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WO1998029137A1 - Compositions medicinales immediatement desintegrables - Google Patents

Compositions medicinales immediatement desintegrables Download PDF

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Publication number
WO1998029137A1
WO1998029137A1 PCT/JP1997/004788 JP9704788W WO9829137A1 WO 1998029137 A1 WO1998029137 A1 WO 1998029137A1 JP 9704788 W JP9704788 W JP 9704788W WO 9829137 A1 WO9829137 A1 WO 9829137A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dissolution
substance
pharmaceutical composition
heat
alkali
Prior art date
Application number
PCT/JP1997/004788
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirokazu Takagi
Atsushi Kajiyama
Masahiro Yanagisawa
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Priority to DE69738755T priority patent/DE69738755D1/de
Priority to AU53397/98A priority patent/AU5339798A/en
Priority to JP52983098A priority patent/JP3988193B2/ja
Priority to KR10-1999-7005775A priority patent/KR100534504B1/ko
Priority to CA002272586A priority patent/CA2272586C/en
Publication of WO1998029137A1 publication Critical patent/WO1998029137A1/ja
Priority to US10/190,568 priority patent/US6899899B2/en
Priority to US10/998,659 priority patent/US7189415B2/en
Priority to US11/522,977 priority patent/US20070014856A1/en

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    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
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    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing a poorly soluble drug supported on a water-soluble polymer as a solid dispersion, and relates to a pharmaceutical composition showing rapid disintegration.
  • compositions require not only the pharmacological properties of the pharmaceutically active ingredients but also their physicochemical properties, in order for the pharmaceutically active ingredients contained in the pharmaceutical preparations to effectively exhibit pharmacological effects and ameliorate and cure the intended indication. It goes without saying that it is necessary to select an appropriate dosage form and treatment depending on the target characteristics, the type of target indication, the disease state, and the like.
  • poorly soluble drugs have low solubility in the gastrointestinal tract, they are generally not only poorly absorbed from the gastrointestinal tract but also cannot be expected to be fast-acting.
  • drugs that become poorly soluble depending on pH are affected only by the pH in the gastrointestinal tract of the patient and the diet, so that only the bioavailability due to administration varies. In some cases, the immediate effect cannot be expected.
  • a method for improving the solubility or absorbability of a poorly soluble drug a method of making the drug finer, a method of forming a solid dispersion, and the like are known. Among them, a method of forming a solid dispersion is particularly preferred. It is considered to be a practical general-purpose method for improving the solubility and absorbability of poorly soluble drugs (Japanese Patent Publication No. 59-48810 (corresponding patent US Pat. 5 6 4)).
  • the method of forming a solid dispersion by supporting a poorly soluble drug on a polymer base is suitable for a composition for a sustained release formulation, but any polymer base capable of solid dispersion is used. Disintegration Since it does not contribute, the disintegration rate of the preparation by body fluid is slow, the dissolution of the drug is delayed, and rapid efficacy cannot be expected.
  • a method for improving the absorption of a poorly soluble drug carried as a solid dispersion and the disintegration of a preparation is also being studied.
  • a compression-molded product obtained by granulating a mixture of a poorly soluble drug and a specific polymer such as polyvinylpyrrolidone by a fluidized bed granulation method, or a poorly soluble drug and PVP, urea, citrate, mannitol, and amber One or more components selected from the group consisting of acid, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropinolemethinoresenolerose, and amino acid, and a surfactant, polyethylene glycol, propylene glycol,
  • a compression-molded product obtained by granulating a mixture of one or more components selected from the group consisting of glycerin, glycerin fatty acid ester and vegetable oil by a fluidized bed granulation method is known (see Japanese Unexamined Patent Publication No.
  • the present inventors have focused on a foaming agent composed of sodium hydrogen carbonate and an organic acid such as citric acid and tartaric acid, and have continued study.
  • the blend of acid and acid is susceptible to humidity and is considered to have a problem with the stability of the composition.
  • only sodium hydrogen carbonate is added without adding organic acid.
  • the disintegration of the product can provide quick disintegration.
  • the compound can be rapidly disintegrated by adding a specific salt.
  • the disintegrants used in the preparations in which a poorly soluble drug is supported as a solid dispersion on a polymer base are not limited to sodium bicarbonate, but are salts of alkali and weak or strong acids.
  • the present inventors have found that a substance that exhibits an endothermic dissolution enthalpy or heat of dissolution can impart desired disintegration properties, and completed the present invention.
  • the disintegration mechanism at the time of adding the substance is not clear, the present inventors have found that when the substance is dissolved in water, the heat of dissolution is endothermic, and the gel of the water-soluble polymer is formed by a thermodynamic effect. It is considered that the suppression of gelation and the suppression of gelation due to the salting out effect of these endothermic substances with standard enthalpy of dissolution accelerates the collapse.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising a poorly soluble drug supported on a gel-forming water-soluble polymer as a solid dispersion, a salt substance of an alkali and a weak acid or a strong acid, and a standard dissolution enthalpy or heat of dissolution.
  • the present invention relates to a rapidly disintegrating pharmaceutical composition comprising a substance exhibiting an endotherm.
  • the present invention provides a composition containing a surfactant in which a poorly soluble drug is supported as a solid dispersion on a gel-forming water-soluble polymer, wherein the salt substance is a salt of an alkali and a weak acid or a strong acid,
  • the present invention also relates to a rapidly disintegrating pharmaceutical composition comprising a substance exhibiting an endothermic heat of dissolution or standard heat of dissolution.
  • the present invention
  • a "standard dissolution enthalpy” refers to a substance which is a salt substance between an alkali metal and a weak acid or a strong acid, and which shows an endothermic standard dissolution enthalpy or heat of dissolution. It refers to the dissolution enthalpy (kj / mol) when a mole yields a solution at standard conditions.
