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EP0239533B1 - Pyridin-Derivate - Google Patents

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Publication number
EP0239533B1
EP0239533B1 EP87810136A EP87810136A EP0239533B1 EP 0239533 B1 EP0239533 B1 EP 0239533B1 EP 87810136 A EP87810136 A EP 87810136A EP 87810136 A EP87810136 A EP 87810136A EP 0239533 B1 EP0239533 B1 EP 0239533B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
salt
tautomer
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP87810136A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0239533A1 (de
Inventor
Georg Dr. Von Sprecher
Peter Dr. Waldmeier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Priority to AT87810136T priority Critical patent/ATE80620T1/de
Publication of EP0239533A1 publication Critical patent/EP0239533A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0239533B1 publication Critical patent/EP0239533B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the invention relates to pyridine derivatives of the formula and their tautomers and / or their salts, in which R 1 is hydrogen or C 1 -C 7 alkyl, one of the radicals R 2 and R 3 is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, phenyl or naphthyl-C 1 -C 7- alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl and the other C 1 -C 7 alkyl, phenyl or naphthyl-C 1 -C 7 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl, R 4 is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl or phenyl or naphthyl-C 1 -C 7 alkyl, R 5 is C 1 -C 7 alkyl or trifluoromethyl and the Index n 0, 1 or 2 means the preparation and use of these compounds and salts, pharmaceutical preparations containing a compound of the formula
  • Naphthyl is 1- or 2-naphthyl.
  • Preferred phenyl-C 1 -C 7 alkyl is phenyl-C 1 -C 4 alkyl, especially benzyl and 2-phenylethyl.
  • the compounds of formula I and their salts can be in dynamic equilibrium with corresponding tautomeric forms.
  • the 2-oxo-dihydro-pyridines of the formula I can, for example, if R 4 is hydrogen or if R 3 and R 4 are each hydrogen, as 2-hydroxy-pyridines of the formula respectively. are available.
  • the compounds of formula I, if R 3 is hydrogen, in equilibrium with tautomers of the formula stand.
  • R 5 can have the same or further different meanings.
  • Compounds of the formula I can be in the form of, in particular pharmaceutically usable, acid addition salts. These are, for example, with strong inorganic acids, such as mineral acids, for example sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acids, with strong organic carboxylic acids, such as C 1 -C 4 -alkane carboxylic acids, for example acetic acid, such as optionally unsaturated dicarboxylic acids, for example oxalic, malonic, maleic or Fumaric acid, or such as hydroxycarboxylic acids, for example tartaric acid or citric acid, or with sulfonic acids, such as C 1 -C 4 -alkane- or optionally substituted benzenesulfonic acids, for example methane or p-toluenesulfonic acid.
  • strong inorganic acids such as mineral acids, for example sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acids
  • strong organic carboxylic acids such as C 1 -C 4 -alkane
  • Corresponding acid addition salts can be formed with one or both basic centers, with the corresponding e.g. Pyridinium and / or preferably amidinium salts are present.
  • Salts which are not suitable for pharmaceutical uses are also included, since these can be used, for example, for the isolation or purification of free compounds according to the invention or their pharmaceutically usable salts.
  • C 1 -C 7 alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and also includes corresponding pentyl, hexyl and heptyl radicals.
  • C1-C4-alkyl is preferred.
  • C 3 -C 6 -alkenyl or -alkynyl the multiple bond is located higher than in the a-position.
  • Preferred is C 3 -C 4 alkenyl or alkynyl, such as allyl and methallyl or propargyl.
  • the compounds of formula 1 or corresponding tautomeric forms thereof and their pharmaceutically usable acid addition salts have valuable pharmacological properties.
  • a new type of activity profile could thus be determined for the class of compound according to the invention.
  • the compounds of formula 1 or corresponding tautomeric forms thereof and their pharmaceutically usable salts have proven to be catecholamine-O-methyl-transferase (COMT) inhibitors. This property can be demonstrated in three in vivo test systems: by the observed decrease in homovanillic acid in the C. striatum of the rat or by inhibition of 3-methoxy-tyramine accumulation after inhibition of monoamine oxidase in the C.
  • CCT catecholamine-O-methyl-transferase
  • striatum of the rat from one each Dose of 0.1 mg / kg after ip Application, also as part of a single cell derivation in the anesthetized rat by increasing the firing of locuscoeruleus cells from about 3 mg / kg.
  • HVA homovanillic acid
  • Striata are prepared from rat brain and stored frozen at -20 ° C until analysis.
  • the striata are homogenized in pairs in 2 ml of the mobile phase, which is required for the HPLC separation described below.
  • This mobile phase contains 1000 ng vanillic acid per extract as an internal standard.
  • Cell fragments are removed by centrifugation. 50 to 200 ⁇ l of the supernatant are injected into a BAS liquid chromatography system (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA), which is equipped with a C 18 ⁇ Bondapak phase reversal column (Waters Ass., Milford, USA), with a TL3 electrochemical detector cell and a LC4 control system is equipped.
  • the detector cell contains cp w graphite paste and the potential is set to +0.85 V compared to an Ag / AgCI reference electrode.
  • the column temperature is increased to 28 to 40 ° C and the flow rate to 1 to 1.3 ml / min. brought to achieve an optimal separation. five Animals are used per group.
  • Rats to which the test substance was administered orally or intraperitoneally 5 minutes before the injection of 10 mg / kg Clorgyline (sc) are exposed 30 minutes later by irradiation with microwaves (10 kW power output, 2450 MHz, duration 1.7 to 1.8 Seconds, Pueschner microwave energy technology, Schwanewede / Bremen, Federal Republic of Germany).
  • the compounds of formula 1 or tautomers thereof and their pharmaceutically acceptable salts e.g. as pharmaceuticals, such as nootropics, antidepressants and antiparkinson agents.
  • Another object of the invention is the use of the compounds according to the invention for the production of medicaments, in particular nootropics, antidepressants and antiparkinson agents, and for therapeutic and prophylactic treatment.
  • the commercial preparation of the active substances can also be included.
  • DE-A-2,717,280 discloses substituted 1-pyridyl-1,3,5-triaza-penta-1,4-dienes with acaricidal activity or activity against mites in the prior art.
  • US-A-3 182 053 generically discloses pyridine formamidines optionally substituted on pyridyl by further substituents such as alkyl and / or OH; these show effectiveness against bacteria, protozoa, viruses and helminths.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I and their tautomers and / or their salts, in which R 1 is hydrogen or C 1 -C 7 -alkyl, one of the radicals R 2 and R 3 is hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl or phenyl - or naphthyl-C 1 -C 7 alkyl and the other is C 1 -C 7 alkyl or phenyl or naphthyl-C 1 -C 7 alkyl, R 4 is hydrogen or C 1 -C 7 alkyl, R 5 is C 1 -C 7 alkyl and the index n is 0 or 1.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I and their tautomers and / or their salts, in which R 1 is hydrogen or C 1 -C 7 -alkyl, one of the radicals R 2 and R 3 is hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl or phenyl - or naphthyl-C 1 -C 7 -alkyl and the other C 1 -C7-alkyl or phenyl- or naphthyl-C 1 -C 7 -alkyl means, R 4 means hydrogen and the index n is 0.
  • the invention particularly relates to compounds of the formula I and their tautomers and / or their salts, in which one of the radicals R 2 and R 3 is hydrogen, C 1 -C 7 -alkyl or phenyl- or naphthyl-C 1 -C 7 -alkyl and other C 1 -C 7 alkyl or phenyl or naphthyl-C i -C 7 alkyl means.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I and their tautomers and / or their salts, in which R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, R 2 and R 3 independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl , such as propyl, or R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, and R 3 is phenyl-C1-C4-alkyl, such as 2-phenylethyl, R 4 is hydrogen and the index n is 0.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I and their tautomers and / or their salts, in which R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, R 2 and R 3 independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl , such as propyl, or R 2 is C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, and R 3 is phenyl-C1-C4-alkyl, such as 2-phenylethyl, R 4 is C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl , and the index n is 0.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I and their tautomers and / or their salts, wherein R 1 and R 4 are hydrogen, R 2 and R 3 are independently C 1 -C 4 alkyl, such as propyl, and the index n is 0.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I and their tautomers and / or their salts, in which R 1 is hydrogen, R 4 is C 1 -C 4 -alkyl, such as methyl, R 2 and R 3 are, independently of one another, C 1 -C 4 alkyl, such as propyl, and the index n is 0.
  • the invention relates above all to compounds of the formula I and their tautomers and / or their salts, in which R 1 is methyl, R 4 is hydrogen, R 2 and R 3 independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl, such as propyl, and Index n is 0.
  • the invention relates in particular to the new compounds of the formula I mentioned in the examples and processes for their preparation.
  • the reactions described above and below in the variants are carried out in a manner known per se, for example in a manner which is customary or in the presence of a suitable solvent or diluent or a mixture thereof, with cooling, at room temperature or under, as required Heating, for example in a temperature range from -80 to the boiling temperature of the reaction medium, preferably from -10 ° to + 100 ° C, and, if necessary, in a closed vessel, under pressure, in an inert gas atmosphere and / or under anhydrous conditions.
  • Salts of the starting materials of the formulas Ila, Ilb, III, IV, Va and Vb are primarily corresponding acid addition salts, since these starting compounds have at least one basic center.
  • Suitable acids for salt formation are, for example, strong inorganic acids, such as mineral acids, for example sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acids, strong organic carboxylic acids, such as C 1 -C 4 -alkane carboxylic acids, for example glacial acetic acid, such as optionally unsaturated dicarboxylic acids, for example oxalic, malonic or maleic - or fumaric acid, or such as hydroxycarboxylic acids, for example tartaric acid or citric acid, or sulfonic acids, such as C 1 -C 4 alkane or optionally substituted benzenesulfonic acids, for example methane or p-toluenesulfonic acid.
  • strong inorganic acids such as mineral acids, for example sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acids
  • strong organic carboxylic acids such as C 1 -C 4 -alkane carboxylic acids, for example glacial acetic acid, such as optionally unsaturated dicar
  • the 2-oxo-dihydro-pyridine derivatives of the formulas Ila, III and Va can also be present in the form of corresponding tautomeric 2-hydroxypyridines.
