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WO2002020461A1 - 3-amino-1-indanole, technique de synthese de ce compose et procede de resolution optique - Google Patents

3-amino-1-indanole, technique de synthese de ce compose et procede de resolution optique Download PDF

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Publication number
WO2002020461A1
WO2002020461A1 PCT/JP2001/007736 JP0107736W WO0220461A1 WO 2002020461 A1 WO2002020461 A1 WO 2002020461A1 JP 0107736 W JP0107736 W JP 0107736W WO 0220461 A1 WO0220461 A1 WO 0220461A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
indanol
optically active
formula
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/007736
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuhiko Saigo
Kazushi Kinbara
Yoshiyuki Katsumata
Original Assignee
Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daicel Chemical Industries, Ltd. filed Critical Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority to EP01963473A priority Critical patent/EP1316542A4/en
Priority to MXPA02004538A priority patent/MXPA02004538A/es
Publication of WO2002020461A1 publication Critical patent/WO2002020461A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a novel substance, 3-amino-1-indanol and a method for synthesizing the same, furthermore, an optically active substance of 3-amino-1-indanol, an optical resolution method thereof, and the optically active substance as an active ingredient.
  • the present invention relates to a separating agent for optical isomers. Conventional technology
  • Amino innoxol is an important intermediate of various fine chemical derivatives including bioactive substances such as medicines and pesticides.
  • bioactive substances such as medicines and pesticides.
  • cis-11-amino-2-indanol is described in J.Med.Chem., 35, 2525 (1992), J.Med.Chem., 35, 1702 (1992), J..Med.Chem, 35,1685 ( 1992) and the like have disclosed that it is an effective intermediate for the production of anti-HMV drugs.
  • optically active aminoindanols are effective as a separating agent for optically active carboxylic acids (chiral acids).
  • chiral acids for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-51-17442 discloses 1-aminoindane. An all-chiral acid separation process is disclosed.
  • 3-Amino-11-indanol is also a compound expected as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and agricultural chemicals, or as a chromatographic separation agent or a racemic optical resolution agent, but its synthesis. Establishment was strongly desired. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have obtained a novel substance 3-amino-1-indanol, an easy method for synthesizing 3-amino-1-indanol using easily available raw materials, and furthermore, a novel method.
  • An effective optical resolution method for the obtained 3-amino-1-indanol and a separating agent for an optical isomer containing the optically active 3-amino-1-indanol as an active ingredient were found, and the present invention was completed. I got it.
  • the present invention provides 3-amino-1-yl represented by the formula (I).
  • the OH group and the NH 2 group have a cis configuration or a trans configuration, and may be a racemic form or an optically active form.
  • A represents an RCO- or ROCO- group.
  • R is an alkyl group or an aryl group having 1 to 30 carbon atoms.
  • the compound represented by the formula (IV) is obtained by subjecting this compound to Friedel-Crafts acylation.
  • a mixture of an optically active form of amino-1-indanol and an optically active form of 3-amino-1-indanol represented by the above formula (I) is reacted with liponic acid to produce diastereomer monosalt.
  • Separation method for optical resolution of 3-amino-1-indanol, and separation for optical isomers containing an optically active isomer of 3-amino-11-indanol represented by the above formula (I) as an active ingredient Provide the agent.
  • the present invention also provides a use of the optically active 3-amino-11-indanol represented by the above formula (I) as a separating agent for optical isomers. Further, the present invention provides a method for optically separating a racemate of a compound to be separated, using an optically active 3-amino-11-indanol represented by the above formula (I).
  • the 3-amino-11-indanol represented by the formula (I) of the present invention may be a cis or trans form, or a racemic or optically active form.
  • 3-phenyl-3-alanine (II) which is a starting material, can be synthesized from benzaldehyde, malonic acid and ammonium acetate by a known method.
  • the resulting [phenylene] 8-alanine ( ⁇ ) serves as a protecting group for an amino group such as acetic anhydride, benzoyl chloride, 9-fluorenylmethyl methyl formate, benzyloxycarbonyl, di-t-butyl dicarbonate, etc.
  • an amino group such as acetic anhydride, benzoyl chloride, 9-fluorenylmethyl methyl formate, benzyloxycarbonyl, di-t-butyl dicarbonate, etc.
  • a compound having the indane skeleton represented by the formula (IV) can be obtained by performing a Friedel-Crafts acylation reaction of the compound ( ⁇ ).
  • Friedel-Crafts Ashiru can, for example, firstly, the addition of PC 1 5 Compound ( ⁇ ), Echirueteru, were reacted in a solvent such as TH F, further, in a solvent such as methylene chloride, 0-5 It carried out by reacting the addition of a l C 1 3 at a temperature of at. The outline of the reaction so far is shown in the following reaction formula.
