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WO2005016335A1 - Indolin-sulfanilsäureamide als ppar-delta modularoten - Google Patents

Indolin-sulfanilsäureamide als ppar-delta modularoten Download PDF

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Publication number
WO2005016335A1
WO2005016335A1 PCT/EP2004/008076 EP2004008076W WO2005016335A1 WO 2005016335 A1 WO2005016335 A1 WO 2005016335A1 EP 2004008076 W EP2004008076 W EP 2004008076W WO 2005016335 A1 WO2005016335 A1 WO 2005016335A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
alkyl
methyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/008076
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Michael Woltering
Elke Dittrich-Wengenroth
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Priority to CA002534194A priority Critical patent/CA2534194A1/en
Priority to EP04741154A priority patent/EP1656134A1/de
Priority to US10/567,058 priority patent/US20070185183A1/en
Priority to JP2006522268A priority patent/JP2007501196A/ja
Publication of WO2005016335A1 publication Critical patent/WO2005016335A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present application relates to new indoline sulfanilic acid amides, processes for their preparation and their use in medicaments, in particular as potent PPAR-delta activating compounds for the prophylaxis and / or treatment of cardiovascular diseases, in particular dyslipidemias, arteriosclerosis and coronary heart diseases.
  • CAD coronary artery disease
  • fibrates are the only form of therapy for patients in these risk groups. They act as weak agonists of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) -alpha (Nature 1990, 347, 645-50). A disadvantage of previously approved fibrates is their poor interaction with the receptor, which leads to high daily doses and significant side effects.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • WO 00/23407 discloses PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and or diabetes.
  • WO 93/15051 and EP 636 608-A1 describe 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives as vasopressin and or oxytocin antagonists for the treatment of various diseases.
  • the object of the present invention was to provide new compounds which can be used as PPAR delta modulators.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 represents phenyl or represents 5- to '6-membered heteroaryl having stands up to two heteroatoms from the series N, O and or S, which in turn may each be mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group halogen, Cyano, nitro, (-C-C 6 ) - alkyl, which in turn can be substituted by hydroxy, (-C-C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl,.
  • R 2 and R 3 are the same or different and are independently hydrogen or (-CC) - alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 7-membered, spiro-linked cycloalkyl ring .
  • R 4 represents hydrogen or (CC 4 ) alkyl
  • R 5 represents hydrogen, (CC 4 ) alkyl, (CC 4 ) alkoxy or halogen,
  • R 6 represents (dC 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C, -C 6 ) alkanoyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl or (Q-C 6 ) alkoxycarbonyl,
  • R 7 and R 8 are identical or different and independently of one another represent hydrogen or (-CC 4 ) - alkyl
  • R 9 represents hydrogen or a hydrolyzable group which can be broken down to the corresponding carboxylic acid
  • Such groups are exemplary and preferably: benzyl, (-CC 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, each optionally one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxyl, amino, (CC 6 ) alkoxy, carboxyl, (C r C 6 ) alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxycarbonylamino or (C ⁇ -C ö ) alkanoyloxy, or in particular (CC) alkyl, which may be substituted or is substituted several times, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, (-CC) alkoxy, carboxyl, (CC 4 ) -alkoxycarbonyl, (CC 4 )
  • rC ⁇ -C ⁇ VAlkyl and (GC ⁇ -alkyl in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be preferably called: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • fGj-Cg ' . -cycloalkyl stands for a monocyclic cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and tert-butoxy.
  • (Cr-CgValkoxycarbonyl and ( " C j ⁇ -C ⁇ -alkoxycarbonyl in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched is preferred Alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and examples which may be mentioned are: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • fC j -CfiValkoxycarbonylamino and (-C 1 -C Valkoxycarbonylamino) represent an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and via the carbonyl group
  • An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred, and examples which may be mentioned are: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino.
  • (C r C ⁇ VAlkanoyl is in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries in the 1-position a doubly bonded oxygen atom and is attached via the 1-position.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 4 carbon atoms, and examples which may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred the following may be mentioned preferably: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
  • Mono- ⁇ CC ⁇ ) alkylamino and mono-fC ⁇ -C ⁇ alkylamino stand in the context of the invention for an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched monoalkyl a ino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • NN-dimethylamino N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N-n-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N -methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • C CfiVAcylamino in the context of the invention stands for an amino group with a straight-chain or branched alkanoyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • An acylamino radical with 1 to 2 carbon atoms is preferred. Exemplary and preferably mentioned are: Formamido, Aceta ido, Propionamido, n-Butyramido and Pivaloylamido.
  • (C r C ⁇ VAlkylsulfonyl is in the context of the invention a straight-chain or branched alkylsulphonyl radical having 1 to 6 carbon atoms is preferably a straight-chain or branched alkylsulphonyl radical having 1 to 4 carbon atoms
  • Preferred examples which may be mentioned are:.., Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • 5- to 6-membered heteroaryl with up to 2 identical or different heteroatoms from the series ⁇ , O and or S is within the scope of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) which is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic, for example: furanyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, isothiazolyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 5- to 6-membered heteroaryl radicals having up to two are preferred Nitrogen atoms such as imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and io
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as metal or ammonium salts.
  • bases such as metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, for example ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di - or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • R 1 represents phenyl, the one or two, identical or different, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, methylsulfonyl, acetyl, propionyl, (-CC) alkoxycarbonyl, amino, acetylamino, mono- and di- (CC) -all_ylamino can be substituted,
  • R 2 and R 3 are the same or different and independently of one another represent hydrogen or (CC) alkyl or together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 6-membered, spiro-linked cycloalkyl ring,
  • R 4 represents hydrogen or methyl
  • R 5 represents hydrogen, methyl, methoxy, fluorine or chlorine
  • R 6 represents (CC 4 ) alkyl, acetyl, methylsulfonyl, methoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl,
  • R 7 and R 8 are identical or different and independently of one another represent hydrogen or methyl
  • R 9 represents hydrogen
  • R 1 represents phenyl, which can be substituted one to two times, identically or differently, by substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
  • R 2 represents methyl
  • R 3 represents methyl
  • R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a spiro-linked cyclopentane or cyclohexane ring,
  • R 4 represents hydrogen or methyl
  • R 5 represents hydrogen, methyl, fluorine or chlorine, - ⁇
  • R 6 represents (CC 4 ) alkyl, acetyl or methylsulfonyl,
  • R 7 and R 8 each represent hydrogen
  • R stands for hydrogen
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, irrespective of the respectively specified combinations of the radicals.
