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WO2004113317A1 - Neue antimikrobielle chroman-4-one - Google Patents

Neue antimikrobielle chroman-4-one Download PDF

Info

Publication number
WO2004113317A1
WO2004113317A1 PCT/EP2004/006628 EP2004006628W WO2004113317A1 WO 2004113317 A1 WO2004113317 A1 WO 2004113317A1 EP 2004006628 W EP2004006628 W EP 2004006628W WO 2004113317 A1 WO2004113317 A1 WO 2004113317A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
glycoside
radical
alkyl
vinylchroman
derivative
Prior art date
Application number
PCT/EP2004/006628
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Lalk
Peter Langer
Uwe Albrecht
Original Assignee
Ernst-Moritz-Arndt- Universität
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ernst-Moritz-Arndt- Universität filed Critical Ernst-Moritz-Arndt- Universität
Publication of WO2004113317A1 publication Critical patent/WO2004113317A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Definitions

  • the invention relates, inter alia, to new chroman-4-ones of the general formula
  • connection The effectiveness of a connection includes depending on the penetration through the outer membrane, the detection and selective inhibition of the cell membrane-bound targets and the specific cell response to the target inhibition. Different active substances should be used in human and veterinary medicine to counteract the development of resistance.
  • the object on which the invention is based is therefore to provide novel active ingredients which do not have the aforementioned problems and / or in particular are also effective against multi-resistant germs.
  • compounds according to claims 1 to 5 processes for their preparation according to claims 6 to 8, use of these compounds according to claims 9 to 19 and pharmaceutical compositions containing these compounds according to claims 20 to 24 are proposed.
  • the invention relates to compounds (chromanones) with the general formula
  • R 1 is hydrogen, an alkyl radical, an aryl radical, a halogenide, a C-glycoside, an O-glycoside or a substituted derivative of the glycosides mentioned,
  • R 2 is hydrogen, a halide, an OH group, an O-alkyl group (alkoxy group), an NH 2 group, a C-glycoside, an O-glycoside or a substituted derivative of the glycosides mentioned,
  • R 3 is hydrogen, a halide, a C-glycoside, an O-glycoside or a substituted derivative of the glycosides mentioned,
  • R 4 is hydrogen, an alkyl radical, a halide, an NH 2 group, a C-glycoside, an O-glycoside or a substituted derivative of the glycosides mentioned
  • R 5 is hydrogen, a halide, an allyl radical, an alkyl radical, a C-glycoside, an O-glycoside or a substituted derivative of the glycosides mentioned, and an allyl radical, a vinyl radical, an aryl radical, a heteroalkyl radical, a heteroaryl radical or a substituted derivative thereof (e.g. a hydroxylated derivative, a halogenated derivative and / or an alkoxy derivative, see below).
  • the saturated alkyl groups methyl are preferred, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl or hexyl. Allyl or vinyl are particularly suitable as unsaturated alkyl radicals.
  • an aryl radical is understood to mean any aromatic hydrocarbon radicals, such as e.g. Phenyl, tolyl, xylyl or naphthyl, where the residues can optionally carry further substituents, such as e.g. Halides, hydroxy groups, and / or ethers (i.e. -O-alkyl).
  • a heteroaryl radical is understood to mean any aromatic hydrocarbon radicals which each carry one or more identical or different heteroatoms in the aromatic ring, such as e.g.
  • halides are understood to mean the halogen substituents fluorine, chlorine, bromine or iodine (F, Cl, Br, I).
  • C-glycosides and O-glycosides denote aldo- or ketohexoses, which are linked to the chromanone via a carbon (C-glycoside) or oxygen atom (O-glycoside).
  • Examples are in particular glucosides, galactosides, fucosides, mannosides or fructosides, which are well known to the person skilled in the art.
  • glycosides can in turn be substituted, for example by glycosidations and etherifications with alkyl or aryl radicals in accordance with the above definition or in accordance with the examples given above for such radicals.
  • substituted glycosides are di-, tri- and higher glycosides.
  • these radicals can be appropriately substituted on the double bond (terminal), for example by an alkyl or aryl substituent.
  • substituted allyl or vinyl groups are phenylethenyl, phenylethynyl (phenylacetylide), halogenated derivatives and etherified with further alkyl or aryl radicals.
  • Grignard reagents according to the invention are suitable compounds of the general formula R s MgX, wherein R 6 corresponds to the above definition of R 6 and X is halogen.
  • R 6 corresponds to the above definition of R 6
  • X is halogen.
  • another Grignard reagent can also be used, such as, for example, allyl magnesium bromide, or substituted derivatives according to the above definition, as a result of which corresponding 2-substituted chroman-4-ones can be formed.
  • alkyl or aryl lithium compounds can be in place of the Grignard reagents of formula R e Li use, wherein R 6 corresponds to the above definition of R.
  • an aforementioned lithium compound can also be used, such as, for example, lithium phenylacetylide or allyl-lithium or alkyl and aryl-lithium derivatives substituted according to the above definition, which also results in let the corresponding 2-substituted chroman-4-ones form.
  • the invention accordingly furthermore relates to a process for the preparation of active compounds of the formula 3b, in which a reaction corresponding to reaction scheme 2 is carried out, the substituents in the starting material lb having the meaning given above.
  • Corresponding lithium alkyl or lithium aryl compounds can be used instead of the Grignard reagent.
  • the active ingredients according to formula 3b are obtainable as a synthesis product of the aforementioned production process.
  • the compounds of formula 3b according to the invention are active against yeasts, ie they show antifungal activity. This enables them to be used in the fight against fungal infections and in the prophylaxis and therapy of fungal diseases in the human and veterinary field.
  • the compounds of general formula 3b according to the invention are also distinguished by a broad activity against germs which are pathogenic for mammals. In particular, they are effective against methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains (MRSA), which enables their use in the therapy of infections caused by such pathogens.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains
  • the invention therefore furthermore relates to the use of the abovementioned compounds for the production of pharmaceutical compositions with antibacterial activity, in particular for the production of antibiotics.
  • the invention therefore also relates to the use of one or more active compounds of the formula 3b (or compounds obtained according to Reaction 2) for the preparation of pharmaceutical compositions for the prophylaxis and therapy of fungal and / or bacterial infections.