  • A represents the same meaning as described above, Ac represents an acetyl group, and Ph represents a phenyl group.
  • the reduction from the carbonyl group to the hydroxyl group can be performed by using a metal hydride reagent such as sodium borohydride.
  • (sat) 1-trans-1-amino-1-indanol (racemic) (1-1) can be obtained.
  • a purification method for example, a salt of the mixture (I) and 2-arylcarboxylic acid such as 2-naphthyl acetic acid is formed, and the mixture is heated to reflux in a solvent such as methylene chloride and left at room temperature. Is preferably used. According to this method, only the trans-form salt can be selectively crystallized.
  • the obtained mixture (VI) of the cis-form and the trans-form is purified by chromatography, recrystallization or the like to obtain (S) -1-cis-1-N-acyl-3-aminoindan-1-ol (VII).
  • the obtained 1-cis-N-acyl-3-amino-indan-1-ol (VII) is heated under reflux with a suitable basic organic solvent ⁇ and then extracted with a suitable organic solvent. It is possible to obtain 1cis-1-3-amino-1 11 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ (racemic) (1-2).
  • the basic organic solvent is preferably a mixed solution of sodium hydroxide and ethanol, and the extraction solvent is preferably methylene chloride.
  • the optical resolution of the racemic 3-amino-1-indanol can be carried out by a diastereomer salt method using an optically active carboxylic acid.
  • an optically active carboxylic acid there is no particular limitation on the optically active luponic acid to be used, but it is preferable to use dibenzoyltartaric acid since an optically active substance can be efficiently obtained.
  • the solvent used for optical resolution is not particularly limited, but a water-ethanol mixed solvent Is preferred.
  • the crystallization temperature is in the range of 0 to 6, preferably 10 to 40 ° C. If necessary, the crystallized diastereomer salt can be recrystallized to obtain a crystalline diastereomer salt having higher optical purity.
  • optically active 3-amino-1-indanol obtained as described above is useful as a separating agent for optical isomers, particularly as an optical resolving agent for a racemic optically active carboxylic acid.
  • optically active carboxylic acid using an optically active form of 3-amino-11-indanol
  • the optically active form of 3-amino-11-indanol and the racemic form of the optically active carboxylic acid are mixed with a suitable solvent.
  • An optically active carboxylic acid can be obtained by a method of precipitating a diastereomer salt after mixing in an aqueous solution.
  • a carboxylic acid having an aryl group at the 2-position can be preferably optically resolved.
  • the novel 3-amino-11-indanol of the present invention is a very important compound as a synthetic intermediate of medicines and agricultural chemicals, especially pharmaceuticals.
  • optically active 3-amino-1-indanol can be widely used as a separating agent for optically active carboxylic acids.
  • FIG. 1 is a CD spectrum of the optically active component (1-2) obtained in (3) of Example 2.
  • the filtrate of the first recrystallization was concentrated under reduced pressure, basified with 50 mL of 1N aqueous NaOH, and extracted with methylene chloride (4 ⁇ 20 OmL). The organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried under vacuum. To this was added 7.20 g (0.019m o 1) of D-(-)-dibenzoyltartaric acid and recrystallized three times using a mixed solvent of water and ethanol to obtain optically pure (1R, 3R) —Trans-1-Amino-1-Indanol-1 D-(-)-Dibenzoyl tartrate (3.15 g) was obtained.
  • the optical purity was determined by HPLC under the following conditions.
  • the fractions of the first component (1-2) and the second component (1-2) collected by HP LC were concentrated, made basic by adding a 10% aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with a black hole form.
  • the desired optically active component I (I-I 2) yield 28%, A purity of 97.3% ee
  • an optically active component 1 (I-12) yield 18%, optical purity 95% ee
  • the optical purity was determined under the same conditions as in Example 1.
  • Fig. 1 shows the CD spectrum of the optically active component (1-2).
  • CD CD (CHC 1 3, 5.4X10- 4 M, bandwidth: 1.0 nm, response: LSEC, sensitivity: Low, measuring range: 450 ⁇ 260nm, de Isseki capture interval: 0.5 mN, scanning rate: 100 nm / min , Integration times: 8 times) — 5.6mdeg (285nm), -5.0mdeg (296nm)
  • the separating agent of the present invention equimolar amounts of the separating agent and the racemate of the compound to be separated were dissolved in acetonitrile and cooled to 4 ° C. to precipitate crystals.