  • R ! represents phenyl which is substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl
  • R represents methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or tert-butyl.
  • R, R and R each have the meanings given above and
  • Y represents chlorine or bromine
  • PG stands for a suitable amino protective group, preferably for 4-nitrophenylsulfonyl
  • R 1 has the meaning given above and
  • R represents hydrogen or methyl or both radicals together form a CH 2 CH 2 or C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 bridge,
  • R, R, R and R each have the meanings given above,
  • R, R, R and R each have the meanings given above and
  • T represents benzyl or (CC 6 ) alkyl
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each have the meanings given above,
  • Inert solvents for process step (_H) + (IV) - »(V) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert Butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Toluene, dimethylformamide or acetonitrile are preferred.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for the process step (HI) + (IV) - »(V).
  • bases preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal phosphates such as sodium or potassium phosphate, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine.
  • Sodium or potassium carbonate or potassium phosphate are particularly preferred.
  • the base is used here in an amount of 1 to 5, preferably 2 to 3, moles, based on 1 mole of the compound of the formula (DT).
  • Suitable palladium catalysts for process step (DI) + (IV) - »(V) are preferably palladium (O) or palladium (II) compounds which are used preformed, such as, for example, [1,1 'bis (diphenylphosphino ) ferrocenyl] palladium (II) chloride, bis (triphenylphosphine) - palladium (II) chloride or tetrakis (triphenylphosphm) palladium (0), or those obtained in situ from a suitable palladium source such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) and a suitable phosphine ligand can be generated.
  • a suitable palladium source such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) and a suitable phosphine ligand can be generated.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C. to + 150 ° C., preferably from + 20 ° C. to + 120 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VI) + (VE) -> • (VIH) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitro methane, ethyl acetate, acetone, dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, N-methyl pyrrolidinone or pyridine. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • the usual inorganic or organic bases are suitable as bases for process step (VI) + (VII) - »(VDI).
  • These preferably include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholm or N-methylpiperidine , Particularly preferred are amine bases such as triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine, optionally in the presence of catalytic amounts (approx. 10 mol%) of 4-N, N-dimethylaminopyridine or 4-pyrrolidinopyridine.
  • the base is used in an amount of from 1 to 5, preferably from 1 to 2.5, mol, based on 1 mol of the compound of the formula (VII).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 75 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (V_H) - (IX) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso- Propanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, N-methylpyrrolidinone or also water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Alcohols such as methanol or ethanol and
  • the usual inorganic bases are suitable as bases for process step (VIII) - »(D). These preferably include alkali hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, or alkali or alkaline earth carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Lithium or sodium hydroxide are particularly preferred.
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 3, mol, based on 1 mol of the compound of the formula (Vm).
  • Suitable acids for process step (VIII) - (IX) are the customary inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid or sulfuric acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, or. Carboxylic acids such as trifluoroacetic acid.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 30 ° C.
  • the reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • normal pressure for example from 0.5 to 5 bar. Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (II) are known or can be prepared analogously to processes known from the literature, for example by
  • R, R and R each have the meanings given above,
  • a boron, aluminum or silicon hydride such as, for example, sodium borohydride or sodium cyanoborohydride
  • a suitable catalyst such as, for example, Raney nickel [for the process steps (X) + (XI) ⁇ (XU) ⁇ (D) cf. e.g. PE Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, KM Wells, RA Reamer, JE Lynch, D. Askin, RP Volante, PJ. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992].
  • Inert solvents for process step (X) + (XI) -> ⁇ (Xu) or (XDI) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetonitrile or water , It is also possible to use mixtures of the solvents
  • reaction is preferably carried out without solvent to the product (XIÜ), in the event that R 2 and R 3 are both not hydrogen, the reaction is preferably in a mixture of toluene and acetonitrile to the product (XU) performed.
  • the usual inorganic or organic acids are suitable as acids for process step (X) + (XI) - »(Xu) or (XIH). These preferably include hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or carboxylic acids such as formic acid, acetic acid or trifluoroacetic acid, or sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the usual Lewis acids such as boron trifluoride, aluminum trichloride or zinc chloride are also suitable. The acid is used in an amount of 1 to 10 mol, based on 1 mol of the compound of formula (X).
  • reaction is preferably with 1 to 2 moles of zinc chloride to the product (XID), and in the event that R 2 and R 3 are both not hydrogen, preferably with 2 to 5 moles of trifluoroacetic acid to the product (XU) performed.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from 0 ° C to + 250 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from + 130 ° C to + 200 ° C to the product (XID)
  • the Reaction is preferably carried out in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C to the product (Xu).
  • the reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • Reducing agents suitable for process step (XU) or (XID) - (D) are boron, aluminum or silicon hydrides, such as, for example, borane, diborane, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride or triethylsilane, optionally in the presence of an acid or Lewis acid such as, for example, acetic acid , Trifluoroacetic acid, aluminum trichloride or Boron trifluoride, or hydrogenation with hydrogen in the presence of a suitable catalyst such as palladium on activated carbon, platinum oxide or Raney nickel.
  • an acid or Lewis acid such as, for example, acetic acid , Trifluoroacetic acid, aluminum trichloride or Boron trifluoride
  • a suitable catalyst such as palladium on activated carbon, platinum oxide or Raney nickel.
  • a suitable catalyst such as palladium on activated carbon, platinum oxide or Raney nickel.
  • Suitable solvents for process step (XD) or (XDI) - »(D) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol or tert-butanol, or hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetonitrile, acetic acid or water. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol,
  • Preferred for the reduction of the compounds of formula (XDI) is the use of acetic acid, which serves as an acid additive to the reducing agent in a large excess at the same time as a solvent.
  • acetic acid which serves as an acid additive to the reducing agent in a large excess at the same time as a solvent.
  • a mixture of methanol and toluene / acetonitrile [from the reaction (X) - »(XD), with the addition of 2 to 5 mol of trifluoroacetic acid] in a ratio of 1: 1 to 1 : 10 used.
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably from -10 ° C to + 50 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • R 5 and R 6 each have the meanings given above,
  • R 7 , R 8 and T each have the meanings given above, in an inert solvent in the presence of a base in compounds of the formula (XVI)
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and T each have the meanings given above and are converted and then converted to the sulfochloride by methods customary in the literature, for example using oxalyl chloride.
  • Inert solvents for process step (XIV) + (XV) - (XVI) are, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as acetone , Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or N-methylpyrrolidinone. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dimethylformamide or acetone is preferred.