  • the present invention in addition to the substance having a standard dissolution enthalpy or heat of dissolution which is endothermic, it is a salt substance of Al liquor having a disintegration improving effect described in the present invention and a weak acid or a strong acid, and is further usually used.
  • a disintegrant is added are also encompassed in the present invention.
  • Embodiments within a range that does not impair the object of the present invention that is, an embodiment in which an organic acid such as citric acid is added to such an extent as not to affect the digestive tract pH.
  • Embodiments are also included in the present invention.
  • the hardly soluble drug used in the present invention is not particularly limited.
  • a solvent such as water, first liquid, second liquid, etc.
  • the amount of solvent required to dissolve 1 g of the drug is 100 ml or more, preferably 1 000 ml or more. More preferably, those exhibiting a solubility of 10000 m] or more are exemplified.
  • the first and second solutions of the solvents mentioned here are those specified in the 13th Revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method.
  • the first solution is an aqueous solution having a pH of about 1.2 obtained by adding water to 2 g of sodium chloride and 7.0 ml of hydrochloric acid to 1,000 ml
  • the second solution is 0.2 M
  • This is an aqueous solution having a pH of about 6.8 by adding water to 250 ml of a dihydrogen phosphate aqueous solution and 118 ml of a 0.2 N aqueous sodium hydroxide solution to make 1,000 ml.
  • the poorly soluble drug include central nervous system drugs, circulatory drugs, respiratory drugs, digestive drugs, antibiotics and chemotherapeutics, metabolic drugs, and vitamin drugs, which are poorly soluble drugs. Are listed.
  • a drug which is required to have rapid action is preferably mentioned.
  • a known compound 4′-one (2 methyl-1,4,5,6-tetrahydrimidazo [4,5-c /] [1] benzazepine which is a known compound described in International Publication No. 6 Canoleboninole) 2 Phenylenobenzanilide or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated simply as “Compound A”. (Sometimes abbreviated as “compound Al”), and a known compound (Z) —4′-one [[4,4-difluoro-5] described in WO 95/0655.
  • Compound A is a compound having excellent antagonism at arginine vasopressin V1 and Z or V2 receptor, which was created by the inventor of the present applicant company.
  • a profile based on this action has an aquaretic effect, a urea excretion promoting effect, a factor W secretion suppressing effect, a vasodilatory effect, a cardiac function enhancing effect, a mesangial cell contraction effect, a mesangial cell growth inhibitory effect, a hepatic gluconeogenesis inhibitory effect, and a platelet It has agglutination inhibitory action, aldosterone secretion inhibitory action, endothelin production inhibitory action, central blood pressure regulation action, renin secretion regulation action, memory regulation action, body temperature regulation action, prograstandin production regulation action, etc.
  • Drugs urea excretion enhancers, vasodilators, antihypertensives, anti-heart failure agents, anti-renal failure agents, anticoagulants, heart failure, hyponatremia, vasopressin abnormal secretion syndrome (SIADH), Hypertension, kidney disease (nephrosis, nephritis, diabetic nephropathy, chronic or acute renal failure), edema, cerebral edema, ascites, liver Prevention and / or treatment of cirrhosis, hypokalemia, water metabolism disorder, diabetes, various ischemic diseases, cerebrovascular disorder, circulatory failure, gastric ulcer, nausea, vomiting, syncope, renal dysfunction, and cerebral infarction, It is effective in reducing sequelae of cerebral hemorrhage.
  • SIADH vasopressin abnormal secretion syndrome
  • a pharmaceutical preparation containing compound A for example, a tablet
  • the first liquid (pH 1.2) 50 according to the 13th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method).
  • the 75% elution time of Compound A is less than 15 minutes.
  • the compound A has a 75% dissolution time of 10 minutes or less.
  • the amount of Compound A to be added is not particularly limited as long as it is an amount that is usually pharmacologically provided for treatment.
  • the gel-forming water-soluble polymer used in the present invention is not particularly limited as long as it is usually a poorly soluble drug carried as a solid dispersion, but preferably includes a cellulose derivative.
  • the cellulose derivative include hydroxypropyl mouth pill methyl cellulose (for example, trade names TC-5E, METROSE 90, METROLOS 65 SH, etc., manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and hydroxypropyl cellulose (for example, , Brand name Nisso HPC, etc., manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), methylcellulose (brand name, METROSE SM, etc., manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxethyl cellulose (brand name, NATROSOL, etc., manufactured by Hercules Japan) more preferably c is include human Doroki shea methylcellulose.
  • These gel-forming water-soluble polymers may be used alone or in combination of two or more.
  • a surfactant may be further added to the solid dispersion of the present invention for the purpose of further increasing its solubility.
  • the surfactant is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable. Examples thereof include anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (for example, Borisolate 80).
  • anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (for example, Borisolate 80).
  • Product name Leodor TW-0120, manufactured by Kao Corporation; polyoxyethylene fatty acid ester and polyoxyethylene castor oil derivative (for example, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60); product name: HCO-60, Nikko Chemicals Nonionic surfactants and the like. These surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the gel-forming water-soluble polymer to be added is 0.5 to 2 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, more preferably 1 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of the poorly soluble drug. Department.
  • the amount of the surfactant added is 0.1 to 3 parts by weight, preferably 0.2 to 1.5 parts by weight, and more preferably 0.1 to 1 part by weight based on 1 part by weight of the poorly soluble drug. 25 to 1.25 parts by weight.
  • salt substance of an alkali metal and a weak acid or a strong acid used in the present invention and a standard dissolution enthalpy or a substance exhibiting an endothermic heat of dissolution (hereinafter may be simply abbreviated as “disintegration improving agent”)
  • disintegration improving agent For example, sodium bicarbonate (1.