  • the separation agent and the racemate of the compound to be separated are dissolved by heating in an equimolar amount in a mixed solvent of water and ethanol (1: 1), and left at 26 to crystallize. Was precipitated. Table 1 shows the results.

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Description

明細書
3—アミノー 1ーィンダノール、 その合成方法及び光学分割方法 技術分野
本発明は新規物質である 3—ァミノ _ 1—ィンダノール及びその合成法、 更 には 3—アミノー 1—インダノールの光学活性体、 及びその光学分割方法、 並 びにこの光学活性体を有効成分とする光学異性体用分離剤に関するものである。 従来の技術
ァミノイングノールは、 医 ·農薬等の生理活性物質を始めとする、 種々のフ ァインケミカル誘導体の重要な中間体である。 例えば、 シス一 1一アミノー 2 ーィンダノールは、 J.Med.Chem.,35,2525(1992), J.Med. Chem., 35, 1702(1992), J..Med.Chem,35,1685(1992)等に、抗 HMV薬製造の有効中間体であることが開 示されている。
また、 光学活性なァミノインダノール類は、 光学活性カルボン酸 （キラル酸） の分離剤として有効であり、 例えば特表平 1 1— 5 1 1 7 4 2号公報には 1— ァミノインダン一 2—オールによるキラル酸分離プロセスが開示されている。
3—アミノー 1一インダノールも、 医 ·農薬の合成中間体、 またはクロマト 分離剤やラセミ体の光学分割剤等として期待される化合物であるが、 その合成 【こ成功した例はなく、 合成方法の確立が強く望まれていた。 発明の開示
本発明者らは前記課題を解決するべく鋭意研究した結果、 新規物質である 3 ーァミノ— 1ーィンダノール、 及び入手容易な原料を用いた安易な 3—ァミノ - 1—インダノールの合成方法、 更には得られた 3—アミノー 1一インダノー ルの有効な光学分割方法、 並びにこの 3—アミノー 1ーィンダノールの光学活 性体を有効成分とする光学異性体用分離剤を見出し、 本発明を完成させるに至 つた。
即ち、 本発明は、 式 （I) で表される 3—アミノー 1一 -ルを提供 する。
Figure imgf000004_0001
式中、 OH基と NH2基はシス配置またはトランス配置であり、 ラセミ体でも光 学活性体でもよい。
また、 本発明は、 式 （II)
(Π)
Figure imgf000004_0002
で表される jS—フエ二ルー β—ァラニンのアミノ基を保護基で保護して、 式
(III)
Figure imgf000004_0003
(式中、 Aは RCO—又は ROCO—基を示す。 ここで Rは炭素数 1〜30の アルキル基又はァリール基である。）
で表される化合物を得、 この化合物を Friedel-Craftsァシル化することにより 式 （IV)
Figure imgf000004_0004
(式中、 Aは前記と同じ意味を示す。）
で表される化合物を得、 更にこの化合物の保護基の除去及び還元を行うことを 特徴とする、 上記式 （I ) で表される 3—ァミノ— 1—インダノールの合成方 法、 更には 3—アミノー 1—インダノールの光学活性体、 及び上記式 （I ) で 表される 3—ァミノ— 1ーィンダノールの光学活性体混合物を光学活性力ルポ ン酸と作用させた後、 生成するジァステレオマ一塩を分離することを特徴とす る 3—アミノー 1—インダノールの光学分割方法、 並びに上記式 （I ) で表さ れる 3—ァミノ一 1—ィンダノールの光学活性体を有効成分とする光学異性体 用分離剤を提供する。 また、 本発明は、 上記式 （I ) で表される 3—アミノー 1一インダノールの光学活性体を光学分異性体用分離剤として用いる用途を提 供する。 更に本発明は、 上記式 （I ) で表される 3—アミノー 1一インダノー ルの光学活性体で、 分離対象化合物のラセミ体を光学分離する方法を提供する。 本発明の式 （I ) で表される 3—ァミノ一 1一インダノールは、 シス体又は トランス体、 あるいは、 ラセミ体又は光学活性体であってもよい。