  • Suitable bases for process step (XIV) + (XV) - »(XVI) are the customary inorganic or organic bases. These include alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, or organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine. Potassium carbonate or sodium hydride is preferred.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride
  • organic amines such as pyridine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine or N-methylpiperidine. Potassi
  • the base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compound of the formula (XIV).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -20 ° C. to + 150 ° C., preferably from 0 ° C. to + 80 ° C.
  • the reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of formula (I) according to the invention show a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments. They are particularly suitable for the treatment of coronary artery disease, for myocardial infarction prophylaxis and for the treatment of residual oesophageal coronary angioplasty or stenting.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are preferably suitable for the treatment of arteriosclerosis and hypercholesterolemia, for increasing morbidly low HDL levels and for lowering increased triglyceride and LDL levels. They can also be used to treat obesity, diabetes, to treat metabolic syndrome (glucose olerance, hyperinsulinemia, dyslipidaemia and high blood pressure due to insulin resistance), liver fibrosis and cancer.
  • the new active ingredients can be used alone or, if necessary, in combination with other active ingredients, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and or thyroid mimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, blood circulation promoting agents, thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants, angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption he mer, MTP inhibitors, aldolase reductase inhibitors, fibrates, niacin, anoretics, lipase inhibitors and PPAR- ⁇ and / or PPAR- ⁇ agonists are administered.
  • active ingredients preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Check in vitro using the transactivation assay described in the example section.
  • the activity of the compounds according to the invention in vivo can be e.g. check by the examinations described in the example section.
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, rectal, external such as e.g. transdermally, or locally as e.g. for implants or stents.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, for example as a subcutaneous depot, should be mentioned in particular.
  • Oral or parenteral administration is preferred.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, coated tablets, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5 to 90% by weight, i.e. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliaries include: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinyl nylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium sulfate).
  • non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinyl n
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral application can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg of body weight are preferably administered per 24 hours.
  • a mixture of 45 ml of toluene / acetonitrile (49: 1) is flushed with argon for 5 minutes and then mixed with 3.00 g (13.4 mmol) of 4-bromophenylhydrazine. Then 3J1 ml (48.1 mmol) of trifluoroacetic acid are slowly added, taking care that the temperature does not exceed 35 ° C. The temperature is then kept at 35 ° C. and a solution of 1.05 g (14.6 mmol) of isobutyraldehyde in 4 ml of toluene / acetonitrile (49: 1) is slowly added dropwise within 2 h. The mixture is stirred for 4 h at 35 ° C.
  • a cellular assay is used to identify activators of the peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPAR-delta).
  • the GAL4-PPAR ⁇ expression construct contains the ligand binding domain of PPAR ⁇ (amino acids 414-1326), which is PCR-amplified and honed into the vector pcDNA3.1. This vector already contains the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene).
  • the reporter construct which contains five copies of the GAL4 binding site, upstream of a thymidine kinase promoter, leads to the expression of Firefly luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of GAL4-PPAR ⁇ .
  • CHO (chinese hamster ovary) cells are in CHO-A-SFM medium (GD3CO), supplemented with 2.5% fetal calf serum and 1% penicillin streptomycin (GDBCO), with a cell density of 2 x 10 3 cells per well in a 384 well plate (Greiner) sown. After culturing at 37 ° C. for 48 h, the cells are stimulated. For this purpose, the substances to be tested are taken up in the medium mentioned above and added to the cells. After a stimulation time of 24 hours, the luciferase activity is measured using a video camera. The measured relative light units result in a sigmoid stimulation curve depending on the substance concentration. The EC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • exemplary embodiment 1 shows an EC 50 value of 8.5 nM.
  • the substances which are to be investigated for their HDL-C-increasing effect in vivo are administered orally to male transgenic hApoAl mice.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are dissolved in a solution of Solutol HS 15 + ethanol + saline (0.9%) in a ratio of 1 + 1 + 8 or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in a ratio of 2 + 8.
  • the dissolved substances are applied in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as the control group.
  • blood is taken from each mouse for the determination of ApoAl, serum cholesterol, HDL-C and serum triglycerides (TG) by puncturing the retroorbital venous plexus (previous value).
  • the animals are then given the test substance for the first time using a pharyngeal tube.
  • 24 hours after the last substance application, i.e. on the 8th day after the start of treatment blood is again taken from each animal to determine the same parameters by puncturing the retroorbital venous plexus.
  • the blood samples are centrifuged and, after the serum has been obtained, cholesterol and TG are determined photometrically using an EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gedorfebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg). The determination is carried out using commercially available enzyme tests (Boehringer Mannheim, Mannheim).
  • the non-HDL-C fraction is precipitated with 20% PEG 8000 in 0.2 M glycine buffer pH 10.
  • the cholesterol is determined from the supernatant in a 96-well perforated plate using a commercially available reagent (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) using UV photometry (BIO-TEK Instruments, USA).
  • Human mouse ApoAl is determined using a sandwich ELISA method using a polyclonal anti-human ApoAl and a monoclonal anti-human ApoAl antibody (Biodesign International, USA). The quantification is carried out by UV photometry (BIO-TEK Instruments, USA) with peroxidase-coupled anti-mouse IGG antibodies (KPL, USA) and peroxidase substrate (KPL, USA). The effect of the test substances on the HDL-C concentration is determined by subtracting the measured value of the first blood sample (previous value) from the measured value of the second blood sample (after treatment). The differences of all HDL-C values in a group are averaged and compared with the mean of the differences in the control group.
  • Substances that increase the HDL-C of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 15% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.
  • mice with an insulin resistance and increased blood glucose levels are used.
  • C57B1 / 6J Lep ⁇ ob> mice are treated according to the same protocol as the transgenic ApoAl mice.
  • Serum lipids are determined as described above.
  • serum glucose is determined as a parameter for blood glucose in these animals. The serum glucose is determined enzymatically on an EPOS Analyzer 5060 (see above) using commercially available enzyme tests (Boehringer Mannheim).
  • a blood glucose-lowering effect of the test substances is determined by subtracting the measured value of the first blood sample from an animal (previous value) from the measured value of the second blood sample from the same animal (after treatment). The differences of all serum glucose values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. After drying, the granules are mixed with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (tablet format see above). A pressing force of 15 kN is used as a guideline for the pressing.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • Rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. The water is added with stirring. The mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the rhodel is complete.
  • Orally applicable solution :
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring.
