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WO2004085422A1 - Derives de thalidomide hydrosoluble - Google Patents

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Publication number
WO2004085422A1
WO2004085422A1 PCT/CN2004/000167 CN2004000167W WO2004085422A1 WO 2004085422 A1 WO2004085422 A1 WO 2004085422A1 CN 2004000167 W CN2004000167 W CN 2004000167W WO 2004085422 A1 WO2004085422 A1 WO 2004085422A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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formula
piperidone
pyridyl
represent
derivative
Prior art date
Application number
PCT/CN2004/000167
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hesheng Zhang
Original Assignee
Tian Jin Hemay Bio-Tech Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tian Jin Hemay Bio-Tech Co., Ltd. filed Critical Tian Jin Hemay Bio-Tech Co., Ltd.
Priority to DE602004028917T priority Critical patent/DE602004028917D1/de
Priority to JP2006504195A priority patent/JP4703554B2/ja
Priority to CA002519051A priority patent/CA2519051A1/en
Priority to AT04717008T priority patent/ATE479675T1/de
Priority to AU2004224271A priority patent/AU2004224271B2/en
Priority to BRPI0408675-9A priority patent/BRPI0408675A/pt
Priority to US10/547,054 priority patent/US7741342B2/en
Priority to EP04717008A priority patent/EP1607394B1/en
Publication of WO2004085422A1 publication Critical patent/WO2004085422A1/zh
Priority to US12/793,972 priority patent/US20100240651A1/en

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Definitions

  • the invention relates to a derivative of phthalamide piperidone, a preparation method thereof, and application of the derivative as a pharmaceutical active ingredient.
  • Thalidomid was first synthesized in 1953 and is widely used as a sedative and to prevent pregnancy-induced vomiting. In the early 1960s, phthalaminox was found to have severe reproductive toxicity. However, the properties of phthalamide piperidone that inhibit tumor necrosis factor (TNFJ release, anti-angogenisis and anti-inflammatory) make it useful in leprosy nodular erythema (END), skin lupus erythematosus ⁇ Arch. Dermatol , 1993, Vol. L29.pl 548-1550), refractory lupus erythematosus (The Joural of Rheumatology, 1989, 16, p923-92), Behcet syndrome (t'ch. Dermatol. 1990, vol.
  • TNFJ release tumor necrosis factor
  • END leprosy nodular erythema
  • END leprosy nodular erythema
  • END leprosy nodular erythema
  • END skin
  • the object of the present invention is to provide a new water-soluble derivative of phthalamidone, which can overcome the disadvantages of the prior art.
  • the invention makes the derivatives of phthalamide piperidone have a certain water solubility in the range of physiological pH and a certain stability in the stomach or intestine, thereby improving their oral bioavailability; meanwhile, they can make them For parenteral administration, such as intravenous or intramuscular injection.
  • amidopiperone of the present invention are compounds of formula (I) and various inorganic or organic acid salts thereof-
  • R represents 0 ⁇ 1 3 , CHI ⁇ NI ⁇ CC ⁇ CHF ⁇ NR 2 ! ⁇ Heterocycle W and CHR 5 NR 4 C (0) W, where RR 4 and R 5 represent H, .4 alkyl, R 2 and R 3 respectively represent a C M alkyl group, or R 2 and R 3 together represent a 1,3-propylene group, a 1,4-butylene group, a 1,5-pentylene group and a 15 6-hexylene group , W represents four yuan, five yuan, six yuan, seven yuan or
  • I 1 , R 4 , R 5 and R 6 represent a C M alkyl group including a linear or branched hydrocarbon group, and they may be OH, COOH, C (0) NH 2 , NHC (0) C 1-4 alkyl , N3 ⁇ 4,., NHC M alkyl, N CM fluorenyl) 2, NHC (0) NH 2 , NHC (NH) NH 2 , OC M alkyl, SC M fluorenyl or substituted or unsubstituted phenyl .
  • R 2 and R 3 represent a CM alkyl group including a linear or branched hydrocarbon group, and one or both of them may be simultaneously OH> COOH, C (0) NH 2 , NHC (0) Q.4 alkyl, NH 2, NHCM embankment group, N (C M alkyl) 2, NHC (0) NH 2, NHC (NH) NH 2, Od_ 4 -yl embankment, SC M alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group Mission replacement.
  • R 2 and R 3 together represent 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene and 1,6-hexylene, and can be replaced by OH, COOH, C (0) NH 2 , NHC (0) C, -4 fluorenyl, NH 2 , NHC fluorenyl, N (C I-4 fluorenyl) 2 , NHC (0) NH 2 , NHC (NH) NH 2 , OC M fluorenyl, SC W alkyl substituted.
