DE4139017A1 - Waessrige piroxicam-loesungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Waessrige piroxicam-loesungen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft wäßrige Piroxicam-Lösungen,
insbesondere injizierbare oder als Augentropfen anwendbare,
mit erhöhter Stabilität und ohne gewebeschädigende
Wirkung sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher
Lösungen.
Piroxicam ist ein wirksames entzündungshemmendes
Arzneimittel mit der chemischen Bezeichnung 4-(Hydroxy)-
2-(methyl)-N-(2′-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-(car
boxamid)-1,1-di-(oxyd) [im folgenden kurz als Piroxicam
bezeichnet], das den Patienten hauptsächlich oral in
Form von Kapseln verabreicht wird. Bei verschiedenartigen
entzündlichen Erkrankungen der Bewegungsorgane kann
jedoch durch Behandlung mittels lokaler Injektionen
schneller ein Ergebnis erreicht werden, weshalb auch als
Wirkstoff Piroxicam enthaltende, injizierbare Lösungen
benötigt werden. Bei Patienten mit Augenentzündungen kann
natürlich ebenfalls ein besseres Ergebnis durch lokale
Behandlung durch Verwendung von piroxicamhaltigen Augen
tropfen erreicht werden.
Piroxicam löst sich aber nur in geringem Maße in Wasser,
was das Bereiten von stabilen wäßrigen Lösungen behindert.
Deshalb wird gemäß der BE-PS 899 587 eine wäßrige
Suspension von Piroxicam als Augentropfen verwendet.
Suspensionen des Wirkstoffes sind aber als Augentropfen
und zum Injizieren nicht von Vorteil.
Es wurden Versuche zur Erhöhung der Löslichkeit unternommen,
indem über die phenolische Hydroxygruppe in
der 4-Stellung des Piroxicames Salze gebildet wurden. Gemäß
der DOS 44 37 232 wurden 2 Gew.-% Piroxicam durch Zugabe
von D-(-)-N-(Methyl)-glucamin in einem Gemisch von
Propylenglykol, Äthanol und Wasser bei einem pH-Wert von
8 bis 9 gelöst. Der Nachteil dieser bekannten injizierbaren
Lösung besteht darin, daß sich ein Teil des Wirkstoffes
bei längerer Lagerung aus der Lösung abscheidet.
Darüber hinaus üben die vorliegenden etwa 40 Gew.-% Propylenglykol
im Falle der intramuskulären Verabreichung
eine gewebeschädigende Wirkung aus.
Gemäß der EP-PS 66 458 werden aus dem mit Lysin oder
Arginin gebildeten Salz des Piroxicames Pulverampullen
hergestellt, und das Salz wird unmittelbar von der Verabreichung
in destilliertem Wasser gelöst. Dieses bekannte
Präparat eignet sich nicht als Augentropfen. Ferner ist
schon die Herstellung der Pulverampullen ein mit verhältnismäßig
hohem Aufwand verbundenes Verfahren, und auch die
Arbeit des Arztes wird durch die Zubereitung der zu injizierenden
Lösung umständlicher.
Gemäß der DOS 32 17 315 werden mit Alkylglucaminen
Piroxicamsalze gebildet, und diese werden in einem Gemisch
von Poly-(äthylenglykol) oder N,N-Di-(methyl)-acetamid
und Wasser unter Erwärmen gelöst. Die organische Lösungsmittel
enthaltende Lösung mit einem pH-Wert von 9
bis 10 hat im Falle der intramuskulären Verabreichung
eine gewebereizende Wirkung und kann nicht als Augentropfen
verwendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung
der Nachteile des Standes der Technik Piroxicam-
Lösungen, welche eine erhöhte Stabilität und keine ge
webeschädigende Wirkung haben, sowie ein Verfahren zu ihrer
Herstellung zu schaffen.
In eigenen Versuchen wurde überraschenderweise festgestellt,
daß das obige erreicht werden kann und sowohl
zum Injizieren als auch als Augentropfen geeignete Piroxicam-
Lösungen erhalten werden können, wenn 1 bis 5 Gew.-%
4-(Hydroxy)-2-(methyl)-N-(2′-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-
3-(carboxamid)-1,1-di-(oxyd) [Piroxicam], 0,5 bis 5 Gew.-%
Natriumglycincarbonat und 0,5 bis 12,0 Gew.-% bei der Herstellung
von flüssigen Arzneimitteln gebräuchliche Zusatzstoffe,
vorzugsweise viskositätserhöhende, oberflächenaktive
und/oder chelatbildende Stoffe, in Wasser gelöst werden.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung,
daß in Gegenwart von Natriumglycincarbonat der Formel
sowie von bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln
gebräuchlichen Zusatzstoffen eine 1 bis 5 Gew.-% Piroxicam
enthaltende wäßrige Lösung, die einen pH-Wert von 8 bis 9
hat, ihre Stabilität bei Raumtemperatur mindestens 2 Jahre
lang bewahrt und bei parenteraler, beispielsweise intra
muskulärer oder subkutaner, Verabreichung keine gewebeschädigende
Wirkung ausübt, hergestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind daher wäßrige Piroxicam-
Lösungen mit erhöhter Stabilität und ohne gewebeschädigende
Wirkung mit einem Gehalt an
- a) 1 bis 5 Gew.-% 4-(Hydroxy)-2-(methyl)-N- (2′-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-(car boxamid)-1,1-di-(oxyd) [Piroxicam] und
- b) 0,5 bis 12,0 Gew.-% von 1 oder mehr bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln gebräuchlichen Zusatzstoff(en),
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie auch
- c) 0,5 bis 5 Gew.-% Natriumglycincarbonat
enthalten.
