳 酸アミドより調製） を MTBE (110ml) と混合し、 0〜： L 0 に冷却した。 そ の後、 ピリジニゥム p—トルエンスルホナ一ト （PPTS) (0. 75 g, 0. 0 1 e Q) を加え、 引き続き、 2—メトキシプロペン （13. 7 g, 1. l e q) を約 1時間かけて徐々に滴下した。 その後 10〜 20 に昇温、 P P T S ( 1 · 87 g， 0. 025 e q) と 2—メトキシプロペン （4. 31 g， 0. 2 e q) を追加後、 約 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応マスを 5%重曹水（50m 1)と水（50m 1 X 2 回)で順次洗浄、 濃縮した。 得られた濃縮物 （72. 6 g) をトルエン （14ml) とヘプタン （28ml) 混合溶媒から晶析精製し、 白色固体の表題化合物を得た。 収 量 44. O g、 収率 57. 1 % ( (D) -N, N—ジメチル乳酸アミドから） 。 融点： 64.8〜65. O ：。
Ή- MR (400MHz, in CDC13) δ ： 1.19, 1· 42 (each 3H, s), 1.40(3H, d, J=7Hz), 3.20(3H, s)， 5.07(1H, q, J=7Hz), 6.89,6.98, 7.94 (each 1H, m). 実施例 2 ： (2R) _2， ， 4， —ジフルオロー 2 _ (1， —メトキシー Γ —メチ ルエトキシ） プロピオフエノン
参考例 3により得られた （2R) - 2 ' , 4' —ジフルオロー 2—ヒドロキシプロ ピオフエノンの蒸留精製物 （4. 02 g、 21. 6mmo 1 ) を MTBE (20m 1) と混合して、 0〜： L 0°Cに冷却した。 その後、 PPTS (0. 27 g, 1. 08 mmo 1, 0. 05 e q) と 2—メトキシプロペン （2. 34 g， 32. 4mmo 1 , 1. 5 e q) を順次加えた。 反応終了後、 反応マスを 5%重曹水 （10m 1 x2回） で順次に洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 白色固体の表題化合物を得た。 収量 5. 50 g、 収率 98. Ί %。 実施例 3 ： (2R) -2' , 4' —ジフルオロー 2 _ (1 ' —メトキシ— 1， —メチ ルエトキシ） プロピオフエノン （a) ： (2 R) - 2 ' , 4' —ジフルオロー 2—ヒ ドロキシプロピオフエノンの異性化
参考例 3により得られた （2R) -2 ' , 4' ージフルオロー 2—ヒドロキシプロ ピオフエノンの蒸留精製物 （41. 0 g, 0. 22mo 1 e) に PPTS (55mg， 0. 22mmo 1 , 0. 001 e q) を添加、 バス温 145 で約 2時間加熱異性化 させ、 1_ (2， , 4' —ジフルオロフェニル） — 1—ヒドロキシアセトンを 6%含 有する （2R) - 2 ' ， 4' —ジフルオロー 2—ヒドロキシプロピオフエノンの混合 物を得た。
(b) (2R) -2' , 4' —ジフルォロ一 2— (1 ' —メトキシー Γ ーメチルェ トキシ） プロピオフエノン
(a) で得られた混合物を 10〜2 Ot:に冷却後、 トルエン （100m l) と PP TS (1. 10 g, 4. 4mmo 1 e, 0. 02 e q) を順次に添加後、 2—メト キシプロペン （19. 0 g， 0. 26mo 1 e, 1. 2 e q) を約 1. 5時間かけて 徐々に滴下した。 反応終了後、 反応マスにトリェチルァミン （1. 53ml， 1 1m mo 1 e) を加えた後、 水 （50ml X 2回） で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 濃縮した。 得られた濃縮物 （57. 1 g) をトルエン （15ml) —ヘプ夕 ン （15ml) 混合溶媒から晶析精製し、 白色固体の表題化合物を得た。 収量 34. 0 g、 収率 60. 0%。
得られた （2R) — 2' ， 4' —ジフルオロー 2— (1 ' —メトキシー —メチ ルエトキシ） プロピオフエノンを参考例 1 (e) と同様の条件で反応及び後処理を行 うことにより、 （2R) — 2' , 4' —ジフルォロ一 2—ヒドロキシプロピオフエノ ンを得た。 実施例 4 ： (2 R, 3 R) - 3 - (2 ' ， 4' —ジフルオロフェニル） —3, 4— エポキシ一 2— (1 ' ーメトキシ— 1' 一メチルエトキシ） ブタン