  • the present invention does not include compounds in which R 2 or R 3 is H. '''
  • W represents a heterocyclic ring, it includes four-, five-, six-, seven-, and eight-membered saturated, unsaturated, and / or aromatic heterocycles containing one or more heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur atoms, which can be replaced by OH , COOH, C (0) NH 2 , NHC (0) C M alkyl, NH 2 , NHC 1-4 fluorenyl, N (C M alkyl) 2, NHC (0) NH 2 , NHC (H) NH 2 , OC M fluorenyl, SC M ⁇ And CM alkyl groups.
  • heteroatoms such as nitrogen, oxygen, and sulfur atoms
  • a compound of formula (I) suitable as a prodrug of phthalamide piperidone is R A compound of formula (I), wherein R 1 represents H, CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 or C3 ⁇ 4CH (CH 3 ) 2 , especially wherein R 1 represents H, CH 3 , CH (CH 3 ) 2 and R 2 and R 3 represent those compounds in which C 2 , CH 2 CH 3 and R 2 and R 3 together represent 1,4-butylene or 1,5-pentylene.
  • R 1 and R 5 respectively representing H, CH 3 , CH (CH 3 ) 2 , CH 2 CH (C3 ⁇ 4) 2 or CH (CH 3 ) CH 2 CH 3
  • R 4 is represented as H, CH 3 , C3 ⁇ 4CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2
  • R 2 or R 3 are respectively represented as CH 3 , CH 2 CH 3 , C3 ⁇ 4CH 2 CH 3 , CH (CH 3 ) 2
  • R 2 and R 3 together represent 1,4-butylene and 1,5-pentylene; among them, it is particularly suitable as a phthalamide piperidone prodrug
  • Including R 1 and R 5 are respectively represented as H, CH 3 or CH (C3 ⁇ 4) 2
  • R 4 is represented as H, CH 3 , CH 2 CH 3
  • R 2 or R 3 are respectively represented as C3 ⁇ 4, CH 2 CH 3 or R 2 and R 3 together represent
  • W is 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-imididine , 5-imididyl, 2-tetrahydropyrrolyl, 2- (N-methyl:) tetrahydropyrrolyl, 2- (N-ethyl) tetrahydropyrrolyl, 2- (N-propyl) Tetrahydropyrrolyl, 2- (N-isopropyl) tetrahydropyrrolyl compounds, among which particularly suitable as a phthalamide piperidinone prodrug include W indicated as 3-pyridyl, 2-tetrahydropyrrolyl, 2 -(N-methyl) tetrahydropyrrolyl and 2- (N-ethyl) tetrahydropyrrolyl.
  • those suitable for use as a phthalaminopiperidone prodrug include R 4 and R 5 represented by H, CH 3 , C3 ⁇ 4CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 or CH (CH 3 ) 2 and W are represented as 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-imididyl, 5-imididyl, 2-tetrahydropyrrolyl, 2- (N-methyl) tetrahydropyrrolyl, 2- (N-ethyl) tetrahydropyrrolyl, 2- (N-propyl) tetrahydropyrrolyl, 2- (N -Isopropyl) tetrahydropyrrolidyl compounds, among which particularly suitable as a phthalamide piperidone prodrug include R 5 as H, C3 ⁇ 4 or CH (CH 3 ) 2 ,
  • the present invention also relates to a method for preparing a phthalamperidone derivative in the formula (I), wherein the step is to use carbodiimide or carbonyldiimidazole as a condensing agent at room temperature, and N-fe methylphthalimide With carboxylic acid Or H0 2 CCHR 1 NR 4 C (0) CHR 5 NR 2 R 3 or H0 2 CW or H0 2 CCHR 5 NR 4 C (Oy reaction, reaction time 2-18 hours, N-hydroxymethyl.
  • the molar ratio with the above carboxylic acid is from 3 to 1: 1-3, and the molar ratio of N-hydroxymethylphthalimide piperidone and the carbodiimide or carbonyldiimidine can be from 3 to 1: 1 to 3 Pyridine organic bases, especially 4-dimethylaminopyridine or 4- (1-pyrrolyl) pyridine, can be used (or not used) as the catalyst.
  • the amount of the catalyst used is 1% of N-hydroxymethylphthalamide piperidone.
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or pyridine between -20% by mole.
  • organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or pyridine between -20% by mole.
  • the present invention relates to a second method for preparing a phthalaminopiperidone prodrug in formula (I).
  • the carbodiimide or carbonyldiimidazole is used as a condensing agent at room temperature, and N-hydroxymethoxamine is used under the above reaction conditions.
