WO2002026233A1 - Lagerstabile infusionslösung des ciprofloxacins mit verringertem säuregehalt - Google Patents

Abstract

Offenbart werden lagerstabile Infusionslösungen der 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff, Verfahren zur Herstellung der Infusionslösungen sowie deren Verwendung. Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen erlauben eine Reduktion des Säuregehaltes, sind bei gleichem Säuregehalt lagerstabiler als andere bekannte Lösungen und ermöglichen die Tolerierung eines größeren Nebenkomponentenanteils im Wirkstoff als bei bisher üblichen Infusionslösungen des Ciprofloxacins.

Description

Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt

Die vorliegende Erfindung betrifft lagerstabile Infusionslösungen der 1 -Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(l -piperazinyl)-chinolin-3 - carbonsäure, erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des genannten Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer physiologisch verträglichen Verbindung. Des weiteren bezieht sich die Erfindung auf das Verfahren zur Herstellung und auf die Verwendung von solchen Infusionslösungen.

Insbesondere besclireibt die Erfindung sowohl gebrauchsfertige Infusionsl sungen wie auch sonstige Darreichungsformen, die vor der Applikation in solche Infusionslosungen geführt werden, wobei der Wirkstoff l-Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(l -ρiperazinyl)-chinolin-3 -carbonsäure als Ciprofloxacin bekannt ist.

Die EP-A-0049 355 schützt u.a. Arzneimittel mit einem Gehalt an 7-Amino-l- cyclopropyl-4-oxo-l,4-dihydronaphtyridin-3 -carbonsäure. Die EP-A-0 078 362 stellt 1 -Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3 - carbonsäuren unter Schutz. Die aus den beiden EP'en bekannten Wirkstoffe haben hohe antibakterielle Wirkungen und eignen sich als Arzneimittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren.

Die bekannten Verbindungen sind jedoch nicht oder nur sehr wenig geeignet zum Herstellen von Infusions- und oder Injektionslösungen, weil z.B. der pH- Wert und/oder die Löslichkeit und/oder die Haltbarkeit, insbesondere bezüglich Ausscheidungen, der gebrauchsfertigen Infusions- und/oder Injektionslösungen nicht den an solche Lösungen zu stellenden pharmazeutischen Anforderungen entsprechen.

Die DE 33 33 719 AI offenbart Lösungen der milchsauren Salze von Piperazinyl- chinolon- und/oder -azachinoloncarbonsäuren, die außer den genannten milchsauren Salzen und gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen zusätzlich mindestens eine nicht zu Fällungen führende Säure enthalten. Zu den nicht zu Fällungen führenden Säuren gehören gemäß DE 33 33 719 AI Milchsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure oder Bernsteinsäure, wobei allerdings Milchsäure bei weitem bevorzugt ist. Der Milchsäuregehalt der Infusionslosungen gemäß der DE 33 33 719 AI kann 0,1 bis 90% tragen. Der Milchsäuregehalt der zu applizierenden Lösung kann 0,1 bis 10% betragen. Allerdings hat sich in der Praxis herausgestellt, daß Lösungen, die neben Ciprofloxacinlactat eine Konzentration an freier Milchsäure von 0,1 bis 90% aufweisen, physiologisch nur mäßig verträglich sind. So treten Verhärtungen, Schwellungen und Rötungen der Injektionsstelle auf, Plasma-, Harnstoff- und Kreatinwerte sind erhöht und es resultieren tubuläre Nierenveränderungen.

Die gemäß der DE 33 33 719 AI (entspricht EP-A 0 138 018) auftretenden Probleme versucht die EP-A-0 219 784 dadurch zu umgehen, daß Infusionslosungen des Ciprofloxacins bereitgestellt werden, welche 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und je nach Wirkstoffkonzentration 0,9 bis 5,0 Mol, bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Säuren aufweisen. Die Infusionslosungen gemäß der EP-A 0 219 784 enthalten neben dem Wirkstoff, Wasser und weiteren üblichen Formulierungshilfsmitteln eine zur Lösung des Wirkstoffs und Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge einer oder mehrerer Säuren aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Äpfelsäure, L-Asparaginsäure und Milchsäure. Auf die in der EP A 0 219 784 offenbarte Art und Weise gelingt es zwar Infusionslösungen mit geringerer Toxizität bereitzustellen, da bei Einhaltung einer Ciprofloxacinkonzentration von weniger als 0,5% g/N die zur Stabilisierung notwendige Säurenmenge unter den Wert von 0,1% gesenkt werden kann, welche in der DE 33 33 719 AI als Mindestmenge angegeben ist, allerdings sind die Infusionslösungen gemäß der EP A 0219784 hinsichtlich ihrer Lagerstabilität ebenso immer noch verbesserungsbedürftig wie auch im Hinblick auf die Reduktion der Menge an eingesetzten Säurehilfsstoffen.

