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WO2001049650A1 - Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo - Google Patents

Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo Download PDF

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Publication number
WO2001049650A1
WO2001049650A1 PCT/ES2000/000486 ES0000486W WO0149650A1 WO 2001049650 A1 WO2001049650 A1 WO 2001049650A1 ES 0000486 W ES0000486 W ES 0000486W WO 0149650 A1 WO0149650 A1 WO 0149650A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
compound
hydroxycyclohexyl
general formula
dimethylaminomethyl
Prior art date
Application number
PCT/ES2000/000486
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Juan Huguet Clotet
Marisabel Mourelle Mancini
Elisabet De Ramon Amat
Original Assignee
Vita-Invest, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EA200200614A priority Critical patent/EA004770B1/ru
Priority to IL15039200A priority patent/IL150392A0/xx
Priority to AT00983358T priority patent/ATE284380T1/de
Priority to EEP200200365A priority patent/EE200200365A/xx
Priority to CA002395976A priority patent/CA2395976A1/en
Priority to BR0016882-3A priority patent/BR0016882A/pt
Priority to PL00356056A priority patent/PL356056A1/xx
Priority to MXPA02006514A priority patent/MXPA02006514A/es
Priority to EP00983358A priority patent/EP1251120B1/en
Priority to US10/169,177 priority patent/US6894076B2/en
Priority to SK925-2002A priority patent/SK9252002A3/sk
Priority to NZ520263A priority patent/NZ520263A/en
Priority to AU20126/01A priority patent/AU775918B2/en
Priority to DE60016631T priority patent/DE60016631D1/de
Priority to APAP/P/2002/002571A priority patent/AP1234A/en
Priority to HU0204147A priority patent/HUP0204147A3/hu
Application filed by Vita-Invest, S. A. filed Critical Vita-Invest, S. A.
Priority to JP2001550190A priority patent/JP2003519208A/ja
Priority to KR1020027008500A priority patent/KR20020063281A/ko
Publication of WO2001049650A1 publication Critical patent/WO2001049650A1/es
Priority to IS6440A priority patent/IS6440A/is
Priority to NO20023098A priority patent/NO20023098L/no
Priority to HR20020559A priority patent/HRP20020559A2/hr
Priority to BG106883A priority patent/BG106883A/xx

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to new esters derived from (RR, SS) -2-h ⁇ drox ⁇ benzoate 3- (2- d ⁇ met ⁇ lammomet ⁇ l-1-h ⁇ drox ⁇ c ⁇ clohex ⁇ l) phenyl, analogous to
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory compounds
  • opioid compounds have a number of moderate side effects, such as constipation, respiratory depression, tolerance and possibility of addiction.
  • US Patent 3652589 discloses a class of analgesic compounds with the structure of substituted cycloalkane phenol ethers having a basic group in the cycloalkyl ring. Among them, the compound (IR, 2R or 1S, 2S) -2- [(d ⁇ met ⁇ lam ⁇ no) met ⁇ l] -1- (3-methox ⁇ feml) cyclohexanol, commonly known as Tramadol, specifically claimed in said patent.
  • O-desmethyltramadol which has been described as one of the products of metabolization of Tramadol (Von. Lintz et al. Arzneim-Forsch ⁇ Drug Res) 31 (II); 5 1932-43 (1981).
  • the analgesic activity of Tramadol is attributed to its (+) isomer (Lars Poulsen et al. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644).
  • O-desmethyltramadol Although there are no data on the clinical use of the metabolite O-desmethyltramadol. 0 More recently, in EP 753506, new tramadol derivatives, O-desmethyl substituted, halogenated in position 1 and / or 3-substituted cyclohexyl have been described.
  • Tramadol has an opioid agonist effect. However, clinical experience with Tramadol indicates that despite this, it does not have some of the typical side effects of opioid agonists, such as respiratory depression (W. Vogel et al. Arzneim. Forsch (Drug Res)
  • the present invention relates to new derivatives of (RR, SS) -2-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxycyclohexyl) phenyl, analogues to Tramadol.
  • the analgesic activity of these compounds has proven to be superior to Tramadol.