  • Pyridone is reacted with HC ⁇ CCHI ⁇ Br or HC ⁇ CCHR'NI ⁇ CCC CHBrR 5 for a reaction time of 2 to 18 hours.
  • the obtained product is reacted with 1 to 3 times the amine or ammonium salt.
  • the reaction time is 2 to 24 hours.
  • organic Base eg, pyridine, triethylamine, etc.
  • inorganic base eg, carbon Sodium, sodium bicarbonate, etc.
  • organic solvents such as dichloromethane, chloroform, acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or Performed in acetonitrile.
  • Indications for the phthalaminophenidone derivative of Formula I include, but are not limited to, leprosy nodular erythema, cutaneous lupus erythematosus, refractory lupus erythematosus, Behcet syndrome, localized ileitis, rheumatoid arthritis, Myelodysplastic syndromes and tumors (including but not limited to multiple myeloma, lymphoma, leukemia, and liver cancer).
  • the present invention can also be used as auxiliary substances in medicine including carrier substances, fillers, solvents, diluents, colorants, and / or adhesives, or Compounded with other effective active ingredients.
  • carrier substances including carrier substances, fillers, solvents, diluents, colorants, and / or adhesives, or Compounded with other effective active ingredients.
  • the choice of these adjuvant materials and their dosage depends on whether the drug is administered by gastrointestinal, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal or topical administration. detailed description
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DCM dichloromethane
  • TFA trifluoroacetic acid
  • CDC1 3 deuterated chloroform
  • HC1 hydrogen chloride.
  • the compound (658 mg, 1.35 mmol) was dissolved in 25% TFA / DCM (20 mL), and the mixture was stirred with electromagnetic stirring at room temperature for 4 hours.
  • the DCM and most of the TFA were removed by rotary evaporation, and 500 mg of a solid substance was obtained by pumping to dryness with a yield of 100%.
  • Example 9 for isonicotinic acid 3- (l, 3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl) -2,6-dioxopipridin-1-ylmethyl ester
  • the synthetic method was prepared by replacing isonicotinic acid with S) -2- (isonicotinylamino) propionic acid (70% yield).