出発原料となる) 3—フエ二ルー 3—ァラニン（II) は、 ベンズアルデヒドとマ ロン酸と酢酸アンモニゥムから公知の方法で合成することができる。 得られた —フエ二ルー ]8—ァラニン (Π)は、 無水酢酸、 塩化べンゾィル、 9一フルォレ ニルメチルクロ口ホルメート、 塩化ベンジルォキシカルポニル、 ジ t—ブチル ジカルボネート等の、 ァミノ基の保護基となりうる基を有する化合物を用いて、 そのアミノ基を保護基で保護して化合物 （III) を得る。 ァミノ基の保護基とし ては、 ァセチル基、 ベンゾィル基が好ましく、 ァセチル基が更に好ましい。 次 いで化合物 （ΙΠ) の Friedel-Craftsァシル化反応を行うことで、 式 （IV) で表 されるィンダン骨格を持つ化合物を得ることができる。 Friedel-Craftsァシル化 は、 例えば、 まず、 化合物 （ΙΠ) に P C 1 5 を添加し、 ェチルエーテル、 TH F等の溶媒中で反応させた後、 更に、 塩化メチレン等の溶媒中で、 0〜5での 温度で A l C 1 3を加えて反応させることにより行う。 ここまでの反応の概要を 以下の反応式に示す。
Figure imgf000006_0001
(Π) (HI)
Figure imgf000006_0002
( IV )
式中、 Aは前記と同じ意味を示し、 A cはァセチル基、 P hはフエ二ル基を示 す。
続いて得られた化合物 （IV) の保護基の除去及び還元を行うことで、 3—ァ ミノ— 1—インダノールを得ることができるが、 化合物 （IV) の保護基の除去 及び還元の方法により、 トランス体とシス体の割合を変化させることができ、 トランス体及びシス体を選択的に合成することができる。 以下、 トランス体及 びシス体の合成法について詳述する。
まず、 化合物 （IV) からの （士） 一トランス一 3—アミノー 1—インダノ一 ル （ラセミ体） （I一 1 ) の合成方法の概要を下記に示す。
NaBH4 エタノー Jレ
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
trans： cis = 3 : 1 式中、 Aは前記と同じ意味を示す。
即ち、 上記で得られた化合物 （IV) を、 酸性条件下、 加熱還流を行い、 保護 基を除去して塩酸塩 （V) を得、 更に、 カルポニル基の還元を行うことにより、 式 （I ) で表される 3—アミノー 1—インダノールをトランス：シス = 3 ： 1 の割合でトランス体を優先的に入手することができる。 カルポニル基から水酸 基への還元は、 例えば水素化ホウ素ナトリウム等の金属ヒドリド試薬を用いる ことにより行うことができる。
上記で得られたトランス体とシス体の混合物 （I ) を精製することにより、 (土） 一トランス一 3—アミノー 1—インダノール （ラセミ体） ( 1 - 1 ) を得 ることができる。 精製法としては、 例えば、 混合物 （I ) と、 2—ナフチル酢 酸等の 2—ァリ一ルカルボン酸との塩を形成させ、 これを塩化メチレン等の溶 媒中で加熱還流して室温放置する方法が好適に用いられる。 この方法により、 トランス体の塩のみを選択的に結晶化させることができる。 続いて、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナト リゥム及び水酸化力リゥム等から選ばれるアル力リ水溶液を作用させた後、 適 当な有機溶媒で抽出することにより、 上記トランス体 （1—1 ) を得ることが できる。
次に化合物 （IV) からの （土） 一シス一 3—アミノー 1一インダノール （ラ セミ体） （1— 2 ) の合成方法の概要を下記に示す。
Figure imgf000008_0001
(VH) ( 1- 2 ) 式中、 Aは前記と同じ意味を示し、 A cはァセチル基、 E tはェチル基を示す。 即ち、 化合物 （IV) を適当な有機溶媒に溶解し、 例えば水素化ホウ素を用い て還元反応を行うことにより、 （士） —N—ァシルー 3—ァミノインダン一 1— オール （VI) をシス： トランス = 3 ： 1の割合でシス体を優先的に入手するこ とができる。 この時の反応溶媒としてはテトラヒドロフラン （TH F) が好ま しい。 また、 反応温度は— 1 0 0〜一 5 0 ^が好ましい。 次に、 得られたシス 体とトランス体の混合物 （VI) をクロマトグラフィー、 再結晶等で精製して、 (士） 一シス一 N—ァシルー 3—ァミノインダン一 1—オール （VII) を得る。 得られた（士） 一シス—N—ァシル— 3—ァミノインダン一 1—オール（VII) を適当な塩基性有機溶媒宁で加熱還流後、 適当な有機溶媒で抽出することによ り （士） 一シス一 3—ァミノ一 1一^ Γンダノール （ラセミ体） ( 1 - 2 ) を得る ことができる。 この時の塩基性有機溶媒としては、 水酸化ナトリウム—ェ夕ノ —ル混合溶媒が好ましく、 また、 抽出溶媒としては塩化メチレンが好ましい。