  • the active substances are particularly suitable for the prophylactic or therapeutic control of yeasts of the genus C. maltosa, C. albicans, or Saccharomyces spec. and / or of bacteria S. aureus, B. subtilis, E. coli and / or of multi-resistant germs, such as, for example, the North German epidemic strain (patient isolate of a methicillin-resistant Staphylococcus aureus), S. aureus ATCC 6538, S. epidermis 125 , S. aureus 36881, S. aureus 38418, S. aureus 315 or S. aureus 520.
  • the active compounds according to the invention can be used individually or in combination, including the combination with one or more further active compounds, in particular (other) antibiotics.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions which contain one or more active compounds according to formula 3b (or compounds obtained according to reaction scheme 2) and, if appropriate, furthermore pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or carriers.
  • the compositions optionally contain one or more further active substances (in the sense of a combination preparation), in particular further antibiotics.
  • compositions can be in any form of application and advantageously be formulated in the form of a gel, an ointment, a cream, a tincture, a fluid, a tablet, a powder, a capsule or a mouthwash solution.
  • the composition is for use on the skin, i.e. for topical application.
  • TMSOTf was added to a CH 2 C1 2 solution of the chromone at 20 ° C.-30 ° C. After stirring for 1 h at 20 ° C-30 ° C, the reaction was cooled to -20 to -78 ° C and THF and alkyl magnesium bromide (1 M solution in THF) were added. After stirring for 30 min at -20 to -78 ° C, an aqueous NHC1 solution (10 ml,
  • 6-chloro-chroman-4-one (0.18 g, 1.0 mmol), dissolved in 0.3 ml CH 2 C1 2 , TMSOTf (0.29 g, 1.3 mmol), 4 ml THF and vinyl magnesium bromide (1.3 mL, 1 M) 6-Chloro-2-vinylchroman-4-one obtained as a white solid.
  • 6-bromo-chroman-4-one (0.23 g, 1.0 mmol), dissolved in 0.3 ml CH 2 C1 2 , TMSOTf (0.29 g, 1.3 mmol), 4 ml THF and Vinyl magnesium bromide (1.3 mL, 1 M) gave 6-bromo-2-vinylchroman-4-one as a white solid. (0.13 g, 50%)
  • 6-chloro-7-methyl-chroman-4-one (0.20 g, 1.0 mmol), dissolved in 1 ml CH 2 C1 2 , TMSOTf (0.29 g, 1.3 mmol), 4 ml THF and vinyl magnesium bromide (1.3 mL, 1 M) 6-chloro-7-methyl-2-vinylchroman-4-one was obtained as a white solid. (0.11 g, 50%)
  • the inoculated nutrient agar (tryptic soy agar) was sterilized
  • the concentration / test plate was 1 ⁇ mol.
  • Each inoculated plate was loaded with 4 test leaves. After incubation at 36 ° C for 18 hours, the inhibitory zones around the individual test sheets could be measured. The inhibition zone diameter was given in mm (minus the diameter of the test plate).
  • the inoculated nutrient agar II (Sifin, Institute for Immunopreparations and Nutrient Media GmbH Berlin) was placed in sterile petri dishes and left to dry for a few minutes. The test substances were applied to sensi-dics with a diameter of 6 mm (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Heidelberg, Germany). The concentration / test plate was 1 ⁇ mol. Each inoculated plate was loaded with 3 test leaves.
  • the inhibitory zones around the individual test sheets could be measured.
  • the diameter of the zone of inhibition was given in mm.
  • the active compounds according to the invention show a good action against bacteria which are pathogenic for mammals (Table 2).
  • Multi-resistant patient isolates and the North German epidemic strain were cultivated on Müller-Hinton-Agar II plates. The germs have to be inoculated on fresh plates every week. These plates are then incubated at 37 ° C for about 20 hours and then stored in a cool place.
  • a bacterial suspension of McFarland 0.5 (this corresponds to a bacterial density of 150xl0 6 germs).
  • McFarland 0.5 this corresponds to a bacterial density of 150xl0 6 germs.
  • a small drop of the bacterial suspension was placed on the Müller-Hinton agar plate and spread on three levels (vertical, horizontal and transverse).
  • the sensi-disc ® (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Heidelberg, Germany) with the test substances is applied.
  • the concentration / test plate was 1 ⁇ mol.
  • the loaded plates were incubated at 37 ° C for 18-20 hours. After the incubation, the inhibition zone diameters were read.
  • the active substances and extracts according to the invention are also active against germs with multiple resistance, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA, and against vancomycin-resistant) strains (MRSA) (Table 3).
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSA vancomycin-resistant strains

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft unter anderem neue Chroman-4-one der allgemeinen Formel (I) Verfahren zur Herstellung derselben sowie deren Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe.

Description

Neue antimikrobielle Chroman-4-one
Die Erfindung betrifft unter anderem neue Chroman-4-one der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
Verfahren zur Herstellung derselben sowie deren Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe. Stand der Technik
Der Hauptstimulus für die ständige Entwicklung neuer Antibiotika ist die Resistenzentwicklung. Die Verwendung von Antibiotika als Medizinalfuttermittel ist zunehmend in die Kritik geraten, da sie wesentlich zur Verschärfung der Resistenzproblematik beigetragen hat.
Die Effektivität der Antibiotika stellt sich als ein vielschichtiges Problem dar, das nur in beschränktem Maße rationale Lösungsansätze zulässt (U. Grä e: Biochemie der Antibiotika. Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg, Berlin, New York, 1992) . Die Wirkung antimikrobieller Verbindungen auf Bakterien ist komplexer Natur und kann daher nicht vorhergesagt werden. Bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe ist man deshalb nach wie vor auf neue LeitStrukturen angewiesen.
Die Wirksamkeit einer Verbindung ist u.a. abhängig von der Penetration durch die äußere Membran, der Erkennung und selektiven Hemmung der zellmembrangebundenen Targets und der spezifischen Zellantwort auf die Targetinhibition. In der Human- und Veterinärmedizin sollten unterschiedliche Wirkstoffe eingesetzt werden, um der Resistenzentwicklung entgegenzuwirken.