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Description

水溶性的酞胺哌啶酮衍生物 技术领域
本发明涉及酞胺哌啶酮的衍生物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。 技术背景
酞胺哌啶酮 （Thalidomid) 最初于 1953年被合成并被广泛地用作镇静剂及预防妊 娠性呕吐。 上世纪六十年代初， 酞胺哌啶酮被发现有严重的生殖毒性。 然而， 酞胺哌 啶酮所具有的抑制肿瘤坏死因子 ( TNFJ 释放、 抗新生血管生成 ( Anti-angogenisis ) 和抗炎的特性使它在麻风结节性红斑 ( END 、 皮肤红斑狼疮 { Arch. Dermatol , 1993 , Vol. l29.p.l 548-1550 ) 、 顽固性红斑狼疮 {The Joural of Rheumatology, 1989, 16, p923-92)、 贝赫切特综合症 ( t'ch. Dermatol. 1990, vol. 126, p. 923-927)、 局限性回肠炎 (Crohn's disease) (Journal of pediatr. Gastroenerol. Nurt. 1999, vol. 28, p. 214-216)及风湿 性关节炎 (Jowrna/ of Rheeumatology, 1998, vol. 25, p. 964-969)的治疗均有较好疗效。 此 外， 酞胺哌啶酮亦被广泛地应用于治疗血管性强而化学治疗效果不佳的恶性肿瘤的临 床试验。 1998年美国 FDA批准酞胺哌啶酮用于治疗 ENL。 酞胺哌啶酮的生殖毒性由 于采取控制生育而得到完全控制， 尤其在危难病人治疗中。 然而， 由于酖胺哌啶酮仅 微溶于水（0.012mg/mL, AcA. Pharm., 321, 371 (1988) , 影响该药的经口生物利用度并 是将该药经肠胃外给药的障碍， 其药理研究也受到影响。
施纳特等试图用接入氨基酸的方法来改善酞胺哌啶酮的溶解度， 他们合成的前药中 的某些化合物溶解度甚至超过 300mg/ml ( CN 1215397A) ,然而， 这些前药分子在水 中的稳定性较差 Bioorganic and Med. Chem. 9(5), 1297-1291 , 2001 ) 因而只能即时配成 溶液而用于注射。 Eger博士小组则接入对 -N N-二垸基氨基苯甲酸酯， 并使之成盐 ( DE 421 1812 A1 ) ， 虽然这些酞胺哌啶酮衍生物的盐酸盐比酞胺哌啶酮在水中的溶解 度高得多， 但是， 这些化合物在生理 pH值下易沉淀出相应的碱， 在很大程度上降低了 它们在水中的溶解度。 发明内容
本发明的目的是提供一种新的水溶性的酞胺哌啶酮的衍生物， 可以克服现有技术的 缺点。 本发明使该酞胺哌啶酮的衍生物在生理 PH之范围内具有一定的水溶性， 同时在 胃或肠道里具有一定的稳定性， 从而提高它们的经口生物利用度； 同时可使它们用于 肠胃外给药， 比如： 静注或肌注。
本发明酖胺哌啶酮的衍生物是下式（I) 的化合物及其各种无机酸盐或有机酸盐-
Figure imgf000004_0001
其中 R表示 0^^1 3、 CHI^NI^C C^CHF^NR2!^ 杂环 W和 CHR5NR4C(0)W,其 中 R R4和 R5分别表示 H， .4烷基， R2和 R3分别表示 CM烷基， 或 R2和 R3在一起 表示 1 ,3-亚丙基、 1，4-亚丁基、 1,5-亚戊基和 156-亚己基， W表示四元、 五元、 六元、 七元或
Figure imgf000004_0002
(II) (III) (IV) (V) 八元的饱和或不饱和的杂环， 尤其是 2-吡啶基、 3-吡啶基、 4-吡啶基 2-咪啶基、 3-咪啶 基、 4-咪啶基或式 (11)、 式 (111)、 式 (IV)和式 (V)的杂环， 其中 X表示 0、 S、 -NR1 : Y表 示 1,2-亚乙基、 1,3-亚丙基、 1，4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基和 C¾OCH2、 C¾SC¾或 CH2NR6CH2等含杂原子端亚基， 其中 R6表示 H或 CM垸基。
I 1、 R4、 R5和 R6表示 CM烷基时包括直链或支链的烃基， 它们可被 OH、 COOH、 C(0)NH2、 NHC(0)C1-4烷基、 N¾、.、NHCM烷基、 N CM垸基） 2、 NHC(0)NH2、 NHC(NH)NH2、 OCM烷基、 SCM垸基或取代的或未取代的苯基取代。
R2和 R3表示 CM烷基时包括直链或支链的烃基， 并且其中之一或两者同时可被 OH > COOH , C(0)NH2、 NHC(0)Q.4烷基、 NH2、 NHCM垸基、 N(CM烷基 )2、 NHC(0)NH2、 NHC(NH)NH2、 Od_4垸基、 SCM烷基或取代的或未取代的苯基等基团 取代。
R2和 R3在一起表示 1,3-亚丙基、 1,4-亚丁基、 1，5-亚戊基和 1 ,6-亚己基， 并可被 OH、 COOH、 C(0)NH2、 NHC(0)C,-4垸基、 NH2、 NHC 垸基、 N(CI-4垸基）2、 NHC(0)NH2、 NHC(NH)NH2、 OCM垸基、 SCW烷基取代。 本发明不包括 R2或 R3为 H 的化合物。 ' '