  • the amount of the disintegrating agent used in the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable amount of the additive, but is preferably based on 1 part by weight of the gel-forming water-soluble polymer. And more preferably 0.1 part by weight or more, more preferably 0.1 part by weight to 6 parts by weight, and still more preferably 0.3 part by weight to 1 part by weight. When the amount is less than 0.1 part by weight, the effect is small, and it is preferable to suppress the amount of the excipient added in the formulation.
  • the amount of the poorly soluble drug, the gel-forming water-soluble polymer, the surfactant, and the disintegration improving agent used in the present invention is 1 to 30% with respect to the total amount of the preparation. , 3 to 60%, 0 to 20%, 3 to 50%, and preferably 3 to: 15%, 10 to 50%, 0 to 10%, and 5 to 30%.
  • the gel-forming water-soluble polymer is hydroxymethyl virmethylcellulose, which is a salt substance of an alcohol and a weak acid or a strong acid, and has a standard dissolution enthalpy or dissolution. It is preferable that the substance exhibiting endothermic heat is sodium bicarbonate, and if necessary, a substance containing a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as a surfactant.
  • a solid dispersion comprising a gel-forming water-soluble polymer in which a sparingly soluble drug is carried as a solid dispersion and a surfactant containing a surfactant in which a sparingly-soluble drug is carried.
  • a poorly soluble drug, a gel-forming water-soluble polymer, or the like is suspended or dissolved in water or an organic solvent (for example, a lower alcohol such as methanol or ethanol, or a halogen-based organic solvent such as dichloromethane).
  • the solution can be produced by a spray drying method or the like.
  • the granules can be produced according to a method known per se.
  • it can be manufactured by a fluidized bed granulator (for example, manufactured by Okawara Seisakusho), a vertical mixer (for example, manufactured by Sanei Seisakusho), a stirring granulator (for example, manufactured by Fukae Kogyo).
  • a fluidized bed granulator for example, manufactured by Okawara Seisakusho
  • a vertical mixer for example, manufactured by Sanei Seisakusho
  • a stirring granulator for example, manufactured by Fukae Kogyo
  • granulation is carried out to a desired particle size at a generally operable means, for example, a spray pressure of 0.3 to 3 kg / cm 'and a product temperature of 20 to 45 ° C.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be applied to tablets, granules, capsules and the like. Among them, the effects of the present invention can be further enjoyed for tablets that are compression molded and capsules that are filled with a solid dispersion.
  • These preparations can be produced by a production method known per se. For example, when producing tablets, they can be produced using a single-shot tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho), a rotary tableting machine (manufactured by Hata Seisakusho), and the like.
  • the molding pressure during tableting may be set arbitrarily in consideration of the hardness and disintegration of the molded product, and is not particularly limited. For example, 0.3 t 0 11 / punch to 1 t on / punch can be mentioned.