Kein bisher verwendeter Wirkstoff erfüllt alle Anforderungen in Bezug auf Wirksamkeit und Vermeidung von Nebenwirkungen. Die Resistenzproblematik zwingt zur Entwicklung neuer Wirkstoffe, die in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe besteht daher darin, neuartige Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, die die vorgenannten Probleme nicht aufweisen und/oder insbesondere auch gegenüber multiresistenten Keimen wirksam sind. Zur Lösung der Aufgabe werden insbesondere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, Verfahren zu deren Herstellung nach den Ansprüchen 6 bis 8, Verwendung dieser Verbindungen nach den Ansprüchen 9 bis 19 und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 20 bis 24 vorgeschlagen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen (Chromanone) mit der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
wobei
R1: Wasserstoff, ein Alkylrest, ein Arylrest, ein Haloge- nid, ein C-Glycosid, ein O-Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist,
R2: Wasserstoff, ein Halogenid, eine OH-Gruppe, eine O- Alkyl-Gruppe (Alkoxy-Gruppe) , eine NH2-Gruppe, ein C- Glycosid, ein O-Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist,
R3: Wasserstoff, ein Halogenid, ein C-Glycosid, ein O- Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist,
R4: Wasserstoff, ein Alkylrest, ein Halogenid, eine NH2- Gruppe, ein C-Glycosid, ein O-Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist, R5: Wasserstoff, ein Halogenid, ein Allylrest, ein Alkylrest, ein C-Glycosid, ein O-Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist, und ein Allylrest, ein Vinylrest, ein Arylrest, ein He- teroalkylrest, ein Heteroarylrest oder ein substituiertes Derivat derselben (z.B. ein hydroxyliertes Derivat, ein halogeniertes Derivat und/oder ein Alkoxy-Derivat, siehe unten) ist .
Die Substituentenkombinationen R1-R6, die in den Zeilen der folgenden Tabelle angegeben sind, stellen besondere Ausführungsformen der Erfindung dar, wobei die Erfindung jedoch nicht auf diese speziellen Kombinationen beschränkt ist. "Vinyl/Ethyl" bzw. "Vinyl/Allyl" bedeutet, daß der Substituent sowohl Vinyl oder Ethyl bzw. Vinyl oder Allyl sein kann.
Figure imgf000005_0001
Unter einem Alkylrest werden erfindungsgemäß beliebige gesättigte oder ungesättigte 'Kohlenwasserstoffreste der allgemeinen Formel CnHn+ι, CnH2n-ι bzw. CnH2n+i/ insbesondere mit 1-10 C-Atomen (n = 1, 2, 3, ... bis n = 10), verstanden, die geradkettig (linear) oder verzweigt sein können. Bevorzugt sind beispielsweise die gesättigten Alkylgruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl . Als ungesättigte Alkylreste kommen insbesondere Allyl oder Vinyl in Betracht.
Unter einem Arylrest werden erfindungsgemäß beliebige aromatische Kohlenwasserstoffreste verstanden, wie z.B. Phenyl, To- lyl, Xylyl oder Naphthyl, wobei die Reste ggf. weitere Substi- tuenten tragen können, wie z.B. Halogenide, Hydroxy-Gruppen, und/oder Ether (d.h. -O-Alkyl) . Unter einem Heteroarylrest werden erfindungsgemäß beliebige aromatische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die im aromatische Ring jeweils ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome tragen, wie z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazoly, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazo- lyl, Purinyl oder Chinolyl, wobei die Reste ggf. weitere Sub- stituenten tragen können, wie z.B. Halogenide, Hydroxy-Gruppen und/oder Ether-Reste (d.h. -O-Alkyl bzw. -O-Aryl) .
Unter Halogeniden werden erfindungsgemäß die Halogensubstitu- enten Fluor, Chlor, Brom oder Iod (F, Cl, Br, I) verstanden.
C-Glycoside und O-Glycoside bezeichnen Aldo- bzw. Ketohexosen, die über ein Kohlenstoff- (C-Glycosid) oder Sauerstoffatom (O- Glycosid) mit dem Chromanon verknüpft sind. Beispiele sind insbesondere Glucoside, Galactoside, Fucoside, Mannoside oder Fructoside, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
Die Glycoside können ihrerseits substituiert sein, wie z.B. durch Glycosidierungen und Veretherungen mit Alkyl- oder Aryl- Resten entsprechend der obigen Definition bzw. entsprechend den oben genannten Beispielen für solche Reste. Beispiele solcher substituierten Glycoside sind Di-, Tri- und höhere Glycoside. Unter Allyl wird 2-Propenyl (H2C=CHCH2-) verstanden, unter Vinyl wird Ethenyl (H2C=CH-) verstanden. Diese Reste können gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung an der Doppelbindung (terminal) entsprechend substituiert sein, wie z.B. durch einen Alkyl- oder Arylsubstituenten. Beispiele solcher substituierten Allyl- oder Vinylgruppen sind Phenylethenyl, Phenylethynyl (Phenylacetylid) , halogenierte und mit weiteren Alkyl- bzw. Arylresten veretherte Derivate.
Spezifische Vertreter der unter die allgemeine Formel 3b fallenden Verbindungen sind nachfolgend in den Beispielen aufgeführt, wobei es sich versteht, dass diese Wirkstoffe nur beispielhaft genannt sind und die Erfindung nicht auf die einzelnen Verbindungen beschränkt ist.
Die Lewis-Säure vermittelte Reaktion von Chromonen mit Alkyl- magnesiumbromid (und substituierten Derivaten wie halogenier- ten und hydroxylierten bzw. mit weiteren Alkyl- bzw. Arylresten veretherte Derivate) ermöglicht eine neue, milde und che- mo- und regioselektive Synthese antibiotisch aktiver 2- substituierter Chroman-4-one (vgl. Reaktionsschema 1 und 2).
Reaktionsschema 1
Figure imgf000007_0001
Reaktionsschema 2
1)R'3SiOTf
Figure imgf000008_0001
lb 3b
Die direkte Umsetzung von Chromonen mit Alkyllithium oder Al- kylmagnesisumbromid führte zur Bildung komplexer Gemische.
Dagegen konnten die gewünschten Alkylchroman-4-one durch Einsatz von Benzopyryliumtriflaten A, generiert in situ durch Behandlung des Chromons (la oder lb) mit Silyltriflaten (R'3SiOTf; R'=Alkyl oder Aryl) , wie z.B. Me3SiOTf, Et3SiOTf, Bn3SiOTf (Bn=Benzyl) und Tr3SiOTf (Tr=Trityl) , in guten Ausbeuten hergestellt werden. Die Bildung anderer Regioisomere, durch Angriff des Grignard-Reagenzes auf die Carbonylgruppe des Chromons, wurde nicht beobachtet. Die hier vorgestellte neue Synthesemethode ermöglicht einen einfachen Zugang zu einer großen Bandbreite von Produkten (s. Substituenten-Schema R1 bis Rs) .