Hierbei ist vor allem bei vergleichbarer Stabilität von Infusionslosungen die Verringerung der zur Stabilisierung einzusetzenden Säuremenge von grundsätzlichem Interesse.

Die EP-A-0287 926 betrifft parenteral verabreichbare Lösungen von Chinoloncarbonsäuren, u.a. Ciprofloxacin, wobei zur Verbesserung der Lagerstabilität vorgeschlagen wird, besonders reine Hauptwirkstoffkomponenten einzusetzen. Insbesondere betrifft die EP-A-0 287 926 solche parenteral verabreichbaren Lösungen, in denen nicht mehr als 1 bis 10 ppm bezogen auf die Hauptwirkstoffkomponente (Ciprofloxacin) der Lösung an Νebenkomponenten („Verunreinigungen" des Wirkstoffs) enthalten sind. Durch die Verringerung der von Anfang an in der Infusionslösung durch den Hauptwirkstoff eingeschleppten Νebenkomponenten gelingt es gemäß der EP-A-0 287 926 die Ausscheidungen aus den Infusionslösungen (Trübungen während der Lagerung) zu reduzieren. Allerdings ist die Verringerung der Νebenkomponenten ein relativ aufwendiger Arbeitsvorgang.

Selbst wenn sehr reine Wirkstoffe zur Herstellung der Infusionslösungen des Ciprofloxacins eingesetzt werden, finden sich trotz Filtration der Lösungen nach ihrer Herstellung - im allgemeinen durch Filter mit 0,2 μm Porenweite - nach der Sterilisation und bei der Lagerung eine gewisse Anzahl der Partikel. Gemäß EP-A-0 287 926 können diese Partikel aus der Lösung, insbesondere durch Ausfällung des Wirkstoffs oder von Polykondensationsprodukten entstehen.

Des weiteren offenbart die Druckschrift DE 197 03 023 A, daß die Anzahl der nachweisbaren Partikel durch die Verwendung von Glasflaschen verringern, die auf der inneren Oberfläche eine Siliconbeschichtung aufweisen. Hierdurch kann die Lagerfähigkeit von hochreinen Infusionslösungen weiter verbessert werden. Es kann daher angenommen werden, daß die Bildung von Ausfällungen auf die Anzahl der Partikel zurückzuführen ist, die immanent vorhanden sind. Je mehr Partikel vorhanden sind, desto mehr Partikel werden neu gebildet. Hierdurch kommt es mit der Zeit zu einer Beschleunigung der Bildung von Partikeln.

Sowohl das in EP-A-0 287 926 beschriebene Verfahren zur Herstellung von hochreinen Infusionslösungen als auch die Verwendung von speziellen Glasflaschen sind mit einem hohen Aufwand verbunden. Hierbei ist zu bedenken, daß nur eine Kombination beider Varianten zu einem sinnvollen Ergebnis führt.

Es wäre mithin auch von Vorteil, Infusionslösungen bereitzustellen, bei denen auch weniger reine Hauptwirkstoffe erfolgreich eingesetzt werden können. Die Reinheit der Wirkstoffe soll dabei immer noch im medizinisch akzeptablen Bereich liegen, allerdings soll eine möglichst große Menge in diesem akzeptablen Bereich an Nebenstoffen tolerabel sein, ohne zu Infusionlösungen zu führen, die nicht lagerstabil sind. Unter Lagerstabilität wird dabei das Ausbleiben von Ausscheidungen oder Ausfällungen bei praxistauglichen und somit entsprechend langen Lagerzeiten verstanden.