Zweckmäßig enthalten die erfindungsgemäßen Piroxicam-
Lösungen als Zusatzstoff(e) [Bestandteil(e) b)] 1 oder
mehr viskositätserhöhende[n], oberflächenaktive[n] und/oder
chelatbildende[n].
Vorteilhaft ist/sind der/die viskositätserhöhende(n)
Zusatzstoff(e) Poly-(vinylpyrrolidon), Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, das Natriumsalz der Carboxymethylcellulose,
Gelatine, Celluloseglykolat und/oder Sorbit.
Zweckmäßig liegt/liegen er/sie in Mengen von 1 bis 10 Gew.-%
vor.
Vorteilhaft ist/sind der/die oberflächenaktive(n) Zu
satzstoff(e) Poly-(glykoläther), wie Poly-(äthylenglykol)-
nonylphenyläther, Poly-(äthylenglykol)-sorbitanmonolaurat,
Poly-(äthylenglykol)-stearat und/oder Poly-(äthylen
glykol-propylenglykoläther). Zweckmäßig liegt/liegen
er/sie in Mengen von 0,01 bis 1,0 Gew.-% vor.
Vorteilhaft ist/sind der/die chelatbildende[n] Zu
satzstoff(e) [ein] Natriumsalz(e), vorzugsweise das Di
natriumsalz, der Äthylendiamin-tetraessigsäure. Zweck
mäßig liegt/liegen er/sie in Mengen von 0,01 bis 0,1 Gew.-%
vor.
Besonders bei Augentropfen ist/sind in den erfindungsgemäßen
Piroxicam-Lösungen vorteilhaft auch [ein] die Keim
freiheit der Lösung begünstigende[r] Zusatzstoff(e) mit
bakteriostatischer Wirkung, beispielsweise 1,1,1-Tri-
(chlor)-2-(methyl)-propan-2-ol, Cetylpyrimidiumchlorid,
p-Hydroxybenzoesäure-methylester, p-Hydroxybenzoesäure
propylester und/oder das Natriumsalz von S-[Äthylqueck
silber(II)]-thiosalicylsäure enthalten. Zweckmäßig liegt/
liegen er/sie in (Gesamt)-mengen von 0,0001 bis 0,05 Gew.-%
vor.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Piroxicam-Lösungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß a), b) und c) in Wasser
mit einer Temperatur von 80 bis 100°C gelöst werden.
Vorteilhaft wird wie folgt vorgegangen. Es werden im
Großteil der notwendigen Menge des destillierten Wassers
bei 80 bis 100°C der/die bei der Herstellung von flüssigen
Arzneimitteln gebräuchliche[n] Zusatzstoff(e) [Be
standteil(e) b)] und dann das Natriumglycincarbonat [Be
standteil c)] und in der erhaltenen Lösung, vorzugsweise
bei 90 bis 100°C, das Piroxicam [Bestandteil(e) a)] gelöst.
Nach dem vollständigen Lösen wird die Endmasse der
Lösung durch Zugabe von weiterem destilliertem Wasser eingestellt.
Die Lösung wird durch einen kleinporigen Filter
filtriert und bei der Herstellung von injizierbaren Lösungen
in Ampullen und bei der Herstellung von Augentropfen
in Tropffläschchen gefüllt. Die Ampullen werden
plombiert und wärmesterilisiert.
Proben der gemäß dem Beispiel 1 hergestellten Piroxicam-
Lösung werden seit 2 Jahren bei Raumtemperatur gelagert. Eine
Ausschreibung von festem Material wurde nicht beobachtet, die
Qualitätsmerkmale der Lösung (Lösungsfarbe, pH-Wert, Wirk
stoffgehalt) haben sich nicht verändert. Demzufolge können
die erfindungsgemäßen Piroxicam-Lösungen mindestens 2 Jahre
lang gelagert werden, ohne Schaden zu erleiden.