Als Grignard-Reagenzien eignen sich erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel RsMgX, wobei R6 der obigen Definition von R6 entspricht und X Halogen ist. Im vorgenannten Reaktionsschema 1 oder 2 kann daher anstelle von Vinylmagnesiumbro- mid auch ein anderes Grignard-Reagenz eingesetzt werden, wie z.B. Allylmagnesiumbromid, oder substituierte Derivate entsprechend der obigen Definition, wodurch sich entsprechende, 2-substituierte Chroman-4-one bilden lassen. Anstelle der Grignard-Reagenzien lassen sich auch Alkyl- oder Aryllithiumverbindungen der Formel ReLi verwenden, wobei R6 der obigen Definition von R6 entspricht. Im vorgenannten Reaktions- schema 1 oder 2 kann daher anstelle des Grignard-Reagenz ein- auch eine vorgenannte Lithiumverbindung eingesetzt werden, wie z.B. Lithiumphenylacetylid oder Allyl-Lithium bzw. entsprechend der obigen Definition substituierte Alkyl- und Aryl- Lithium-Derivate, wodurch sich ebenfalls entsprechende, 2- substituierte Chroman-4-one bilden lassen.
Für eine zusammenfassende Darstellung der Grignard-Reaktion sowie der analogen Reaktion unter Verwendung von Alkyl- oder Aryllithiumverbindungen wird beispielsweise auf J. March "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, 4. Auflage 1992 (vgl. insbesondere die Seiten 182-184 und 920-933) sowie die darin zitierten Publikationen verwiesen, wobei auf die hier genannten Veröffentlichungen ausdrücklich Bezug genommen wird.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ferner ein Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffen nach Formel 3b, bei dem man eine dem Reaktionsschema 2 entsprechende Reaktion durchführt, wobei die Substituenten im Edukt lb die oben angegebene Bedeutung haben. Anstelle des Grignard-Reagenzes können entsprechende Lithiumalkyl- oder Lithiumaryl-Verbindungen verwendet werden.
Erfindungsgemäß sind die Wirkstoffe nach Formel 3b als Syntheseprodukt des vorgenannten Herstellungsverfahrens erhältlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Formel 3b sind wirksam gegen Hefen, d.h., sie zeigen antifungale Aktivität. Das ermöglicht ihren Einsatz in der Bekämpfung von fungalen Infektionen sowie bei der Prophylaxe und Therapie von Pilzerkrankungen im human- und veterinärmedizinischen Bereich. Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 3b auch durch eine breite Wirksamkeit gegenüber Keimen aus, die für Säugetiere pathogen sind. Insbesondere sind sie gegenüber Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus-Stämmen (MRSA) wirksam, was ihren Einsatz bei der Therapie von Infektionen, die durch solche Erreger ausgelöst werden, ermöglicht.
Gegenstand der Erfindung ist daher ferner die Verwendung der oben genannten Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit antibakterieller Wirkung, insbesondere zur Herstellung von Antibiotika.
Die Verwendung von Verbindungen nach Formel 3b löst Probleme, die in jüngster Zeit bei der Bekämpfung multiresistenter Bakterien aufgetreten sind. In der Krankenhaushygiene spielen Infektionen durch St phylokokken eine große Rolle, da die Keime leicht durch das Personal übertragen werden können. Diese Keime weisen in den meisten Fällen Resistenzen gegen Penici- lin/Methicillin (und deren Abkömmlinge) sowie in jüngster Zeit auch gegen Vancomycin auf . Um eine Übertragung zu vermeiden, sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und Derivate mit Wirksamkeit auch bei multiresistenten grampositiven Keimen von großer Bedeutung. Die Anwendung ist lokal möglich. Durch Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Zubereitungen für lokale Anwendungen kann eine Übertragung von Staphylokok- keninfektionen verhindert und eine Kontamination des Patientenbereiches vermieden werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ferner die Verwendung einer oder mehrerer Wirkstoffe nach Formel 3b (bzw. nach Reaktions- sche a 2 erhaltener Verbindungen) zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie von fungalen und/oder bakteriellen Infektionen. Die Wirkstoffe eignen sich insbesondere zur prophylaktischen oder therapeutischen Bekämpfung von Hefen der Gattung C. maltosa, C. albi - cans, oder Saccharomyces spec. und/oder von Bakterien S. aureus, B. subtilis, E. coli und/oder von multiresistenten Keimen, wie z.B. des Norddeutschen Epidemiestamms (Patienteniso- lat eines Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus) , S. aureus ATCC 6538, S. epidermis 125, S. aureus 36881, S. aureus 38418, S. aureus 315 oder S. aureus 520.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einzeln oder in Kombination, einschließlich der Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere (anderen) Antibiotika, eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein oder mehrere Wirkstoffe nach Formel 3b (bzw. nach Reaktionsschema 2 erhaltene Verbindungen) sowie gegebenenfalls ferner pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthalten. Gemäß einer besonderen Ausführungsform enthalten die Zusammensetzungen gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe (im Sinne eines Kombinationspräparats) , insbesondere weitere Antibiotika.
Die vorgenannten Zusammensetzungen können in beliebigen Applikationsformen vorliegen und vorteilhafterweise in Form eines Gels, einer Salbe, einer Creme, einer Tinktur, eines Fluids, einer Tablette, eines Pulvers, einer Kapsel oder einer Mundspüllösung formuliert sein. Gemäß einer Ausführungsform ist die Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut, d.h. zur topischen Applikation, formuliert.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert ist aber nicht darauf beschränkt. Beispiele
Beispiel 1
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der 2- εubstituierten Chromanon-Derivate:
Zu einer CH2C12-Lösung des Chromons wurde bei 20 °C-30 °C TMSOTf zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei 20 °C-30°C wurde die Reaktion auf -20 bis -78 °C gekühlt und THF und Alkylmagnesium- bromid (1 M Lösung in THF) wurden zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei -20 bis -78 °C wurde eine wässrige NHC1-Lösung (10 ml,
I M) zugesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden die organische und die wässrige Phase getrennt und letztere dreimal mit Ether (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2S04) , filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan = 1:50) wurde das Chromanon erhalten.