Gelöst werden die vorgenannten Aufgaben sowie weitere Aufgaben, die nicht explizit genannt sind, sich jedoch aus der einleitenden Diskussion des Standes der Technik ohne weiteres ableiten lassen oder automatisch ergeben durch Infusionslosungen mit allen Merkmalen des unabhängigen Produktanspruches. Bevorzugte Ausführungsformen der erfmdungsgemäßen Infusionslösungen sind Gegenstand der auf Anspruch 1 rückbezogenen Ansprüche.

Infusionslösungen der l-Cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l- piperazinyl)-chinolin-3-carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung mit Schwefelsäure oder mit Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger als 0,96 Mol bezogen auf 1 Mol Wirkstoff, sind überraschend lagerstabil, gestatten die Verringerung des Säuregehaltes in den Infusionslosungen des Ciprofloxacins auf unterstöchiometrische Werte und erlauben den Einsatz von Ciprofloxacin- Wirkstoffen mit deutlich höheren, aber immer noch physiologisch tolerierbaren Mengen an Nebenkomponentenanteilen von mehr als 10 ppm, ohne daß es zu Ausscheidungen aus den oder zu Trübungen der Infusionslosungen des Ciprofloxacins kommt.

Dabei war es als besonders überraschend anzusehen, daß dieses Ergebnis gerade mit Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat als Säurehilfsstoff erhalten werden konnte. Nachdem die EP-A-0 219 784 unter anderem Milchsäure, Phosphorsäure, Adipinsäure, Hydroxyessigsäure und Schwefelsäure als mögliche Hilfsstoffe in einer Menge von 0,9 bis 5 Mol pro 1 Mol Wirkstoff aufzählt, fehlen diese Alternativen in der EP 0 219 784 Bl vollständig, wobei die Menge an Säure(n) gemäß der EP 0 219 784 B zwischen 1,04 und 2,2 Mol pro 1 Mol sein soll. Hydroxyessigsäure und Phosphorsäure liefern in unterstöchiometrischen Mengen keine brauchbaren Ergebnisse. Insofern war die erfolgreiche Anwendung von Schwefelsäure nicht naheliegend, zumindest nicht in der erfindungsgemäß essentiellen Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff.

Gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche Infusionslosungen von besonderem Interesse, die sich dadurch auszeichnen, daß der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,9 Mol oder geringer bezogen auf 1 Mol Ciprofloxacin (Wirkstoff) ist. Noch zweckmäßiger sind Infusionslösungen, deren Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,8 Mol oder geringer ist. Weiterhin ganz besonders bevorzugt sind Infusionslösungen worin der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,6 Mol oder kleiner als 0,6 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist.

Als Säurehilfsstoff hat sich auch ein Abkömmling der Schwefelsäure bewährt. Hierbei handelt es sich um Natriumhydrogensulfat. Dieses kann beispielsweise als wässrige Lösung zum Auflösen des Ciprofloxacins eingesetzt werden, wobei die wässrige Lösung des Natriumhydrogensulfats in situ hergestellt werden kann.

In einer zweckmäßigen Variante sind erfindungsgemäße Infusionslosungen dadurch erhältlich, daß man Schwefelsäure in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff und eine zur Menge der Schwefelsäure äquimolare Menge NaOH vorlegt und mit dem Wirkstoff vermischt. Vorzugsweise ist in diesem Fall die vorgelegte Menge an Schwefelsäure im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs. Bei diesen Mengenverhältnissen ergeben sich vollständige und klare Lösungen, die ausgesprochen lagerstabil sind. Unterhalb von 0,93 Mol Natriumhydrogensulfat pro Mol Wirkstoff kann es zu leichten Beeinträchtigungen der Lagerstabilität kommen.

Alternativ zur Herstellung der Lösungs des Natriumhydrogensulfats in situ ist es auch möglich ist es in einer anderen zweckmäßigen Variante auch möglich, von Natriumhydrogensulfat direkt auszugehen. Hierbei ist es wiederum bevorzugt, daß. die vorgelegte Menge an Natriumhydrogensulfat im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist. Ein Optimum ergibt sich dann, wenn die vorgelegte Menge an Natriumhydrogensulfat in der Lösung kleiner als 0,95 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.