  • the present invention describes and claims the products of general formula (I), their salts and optical isomers, as well as their method of production.
  • the present invention also relates to the use of said compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of pain.
  • Ri is halogen, optionally substituted C ⁇ -C L alkyl, OR .3 , NO implicaor optionally substituted aryl; where R- is alkyl C -.- C .. - R_ is H or CH.CO-.
  • R] is halogen, such as F, Cl, Br, substituted phenylhalo or (hydro) fluoroalkyl Ci-C,.
  • halogen such as F, Cl, Br, substituted phenylhalo or (hydro) fluoroalkyl Ci-C,.
  • the preferred compounds of the present invention are:
  • the compounds of general formula (I) of the present invention can be obtained by a general procedure characterized by reacting a compound of formula (II) with the corresponding acid or acid derivative of general formula (III):
  • L OH, halogen, —N / i 0 _R . or - CO-R 5 ,
  • R 3 C ⁇ -, 3 alkyl, phenyl, optionally substituted phenyl,
  • A: Alkyl, a phenyl ring optionally substituted by one or more substituents or a heterocyclic ring optionally substituted by one or more substituents.
  • L is OH or halogen.
  • the reaction is carried out in an inert solvent, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, dimethoxyethane or dioxane, preferably dichloromethane or tetrahydrofuran, in a temperature range between -20 ° C and 120 ° C, preferably between 0 ° C and 35 ° C to obtain compounds of higher purity, and preferably in the presence of a condensation-promoting agent to accelerate the reaction, such as carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, ethyl triethyl ethyl chloroformate, benzotriazoltosylate or diethylchlorophosphate triethylamine , preferably carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide.
  • an inert solvent such as dichloromethane,
  • R has the significance defined above.
  • the method used is that described by Eddy N.B. and Leimbach D. (J. Pharm. Exp. Ther. 107: 385-393, 1953).
  • the analgesic effect of the products was assessed by analyzing the behavior of the animals on a hot surface maintained at 55 ° C ⁇ 1 ° C.
  • the procedure consisted of placing the animals on the hot plate kept in a plexiglass cylinder 25 cm in diameter and 21 cm high and to determine the time it takes to jump from the hot surface. Animals were selected before the start of the test in such a way that those who remained for more than 10 seconds without jumping were not included in the group Than receive treatment.
  • Example No. 1 The compound of Example No. 1 was dissolved in 600 ml of isopropanol and 25 ml of 35% hydrochloric acid. The resulting solution was kept under stirring for 16 hours at 40 ° C. Isopropanol was evaporated, the residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane and added over 100 ml of an aqueous NaHCO solution; at pH 8. Extraction of the product was carried out and the aqueous phase was washed with new portions of dichloromethane (2x50 ml). The combined organic extracts were dried with filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude was purified by silica gel column chromatography (eluent: dichloromethane / acetone 9: 1 and increasing amounts of acetone) to obtain 12.4 g
  • Example No. 3 Operating analogously to that described in Example No. 3 and starting with 5.0 of the acid 2 ',' -Difluoro-3-h ⁇ drox ⁇ -biphen ⁇ l-4-carboxylic, 3.5 g of carbonyldumidazole, 5.0 g of 3- (2-d ⁇ met ⁇ lammomet ⁇ l-l-h ⁇ drox ⁇ c ⁇ clohex ⁇ l) phenol and 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran and after column chromatography on silica gel, 4.1 g of the title compound were obtained as a white foam
  • Table 1 shows the results of the pharmacological activity of various examples of the product of the invention, as well as Tramadol. The results are expressed as the% increase in the response time in the hot plate test. As can be seen, the compounds of the invention have activities up to three times higher than tramadol.

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Abstract

Nuevos ésteres derivados de (RR,SS)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)fenilo, análogos al Tramadol, procedimiento para su obtención y uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento con propiedades analgésicas.Estos nuevos productos de fórmula general (I) presentan una actividad analgésica superior al tramadol.