W表示杂环时包括四元， 五元， 六元， 七元和八元的含一个或多个杂原子如氮、 氧、 硫原子的饱和、 不饱和 /或芳香杂环， 它们可被 OH、 COOH、 C(0)NH2、 NHC(0)CM烷基、 NH2、 NHC1-4垸基、 N(CM烷基) 2、 NHC(0)NH2、 NHC( H)NH2、 OCM垸基、 SCM垸基、 CM烷基等基团取代。
适于作为酞胺哌啶酮前药的式 (I)中的化合物是 R
Figure imgf000005_0001
的式 (I)中的化合 物， 其中 R1表示 H、 CH3、 CH(CH3)2、 CH(CH3)CH2CH3或 C¾CH(CH3)2,特别是其中 R1表示 H、 CH3、 CH(CH3)2和 R2及 R3分别表示 C¾、 CH2CH3及 R2和 R3在一起表示 1， 4-亚丁基或 1， 5-亚戊基的那些化合物。
在 R
Figure imgf000005_0002
的式 (I)的化合物中， 适于用作酞胺哌啶酮 前药的包括 R1 和 R5 分别表示 H、 CH3、 CH(CH3)2、 CH2CH(C¾)2 或 CH(CH3)CH2CH3 ; R4表示为 H、 CH3、 C¾CH3、 CH2CH2CH3、 CH(CH3)2; R2或 R3分 别表示为 CH3、 CH2CH3、 C¾CH2CH3、 CH(CH3)2,以及 R2和 R3—起代表 1， 4-亚丁 基、 1， 5-亚戊基的化合物； 其中特别适合作为酞胺哌啶酮前药的包括 R1和 R5分别表 示为 H、 CH3或 CH(C¾)2, R4表示为 H、 CH3、 CH2CH3, R2或 R3分别表示为 C¾、 CH2CH3或 R2和 R3—起代表 1 , 4-亚丁基、 1， 5-亚戊基的那些化合物。
适合作为酞胺哌啶酮的前药 R表示为 W的式 (I)的化合物中， W表示为 2-吡啶基， 3-吡啶基， 4-吡啶基， 2-嘧啶基， 4-咪啶基， 5-咪啶基， 2-四氢吡咯基， 2-(N-甲基：）四氢 吡咯基， 2-(N-乙基）四氢吡咯基， 2-(N-丙基）四氢吡咯基， 2-(N-异丙基）四氢吡咯基的 化合物， 其中特别适合作为酞胺哌啶酮前药的包括 W表示为 3-吡啶基、 2-四氢吡咯 基、 2- (N-甲基） 四氢吡咯基和 2- (N-乙基） 四氢吡咯基的那些化合物。
在 R表示为- CHR5NR4C(0)W的式 (I)化合物中， 适于用作酞胺哌啶酮前药的包括 R4、 R5分别表示为 H、 CH3、 C¾CH3、 CH2CH2CH3或 CH(CH3)2和 W表示为 2-吡啶 基、 3-吡啶基、 4-吡啶基、 2-嘧啶基、 4-咪啶基、 5-咪啶基、 2-四氢吡咯基、 2-(N-甲基) 四氢吡咯基、 2-(N-乙基）四氢吡咯基、 2-(N-丙基）四氢吡咯基、 2-(N-异丙基）四氢吡咯 基的那些化合物， 其中特别适合作为酞胺哌啶酮前药的包括 R5表示为 H、 C¾或 CH(CH3)2, R4表示为 H、 CH3、 CH2CH3,和 W表示 3-吡啶基、 2-四氢吡咯基、 2- (N- 甲基） 四氢吡咯基和 2- (N-乙基） 四氢吡咯基的那些化合物。 . 本发明还涉及制备式 （I ) 中的酞安哌啶酮衍生物的方法， 其步骤是在室温下用碳 化二亚胺或羰基二咪唑作缩合剂， N-fe甲基酞胺吡啶酮与羧酸
Figure imgf000005_0003
或 H02CCHR1NR4C(0)CHR5NR2R3或 H02CW或 H02CCHR5NR4C(Oy 反应， 反应时间 2-18小时， N-羟甲.基酞胺吡啶酮与上述羧酸的摩尔比例从 3〜1： 1-3 , N-羟甲基酞胺 哌啶酮和缩合剂碳化二亚胺或羰基二咪啶的摩尔比例可在 3~1： 1~3， 可用 （也可不 用） 吡啶类有机碱， 尤其是 4-二甲基氨基吡啶或 4- ( 1-吡咯基） 吡啶作催化剂， 催化 剂的用量是 N-羟甲基酞胺哌啶酮的 1-20%摩尔之间， 反应在有机溶剂如二氯甲烷， 氯 仿， 丙酮， N，N-二甲基甲酰胺， 二甲亚砜， 乙二醇二甲醚， 四氢呋喃或吡啶中进行。
本发明涉及制备式 （I ) 中的酞胺哌啶酮前药的第二种方法是室温下用碳化二亚胺 或羰基二咪唑作缩合剂， 在上述反应条件下 N-羟甲塞酞胺吡啶酮与 HC^CCHI^Br或 HC^CCHR'NI^CCC CHBrR5反应， 反应时间 2~18小时， 所得产物与 1~3倍的胺或者铵 盐反应， 反应时间 2~24小时， 可用有机碱（如， 吡啶、 三乙胺等）或无机碱（如， 碳 酸钠、 碳酸氢钠等） 作缚酸剂， 反应在有机溶剂如二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 N,N-二甲 基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 四氢呋喃或乙腈中进行。
式 I中的酞胺哌啶酮衍生物适用症包括但不限于麻风结节性红斑、 皮肤红斑狼疮、 顽固性红斑狼疮、 贝赫切特综合症、 局限性回肠炎、 类风湿性关节炎、 骨髓增生异常 综合症和肿瘤 （包括但不限于多发性骨髓瘤、 淋巴瘤、 白血病和肝癌） 。