  • excipients such as lactose, corn starch, light caffeic anhydride, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose (trade name Avicel PH102, manufactured by Asahi Kasei Corporation)
  • Agents such as pregelatinized starch, methylcellulose Binders such as croscarmellose sodium, canoleboximetinoresenorelose, hydroxyx 'mouth pinoresenorelose, hydroxyfif : lopinolemethylcellulose, polyvinylinolepyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, plurane, etc.
  • disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, starch, and low-substituted hydroxypropylcellulose, such as polysorbate 80 (Kao Astra)
  • Surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil (trade name: HC-610, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.);
  • antioxidants such as sodium sulfite, sodium ascorbate
  • lubricating agents such as magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, and stearic acid
  • acidulants such as citric acid, tartaric acid, malic acid, for example, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate
  • Artificial sweeteners such as asbal tame, stevia, thaumatin, etc., for example, flavors such as lemon, lemon lime, orange, menthol
  • tablets and granules may be coated with a solid dispersion for the purpose of masking taste, or a tablet or granule preparation by a method known per se.
  • the coating agent include hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and the like. These may be coated alone or in combination of two or more to form one or more layers.
  • a method known per se is employed.
  • the coating base may be dispersed or dissolved in water or an organic solvent and sprayed by a pan coating method, a fluidized bed coating method, a tumbling coating method, or the like.
  • the tablets obtained in Examples 6 to 8 were subjected to a disintegration test, and as a result, all were within 15 minutes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a highly versatile formulation technology, showing rapid disintegration of a poorly soluble drug having a completely different structure, regardless of the presence or absence of a salt.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can exhibit good bioavailability by exhibiting rapid disintegration and rapidly eluting poorly soluble drugs. Further, with the pharmaceutical composition of the present invention, a preparation comprising the pharmaceutical composition can exhibit rapid disintegration without depending on the pH in the digestive tract, and a drug contained in the preparation can exhibit rapid dissolution. Monkey

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Description

明 細 書 速崩壊性医薬組成物 技術分野
本発明は、固体分散体として水溶性高分子に担持された難溶性薬物を含有する組 成物であって、 速崩壊性を示す医薬組成物に関する。 背景技術
医薬製剤は、該医薬製剤に含まれる薬効成分が効果的に薬理効果を発現して目的 とする適応症を寛解、 治癒させるために、 その薬効成分の薬理学的な性質は勿論、 その物理化学的性質や目的とする適応症の種類や病態等に応じて、 適切な剤形、 処 方を選択する必要があることはいうまでもない。
しかしながら、優れた薬理効果の故に選択された医薬開発化合物が、 その適応症 において速効性を期待されているにも拘わらず、水に対して難溶性であるというこ とは、 しばしば見受けられることである。
難溶性薬物は消化管内における溶解度も低いので、消化管からの吸収が劣るだけ でなく、 速効性も期待できないのが一般的である。 また、 p Hに依存して難溶性と なる薬物は、その溶解性が患者の消化管内の p Hや食事によつても影響されるので、 投与による生物学的利用率にバラツキが生ずるだけでなく、その速効性も期待でき ない場合が生じてしまう。