  • Acetals of compounds of the formulas Ila and Ilb, in which one of the radicals X 1 and X 2 represents the group of the formula -CO-Ri and the other represents hydrogen are those compounds in which the carbonyl function with a mono- or dihydric aliphatic alcohol , such as a C 1 -C 7 alkanol or C 2 -Cs alkanediol, is acetalized or ketalized.
  • a cleavable radical Z 1 is, for example, reactive esterified hydroxy or optionally etherified hydroxy or mercapto.
  • Reactive esterified hydroxy is in particular hydroxy esterified with a strong inorganic acid or organic sulfonic acid, for example halogen, such as chlorine, bromine or iodine, sulfonyloxy, such as hydroxysulfonyloxy, halosulfonyloxy, for example fluorosulfonyloxy, optionally, for example C 1 -C 7 -alkanesulfonyloxy substituted by halogen , for example methane or trifluoromethanesulfonyloxy, C 5 -C 7 cycloalkanesulfonyloxy, for example cyclohexanesulfonyloxy, or optionally, for example substituted by C 1 -C 7 alkyl or halogen, benzenesulfonyloxy, for example
  • Etherified hydroxy is, for example, optionally substituted, for example by phenyl, substituted C 1 -C 7 -alkoxy, such as methoxy, ethoxy or benzyloxy, while etherified mercapto, for example C 1 -C 7 -alkylthio, such as methyl- or ethylthio, is suitable.
  • Z 1 preferably denotes halogen, such as chlorine, or C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy or ethoxy.
  • reaction of compounds of the formulas Ila and Ilb, in which one of the radicals X 1 and X 2 represents a group of the formula -CO-R 1 and the other represents hydrogen is carried out in particular in the presence of a condensing agent, such as a dehydrating agent or an anhydride inorganic acid.
  • a condensing agent such as a dehydrating agent or an anhydride inorganic acid.
  • dehydrating agents are carbodiimides, for example N, N'-di-C 1 -C 4 -alkyl or N, N'-di-C 5 -C 7 -cycloalkyl-carbodiimides, such as N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide, advantageously with the addition of N-hydroxysuccinimide or optionally, for example by halogen, C 1 -C 7 -alkyl or C 1 -C 7 -alkoxy, substituted N-hydroxy-benzotriazole or N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxamide , furthermore suitable carbonyl compounds, for example N, N'-carbonyldiimidazole, suitable 1,2-oxazolium compounds, for example 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonate or 2-tert-butyl-5-methyl- isoxazolium perchlorate, suitable acy
  • anhydrides of inorganic acids are phosphorus pentoxide, phosphorus oxyhalides, such as phosphorus oxychloride, phosgene and thionyl chloride.
  • Such compounds of the formulas Ila and Ilb are preferably used, in which one of the radicals X 1 and X 2 represents a group of the formula —CO — Ri present in acetalized or ketalized form and the other is hydrogen.
  • the starting material of the formulas Ila and Ilb is known or can be prepared in a manner known per se, for example by N-acylation of amines of the formulas Variant b):
  • An in convertible radical X 3 is, for example, amino.
  • Corresponding compounds of the formula III ' can, for example, with an alkylating agent on which R 2 and R 3 are based, such as one of R 2 -OH and R 3 -OH or a reactive esterified derivative thereof or a corresponding carbonyl compound derived alkylating agent to be alkylated.
  • an alkylating agent on which R 2 and R 3 are based such as one of R 2 -OH and R 3 -OH or a reactive esterified derivative thereof or a corresponding carbonyl compound derived alkylating agent to be alkylated.
  • Such alkylation reagents are, for example, corresponding halides, sulfates or sulfonates, for example of the formula R 2 -Z 2 and R 3 -Z 2 , where Z 2 is, for example, halogen or sulfonyloxy, such as C 1 -C 7 -alkane- or optionally substituted benzenesulfonyloxy, for example methane - or p-toluenesulfonyloxy means.
  • bases include alkali metal hydroxides, hydrides, amides, alkanolates, carbonates, triphenylmethylides, di-C 1 -C 7 -alkylamides, -amino-C 1 -C 7 -alkylamides or -C 1 -C 7 - alkylsilylamides, naphthalene amines, Cl-C7-alkylamines, basic heterocycles, ammonium hydroxides and carbocyclic amines in question.
  • Examples include lithium hydroxide, sodium hydroxide, hydride, amide, ethylate, potassium tert-butoxide, carbonate, lithium triphenylmethylide, diisopropylamide, potassium 3- (aminopropyl) amide, bis (trimethylsilyl) amide, dimethylaminonaphthalene, di- or triethylamine, pyridine, benzyltrimethylammonium hydroxide, 1,5-diaza-bicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and 1,8-diaza-bicyclo [5.4.0] undec- 7-en (DBU) called.
  • lithium hydroxide sodium hydroxide, hydride, amide, ethylate, potassium tert-butoxide, carbonate
  • lithium triphenylmethylide diisopropylamide
  • potassium 3- (aminopropyl) amide bis (trimethylsilyl) amide
  • dimethylaminonaphthalene di- or tri
  • the reaction can e.g. in the presence of a reducing agent, e.g. with formic acid and formamide analogous to the Leuckart-Wallach reaction.
  • a reducing agent e.g. with formic acid and formamide analogous to the Leuckart-Wallach reaction.
  • X 3 in the formula III can furthermore stand for a leaving group such as reactive esterified hydroxy or optionally etherified hydroxy or mercapto.
  • Reactive esterified hydroxy is in particular hydroxy esterified with a strong inorganic acid or organic sulfonic acid, for example halogen, such as chlorine, bromine or iodine, sulfonyloxy, such as hydroxysulfonyloxy, halosulfonyloxy, for example fluorosulfonyloxy, optionally, for example C 1 -C 7 -alkanesulfonyloxy substituted by halogen , for example methane or trifluoromethanesulfonyloxy, C 5 -C 7 cycloalkanesulfonyloxy, for example cyclohexanesulfonyloxy, or optionally, for example substituted by C 1 -C 7 alkyl or halogen, benzenesulfonyloxy
  • Etherified hydroxy is, for example, optionally substituted, for example by phenyl, substituted C 1 -C 7 -alkoxy, such as methoxy, ethoxy or benzyloxy, while etherified mercapto, for example C 1 -C 7 -alkylthio, such as methyl- or ethylthio, is suitable.
  • X 3 preferably represents halogen, such as chlorine, or C 1 -C 4 alkoxy, such as methoxy or ethoxy, as the leaving group.
  • the starting material of the formula 111, in which X 3 is amino can be obtained, for example, by reacting a compound of the formula or a tautomer and / or salt thereof with ammonia.
  • a halogenating reagent such as phosgene
  • Protected hydroxy X 4 is, for example, esterified, etherified or acetalized hydroxy, such as acyloxy, silyloxy, optionally substituted alkoxy or tetrahydropyranyloxy.
  • the acyl radical in acyloxy means, for example, optionally, for example by halogen, substituted C 2 -Cs-alkanoyl or benzoyl, such as acetyl, monochloroacetyl or benzoyl, or optionally substituted by a phenyl radical, C 2 -C 5 -alkoxycarbonyl, such as ethoxy, tert.
  • Silyl in silyloxy is, for example, tri-C 1 -C 4 -alkylsilyl, such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl.
  • Optionally substituted alkyl in accordance with the corresponding alkoxy is, for example, C 1 -C 4 alkyl optionally substituted, for example by a phenyl radical, such as tert-butyl, benzyl or 3-bromobenzyl.
  • the respective hydroxyl protective group is split off in a manner known per se, for example by hydrolysis, acidolysis, reduction, hydrazinolysis or treatment with thiourea.
  • C 2 -C s -alkanoyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, benzoyloxycarbonyl, tetrahydropyranyl or silyl radicals are removed by hydrolysis, in particular in the presence of an acid or primarily a base, while, for example, 2-bromobenzyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl -, Benzyl, 3-bromobenzyl or tert-butyl residues by acidolysis, for example by treatment with a strong acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid / glacial acetic acid, hydrofluoric acid or trifluoroacetic acid. Hydroxy can also be released from benzyloxy by reduction, for example by catalytic hydrogenation, advantageously in the presence of a hydrogenation catalyst, or by treatment with sodium in liquid ammonia.
  • the compounds of the formula IV can be obtained, for example, by reacting a compound of the formula or a salt thereof with a compound of the formula (IVb) or an acetal or ketal thereof, the procedure being analogous to process variant a).
  • the leaving group X 5 is preferably cyano.
  • the invention also relates to the new compounds obtainable according to the above process variants.
  • a compound of formula 1 or a tautomer thereof obtainable according to the invention or in another manner can be converted in a manner known per se into another compound of formula 1 or a tautomeric form thereof.
  • N-alkylated in a manner known per se.
  • the N-alkylation is carried out, for example, with an alkyl halide, for example a bromide or iodide, alkanesulfonate, for example methanesulfonate, a p-toluenesulfonate or a di-alkyl sulfate, for example dimethyl sulfate, preferably under basic conditions, such as in the presence of sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution, and advantageously a phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide or benzyltrimethylammonium chloride, although more basic condensing agents, such as alkali metal amides, hydrides or alcoholates, for example sodium amide, sodium hydride or sodium ethanolate, may be required.
  • an alkyl halide for example a bromide or iodide
  • alkanesulfonate for example methan
  • the compounds of formula I and their tautomers and / or salts can be umamidinated by treatment with an appropriate amine.
  • the compounds of the formula contain IC 3 -C 6 alkenyl or C 3 -C 6 alkynyl groups, these can be converted into corresponding saturated radicals in a manner known per se.
  • the hydrogenation of multiple bonds takes place by catalytic hydrogenation in the presence of hydrogenation catalysts, for which purpose, for example, noble metals or their derivatives, for example oxides, are suitable, such as nickel, Raney nickel, palladium or platinum oxide, which are optionally supported on supports, for example on carbon or Calcium carbonate, can be raised.
  • the hydrogenation can preferably be carried out at pressures between 1 and about 100 at.
  • Salts of compounds of formula 1 or their tautomers can be prepared in a manner known per se.