3一アミノー 1—ィンダノールのラセミ体の光学分割は、 光学活性カルボン 酸を用いたジァステレオマー塩法で行うことができる。 用いる光学活性力ルポ ン酸には特に制限はないが、 ジベンゾィル酒石酸を用いると効率よく光学活性 体を得ることができ好ましい。
光学分割時に使用する溶媒には特に制限はないが、 水一エタノール混合溶媒 が好ましい。 晶析温度は 0〜6 の範囲、 好ましくは 10〜40°Cの範囲が 良い。 必要であれば晶析したジァステレオマー塩を再結晶して、 さらに光学純 度の高い結晶性ジァステレオマー塩を得ることもできる。
上記のようにして得られる 3—ァミノ— 1一インダノールの光学活性体は、 光学異性体用分離剤、 特に、 光学活性カルボン酸のラセミ体の光学分割剤とし て有用である。
3—アミノー 1一インダノールの光学活性体を用いて、 光学活性カルボン酸 を光学分割するには、 3—アミノー 1一インダノールの光学活性体と、 光学活 性カルボン酸のラセミ体とを適当な溶媒中で混合した後、 ジァステレオマー塩 を析出させる方法により、 光学活性なカルボン酸を得ることができる。 特に 2 位にァリ一ル基を有するカルボン酸を好ましく光学分割することができる。 本発明の新規な 3—ァミノ一 1—インダノールは、 医 ·農薬、 とりわけ医薬 の合成中間体として極めて重要な化合物である。 更に光学活性な 3—アミノー 1—インダノールは、 光学活性カルボン酸の分離剤としても幅広く利用するこ とができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 2の （3) で得られた光学活性前成分— （1—2) の CDス ぺクトルである。 実施例
以下本発明を実施例を用いて具体的に説明する。 尚、 本発明はこれらの実施 例により制限されるものではない。
実施例 1 トランス一 3—ァミノ— 1—インダノールの合成
(1) (士） — β—フエニル一 β—ァラニン (II) の合成
ベンズアルデヒド 115 g (1. 08mo l)、 マロン酸 1 13 g (1. 08 mo 1 )、 酢酸アンモニゥム 167 g (2. 16mo 1 ) を、 エタノール 270 mLに加え、 加熱還流下 5時間攪拌した。 析出してきた白色結晶を濾過し、 濾 液を水一エタノール混合溶媒 （1 ： 4、 2. 5L) から再結晶を行い、 白色結 晶の標記化合物 （II) 85. 14 gを得た （収率 48%)。
(2) (士） 一 （N—ァセチル） 一 j3—フエニル一 /3—ァラニン （III) の合成 (1) で得た化合物 （II) 50 g (0. 33mo 1) を、 NaOH 13. 3
2 g (0. 32mo 1) を溶かした水 200 mLに溶解させ、 無水酢酸 78 g (0. 77mo 1) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 析出した白色結晶を濾過 し、 水で良く洗浄して真空加熱乾燥することにより、 標記化合物 （ΠΙ) 55. 85 gを得た （収率 89%)。
(3) (士） 一 （N—ァセチル） 一 3—ァミノインダン一 1一オン （IV) の合成 真空加熱乾燥後、アルゴン置換したナスフラスコに、 （ 2 )で得た化合物（III)
55. 00 g (0. 27mo l)、 PC 15 55. 31 (0. 27mo 1 ) を入れ、 これにェチルエーテル 16 OmL、 THF40mLを加え、 0でで 3 0分攪拌した後、 室温で 5時間攪拌した。 続いて、 溶媒を減圧留去し、 ェチル エーテル （3X 10 OmL) で洗浄し、 再びェチルエーテルを減圧留去した後、 真空乾燥した。 これに塩化メチレン 30 OmLを加え、 0°Cで攪拌しながら、 A 1 C 13 177 g (1. 35mo 1) をゆつくり加えた。 さらに室温で 2. 5時間攪拌した後、 1Lの氷を入れた 2 L三角フラスコに反応液を注ぎ、 A 1 C 13が完全に反応し終わったのを確認後、 塩化メチレン （4X40 OmL) で 抽出した。 有機層を硫化ナトリウムで乾燥させ、 乾燥剤を濾別した後、 溶媒を 減圧留去して真空乾燥することにより、 標記の粗生成物 （IV) 48. 70 gを 得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） により、 分 離、 精製し、 さらに酢酸ェチル （30 OmL) から再結晶を行うことにより、 標記化合物 （IV) 38. 24 gを得た （収率 76%)。
融点 155〜 158 °C
1H— NMR (CDC 13) δ -2.055(s,3H), 2.468(dd)lH,J=3.3,19.2), 3.216(dd,lH,J二 7.8,19.2), 5.681(dt,lH,J=3.3,7.8), 5.956(s,lH), 7.453- 7.754(m,4H)