ヨウ化トリメチルスルホキソニゥム （33. 2 g, 0. 15 lmo 1 , 1. 3 e q) を DMSO (180ml) — THF (75ml) の混合溶媒に溶解し、 10〜1 5 に冷却後、 水素化ナトリウム （60%含量流動パラフィン中分散品， 4. 87 g, 0. 122mo 1， 1. 05 e q) を少しずつ加え、 水素発生が止まるまで攪拌した。 次に （2R) —2， ， 4' ージフルオロー 2 _ (1 ' —メトキシ— —メチルエト キシ） プロピオフエノン （30. 0 g, 0. 116mo 1 ) の DM SO (50ml) と THF (30ml) の混合溶液を滴下し、 室温終夜攪拌した。 原料が残留したため、 反応マスを 0〜5 に冷却し、 水素化ナトリウム （60%含量流動パラフィン中分散 品， 1. 16 g, 0. 029mo 1 , 0. 25 e q) を追加し、 反応を終結させた。 反応液を水 （255ml) とトルエン （120ml) の混合溶液に滴下した。 トルェ ン （120mlと 60ml) で 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 水 （120ml) で 2回洗浄後、 減圧濃縮して、 34. 0 gの薄黄色油状物を得た。 （2R， 3R)体と (2R, 3 S) 体との比率は 4 ： 1 (HPLC面百比） であった。
HPLC条件 カラム： Symme t r y C I 8, 3. 9mmX 150 mm, 5 m ;カラム温度 35 ；移動相： 50% (v/v) CH3CN-H20；流速： 1m l /m i n ；観 測： UV254 nm.
保持時間： （2R， 3R) 体： 9. 4mi n， （2R， 3 S) 体： 9. 9m i n. Ή- MR (400MHz, in CDC13) δ ：
(2 R, 3 R) 体： 1.18(3H， dd, J=6Hz, 1Hz), 1.36, 1.40 (each 3H, s)， 2.81, 3.21 (each IH, d, J=6Hz), 3.26(3H, s), 4.09(1H, q， J=6Hz), 6.76-6.79 (IH, m), 6.81- 6.90(1H, m), 7.44(1H, m).
(2 R, 3 S) 体： 1.15(dd, J=6Hz, 1Hz), 1.30, 1.32 (each, s), 2.84, 3.13 (each d, J=6Hz), 3.23(s), 4.00(q, J=6Hz), 6.76-6.79 (m) , 6.81-6.90 (m) , 7.44 (m). 実施例 5 : (2R， 3 S) - 2 - (2， 4—ジフルオロフェニル） — 3_メチル _2 -[ (1H- 1, 2, 4_トリァゾールー 1 _ィル） メチル]ォキシラン
(a) ： (2 R, 3R) -3- (2 ' ， 4' —ジフルオロフェニル） 一2—ヒドロ キシー 3, 4—エポキシブタン
実施例 4で得た （2R, 3R) _3— （2' , 4， ージフルオロフェニル） _3， 4_ェポキシ_2_ (1 ' ーメトキシ— 1 ' —メチルエトキシ） ブタンの薄黄色油状 物 （（2R， 3R)体と （2R， 3 S) 体との 4 ： 1混合物， 34. 0 g， 0. 1 16m o 1) をトルエン （60ml) とメタノール （1 Oml) と水 （5m l) の混合溶液 と混合後、 メタンスルホン酸 （56mg， 0. 58 mm o 1 , 0. 005 e q) を室 温で添加後、 5分間攪拌した。 反応終了後、 5%重曹水 （10ml) と水 （50m 1) を流入、 攪拌分液した。 有機層を水洗 （50m l x 2回） 、 濃縮して、 油状物の (2R, 3R) —3— (2， ， 4， ージフルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシ— 3， 4—エポキシブタンとその立体異性体である （2R， 3 S) 体の混合物 （4 ： 1) を 24. 5 g得た。