Description

NUEVOS ESTERES DERIVADOS DE (RR, SS) -2-HIDROXIBENZOATO DE 3- (2-DIMETII.AMINOMETIL-l-HIDROXICICLOHEXIL) FENILO
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos esteres derivados de (RR, SS) -2-hιdroxιbenzoato de 3-(2- dιmetιlammometιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenilo, análogos al
Tramadol. Los compuestos obtenidos presentan una actividad analgésica superior al tramadol.
Antecedentes de la invención
El tratamiento del dolor presenta una gran importancia dentro del campo de la medicina. Los agentes farmacológicos actualmente utilizados para el tratamiento del dolor, pueden englobarse mayoritariamente en dos grandes grupos: compuestos opiodes y antunflamatoπos no esteroideos (AINES) . Los AINES solo son útiles en el caso de dolor leve a moderado, el dolor severo tradicionalmente se ha tratado con compuestos opiodes . Sin embargo, dichos compuestos opiodes presentan una serie de efectos secundarios mdeseados, tales como estreñimiento, depresión respiratoria, tolerancia y posibilidad de adiccion.
La patente americana US 3652589 describe una clase de compuestos analgésicos con estructura de éteres de cicloalcanol fenol sustituidos teniendo un grupo auno de carácter básico en el anillo de cicloalquilo . Entre ellos destaca el compuesto (IR, 2R o 1S, 2S)-2- [ (dιmetιlamιno)metιl] -1- (3-metoxιfeml ) ciclohexanol, comunmente conocido como Tramadol, específicamente reivindicado en dicha patente.
Figure imgf000003_0001
Tramadol
Una serie de productos derivados de los anteriores, en los que se ha producido la deshidratacion en el anillo de cicloalcanol junto con la desmetilacion del metoxilo de la posición 3 del anillo de femlo, de estructura:
Figure imgf000003_0002
se hallan descritos en la patente holandesa NL 6610022.
Esta patente también describe productos derivados de los de la patente norteamericana citada, en los que el grupo metoxilo de la posición 3 del anillo de fenilo ha sido desmetilado. Es decir, productos de estructura:
Figure imgf000003_0003
Entre los productos descritos en esta patente se engloba el O-desmetiltramadol, el cual ha sido descrito como uno de los productos de metabolizacion del Tramadol (Von . Lintz y col. Arzneim-Forsch {Drug Res) 31 (II); 5 1932-43 (1981) . A su isómero ( + ) se atribuye la actividad analgésica del Tramadol (Lars Poulsen y col. Clin . Pharmacol . Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644). Aunque no existen datos sobre la utilización clínica del metabolito O-desmetiltramadol . 0 Mas recientemente, en la patente EP 753506, se han descrito nuevos derivados del tramadol, O- desmetilsustituidos, halogenados en posición 1 y/o 3- ciclohexil sustituidos.
El Tramadol posee un efecto agonista opioide. Sin 5 embargo, la experiencia clínica con Tramadol indica que a pesar de ello, no posee algunos de los efectos secundarios típicos de los agonistas opioides, tales como depresión respiratoria (W. Vogel y col. Arzneim. Forsch (Drug Res)
28 (I), 183 (1978)), estreñimiento (I. Arend y col. 0 Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 199 (1978), tolerancia
(L. Flohe y col, Arzneim . Forscn (Drug Res) 28 (I), 213
(1978)) y posibilidad de abuso (T. Yenagita y col,
Arzneim . Forscn (Drug Res) 28 (I), 158 (1978)). Se han detectado algunos efectos secundarios específicos del 5 Tramadol, causados al ser inyectado por vid intravenosa rápidamente (ι.v.), como sofocaciones y sudoracion.
Otro de los inconvenientes que presenta el Tramadol es su corta duración de acción (T. Matthiesen, T.
Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, "The experimental 0 toxi col ogy of tramadol : an overvi ew" , Toxi col ogy Let ters
95, 63-71, (1998) ) .
En base a todos los antecedentes anteriores, contin an siendo de ínteres nuevos compuestos con actividad analgésica mejorada. 5 Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de (RR, SS) -2-hidroxibenzoato de 3- (2-dimetilaminometil-l- hidroxiciclohexil) fenilo, análogos al Tramadol. La actividad analgésica de estos compuestos ha resultado ser superior al Tramadol.