Beispiel 2
2 -Vinylchroman-4 -on:
Ausgehend von Chroman-4-on (0.73 g, 5.0 mmol), gelöst in 1 ml CH2C12, TMSOTf (1.44 g, 6.5 mmol), 20 ml THF und Vinylmagnesi- umbromid (6.5 ml, I M) wurde 2-Vinylchroman-4-on als farbloses Öl erhalten. (0.75 g, 86%)
XE NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 2.80 ( (d, 3J = 7 Hz, 2 H, CH2) , 4.98 (dt, 3J = 7 Hz, 3J = 7 Hz, 1 H, CH) , 5.34 (dd, ZJ = 1 Hz, 3«7ciβ =
II Hz, 1 H, CH2) , 5.45 (dd, 2J = 1 Hz, 3<Jtrans = 16 Hz, 1 H, CH2) , 6.01 (ddt, 3J = 7 Hz, 3Jcis = 11 Hz, 3J" tranS = 16 Hz, 1 H, CH) , 7.01 (m, 2 H, CH) , 7.47 (t, 2J = 7 Hz, 1 H, CH) , 7.88 (d, 3J = 7 Hz, 1 H, CH) . 13C NMR (CDC13, 75 MHz) : δc 42.46 (CH2) , 77.79 (CH) , 117.89 (CH2) , 117.95 (CH) , 120.88 (C) , 121.28, 126.77, 135.13, 135.96 (CH) , 160.99 (C) , 191.50 (CO) . MS (70 eV) : m/e (%) = 174 (M+, 13), 154 (16), 120 (18), 92 (12), 28 (100). IR (KBr) : V = 3082 (w) , 1693 (s) , 1651 (w) , 1607 (s) , 1578 (s), 1472 (s) , 1464 (s) , 1428 (m) , 1403 (m) .
Beispiel 3
6-Chlor-2-vinylchroman-4 -o :
Ausgehend von 6-Chlor-chroman-4-on (0.18 g, 1.0 mmol), gelöst in 0.3 ml CH2C12, TMSOTf (0.29 g, 1.3 mmol), 4 ml THF und Vinylmagnesiumbromid (1.3 mL, 1 M) wurde 6-Chlor-2- vinylchroman-4-on als weißer Feststoff erhalten. (0.12 g, 56%) XH NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 2.79 (d, 3J" = 7 Hz, 2 H, CH2) , 4.97 (dt, 3J = 1 Hz, 3J = 7 Hz, 1 H, CH) , 5.38 (dd, 2J = 1 Hz, 3<JCιS = 11 Hz, 1 H, CH2) , 5.44 (dd, 2J = 1 Hz, 3<Jtrans = 16 Hz, 1 H, CH2) , 6.04 (ddt, 3J" = 7 Hz, 3Jcis = 11 Hz, 3J" ranS = 16 Hz, 1 H, CH) , 6.97 (d, 3J = 8 Hz, 1 H, Ar-H) , 7.42 (dd, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 7.84 (d, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H) . 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) : δc 42.24 (CH2) , 78.13 (CH) , 118.47 (CH) , 119.78 (C) , 126.26 (CH) , 126.98 (C) , 134.79, 135.93 (CH) , 159.55 (C) , 190.56 (CO) . MS (70 eV) : m/e (%) = 208 (100, M+) , 181 (33), 165 (12), 154 (90), 126 (47) . IR (KBr) : V = 1695 (s) , 1604 (s) , 1470 (s) , 1422 (s) , 1407 (w) . Anal. : her. für CuH9Cl02 : C: 63.32 , H: 4.35 ; gef . C: 63.09 , H:4.59.
Beispiel 4
6-Methyl-2-vinyIchroma -4-on:
Ausgehend von 6-Methyl-chroman-4-on (0.48 g, 3.0 mmol), gelöst in 0.5 ml CH2C12, TMSOTf (0.67 g, 3.9 mmol), 15 ml THF und Vinylmagnesiumbromid (3.9 mL, 1 M) wurde 6-Methyl-2- vinylchroman-4-on als farbloses Öl erhalten. (0.32 g, 55%) XH NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 2.31 (s, 3 H, CH3) , 2.78 (d, 3J = 7 Hz, 2 H, CH2) , 4.95 (dt, 3J = 7 Hz, 3J = 7 Hz, 1 H, CH) , 5.34 (dd, 2J = 1 Hz, 3J" cis = 11 Hz, 1 H, CH2) , 5.46 (dd, 2J = 1 Hz, 3Jtrans = 16 Hz , 1 H, CH2) , 6.05 (ddt, 3 " = 7 Hz, 3J-cis = 11 Hz, 3J a s = 16 Hz , 1 H, CH) , 6.91 (d, 3J = 8 Hz, 1 H, Ar-H), 7.30 (dd, 2J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 7.67 (d, J = 2 Hz, 1 H, Ar-H) . 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) : δc 20.38 (CH3) , 42.64 (CH2) , 77.90 (CH) , 117.79 (CH2) , 118.00 (CH) , 120.59 (C) , 126.47 (CH) , 130.86 (C) , 135.35, 137.18 (CH) , 159.20 (C) , 191.98 (CO) . MS (70 eV) : m/e (%) = 188 (80, M+) , 161 (16), 134 (100), 106 (20), 78 (18) .