Ganz unerwartet hat sich auch noch herausgestellt, daß der Einsatz von Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat zusammen mit bestimmten zusätzlichen Säuren Infusionslösungen des Ciprofloxacins ermöglicht, in denen die Stabilisierung überadditiv, quasi synergistisch, ist. Besondere Infusionslosungen sind insofern dadurch gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Säure, neben Schwefelsäure, einen Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen physiologisch verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fructose oder Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit aufweist, wobei der Gesamtgehalt an Schwefelsäure und zusätzlicher Säure kleiner als 1,04 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist. Hierdurch wird es möglich, noch lagerstabilere Infusionslösungen bereitzustellen, die zugleich weniger zu Ausscheidungen oder Trübungen neigen, selbst wenn der Gehalt an Nebenkomponenten aus dem Wirkstoff größer als 50 ppm ist.

Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei der zur zusätzlichen Stabilisierung der Infusionslosungen des Ciprofloxacins einzusetzenden Säure um Glycerinester der Orthophosphorsäure. Besonders bevorzugt sind

Monoglycerinorthophosphorsäureester. Von allergrößtem Interesse sind Infusionslösungen, in welchen neben Schwefelsäure die Säure(n) Glycerin- 1- phosphat, Glycerin-2-phosphat oder eine Mischung der Glycerinphosphorsäuremonoester ist bzw. sind. Darüber hinaus sind auch Diphosphate besonders geeignete Säuren. Hierzu gehören insbesondere Glucosediphosphat und Fructose- 1,6-diphosphat. Die genannten Säuren sind etwa so stark wie Phosphorsäure. Allerdings übertreffen Zusätze an Glycerin- 1- phosphat, Glycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose- 1,6- diphosphat die Phosphorsäure hinsichtlich der Verbesserung der Lagerstabilität deutlich.

Die pro Mol Wirkstoff zur Auflösung minimal notwendige Menge Säure hängt selbstverständlich auch von der Wirkstoffkonzentration und der (den) verwendeten Säure(n) ab und ist somit nicht konstant. Weiterhin ist zu beachten, daß die Angaben in den Säuremengen sich nur auf die Mengen beziehen, die nach allgemein bekannten chemischen Grundregeln nicht durch Zugabe von Basen in das oder die entsprechende^) Salz(e) umgesetzt werden. Eine Dissoziation der Säuren wurde bei den Mengenangaben außer Betracht gelassen, so daß sie sich auf die dissozierte und undissozierte Säuremenge beziehen.

Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können auch weitere Formulierungsmittel wie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH- Wertes enthalten. Die Osmolalität der Infusionslösungen beträgt 0,20 bis 0,70 Osm/kg, bevorzugt 0,26 bis 0,39 Osm/kg und wird durch Isotonierungsmittel wie NaCl, Mannit, Glucose, Saccharose und Glycerin oder Gemische solcher Substanzen eingestellt. Gegebenenfalls können dazu auch Substanzen eingesetzt werden, die in gängigen, im Handel erhältlichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.

Zu den üblichen Infusionsträgerlösungen gehören Infusionslösungen mit Elektrolytzufuhr ohne Kohlehydrate wie Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung u.a. und solche mit Kohlehydraten sowie Lösungen zur Zufuhr von Aminosäuren, jeweils mit und ohne Kohlehydratanteil. Beispiele für solche Infusionsträgerlösungen sind in Rote Liste 1998, Verzeichnis von Fertigarzneimitteln der Mitglieder des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie e.V., Editio Cantor, Aulendorf/Württ. aufgeführt.

Bevorzugt sind Infusionslosungen, die außer Wasser, Wirkstoff und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.

Die Infusionslösungen gemäß der Erfindung weisen einen pH- Wert von 2,6 bis 5,2, bevorzugt 3,0 bis 5,2 auf. pH- Werte von 3,6 bis 4,7 bzw. 3,9 bis 4,5 sind ebenfalls bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind pH- Werte im Bereich von 4,1 bis 4,3. Die erfindungsgemäßen Infusionslösungen können in zur Infusion geeigneten Dosierangseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise 50 bis 120 ml vorliegen.