したがって、 難溶性薬物をなんらかの形で可溶化し、 かつ速崩壊性を付与する製 剤設計は、 難溶性薬物の速効性を期待する上で、 現在においてもなお、 重要な技術 的課題となっている。
従来、難溶性薬物の溶解性や吸収性を改善する方法としては、薬物を微細化する 方法や固体分散体を形成する方法等が知られているが、中でも固体分散体を形成す る方法が、難溶性薬物の溶解性並びに吸収性を改善する上で実用上汎用しゃすい方 法であると考えられている （特公昭 5 9 - 4 8 8 1 0号公報 （対応特許 U S 4 6 7 3 5 6 4 ) 参照） 。 しカゝし、 高分子基剤に難溶性薬物を担持させて固体分散体を形成する方法は、徐 放性製剤用組成物には好適であるが、固体分散化する高分子基剤がなんら崩壊性 ίこ 寄与するものではないので、 製剤の体液による崩壊速度が遅く、 薬物の溶出が遅延 し、 速効性が期待できないという難点がある。
また、固体分散体として担持させた難溶性薬物の吸収性と製剤の崩壊性を改善す る方法についても検討されている。 例えば、 難溶性薬物とポリビニルピロリ ドン等 の特定の高分子を配合したものを流動層造粒法で造粒してなる圧縮成型物、または 難溶性薬物と P V P、 尿素、 クェン酸、 マンニトール、 コハク酸、 メチルセルロー ス、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 アミ ノ酸よりなる群から選ばれた 1または 2以上の成分と界面活性剤、ポリエチレング リコール、 プロピレングリコール、 グリセリン、 グリセリン脂肪酸エステルおよび 植物油よりなる群より選ばれた 1または 2以上の成分とを配合したものを流動層 造粒法で造粒してなる圧縮成型物は、 公知である （特開昭 5 6— 1 1 0 6 1 2号公 報参照） 。 し力 し、 該方法では崩壊性効果に今なお改善する余地があり、 また流動 層造粒法を用いることなく単に混合して圧縮成型するなど、実用上汎用される製剤 技術の確立が望まれる。 発明の開示
かかる技術水準下、 本発明者らは、 高分子基剤に固体分散体として新たに開発さ れた難溶性薬物を担持させた組成物に、通常強力な崩壊剤として汎用されている、 クロス力 メロースナトリウム、 カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 デンプ ン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤を添加した製剤について、 崩壊性を確認した結果、これらの崩壊剤では当該製剤に十分な崩壊性を付与するこ とができなかった。
そこで本発明者らは、 炭酸水素ナトリゥムと例えばクェン酸、 酒石酸などの有機 酸からなる発泡剤に着目し検討を継続した。通常アル力リと酸との配合は湿度によ る影響を受けやすく組成物の安定性に問題があると考えられている力 意外にも有 機酸を添加することなく炭酸水素ナトリゥムのみを配合させることにより当該製 剤に速やかな崩壊性を付与しうること、また発泡剤に用いられているアル力リにお いても特定の塩のものを配合させることにより当該製剤に速やかな崩壊性を付与 しうることを見いだした。 さらに検討した結果、 高分子基剤に難溶性薬物を固体分 散体として担持する製剤に用いられる崩壊剤は、 炭酸水素ナトリゥムに限らず、 ァ ルカリと弱酸または強酸との塩であつて、標準溶解ェンタルピーまたは溶解熱が吸 熱を示す物質であれば所望の崩壊性を付与しうることを見いだし本発明を完成し た。 当該物質を添加するときの崩壊機構については明らかではないが、発明者らは、 該物質を水に溶解させるとき溶解熱が吸熱であることより、熱力学的な効果により 水溶性高分子のゲル化を抑制すること、 さらにはこれらの標準溶解ェンタルピーが 吸熱を示す物質の塩析効果によるゲル化の抑制が崩壊を促進させるものと考察し ている。
すなわち、 本発明は、難溶性薬物がゲル形成性水溶性高分子に固体分散体として 担持されてなる組成物において、 アルカリと弱酸または強酸との塩物質であり、 か つ標準溶解ェンタルピーまたは溶解熱が吸熱を示す物質を含有してなる速崩壊性 医薬組成物に関する。 また本発明は、難溶性薬物がゲル形成性水溶性高分子に固体 分散体として担持されてなる界面活性剤を含有する組成物において、アル力リと弱 酸または強酸との塩物質であり、かつ標準溶解ェンタルピーまたは溶解熱が吸熱を 示す物質を含有してなる速崩壊性医薬組成物に関するものである。 また、 本発明は、
4 ' - ( 2—メチル一 1， 4 , 5 , 6 —テトラヒ ドロイミダゾ [ 4， 5 - ] [ 1 ] ベンゾァゼピン一 6 —カルボニル） 一 2—フエニルベンズァニリ ドまたはその塩を 含有する製剤について、 第 1 3改正日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） によ り第 1液 （p H l . 2 ) 5 0 0 m lを用いて毎分 1 0 0回転で試験を行うとき、 当 該薬物の 7 5 %溶出量が 1 5分以内を示す製剤担体からなる医薬製剤に関するも のである。
なお、難溶性薬物に炭酸水素ナトリゥムを添加し薬物の溶出性を改善することや ォキシカム系抗炎症薬に炭酸水素ナトリゥム等の制酸剤を添加し薬物の溶出性、吸 収性を改善することは公知である （特開平 2— 7 0 4号公報 （対応特許 U S 5 0 9 1 1 9 1公報） 、 特開平 3— 2 4 0 7 2 9号公報参照） 力 これらはいずれも薬物 を多量の高分子基剤を用いて固体分散体として担持させた組成物ではなく、薬物を 炭酸水素ナトリゥム等と混合、または造粒する際に高分子基剤が用いられるもので め■©。
以下本発明の医薬組成物について詳しく説明する。
本発明に用いられる用語として、アル力リと弱酸または強酸との塩物質であり、 かつ標準溶解ェンタルピーまたは溶解熱が吸熱を示す物質において、 『標準溶解ェ ンタルピー』とは標準状態にある物質 1モルが標準状態の溶液を生じるときの溶解 ェンタルピー （k j/mo l ) を意味する。
本発明において、本発明に記載した崩壊性改善効果を有するアル力リと弱酸また は強酸との塩物質であり、かつ標準溶解ェンタルピーまたは溶解熱が吸熱を示す物 質に加え、 さらに通常用いられる崩壊剤を添加する実施態様も本発明に包括される また、 本発明の目的を損なわない範囲内の実施態様、 すなわち消化管 pHに影響を 及ぼさない程度にクェン酸などの有機酸を添加する実施態様も本発明に包括され る。