除了至少有一种式 （I) 的酞胺哌啶酮衍生物外， 本发明还可以加入医用的辅剂物 质包括载体物质、 填充剂、 溶剂、 稀释剂、 着色剂、 和 /或黏合剂等或与其它有效活性 成分进行复配。 这些辅剂物质及其用量的选择取决于药物是通过胃肠道、 静脉内、 腹 膜内、 真皮内、 肌内、 鼻内或局部给药等方式给药。 具体实施方式
缩写语 '
DCC: 二环己基碳化二亚胺； DCM: 二氯甲烷； TFA: 三氟乙酸； CDC13 : 氘代氯 仿； HC1: 氯化氢。
实施例一
(二乙胺基乙酰基氨基) -3-甲基丁酸 3-(1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异 B引哚 -2-基)- 2， 6-二氧杂哌嗥 -1-基甲基酯盐酸盐
A.溴乙酸活化酯
将溴乙酸 (4.3g, 30rmnol)和羟甲基琥珀酰亚胺 (4.03g, 35mmol)溶于 DCM(25ml),室温 电磁搅拌， 一次性加入 DCC (7.42g536mmol),反应过夜。 过滤除去环己脲， 并甩 DCM 多次洗涤滤饼， 合并滤液， 用饱和氯化钠水溶液 (30πύ/次)洗涤三次后， 用无水硫酸镁 干燥， 过滤除去干燥剂， 旋蒸除溶剂， 得白色固体 (5g, 70%)。
B. (S)-2- (溴乙酰基氨基) -3-甲基丁酸 3-(1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二 氧杂观啶 -1-基甲基酯
将 (S)-2-氨基 -3-甲基丁酸 3-(1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶- 1-基甲基酯 (1.80g, 4.7mmol)溶解于 DC^[溶液中 (20ml)， 向溶液中加入溴乙酸的活化酯 (1.04g, 4.7mmol), 反应混合物于室温下电磁搅拌， 反应过夜。 将反应混和物真空下除 去溶剂， 粗品用硅胶柱提纯 (流动相为乙酸乙酯： 石油醚 =1 : 1)， 得白色固体 1.3g， 产 率 54%, 1H NMR (CDC13, ppm) δ 7.88-7.90 (m, 2H)， 7.78-7.80(m, 2H), 6.86(t, 1H, J-8.4Hz); 5.87-5.95(m, 2H), 5.03-5.07(m, 1H), 4.52-4.58(m, 1H), 3.90-3.93 (m, 2H), 3.00-3.07(m, 1H), 2.80-2.86(m, 2H), 2.16-2.22(m, 2H), 0.89-1.00(m, 6H)。
C. (5)-2- (二乙胺基乙酰基氨基) -3-甲基丁酸 3-(1， 3-二氧杂 -1 , 3-二氢异吲哚 -2-基) - 2， 6-二氧杂哌啶 -1-基甲基酯
(5)-2- (溴乙酰基氨基) -3-甲基丁酸 3-(1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧 杂哌啶 -1-基甲基酯 (120mg， 0.24mmol)溶于 DCM中 (έηι1)， 边搅拌边缓慢滴加二乙胺溶 液 (0.04ml， 0.387mmol), 室温搅拌 2小时， 旋蒸除去溶剂及残余的二乙胺， 得到的固 体混合物通过硅胶柱提纯 (流动相为： 乙酸乙酯： 石油醚 =3: 1)， 得白色固体 lOOmg,产 °(HI ^) ZZ-LYZ '(HZ '∞)S6T -08*6 Xm e^)LV£-Z0'Z UZ 's)S8 '(HI ^)Π'ς-60-ς '(zH9'6=f 'HI 'Ρ)60·9 '(zH9"6=f ¾t 園 ' mi '^篛士辛 ^鹳: κ '翁士翁邈鹦氺 '^«三黎¾(^/1∞0£)
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9 无水硫酸镁干燥， 旋蒸除溶剂， 得到粗产品过柱提纯 (固定相为硅胶， 流动相为氯仿： 丙酮 =9: 2)， 得白色固体 658mg， 产率 80%。
将该化合物 (658mg， 1.35mmol)溶于 25%TFA/DCM(20mL)， 室温电磁搅拌反应 4小 时， 旋蒸除去 DCM及大部分 TFA, 经油泵抽干得固体物质 500mg， 产率 100%。 】11 NMR (CDC13, ppm) δ 9.80(brs, IH), 9.0(brs, IH), 7.90-8.00(m, 4H), 5.75- 5.95(m， 2H), 5.35- 5.42(m, IH), 4.38-4.48(m, IH), 3.15-3.30(m,2H), 3.04- 3.15(m， IH), 2.80-2.92(m, IH), 2.50- 2.70(m3 IH), 2.12-2.28 (m, 2H)5 1.80-2.00(m, 3H)； MS (EI) M+ 385。
实施例八
(5 2- (异烟酰基氨基)- 3-甲基丁酸 3-(1， 3-二氧杂 - 1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧 杂哌啶 -1-基甲基酯