En particular, la presente invención describe y reivindica los productos de fórmula general (I), sus sales e isómeros ópticos, asi como su procedimiento de obtención. La presente invención también se refiere a la utilización de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
Los productos de la presente invención se representan por la siguiente fórmula general (I):
Figure imgf000005_0001
(I)
*•* Indica posibilidad de carbonos asimétricos
donde:
Ri es halógeno, alquilo Cχ-CL opcionalmente sustituido, OR.3, NO„ o arilo opcionalmente sustituido; donde R- es alquilo C-.-C.. - R_ es H o CH.CO- .
Preferentemente R] es halógeno, tal como F, Cl, Br, fenilohalosustituido o (hidro) fluoroalquilo Ci-C, . En especial, los compuestos preferidos de la presente invención son:
- { RR-SS) -2-Acetoxι-4-trιfluorometιlbenzoato de 3- (2- dimetilaminómetιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenilo - { RR-SS) -2-Hιdroxι-4-tπfluorometιlbenzoato de 3-(2- di etilaminómetιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenilo
- { RR-SS) -4-Cloro-2-hιdroxιbenzoato de 3- (2- dimetilaminómetιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenilo
- (RR-SS) -2-Hιdroxι-4-metιlbenzoato de 3-(2- dιmetιlammometιl-1-hιdroxιcιclohexιl ) fenilo
- { RR-SS) -2-Hιdroxι-4-metoxιbenzoato de 3-(2- dimetilaminómetιl-1-hιdroxιcιelohexil ) fenilo
- { RR-SS) -2-Hιdroxι-5-nιtrobenzoato de 3-(2- dιmetιlammometιl-1-hιdroxιcιclohexιl ) fenilo - 2 ' , 4 ' -Dιfluoro-3-hιdroxι-bιfenιl-4-carboxιlato de 3- (2- dιmetιlamιnometιl-1-hιdroxι-cιclohexιl) -fenilo
Los compuestos de formula general (I) pueden obtenerse mediante los siguientes procedimientos, también objeto de la presente invención. DESCRIPCIÓN DE LOS MÉTODOS MÉTODO A
Los compuestos de formula general (I) de la presente invención pueden obtenerse mediante un procedimiento general que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con el correspondiente acido o derivado de acido de formula general (III):
Figure imgf000006_0001
(ID (III) (I) donde Ri y R; tienen la significación definida anteriormente, y
L = OH, halógeno, —N / i 0_R. ó - CO- R5,
siendo
R3 = Alquilo Cι-,3, fenilo, fenilo opcionalmente sustituido,
Y
R: = Alquilo, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes o bien un anillo heterociclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Preferentemente L es OH o halógeno.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1, 2-dicloroetano, acetato de etilo, dimetoxietano o dioxano, preferentemente diclorometano o tetrahidrofurano, en un margen de temperaturas comprendido entre -20°C y 120°C, preferentemente entre 0°C y 35°C para obtener compuestos de mayor pureza, y preferentemente en presencia de un agente favorecedor de la condensación para acelerar la reacción, tal como carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, etilcloroformiato trietila ina, benzotriazoltosilato o dietilclorofosfato trietilamina, preferentemente carbonildiimidazol o diciclohexilcarbo- diimida . Los compuestos de fórmula (II) se obtienen según los métodos descritos en la literatura (NL 6610022 ó Flick et al . Arzneim . Forsch/Drug Res . (1978), 28 (I), 107-113).
MÉTODO B Consiste en someter a un compuesto de fórmula general (la) en el que R_= CH-CO a una reacción de hidrólisis en medio ácido para obtener un compuesto de fórmula general (Ib) en el que R^= H: hidrólisis
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
(la) (Ib)
(R = CH„CO) (R = H;
donde R tiene la significación definida anteriormente.
A continuación se describen los métodos utilizados para detectar la actividad farmacológica de los compuestos.
Ensayos de la actividad analgésica
Método de la placa caliente
El método utilizado es el descrito por Eddy N.B. y Leimbach D. (J. Pharm. Exp . Ther. 107: 385-393, 1953). El efecto analgésico de los productos se valoro analizando el comportamiento de los animales sobre una superficie caliente mantenida a 55°C±1°C.