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß dem unabhängigen Anspruch betreffend die Infusionslosungen, welches sich dadurch auszeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali- oder Erdalkalisalzes oder Additionsalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze bzw. Hydrate, mit einer Menge Schwefelsäure oder mit einer Menge Schwefelsäure und NaOH oder mit einer Menge Natriumhydrogensulfat und jeweils gegebenenfalls einer Menge eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester - oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, wobei die Säuremenge insgesamt 0,96 Mol oder kleiner als 0,96 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich eine Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali- oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz eines Additionssalzes ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoff enthalten ist.

Bei der Herstellung ist weiter zu beachten, daß die Lösungen den bereits aufgeführten Eigenschaften hinsichtlich pH, Säuremengen und Osmolalitäten entsprechen. Für den Fall der Verwendung des Wirkstoffs in Salzform kann zweckmäßig eine Säure eingesetzt werden, deren Anion dem Anion des Wirkstoffsalzes bzw. des -salz-hydrates entspricht. Der pH- Wert der erfindungsgemäßen Infusionslosungen läßt sich mit (physiologisch) verträglichen Säuren und/oder Basen auf die oben genannten Werte, nämlich 2,6 bis 5,2, zweckmäßig 3,0 bis 5,2 , insbesondere 3,6 bis 4,7 einstellen. Zur Beschleunigung des Herstellverfahrens, insbesondere des Auflösens von festen Komponenten können die Lösungen oder nur ein Teil davon geringfügig erwärmt werden, vorzugsweise auf Temperaturen zwischen 20°C und 80°C.

Besonders wirtschaftlich können die erfindungsgemäßen Lösungen über konzentrierte Lösungen hergestellt werden. Dazu wird die für einen Ansatz erforderlichen Menge an Wirkstoff mit der für den kompletten Ansatz erforderlichen Hauptmenge an Säure (z.B. 95% bezogen auf Molbasis) in wenig Wasser - gegebenenfalls unter Erwärmung - gelöst. Dieses Konzentrat wird dann anschließend verdünnt. Nach Verdünnung werden die eventuellen sonstigen Hilfsstoffe - wie z.B. Kochsalz zur Isotonisierung - zugegeben, und ebenso die gegebenenfalls noch fehlende Säuremenge.

Nach dem Herstellen der Lösung wird diese im allgemeinen gefiltert, um einen Großteil der Partikel abzutrennen. Geeignete Filtriermethoden sind an sich bekannt, so daß auf den Stand der Technik verwiesen werden kann. Die Partikelanzahl wird hierbei auf das medizinisch Notwendige und wirtschaftlich Sinnvolle begrenzt. Diese Daten und geeignete Methoden sind aus Fachbüchern bekannt.

Nach dem Filtrieren der Lösung kann diese in geeignete Behälter gefüllt werden. Ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll, werden hierfür im allgemeinen Glasflaschen oder Beutel aus Kunststoffolien eingesetzt, die für den medizinischen Einsatz geeignet sind. Besonders bevorzugt sind PVC-freie Beutel auf Basis von Polyolefinen. Zur Verbesserung der Lagerfähigkeit können diese Beutel gegebenenfalls mit einer weiteren Umverpackung versehen werden. Die erfindungsgemäßen Lösungen zeigen eine hohe Lagerstabilität, die nicht durch die Anzahl von Partikeln begrenzt wird. Auf den Aufwand, wie dieser in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-197 30 23 beschrieben ist, um die Lösungen haltbar zu machen, kann verzichtet werden.

Beispiele

Die nachfolgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne daß hierdurch eine Beschränkung erfolgen soll. Zur Herstellung der Lösungen wurde Wasser für Infusionslosungen eingesetzt.

Beispiel 1

3 mmol (l g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 196,5 ml einer Schwefelsäurelösung gegeben, die durch Verdünnen von 15,5 ml Schwefelsäure (c= 0,1 mol/1; Merck AG) mit 181 ml Wasser erhalten wurde. Die Menge der insgesamt beigefügten Schwefelsäure betrug 1,5 mmol. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH- Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten, die einen pH- Wert von 4,5 aufwies. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml mit Wasser verdünnt.