  • acid addition salts of compounds of formula 1 or tautomers thereof are obtained by treatment with an acid or a suitable ion exchange reagent.
  • Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, acid addition salts e.g. by treating with a suitable basic agent.
  • the compounds according to the invention with salt-forming, in particular basic, properties can be obtained in free form or preferably in the form of salts.
  • the free compound 1 or its salts may also be understood to mean the appropriate salts or the free compound I, if appropriate.
  • the new compounds I including their salts of salt-forming compounds can also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for crystallization.
  • the new compounds I can be in the form of one of the possible isomers or as a mixture thereof, e.g. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, such as antipodes, or as isomer mixtures, such as racemates, diastereoisomer mixtures or racemate mixtures.
  • Racemic mixtures obtained can be separated into the pure isomers or racemates in a known manner, for example by fractional crystallization, on account of the physicochemical differences in the constituents.
  • Racemates obtained can furthermore be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, chromatography on chiral adsorbents, with the aid of suitable microorganisms, by cleavage with specific, immobilized enzymes, via the formation of inclusion compounds, e.g. using chiral crown ethers, whereby only one enantiomer is complexed, or by conversion into diastereomeric salts, e.g. by reacting a basic end product racemate with an optically active acid such as carboxylic acid e.g. Tartaric or malic acid, or sulfonic acid, e.g.
  • an optically active acid such as carboxylic acid e.g. Tartaric or malic acid, or sulfonic acid, e.g.
  • Camphorsulfonic acid and separation of the diastereomer mixture thus obtained, e.g. due to their different solubilities, in the diastereomers, from which the desired enantiomer can be released by the action of suitable agents.
  • the more effective enantiomer is advantageously isolated.
  • the invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt and / or its racemates or antipodes or in particular forms under the reaction conditions.
  • the invention also relates to the use of the compounds of formula 1 or their tautomers or of pharmaceutically usable salts of such compounds with salt-forming properties, in particular as pharmacological, primarily nootropic, antidepressant and antiparkinsonian active substances. They can be used, preferably in the form of pharmaceutically usable preparations, in a method for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the animal or human body, in particular as nootropics, antidepressants and agents for the treatment of Parkinson's syndrome.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations containing the compounds according to the invention or contain pharmaceutically usable salts thereof as active ingredients, and processes for their preparation.
  • compositions according to the invention which contain the compound according to the invention or pharmaceutically usable salts thereof, are those for enteral, such as oral, further rectal, and parenteral administration to warm-blooded animals, the pharmacological active ingredient containing alone or together with a pharmaceutically usable carrier material is.
  • the new pharmaceutical preparations contain e.g. from about 10% to about 80%, preferably from about 20% to about 60%, of the active ingredient.
  • Pharmaceutical preparations according to the invention for enteral or parenteral administration are e.g. those in unit dosage forms, such as coated tablets, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules. These are made in a manner known per se, e.g. produced by conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes.
  • pharmaceutical preparations for oral use can be obtained by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and processing the mixture or granules, if desired or necessary, into tablets or dragee cores after adding suitable auxiliaries .
  • Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, remote binders such as starch paste, using e.g.
  • ком ⁇ онентs such as the starches mentioned above, carboxmethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, auxiliaries are primarily flow, flow regulating and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • disintegrants such as the starches mentioned above, carboxmethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, auxiliaries are primarily flow, flow regulating and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • Dragee cores are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, whereby one of the things Concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate. Colorants or pigments, e.g. for identification or for labeling different doses of active ingredient.
  • Concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate.
  • Colorants or pigments e.
  • compositions are plug-in capsules made of gelatin, and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, with stabilizers also being able to be added.
  • suppositories into consideration consist of a combination of the active ingredient with a suppository base.
  • Suitable suppository masses are e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols.
  • Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material.
  • the basic materials are e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffin hydrocarbons in question.
  • aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form e.g. a water-soluble salt
  • further suspensions of the active ingredient such as corresponding oily injection suspensions
  • suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions containing viscosity-increasing substances, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also contain stabilizers.
  • the dosage of the active ingredient depends on the warm-blooded species, the age and the individual condition as well as the mode of administration. In the normal case, an approximate daily dose of approximately 150 mg to approximately 1500 mg, advantageously in several equal divided doses, is to be estimated for a warm-blooded animal weighing approximately 75 kg when administered orally.
  • Example 1 8.3 g (76 mmol) of 6-amino-2-hydroxypyridine and 20 g (114 mmol) of N, N-di-n-propylformamide dimethylacetal are placed in 70 ml of xylene under argon. The mixture is heated to 100 "for half an hour. The mixture is then allowed to cool, evaporated in a water jet vacuum and the residue is filtered through ten times the amount of Florisil using methylene chloride. The fractions containing the product are evaporated and then crystallized from n-hexane.
  • N- (2-Hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propyl-formamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N', N'-di-n are obtained -propylformamidine of mp. 102-104 °.
  • Example 2 In analogy to example 1, N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-dimethylformamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N', N'-dimethylformamidine from Mp 159-161 °; starting from 3.3 g (30 mmol) of 6-amino-2-hydroxypyridine and 5.4 g (45 mmol) of N, N-dimethylformamide-dimethylacetalin 30 ml of xylene.
  • Example 3 Analogously to Example 1, N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N'-methyl-N'-butylformamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N'-methyl-N ' -butyl-formamidine of mp. 85-86 ° can be obtained; starting from 3 g (27 mmol) of 6-amino-2-hydroxypyridine and 6.6 g (41 mmol) of N-methyl-N-butyl-formamide-dimethylacetalin 30 ml of toluene.
  • Example 4 Analogously to Example 1, N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N'-methyl-N '- (2-phenylethyl) -acetamidine dihydrochloride or N- (2-pyridon-6-yl) is obtained ) -N'-methyl-N '- (2-phenylethyl) -acetamidine di hydrochloride of mp 177-1790; starting from 4 g (24 mmol) of N- (2-hydroxy-6-pyridyl) acetimidic acid methyl ester and 4.9 g (36 mmol) of methylphenylethylamine in 20 ml of xylene.
  • the starting material can be prepared as follows: 4.4 g (40 mmol) of 6-amino-2-hydroxypyridine are refluxed in 30 ml of trimethyl orthoacetic acid for 12 hours. Then the reaction mixture is evaporated. The residue is mixed with ether while stirring, the product spontaneously crystallizing out. It is filtered off and dried in a high vacuum. This gives N- (2-hydroxy-6-pyridyl) acetimidic acid methyl ester of mp. 128-129 °.
  • Example 5 In analogy to Example 4, N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propyl-acetamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N' , N'-di-n-propyl-acetamidine of mp 140-141 ° can be obtained; starting from 2 g (12 mmol) of N- (2-hydroxy-6-pyridyl) acetimidic acid methyl ester and 1.8 g (18 mmol) of di-n-propylamine in 20 ml of xylene.
  • Example 6 To a suspension of 1.1 g (22.4 mmol) NaH (50% dispersion in mineral oil) in 30 ml abs. Tetrahydrofuran is at room temperature under argon and with stirring, a solution of 4.5 g (20.3 mmol) of N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propylformamidine in 15 ml abs. Dropped tetrahydrofuran. The mixture is stirred for a further 15 minutes at this temperature and a solution m of 1.4 ml (22.4 mmol) of methyl iodide in 5 ml of tetrahydrofuran is then added.
  • Example 7 To a solution of 2.7 g (10 mmol) of N- (2-methoxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propylformamidinh ydrochloride in methylene chloride is 1 at -60 ° C with stirring , 2 g (10 mmol) of BCl 3 are slowly added. Then the mixture is stirred for a further 30 minutes at this temperature. The mixture is then allowed to warm to 0 ° C. and, after a further hour, 15 ml of absolute methanol are carefully added. The reaction mixture is then poured onto ice water, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted twice with methylene chloride.
  • N- (2-Hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propylformamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N', N'-di-n-propylformamidine are obtained from m.p. 102-104 °.
  • N- (2-methoxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propylformamidine hydrochloride of mp. 148-149 ° C can be prepared in analogy to Example 1; starting from 1.24 g (10 mmol) of 2-amino-6-methoxypyridine and 2.63 g (15 mmol) of N, N-di-n-propylformamide dimethyl acetal in 20 ml of xylene.
  • the starting point is 1 g (4.4 mmol) of N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propylacetamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N' , N'-di-n-propylacetamidine, 230 mg (4.6 mmol) NaH (50% dispersion) and 290 ⁇ l (4.6 mmol) methyl iodide in 10 ml absolute tetrahydrofuran.
  • EXAMPLE 12 37 ml of a 1.9 molar solution of phosgene in toluene are added dropwise to a solution of 9.1 g (58 mmol) of N, N-di-n-propylpropionamide in 90 ml of absolute chloroform with stirring and with exclusion of moisture. This mixture is stirred at 0 ° for 5 hours and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in 40 ml of absolute chloroform and added dropwise to a suspension of 6.4 g (58 mmol) of 2-amino-6-hydroxypyridine in 50 ml of absolute chloroform. Then 20 ml (145 mmol) of triethylamine are added and stirring is continued for 20 hours at room temperature.
  • Example 13 Analogously to Example 12, N- (2-pyridon-6-yl) -N'-ethyl-N'-isopropyl-acetamidine or N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N'- Prepare ethyl N'-isopropyl-acetamidine of mp. 110-111 °; starting from 8.4 g (65 mmol) of N-ethyl-N-isopropylacetamide, 40 ml of a 1.9 molar solution of phosgene in toluene, 7.2 g (65 mmol) of 2-amino-6-hydroxypyridine and 16.5 g (163 mmol) triethylamine.
  • the starting material can be prepared as follows: 8.7 g (100 mmol) of N-ethyl-N-isopropylamine are carefully mixed with 50 ml of acetic anhydride and heated under reflux for 1 hour. Then it is concentrated in a water jet vacuum. The residue is taken up in dichloromethane, washed once with 2N hydrochloric acid, 2N sodium hydroxide solution and water. The organic phase is dried and concentrated. The remaining oil is distilled in a high vacuum. N-Ethyl-N-isopropylacetamide of bp 60-62 ° / 0.08 mm / Hg is obtained.