(b) ： (2 R, 3 R) - 3 - (2， ， 4' —ジフルオロフェニル） 一 3, 4—ェ ポキシ一 2—メタンスルホニルォキシブタン トルエン （108ml) に （a) で得られた （2R， 3R) _3— （2， ， 4， ージフルオロフェニル） 一 2—ヒドロキシ—3, 4—エポキシブタンとその立体異性 体である （2 R, 3 S) 体の混合物 （4 ： 1) (24. 5 g, 0. 1 16mo 1 e) とトリエチルァミン （13. 5 g， 0. 133mo 1 ) を加え、 冷却 （0〜15 ） 後、 メタンスルホニルクロリド （14. 6 g, 0. 128mo 1) を滴下して、 攪拌 した。 逆層高速液体クロマトグラフィで反応終了を確認後、 反応マスを水 （60m l x 2回） と食塩水 (60m l) で順次に洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して、 約 32. 3 g (0. 1 16mo 1) のオイル 状の （2R, 3 R) 一 3— (2 ' , 4' —ジフルオロフェニル） —3, 4—エポキシ _ 2—メタンスルホニルォキシブタンとその立体異性体である （2 R, 3 S) 体の 混合物 （4 : 1) を得た。
(c) ： (2 R, 3 S) -2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） —3—メチル—2— [ (1H- 1, 2， 4—トリァゾール— 1一ィル） メチル]ォキシラン
(b) で得られた混合物の全量を DMF (35m l) に溶解して、 事前に DMF (35ml) 中に 1, 2, 4—トリァゾール （10. 4 g， 0. 15 lmo 1) と水 素化ナトリウム（60%含量流動パラフィン中分散品， 5. 56 g, 0. 139mo 1)から調製した 1, 2, 4—トリァゾ一ルのナトリウム塩溶液を 55〜 65 で約 2時間かけて滴下し、 同温度で 2時間攪拌した。 室温に冷却後、 反応液を 35%塩酸 (3. 97 g) で pH7〜8に中和した。 60°Cで DMFを減圧留去し、 水 （22m 1) と食塩 (1. 5 g) とトルエン （39ml) の混合溶液に溶かした。 35 %塩酸 で pHを 4に調整後、 分液し、 下層の水層をさらにトルエン （39m 1 x 2回） 抽出 した。 トルエン層を合わせ、 塩酸水 （35%塩酸1. 2 g、 水 15 g) と水 （1 5m 1 ) と重曹水 （重曹： 0. 68 g、 水： 15 g) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムと活性炭で乾燥脱色した。 濾過後、 濾液を濃縮し、 得られた濃縮物 （26. 9 g) をトルエン （1 lm 1 ) と n—ヘプタン （9m 1 ) で溶出し、 粗製の （2 R, 3 S) —2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4— トリァゾ一ル— 1—ィル） メチル]ォキシランを 1 5. O g得た。 それをさらにトル ェン （8m l) とヘプタン （8m l) 混合溶媒から晶析精製し、 純粋な （2R， 3 S) - 2 - (2, 4ージフルオロフェニル） — 3—メチル— 2_[ (1H- 1, 2, 4一トリァゾ一ル _ 1一ィル） メチル]ォキシランを 1 3. 4 g得た。 収率 46% ( (2 R) 一 2' ， 4， —ジフルオロー 2— (1 ' —メトキシ— 1， —メチルェトキ シ） プロピオフエノンより） 。
Ή-NMR (400Hz, in CDC13) δ： 1.64(3Η, d, J=6Hz), 3.19(1H, q， J=6Hz), 4.43, 4.88(e ach 1H, d, J=15Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.90-7.04 (1H, m)， 7.81, 7.96 (each 1H, s). 実施例 6 : (2 R, 3 S) —2— （2， 4—ジフルオロフェニル） — 3—メチル _2 - [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） メチル] ォキシラン
(a) ： (2 R, 3 R) —3— (2 ' ， 4' ージフルオロフェニル） —3, 4—ェ ポキシ一 2 _ (1 ' —メトキシ— 1' 一メチルエトキシ） ブタン
臭化トリメチルスルホニゥム （87. 2 g, 0. 5 Omo 1 , 1. 3 e Q) を DM
SO (600ml) 溶媒に溶解し、 16〜25でで、 水素化ナ小リウム （60%含量 流動パラフィン中分散品， 18. 6 g, 0. 47mo 1 , 1. 2 e q) を 2. 5時間 で数回に分割して加え、 水素発生が止まるまで攪拌した。 次に流動パラフィン （48.