Beispiel 5
6-Methoxy-2-vinylchroman-4 -on:
Ausgehend von 6-Methoxy-chroman-4-on (0.53 g, 3.0 mmol), gelöst in 0.5 ml CH2C12, TMSOTf (0.67 g, 3.9 mmol), 15 ml THF und Vinylmagnesiumbromid (3.9 mL, I M) wurde 6-Methoxy-2- vinylchroman-4-on als farbloses Öl erhalten. (0.15 g, 25%) XH NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 2.79 (d, 3 " = 7 Hz, 2 H, CH2) , 3.80 (s, 3 H, OCH3), 4.93 (dt, 3J = 7 Hz, 3J = 7 Hz, 1 H, CH) , 5.34 (dd, ZJ = 1 Hz, 3<Jcis = 11 Hz, 1 H, CH2) , 5.45 (dd, 2J = 1 Hz, 3Jtrans = 16 Hz , 1 H, CH2) , 6.04 (ddt, 3J = 7 Hz, 3J" cis = 11 Hz, 3Jtrans = 16 Hz, 1 H, CH) , 6.95 (d, 3 " = 8 Hz, 1 H, Ar-H), 7.10 (dd, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H), 7.31 (d, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H). 13C NMR (CDCI3, 50 MHz) : δc . 42.54 (CH2) , 55.73 (CH3) , 77.96 (CH) , 107.49 (CH) , 117.77 (CH2) , 119.22 (CH) , 120.88 (C) , 125.11, 135.45 (CH) , ~ 154.14, 155.81 (C) , 191.50 (CO) . MS (70 eV) : m/e (%) = 204 (76, M+) , 177 (16), 161 (8), 150 (100), 107 (24) . Das exakte Molekulargewicht wurde durch HRMS bestimmt (EI, 70 eV) : m/z = 204.0786. IR (KBr): V = 3435 (s) , 1685 (s) , 1618 (m) , 1486 (s) , 1461 (m) , 1442 (w) , 1428 (s) , 1413 (w) .
Beispiel 6
3-Brom-2-vinylchroman-4-on:
Ausgehend von 3-Brom-chroman-4-on (0.22 g, 1.0 mmol), gelöst in 0.5 ml CH2C12, TMSOTf (0.29 g, 1.3 mmol), 5 ml THF und Vinylmagnesiumbromid (1.3 mL, 1 M) wurde 3-Brom-2- vin Ichroman-4-on als 1:2 Gemisch der cis/trans Isomere in Form eines weißen Feststoffes erhalten.
2K NMR ( CDCI3 , 300 MHz ) : δ 4 . 40 (d, 3 -anti = 2 Hz , 1 H, CH) , 4 . 56 ( d, 3Jsyn = 6 Hz , 1 H , CH) , 4 . 80 (dd, 3Janti = 2 Hz , 2J = 6 Hz , 1 H, CH) , 5 . 11 (dd, 3Jsyn = 6 Hz , 3J = 6 Hz , 1 H , CH) ,
13C NMR (CDCI3, 75 MHz): δc 48.88, 50.02, 78.89, 81.91 (CH) , 118.02 (CH) 118.17, 118.80 (C) , 120.44, 121.25 (CH2) , 122.16, 122.40, 127.95, 128.29, 132.06, 132.53, 136.74, 136.92 (CH) , 159.18, 160.14 (C) , 185.84, 184.99 (CO) . MS (70 eV) : m/e (%) = 254 (24, M+) , 173 (64), 145 (8), 129 (4), 120 (100). IR (KBr): V = 1693 (s) , 1607 (s), 1579 (m) , 1473 (s) , 1463 (s) , 1426 (w) .
Beispiel 7
6-Brom-2-vinylchroman-4 -o :
Ausgehend von 6-Brom-chroman-4-on (0.23 g, 1.0 mmol), gelöst in 0.3 ml CH2C12, TMSOTf (0.29 g, 1.3 mmol), 4 ml THF und Vinylmagnesiumbromid (1.3 mL, 1 M) wurde 6-Brom-2- vinylchroman-4-on als weißer Feststoff erhalten. (0.13 g, 50%)
XH NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 2.80 (d, 3J = 7 Hz, 2 H, CH2) , 4.97 (dt, = 7 Hz, 3J = 7 Hz, 1 H, CH) , 5.36 (dd, 2«J = 1 Hz, 3 -cis = 11 Hz, 1 H, CH2) , 5.45 (dd, ZJ = 1 Hz, 3Jtr!ms = 18 Hz, 1 H, CH2) , 6.03 (ddt, 3J = 7 Hz, 3J-cis = 11 Hz, 3Jtrans = 18 Hz, 1 H, CH) , 6.92 (d, 3J = 8 Hz, 1 H, Ar-H) , 7.55 (dd, 3J = 8 Hz, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H) , 7.98 (d, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H) . 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) : δc 42.20 (CH2) , 78.12 (CH) , 114.14 (C) , 118.51 (CH2) , 120.14 (CH) , 122.25 (C) , 129.39, 134.77, 138.72 (CH) , 159.99 (C) , 190.43 (CO) . MS (70 eV) : m/e (%) = 252 (100, M+) , 227 (20) , 225 (24) , 200 (84) , 198 (88) , 170 (36) . IR (KBr) : v = 3434 (s) , 1694 (s) , 1599 (s) , 1467 (s) , 1418 (m) , 1406 (w) . Anal. : ber. für CnH9Br02: C: 52.20 , H: 3.58 ; gef C: 52.48 , H: 3.97 .
Beispiel 8
6-Chlor-7-methyl-2-vinylchroman-4-on:
Ausgehend von 6-Chlor-7-methyl-chroman-4-on (0.20 g, 1.0 mmol), gelöst in 1 ml CH2C12, TMSOTf (0.29 g, 1.3 mmol), 4 ml THF und Vinylmagnesiumbromid (1.3 mL, 1 M) wurde 6-Chlor- 7-methyl-2-vinylchroman-4-on als weißer Feststoff erhalten. (0.11 g, 50%)
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 2.56 (s, 3 H, CH3) , 2.77 (d, 3J = 1 Hz, 2 H, CH2) , 4.95 (ddd, 3J = 7 Hz, 3J = 7 Hz, 1 H, CH) , 5.34
(dd, 2J = 2 Hz, 3J-C1s = 10 Hz, 1 H, CH2) , 5.44 (dd, 2J = 2 Hz, 3J S = 17 Hz , 1 H, CH2 ) , 6.00 (ddd, 3J = 7 Hz, 3<Tcis = 10 Hz, 3Jtra s = I Hz , 1 H, CH) , 6.91 (s, 1 H, Ar-H) , 7.82 (s, 1 H, Ar-H) . 13C NMR (CDC13, 75 MHz) : δc 20.85 (CH3) , 42.27 (CH2) , 78.11 (CH) , 118.31 (CH2) , 120.03 (C) , 120.12 (CH) , 126.62 (CH) , 127.70 (C) , 134.99 (CH) , 145.19, 159.40 (C) , 190.46 (CO) . MS
(70 eV) : m/e (%) =222 (94, M+) , 195 (28) , 179 (12) , 168 (100) , 140 (28) . IR (KBr) : V = 3436 (s) , 1693 (s) , 1613 (s) , 1469 (m) , 1452 (m) , 1431 (w) , 1406 (s) . Anal: ber. für Cι2HnCl02 : C: 64.37 , H: 4.98 ; gef C: 64.80, H: 5.39.
