JP5654738B2 - エポキシトリアゾール誘導体の製造法 - Google Patents

Description

本発明は、エポキシトリアゾール誘導体の製造法に関する。

エポキシトリアゾール誘導体は、例えば、抗真菌剤などの医薬品の製造中間体として有用な化合物である。

エポキシトリアゾール誘導体の製造法としては、例えば、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチルメタンスルホネートにＤＭＦ溶媒下、ＮａＨならびに１，２，４−トリアゾールを作用させる方法等により、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシランを合成した後、反応溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製して結晶性の固体を得、さらに再結晶を行い、前記化合物の結晶を取得する方法がある（非特許文献１、非特許文献２）。

エポキシトリアゾール誘導体のその他の精製法としては、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーでの予備精製を実施せずに、反応後の後処理液を直接晶析し、無色の針状晶を取得したとの報告例がある（非特許文献３）。

しかしながら、上述の方法では、目的物を高純度化するためにカラムクロマトグラフィーによる精製を実施したり、精製溶媒として特殊引火物のジエチルエーテルや発がん性が疑われるベンゼンが用いられたりしていることから、工業的な製造においてはその実用性や安全面で好ましい方法とは言えなかった。

また、上記引用文献の方法では、反応副生物として、一般式（１）：

（式中、Ａｒ、＊１、＊２は前記に同じ）で表される化合物の立体異性体が１０％程度副生し、この副生物は精製によって医薬品用途として十分なレベルまで低減することが容易ではなかった。

Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１（６），１０３５−１０４２（１９９３） Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（９），２２４１−２２４６（１９９１） Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６７，１４２７−１４３３（１９９４）

本発明は、上記課題を鑑み、高純度のエポキシトリアゾール誘導体を工業的規模で効率的に製造する方法を提供する事を目的とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、本願発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式（１）：

（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表し、＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体に、有機溶媒存在下で、ｐＫａが２以下のハロゲン化水素酸またはカルボン酸を作用させて、一般式（２）：

（ＨＸは、ｐＫａが２以下のハロゲン化水素酸またはカルボン酸を表す。Ａｒ、＊１および＊２は、前記に同じ。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩として晶析
することを特徴とするエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）の製造法に関する。

また、本発明は、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を以下の工程１および工程２に順次付すことを特徴とするエポキシトリアゾール誘導体（１）の製造法に関する。
工程１：エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を塩基で処理して解塩する工程
工程２：解塩処理により得られた粗エポキシトリアゾール誘導体（１）を晶析工程に付し、エポキシトリアゾール誘導体（１）を結晶として取得する工程
また、本発明は、一般式（１）：

（式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表し、＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体をアルコール中で晶析工程に付し、結晶として取得することを特徴とするエポキシトリアゾール誘導体（１）の製造法に関する。

本発明にかかる方法によれば、高純度のエポキシトリアゾール誘導体を高収率、且つ効率的に工業規模で製造することが可能である。

以下、本願発明について詳述する。

まず、一般式（１）：

で表されるエポキシトリアゾール誘導体から、一般式（２）：

で表されるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩を製造する方法について説明する。

一般式（１）および（２）において、Ａｒは、炭素数６〜２０の置換基もしくは無置換のアリール基を示し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基などを挙げることができるが、好ましくは４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基であり、さらに好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基である。

＊１で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有していても良いし、Ｓ体の絶対配置を有していても良く、同様に＊２で表される不斉炭素はＲ体の絶対配置を有していても、Ｓ体の絶対配置を有していてもよいが、医薬品の中間体としてこれら化合物を使用する場合、前記式（１）で表される化合物の絶対配置としては＊１はＲ体、＊２はＳ体であるのが好ましい。

本願発明にかかる方法においては、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩を結晶として取得する。ここで、前記式（１）で表される化合物は、一般に酸を作用させることにより前記式（２）で表される酸との塩に変換されると考えられている。しかしながら、本発明者らが検討した結果、前記式（２）で表される酸との塩は、結晶化が困難な化合物であり、特定の酸においてのみ結晶化が可能である事が分かった。更に検討を重ねた結果、酸との塩を形成し結晶として析出する為には、酸としては少なくとも酸解離指数（ｐＫａ）がｐＫａ２以下の強酸を用いる必要であり、特に、ハロゲン化水素酸やカルボン酸を用いた場合に、品質や濾過性の面で、良好な結晶が得られる事が分かった。ｐＫａ２以下の強酸が必要とされるのは、酸との塩形成部位であるトリアゾール基の弱塩基性度に関係していると考えられる。尚、ここで言うｐＫａとは、水溶液中における酸の解離定数の逆数の対数値を表す。