4 g) とトルエン （100ml) を順次に流入した後、 （2R) -2' , 4' —ジフ ルオロー 2 _ (1 ' —メトキシ— 1' —メチルェトキシ） プロピオフエノン （100.
0 g, 0. 39mo 1 ) のトルエン （200m 1 ) 溶液を 1時間 45分間かけて滴下 し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を 700 gの氷水に流入、 攪拌 分液した。 水層をさらにトルエン （400m 1と 200m 1 ) で 2回抽出した。 有機 層を合わせ、 水 （200ml) で 2回洗浄後、 減圧濃縮して、 1 56. 0 gの薄黄色 油状物を得た。 （2R， 3R)体と （2R, 3 S) 体との比率は 4 ： 1 (HPLC面百 比） であった。
(b) ： (2 R, 3 R) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3_ (1—メトキ シ— 1—メチルエトキシ） — 1— (1H— 1， 2, 4一トリァゾールー 1—ィル） ― 2—ブ夕ノール 1, 2, 4一トリァゾ一ル （60. 2 g, 0. 87mo 1 , 4. 5 e q) と DMF (200m l) の混合液に、 0〜 10でで冷却下、 水素化ナトリウム （60%含量流 動パラフィン中分散品， 23. 3 g, 0. 58mo 1 , 3 e Q) を約 2時間かけて加 え、 水素発生が止まるまで攪拌した。 次に、 （a) で得られた混合物 （78. 0 g， 0. 19mo 1 ) の DMF (50m l) の溶液を加えた後、 83〜85t:で約 8時間 加熱した。 冷却後、 水 （400m l) で反応を停止させ、 トルエン （200ml , 1 00m l , 100m l) で 3回抽出した。 有機層を合わせ、 水 （100m l) で 2回 洗浄後、 減圧濃縮して、 97. 3 gの油状物の （2R， 3R) -2- (2， 4—ジフ ルオロフェニル） _3— （1—メトキシ— 1—メチルエトキシ） — 1— (1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 1一ィル） 一 2—ブ夕ノールとその立体異性体である （2R， 3 S) 体の混合物 （4 : 1) を得た。
^- R (400MHz, in CDC13) δ
(2 R, 3 R) 体： 1.18(3H， dd, J=6Hz,lHz)， 1.36, 1.40 (each 3H, s), 2.81, 3.21 (each 1H, d， J=6Hz), 3.26(3H, s)， 4.09(1H, q， J=6Hz), 6.76-6.79 (1H, m), 6.81- 6.90 OH, m), 7.44(1H, m).
(2R, 3 S) 体： 1.15(dd， J=6Hz, 1Hz), 1.30, 1.32(each, s), 2.84, 3.13 (each d, J=6Hz), 3.23(s), 4.00(q, J=6Hz), 6.76-6.79 (m), 6.81-6.90 (m) , 7.44(m).