  • Example 14 2.3 g (14 mmol) of N- (2-hydroxy-6-pyridyl) are added in portions to a stirred solution of 8.3 ml (99 mmol) of n-propylamine in 8 ml of water at room temperature over a period of 20 minutes ) -N'- cyano-formamidine added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. Then it is extracted three times with chloroform. The combined organic phases are dried over MgS0 4 and evaporated. The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel with methylene chloride and then crystallized from ether / n-hexane. N- (2-Pyridon-6-yl) -N'-propyl-formamidine or N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N'-propylformamidine of mp 178-179 ° is obtained.
  • the starting material can be prepared as follows: 11 g (100 mmol) of 2-amino-6-hydroxypyridine and 9.8 g (100 mmol) of ethyl-N-cyanoformamidine are stirred under reflux in 100 ml of ethanol for 12 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica gel. The product purified in this way is dissolved in chloroform / methanol and crystallized out by adding ether. N- (2-Hydroxy-6-pyridyl) -N'-cyano-formamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N'-cyano-formamidine of mp 216-218 ° is obtained.
  • Example 15 Analogously to that described in Example 14, N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propylformamidine or N- (2-pyridon-6-yl) - Prepare N ', N'-di-n-propyl-formamidine, mp 102-104 °; starting from 13.7 ml (100 mmol) of di-n-propylamine and 2.3 g (14 mmol) of N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N'-cyano-formamidine in 10 ml of water.
  • Example 16 In analogy to example 12, N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propyl-formamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N' , N'-di-n-propyl-formamidine of mp 102-104 ° can be obtained; starting from 6.5 g (50 mmol) of N, N-di-n-propylformamide, 35 ml of a 1.9 molar solution of phosgene in toluene, 5.5 g (50 mmol) of 2-amino-6-hydroxypyridine and 12 , 7 g (125 mmol) of triethylamine.
  • Example 17 4.25 g (50 mmol) of N-cyano-acetamidine and 6.9 g (50 mmol) of N, N-dipropylamine hydrochloride are heated in 40 ml of water with stirring for 3 hours at 100 ".
  • the cooled reaction mixture is made alkaline with 2N sodium hydroxide solution, whereupon an oil separates out. This is separated off and the aqueous phase is extracted once more with dichloromethane.
  • the organic phases are combined and concentrated. The residue is taken up in dioxane and made into a suspension of 4.9 g ( 44 mmol) 2-amino-6-hydroxy-pyridine are placed in 20 ml xylene and heated under reflux for 12 hours.
  • Example 18 3.3 g (20 mmol) of N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-dimethyl-formamidine or N- (2-pyridon-6-yl) -N', N '-dimethyl-formamidine and 5.1 g (50 mmol) of N, N-di-n-propylamine are stirred under reflux in 20 ml of xylene for 12 hours. The reaction mixture is evaporated and then filtered over ten times the amount of Florisil using dichloromethane. The product-containing fractions are combined and evaporated.
  • Example 19 1.8 g (10 mmol) of N- (2-pyridon-6-yl) -N'-propyl-formamidine or N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N'-propyl-formamidine, 1.9 g (11 mmol) of propyl iodide and 1.5 g (11 mmol) of potassium carbonate are stirred in 30 ml of absolute ethanol at 80 ° C. for 24 hours. Then the reaction mixture is filtered and evaporated. The residue is taken up in methylene chloride, washed with water, then dried over Na 2 S0 4 and evaporated. The crude product thus obtained is purified by chromatography.
  • Example 20 Analogously to that described in Example 14, N- (2-hydroxy-6-pyridyl) formamidine or N- (2-pyridon-6-yl) formamidine can be prepared; starting from 1.8 g (10 mmol) of N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N'-cyanoformamidine and 40 ml of ammonia-saturated ethanol at 60 °.
  • the active ingredient is mixed with the lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of the gelatin and granulated through a sieve. After drying, the rest of the potato starch, the talc, the magnesium stearate and the highly disperse silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into tablets each having a weight of 145.0 mg and an active substance content of 50.0 mg, which, if desired, provide partial notches for finer adjustment of the dosage could be.
  • Example 23 Coated tablets, each containing 100 mg of the active ingredient, for example N- (2-hydroxy-6-pyridyl) -N ', N'-di-n-propyl-formamidine methanesulfonate or N- (2-pyridone-6 -yl) -N ', N'-di-n-propylformamidine methanesulfonate can be prepared as follows:
  • the active ingredient, the lactose and 40 g of the corn starch are mixed and moistened with a paste made from 15 g of the starch and water (with heating) and granulated.
  • the granules are dried, the rest of the corn starch, the talc and the calcium stearate are added and mixed with the granules.
  • the mixture is pressed into tablets (weight: 280 mg) and these are coated with a solution of the hydroxypropylmethylcellulose and the shellac in methylene chloride; Final weight of the coated tablet: 283 mg.
  • Example 24 In a manner analogous to that described in Examples 22 and 23, tablets or coated tablets containing a compound according to the invention, e.g. according to Examples 1 to 19 and 21.

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Description

  • Die Erfindung betrifft Pyridin-Derivate der Formel
    Figure imgb0001
    und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1 -C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl und der andere C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl bedeutet, R4 Wasserstoff, C1 -C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1 -C7-alkyl bedeutet, R5 C1 -C7-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet und der Index n 0, 1 oder 2 bedeutet, die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen und Salze, pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Tautomeres und/oder ein Salz davon, und die Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate.
  • Naphthyl ist 1- oder 2-Naphthyl. Bevorzugtes Phenyl-C1-C7-alkyl ist Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Benzyl und 2-Phenylethyl.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können in einem dynamischen Gleichgewicht mit entsprechenden tautomeren Formen stehen. Die 2-Oxo-dihydro-pyridine der Formel I können z.B., falls R4 Wasserstoff bedeutet bzw. falls R3 und R4 jeweils Wasserstoff bedeuten, als 2-Hydroxy-pyridine der Formel
    Figure imgb0002
    bzw.
    Figure imgb0003
    vorliegen. Ebenso können die Verbindungen der Formel I, falls R3 Wasserstoff ist, im Gleichgewicht mit Tautomeren der Formel
    Figure imgb0004
    stehen.
  • Vor- und nachstehend umfasst der Ausdruck "Tautomere von Verbindungen der Formel I" entsprechende Verbindungen der Formeln la, Ib sowie Ic.
  • Bedeutet der Index n 2, kann R5 gleiche oder ferner verschiedene Bedeutungen haben.
  • Verbindungen der Formel I können als, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Säureadditionssalze vorliegen. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, mit starken organischen Carbonsäuren, wie C1-C4-Alkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie C1-C4-Alkan- oder gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan-oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet.
  • Entsprechende Säureadditionssalze können mit einem oder beiden basischen Zentren gebildet werden, wobei dementsprechend z.B. Pyridinium- und/oder bevorzugt Amidiniumsalze vorliegen.
  • Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, da diese beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung freier erfindungsgemässer Verbindungen oder deren pharmazeutisch verwendbarer Salze verwendet werden können.
  • Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen haben, sofern nicht abweichend definiert, in erster Linie die folgenden Bedeutungen.
  • C1-C7-Alkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechende Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste. Bevorzugt ist C1-C4-Alkyl.
  • In C3-C6-Alkenyl bzw. -Alkinyl ist die Mehrfachbindung in höherer als in der a-Stellung lokalisiert. Bevorzugt ist C3-C4-Alkenyl bzw. -Alkinyl, wie Allyl und Methallyl bzw. Propargyl.
  • Die Verbindungen der Formel 1 bzw. entsprechende tautomere Formen davon und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So konnte für die erfindungsgemässe Verbindungsklasse ein neuartiges Wirkungsprofil ermittelt werden. Die Verbindungen der Formel 1 bzw. entsprechende tautomere Formen davon und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze erweisen sich als Catecholamin-O-methyl-transferase-(COMT-)Hemmer. Diese Eigenschaft kann in drei in vivo-Testsystemen nachgewiesen werden: durch die zu beobachtende Senkung der Homovanillinsäure im C. striatum der Ratte bzw. durch Hemmung der 3-Methoxy-tyramin-Akkumulation nach Monoaminoxidase-Hemmung im C. striatum der Ratte jeweils ab einer Dosis von 0,1 mg/kg nach i.p. Applikation, ferner im Rahmen einer Einzelzellableitung in der narkotisierten Ratte durch eine Erhöhung des Firing von locuscoeruleus-Zellen ab etwa 3 mg/kg.
    • Versuchsbeschreibungen Bestimmung der Homovanillinsäure (HVA) im C. striatum der Ratte
  • Striata werden aus Rattenhirn präpariert und bis zur Analyse bei -20 ° C tiefgekühlt gelagert. Die Striata werden paarweise in 2 ml der mobilen Phase homogenisiert, die für die nachfolgend beschriebene HPLC-Trennung benötigt wird. Diese mobile Phase enthält pro Extrakt als internen Standard 1000 ng Vanillinsäure. Zellfragmente werden durch Zentrifugation entfernt. 50 bis 200 µl des Ueberstandes werden in ein BAS Flüssigchromatographiesystem (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA) injiziert, welches mit einer C18 µBondapak Phasenumkehrsäule (Waters Ass., Milford, USA), mit einer TL3 elektrochemischen Detektorzelle und einem LC4 Kontrollsystem ausgestattet ist. Die Detektorzelle enthält cpw Graphitpaste, und das Potential wird auf +0,85 V gegenüber einer Ag/AgCI-Referenzelektrode eingestellt. Die mobile Phase, die 0,1 Mol/I Zitronensäure, 0,075 Mol/I Dinatriumhydrogenphosphat, 2,5 % Tetrahydrofuran und 0,05 Mol/I Natriumoctylsulfat enthält, wird mit Salzsäure auf pH = eingestellt. Die Säulentemperatur wird auf 28 bis 40 °C und der Durchfluss auf 1 bis 1,3 ml/Min. gebracht, um eine optimale Trennung zu erreichen. Fünf Tiere werden pro Gruppe eingesetzt.