Se utilizaron ratones Swiss macho de 20-25 g de peso. Los compuestos en estudio se administraron por vía oral 1 hora antes de iniciar la prueba.
El procedimiento consistió en colocar los animales sobre la placa caliente mantenidos en un cilindro de plexiglass de 25 cm de diámetro y 21 cm de alto y para determinar el tiempo que tardan en saltar de la superficie caliente. Los animales se seleccionaron antes del inicio de la prueba de tal manera que aquellos que permanecieron mas de 10 segundos sin saltar no se incluyeron en el grupo que recibirla tratamiento.
Tras la administración del producto en estudio, se repitió la prueba midiéndose nuevamente el tiempo máximo de permanencia sobre la placa caliente. Aquellos animales que no saltaron transcurridos 60 segundos se retiraron de la placa para evitar daño al animal y se contabilizaron como con una protección del 100o.
Los resultados se expresaron como o de incremento en el tiempo (t) de salto que se calculó de la siguiente manera:
(t salto tratados -t salto basal)
°o mcrem. t salto = " ' xlOO t salto basal
Es objeto de la presente invención la utilización del compuesto de fórmula general (I) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor. Asi mismo, también es objeto de la presente invención una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de fórmula general (I) junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del dolor.
PARTE EXPERIMENTAL . -
A continuación, a titulo explicativo aunque no limitativo se exponen los siguientes ejemplos:
EJEMPLOS DE SÍNTESIS .
Ejemplo N° 1
(RR-SS) -2 -Acetoxι -4 -tπfluorometιlbenzoato de 3— (2 - dιmetιlamιnometιl -1 -hιdroxιcιclohexιl ) fenilo
Figure imgf000010_0001
A una disolución de 15,0 g (60,5 mmol) ácido 4- tπfluorometilacetilsalicilico en 150 mi de tetrahidrofurano anhidro se añadieron 9, 3 g (57,4 mmol) de carbonildumidazol a temperatura ambiente y bajo atmosfera inerte. Tras treinta minutos se añadieron 13,1 g (52,6 mmol) de 3— (2-dιmetιlamιnometιl-l-hιdroxιcιclohexιl) fenol . La disolución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla se adiciono sobre una disolución acuosa de NaHCO a pH 8 y se extrajo con diclorometano (3x50 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na_SO-, se filtraron y concentraron a presión reducida, obteniéndose un residuo que se se purifico mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 9:1 y cantidades crecientes de acetona) obteniéndose 20 g del compuesto del titulo en forma de aceite.
H-RMN(CDClj) : 1,20-2,25 (m, 16H) que incluye a 2,15 (s, 6H);2,30 (s.3H), 2,45 (dd, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 7,15-7,50 (m, 5H) ; 8, 35 (m, 1H) .
E emplo N° 2
(RR-SS) -2-Hιdroxι-4-tπfluorom tilbenzoato de 3- (2- dιmetιlamιnometιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenilo
Figure imgf000011_0001
El compuesto del Ejemplo N° 1 se disolvió en 600 mi de isopropanol y 25 mi de ácido clorhídrico al 35 %. La disolución resultante se mantuvo en agitación durante 16 horas a 40 °C. Se evaporó el isopropanol, el residuo se disolvió en 100 mi de diclorometano y se adicionó sobre 100 mi de una disolución acuosa de NaHCO; a pH 8. Se llevó a cabo la extracción del producto y la fase acuosa se lavó con nuevas porciones de diclorometano (2x50 mi). Los extractos orgánicos reunidos se secaron con
Figure imgf000011_0002
se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (eluyente: diclorometano/acetona 9:1 y cantidades crecientes de acetona) obteniéndose 12,4 g
(57%) del compuesto del titulo en forma de una espuma blanca .