  • the stirring process is continued until the connection according to the invention has completely dissolved.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Indolin-Sulfanilsäureamide der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronaren Herzkrankheiten.

Description

INDOLIN-SULFANILSÄUREAMIDE ALS PPAR-DELTA MODULATOREN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Indolin-Sulfanilsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere als potente PPAR-delta aktivierende Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, insbesondere von Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronaren Herzkrankheiten.
Trotz vielfacher Therapieerfolge bleiben koronare Herzkrankheiten (KHK) ein ernstes Problem der öffentlichen Gesundheit. Während die Behandlung mit Staunen durch Hemmung der HMG-CoA- Reduktase sehr erfolgreich die Plasmakonzentration von LDL-Cholesterin senkt und dieses zu einer signifikanten Senkung der Mortalität von Risikopatienten f hrt, so fehlen heute überzeugen- de Behandlungsstrategien zur Therapie von Patienten mit ungünstigem HDL/LDL-Cholesterin- Verhältnis und oder einer Hypertriglyceridämie.
Fibrate stellen heute die einzige Therapieform für Patienten dieser Risikogruppen dar. Sie wirken als schwache Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-alpha (Nature 1990, 347, 645-50). Ein Nachteil von bisher zugelassenen Fibraten ist ihre nur schwache Interakti- on mit dem Rezeptor, die zu hohen Tagesdosen und deutlichen Nebenwirkungen führt.
Für den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR)-delta (Mol. Endocrinol. 1992, 6, 1634-41) weisen erste pharmakologische Befunde in Tiermodellen darauf hin, dass potente PPAR- delta-Agonisten ebenfalls zu einer Verbesserung des HDL/LDL-Choiesterin-Verhältnisses und der Hypertriglyceridämie fuhren können.
In der WO 00/23407 werden PPAR-Modulatoren zur Behandlung von Obesitas, Atherosklerose und oder Diabetes offenbart. In der WO 93/15051 und EP 636 608-A1 werden 1 -Benzolsulfonyl- l,3-dihydroindol-2-on-Derivate als Vasopressin- und oder Oxytocin-Antagonisten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als PPAR- delta-Modulatoren eingesetzt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
in welcher
R1 für Phenyl oder für 5- bis '6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Cι-C6)- Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluor- methyl, . Trifluormethoxy, (C C6)-Alkylsulfonyl, (C C6)-Alkanoyl, (CrC6)-Alkoxy- carbonyl, Carboxyl, Amino, (Cι-C6)-Acylamino, Mono- und Di-(Cι-C6)-alkylamino substituiert sein können,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C )- Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,
R5 für Wasserstoff, (C C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy oder Halogen steht,
R6 für (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C,-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl oder (Q- C6)-Alkoxycarbonyl steht,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C4)- Alkyl stehen,
und
R9 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Car- bonsäure abgebaut werden kann,
und ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet in der Definition von R9 eine hydrolysierbare Gruppe eine Gruppe, die insbesondere im Körper zu einer Umwandlung der -C(0)OR9-Gruppierung in die entsprechende Carbonsäure (R9 = Wasserstoff) führt. Solche Gruppen sind beispielhaft und vorzugs- weise: Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich- oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C C6)-Alkoxy, Carboxyl, (Cr C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonylamino oder (Cι-Cö)-Alkanoyloxy substituiert sind, oder insbesondere (C C )-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, (Cι-C )-Alkoxy, Carboxyl, (C C4)-Alkoxycarbonyl, (C C4)- Alkoxycarbonylamino oder (CpC4)-Alkanoyloxy substituiert ist. rCι-C≤VAlkyl und (G-C^-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und tert-Butyl.
fGj-Cg'.-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
fC1-C≤)-Alkoxy un(j fCL-C4 ')-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohleristoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und tert.-Butoxy.
(Cr-CgVAlkoxycarbonyl und ("Cj^-C^-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
fCj-CfiVAlkoxycarbonylamino und (-C1-C VAlkoxycarbonylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubsti- tuenten, der im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbo- nylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylami- no, n-Propoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
(CrC≤VAlkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alka- noyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
(Cr-CgVAlkanoyloxy und (C^- VAlkanoyloxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy, n- Hexanoyloxy.
Mono-{C C≤)-Alkylamino und Mono-fC^-C^-Alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkyl- a ino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyla- mino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
Figure imgf000005_0001
im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituen- ten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N- n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n- pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
(C CfiVAcylamino steht im Rahmen der Erfmdimg für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Car- bonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Aceta ido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
(CrC≤VAlkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentyl- sulfonyl und n-Hexylsulfonyl. 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Ν, O und oder S steht im Rahmen der Erfindimg für einen monocyclischen aromatischen Hetero- cyclus (Heteroaromaten), der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thie- nyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyri- dazinyl, Pyrazinyl. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Stickstoffatomen wie beispielsweise Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fach- mann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäu- re, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsal- ze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Cι-C4)-Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Amino, Acetylamino, Mono- und Di-(C C )-all_ylamino substituiert sein kann,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C C )- Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor steht,
R6 für (C C4)-Alkyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Methoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl steht,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
und
R9 für Wasserstoff steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Phenyl steht, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl steht,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro- verknüpften Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht, - ■
R6 für (C C4)-Alkyl, Acetyl oder Methylsulfonyl steht,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
und
R für Wasserstoff steht.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000008_0001
in welcher
R! für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
und
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge- meinen Formel (I) bzw. (I-A) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000009_0001
in welcher
R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Y für Chlor oder Brom steht,
zunächst nach literaturüblichen Methoden in Verbindungen der Formel (ET)
Figure imgf000009_0002
in welcher
Y, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
PG für eine geeignete Amino-Schutzgruppe, vorzugsweise für 4-Nitrophenylsulfonyl steht,
überführt, diese dann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000009_0003
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
R für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH2CH2- oder C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000010_0001
in welcher
PG, R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt [vgl. z.B. W. Hahnfeld, M. Jung, Pharmazie 1994, 49, 18-20; idem, Liebigs Ann. Chem. 1994, 59-64], anschließend nach literaturüblichen Methoden die Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000010_0002
in welcher
R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
wieder entfernt, dann mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000010_0003
in welcher
R , R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T für Benzyl oder (C C6)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der Formel (VHI)
Figure imgf000011_0001
in welcher
T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, die Verbindungen der Formel (VIII) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (IX)
Figure imgf000011_0002
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, gegebenenfalls diese Carbonsäuren (IX) nach bekannten Methoden zur Veresterung wei- ter zu Verbindungen der Formel (I) modifiziert,
und die resultierenden Verbindungen der Formel (IX) bzw. (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (_H) + (IV) -» (V) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Ge- mische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Toluol, Dimethylformamid oder Acetonitril.