ハロゲン化水素酸としては、具体的には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸が挙げられ、好ましくは塩化水素酸である。

カルボン酸としては、具体的には、シアノ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、ジブロモ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリブロモ酢酸、トリフルオロ酢酸、ニトロ酢酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、マレイン酸、シュウ酸等が挙げられ、好ましくはシュウ酸、マレイン酸である。

前記式（１）で表される化合物の酸による処理は、有機溶媒存在下で行う。本工程で使用する有機溶媒は特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂
肪族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン等のエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール等のアルコール、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどを挙げることができる。なかでも、析出した結晶を分離する際に良好な濾過性を確保する観点からは、アルコールが最も好ましい。

なお、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上を併用しても良く、混合比率に特に制限はない。

酸による処理を行う際の温度に関しては、特に制限されないが、一般に−２０〜１００℃が好ましく、より好ましくは、−１０〜８０℃であり、より好ましくは０〜６０℃である。

酸の使用量は、通常、エポキシトリアゾール誘導体（１）に対して、０．８〜１０モル倍量、好ましくは０．９〜５モル倍量、より好ましくは、１〜２モル倍量である。

酸の添加速度に関しては、急激な結晶析出によるスラリーの流動性悪化と結晶品質の低下を回避するために、ゆっくりと添加するのが好ましい。具体的には、酸の使用量の全量を１／２時間以上かけて添加するのが好ましい。より好ましくは１時間以上であり、さらに好ましくは３時間以上、特に好ましくは６時間以上である。

上記晶析操作は、普通攪拌下に実施される。攪拌強度としては、単位容積当たりの攪拌所要動力としては、好ましくは０．０１ｋＷ／ｍ³以上であり、より好ましくは０．０５ｋＷ／ｍ³以下、更に好ましくは０．１ｋＷ／ｍ³以上である。

このようにして得られるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結
晶として取得することができる。

以上のようにして得られる化合物（２）のうち、特に、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩や、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・マレイン酸塩、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・マレイン酸塩、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩酸塩、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩酸塩については、結晶分離時の濾過性が良好であり、且つ高純度の結晶が取得できる。

次に、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を、
工程１：エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を塩基で処理して解塩する工程
工程２：解塩処理により得られた粗エポキシトリアゾール誘導体（１）を晶析工程に付し、エポキシトリアゾール誘導体（１）を結晶として取得する工程
に順次付して、エポキシトリアゾール誘導体（１）を得る方法について説明する。

まず、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を解塩し、遊離のエポキシトリア
ゾール誘導体（１）を取得する工程１について説明する。

本工程で用いるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）は、前記の方法で合成し
たものでも良いし、別途公知な方法で合成したものでも良い。

エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を解塩する際に用いる塩基としては、特に制限されず、無機塩基および有機塩基を用いることができるが、好ましくは無機塩基である。塩基は、水や有機溶媒に溶解したものを用いてもよい。

無機塩基としては、特に制限されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等を挙げることができる
。中でもアルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムが特に好ましい。

有機塩基としては、特に制限されないが、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン等の１級アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン等の２級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の３級アミンを挙げる事ができ、好ましくはトリエチルアミン等の３級アミンである。

使用する塩基の量は、酸に対しておよそ１倍モル量以上であればよいが、多量に用いて
も経済的ではないので、普通、上限１０倍モル量、好ましくは５倍モル量、より好ましくは２倍モル量である。

塩基による処理は、通常、有機溶剤の存在下で行う。この際、水が存在していてもよい。

有機溶剤としては、特に制限されないが、水との相溶性を有さない溶剤が好ましく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素、酢酸
エチル、酢酸ブチル等の脂肪族エステル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル、塩化メチレン、クロロホルム等
のハロゲン化炭素等を挙げる事ができる。なかでも、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、脂肪族エステルが好ましい。

なお、塩基による処理を行う際、エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）は、溶媒中に完全に溶解していてもよいし、一部が析出したままでも良い。

塩基で処理する際の温度としては、使用する溶媒種により好ましい温度は異なるが、普通０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃の範囲である。

上記塩基での処理は、攪拌下に行われる。攪拌強度としては特に制限されないが、普通単位容積あたりの攪拌所要動力として、０．０１ｋＷ／ｍ³以上にて好適に実施することができる。