Beispiel 9
7-Hydroxy-2-vinyl-chroman-4-on:
Ausgehend von 7-Trimethylsilyloxychromon (0.47 g, 2.0 mmol),), gelöst in 0.5 ml CH2C12, TMSOTf (0.58 g, 2.6 mmol), 10 ml THF und Vinylmagnesiumbromid (2.6 mL, I ) wurde 7-Hydroxy-2- vinyl-chroman-4-on als weißer Feststoff erhalten. (0.22 g, 59%)
XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 2.76 (d, 3J = 1 Hz, 2 H, CH2) , 4.96
(ddd, 3J = 7 Hz, 3J = 1 Hz, 1 H, CH) , 5.34 (dd, 2<J = 2 Hz, 3Jcis
= 10 Hz, 1 H, CH2) , 5.43 (dd, 2J = 2 Hz, 3<JtranS = 17 Hz, 1 H,
CH2) , 6.01 (ddd, 3J = 1 Hz, 3Jcis = 10 Hz, 3JtranS = 17 Hz, 1 H,
CH) , 6.51 (dd, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H) , 6.52 (dd, 3J = 8 Hz, 1 H,
Ar-H), 7.83 (d, 3J = 8 Hz, 1 H, Ar-H). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) : δc 41.48 (CH2) , 77.41, 102.43, 110.39 (CH) , 113.56 (C) , 117.33
(CH2) , 128.22, 135.90 (CH) , 162.48, 164.53 (C) , 189.22 (CO) . MS
(70 eV) : m/e (%) = 190 (100, M+) , 163 (32), 148 (39), 136 (98),
108 (88) .
Beispiel 10
2-Phenylethynylchroman-4-on:
Ausgehend von Chroman-4-on (0.29 g, 2.0 mmol), gelöst in 0.5 ml CH2C12, TMSOTf (0.58 g, 2.6 mmol), 5 ml THF und Lithium- phenylacetylid (bereitet durch Zusatz von n-BuLi (1.63 ml, 1.6 M) zu einer THF-Lösung von Phenylacetylen (0.29 g, 2.6 mmol) bei -78 °C und anschließendem Rühren für 1 h bei -78 °C) wurde 2-Phenylethynylchroman-4-on als weißer Feststoff erhalten. (0.24 g, 49%) XH NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 3.08 (d, 3J = 7 Hz, 2 H, CH2) , 5.50 (t, = 7 Hz, 1 H) , 7.06 (ddd, 3<J = 7 Hz, ιT = 2 Hz, 2 H, Ar- H) , 7.30 - 7.34 (m, 3 H, Ar-H) , 7.40 - 7.44 (m, 2 H, Ar-H) , 7.51 (dt, 3J = 1 Hz, 4J = 2 Hz, 1 H, Ar-H) , 7.93 (dd, 3J = 7 Hz, 4 " = 2 Hz, 1 H, Ar-H) . 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) : δc 43.44 (CH2) , 68.02 (CH) , 84.47, 87.36 (C) , 118.23 (CH) , 121.06, 121.45 (C) , 121.96 (CH) , 126.94, 128.28, 129.06, 131.95, 136.20 (CH) , 160.14 (C) , 190.42 (CO) . MS (70 eV) : m/e (%) =248 (63, M+) , 222 (100) , 209 (35) , 193 (34) , 129 (98) . IR (KBr) : V = 3435 (s) , 1693 (s) , 1608 (s) , 1576 (w) , 1466 (s) .Anal. : ber. für Cι7H1202: C: 82.24, H: 4.87 ; gef C: 82.25 , H: 5.36.
Beispiel 11
2-Eth Ichroman-4-on:
Ausgehend von Chroman-4-on (0.73 g, 5.0 mmol), gelöst in 1 ml CH2C12, TMSOTf (1.44 g, 6.5 mmol), 25 ml THF und Ethylmagnesiumbromid (8.7 mL, 0.75 M) wurde 2-Ethylch.rom.an-4- σn als farbloses Öl erhalten. (0.06 g, 6%) lH NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 1.08 (t, 3J = 7 Hz, 3 H, CH3) , 1.79 (dt, 3 " = 7 Hz, 2J = 7 Hz, 1H, CH2) , 1.88 (dt, 3J = 7 Hz, 3J = 7 Hz, 1H, CH2) , 2.69 (d, 3J = 8 Hz, 2 H, CH2) , 4.38 (ddd, 3J = 8 Hz, 3J = 7 Hz, 3J = 1 Hz, 1 H, CH) , 6.99 (dt, 4J = 2 Hz, 3J = 7 Hz, 2 H, CH) , 7.47 (dt, 4J = 2 Hz, 3J = 7 Hz, 1 H, CH) , 7.87 (dd, iJ = 2 Hz, 3J = 1 Hz, 1 H, CH) .
MS (70 eV) : m/e (%) = 176 (M+, 8), 146 (4), 121 (14), 92 (6), 28 (100) . Beispiel 12
Wirksamkeit gegen Hefen
Methodik:
Der beimpfte Nähragar (Tryptischer-Soja-Agar) wurde in sterile
Petrischalen gegeben und zum Trocknen einige Minuten stehen gelassen. Die PrüfSubstanzen wurden auf sensi-dics® von 6 mm
Durchmesser (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Heidelberg,
Ger any) aufgebracht. Die Konzentration/Testplättchen betrug 1 μmol.
Jede beimpfte Platte wurde mit 4 Testblättchen bestückt. Nach einer 18-stündigen Bebrütung bei 36°C konnten die Hemmhöfe um die einzelnen Testblättchen ausgemessen werden. Der Hemmhofdurchmesser wurde in mm angegeben (abzüglich des Durchmessers des Testplättchens) .