Als Basen für den Verfahrensschritt (HI) + (IV) -» (V) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cal- ciumcarbonat, Alkaliphosphate wie Natrium- oder Kaliumphosphat, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 2 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (DT) eingesetzt.
Geeignete Palladium-Katalysatoren für den Verfahrensschritt (DI) + (IV) -» (V) sind bevorzugt Palladium(O)- oder Palladium(II)-Verbmdungen, die präformiert eingesetzt werden, wie beispielsweise [1,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenyl]palladium(II)chlorid, Bis(triphenylphosphin)- palladium(II)chlorid oder Tetrakis(triphenylphosphm)palladium(0), oder die in situ aus einer ge- eigneten Palladiumquelle wie beispielsweise Bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) und einem geeigneten Phosphinliganden erzeugt werden können.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt von +20°C bis +120°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VE) ->• (VIH) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitro- methan, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methyl- pyrrolidinon oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dichlormethan oder Tetrahydrofuran.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) -» (VDI) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Cal- ciumcarbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholm oder N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt sind Aminbasen wie Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen (ca. 10 mol-%) von 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder 4- Pyrrolidinopyridin.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2.5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VII) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +75°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V_H) - (IX) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungs- mittel wie Nitromethan, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, N-Methyl- pyrrolidinon oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol oder Ethanol und deren Gemische mit Tetrahydrofuran.
Als Basen für den Verfahrensschritt (VIII) -» (D ) eignen sich die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Besonders bevorzugt sind Lithium- oder Natriumhydroxid.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (Vm) eingesetzt.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (VIII) - (IX) eignen sich die üblichen anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Me- thansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder. Carbonsäuren wie Trifluoressigsäure.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000014_0001
in welcher
Y die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, mit einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000014_0002
in welcher
R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
im Fall, dass R2 und R3 in (XI) beide ungleich Wasserstoff sind, zu Verbindungen der Formel (XU) bzw. im Fall, dass R3 in (XI) für Wasserstoff steht, zu Verbindungen der Formel (XID)
Figure imgf000014_0003
(xπ) (xm)
in welchen
Y und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und die Verbindungen der Formel (Xu) bzw. (X-H) dann mit Hilfe eines Bor-, Aluminium- oder Siliciumhydrids, wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, oder durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Raney- Nickel, reduziert [für die Verfahrensschritte (X) + (XI) → (XU) → (D) vgl. z.B. P.E. Maligres, I. Houpis, K. Rossen, A. Molina, J. Sager, V. Upadhyay, K.M. Wells, R.A. Reamer, J.E. Lynch, D. Askin, R.P. Volante, PJ. Reider, Tetrahedron 1997, 53, 10983-10992].
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (X) + (XI) — >■ (Xu) bzw. (XDI) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethän oder Trichlorethylen, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Es ist auch möglich, die Reaktion ohne Lösungsmittel durchzuführen. Im Fall, dass R3 für Wasserstoff steht, wird die Reaktion bevorzugt ohne Lösungsmittel zum Produkt (XIÜ) durchgeführt, im Fall, dass R2 und R3 beide ungleich Wasserstoff sind, wird die Reaktion bevorzugt in einem Gemisch aus Toluol und Acetonitril zum Produkt (XU) durchgeführt.
Als Säuren für den Verfahrensschritt (X) + (XI) -» (Xu) bzw. (XIH) eignen sich die üblichen an- organischen oder organischen Säuren. Hierzu gehören bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure oder Phόsphorsäure, oder Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure. Alternativ eignen sich auch die üblichen Lewissäuren wie beispielsweise Bortrifluorid, Aluminiumtrichlo- rid oder Zinkchlorid. Die Säure wird hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (X), eingesetzt. Im Fall, dass R3 für Wasserstoff steht, wird die Reaktion bevorzugt mit 1 bis 2 Mol Zinkchlorid zum Produkt (XID), und im Fall, dass R2 und R3 beide ungleich Wasserstoff sind, bevorzugt mit 2 bis 5 Mol Trifluoressigsäure zum Produkt (XU) durchgeführt.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +250°C. Im Fall, dass R3 für Wasserstoff steht, wird die Reaktion bevorzugt in einem Temperaturbereich von +130°C bis +200°C zum Produkt (XID) durchgeführt, im Fall, dass R2 und R3 beide ungleich Wasserstoff sind, wird die Reaktion bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C zum Produkt (Xu) durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normal- druck.
Für den Verfahrensschritt (XU) bzw. (XID) - (D) geeignete Reduktionsmittel sind Bor-, Aluminium- oder Siliciumhydride, wie beispielsweise Boran, Diboran, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Triethylsilan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Lewissäure wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid, oder die Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Platinoxid oder Raney-Nickel. Bevorzugt ist bei Verbindungen der Formel (XID) die Reduktion unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid; bei Verbindungen der Formel (XD) wird vorzugsweise Natriumborhydrid verwendet.
Geeignete Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XD) bzw. (XDI) -» (D) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert- Butanol, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, Essigsäure oder Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist für die Reduktion der Verbindungen der Formel (XDI) die Verwendung von Essigsäure, die als Säurezusatz zum Reduktionsmittel im großen Überschuss gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Für die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (XD) wird vorzugsweise ein Gemisch aus Methanol und Toluol/ Acetonitril [aus der Umsetzung (X) -» (XD), unter Zusatz von 2 bis 5 Mol Trifluoressigsäure] im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 10 verwendet.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von -10°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (VD) sind bekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000016_0001
in welcher
R5 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst mit einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000017_0001
in welcher
R7, R8 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der Formel (XVI)
Figure imgf000017_0002
in welcher
R5, R6, R7, R8 und T jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und diese anschließend nach literaturüblichen Methoden, beispielsweise mit Oxalylchlo- rid, zum Sulfochlorid umsetzt.
• Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XIV) + (XV) - (XVI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N- Methylpyrrolidinon. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid oder Aceton.
Als Basen für den Verfahrensschritt (XIV) + (XV) -» (XVI) eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calcium- carbonat, Alkalihydride wie Natriumhydrid, oder organische Amine wie Pyridin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin. Bevorzugt ist Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.