本発明に用いられる難溶性薬物としては特に制限されなレ、。 例えば、 薬物を粉末 とした後、 例えば、 水、 第 1液、 第 2液などの溶媒中に入れ、 20 ± 5。Cで 5分間 ごとに強く 3 0秒間振り混ぜるとき 3 0分以内に溶ける度合を測定するとき、薬物 1 gを溶かすに要する溶媒の量が 1 00m l以上、 好適には 1 000m l以上、 さ らに好適には 1 0000m ]以上の溶解性を示すものが挙げられる。 ここでいう溶 媒の第 1液及び第 2液は第 1 3改正日本薬局方崩壊試験法に規定されているもの である。 例えば、 第 1液は、 塩化ナトリウム 2 g及び塩酸 7. 0m 1に水を添加し て 1 000 m 1にした p Hが約 1. 2の水溶液であり、 第 2液は、 0. 2 Mリン酸 二水素力リゥム水溶液 2 50m l及び 0. 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 1 1 8m l に水を添加して 1 000 m 1 とした p Hが約 6. 8の水溶液である。 該難溶性薬物 としては、 例えば、 中枢神経系薬物、 循環器系薬物、 呼吸器系薬物、 消化器系薬物、 抗生物質及び化学療法剤、 代謝系薬物、 ビタミン系薬物であって難溶性のものが挙 げられる。 さらに本発明に用いられる難溶性薬物としては、 好適には速効性が要求 される薬物が挙げられる。 例えば、 国際公開 9 5/0 3 3 05号公報に記載された 公知化合物である 4 '一 （2 メチルー 1， 4, 5， 6—テトラヒ ドロイミダゾ [4， 5 - c/] [ 1 ] ベンゾァゼピン一 6 カノレボニノレ） 2 フエニノレベンズァニリ ド またはその塩 （以下、 単に 「化合物 A」 と略記することもある。 またその塩酸塩を 「化合物 A l」 と略記することもある） 、 また、 国際公開 9 5 / 0 6 0 3 5号公報 に記載された公知化合物である （Z ) — 4 ' 一 [ [ 4， 4—ジフルオロー 5— [ ( 4 ージメチルアミノビペリジノ） カルボニル] メチレン] — 2 , 3， 4， 5—テ トラ ヒ ドロ一 1 H— 1—ベンズゼピン一 1ーィノレ] カノレボニノレ] 一 2一フエニノレベンズ ァニリ ドまたはその塩、 また、 国際公開 9 2 / 1 1 2 4 6号公報に記載された公知 化合物である 1 一 [ 2， 3—ジヒ ドロー 1一 （O—メチルフエナシル） 一 2—ォキ ソ一 5—フエニル一 1 H— 1， 4—ベンゾァゼピン一 3—ィル] 一 3— （m— トリ ル） ゥレア （以下、 「化合物 B」 と略記することもある） などが挙げられる。 好適 には化合物 Aであり、 さらに好適には化合物 A 1である。
化合物 Aは、本願出願人会社の発明者によって創製されたアルギニンバソプレシ ン V 1及び Zまたは V 2受容体に優れた拮抗作用を有する化合物である。当該作用 に基づくプロフィールの水利尿作用、 尿素排泄促進作用、 第 W因子分泌抑制作用、 血管拡張作用、 心機能亢進作用、 メサンギゥム細胞収縮作用、 メサンギゥム細胞増 殖抑制作用、 肝糖新生抑制作用、 血小板凝集抑制作用、 アルドステロン分泌抑制作 用、 エンドセリン産生抑制作用、 中枢性血圧調節作用、 レニン分泌調節作用、 記憶 調節作用、 体温調節作用、 プログラスタンジン産生調節作用等を有し、 特徴的な水 利尿剤、 尿素排泄促進剤、 血管拡張剤、 降圧剤、 抗心不全剤、 抗腎不全剤、 血液凝 固抑制剤として有用であり、 心不全、 低ナトリゥム血症、 バソプレシン分泌異常症 候群 （S I A D H) 、 高血圧、 腎疾患 （ネフローゼ、 腎炎、 糖尿病性腎症、 慢性若 しくは急性腎不全） 、 浮腫、 脳浮腫、 腹水、 肝硬変、 低カリウム血症、 水代謝障害、 糖尿病、 各種虚血性疾患、 脳血管障害、 循環不全、 胃潰瘍、 悪心、 嘔吐、 失神、 腎 機能障害等の予防及び/または治療、 及び、 脳梗塞、 脳出血の後遺症の軽減に有効 なものである。
当該化合物は、 水に対して難溶性であるため、製剤設計上化合物 Aを可溶化し、 良好なバイオアべィラビリティーを達成することが重要な技術的課題となる。また、 当該化合物は、 前記薬理作用から尿量の増加が予想されるので、 就寝中の薬効発現 を防止するために、 夕食服用後の速やかな薬効発現が要望されている。 このため、 製剤設計上さらに化合物 Aを含有してなる医薬製剤に速やかな崩壊性並びに速や かな溶出性を付与させることが重要な技術的課題となる。 本発明に用いられる化合物 Aの速効性が発揮されるためには、医薬品製剤が速や かに崩壊し、 製剤に含有される薬物が速やかに溶出されることが必要とされる- そ のひとつの評価基準として、 例えば、 化合物 Aを含有する医薬製剤 （例えば錠剤） について、 第 1 3改正日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） により第 1液 （p H 1 . 2 ) 5 0 O m 1を用いて毎分 1 0 0回転で試験を行うとき、化合物 Aの 7 5 % 溶出時間が 1 5分以内を示すことが挙げられる。 好ましくは、 化合物 Aの 7 5 %溶 出時間が 1 0分以内を示すことである。かような溶出挙動を示し得る製剤担体であ れば特に制限されない。 また、 化合物 Aの添加量としては、 通常薬理的に治療に供 される量であれば特に制限されない。
本発明に用いられるゲル形成性水溶性高分子としては、通常難溶性薬物が固体分 散体として担持されるものであれば特に制限されないが、 好ましくは、 セルロース 誘導体が挙げられる。 セルロース誘導体としては、 例えば、 ヒ ドロキシブ口ピルメ チルセルロース （例えば、 商品名 T C— 5 E、 メ トローズ 9 0、 メ トロ一ズ 6 5 S Hなど、 信越化学社製） 、 ヒ ドロキシプロピルセルロース （例えば、 商品名 日 曹 H P Cなど、 日本曹達社製) · 、 メチルセルロース （商品名 メ トローズ S Mなど、 信越化学社製） 、 ヒ ドロキシェチルセルロース （商品名 N A T R O S O Lなど、 ハーキュリーズ ·ジャパン社製） などが挙げられる c さらに好ましくは、 ヒ ドロキ シプロピルメチルセルロースが挙げられる。 これらのゲル形成性水溶性高分子は 1 種または 2種以上混合して用いてもよい。
本発明の固体分散体にはその溶解性をさらに高めることを目的として、 さらに界 面活性剤が添加されていてもよレ、。 界面活性剤は、 通常製薬学的に許容されるもの であれば特に制限されないが、例えば、 アルキル硫酸ナトリゥムなどのァニオン性 界面活性剤、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル （例えば、 ボリソルべ ート 8 0など、 商品名 レオドール TW— 0 1 2 0、 花王社製） 、 ポリォキシェチ レン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体 （例えば、 ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油 （6 0 ) 、 商品名 H C O— 6 0、 日光ケミカルズ社製） な どの非イオン性界面活性剤などが挙げられる。これらの界面活性剤は 1種または 2 種以上混合して用いてもよい。 本発明に用レ、られる難溶性薬物、ゲル形成性水溶性高分子からなる固体分散体、 または難溶性薬物、 ゲル形成性水溶性高分子、 及び界面活性剤からなる固体分散体 を調製するとき、 ゲル形成性水溶性高分子の添加量としては、 難溶性薬物 1重量部 に対して 0. 5〜2◦重量部であり、 好ましくは 1〜 1 0重量部、 さらに好ましく は 1〜5重量部である。 また、 界面活性剤の添加量としては、 難溶性薬物 1重量部 に対して 0. 1〜 3重量部であり、 好ましくは 0. 2〜 1. 5重量部であり、 さら に好ましくは 0. 2 5〜 1. 2 5重量部である。