(c) ： (2 R, 3 R) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） _ 1一 （1H— 1， 2, 4—トリァゾール _ 1—ィル） _2， 3—ブタンジオール
(b) で得られた混合物 （97 g, 0. 19mo 1) をトルエン （200ml) と メタノール （20ml) に溶解させ、 5%塩酸 (2ml ) を加えて、 25分間室温で 脱保護を行い、 重曹 （2. 5 g) で中和後反応マスを濃縮して、 （2R, 3R) — 2 一 （2， 4—ジフルオロフェニル） — 1— (1H— 1, 2， 4—卜リアゾール— 1— ィル） 一 2, 3—ブタンジオールとその立体異性体である （2R, 3 S) 体の混合物 (4 : 1) を得た。
(d) ： (2 R, 3 S) 一 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） —3—メチルー 2— [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 1一ィル） メチル] ォキシラン (c) で得られた混合物にトルエン （100m 1) と THF (200ml) とトリ ェチルァミン （29. 4 g, 0. 29mo 1 , 1. 5 e q) を流入後、 10〜20 でメタンスルホニルクロリド （26. 7 g, 0. 23mo 1 , 1. 1 e q) を徐々に 滴下した。 30分間攪拌後、 反応マスを 0〜1 Ot:に冷却し、 15%水酸化ナトリウ ム水溶液 （155 g, 0. 58mo 1 , 3 eq) を加え、 1時間攪拌した。 反応マス を静置、 分液し、 水層をトルエン （100ml) で 2回抽出した。 合わせた有機層に 5%食塩水を加え、 35%塩酸で pH〜 7まで中和、 分液した。 有機層を 5%食塩水 (100ml) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムと活性炭を加え攪拌、 濾過後、 濾液 を減圧濃縮、 トルエン （23ml) を加え、 晶析させることにより、 白色固体の （2 R, 3 S) -2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3—メチル—2— [ (1H— 1， 2, 4—トリァゾール— 1一ィル） メチル] ォキシランを得た。 収量 23. 7 g、 収 率 48. 7 % ( (2R) 一 2， , 4， —ジフルオロー 2_ (1 ' —メトキシー 1， 一 メチルエトキシ） プロピオフエノンより） 。 実施例 7 ： (2 R, 3 S) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） — 3_メチル— 2 - [ (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1—ィル） メチル] ォキシラン
(a) ： (2 R, 3R) _2— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3_ (1—メトキ シ— 1—メチルエトキシ） — 1— (1H— 1, 2, 4_トリァゾール— 1—ィル） ― 2—ブタノール
1， 2, 4—トリァゾ一ル （40. 2 g, 0. 58mo 1 , 3. 0 e q) と炭酸力 リウム （77. 6 g, 0. 56mo 1 , 2. 9 e q) と DMF (200ml) の混合 液を 85 に昇温して、 実施例 6 (a) で得られた （2R, 3 R) _3_ (2 ' , 4' —ジフルオロフェニル） —3, 4—エポキシ _ 2 _ (1 ' ーメトキシ— 1 ' ーメ チルエトキシ） ブタンとその立体異性体である （2R, 3 S) 体の混合物 （78. 0 g, 0. 19mo 1 ) の DMF溶液 （50ml) を 50分間かけて滴下した。 85〜 90 で約 4時間半反応させた後、 反応混合物を水 （500ml) とトルエン （20 Oml ) との混合溶液に流入、 分液した。 水層をさらにトルエン （100ml) で 2 回抽出した。 有機層を合わせ、 水 （100ml) で 2回洗浄して、 （2R, 3 R) 一 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） _3_ (1—メトキシ— 1一メチルエトキシ） - 1 - (1H- 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1一ィル） 一 2—ブ夕ノールとその立体 異性体である （ 2 R , 3 S) 体の混合物のトルェン溶液が得られた。
(b) ： (2 R, 3 R) — 2— (2, 4—ジフルオロフェニル） ー1一 （1H—1, 2, 4_トリァゾ一ル— 1—ィル） —2， 3—ブタンジオール
(a) で得られたトルエン溶液にメタノール （20ml) と 5 %塩酸 (2ml) を 加え、 19でで約 1時間半攪拌した。 15%水酸化ナトリウム水溶液 （0. 67g) で中和し、 反応混合物を約半分の体積に減圧濃縮して、 （2R, 3R) -2- (2, 4ージフルオロフェニル） _1_ (1H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 1—ィル） 一 2, 3—ブタンジオールとその立体異性体である （2 R， 3 S) 体の混合物のトルェ ン溶液 （約 260 g) が得られた。
(c) ： (2 R, 3 S) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） — 3—メチル _2_ [ (1H- 1, 2, 4_トリァゾール— 1一ィル） メチル] ォキシラン