    • Bestimmung der 3-Methoxy-tyramin(3-MT)-Anreicherung nach MAO-Hemmung durch Clorgyline
  • Ratten, denen die Testsubstanz 5 Minuten vor der Injektion von 10 mg/kg Clorgyline (s.c.) peroral bzw. intraperitoneal verabreicht wurde, werden 30 Minuten später durch Bestrahlen mit Mikrowellen (10 kW Stromleistung, 2450 MHz, Dauer 1,7 bis 1,8 Sekunden, Pueschner Mikrowellen-Energietechnik, Schwanewede/Bremen, Bundesrepublik Deutschland) getötet. Nach dem Abkühlen der Tiere, werden die Striata herauspräpariert und in einem Gemisch aus 2 ml 0,1 Mol/I Zitronensäure, 0,075 Mol/I Dinatriumhydrogenphosphat, 2,5 % Tetrahydrofuran und 0,05 mMol/1 Natriumoctylsulfat, das mit Salzsäure auf pH = 3 eingestellt wird und dem als interner Standard 1000 ng Vanillinsäure zugesetzt wird, homogenisiert. Zellfragmente werden durch Zentrifugation abgetrennt. 50 bis 200 µl des Ueberstandes werden in ein BAS Flüssigchromatographiesystem (Bioanalytical Systems, W. Lafayette, Ind., USA) injiziert, welches ausgerüstet ist mit einer C18 µBondapak Phasenumkehrsäule (Waters Ass., Milford, USA) und einem 5100A Coulometer-Detektor, Model ESA, mit einer Detektorzelle, Model 5010 (ESA Inc., Bedford, Mass., USA); Potential des Detektors 2: + 0,45 V, Detektor 1 ausgeschaltet). Die mobile Phase besteht aus einem Citrat-Phosphat-Puffer(hergestellt durch Mischung von 0,1 M Zitronensäure und 0,1 M Dinatriumhydrogenphosphat bei pH=3), dem 10 % Ethanol und 1,55 mM/I Natriumoctylsulfat zugesetzt sind; die Pumpgeschwindigkeit beträgt 1,3 ml/min.
  • Infolge der COMT-Inhibition wird der metabolische Abbau der in den Neuronen gebildeten und in der Folge von Nervenreizen freigesetzten Catecholamine, z.B. Dopamin, gehemmt, und es erfolgt eine Konzentrationserhöhung dieser Amine im synaptischen Spalt. Damit wird beispielsweise die Ursache von depressiven Erscheinungen und der Parkinson-Krankheit, z.B. der Dopamin-Mangel, weitgehend beseitigt. Bei Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt gleichzeitig mit der COMT-Hemmung in den Neuronen eine Anreicherung des für die Methylierung benötigten S-Adenosylmethionins. Nach herkömmlicher Auffassung bedingt eine Erhöhung der S-Adenosylmethionin-Konzentration eine Steigerung der Lernfähigkeit.
  • Dementsprechend können die Verbindungen der Formel 1 bzw. Tautomere davon und deren pharmazeutisch vewendbare Salze z.B. als Pharmazeutika, wie als Nootropika, Antidepressiva und Antiparkinson-mittel, verwendet werden. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von Nootropika, Antidepressiva und Antiparkinsonmitteln, und zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung. Dabei kann auch die gewerbsmässige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen sein.
  • Aus der DE-A-2,717,280 sind im Stand der Technik substituierte 1-Pyridyl-1,3,5-triaza-penta-1,4-diene mit akarizider Aktivität bzw. Aktivität gegenüber Milben bekannt. US-A-3 182 053 offenbart generisch gegebenenfalls am Pyridyl durch weitere Substituenten wie Alkyl und/oder OH-substituierte Pyridinformamidine; diese zeigen Wirksamkeit gegen Bakterien, Protozoen, Viren und Helminthen.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1 -C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1 -C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl und der andere C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7- alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl bedeutet, R5 C1-C7-Alkyl bedeutet und der Index n 0 oder 1 ist.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1 -C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1 -C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl und der andere C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7- alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet und der Index n 0 ist.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl und der andere C1 -C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-Ci -C7-alkyl bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, wie Propyl, bedeuten oder R2 C1-C4-Alkyl, wie Methyl, bedeutet und R3 Phenyl-C1-C4-alkyl, wie 2-Phenylethyl, bedeutet, R4Wasserstoff ist und der Index n 0 ist.
  • Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, wie Propyl, bedeuten oder R2 C1-C4-Alkyl, wie Methyl, bedeutet und R3 Phenyl-C1-C4-alkyl, wie 2-Phenylethyl, bedeutet, R4 C1-C4-Alkyl, wie Methyl, ist und der Index n 0 ist.
  • Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin R1 und R4 Wasserstoff bedeuten, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, wie Propyl, bedeuten und der Index n 0 ist.
  • Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R4 C1-C4-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, wie Propyl, bedeuten und der Index n 0 ist.
  • Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder ihre Salze, worin R1 Methyl ist, R4 Wasserstoff bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, wie Propyl, bedeuten und der Index n 0 ist.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen der Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen. Die Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder ihrer Salze erfolgt in an sich bekannter Weise und ist z.B. dadurch gekennzeichnet, dass man
    • a) eine Verbindung der Formel
      Figure imgb0005
      oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel
      Figure imgb0006
      worin einer der Reste X1 und X2 für eine Gruppe der Formel-CO-Ri steht und der andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel-CO-Zi ist, worin Z1 einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder einem Tautomeren, Salz und/oder Acetal davon umsetzt oder
    • b) in einer Verbindung der Formel
      Figure imgb0007
      oder einem Tautomeren und/oder Salz davon, worin X3 einen in
      Figure imgb0008
       überführbaren Rest bedeutet, X3 in
      Figure imgb0009
      überführt oder
    • c) eine Verbindung der Formel
      Figure imgb0010
      oder ein Tautomeres oder Salz davon mit einer Verbindung der Formel
      Figure imgb0011
      oder einem Tautomeren oder einem Salz davon, wobei X6 für die Gruppe -N = CR1-NH-X5 steht und X7 für Wasserstoff steht oder X6 für -NH2 steht und X7 für die Gruppe -CR1 = N-Xs steht und X5 für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt oder
    • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 oder eines Tautomeren und/oder Salzes davon, worin R4 Wasserstoff bedeutet, in einer Verbindung der Formel
      Figure imgb0012
      oder einem Salz davon, worin X4 für geschütztes Hydroxy steht, die Hydroxyschutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls jeweils eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Tautomeres davon in eine andere Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon in ein Salz überführt oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon oder in ein anderes Salz überführt.
  • Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder üblicher Weise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von -80 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise von -10 ° bis + 100°C, und, falls erforderlich, in einem geschlossenen Gefäss, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.
  • Das vor- und nachstehend aufgeführte Ausgangsmaterial der Formeln Ila, Ilb, III, IV, Va und Vb, das für die Herstellung der Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder ihrer Salze entwickelt wurde, ist bekannt oder kann nach an sich bekannten Methoden, z.B. analog den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten, hergestellt werden.
  • Salze der Ausgangsmaterialien der Formeln Ila, Ilb, III, IV, Va und Vb sind in erster Linie entsprechende Säureadditionssalze, da diese Ausgangsverbindungen mindestens ein basisches Zentrum aufweisen.
  • Geeignete Säuren für die Salzbildung sind beispielsweise starke anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, starke organische Carbonsäuren, wie C1-C4-Alkancarbonsäuren, z.B. Eisessig, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Weinsäure oder Citronensäure, oder Sulfonsäuren, wie C1-C4-Alkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure.
  • Die 2-Oxo-dihydro-pyridin-Derivate der Formeln Ila, III und Va können ebenfalls in Form entsprechender tautomerer 2-Hydroxypyridine vorliegen.
  • Acetale von Verbindungen der Formeln Ila und Ilb, worin einer der Reste X1 und X2 für die Gruppe der Formel -CO-Ri und der andere für Wasserstoff steht, sind solche Verbindungen, in denen die Carbonylfunktion mit einem ein- oder zweiwertigen aliphatischen Alkohol, wie einem C1-C7-Alkanol oder C2-Cs-Alkandiol, acetalisiert bzw. ketalisiert ist.
    • Variante a):
  • Ein abspaltbarer Rest Z1 ist beispielsweise reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder gegebenenfalls verethertes Hydroxy bzw. Mercapto. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder lod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z.B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes C1-C7-Alkansulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, C5-C7-Cycloalkansulfonyloxy, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch C1-C7-Alkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. p-Bromphenyl- oder p-Toluolsulfonyloxy. Verethertes Hydroxy ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, substituiertes C1-C7-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, während als verethertes Mercapto z.B. C1-C7-Alkylthio, wie Methyl- oder Ethylthio, in Frage kommt. Z1 bedeutet bevorzugt Halogen, wie Chlor, oder C1-C4-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln Ila und Ilb, worin einer der Reste X1 und X2 für eine Gruppe der Formel -CO-R1 und der andere für Wasserstoff steht, wird insbesondere in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Dehydratisierungsmittels oder eines Anhydrids einer anorganischen Säure, durchgeführt.
  • Als Dehydratisierungsmittel können insbesondere Carbodiimide, z.B. N,N'-Di-C1-C4-alkyl- oder N,N'-Di-C5-C7-cycloalkyl-carbodümide, wie N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, vorteilhaft unter Zusatz von N-Hydroxysuccinimid oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, C1-C7-Alkyl oder C1-C7-Alkoxy, substituiertem N-Hydroxy-benzotriazol oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid, ferner geeignete Carbonylverbindungen, z.B. N,N'-Carbonyldiimidazol, geeignete 1,2-Oxazoliumverbindungen, z.B. 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat oder 2-tert-Butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorat, geeignete Acylaminoverbindungen, z.B. 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder geeignete Phosphorylcyanamide bzw. -azide, z.B. Diethylphosphorylcyanamid oder Diphenylphosphorylazid, ferner Triphenylphosphan-disulfid oder 1-C1-C4-Alkyl-2-halogen-pyridinium-halogenide, z.B. 1-Methyl-2-chlor-pyridinium-iodid, eingesetzt werden.
  • Als Beispiele für Anhydride anorganischer Säuren seien Phosphorpentoxid, Phosphoroxyhalogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosgen und Thionylchlorid genannt.