Die Base wird hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XIV) eingesetzt. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formeln (IV), (X), (XI), (XIV) und (XV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata 1 und 2 veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000019_0001
a) Trifluoressigsäure, 35°C; b) NaBH4, Methanol, -10°C; c) Et3N, cat. DMAP, Dichlormethan, RT; d) Pd-Katalysator, K2C03, Toluol, 110°C; e) NaOH, Thioessigsäure, DMF, 45°C; f) NaH, DMF, 110°C; g) Dichlormethan, RT. Schema 2
Figure imgf000020_0001
a) Et3N, cat. DMAP, Dichlormethan, RT; b) aq. LiOH, THF/Methanol, 50°C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit, zur Myokardin- farkt-Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenόse nach Koronarangioplastie oder Stenting. Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung der Arteriosklerose und Hypercholesterolämie, zur Erhöhung krankhaft niedriger HDL-Spiegel sowie zur Senkung erhöhter Triglycerid- und LDL-Spiegel. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Obesitas, Diabetes, zur Behandlung des metabolischen Syndroms (Glucose- oleranz, Hype- rinsulinämie, Dyslipidämie und Bluthochdruck infolge von Insulinresistenz), der Leberfibrose und Krebs angewendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen vor- zugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calcium- antagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone und oder Thyroidmimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese- Miibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrornbozytenaggregations- hemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptions- he mer, MTP- iibitoren, Aldolase-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anoretika, Lipase- Inhibitoren und PPAR-α- und/oder PPAR-γ-Agonisten verabreicht werden.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in vitro durch den im Beispielteil beschriebenen Transaktivierungsassay prüfen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo lässt sich z.B. durch die im Beispielteil beschriebenen Untersuchungen prüfen.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (T) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal, äußerlich wie z.B. transdermal, oder lokal wie z.B. bei Implantaten oder Stents. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation, beispielsweise als subkutanes Depot, zu nennen. Bevorzugt ist die orale oder parenterale Applikation. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im Allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0.1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0.5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0.5 bis 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvi- nylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcit- rat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0.001 bis 5 mg/kg, bevorzugt von 0.005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Verwendete Abkürzungen:
aq. wässrig cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
H Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
Min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
Ausführuπgsbeispiele:
Beispiel 1
N-[4-({3,3-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}sulfonyl)phenyl]-N- methylglycin
Figure imgf000024_0001
Stufe a):
5 -Brom-3 ,3-dimethylindolin
Figure imgf000024_0002
Ein Gemisch von 45 ml Toluol/Acetonitril (49:1) wird 5 Minuten mit Argon gespült und dann mit 3.00 g (13.4 mmol) 4-Bromphenylhydrazin versetzt. Anschließend fügt man langsam 3J1 ml (48.1 mmol) Trifluoressigsäure zu, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 35°C nicht überschreitet. Anschließend hält man die Temperatur auf 35°C und tropft langsam innerhalb von 2 h eine Lösung von 1.05 g (14.6 mmol) iso-Butyraldehyd in 4 ml Toluol/Acetonitril (49: 1) zu. Man rührt 4 h bei 35°C und 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird auf -10°C gekühlt, mit 4.0 ml Methanol versetzt und innerhalb von 30 min 819 mg (21J mmol) festes Νatriumborhydrid in Portionen zugegeben. Dabei darf die Temperatur -2°C nicht überschreiten. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 150 ml einer 6 Gew.-%-igen Lösung von Ammoniak in Wasser werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird mit je 1.5 ml Acetonitril und Methanol versetzt. Anschließend wird die organische Phase mit 150 ml einer 15%-igen Lö- sung von •Natriumchlorid in Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird durch 100 g Kieselgel filtriert und zweimal mit je 200 ml Diethylether nachgewaschen. Das organische Filtrat wird im Vakuum eingeengt und über 100 g Kieselgel chromatographiert. Zunächst werden mit Cyclohexan die Nebenprodukte eluiert, anschließend wird mit einem Gemisch Cyclohe- xan Diethylether (20:1) das Produkt eluiert. Man erhält 1.78 g (54% d. Th.) des Produkts als Öl.
Rf (Petrolether/Ethylacetat 5:1) = 0.47
MS (ESIpos): m/z = 226 [M+H]+
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 5.66 (breites s, IH), 6.42 (d, IH), 7.02 (dd, IH), 7.10 (d, IH).
Stufe b):
5-Brom-3,3-dimethyl-l-(4-nitrophenylsulfonyl)-2,3-dihydro-j7H-indol
Figure imgf000025_0001
17 g (75.18 mmol) des Bromindolins aus Stufe a), 5.22 g (150.37 mmol) Triethylamin und 0.46 g (3J6 mmol) DMAP werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und auf 5-10°C abgekühlt. Man tropft eine Lösung von 17.5 g (78.94 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid in 150 ml Dichlormethan zu und rührt bei RT für 16 h. Es wird jeweils einmal mit 2 M Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriunisulfat getrocknet. Nach Ent- fernen des Lösungsmittels erhält man 31 g (98% d. Th.) des Produkts als gelben Feststoff.
MS (CI): m/z = 430 [M+NH4]+
Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.32 (d, 2H), 8.0 (d, 2H), 7.51 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.15 (d, IH), 3.66 (s, 2H), 1.13 (s, 6H).
Stufe c): 3,3-Dimethyl-l-(4-nittophenylsulfonyl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-_'H-indol
Figure imgf000026_0001
31 g (75.38 mmol) des geschützten Bromindolins aus Stufe b), 21.47 g (113.06 mmol) 4- (Trifluormethyl)phenylboronsäure und 15.63 g (113.06 mmol) Kaliumcarbonat werden in 500 ml Toluol suspendiert. Es wird für 30 min Argon durch die Lösung geleitet und danach 1J4 g (1.51 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben. Man erhitzt für 16 h unter Rückfluss, kühlt dann ab und filtriert über eine ca. 1000 ml-Säule mit Kieselgel 60. Man eluiert erst mit ca. 1.5 1 Cyclohexan und danach mit ca. 2 1 Dichlormethan. Die Dichlormethan-Phase wird eingeengt. Man erhält 30 g (84% d.Th.) des Produkts als gelben Feststoff.