(b) で得られたトルエン溶液に、 THF (100ml) とトリエチルァミン （2 9. 4 g, 0. 29mo 1 , 1. 5 e q) を流入後、 10〜 20 でメタンスルホ二 ルクロリド （26. 7 g, 0. 23mo l， 1. 1 e Q) を 25分間かけて滴下した c 20分間攪拌後、 反応液中の原料化合物の消失が確認された。 その後、 反応マスを 1 0 に冷却し、 15%水酸化ナトリウム水溶液 （155 g, 0. 58mo 1 , 3 e Q) を 20分間かけて滴下後、 40分間攪拌した。 反応マスを静置、 分液し、 水層を トルエン （100mlと 50ml) で 2回抽出した。 合わせた有機層に 5 %食塩水 1 00mlを加え、 35%塩酸 （約 27. 9 g)で p H〜 7まで中和、 分液した。 有機 層を 5%食塩水 (100ml) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムと活性炭で乾燥、 脱 色した。 濾過後,濾液を減圧濃縮後、 トルエン （29ml) を加え、 晶析させた。 白 色固体の （2R, 3 S) - 2 - (2, 4—ジフルオロフェニル） —3—メチル一2— [ (1 H- 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 1—ィル） メチル] ォキシランを 25. 6 g 得た。 収率 52. 6%。 水酸基の保護基が （ 1ーメトキシ一 1ーメチル） ェチル基である化合物 （ I ) は、 常温で結晶化することができ、 また、 従来の 2—テトラヒドロビラニル基で保護した 化合物 （1 ) がジァステレオマ一混合物であるのに対し、 化合物 （I ) は単一物質で あるので、 再結晶による精製が可能である。 また、 （1—メトキシ— 1—メチル） ェ チル基で保護した化合物 （I ) をエポキシ化反応に付した場合においても、 従来の化 合物 （1 ) を用いた場合と同等の立体選択性を達成することができる。
これにより、 高純度の原料化合物を用いることが可能となり、 医薬品中間体として GM Pに準拠した適正な品質管理の下でのエポキシトリァゾール化合物 （V I I ) の 製造を、 従来より有利に行うことができる。

Claims

請求の範囲
. 式 （I)
Figure imgf000050_0001
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物。
2. Arが 2， 4—ジフルオロフェニル基である請求の範囲 1に記載の化合物。
3. 式 （I a)
Figure imgf000050_0002
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される立体配置を有する請求の範囲 1に記載の化合物。
4. 式 （I I)
Figure imgf000050_0003
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物。
5. Arが 2, 4 _ジフルオロフェニル基である請求の範囲 4に記載の化合物。
6. 式 （ I I a) (ェェ a)
Figure imgf000051_0001
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される立体配置を有する請求の範囲 4に記載の化合物。
7. 式 （I I I)
Figure imgf000051_0002
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物またはその塩。
8. Arが 2， 4—ジフルオロフェニル基である請求の範囲 7に記載の化合物また はその塩。
9. 式 （ I I I a)
Figure imgf000051_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される立体配置を有する請求の範囲 7に記載の化合物またはその塩。
10. 下記工程 （a) 、 （b) 、 （c) および （d) を含む式 （V I I)
Figure imgf000052_0001
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
工程 （a) ：式 （I)
Figure imgf000052_0002
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物をエポキシ化して、 式 （I I)
Figure imgf000052_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （b) ：式 （II) で表される化合物を脱保護し、 式 （I V)
Figure imgf000052_0004
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程 工程 （c) ：式 （I V) で表される化合物を式 （V)
RS〇2X (V)
(式中、 Rは低級アルキル基、 フエニル基またはトリル基を示し、 Xはハロゲン原子 を示す。 ）
で表される化合物と反応させて、 式 （V I)
Figure imgf000053_0001
(式中、 R及び Xは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （d) ：式 （V I) で表される化合物を 1, 2, 4一トリァゾールと反応させて、 式 （V I I) で表される化合物またはその塩を得る工程
1 1. 以下の工程 （a) 、 （e) 、 （f) 、 （g) および （h) を含む
式 （V I I)
Figure imgf000053_0002