:H-RMN(CDC13) : 1,20-2,30 (m, 16H) que incluye a 2,15 (s, 6H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 7,15-7,35 (m, 2H) ; 7,45 (m, 3H) ; 8,20 (m, 1H) ; 10,50 (sa, 1H) . Ejemplo N° 3
(RR-SS) -4-Cloro-2-hιdroxιbenzoato de 3— (2- dιmetιlamιnometιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenilo
Figure imgf000012_0001
A una disolución de 10,0 g (58,0 mmol) de acido 4- clorosalicilico en 150 mi de tetrahidrofurano anhidro se añadieron 8,9 g (54,9 mmol) de carbonildumidazol a temperatura ambiente y bajo atmosfera inerte. Tras treinta minutos se añadieron 12,6 g (50,6 mmol) de 3— (2- dιmetιlamιnometιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenol . La disolución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se adiciono sobre una disolución acuosa de NaHCO a pH 8 y se extrajo con diclorometano (3x50 mi) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron con Na SO , se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 9:1 y cantidades crecientes de acetona) obteniéndose 12,2 g (66°) del compuesto del titulo en forma de una espuma blanca .
H-RMN(CDC1 ): 1,20-2,20 ( , 16H) que incluye a 2,12 (s, 6H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 7,05 (m, 2H ; 7,43 (m, 3H) ; 8,05 (d, 1H) ; 10,60 (sa, 1H) . Ejemplo N° 4
(RR-SS) -2-Hidroxi-4-metilbenzoato de 3- (2- dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo
Figure imgf000013_0001
Operando de manera análoga a la descrita para la obtención del compuesto del ejemplo N° 3 y a partir de 10,0 g (65,7 mmol) de ácido 4-metilsalicilico, 10,0 g (61,7 mmol) de carbonildiimidazol, 14,3 g (57,4 mmol) de 3— (2- dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenol y 165 mi de tetrahidrofurano anhidro y tras cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 9:1 y cantidades crecientes de acetona) se obtuvieron 14,6 g (66%) del compuesto del titulo en forma de una espuma blanca .
H-RMN(CDC15) : 1,20-2,60 (m, 20H) que incluye a 2,15 (s, 6H) y a 2,20 (s, 3H) ; 6,80 ( , 2H) ; 7,05 (rri, 1H) ; 7,45 ( , 3H) ; 7,95 (d, 1H) ; 10,55 (s, 1H) .
Ejemplo N° 5
(RR-SS) -2-Hidroxi-4-metoxibenzoato de 3- (2- dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo
Figure imgf000013_0002
Operando de manera análoga a la descrita para la obtención del compuesto del ejemplo N° 3 y a partir de 10,0 g (59,5 mmol) acido 4-metoxιsalιcιlιco, 9,1 g (56,2 mmol) de carbonildumidazol, 12,9 g (51,8 mmol) de 3— (2- dιmetιlammometιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenol y 150 mi de tetrahidrofurano anhidro y tras cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 9:1 y cantidades crecientes de acetona) se obtuvieron 13,7 g
(66%) del compuesto del titulo en forma de una espuma blanca.
H-RMN(CDCl ): 1,20-2,30 (m, 16H) que incluye a 2,15 (s, 6H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 6,55 (m, 2H) ; 7,07 (m, 1H) ; 7,40 ( , 3H) ; 7,95 (d, 1H) ; 10,75 (s, 1H) .
Ejemplo N° 6
(RR-SS) -2-Hιdroxι-5-nιtrobenzoato de 3— (2- dimetilaminómetil-1-hιdroxιcιclohexιl) enilo
Figure imgf000014_0001
Operando de manera análoga a la descrita para la obtención del compuesto del ejemplo N° 3 y a partir de 10,0 g (54,6 mmol) de acido 5-nιtrosalιcιlιco, 8,3 g (51,2 mmol) de carbomldiimidazol, 11,9 g (47,8 mmol) de 3— (2- dιmetιlamιnometιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenol y 135 mi de tetrahidrofurano anhidro y tras cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 1:1 y cantidades crecientes de acetona) se obtuvieron 326 mg (2%) del compuesto del titulo en forma de un solido amarillo .
H-RMN(CDCl ): 1,20-2,30 (m, 16H) que incluye a 2,15 (s, 6H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 7,00-7,25 (m, 2H) ; 7,45 (m, 3H) ; 8,40 (dd, 1H) ; 9,05 (d, 1H) .