将 2-氨基 -3-甲基丁酸 3-(1 , 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶- 1- 基甲基酯 (200mg, 0.5mmol)和异烟酸 N-羟甲基琥伯酰亚胺（120mg, 0.54mmol)溶于 DCM(20ml),室温电磁搅拌， 一次性加入三乙胺 （1ml), 反应过夜。 将反应液倒入 DCM(30ml), 用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤三次 (30ml/次)。 饱和氯化钠水洗 (30ml)， 无水 硫酸镁干燥。 过滤除干燥剂， 旋蒸除溶剂， 粗产品用硅胶柱提纯 (流动相为氯仿： 丙酮 =5： 2)， 得白色固体 239mg,产率 97%， ^MR (CDC13, ppm) δ 9.04(d, IH, J=11.2Hz), 8.72(s, IH), 8.13(d, 1H， J=8.0Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H), 7.41(dd, IH, J=8.0, 11.2Hz), 6.73(d, IH, J=9.6Hz), 5.86-5.98(m, 2H), 5.05-5.08(m, IH), 3.00-3.15(m, IH), 2.80- 2.95(m, 2H), 2.12-2.28 (m, IH), 2.10-2.20(m, 2H), 0.97-1.05(m, 3H), 0.85-0.88(m, 3H)。
实施例九
(5)-2- (异烟酰基氨基)丙酸 3-(1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶- 1-基甲基酯
将 (5>2- (异烟酰基氨基)丙酸（582.5mg, 3mmol)和 2-羟申基 -2， 6-二氧杂哌啶 -3-基异 吲哚 -1 , 3-二酮 (864mg, 3mmol)溶于 DCM(25ml),室温电磁搅拌， 一次性加入 DCC (618mg, 3mmol),反应过夜。 过滤除去环己脲， 并用 DCM多次洗涤滤饼， 合并滤液， 用饱和氯化钠水溶液 (30ml/次)洗涤三 后， 用无水硫酸镁干燥， 过滤除去干燥剂， 旋 蒸除溶剂， 粗品用硅胶柱提纯 (；流动相'二氯甲垸： 丙酮 =5: 2)， 得白色固体 975mg,产 率 70%, 1H NMR (CDC13, ppm) δ 9.14(s, IH), 8.75(d, 1H， J=4.8Hz), 8.23(d, IH, J=10.4Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.76-7.78(m, 2H), 7.47(dd, 1H， J=4.8, 10.4Hz), 7.15(d, IH, J=9.6Hz), 5.90-6.05(m, 2H), 5.07-5.12(m, IH), 4.78-4.92(m, IH), 3.00-3.15(m, IH), 2.75-2.95(m, 2H), 2.12-2.20 (m, IH), 1.50-1.56(m, 3H)。
实施例十
异烟酸 3-(l， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶 -1-基甲基酯 用实施例九中的合成方法由异烟酸代替 S)-2- (异烟酰基氨基)丙酸制备而得 (产率 70%)。 ¾ NMR (CDC13, ppm) δ 9.2(s3 IH), 8.78(d, IH, J=4.0Hz), 8.29(d, IH, J=8.0Hz), 7.87-7.90(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2H), 7.41(dd„ IH, J=4.0, 8.0Hz), 6.17(d, IH, J=9.6Hz), 6.09(d, IH, J=9.6Hz), 5.09-5.14(m, IH), 3.02-3.17(m, IH), 2.80-2.95(m, 2H), 2.17-2.28(m, 1H)。
实施例 i "一
1-乙基脯氨酸 3- (1， 3-二氧杂 -1， 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6-二氧杂哌啶 -1-基甲 基酯
用实施例六中的合成方法由 脯氨酸 3- (1， 3-二氧杂 -1 , 3-二氢异吲哚 -2-基) -2， 6- 二氧杂哌啶- 1-基甲基酯代替 - 2-氨基- 3-甲基丁酸 3-(1， 3-二氧杂 -1 , 3-二氢异吲哚 -2- 基) -2， 6-二氧杂哌啶 -1-基甲基酯制备而得 (产率 73%)。 1H NMR (CDC13, ppm) δ 7.86- 7.95(m, 4H)， 5.75-5.95(m, 2H), 5.35-5.42(m, 1H)， 4.12-4.18(m, IH), 3.43(q, 2H, J=8.4Hz), 2.92-3.15(m, 3H), 2.80-2.92(m, 1H)， 2.50-2.70(m, IH), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.75-1.90(m, 3H), 1.09(t, 3H, J=8.4Hz)； MS (EI) M+ 413。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种酖胺哌啶酮衍生物， 其特征在于它是碱或生理盐形式的下式 （I ) 化合 物：