Die Toxizität der gemäß dem Beispiel 1 hergestellten
Piroxicam-Lösung wurde an Ratten mittels intramuskulärer
Verabreichungen untersucht. Innerhalb der 14tägigen Beobachtungszeit
konnte bei Dosen von 1, 2, 5 und 8 ml/mg kein Verenden
beobachtet werden. Somit liegt der LD₅₀-Wert der Lösung
über 8 ml/kg, das heißt mit der Wirkstoffkonzentration
ausgedrückt über 160 mg/kg. Zum Vergleich liegt der LD₅₀-
Wert der bekannten 2 Gew.-% Piroxicam, 2 Gew.-% Benzylalkohol,
3 Gew.-% Nicotinamid, 40 Gew.-% Propylenglykol und
destilliertes Wasser enthaltenden Lösung bei 160 mg/kg.
Mit der gemäß dem Beispiel 1 hergestellten Piroxicam-
Lösung wurde nach subkutaner Behandlung auch ein Gewebetoleranz-
Prüfversuch an Ratten durchgeführt. Es wurden jeweils
0,3 ml der Lösung 3 männlichen und 3 weiblichen Ratten
injiziert. Innerhalb der 14tägigen Beobachtungszeit
konnte keine gewebeschädigende Wirkung beobachtet werden.
Demzufolge übt die Lösung bei ihrer Injizierung keine gewebeschädigende
Wirkung aus.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist außerordentlich einfach
durchführbar und gewährleistet eine Piroxicam-Lösung
mit hoher Stabilität und ohne gewebeschädigende Wirkung, die
sich sowohl zum Injizieren als auch als Augentropfen eignet.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Es wurden 900 ml Wasser zum Sieden erhitzt, und darin
0,30 mg des Dinatriumsalzes der Äthylendiamin-tetraessigsäure,
50 g Poly-(vinylpyrrolidon) [Kollidon® PF 12] und
17 g Natriumglycincarbonat gelöst. Der Lösung wurden 20 g
Piroxicam zugesetzt und bei 90 bis 100°C gelöst, wobei die
Lösung mittels Durchblasen von Stickstoffgas gerührt
wurde. Nach vollständigem Lösen wurde das Volumen der Lösung
mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt, dann
wurde homogenisiert. Die Lösung mit einem pH-Wert von 8,5
wurde durch ein Filterblatt (Porengröße: 0,45 µm) filtriert
und in Ampullen mit einem Fassungsvermögen von je
1 ml gefüllt. Die Ampullen wurden verplompt und 20 Minuten
lang bei 120°C sterilisiert.
Es wurden in 90 ml destilliertem Wasser bei einer Temperatur
von 80 bis 100°C 5 g Poly-(vinylpyrrolidon), 0,03 g
des Dinatriumsalzes der Äthylendiamin-tetraessigsäure, 0,1 g
Poly-(äthylenglykol-propylenglykol)-äther [Pluronic®F-68;
Hersteller: Wyandotte], 1,7 g Natriumglycincarbonat und
0,0001 g des Natriumsalzes der S-[Äthylenquecksilber(II)]-thiosalicylsäure
gelöst. In der erhaltenen Lösung wurden bei 90
bis 100°C 2 g Piroxicam gelöst, wobei die Lösung mittels
Durchblasens von Stickstoffgas gerührt wurde. Die reine Lösung
wurde mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt,
homogenisiert und in mit einer Tropfvorrichtung ausgestat
tete Ampullen mit einem Fassungsvermögen von je 10 ml gefüllt.
Die erhaltene Lösung kann als Augentropfen Verwendung
finden.
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben vorgegangen und
eine Lösung der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
| Piroxicam | |
| 5,0 Gew.-% | |
| Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure | 0,1 Gew.-% |
| Natriumglycincarbonat | 2,4 Gew.-% |
| Poly-(äthylenglykol-propylenglykol)-äther [Pluronic®F68] | 0,5 Gew.-% |
| Poly-(vinylpyrrolidon) | 10,0 Gew.-% |
| Natriumsalz der S-[Äthylquecksilber(II)]-thiosalicylsäure | 0,001 Gew.-% |
| Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf | 100,00 Gew.-% |
Die erhaltene Lösung kann als Augentropfen verwendet
werden.
Claims (5)
1. Wäßrige Piroxicam-Lösungen mit erhöhter Stabilität
und ohne gewebeschädigende Wirkung mit einem Gehalt
an
- a) 1 bis 5 Gew.-% 4-(Hydroxy)-2-(methyl)-N- (2′-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-(carboxamid)-1,1-di-(oxyd) [Piroxicam] und
- b) 05 bis 12,0 Gew.-% von 1 oder mehr bei der Herstellung von flüssigen Arzneimitteln gebräuchlichen Zusatzstoff(en),
dadurch gekennzeichnet, daß sie auch
- c) 0,5 bis 5 Gew.-% Natriumglycincarbonat
enthalten.
2. Piroxicam-Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Zusatzstoff(e) [Bestandteil(e)
b)] 1 oder mehr viskositätserhöhende[n], oberflächenaktive[n]
und/oder chelatbildende[n] enthalten.
3. Verfahren zur Herstellung der Piroxicam-Lösungen nach
Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
a), b) und c) in Wasser mit einer Temperatur von
80 bis 100°C löst.
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