Die so erhaltene Lösung wurde filtriert, in eine Glasflasche für medizinische

Zwecke gefüllt und anschließend bei 121 °C sterilisiert. Die so erhaltene sterile

Lösung wurde über 6 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach diesem Zeitraum wurden visuell keine Veränderungen festgestellt.

Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des

Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den Spezifikationen, die in der Ph.Eur. für solche Lösungen fixiert sind.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wurde im wesentlichen wiederholt. Allerdings wurde die erhaltene Lösung nicht in eine Glasflasche sondern in einen Beutel auf Polyolefinbasis gefüllt, der ebenfalls für medizinische Zwecke geeignet ist.

Nach einer Lagerung über einen Zeitraum von 6 Monaten wurden visuell keine Veränderungen festgestellt.

Die subvisuellen Partikel, bestimmt über die übliche Methode des Lichtblockverfahrens, waren niedrig und blieben ebenfalls unverändert. Sie entsprachen den Spezifikationen, die in der Ph.Eur. für solche Lösungen fixiert sind.

Vergleichsbeispiel 1

3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,22 g) Hydroxyessigsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet.

Vergleichsbeispiel 2

3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 2,9 mmol (0,26 g) Milchsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension löste sich nicht vollständig auf. Eine Überprüfung der Lagerfähigkeit war somit obsolet. Vergleichsbeispiel 3

3 mmol (1 g) Ciprofloxacin wurden in 250 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wurde langsam eine Lösung von 3 mmol Phosphorsäure in 200 ml Wasser hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum vom 2 Stunden, wobei der pH- Wert nicht unter 3,0 abfiel. Es wurde eine klare Lösung erhalten. Diese Lösung wurde anschließend mit 50 ml einer NaCl-Lösung versetzt, die 4,41 g NaCl enthielt, und nachfolgend mit Wasser auf 500 ml verdünnt.

Die so erhaltene Lösung wurde gleich dem Beispiel 1 filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121 °C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 2 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Nach zwei Monaten trat eine visuell feststellbare Kristallbildung auf. Der Versuch wurde daraufhin abgebrochen.

Beispiel 3

5,7 mmol 100%ige Schwefelsäure (pa) wurden langsam mit 5,7 mmol NaOH (pa) in 500 ml Bidest Wasser gemischt. 6 mmol Ciprofloxacin-Base wurden in 500 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension wurde langsam zur Natriumhydrogensulfatlösung hinzugefügt. Die Zugabe erfolgte über einen Zeitraum von.lh, wobei der pH- Wert der resultierenden Lösung anfänglich bei etwa 2,7 lag. Nach 60 Minuten bei Temperierung auf etwa 40 °C und vollständigem Lösen des Wirkstoffs hatte die Lösung einen pH- Wert von 4,9. Es wurde eine klare Lösung erhalten.

Die so erhaltene Lösung wurde gleich dem Beispiel 1 filtriert, in eine Glasflasche für medizinische Zwecke gefüllt und anschließend bei 121 °C sterilisiert. Die so erhaltene sterile Lösung wurde über 2 Monaten bei Raumtemperatur gelagert und regelmäßig visuell überprüft. Es traten keine visuell feststellbaren Kristallbildungen auf. Die Glasflaschen waren optisch einwandfrei.

Beispiel 4

Wie Beispiel 3 mit dem Unterschied, daß die erhaltene Lösung in einem Kunststoffbeutel wie in Beispiel 2 gelagert wurde. Die optische Bonitierung der Beutel gab zu keinerlei Beanstandungen Anlass.

Die Versuche und Vergleichsversuche zeigen deutlich, daß Lösungen mit einem unterstöchiometrischen Säure/Ciprofloxacin- Verhältnis nur unter Verwendung von Schwefelsäure erhältlich sind. Die erfindungsgemäßen Lösungen können über einen großen Zeitraum gelagert werden, ohne daß Probleme hinsichtlich der Stabilität auftreten. Im Gegensatz hierzu bilden Infusionslösungen des Standes der Technik Ausfällungen. Dies zeigt insbesondere der Vergleichsversuch 3 recht deutlich. Zur Lösung dieses Problems wurden bisher hochreine Ciprofloxacinlösungen verwendet, wie dies in den Dokumenten EP 0 287 926 und DE-A-197 30 23 beschrieben ist. Bei Verwendung von Schwefelsäure kann auf derartige Vorkehrungen verzichtet werden.