(4) (士） 一 3—ァミノインダン一 1一オン塩酸塩 （V) の合成 (3) で得た化合物 （IV) 18. 26 g (0. 097mo 1 ) を、 IN 塩 酸水溶液 30 OmLに加え、 加熱還流下 5時間攪拌した。 反応が終了した と を確認後、 溶媒を減圧留去し真空乾燥することにより、 標記化合物 （V) 17. 51 gを得た。
融点 257 °C
1H— NMR (D20) δ =2.826-2.900(m,lH), 3.353(dd,lH), 5.158- 5.184(m,lH), 7.6S6-7.941(m,4H)
I R (KB r) 3450, 3000, 2900, 1730, 1600, 1490， 1370, 1290, 1260, 780 cm— 1
(5) (士） 一トランス一 3—アミノー 1一インダノ一ル （1— 1) の合成
(4) で得た化合物 （V) 17. 51 gをエタノール 45 OmLに溶解し、 0°Cに冷却して N aBH4 2. 76 g (0. 072 m o 1 ) を徐々に加え、 一 晚攪拌した。溶媒を大部分減圧留去し、水 10 OmLを加え、塩化メチレン（5 X20 OmL) で抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別 後、 溶媒を減圧留去し、 真空乾燥することにより、 （士） 一 3—ァミノ一 1—ィ ンダノール （I) 7. 38 gを得た。 更に、 水層を減圧留去し真空乾燥後、 ェ 夕ノール 20 OmLを加え、 0でに冷却して NaBH4 1. 22 g (0. 07 2mo 1) を加えた後、 一晩攪拌した。 続いて、 溶媒を大部分減圧留去し、 水 10 OmLを加え、 塩化ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧留 去し、 真空乾燥することにより、 （士） 一3—アミノー 1一インダノール （I) 5. 97 gを得、 合わせて 13. 35 g (0. 089mo l) の （±) —3— アミノー 1_インダノール (I) (卜ランス体：シス体 =3 ： 1の混合物) を得 た。 これに、 2—ナフチル酢酸 17. 5 g (0. 094mo 1 ) を加え、 クロ 口ホルム 1Lを加えて加熱還流下、 数分間攪拌した後、 室温放置した。 析出し た白色塩を濾別し、 真空乾燥を行った。 これに IN NaOH水溶液 100m Lを加えて液性を塩基性にし、 塩化メチレン （5X30 OmL) で抽出した後、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 真空乾燥し、 さらにべ ンゼン一石油ェ一テル （5 ： 1、 30 OmL) から再結晶を行うことにより、 白色結晶の標記化合物（士） 一 （I一 1) 7. 02 gを得た（2段階収率 49%)c 融点 108〜110°C
XH-NMR (D20) δ =1.583(br s,3H), 2.056(dt,lH,J=6.3,13.7)5 2.461(ddd,lH,J=3.0,6.3,13.7), 4.641(t,lH,J=6.3), 5.336(dd;lH,J=3.0,6.3), 7.306-7.426(m,4H)
I R(KB r)3350, 3300, 3125(br), 2925， 2700, 1650, 1320， 1300， 1040, 990, 780cm" 1
(6) (士） 一トランス一3—アミノー 1一インダノール （1— 1) の光学分割 (5) で得た化合物 （±) — （I一 1) 7. 52 g (0. 05mo 1 )、 L—
(+ ) —ジベンゾィル酒石酸 19. 25 g (0. 05 lmo 1 ) を、 水—エタ ノール混合溶媒 （1 : 1、 630mL) に加熱溶解させ、 室温で放置した。 析 出した結晶を濾過し、 さらに水一エタノール混合溶媒 （1 ： 1、 150mL) から再結晶を 3回行い、 濾過、 真空乾燥後、 光学的に純粋な （1 S， 3 S) — トランス— 3—ァミノ— 1一インダノール一 L一 （ + ) —ジベンゾィル酒石酸 塩 （5. 30 g) を得た。 これに IN N a OH水溶液 5 OmLを加えて液性 を塩基性にし、 塩化メチレン （4X 20 OmL) で抽出した。 有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 真空乾燥した。 これ をベンゼン一へキサン （1 : 1、 4 OmL) から再結晶することにより、 無色 結晶の （1R, 3 R) 一トランス一 3—アミノー 1—インダノール （1— 1) 1. 10 gを得た （収率 29%、 光学純度 99%e.e.以上）。
融点 112〜： L 13. 5で
[α] =39. 3 (c = 1. 00、 エタノール）