MS (EI): m/z = 475.9 [M]+
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.32 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.71 (d, IH), 7.66 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.46 (dd, IH), 7.26 (s, IH), 3.73 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
Stufe d):
3,3-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-7H-indol
Figure imgf000026_0002
68 g (142.72 mmol) des Indolin-Derivats aus Stufe c) werden zusammen mit 25.12 g (0.628 mol) Natriumhydroxid in 300 ml DMF bei RT vorgelegt. 28.92 g (0.314 mol) Thioessigsäure werden zügig zugetropft und die Reaktionsmischung für 5 h auf 45°C erwärmt. Man gibt 1000 ml Essig- säureethylester zu und wäscht zweimal mit Sodalösung und einmal mit gesättigter Kochsalz- Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 (1 kg) mit Cyclohexan Essigsäureethylester (7:1) als Laufmittel filtriert. Man erhält 27.1 g (61% d. Th.) des Produkts als hellgelb gefärbten Feststoff.
• MS (EI): m/z = 292.1 [M]+ Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.62 (s, 4H), 7.31 (d, IH), 7.27 (m, 2H), 6.69 (d, IH), 3.39 (s, 2H), 1.36 (s, 6H).
Stufe e):
Ethyl N-methyl-N-(4-sulfophenyl)glycinat
Figure imgf000027_0001
2 g (10J mmol) N-Methylsulfanilsäure werden in 40 ml wasserfreiem DMF vorgelegt und 855 mg (21.4 mmol) Νatriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) zugegeben. Nach 10 min Rühren tropft man 1.38 ml (11.8 mmol) Bromessigsäureethylester zu und erhitzt auf 110°C für 18 h. Man neutralisiert die abgekühlte Lösung mit 1 M Salzsäure und entfernt dann das Lösungsmittel vollständig. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und durch Flashchromatographie (Laufmittel: Essigsäu- reethylester/Methanol 5+1) gereinigt.
Ausbeute: 992 mg (31% d. Th.)
MS (DCI): m/z = 274 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.08 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
Stufe f):
Ethyl N-[4-(chlorsulfonyl)phenyl]-N-methylglycinat
Figure imgf000027_0002
200 mg (0.732 mmol) des Sulfonsäure-Derivates aus Stufe e) werden in 5 ml wasserfreiem Dich- lormethan bei RT vorgelegt und 929 mg (7.32 mmol) Oxalylchlorid langsam zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion gibt man noch 1 Tropfen DMF hinzu und rührt bei RT für eine weitere Stunde. Man entfernt alle flüchtigen Bestandteile im Ölpumpenvakuum und setzt das so erhaltene Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe ein. Stufe ε):
Ethyl N-[4-({3,3-dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}sulfonyl)- phenyl]-N-methylglycinat
Figure imgf000028_0001
220 mg (0.754 mmol) des Sulfonylchlorids aus Stufe f) werden in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan vorgelegt und 0.26 ml (1.89 mmol) Triethylamin sowie 4.6 mg (0.038 mmol) DMAP hinzugegeben. Man tropft bei RT eine Lösung von 110 mg (0.377 mmol) des Indolin-Derivats aus Stufe d) in 2 ml Dichlormethan zu und rührt die Lösung für 18 h bei RT. Dann wird Wasser und Essigsäureethylester zugegeben und die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Νatriumchlorid- Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt über präparative HPLC gereinigt.
Ausbeute: 78 mg (34 % d. Th.)
MS (ESIpos): m z = 547 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.78-7.63 (m, 6H), 7.42 (dd, IH), 7.22 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.23 (s, 6H).
Stufe h):
N-[4-({3,3-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl}sulfonyl)phenyl]-N- methylglycin
Figure imgf000029_0001
75 mg (0.137 mmol) des Esterderivats aus Stufe g) werden in 4 ml THF und 4 ml Methanol gelöst und dann eine Lösung von 16 mg (0.69 mmol) Lithiumhydroxid in 1 ml Wasser zugegeben. Man rührt bei 50°C für 4 h und stellt dann die abgekühlte Lösung mit 2 M Salzsäure auf pH 7 ein. Man entfernt das Lösungsmittel vollständig und reinigt den Rückstand über präparative HPLC.
Ausbeute: 35 mg (49% d.Th.)
MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+
Η-ΝMR (200 MHz, CDC13): δ = 7J9-7.63 (m, 6H), 7.42 (dd, IH), 7.22 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.23 (s, 6H).
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Beispiel A
Zellulärer Transaktivierungs-Assay:
Testprinzip:
Ein zellulärer Assay wird eingesetzt zur Identifizierung von Aktivatoren des Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptors delta (PPAR-delta).
Da Säugetierzellen verschiedene endogene nukleare Rezeptoren enthalten, die eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse komplizieren könnten, wird ein etabliertes Chimärensystem eingesetzt, in dem die Liganden-Bindungsdomäne des humanen PPARδ-Rezeptors an die DNA- Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert wird. Die so entstehende GAL4-PPARδ-Chimäre wird in CHO- Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierung:
Das GAL4-PPARδ-Expressions-Konstrukt enthält die Ligandenbindungsdomäne von PPARδ (A- minosäuren 414-1326), welche PCR-amplifiziert wird und in den Vektor pcDNA3.1 hineinHoniert wird. Dieser Vektor enthält bereits die GAL4-DNA-Bindungsdomäne (Aminosäuren 1-147) des Vektors pFC2-dbd (Stratagene). Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4- Bindestelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinasepromoter enthält, führt zur Expression der Firefly-Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung von GAL4-PPARδ.
Transaktivierungs-Assay (Luciferase-Reporter):
CHO (chinese hamster ovary)-Zellen werden in CHO-A-SFM-Medium (GD3CO), supplementiert mit 2.5 % fötalem Kälberserum und 1 % Penicillin Streptomycin (GDBCO), mit einer Zelldichte von 2 x 103 Zellen pro well in einer 384 well-Platte (Greiner) ausgesät. Nach Kultivierung über 48 h bei 37°C werden die Zellen stimuliert. Dazu werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen dazu gegeben. Nach einer Stimulationszeit von 24 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanz-konzentration eine sigmoi- de Stimulationskurve. Die Berechnung der EC50-Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Das Ausführungsbeispiel 1 zeigt in diesem Test einen EC50-Wert von 8.5 nM. Beispiel B
Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen, die das HDL- Cholesterin (HDL-C) im Serum von transgenen Mäusen, die mit dem humanen ApoAl-Gen (hA- poAl) transfiziert sind, erhöhen bzw. das metabolische Syndrom von adipösen ob,ob-Mäusen be- einflussen und deren Blutglucosekonzentration senken:
Die Substanzen, die auf ihre HDL-C erhöhende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen transgenen hApoAl -Mäusen oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zweck werden die Testsubstanzen in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0.9 %) im Verhältnis 1+1+8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0.9 %) im Verhältnis 2+8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt wer- den, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung von ApoAl, Serumcholeste- rin, HDL-C und Serumtriglyceriden (TG) Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, d.h. am 8. Tag nach Behandlungsbeginn, wird jedem Tier zur Bestimmung der gleichen Parameter erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert, und nach Gewinnung des Serums werden Cholesterin und TG photometrisch mit einem EPOS Analy- zer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Zur Bestimmung des HDL-C wird die nicht-HDL-C-Fraktion mit 20 % PEG 8000 in 0.2 M Gly- cinpuffer pH 10 gefällt. Aus dem Überstand wird das Cholesterin in einer 96er-Lochplatte mit handelsüblichem Reagenz (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) UV-photometrisch bestimmt (BIO-TEK Instruments, USA).