次に、解塩処理により得られた粗エポキシトリアゾール誘導体（１）を晶析工程に付し、エポキシトリアゾール誘導体（１）を結晶として取得する工程について説明する。

上記のようにして得られた処理液からエポキシトリアゾール誘導体（１）を取得する為
には、一般的な後処理を行えばよい。例えば、上記処理液を分液し、エポキシトリアゾー
ル誘導体（１）を含む有機層を取得すればよい。得られた有機層は、必要に応じて水洗し、減圧濃縮等により溶媒を留去する。また、得られた有機溶液をそのまま晶析工程に用いることも可能である。

本工程で実施する晶析方法としては、特に制限されないが、例えば、反応晶析法、冷却
晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事が
できる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。

上記晶析は、不純物除去の点から、アルコールを用いて実施するのが好ましい。

アルコールとしては、特に制限されないが、例えば、炭素数１〜１２のアルコールを挙
げることができる。中でも、炭素数１〜６のアルコールが好ましく、より好ましくは炭素数２〜５のアルコールであり、さらに好ましくは炭素数３〜４のアルコールであり、具体的にはｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが特に好ましい。

上記晶析においては、エポキシトリアゾール誘導体（１）の析出率を高める目的で、貧溶媒を添加してもよい。

貧溶媒としては、特に制限されないが、好ましくは炭素数５〜１２の脂肪族炭化水素を挙げることができる。なかでも、５〜７の脂肪族炭化水素が好ましく、具体的には、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、メチルシクロヘキサンを挙げることができる。

これらの溶剤は単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。

アルコールの使用量としては、特に制限されないが、通常、エポキシトリアゾール誘導
体（１）に対して、下限０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量であり、上限は３０倍重量、好ましくは１０倍重量、より好ましくは５倍重量である。

貧溶媒の使用量としては、特に制限されないが、普通エポキシトリアゾール誘導体（１）に対して、下限０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量であり、上限は、１００倍重量、好ましくは５０倍重量、より好ましくは３０倍重量である。

貧溶媒を使用する場合、あらかじめアルコールと混合して用いてもよいが、必要に応じて、結晶が析出した後に適宜添加しても良い。好ましくは、結晶が析出した後で添加する
方法である。

晶析温度は、特に制限されないが、普通６０℃以下、好ましくは４０℃以下、より好ま
しくは２０℃以下であり、下限は−３０℃、好ましくは−２０℃である。

晶析に際しては、単位容積当たりの攪拌所要動力が０．１ｋＷ／ｍ³以上、好ましくは０．３ｋＷ／ｍ³以上、より好ましくは０．５ｋＷ／ｍ³以上の強攪拌下で析出させるのが好ましい。

このようにして得られるエポキシトリアゾール誘導体（１）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。

尚、言うまでも無く、本発明により取得されるエポキシトリアゾール誘導体（１）の結晶は、高純度の結晶である。すなわち、化学純度が９５％以上、好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、とりわけ９９％以上である。さらに、光学活性体の場合は、上記の化学純度に加え、光学純度が９８％ｅｅ以上、好ましくは９９％ｅｅ以上、より好
ましくは９９．５％ｅｅ以上である。また、エポキシトリアゾール誘導体（１）に含まれる不純物としては、例えばジアステレオマーである（２Ｒ、３Ｒ）体が挙げられるが、本発明の方法により得られるエポキシトリアゾール誘導体（１）中の当該不純物含有量は、普通１％以下、好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．３％以下、特に好ましくは
０．２％以下である。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明する。これらの実施例は無論本発明を何ら限
定するものではない。

なお、実施例に記載しているエポキシトリアゾール誘導体（１）、または酸との塩（２）の化学純度、（２Ｒ、３Ｒ）体含量、及び光学純度は以下のＨＰＬＣ法により分析した。

［化学純度、及び（２Ｒ、３Ｒ）体含量の分析法］
カラム 資生堂社製 ｛ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ ２５０×４
．６ｍｍ｝、移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
グラジエント条件
時間（分） Ａ液（％） Ｂ液（％）
０ ７０ ３０
１５ ７０ ３０
２５ ４０ ６０
４５ ４０ ６０
５０ １０ ９０
６０ １０ ９０
６０．１ ７０ ３０
保持時間：（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１５．６分、（２
Ｒ、３Ｒ）体；１６．４分、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１５．４分、（２Ｒ、３Ｒ）体；１６．７分