一方、 一回目の再結晶の濾液を減圧濃縮後、 1N NaOH水溶液50mL により液性を塩基性にし、 塩化メチレン （4X20 OmL) で抽出した。 有機 層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧留去し、 真空乾 燥した。 これに、 D— (-) —ジベンゾィル酒石酸 7. 20 g (0. 019m o 1) を加え、 水一エタノール混合溶媒を用いて 3回再結晶を行うことにより、 光学的に純粋な （1R, 3R) —トランス一 3—アミノー 1—インダノール一 D- (―) —ジベンゾィル酒石酸塩 (3. 15 g) を得た。 これに IN Na 〇H水溶液 5 OmLを加えて液性を塩基性にし、 塩化メチレン （4X 200m L) で抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を 減圧留去後、 真空乾燥した。 これをベンゼン一へキサン （1 ： 1、 4 OmL) から再結晶することにより、 無色結晶の （1 S、 3 S) 一トランス一 3—アミ ノー 1一イングノール （1— 1) 1. 43 gを得た （収率 38%、 光学純度 9
Figure imgf000013_0001
融点 113. 5〜114°C
[α] =38. 1 (c = l. 00、 エタノール）
尚、 光学純度は HPLCにより下記条件で決定した。
カラム： CROWNPAK CR (ダイセル化学工業 （株） 製）
流速： 0. 5 mL/m i n
検出波長： 200 nm
展開溶媒： pH2 HC 104水溶液
ピーク：前 （I S, 3 S) — （I— 1)、 後 （1R, 3 R) — (1— 1) 実施例 2 シス— 3—アミノー 1—インダノールの合成
(1) (士） 一シス— N—ァセチルー 3—ァミノ一 1—インダノ一ル （VII) の 合成
実施例 1の （ 3 ) で得た化合物 （IV) 8. 0 g (0. 042mo 1 ) を TH F 10 OmLに溶解し、 — 78°Cに冷却したのち、 1. 01M BH3/THF 42mL (0. 042mo 1 ) を徐々に加え、 ー晚攪拌した。 1 N塩酸水溶液 を加え反応を停止したのち、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 乾燥剤を濾別後、 溶媒を減圧留去し、 真空乾燥することにより、
(士） 一N—ァセチルー 3—アミノー 1一^ rンダノール （シス体： トランス体
=3 ： 1の混合物） （VI) 6. 54 gを得た。 さらにシリカゲルカラムクロマト グラフィー （流出液、 酢酸ェチル） により精製し、 白色結晶 3. 33 gを得た。 続いてこれを酢酸ェチル （9 OmL) から 2回再結晶し、 標記化合物 （士） 一 (VII) 1. 45 gを得た （2段階収率 18%)。 融点 170〜172°C
1H— NMR (CDC 13) δ =1.80(dt,lH,J=5.7,8.1), 2.01(s,3H),
2.57(d,lH,J二 6.3), 2.92(ddd,lH,J=6.6,7.5,13.8), 5.15(dd,lH,J=6.3,13.1), 5.30(dd，lH，J=7.5,13，5)， 7.32-7.46(m,4H)
I R (KB r) 3400, 3300, 1640, 1550, 1280, 1060, 990, 780, 760 cm—1
(2) (士） 一シス一 3—アミノー 1一インダノール （1—2) の合成
( 1 ) で得た （士） 一 （VII) 4. 09 g (0. 02 lmo 1 ) を、 1 N水酸 化ナトリウム溶液一エタノール混合溶媒 （10 OmL ： 1 OmL) に加熱溶解 させ、 6日間加熱還流した。 室温まで冷却後、 塩化メチレン （4X20 OmL) で抽出した。 有機層を硫化ナトリウムで乾燥後、 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧 留去後、 真空乾燥し、 標記化合物 （士） 一 （1—2) 2. 41 gを得た （収率 融点 67 75 °C
'H-NMR (CDC 13) 5 =1.64(dt,lH,J=6.6,1.2), 2.13(br s,3H), 2.8 l(dt,lH,J=6.6, 13.2), 4.24(t,lH,J=6.3), 5.05(t,lH,J=6.0), 7.302- 7.443(m,4H)
I R (KB r) 3350, 1580, 1460, 1340, 1050, 770, 740 cm-1
(3) (士） —シス一 3—アミノー 1一インダノール （1—2) の光学分割
(2) で得た化合物 （士） 一 （1—2) を下記の H PLC条件にて光学分割 した。