  • Vorzugsweise werden solche Verbindungen der Formeln Ila und Ilb eingesetzt, worin einer der Reste X1 und X2 für eine in acetalisierter bzw. ketalisierter Form vorliegende Gruppe der Formel-CO-Ri steht und der andere Wasserstoff bedeutet.
  • Bei der Reaktion von Verbindungen der Formel Ila und Ilb, worin einer der Reste X1 und X2 für eine Gruppe der Formel -CO-R1 und der andere für eine Gruppe der Formel -CO-Z1 steht und Z1 einen abspaltbaren Rest bedeutet, werden bevorzugt solche Ausgangsmaterialien verwendet, worin Z1 Halogen, wie Chlor, bedeutet. Die Umsetzung wird insbesondere unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von 50 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt.
  • Das Ausgangsmaterial der Formeln Ila und Ilb ist bekannt oder kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch N-Acylierung von Aminen der Formeln
    Figure imgb0013
    Variante b):
  • Ein in
    Figure imgb0014
    überführbarer Rest X3 ist beispielsweise Amino.
  • Entsprechende Verbindungen der Formel III' (Verbindungen 111, worin X3 Amino ist) können beispielsweise mit einem R2 und R3 zugrundeliegendem Alkylierungsmittel, wie einem von R2-OH und R3-OH oder einem reaktionsfähigen veresterten Derivat davon oder einer entsprechenden Carbonylverbindung abgeleiteten Alkylierungsmittel, alkyliert werden. Derartige Alkylierungsreagentien sind beispielsweise entsprechende Halogenide, Sulfate oder Sulfonate, z.B. der Formel R2-Z2 und R3-Z2, wobei Z2 z.B. Halogen oder Sulfonyloxy, wie C1-C7-Alkan- oder gegebenenfalls substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonyloxy, bedeutet.
  • Die Alkylierung entsprechender Verbindungen der Formel III' wird insbesondere in Gegenwart einer Base durchgeführt.
  • Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetallhydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, -di-C1-C7-alkylamide, -amino-C1-C7-alkylamide oder -C1-C7-alkylsilylamide, Naphthalinamine, Cl-C7-Alkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide sowie carbocyclische Amine in Frage. Beispielhaft seien Lithium-hydroxid, Natrium-hydroxid, -hydrid, -amid, -ethylat, Kalium-tert-butylat, -carbonat, Lithiumtriphenylmethylid, -diisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, Dimethylaminonaphthalin, Di- oder Triethylamin, Pyridin, Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid, 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) genannt.
  • Werden als Alkylierungsmittel z.B. Carbonylverbindungen eingesetzt,kann die Reaktion z.B. in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. mit Ameisensäure und Formamid analog der Leuckart-Wallach-Reaktion, durchgeführt werden.
  • X3 in der Formel III kann ferner für eine Abgangsgruppe wie reaktionsfähiges verestertes Hydroxy oder gegebenenfalls verethertes Hydroxy bzw. Mercapto stehen. Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder lod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z.B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes C1-C7-Alkansulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, C5-C7-Cycloalkansulfonyloxy, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch C1-C7-Alkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. p-Bromphenyl-oder p-Toluolsulfonyloxy. Verethertes Hydroxy ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, substituiertes C1-C7-Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy oder Benzyloxy, während als verethertes Mercapto z.B. C1-C7-Alkylthio, wie Methyl- oder Ethylthio, in Frage kommt. X3 bedeutet als Abgangsgruppe bevorzugt Halogen, wie Chlor, oder C1-C4-Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy.
  • Entsprechende Verbindungen der Formel 111, worin X3 für eine Abgangsgruppe steht, werden mit einem Amin der Formel
    Figure imgb0015
    (Ilc) oder einem Salz davon umgesetzt.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel 111, worin X3 Amino bedeutet (Ausgangsmaterial der Formel III'), ist z.B. zugänglich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0016
    oder eines Tautomeren und/oder Salzes davon mit Ammoniak.
  • Zu Ausgangsverbindungen der Formel 111, worin X3 für eine Abgangsgruppe steht, kann man z.B. gelangen, indem man eine Verbindung der Formel III'a zunächst mit einem Halogenierungsreagenz, wie Phosgen, behandelt (und so zu Verbindungen III gelangt, worin X3 = Halogen) und die entsprechenden resultierenden Verbindungen der Formel III X3 = Halogen) z.B. mit einem gewünschten Alkohol bzw. Mercaptan umsetzt.
    • Variante d):
  • Als geschütztes Hydroxy X4 kommt beispielsweise verestertes, verethertes oder acetalisiertes Hydroxy in Betracht, wie Acyloxy, Silyloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Der Acylrest in Acyloxy bedeutet beispielsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes C2-Cs-Alkanoyl bzw. Benzoyl, wie Acetyl, Monochloracetyl oder Benzoyl, oder gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiertes C2-C5-Alkoxycarbonyl, wie Ethoxy-, tert.-Butyloxy-, Benzyloxy-, 2-Brombenzyloxy-oder 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl. Silyl in Silyloxy ist z.B. Tri-C1-C4-alkyl-silyl, wie Trimethylsilyl oder tert.-Butyl-dimethylsilyl. Gegebenenfalls substituiertes Alkyl gemäss entsprechendem Alkoxy steht beispielsweise für gegebenenfalls, z.B. durch einen Phenylrest, substituiertes C1-C4-Alkyl, wie tert.-Butyl, Benzyl oder 3-Brombenzyl.
  • Die Abspaltung der jeweiligen Hydroxyschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Hydrolyse, Acidolyse, Reduktion, Hydrazinolyse oder Behandeln mit Thioharnstoff.
  • So werden beispielsweise C2-Cs-Alkanoyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, Benzoyloxycarbonyl-, Tetrahydropyranyl- oder Silylreste durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure oder in erster Linie einer Base, abgespalten, während z.B. 2-Brombenzyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, 3-Brombenzyl- oder tert.-Butylreste durch Acidolyse, z.B. durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure/Eisessig, Flussäure oder Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Aus Benzyloxy kann Hydroxy ebenfalls durch Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung, vorteilhaft in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, oder durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak, freigesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0017
    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0018
    (IVb) oder einem Acetal bzw. Ketal davon, wobei analog der Verfahrensvariante a) vorgegangen wird.
    • Variante c):
  • Als Abgangsgruppe X5 kommt vorzugsweise Cyano in Frage.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel Vb, worin X7 für die Gruppe -CR1 = N-Xs steht und X5 Cyano bedeutet, kann z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
    Figure imgb0019
    (Ilc) oder einem Salz davon mit einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0020
    (Vc), worin Z2 eine Abgangsgruppe, z.B. C1-C4-Alkoxy, bedeutet, umsetzt.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Va, worin X6 für -N = CR1 -NH-X5 und X5 Cyano bedeutet, geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel Illa aus und setzt diese mit einer Verbindung der Formel X5-N = CR1-NH2 (Vd), gegebenenfalls unter Erwärmen, um.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die nach den vorstehenden Verfahrensvarianten erhältlichen neuen Verbindungen.
  • Eine erfindungsgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel 1 oder ein Tautomeres davon kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel 1 bzw. eine tautomere Form davon überführt werden.
  • Bedeutet einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, können entsprechende Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren und/oder Salze in an sich bekannter Weise N-alkyliert werden. Die N-Alkylierung erfolgt z.B. mit einem Alkylhalogenid, z.B. einem -bromid oder -iodid, Alkansulfonat, z.B. Methansulfonat, einem p-Toluolsulfonat oder einem Di-alkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natronlauge oder Kalilauge, und vorteilhaft eines Phasentransfer-Katalysators, wie von Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammoniumchlorid, wobei indes stärker basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetallamide, -hydride oder -alkoholate, z.B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumethanolat, erforderlich sein können.
  • Ebenso können die Verbindungen der Formel I und ihre Tautomere und/oder Salze durch Behandeln mit einem entsprechenden Amin umamidiniert werden.
  • Verbindungen der Formel I und Tautomere und/oder Salze davon, worin R4 Wasserstoff bedeutet, können mit Hilfe eines geeigneten Alkylierungsmittels Ring-N-alkyliert werden.
  • Enthalten die Verbindungen der Formel I C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinylgruppierungen, können diese in an sich bekannter Weise in entsprechende gesättigte Reste überführt werden. So erfolgt beispielsweise die Hydrierung von Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wobei hierfür z.B. Edelmetalle bzw. deren Derivate, z.B. Oxide, geeignet sind, wie Nickel, Raney-Nickel, Palladium oder Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z.B. auf Kohle oder Calciumcarbonat, aufgezogen sein können. Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Drucken zwischen 1 und etwa 100 at durchgeführt werden.
  • Salze von Verbindungen der Formel 1 oder deren Tautomeren können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel 1 oder Tautomeren davon durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten lonenaustauscherreagenz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
  • Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die erfindungsgemässen Verbindungen mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder bevorzugt in Form von Salzen erhalten werden.
  • Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung 1 oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.
  • Die neuen Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
  • Die neuen Verbindungen I können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
  • Erhaltene Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren oder Racemate getrennt aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation.
  • Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlussverbindungen, z.B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Ueberführung in diastereomere Salze, z.B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z.B. Wein- oder Aepfelsäure, oder Sulfonsäure, z.B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.
  • Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
  • Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zuden eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen entwickelt wurden, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, R5 und n die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel 1 bzw. Tautomere davon angegebenen Bedeutungen haben. Insbesondere sind Verbindungen der Formel 111, ihre Tautomeren und Salze, worin X3 Amino bedeutet, als Ausgangsmaterial bevorzugt (Verbindungen III').
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 bzw. ihrer Tautomeren oder von pharmazeutisch verwendbaren Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, insbesondere als pharmakologische, in erster Linie nootrope, antidepressive und antiparkinson-wirksame, Wirksubstanzen. Dabei kann man sie, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere als Nootropika, Antidepressiva und Mittel zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, verwenden.
  • Die Erfindung betrifft gleichfalls pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen oder pharmazeutisch verwendbare Salze derselben als Wirkstoffe enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten, welche die erfindungsgemässe Verbindung oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, ferner rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten ist.
  • Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10 % bis etwa 80 %, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 60%, des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
  • Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferne Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxmethylstärke, quervernetzes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliess-, Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium-oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaftresistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
  • Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
  • Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
  • Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Oele, z.B. Sesamöl,oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
  • Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie der Applikationsweise ab. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 150 mg bis etwa 1500 mg, vorteilhaft in mehreren gleichen Teildosen, zu veranschlagen.
  • Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
  • Beispiel 1: 8,3 g (76 mMol) 6-Amino-2-hydroxypyridin und 20g (114 mMol) N,N-Di-n-propylformamid- dimethylacetal werden in 70 ml Xylol unter Argon vorgelegt. Unter Rühren wird eine halbe Stunde auf 100" erhitzt. Dann lässt man abkühlen, dampft im Wasserstrahlvakuum ein und filtriert den Rückstand über die zehnfache Menge Florisil mittels Methylenchlorid. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und anschliessend aus n-Hexan kristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin vom Smp. 102-104°.
  • Zur Ueberführung ins Methansulfonat löst man die freie Base in Methylenchlorid und versetzt dann mit Methansulfonsäure, bis ein pH von 3 erreicht wird. Dann wird unter Rühren Ether zugegeben, wobei das Produkt spontan auskristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht, mit Ether gut nach gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidinmethansulfonat
    Figure imgb0021
    bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat
    Figure imgb0022
    vom Smp. 160-162°.
  • Beispiel 2: In Analogie zu Beispiel 1 kann N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-dimethylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-dimethylformamidin vom Smp. 159-161 ° hergestellt werden; ausgehend von 3,3 g (30 mMol) 6-Amino-2-hydroxypyridin und 5,4 g (45 mMol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetalin 30 ml Xylol.
  • Beispiel 3: Analog zu Beispiel 1 kann N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-methyl-N'-butylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-methyl-N'-butyl-formamidin vom Smp. 85-86° erhalten werden; ausgehend von 3 g (27 mMol) 6-Amino-2-hydroxypyridin und 6,6 g (41 mMol) N-Methyl-N-butyl-formamid-dimethylacetalin 30ml Toluol.
  • Beispiel 4: Analog zu Beispiel 1 erhält man N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-methyl-N'-(2-phenylethyl)-acetamidin-dihydrochlorid bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-methyl-N'-(2-phenylethyl)-acetamidin-di hydrochlorid vom Smp. 177-1790; ausgehend von 4 g (24 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-acetimidsäuremethylester und 4,9 g (36 mMol) Methylphenylethylamin in 20 ml Xylol.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 4,4 g (40 mMol) 6-Amino-2-hydroxypyridin werden in 30 ml Orthoessigsäuretrimethylester während 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether unter Rühren versetzt, wobei das Produkt spontan auskristallisiert. Es wird abgenutscht und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält so N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-acetimidsäuremethylester vom Smp. 128-129°.
  • Beispiel 5: In Analogie zu Beispiel 4 kann N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin vom Smp. 140-141 ° erhalten werden; ausgehend von 2 g (12 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-acetimidsäuremethylester und 1,8 g (18 mMol) Di-n-propylamin in 20 ml Xylol.
  • Beispiel 6: Zu einer Suspension von 1,1 g (22,4 mMol) NaH (50 % Dispersion in Mineralöl) in 30 ml abs. Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Argon und unter Rühren eine Lösung von 4,5 g (20,3 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin in 15 ml abs. Tetrahydrofuran getropft. Man rührt weitere 15 Minuten bei dieser Temperatur und gibt dann eine Lösung m von 1,4 ml (22,4 mMol) Methyliodid in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Dieses Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Essigsäureethylester verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird dann an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Das gereinigte Produkt wird mit einem halben Aequivalent Fumarsäure in Ether versetzt und durch nach folgende Zugabe von Petrolether auskristallisiert. Man erhält N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin-hemif umarat vom Smp. 92-940.
  • Beispiel 7: Zu einer Lösung von 2,7 g (10mMol) N-(2-Methoxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidinh- ydrochlorid in Methylenchlorid wird bei -60 °C unter Rühren 1,2 g (10mMol) BCl3 langsam zudosiert. Dann wird noch 30 Minuten bei dieser Temperatur verrührt. Man lässt darauf auf 0°C erwärmen und versetzt nach einer weiteren Stunde vorsichtig mit 15 ml absolutem Methanol. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eiswasser gegossen, mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2S04 getrocknet, über eine Florisilschicht filtriert und dann eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Ether/Petrolether kristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin vom Smp. 102-104°.
  • Das Ausgangsmaterial N-(2-Methoxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin-hydrochlorid vom Smp. 148-149 °C kann in Analogie zu Beispiel 1 hergestellt werden; ausgehend von 1,24 g (10mMol) 2-Amino-6-methoxypyridin und 2,63 g (15 mMol) N,N-Di-n-propylformamid-dimethylacetal in 20 ml Xylol.
  • Beispiel 8: In analoger Weise wie in einem der Beispiele 1-7 beschrieben kann man herstellen:
    • N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-acetamidin,
    • N-(1 -Benzyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-formamidin,
    • N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-propyl-acetamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-propyl-acetamidin,
    • N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-formamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-for- mamidin,
    • N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-propionamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-dipropyl-propionamidin, N-(1-Propyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-formamidin.
  • Beispiel 9: In Analogie zu Beispiel 6 kann man N-(1-Propyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin herstellen, ein viskoses Oel mit Rf = 0,43 (Toluol/Ethanol/konz. wässriges NH3 = 90:20:1).
  • Man geht aus von 3 g (14 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin, 710 mg (15 mMol) NaH als 50 % Dispersion in Mineralöl und 1,5 ml (15 mMol) n-Propyljodid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran. Im Unterschied zu Beispiel 6 lässt man 56 Stunden unter Rückfluss reagieren.
  • Beispiel 10: In analoger Weise wie in Beispiel 6 beschrieben kann N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di- n-propyl-acetamidin hergestellt werden. Es wird als viskoses Oel erhalten, Rf = 0,28 (Methylenchlorid/Methanol/konz. wässriges NH3 = 300:10:1).
  • Ausgegangen wird von 1 g (4,4 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylacetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylacetamidin, 230 mg (4,6 mMol) NaH (50 % Dispersion) und 290 µl (4,6 mMol) Methyljodid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran.
  • Beispiel 11: In Analogie zu Beispiel 6 kann N-(1-Benzyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin als viskoses Oel, Rf = 0,35 (Hexan/Essigsäureethylester = 1:4), hergestellt werden. Man geht aus von 3 g (14 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-forma- midin, 720 mg (15 mMol) NaH (50 % Dispersion) und 1,8 ml (15 mMol) Benzylbromid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran.
  • Beispiel 12: Zu einer Lösung von 9,1 g (58 mMol) N,N-Di-n-propylpropionamid in 90 ml absolutem Chloroform werden bei 0 unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 37 ml einer 1,9 molaren Lösung von Phosgen in Toluol zugetropft. Dieses Gemisch wird 5 Stunden bei 0° gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 40 ml absolutem Chloroform aufgenommen und zu einer Suspension von 6,4 g (58 mMol) 2-Amino-6-hydroxypyridin in 50 ml absolutem Chloroform getropft. Anschliessend wird noch mit 20 ml (145 mMol) Triethylamin versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgS04 getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Das resultierende Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt und darauf aus Ether/Petrolether kristallisiert. Man erhält N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-propionamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-propionamidin vom Smp. 112-113°.
  • Beispiel 13: In Analogie zu Beispiel 12 kann man N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-acetamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-ethyl-N'-isopropyl-acetamidin vom Smp. 110-111 ° herstellen; ausgehend von 8,4g (65 mMol) N-Ethyl-N-isopropylacetamid, 40 ml einer 1,9-molaren Lösung von Phosgen in Toluol, 7,2g (65 mMol) 2-Amino-6-hydroxypyridin und 16,5 g (163 mMol) Triethylamin.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 8,7 g (100 mMol) N-Ethyl-N-isopropylamin werden mit 50 ml Essigsäureanhydrid vorsichtig vermischt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Dann wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan aufgenommen, je einmal mit 2N Salzsäure, 2N Natronlauge und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Oel wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält N-Ethyl-N-isopropylacetamid vom Sdp. 60-62 ° /0,08 mm/Hg.
  • Beispiel 14: Zu einer gerührten Lösung von 8,3 ml (99 mMol) n-Propylamin in 8 ml Wasser wird bei Raumtemperatur im Zeitraum von 20 Minuten portionenweise 2,3 g (14 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'- cyano-formamidin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgS04 getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert und anschliessend aus Ether/n-Hexan kristallisiert. Man erhält N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-propyl-formamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-propylformamidin vom Smp. 178-179°.
  • Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: 11 g (100 mMol) 2-Amino-6-hydrox- ypyridin und 9,8 g (100 mMol) Ethyl-N-cyanoformamidin werden in 100 ml Ethanol 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Das so gereinigte Produkt wird in Chloroform/Methanol gelöst und durch Zugabe von Ether auskristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N'- cyano-formamidin vom Smp. 216-218°.
  • Beispiel 15: Analog wie in Beispiel 14 beschrieben kann man N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl- formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin vom Smp. 102-104° herstellen; ausgehend von 13,7 ml (100 mMol) Di-n-propylamin und 2,3 g (14 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-cyano-formamidin in 10 ml Wasser.
  • Beispiel 16: In Analogie zu Beispiel 12 kann N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin vom Smp. 102-104° erhalten werden; ausgehend von 6,5 g (50 mMol) N,N-Di-n-propylformamid, 35ml einer 1,9-molaren Lösung von Phosgen in Toluol, 5,5 g (50 mMol) 2-Amino-6-hydroxypyridin und 12,7 g (125 mMol) Triethylamin.
  • Beispiel 17: 4,25 g (50 mMol) N-Cyano-acetamidin und 6,9 g (50 mMol) N,N-Dipropylamin-hydrochlorid werden in 40 ml Wasser unter Rühren für 3 Stunden auf 100" erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt, worauf sich ein Oel abscheidet. Dies wird abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird in Dioxan aufgenommen und zu einer Suspension von 4,9 g (44 mMol) 2-Amino-6-hydroxy-pyridin in 20 ml Xylol gegeben und 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Das so gereinigte Produkt wird aus Chloroform/Ether kristallisiert. Man erhält N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin vom Smp. 140-141 ° .