Ejemplo N° 7
2 ' ,4 ' -Dιfluoro-3-hιdroxι-bιfenιl-4-carboxιlato de 3-(2- dιmetιlamιnometιl-1-hιdroxι-cιclohexιl) -fenilo
Figure imgf000015_0001
Operando de manera análoga a la descrita en el ejemplo N° 3 y a partir de 5,0 del acido 2 ' , ' -Difluoro-3-hιdroxι- bifenιl-4-carboxιlιco, 3,5 g de carbonildumidazol, 5, 0 g de 3- (2-dιmetιlammometιl-l-hιdroxιcιclohexιl ) fenol y 50 mi de tetrahidrofurano anhidro y tras cromatografía en columna sobre gel de sílice se obtuvieron 4,1 g del compuesto del titulo en forma de espuma blanca
H-RMN(CDCl ): 1, 20-2, 30 (m, 16H) que incluye a 2,15 (s, 6H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 6,85-7,55 ( , 9H) ; 7,70 ( , 1H) ; 8,22 (d, 1H) ; 10,60 (sa, 1H)
Resultados farmacológicos
En la tabla 1, a continuación, se muestran los resultados de la actividad farmacológica de diversos ejemplos del producto de la invención, asi como del Tramadol. Los resultados se expresan como el % de incremento en el tiempo de respuesta en el test de la placa caliente. Como puede observarse, los compuestos de la invención presentan actividades hasta más de tres veces superiores al tramadol.
Actividad analgésica de los productos en la placa caliente en el ratón
TABLA 1
Figure imgf000016_0001

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula general (I) :
Figure imgf000017_0001
(I)
donde :
- Ri es halógeno, alquilo Ci-C- opcionalmente sustituido, OR:,, NO; o arilo opcionalmente sustituido, donde R_- es alquilo Cι-Ce,
- R2 es H o CH3CO- ; y sus sales e isómeros ópticos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que R-, es halógeno, tal como F, Cl, Br, fenilohalosustituido o (hidro) fluoroalquilo Ci-C.
3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se selecciona entre uno de los siguientes:
- { RR-SS) -2-Acetoxi-4-trifluorometilbenzoato de 3— (2-dimetilaminometil-l-hidroxiciclohexil) fenilo { RR-SS) -2-Hidroxi-4-trifluorometilbenzoato de 3— (2- dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil ) fenilo - (RR-SS) -4-Cloro-2-hidroxibenzoato de 3-(2- dimetilaminómeti1-1-hidroxiciclohexil) fenilo - { RR-SS) -2-Hidroxi-4-metilbenzoato de 3-(2- dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil ) fenilo {RR-SS) -2-Hιdroxι-4-metoxιbenzoato de 3- (2- dιmetιlammometιl-1-hιdroxιcιclohexιl ) fenilo (RR-SS) -2-Hιdroxι-5-mtrobenzoato de 3-(2- dimetilaminómetιl-1-hιdroxιcιclohexιl) fenilo - 2 ' , ' -Difluoro-3-hιdroxι-bιfenιl-4-carboxιlato de 3- (2- dιmetιlammometιl-1-hιdroxι-cιclohexιl ) -femlo
. Procedimiento de obtención de un compuesto αe formula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula general (III):
Figure imgf000018_0001
II III
donde :
R y R tienen la significación definida anteriormente, y
L = OH, halógeno, —N O-R- o CO- Rc,
-N siendo
RH = Alquilo C_- , fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, y
R = Alquilo, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes o bien un anillo heterociclico opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, en un disolvente inerte, en un margen de temperaturas comprendido entre -20°C y 120°C.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que se añade un agente favorecedor de la condensación.
5
6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente inerte se selecciona entre diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, 1, 2-dicloroetano, acetato de etilo, 0 dimetoxietano o dioxano, preferentemente diclorometano o tetrahidrofurano.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por el hecho de que dicho agente favorecedor de la 5 condensación se selecciona entre carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida, etilcloroformiato trietilamina, benzotriazoltosilato o dietilclorofosfato trietilamina, preferentemente carbonildiimidazol o diciclohexilcarbodiimida. 0
8. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que dicho margen de temperaturas está comprendido entre 0° y 35°C.
5 9. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
30 10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento del dolor .
35
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