Figure imgf000011_0001
(I) 其 中 R 表 示
Figure imgf000011_0002
、 CHR1NR4C(0)CHR5NR2R3 、 杂环 W 或 CHR5NR4C(0)W,其中 R1 、 R4和 R5分别表示 H或 CM垸基， R2表示 CM烷基， R3表 示 CM垸基， 或 R2和 R3在一起表示 1，3-亚丙基、 1,4-亚丁基、 1,5-亚戊基或' 1,6-亚己 基，
Figure imgf000011_0003
(II) (ΙΠ) (IV) (V)
W表示 2-吡啶基、 3-吡啶基、 4-吡啶基、 2-咪啶基、 3-咪啶基、 4-咪啶基和式 (11)、 式 (111)、 式 (IV)或式 (V)的杂环， 其中 X表示 0、 S、 -NR1 , Y表示 1，2-亚乙基、 1,3-亚丙基、 1,4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基、 -CH2OCH2-、 -CH2SC¾-或- CH2NR6CH2-， 其中 R6表示 11或 _4烷基。
2、 按照权利要求 1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于 R R4、 R5和 R6分别 表 示 H 、 CH3 、 -CH2CH3 、 -CH2CH2CH3 、 CH(CH3)2 、 CH2CH(CH3)2 或 CH(CH3)CH2CH3； R2和 R3分别表示 CH3、 -CH2C¾、 CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、 CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2或 CH(CH3)CH2CH3， 或 R2和 R3在一起表示 1,4-亚丁 基、 1,5-亚戊基或 1,6-亚己基； 排除 R2和 R3同时表示8。
3、 按照权利要求 1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于 W表示 2-吡啶基、 3-吡 啶基、 4-吡啶基或式 (11)、 式 (111)、 式 (IV)的杂环， 其 ' Χ表示 0、 S或 -NR1 , 其中 R1 表示 H、 CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH2CH3或 -CH (C¾)2。
4、 按照权利要求 1所述的酞胺哌啶酮衍生物，其特征在于 W表示式 (V)的杂环， 其中 R1表示 H、 CH3、 - C¾C¾、 -CH2CH2C¾或 -CH (CH3)2 ; Y表示 1,2-亚乙基、 1，3- 亚丙基、 -CH2OC¾-、 -CH2SCH2-或 -CH2NR6CH2-， 其中 R6表示 H、 CH3、 -CH2CH3、 CH2CH2CH3或 -CH (CH3)2。
5、 按照权利要求 1或 2所述的酞胺哌啶酮衍生物,其特征在于 R)和 R5分别表示 H、 C¾或 CH(CH3)2; R4表示 H、 CH3、 C¾C¾或 C¾CH2CH3; R2和 R3分别表示 CH3、 CH2CH3或 CH2CH2CH3， 或 R2和 R3在一起表示 1，4-亚丁基或 1，5-亚戊基。
6、 权利要求 1所述的酞胺哌啶酮衍生物的制备方法， 其特征在于在室温下碳化二 亚胺或羰基二咪唑存在下， 使轻甲基酞胺哌啶酮与 N， N-二烷基氨基酸或 N' N-二烷 基胺基垸基酰胺基羧酸反应， 反应时间 2~18小时， 反应在有机溶剂中进行， 反应可以 用有机碱 4-二甲基氨基吡啶或 4- ( 1-吡咯基） 吡啶作催化剂， 催化剂的用量是 N-羟甲 基酞胺哌啶酮的 1-20%。
7、 按照权利要求 6所述的酞胺哌啶酮衍生物的制备方法， 其特征在于所述的 N- 羟甲基酞胺吡啶酮与所述羧酸的摩尔比例是 3~1： 1-3； 所述的 N-轻甲基酞胺哌啶酮 和缩合剂碳化二亚胺或羰基二咪啶的摩尔比例可是 3~1 : 1~3。
8、 按照权利要求 1所述的酞胺哌啶酮衍生物的制备方法， 其特征在于以权利要求 6-7中所述 制备方法， 使羟甲基酞胺哌啶酮与卤代羧酸或卤代垸基酰胺基羧酸反应， 所得产品在室温下再与 1~3倍的胺或者铵盐反应， 反应时间 2〜24小时， 可用有机碱吡 啶或三乙胺、 无机碱碳酸钠或碳酸氢钠作缚酸剂。
9、 按照权利要求 6所述的酞胺哌啶酮衍生物的制备方法， 其特征在于所述的有机 溶剂是二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 N,N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 四氢 呋喃或乙腈。
10、 权利要求 1所述的酞胺哌啶酮衍生物作为药物的活性成分的应用， 其特征在于 药物可经肠胃途经及经肠胃外途经给药。
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