［光学純度分析法］
カラム ダイセル社製 ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ｝、移
動相ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０（ｖ／ｖ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ ２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃
保持時間：（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１０．０分、（２Ｓ、３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１２．１分、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１０．９分、（２Ｓ、３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン；１３．６分

（実施例１）（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩化水素酸塩
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２
−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン９．９ｇ（０．０３９４ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液３３ｇ（化学純度：６９．５ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：６．２ａｒｅａ％、光学純度：９６．８％ｅｅ）に、室温下で、塩化水素１．９ｇ（０．０５１２ｍｏｌ）を含有する２−プロパノール溶液６．６ｇを３時間かけて添加すると、添加中に結晶が析出した。添加後、１時間攪拌し、０℃まで徐々に冷却して一晩熟成した。熟成後、析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶をトルエン４０ｍＬにて洗浄した。次いで湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩化水素酸塩１０．０ｇ（収率：８８％）を白色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｒ、３Ｒ）体：０．１１ａｒｅａ％、光学純度：９９．８％ｅｅであった。

（実施例２）
実施例１にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩化水
素酸塩７．４ｇに、トルエン３１．４ｇ、水３１．４ｇを添加した。次いで攪拌しながら３０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１３になるまで添加し、分液して水層を廃棄し、有機層を得た。有機層を水１３ｇにて水洗し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン６．０を含有するトルエン溶液４０．６ｇを得た（収率９７％）。

（実施例３）
実施例２にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン６．０ｇを含有するトルエン溶液４０．６ｇを減圧濃縮し、更にｎ−ブタノール３０．０ｇを加え
て減圧濃縮して、ｎ−ブタノール溶液１５．０ｇを得た後、４０℃に昇温した。次いで、メチルシクロヘキサン１８．０ｇを加え２５℃まで冷却すると、結晶が析出した。更に、内温−１０℃まで冷却し、同温度にて一晩熟成した後、析出した結晶を減圧濾過し、得ら
れた結晶を冷メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール＝１０／１（ｖ／ｖ）１０ｍＬにて
洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン５．１ｇ（収率：８５％）を白色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、化学純度：９９．８ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：不検出、光学純度：１００％ｅｅであった。

（実施例４）（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１０．６ｇ（０．０４２２ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液３０ｇ（化学純度：６９．５ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：６．２ａｒｅａ％、光学純度：９６．８％ｅｅ）に、ｎ−ブタノール２４ｇを加え、攪拌しながら室温下でシュウ酸（４．９ｇ、０．０５４９ｍｏｌ）を２時間かけて添加すると、添加中に結晶が析出した。同温度にて１２時間攪拌後、０℃まで徐々に冷却し、更に一晩熟成した。熟成後、析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶をトルエン２０ｍＬにて洗浄した。湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩１２．８ｇ（収率：８９％）をオフホワイト色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｒ、３Ｒ）体：０．３１ａｒｅａ％、光学純度：９９．４％ｅｅであった。

（実施例５）
実施例４にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩１２．２ｇに、トルエン５８ｇ、及び水９６ｇを添加した。次いで攪拌しながら３０％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１２になるまで添加し、分液して水層を除去し、有機層を得た。有機層を水２１ｇにて水洗し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン８．７ｇを含有するトルエン溶液８３．１ｇを得た（収率９７％）。

（実施例６）
実施例５にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メ
チル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン８．３ｇを含有するトルエン溶液８３．０ｇを減圧濃縮し、更にｎ−ブタノール３０．０ｇを加えて減圧濃縮して、ｎ−ブタノール溶液２０．５ｇを得た後、４０℃に昇温した。次いで、メチルシクロヘキサン２４．３ｇを加え２５℃まで冷却すると、結晶が析出した。更に、内温−１０℃まで冷却し、同温度にて３時間熟成した後、析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶を冷メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール＝１０／１（ｖ／ｖ）２０ｍＬに
て洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン６．９ｇ（収率：８３％）を白色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、化学純度：９９．８ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：不検出、光学純度：１００％ｅｅであった。

（実施例７）（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン２０４．４ｇ（０．８１４ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液７９０ｇ（化学純度：７１．５ａｒｅａ％、（２Ｒ，３Ｒ）体：４．８ａｒｅａ％）に、ｎ−ブタノール５０４ｇを加え、攪拌しながら２５℃でシュウ酸（８６．７ｇ、０．９６３ｍｏｌを４時間かけて添加すると、添加中に結晶が析出した。同温度にて２１時間攪拌した後、０℃まで徐々に冷却し、更に２時間熟成した。熟成後、析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶をトルエン７６０ｍＬにて洗浄し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩の湿結晶３８１．９ｇ（純分１８２ｇ、収率：８９％）をオフホワイト色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｒ，３Ｒ）体：０．５５ａｒｅａ％であった。