カラム： CROWNPAK CR ( + ) (ダイセル化学工業 （株） 製） 流速： 1. OmL /m i n
検出波長： 220 nm
展開溶媒： p H 1. 9 HC 104水溶液
温度： 10 °C
HP LC分取された前成分一 （1—2) と後成分一 （1—2) の各フラクシ ヨンは、 濃縮後 10%苛性ソーダ水溶液を加えて塩基性にした後、 クロ口ホル ムで抽出することにより目的の光学活性前成分一 （I一 2) (収率 28%、 光学 純度 97. 3 %e.e)と光学活性後成分一（ I一 2 ) (収率 18%、光学純度 95 % e.e) を得た。 尚、 光学純度は実施例 1と同様の条件で決定した。
光学活性前成分— （1—2) の I R、 — NMR及び CDの測定結果を以下 に示す。 また光学活性前成分— （1—2) の CDスペクトルを図 1に示す。
I R (neat) 3350， 1645, 1580, 1455， 1325, 1090， 1045， 760, 735cm一1
^-NMR (300MHz) (CDC 13) δ =1.63(ddd，lH,J=6.6,6.6,6.6Hz)， 2.43(bs,3H+H20), 2.73(ddd,lH,J=6.6,6.6,6.6Hz), 4.21(dd,lH,J=6.6,6.6Hz), 5.02(dd,lH,J=6.6,6.6Hz), 7.2-7.5(m,4H) ppm
CD (CHC 13、 5.4X10— 4M、 バンド幅： 1.0nm、 レスポンス： lsec、 感 度： Low、測定範囲： 450〜260nm、デ一夕取込間隔： 0.5mn、走査速度： 100nm/min、 積算回数： 8回） — 5.6mdeg(285nm)， -5.0mdeg(296nm)
応用例
実施例 1の （6) で得られた、 （1 S、 3 S) 一トランス一 3—ァミノ一 1— インダノール、 比較のために、 表 1に示す （1 S、 2 S) 一トランス一 1—ァ ミノ一 2—インダノール及び （1 S、 2 S) 一トランス一 2—アミノー 1—ィ ンダノールを分離剤として用い、 ジァステレオマ一晶析法で、 表 1に示す分離 対象化合物 1及び 2のラセミ体の光学分割を行つた。
即ち、 本発明の分離剤の場合は、 分離剤と分離対象化合物のラセミ体とを、 当モル量ずつ、 ァセトニトリルに溶解させ、 4°Cに冷却して結晶を析出させた。 また、 比較の分離剤の場合は、 分離剤と分離対象化合物のラセミ体とを、 当モ ル量ずつ、 水一エタノール混合溶媒 （1 ： 1) に加熱溶解させ、 26でで放置 して結晶を析出させた。 結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000016_0001
表 1の結果より、 本発明の分離剤は、 比較の分離剤に比べ、 分離対象化合物 のラセミ体を効率よく分離できることがわかる。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I) で表される 3—ァミノ インダノール。
Figure imgf000017_0001
式中、 OH基と NH2基はシス配置またはトランス配置であり、 ラセミ体でも光 学活性体でもよい。
2. 式 （II)
Figure imgf000017_0002
で表される ;3—フエ二ルー i3—ァラニンのアミノ基を保護基で保護して、 式 (III)
Figure imgf000017_0003
(式中、 Aは RCO—又は ROCO—基を示す。 ここで Rは炭素数 1〜30の アルキル基又はァリ一ル基である。）
で表される化合物を得、 この化合物を Friedel-Craftsァシル化することにより 式 （IV)
Figure imgf000017_0004
(式中、 Aは前記と同じ意 を示す。）
で表される化合物を得、 更にこの化合物の保護基の除去及び還元を行うことを 特徴とする請求項 1記載の 3—アミノー 1ーィンダノールの合成方法。
3 . 光学活性体である請求項 1記載の 3—アミノー 1一インダノール。
4 · 請求項 1記載の 3—アミノー 1ーィンダノールの光学活性体混合物を 光学活性カルボン酸と作用させた後、 生成するジァステレオマ一塩を分離する ことを特徴とする 3—アミノー 1ーィンダノールの光学分割方法。
5 . 請求項 1記載の 3—アミノー 1—ィンダノールの光学活性体を有効成 分とする光学異性体用分離剤。
6 . 請求項 3記載の 3—アミノー 1—ィンダノールの光学活性体を光学分 異性体用分離剤として用いる用途。
7 . 請求項 3記載の 3—アミノー 1 _インダノールの光学活性体で、 分離 対象化合物のラセミ体を光学分離する方法。
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