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
工程 （a) ：式 （I)
Figure imgf000053_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ） で表される化合物をエポキシ化して、 式 （I I)
Figure imgf000054_0001
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （e) ：式 （I I) で表される化合物を 1， 2， 4一トリァゾ一ルと反応させて、 式 （I I I)
Figure imgf000054_0002
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物またはその塩を得る工程
工程 （f) ：式 （I I I) で表される化合物またはその塩を脱保護して、 式 （V I I I)
(VIェェ）
Figure imgf000054_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物またはその塩を得る工程
工程 （g) ：式 （V I I I) で表される化合物またはその塩と式 （V) RS02X (V)
(式中、 Rは低級アルキル基、 フエニル基またはトリル基を示し、 Xは八ロゲン原子 を示す。 ） で表される化合物と反応させて、 式 （I X)
Figure imgf000055_0001
(式中、 R及び Xは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物またはその塩を得る工程
工程 （h) ：式 （I X) で表される化合物またはその塩を塩基で処理して、 式 （V I I) で表される化合物またはその塩を得る工程
1 2. 式 （X)
R gX1 (X)
(式中、 R1は炭化水素基を示し、 X1はハロゲン原子を示す。 )
で表されるグリニャール試薬と式 （X I )
A r X2 (X I)
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示し、 X2はハロゲン原子を示す。 ) で表される化合物を反応させて、 式 （X I I)
ArMgX1 (X I I )
(式中、 A r及び X1は前記と同義を示す。 )
で表されるァリールマグネシウムハラィドを得る工程；
式 （X I I ) で表されるァリールマグネシウムハライドを、
式 （X I I I )
(xiェェ）
Figure imgf000055_0002
(式中、 Pは水酸基の保護基を示し、 R2および R3は、 それぞれ独立して、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基を示すか、 あるいは R2と R3が結合し、 隣接する 窒素原子とともに脂肪族複素環を形成する二価の非環式炭化水素基を示し、 また、 該 二価の非環式炭化水素基中の一 CH2—の 1個は一〇—で置き換えられていてもよい が、 但し、 R 2および R 3は同時に低級アルコキシ基ではない。 ）
で表される化合物と反応させる工程を含む式 （X I V)
Figure imgf000056_0001
(式中、 P及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物の製造方法。
13. Pが、 （1—メトキシー 1ーメチル） ェチル基である請求の範囲 12に記載 の方法。
14. 以下の工程 （i) 、 （j) 、 （k) および （1) を含む式 （I)
Figure imgf000056_0002
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示す。 ）
で表される化合物の製造方法。
工程 （ i ) ：式 （X)
R'MgX1 (X)
(式中、 R1は炭化水素基を示し、 X1はハロゲン原子を示す。 ）
で表されるグリニャール試薬と式 （X I)
ArX2 (X I)
(式中、 A rはジフルオロフェニル基を示し、 X2はハロゲン原子を示す。 ） で表される化合物を反応させて、 式 （X I I)
A rMgX1 (X I I) (式中、 A r及び X1は前記と同義を示す。 ）
で表されるァリールマグネシウム八ライドを得る工程
工程 （j) ：式 （X I I) で表されるァリールマグネシウムハライドを、 式 （X I I I)
(XIェェ）
Figure imgf000057_0001
(式中、 Pは水酸基の保護基を示し、 R2および R3は、 それぞれ独立して、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシ基を示す力 あるいは R2と R3が結合し、 隣接する 窒素原子とともに脂肪族複素環を形成する二価の非環式炭化水素基を示し、 該二価の 非環式炭化水素基中の— CH2—の 1個は—0_で置き換えられていてもよいが、 伹 し、 R 2および R 3が同時に低級アルコキシ基ではない。 ）
で表される化合物と反応させて、 式 （X IV)
Figure imgf000057_0002
(式中、 P及び A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （k) ：式 （X I V) で表される化合物を脱保護して、 式 （XV)
Figure imgf000057_0003
(式中、 A rは前記と同義を示す。 ）
で表される化合物を得る工程
工程 （1) ：式 （XV) で表される化合物を、 2—メトキシプロペンと反応させて、 上記式 （I) で表される化合物を得る工程
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