本発明に用いられるアル力リと弱酸または強酸との塩物質であり、かつ標準溶解 ェンタルビーまたは溶解熱が吸熱を示す物質 （以下、 単に 「崩壊性改善剤」 と略記 することもある） としては、 例えば、 炭酸水素ナトリウム （1 9. I k J /mo 1、 4. 3 k c a 1 /m o 1 ) 、 炭酸水素力リウム （5. 3 k c a 1 /m o 1 ) 、 硫酸 カリウム （2 3. 7 k J /m o 1 、 6. 3 8 k c a 1 /m o 1 ) 、塩化力リウム （1 7. 2 k J / o 1、 4. 1 9 k c a 1 /m o 1 ) 、 塩化ナトリウム （3. 9 k J /mo l、 1. 1 8 k c a 】 /m o 1 ) 、 リン酸ニ水素力リウム （1 9. 6 k J / mo l 、 4. 8 5 k c a 1 /m o 1 ) などが挙げられる。 好適には、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸水素カリウム、 硫酸カリウム、 リン酸二水素カリウムであり、 さらに 好適には炭酸水素ナトリゥム及び/または炭酸水素力リゥムである。 さらにより好 適には炭酸水素ナトリゥムである。 これらの崩壊性改善剤は 1種または 2種以上混 合して用いてもよい。
本発明に用いられる崩壊性改善剤の添加量としては、通常該添加剤の製薬学的に 許容される量であれば特に制限されないが、好ましくはゲル形成性水溶性高分子 1 重量部に対して、 0. 1重量部以上であり、 さらに好ましくは 0. 1重量部〜 6重 量部であり、 さらにより好ましくは 0. 3〜1重量部である。 0. 1重量部未満で はその効果が小さく、また製剤化において賦形剤の添加量を抑えることが好ましい ためである。
本発明に用いられる難溶性薬物、 ゲル形成性水溶性高分子、 界面活性剤、 崩壊性 改善剤の配合量 （重量/重量％) としては、 製剤全量に対して、 それぞれ、 1〜3 0%、 3〜6 0%、 0〜20%、 3〜5 0%であり、 好適には 3〜： 1 5%、 1 0〜 50%、 0〜 1 0 %、 5〜 30 %である。 ' 本発明に用いられる医薬組成物または医薬製剤において、ゲル形成性水溶性高分 子がヒ ドロキシブ口ビルメチルセルロースであり、アル力リと弱酸または強酸との 塩物質であり、かつ標準溶解ェンタルピーまたは溶解熱が吸熱を示す物質が炭酸水 素ナトリウムであり、 さらに所望により界面活性剤としてポリォキシエチレンソル ビタン脂肪酸ェステルを含有してなるものが好ましい。
本発明の医薬組成物及び医薬組成物からなる製剤の製造法について以下に詳し く説明する。
難溶性薬物が固体分散体としてゲル形成性水溶性高分子に担持される 成物、ま た難溶性薬物が担持される界面活性剤を含有するゲル形成性水溶性高分子からな る固体分散体の製造は、 自体公知の手段に従い、 製造することができる。 例えば、 難溶性薬物、 ゲル形成性水溶性高分子などを水または有機溶媒 （例えば、 メタノー ル、 エタノ一ルなどの低級アルコール、 ジクロロメタンなどのハロゲン系有機溶 媒） に懸濁あるいは溶解させ、 その溶液を噴霧乾燥方法などにより製造することが できる。 また、 その溶液を賦形剤に嘖霧し、 造粒する工程において、 製造されても ょレ、 造粒は、 自体公知の手段に従い製造することができる。 例えば、 流動層造粒 機（例えば、 大川原製作所社製） 、 バーチカルミキサー （例えば、 三英製作所社製） 、 攪拌造粒機 （例えば、 深江工業社製） などにより製造することができる。 流動層造 粒機で造粒する場合、 一般に操作されうる手段、 例えば、 スプレー圧 0 . 3〜3 k g / c m ' 品温 2 0〜4 5 °Cで所望される粒度まで造粒する。
本発明の医薬品製剤は、 錠剤、 顆粒剤、 またはカプセル剤などに適用することが できる。 なかでも圧縮成型される錠剤、 また固体分散体が充填されるカプセル剤に ついて本発明の効果を一層享受することができる。 これらの製剤は、 自体公知の製 造法により製造することができる。例えば、錠剤を製造する場合、単発式打錠機（菊 水製作所社製） 、 ロータリー式打錠機 （畑製作所社製） などにより製造することが できる。 打錠時の成型圧力は、 成型品の硬度、 崩壊性から任意に設定すればよく、 特に制限されない。 例えば、 0 . 3 t 0 11 /杵〜1 t o n /杵が挙げられる。
これら製剤を製造する際には、 添加剤として、 例えば、 例えば、 乳糖、 コーンス ターチ、 軽質無水ケィ酸、 微結晶セルロース、 結晶セルロース （商品名 アビセル P H 1 0 2、 旭化成社製） などの賦形剤、 例えば、 α化デンプン、 メチルセルロー ス、 カノレボキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシブ '口ピノレセノレロース、 ヒ ドロキシフ : ロピノレメチルセルロース、 ポリ ビニノレピロリ ドン、 アラビアゴム末、 ゼラチン、 プ ルランなどの結合剤、 例えば、 クロスカルメロースナトリウム （商品名 A c — D i— S o 1、 旭化成社製） 、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 デンプン、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、 例えば、 ポリソルベート 8 0 (花王ァス トラ社製） 、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （商品名 H C〇一 6 0、 日光ケミカルズ社製） 、 プル口ニック F 6 8 (旭電化工業社製、 ポリオキシェ チレン ·ポリオキシプロピレン共重合物） などの界面活性剤、 例えば、 亜硫酸ナト リウム、 ァスコルビン酸ナトリウムなどの抗酸化剤、 例えば、 ステアリン酸マグネ シゥム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリエチレン グリコール、 ステアリン酸などの滑沢剤、 例えば、 クェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸な どの酸味料、 例えば、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン二カリウム、 ァスバ ルテーム、 ステビア、 ソーマチンなどの人工甘味料、 例えば、 レモン、 レモンライ ム、 オレンジ、 メントールなどの香料、 例えば、 食用黄色 5号、 着色赤色 2号、 食 用青色 2号などの着色料、 安定化剤などを用いて、 自体公知の手段に従レ、、 製造す ることができる。
さらに、 錠剤、 顆粒剤については、 味の隠蔽の目的のため固体分散体を、 また錠 剤、 顆粒剤の製剤を自体公知の方法でコーティングしてもよい。 そのコーティング 剤としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ェチルセルロース、 ヒ ドロ キシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。 これら は 1種あるいは 2種以上を組合せて一層あるいは二層以上にコーティングしても よい。 またコーティングは、 自体公知の方法が採用される。 例えば、 パンコーティ ング法、 流動層コーティング法、 転動コーティング法などにより、 コーティング基 剤を水あるいは有機溶媒に分散あるいは溶解したものをスプレーして行ってもよ レ、。 発明を実施するための最良の形態 '