（実施例８）
実施例７にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ
酸塩３８１．９ｇ（純分１８２ｇ）に、トルエン１３２０ｇ、及び水２２００ｇを添加した。次いで、攪拌しながら３０％水酸化ナトリウムをｐＨが１２になるまで添加し、分液して水層を除去し、有機層を得た。有機層を水４４６ｇにて水洗し（２Ｒ、３Ｓ）−２−
２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１７４．８ｇを含有するトルエン溶液１６６０ｇを得た（収率：９６％）。

（実施例９）
実施例８にて取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１７４．８ｇを含有するトルエン溶液１６６０ｇを減圧濃縮し、更にｎ−ブタノール５２９ｇを加えて減圧濃縮して、ｎ−ブタノール溶液４５５ｇを得た後、４２℃に昇温した。次いで、メチルシクロヘキサン５２５ｇを加え３０℃まで冷却すると、結晶が析出した。更に、内温−１５℃まで冷却し、同温度で一晩熟成した後、析出した結晶を濾過し、得られた結晶を冷メチルシクロヘキサン／ｎ−ブタノール１０／１（ｗ／ｗ）３００ｍＬにて洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥し、（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１５５ｇ（収率：８９％）をオフホワイト色結晶にて取得した。ＨＰＬＣ分析の結果、化学純度：９９．８ａｒｅａ％、（２Ｒ，３Ｒ）体：０．０１ａｒｅａ％、光学純度：１００％ｅｅであった。

（比較例１）
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１．１ｇ（０．００４４ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液３ｇ（化学純度：６９．６ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：６．２ａｒｅａ％、光学純度：９６．９％ｅｅ）に、室温下で、酢酸０．３ｇ（０．００５７ｍｏｌ）を１０分かけて添加した。添加後、同温度で一晩攪拌したが、造塩体は析出せず、酸との塩を結晶として取得する事はできなかった。

（比較例２）
別途取得した（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２
−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン１．１ｇ（０．０
０４４ｍｏｌ）を含有するトルエン溶液３ｇ（化学純度：６９．６ａｒｅａ％、（２Ｒ、３Ｒ）体：６．２ａｒｅａ％、光学純度：９６．９％ｅｅ）に、室温下で、濃硫酸０．６
ｇ（０．００５７ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。添加後、同温度で一晩攪拌したが
、造塩体は析出せず、酸との塩を結晶として取得する事はできなかった。

Claims (12)

1. 一般式（１）：
   （式中、Ａｒは炭素数６〜２０の置換もしくは無置換のアリール基を表し、＊１、＊２は不斉炭素を表す。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体に、有機溶媒存在下で、ｐＫａが２以下のハロゲン化水素酸またはカルボン酸を作用させることにより、一般式（２）：
   （ＨＸはｐＫａが２以下のハロゲン化水素酸又はカルボン酸である。Ａｒ、＊１および＊２は、前記に同じ。）で表されるエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩を結晶として取得することを特徴とするエポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）の製造法。
2. Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基、又は２，５−ジフルオロフェニル基である請求項１記載の製造法。
3. ハロゲン化水素酸が塩化水素酸である請求項１または２に記載の製造法。
4. カルボン酸がシュウ酸またはマレイン酸である請求項１または２に記載の製造法。
5. 前記ハロゲン化水素酸またはカルボン酸の使用量が、前記エポキシトリアゾール誘導体（１）に対して、０．８〜１０モル倍量である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
6. 前記ハロゲン化水素酸またはカルボン酸の使用量の全量を１／２時間以上かけて添加する請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
7. 更に、
   工程１：前記エポキシトリアゾール誘導体の酸との塩（２）を塩基で処理して解塩する工程および
   工程２：解塩処理により得られた粗エポキシトリアゾール誘導体（１）を晶析工程に付し、エポキシトリアゾール誘導体（１）を結晶として取得する工程
   に付する、請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
8. 前記工程２の晶析を、アルコールを用いて行う請求項７に記載の製造法。
9. （２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩の結晶。
10. （２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・シュウ酸塩の結晶。
11. （２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩酸塩の結晶。
12. （２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン・塩酸塩の結晶。