Tab. 1 Wirksamkeit gegen Hefen
Figure imgf000019_0001
Beispiel 13
Wirksamkeit gegen für Säugetiere pathogene Bakterien
Methodik:
Der beimpfte Nähragar II (Sifin, Institut für Immunpräparate und Nährmedien GmbH Berlin) wurde in sterile Petrischalen gegeben und zum Trocknen einige Minuten stehen gelassen. Die Prüfsubstanzen wurden auf sensi-dics von 6 mm Durchmesser (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Heidelberg, Ger- many) aufgebracht . Die Konzentration/Testplättchen betrug 1 μmol. Jede beimpfte Platte wurde mit 3 Testblättchen bestückt.
Nach einer 18-stündigen Bebrütung bei 37°C konnten die Hemmhöfe um die einzelnen Testblättchen ausgemessen werden. Der Hemmhofdurchmesser wurde in mm angegeben.
Ergebnisse
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen eine gute Wirkung gegen für Säugetiere pathogene Bakterien (Tab. 2) .
Tab. 2 Wirksamkeit gegen Grampositive Bakterien
Figure imgf000021_0001
Beispiel 14
Wirksamkeit gegen mehrfachresistente Bakterien und MRSA
Methodik:
Multiresistente Patientenisolate und der Norddeutsche Epidemiestamm (Patientenisolat) wurden auf Müller-Hinton-Agar II- Platten kultiviert. Jede Woche müssen die Keime auf frische Platten überimpft werden. Diese Platten werden dann bei 37 °C ca. 20 Stunden bebrütet und anschließend kühl gelagert.
Mit 1-1,5 ml physiologischer Kochsalzlösung wurde eine Bakteriensuspension McFarland 0,5 (das entspricht einer Bakterien- dichte von 150xl06 Keimen) hergestellt. Mit einem sterilen Glasstab wurde ein kleiner Tropfen der Bakteriensuspension auf die Müller-Hinton-Agarplatte gegeben und in drei Ebenen (senkrecht, waagerecht und quer) ausgestrichen. Die sensi-disc® (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Heidelberg, Germany) mit den PrüfSubstanzen wird aufgelegt. Die Konzentrati- on/Testplättchen betrug 1 μmol . Die bestückten Platten wurden für 18-20 Stunden bei 37 °C bebrütet. Nach der Inkubation wurden die Hemmhofdurchmesser abgelesen.
Ergebnisse
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und Extrakte sind auch gegen Keime mit einer mehrfachen Resistenz einschließlich Methicil- linresistente Staphylococcus aureus (MRSA, sowie gegen Van- comycin-resistente) Stämme (MRSA) wirksam (Tab. 3) .
Tab. 3
Figure imgf000023_0001

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000024_0001
wobei
R1: Wasserstoff, ein Alkylrest, ein Arylrest, ein Halogenid, ein C-Glycosid, ein O-Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist,
R2: Wasserstoff, ein Halogenid, eine OH-Gruppe, eine O- Alkyl-Gruppe, eine NH2-Gruppe, ein C-Glycosid, ein O- Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist,
R3: Wasserstoff, ein Halogenid, ein C-Glycosid, ein 0- Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist,
R4: Wasserstoff, ein Alkylrest, ein Halogenid, eine NH2- Gruppe, ein C-Glycosid, ein O-Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist,
R5: Wasserstoff, ein Halogenid, ein Allylrest, ein Alkylrest, ein C-Glycosid, ein O-Glycosid oder ein substituiertes Derivat der genannten Glycoside ist, und
R6: ein Allylrest, ein Vinylrest, ein Arylrest, ein He- teroalkylrest, ein Heteroarylrest oder ein substituiertes Derivat derselben ist .
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Glycosidderivat ein durch Glycosidierungen oder Vere- therungen mit Alkylresten oder Arylresten substituiertes Glycosid ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass substituierte Glycosid ein Diglycosid, ein Triglycosid oder ein höheres Glycosid ist.
4. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das substituierte Derivat des Allylrests, des Vinylrests, des Arylrests, des Heteroalkylrests oder des Heteroarylrests ein hydroxyliertes Derivat, ein halo- geniertes Derivat und/oder ein Alkoxy-Derivat ist .
5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Vinylchroman-4-on, 6-Chlor-2-vinylchroman-4- on, 6-Methyl-2-vinylchroman-4-on, 6-Methoxy-2- vinylchroman-4-on, 3-Brom-2-vinylchro'man-4-on, 6-Brom-2- vinylchroman-4-on, 6-Chlor-7-methyl-2-vinylchroman-4-on, 7-Hydroxy-2-vinyl-chroman-4-on, 2-PhenylethynyIchroman-4- on und 2-Ethylchroman-4-on.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Reaktion entsprechend dem folgenden Reaktionsschema durchführt :
1) R'3SiOTf
Figure imgf000025_0001
wobei R1 Alkyl oder Aryl ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R'3SiOTf Me3SiOTf, Et3SiOTf, Bn3SiOTf oder Tr3SiOTf ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man anstelle der Grignard-Verbindung R6MgX eine entsprechende Alkyllithiumverbindung oder Aryllithiumverbin- dung ReLi verwendet.
9. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit antifungaler Aktivität.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Prophylaxe und Therapie von Pilzerkrankungen.
11. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit antibakterieller Wirkung.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Antibiotikums.
13. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und Therapie von fungalen und bakteriellen Infektionen.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 13, bei der die Hefen Hefen der Gattung C. maltosa, C. albicans oder Sac- charomyces spec. sind und die Bakterien Bakterien der Gattung S. aureus, B. subtilis, E. coli und/oder multiresistente Keime aus der Gruppe bestehend aus dem Norddeutschen Epidemiestamm, S. aureus ATCC 6538, S. epidermis 125, S. aureus 36881, S. aureus 38418, S. aureus 315 oder S. aureus 520 sind.
15. Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 14 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen verwendet.
16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die weiteren Wirkstoffe Antibiotika sind.
17. Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut formuliert ist.
18. Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Mundspüllösung ist.
19. Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Gel, eine Salbe, eine Creme, eine Tinktur, ein Fluid, eine Tablette, ein Pulver oder eine Kapsel ist.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine oder mehrere Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthält .
22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die weiteren Wirkstoffe Antibiotika sind.
23. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthält.
4. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Gels, einer Salbe, einer Creme, einer Tinktur, eines Fluids, einer Tablette, eines Pulvers, einer Kapsel oder einer Wundspüllösung formuliert ist.
PCT/EP2004/006628 2003-06-20 2004-06-18 Neue antimikrobielle chroman-4-one WO2004113317A1 (de)

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