Zwar sind aus medizinischer Sicht grundsätzlich Lösungen zu bevorzugen, die einen möglichst geringen Partikelgehalt aufweisen. Aus wirtschaftlichen Gründen muß sich jedoch die Aufreinigung in Grenzen halten. Hierbei sollte berücksichtigt werden, daß möglicherweise bei Applikation der Infusionslösung über Schläuche usw. ebenfalls Partikel in die Lösung gelangen können. Daher besteht kein Grund den Partikelgehalt unter eine bestimmte, auch von wirtschaftlichen Überlegungen getragene Anzahl zu verringern, solange sie den Grenzwerten für die visuellen und subvisuellen Partikel, wie sie in den entsprechenden Arzneibüchern fixiert sind, entsprechen. Es bleibt daher festzuhalten, daß die Partikel, die u.U. für eine begrenzte Haltbarkeit der unter Verwendung von Milchsäure oder Phosphorsäure erhaltenen Ciprofloxacin-Lösungen verantwortlich sein könnten, bei der Verwendung von Schwefelsäure nicht zu einer Bildung von Niederschlag oder subvisuellen Partikeln fuhren.

Festzuhalten bleibt, daß die erfindungsgemäßen Lösungen stabil bleiben. Abscheidungen, wie diese für die Milchsäurelösungen in EP-A-0 287 926 als Polykondensationsprodukte beschrieben sind, werden offensichtlich nicht gebildet. Anstrengungen, wie diese in EP 0 287 926 oder DE-A-197 30 23 beschrieben sind, um stabile Lösungen zu erhalten, sind dementsprechend nicht notwendig. Dieses unerwartete Ergebnis ermöglicht eine preisgünstige Herstellungsmethode von langfristig haltbaren Ciprofloxacin-Lösungen.

Claims

Patentansprüche

1. Lagerstabile Infusionslösungen der 1 -Cyclopropyl-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4- oxo-7-( 1 -piperazinyl)-chinolin-3 -carbonsäure (Ciprofloxacin), erhältlich durch Mischen von 0,015 bis 0,5 g des Wirkstoffs auf 100 ml wässrige Lösung und Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge von 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff.

2. Infusionslösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,9 Mol oder geringer bezogen auf 1 Mol Wirkstoff ist.

3. Infusionslosungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,8 Mol oder geringer bezogen auf 1 Mol Wirkstoff ist.

4. Infusionslösungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. der Gesamtgehalt an Schwefelsäure 0,6 Mol oder geringer pro 1 Mol Wirkstoff ist.

5. Infusionslosungen gemäß Anspruch 1, dadurch erhältlich, daß man Schwefelsäure in einer zur Lösung des Wirkstoffs und zur Stabilisierung der Lösung ausreichenden Menge 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff und eine zur Menge der Schwefelsäure äquimolare Menge NaOH vorlegt und mit dem Wirkstoff vermischt.

6. Infusionslösungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß. die vorgelegte Menge an Schwefelsäure im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.

7. Infusionslosungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. die vorgelegte Menge an Natriumhydrogensulfat im Bereich von 0,96 Mol bis 0,93 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.

8. Infusionslosungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß. die vorgelegte Menge an Natriumhydrogensulfat kleiner als 0,95 Mol pro 1 Mol des Wirkstoffs ist.

9. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als zusätzliche Säure einen Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure mit Glycerin oder einem höherwertigen physiologisch verträglichen Zucker wie Glucose, Saccharose, Fructose oder Zuckeralkohol wie Sorbit, Mannit oder Xylit aufweist, wobei der Gesamtgehalt an Schwefelsäure oder Natriumhydrogensulfat und zusätzlicher Säure kleiner als 1,04 Mol pro 1 Mol Wirkstoff ist.

10. Infusionslosungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß. die zusätzliche Säure Glycerin- 1-phosphat, Gfycerin-2-phosphat, Glucosediphosphat und/oder Fructose- 1,6-diphosphat ist.

11. Infusionslosungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Komplexierungsmittel, Antioxidantien, Isotonisierungsmittel und/oder Mittel zur Einstellung des pH- Wertes als Formulierungshilfsmittel enthalten.

12. Infusionslosungen gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Osmolalität von 0,20 bis 0,70 osm/kg aufweisen und Isotonisierungsmittel wie NaCl, Sorbit, Mannit, Glucose, Saccharose, Xylit, Fructose, Glycerin oder Gemische solcher Substanzen enthalten und/oder gegebenenfalls Substanzen, die als Bestandteile in üblichen Infusionsträgerlösungen enthalten sind.

13. Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pH- Wert im Bereich von 2,6 bis 5,2, zweckmäßig 3,0 bis 5,2, vorzugsweise im Bereich von 3,6 bis 4,7, bevorzugt im Bereich von 3,9 bis 4,5, besonders bevorzugt im Bereich von 4,1 bis 4,3, aufweisen.

14. Infusionslösungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und sonstigen Formulierungshilfsmitteln eine derartige Menge Kochsalz oder andere zur Isotonisierung übliche Hilfsstoffe enthalten, daß eine mit der Gewebeflüssigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers isotone oder geringfügig hypo- oder hypertone Lösung vorliegt.

15. Infusionslösungen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer Wirkstoff, Wasser und sonstigen Formulierungshilfsmitteln 0,96 Mol eines Gemisches von Glycerin- 1-phosphat und Glycerin-2-phosphat (bezogen auf 1 Mol Wirkstoff) und bezogen auf 100 ml Lösung 0,6 bis 2,2 Mol NaCl enthalten.

16. Infusionslosungen nach den Ansprüchen 1 bis 15, in zur Infusion geeigneten Dosierungseinheiten, die sowohl aus Glas oder aus dazu geeigneten Kunststoffen hergestellt sein können, mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis 600 ml, vorzugsweise von 50 bis 120 ml.

17. Verfaliren zur Herstellung von Infusionslösungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine geeignete Menge des Wirkstoffs, gegebenenfalls in Form eines Salzes wie Alkali oder Erdalkalisalzes oder Additionssalzes, eines Hydrates oder eines Hydrates des Salzes oder in Form von Mischungen dieser Salze beziehungsweise Hydrate, mit einer Menge Schwefelsäure oder mit einer Menge Schwefelsäure und NaOH oder mit einer Menge Natriumhydrogensulfat, und gegebenenfalls eines physiologisch verträglichen Monoesters oder Diesters der Orthophosphorsäure oder eines Gemisches mehrerer physiologisch verträglicher Monoester- oder Diesterderivate der Orthophosphorsäure versetzt, wobei die gesamte Säuremenge 0,96 Mol oder weniger pro 1 Mol Wirkstoff ist, gegebenenfalls Formulierungshilfsmittel hinzufügt und mit Wasser oder einer üblichen Infusionsträgerlösung derart auffüllt, daß sich ein Konzentrationsbereich von 0,015 bis 0,5 g für den Wirkstoff einstellt, wobei beim Einsatz eines Alkali oder Erdalkalisalzes des Wirkstoffs in den zur Auflösung erforderlichen Säuremengen zusätzlich noch die Mengen enthalten sind, die zur Neutralisation des Wirkstoffanions notwendig sind und beim Einsatz von Additionssalzen ein Teil der erforderlichen Säuremengen bereits im einzusetzenden Wirkstoffsalz enthalten ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man mit (physiologisch) verträglichen Puffersystemen den pH- Wert der Fusionslösung auf 3,0 bis 5,2 einstellt.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung der Infusionslosungen durch Erwärmen erfolgt.

20. Verwendung von Infusionslosungen und/oder sonstigen Darreichungsformen, die vor der Applikation in die Infusionslosungen nach den Ansprüchen 1 bis 16 überführt werden, zur Herstellung von zur Infiision geeigneten Dosierungseinheiten mit entnehmbaren Inhalten von 40 bis

600 ml.