Das humane Maus-ApoAl wird mit einer Sandwich-ELISA-Methode unter Verwendung eines polyklonalen antihuman- ApoAl- und eines monoklonalen antihuman- ApoAl -Antikörpers (Biodesign International, USA) bestimmt. Die Quantifizierung erfolgt UV-photometrisch (BIO-TEK Instruments, USA) mit Peroxidase-gekoppelten anti-Maus-IGG-Antikörper (KPL, USA) und Peroxi- dase-substrat (KPL, USA). Die Wirkung der Testsubstanzen auf die HDL-C - Konzentration wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller HDL-C-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das HDL-C der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 15 % erhöhen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Um Substanzen auf ihre Beeinflussung eines metabohschen Syndroms prüfen zu können, werden Tiere mit einer Insulinresistenz und erhöhten Blutglucosespiegeln verwendet. Dazu werden C57B1/6J Lep <ob> - Mäuse nach dem gleichen Protokoll behandelt wie die transgenen ApoAl - Mäuse. Die Serumlipide werden wie oben beschrieben bestimmt. Zusätzlich wird bei diesen Tieren Serumglucose als Parameter für die Blutglucose bestimmt. Die Serumglucose wird enzymatisch an einem EPOS Analyzer 5060 (s. oben) mit handelsüblichen Enzymtests (Boehringer Mannheim) bestimmt.
Eine Blutglucose-senkende Wirkung der Testsubstanzen wird durch Subtraktion des Messwertes der 1. Blutentnahme eines Tieres (Vorwert) von dem Messwert der 2. Blutentnahme des gleichen Tieres (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Serumglucose-Werte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die die Serumglucosekonzentration der behandelten Tiere, verglichen mit der der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p<0.05) um mindestens 10 % senken, werden als pharma- kologisch wirksam angesehen. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesi- umstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5 %-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfϊndungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rho- digels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfϊndungs- gemäßen Verbindung fortgesetzt.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000035_0001
in welcher
R1 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cya- no, Nitro, (Cι-C-6)-Alkyl, welches seinerseits durch Hydroxy substituiert sein kann, (Cι-C6)-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (Cι-C6)-Alkylsulfonyl, (Cι-C6)- Alkanoyl, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Amino, (C C6)-Acylamino, Mono- und Di-(C C6)-alkylamino substituiert sein können,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, (d-C^-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy oder Halogen steht,
R6 für (Cι-C6)-Al yl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C-C^-Alkanoyl, (C,-C6)-Alk lsulfonyl oder (CrC6)-Alkoxycarbonyl steht,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl stehen, und
R9 für Wasserstoff oder für eine hydrolysierbare Gruppe steht, die zur entsprechenden Carbonsäure abgebaut werden kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Solvate der Salze.
. Verbindungen der allgemeinen Formel (!) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Phenyl steht, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Cι-C4)-Alkyl, (C C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methylsulfonyl, Acetyl, Propionyl, (C C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Acetylamino, Mono- und Di-(Cι-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (Cι-C )-Alkyl stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen, spiro-verknüpften Cycloalkyl-Ring bilden, R4 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor steht,
R6 für (Cι-C4)-Alkyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Methoxycarbonyl oder tert.-Butoxy- carbonyl steht,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, und
R9 für Wasserstoff steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für Phenyl steht, das ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Substituen- ten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R2 für Methyl steht,
R3 für Methyl steht, oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen spiro- verknüpften Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bilden,
R4 für Wasserstoff oder Methyl steht, R für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor steht,
R6 für (Q-G -Alkyl, Acetyl oder Methylsulfonyl steht,
R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen,
und
R für Wasserstoff steht.
Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000037_0001
in welcher
R für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
und
R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl steht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert,- dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (D)
in welcher
R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
und Y für Chlor oder Brom steht,
zunächst nach literaturüblichen Methoden in Verbindungen der Formel (DT)
Figure imgf000038_0001
in welcher
Y, R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
und
PG für eine geeignete Amino-Schutzgruppe, vorzugsweise für 4-Nitrophenylsulfonyl steht,
überführt, diese dann in einer Kupplungsreaktion mit einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000038_0002
in welcher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
und
R für Wasserstoff oder Methyl steht oder beide Reste zusammen eine CH2CH2- oder C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators und einer Base zu Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000038_0003
in welcher
PG, R1, R2, R3 und R4 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, anschließend nach literaturüblichen Methoden die Schutzgruppe PG zu Verbindungen der Formel (VI)
in welcher
R , R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
wieder entfernt, dann mit einer Verbindung der Formel (VE)
Figure imgf000039_0002
in welcher .
R , R , R und R jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
und für Benzyl oder (C C6)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base in Verbindungen der Formel
(vm)
Figure imgf000040_0001
in welcher
T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
überführt, die Verbindungen der Formel (VDI) dann mit Säuren oder Basen oder im Falle, dass T für Benzyl steht, auch hydrogenolytisch zu den entsprechenden Carbonsäuren der Formel (IX)
Figure imgf000040_0002
in welcher
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, gegebenenfalls diese Carbonsäuren (IX) nach bekannten Methoden zur Veresterung weiter zu Verbindungen der Formel (I) modifiziert,
und die resultierenden Verbindungen der Formel (DC) bzw. (T) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und oder Dispergiermittel.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A) und Arzneimittel, die in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von Krankheiten.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung von Stroke, Arteriosklerose, koronaren Herzkrankheiten und Dyslipidämie, zur Myokardinfarkt- Prophylaxe sowie zur Behandlung von Restenose nach Koronarangioplastie oder Stenting.
11. Verfahren zu Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-A), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, auf Lebewesen einwirken lässt.
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