  • Beispiel 18: 3,3 g (20 mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-dimethyl-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-dimethyl-formamidin und 5,1 g (50 mMol) N,N-Di-n-propylamin werden in 20 ml Xylol 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und dann über die zehnfache Menge Florisil mittels Dichlormethan filtriert. Die produktehaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Kristallisation aus Dichlormethan/n-Hexan ergibt N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propylformamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin vom Smp. 102-104°.
  • Beispiel 19: 1,8 g (10 mmol) N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-propyl-formamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'- propyl-formamidin, 1,9 g (11 mMol) Propyljodid und 1,5 g (11 mMol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml absolutem Ethanol bei 80 °C 24 Stunden verrührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, dann über Na2S04 getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt. Kristallisation aus Methylenchlorid/Ether liefert N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin vom Smp. 102-104°.
  • Beispiel 20: Analog wie in Beispiel 14 beschrieben kann man N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-formamidin herstellen; ausgehend von 1,8 g (10mMol) N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-cyanoformamidin und 40 ml Ammoniak gesättigtes Ethanol bei 60°.
  • Beispiel 21: Analog wie in einem der Beispiele 1-20 beschrieben kann man herstellen:
    • N-(2-Hydroxy-3-methyl-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(3-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin,
    • N-(5-Trifluormethyl-2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(5-Trifluormethyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylformamidin,
    • N-(4-Chlor-2-hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin bzw. N-(4-Chlor-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin.
    • Beispiel 22: Tabletten, enthaltend je 50 mg des Wirkstoffs, z.B. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat, können wie folgt hergestellt werden.
      Figure imgb0023
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesiumstearat und das hochdisperse Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und 50,0 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
  • Beispiel 23: Lacktabletten, enthaltend je 100 mg des Wirkstoff, z.B. N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin-methansulfonat bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin- methansulfonat,können wie folgt hergestellt werden:
    Figure imgb0024
  • Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Malsstärke und Wasser (unter Erwärmen) befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpresst und diese mit einer Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 283 mg.
  • Beispiel 24: In analoger Weise wie in den Beispielen 22 und 23 beschrieben können auch Tabletten bzw. Lacktabletten, enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung, z.B. gemäss den Beispielen 1 bis 19 und 21, hergestellt werden.

Claims (25)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgb0035
oder ihrer Tautomeren und/oder ihrer Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1 -C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1 -C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl und der andere C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl bedeutet, R4 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-Ci-C7-alkyl bedeutet, R5 C1-C7-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet und der Index n 0, 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel
Figure imgb0036
oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel
Figure imgb0037
worin einer der Reste X1 und X2 für eine Gruppe der Formel -CO-R1 steht und der andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CO-Z1 ist, worin Z1 einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder einem Tautomeren, Salz und/oder Acetal davon umsetzt oder
b) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0038
oder einem Tautomeren und/oder Salz davon, worin X3 einen in
Figure imgb0039
überführbaren Rest bedeutet, X3 in
Figure imgb0040
überführt oder
c) eine Verbindung der Formel
Figure imgb0041
oder ein Tautomeres oder Salz davon mit einer Verbindung der Formel
Figure imgb0042
oder einem Tautomeren oder einem Salz davon, wobei X6 für die Gruppe -N = CR1 -NH-X5 steht und X7 für Wasserstoff steht oder X6 für -NH2 steht und X7 für die Gruppe -CR1 = N-Xs steht und X5 für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt
und gewünschtenfalls jeweils eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Tautomeres davon in eine andere Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon in ein Salz überführt oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon oder in ein anderes Salz überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgb0043
oder ihrer Tautomeren und/oder ihrer Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1 -C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl und der andere C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl bedeutet, R4 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-Ci-C7-alkyl bedeutet, R5 C1-C7-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet und der Index n 0, 1 oder 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man
Figure imgb0044
 oder einem Salz davon, worin X4 für geschütztes Hydroxy steht, die Hydroxyschutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Tautomeres davon in eine andere Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon in ein Salz überführt oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon oder in ein anderes Salz überführt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder ihrer Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl und der andere C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-Ci -C7-alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff oder C1 -C7-Alkyl bedeutet, R5 C1 -C7-Alkyl bedeutet und der Index n 0 oder 1 ist.
4. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder ihrer Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1 -C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl und der andere C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-Ci -C7-alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet und der Index n 0 ist.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder ihrer Salze, worin einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1 -C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1 -C7-alkyl und der andere C1 -C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl bedeutet.
6. Verfahren gemäss Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder R2 C1-C4-Alkyl bedeutet und R3 Phenyl-Ci-C4-alkyl bedeutet, R4 Wasserstoff ist und der Index n 0 ist.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder Salze, worin R1 Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder R2 C1-C4-Alkyl bedeutet und R3 Phenyl-C1-C4-alkyl bedeutet, R4 C1-C4-Alkyl ist und der Index n 0 ist.
8. Verfahren gemäss Anspruch 4 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder Salze, worin R1 und R4 Wasserstoff bedeuten, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten und der Index n 0 ist.
9. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder Salze, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R4 C1-C4-Alkyl bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten und der Index n 0 ist.
10. Verfahren gemäss Anspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder Salze, worin R1 Methyl ist, R4 Wasserstoff bedeutet, R2 und R3 unabhängig voneinander Ci - C4-Alkyl bedeuten und der Index n 0 ist.
11. Verfahren gemäss Anspruch 6 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder Salze, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 2-Phenylethyl bedeutet, R4 Wasserstoff ist und der Index n 0 ist.
12. Verfahren gemäss Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder ihrer Tautomeren und/oder Salze, worin R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R2 Methyl bedeutet, R3 2-Phenylethyl bedeutet, R4 Methyl ist und der Index n 0 ist.
13. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl- formamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-formamidin oder eines Salzes davon.
14. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N',N'-di-n-propyl- acetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propyl-acetamidin oder eines Salzes davon.
15. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von N-(2-Hydroxy-6-pyridyl)-N'-methyl-N'-(2-phenylethyl)-acetamidin bzw. N-(2-Pyridon-6-yl)-N'-methyl-N'-(2-phenylethyl)-acetamidin oder eines Salzes davon.
16. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-di-n-propylforma- midin oder eines Salzes davon.
17. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von N-(1-Methyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-acetamidin oder eines Salzes davon.
18. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von N-(1-Benzyl-2-pyridon-6-yl)-N',N'-dipropyl-formami- din oder eines Salzes davon.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Figure imgb0045
oder ihrer Tautomeren und/oder Salze, worin Ri, R4, R5 und n die in einem der Ansprüche 1-12 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
Figure imgb0046
oder ein Tautomeres und/oder Salz davon mit Ammoniak umsetzt.
20. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, erhältlich gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18, oder ein Tautomeres davon, jeweils in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, gegebenenfalls unter Beimischung von üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.
21. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel
Figure imgb0047
oder ein Tautomeres davon mit einer Verbindung der Formel
Figure imgb0048
worin einer der Reste X1 und X2 für eine Gruppe der Formel -CO-R1 steht und der andere Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -CO-Z1 ist, worin Z1 einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder einem Tautomeren, Salz und/oder Acetal davon umsetzt oder
b) in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0049
oder einem Tautomeren und/oder Salz davon, worin X3 einen in
Figure imgb0050
überführbaren Rest bedeutet, X3 in
Figure imgb0051
überführt oder
c) eine Verbindung der Formel
Figure imgb0052
oder ein Tautomeres oder Salz davon mit einer Verbindung der Formel
Figure imgb0053
oder einem Tautomeren oder einem Salz davon, wobei X6 für die Gruppe -N = CR1 -NH-X5 steht und X7 für Wasserstoff steht oder X6 für -NH2 steht und X7 für die Gruppe -CR1 = N-Xs steht und X5 für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt
und gewünschtenfalls jeweils eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel 1 oder ein Tautomeres davon in eine andere Verbindung der Formel 1 bzw. ein Tautomeres davon überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon in ein Salz überführt oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel I bzw. ein Tautomeres davon oder in ein anderes Salz über führt und eine auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel
Figure imgb0054
worin R1 Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl und der andere C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl bedeutet, R4 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl bedeutet, R5 C1-C7-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet und der Index n 0, 1 oder 2 bedeutet, oder ein auf diese Weise erhaltenes Tautomeres davon, jeweils in freier oder in Form eines pharmazeutische verwendbaren Salzes, gegebenenfalls unter Beimischung von üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.
22. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
Figure imgb0055
oder einem Salz davon, worin X4 für geschütztes Hydroxy steht, die Hydroxyschutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I oder ein Tautomeres davon in eine andere Verbindung der Formel 1 bzw. ein Tautomeres davon überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung der Formel 1 bzw. ein Tautomeres davon in ein Salz überführt oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung der Formel 1 bzw. ein Tautomeres davon oder in ein anderes Salz überführt und eine auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel
Figure imgb0056
worin R1 Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl bedeutet, einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl und der andere C1-C7-Alkyl, Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl, C3-C6-Alkenyl oder C3-C6-Alkinyl bedeutet, R4 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl oder Phenyl- oder Naphthyl-C1-C7-alkyl bedeutet, R5 C1-C7-Alkyl oder Trifluormethyl bedeutet und der Index n 0, 1 oder 2 bedeutet, oder ein auf diese Weise erhaltenes Tautomeres davon, jeweils in freier oder in Form eines pharmazeutische verwendbaren Salzes, gegebenenfalls unter Beimischung von üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.
23. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 20 bis 22 zur Herstellung eines nootropen, antidepressiven und antiparkinsonaktiven pharmazeutischen Präparats, dadurch gekennzeichnet, dass man einen nootropen, antidepressiven und antiparkinsonaktiven Wirkstoff wählt.
24. Verwendung einer Verbindung oder eines Tautomeren davon, erhältlich gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats.
25. Verwendung einer Verbindung oder eines Tautomeren davon gemäss Anspruch 24 zur Herstellung eines nootropen, antidepressiven und antiparkinsonaktiven pharmazeutischen Präparats.
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