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲 が限定されるものではない。 なお、 それぞれの実施例及び比較例で得られた製剤に ついて、 崩壊試験または溶出試験により評価した。
[溶出試験] 実施例 1〜 5及び比較例 1〜 3で得られた製剤について、 第 1 3改 正日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） により日本薬局方崩壊試験法の第 1液 500m l ( p H 1. 2) を用いて毎分 1 00回転で試験を行い、 薬物の 75 %溶 出時間を測定した。
[崩壊試験] 実施例 6〜 8で得られた錠剤について、 第 1 3改正日本薬局方崩壊 試験により水を試験液として試験を行った。
(化合物 A 1固体分散体の調製）
化合物 A 1 1重量部、 H PMC 29 1 0 3重量部、 ポリ ソルベート 80 0. 5重量部をメタノール '水混液 （9 : 1) 45. 5重量部に溶解した後、 噴霧乾燥 法により固体分散体を調製した。
(実施例 1 )
上記 （化合物 A 1固体分散体の調製） で得られた固体分散体 45mg、 乳糖 75 mg、 炭酸水素ナトリウム 3 Omgを均一に混合して、 この混合物をオイルプレス 機を用いて打錠圧 500 k g/杵で一錠あたり 1 5 Omg (化合物 A 1 1 0m g) 、 直径 7. 5 mmの錠剤を製造した。 溶出試験の結果は 4分であった。
(実施例 2)
上記 （化合物 A 1固体分散体の調製） で得られた固体分散体 45mg、 乳糖 90 mg、 炭酸水素ナトリウム 1 5 mgを均一に混合して、 この混合物をオイルプレス 機を用いて打錠圧 500 k g/杵で一錠あたり 1 5 Om g (化合物 A 1 1 0m g) 、 直径 7. 5 mmの錠剤を製造した。 溶出試験の結果は 5分であった。
(実施例 3 )
上記 （化合物 A 1固体分散体の調製） で得られた固体分散体 45m g、 乳糖 75 mg、 炭酸水素カリゥム 3 Omgを均一に混合して、 この混合物をオイルブレス機 を用いて打錠圧 500 k g/杵で一錠あたり 1 5 Omg (化合物 A 1 1 Omg) , 直径 7. 5 mmの錠剤を製造した。 溶出試験の結果は 5分であった。
(実施例 4)
化合物 Al 1 00 g、 H PMC 29 1 0 300 g、 ポリソルベート 80 5 0 gをメタノール ·水混液（9 : 1 ) 4550 gに溶解した。次に流動層造粒機（ュ ニグラット、 大川原製作所社製） を用いて、 乳糖 442 g、 及び炭酸水素ナトリウ ム 1 50 gを流動化し、 前記溶解液を噴霧して造粒末を得た。 得られた造粒物 83 4 g、 結晶セルロース （商品名 了ビセル P H 102、 旭化成社製） 240 g、 ク ロスカルメロースナトリウム （商品名 A c— D i— S o 1、 旭化成社製） 1 20 g、 ステアリン酸マグネシゥム 6 gを均一に混合し、 この混合物をロータリ一式打 錠機 （畑製作所社製） を用いて打錠圧 700 k g/杵で一錠あたり 1 5 Omg (ィ匕 合物 A 1 1 0 m g ) 、 直径 7. 5 mmの錠剤を製造した。 溶出試験の結果は 9分 であった。 . (実施例 5 )
化合物 Al ] 00 g、 ト IPMC 29 1 0 300 g、 ポリエチレン硬化ヒマシ 油（60) (商品名 ニッコール 60、 日光メミカルズ社） 50 gをメタノール - 水混液 （9 : 1 ) 4550 gに溶解した。 次に流動層造粒機 （ュニグラット、 大川 原製作所社製） を用いて、 乳糖 435 g、 及び炭酸水素ナトリウム 1 50 gを流動 化し、 前記溶解液を噴霧して造粒末を得た。 得られた造粒物 828 gに乳糖 1 57
2 gを均一に混合し、 1カブセル （カプセルサイズ 1号） 当たり 0.· 3 g (化合物 A 1 1 Omg) 充填してカプセル剤を製造した。 溶出試験の結果は約 4分であつ た。
(比較例 1 )
上記 （化合物 A 1固体分散体の調製） で得られた固体分散体 45mg、 乳糖 75 mg、 クロスカルメロースナトリウム（商品名 A c—D i— s o 1、旭化成社製）
3 Omgを均一に混合して、 この混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧 500 k g/杵で一錠あたり 1 5 Omg (化合物 A l 1 Omg) 、 直径 7. 5 mmの錠剤 を製造した。 溶出試験の結果は 48分であった。
(比較例 2)
上記 （化合物 A 1固体分散体の調製） で得られた固体分散体 45mg、 乳糖 75 m g、 力ルポキシメチルスターチナトリウム （商品名 プリモジヱル、 松谷化学社 製） 3 Omgを均一に混合して、 この混合物をオイルプレス機を用いて打錠圧 50 0 k g/杵で一錠あたり 1 5 Omg (化合物 Al 1 Omg) 、 直径 7. 5 mmの 錠剤を製造した。 溶出試験の結果は 27分であった。 (比較例 3 )
上記 （化合物 A 1固体分散体の調製） で得られた固体分散体 45mg、 乳糖 75 mg、 炭酸ナトリウム 3 Omgを均一に混合して、 この混合物をオイルブレス機を 用いて打錠圧 500 k g /杵で一錠あたり 1 50 m g (化合物 A 1 10 m g ) 、 直径 7. 5mmの錠剤を製造した:. 溶出試験の結果は 55分であった。
(溶出試験結果）
実施例 1〜5で得られる本発明の製剤について溶出試験を行った結果、いずれも 9分以内であった。 これに対して比較例 1〜 3で得られる錠剤にっレ、て溶出試験を 行った結果、 いずれも 27分以上であった （表 1参照） 。
通常用いられる崩壊剤、 あるいは発泡錠として使用される炭酸ナトリウム （一 2 6. 7 k J /mo 1 ) のようなアルカリと弱酸または強酸との塩物質であり、 かつ 標準溶解ェンタルビーが吸熱を示さない、すなわち発熱を示す物質では速やかな溶 出性を達成することはできなかった。 一方、 本発明製剤は速やかな溶出性を示すこ とが確認された。
表 1
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(化合物 B固体分散体の調製）
化合物 B 1 g , H PMC 29 1 0 3. 5 g、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油 （商品名 HC〇一 60、 日光ケミカルズ社製） 0. 5 gをメタノールに溶解し た後、 噴霧乾燥法により固体分散体を調製した。
(実施例 6)
上記 （化合物 B固体分散体の調製） で得られた固体分散体 1 00mg、 炭酸水素 ナトリウム 5 Omgを均一に混合して、この混合物をオイルプレス機を用いて打錠 圧 500 k g /杵で一錠あたり 1 50 m g、 直径 7. 5 mmの綻剤を製造した。 崩 壊試験の結果は 1 0分であった。 (実施例 7 )
上記 （化合物 B固体分散体の調製） で得られた固体分散体 2 0 O m g、 炭酸水素 ナトリウム 7 5 m gを均一に混合して、 この混合物をオイルブレス機を用いて打錠 圧 5 0 0 k g Z杵で一錠あたり 2 7 5 m g、 直径 7 . 5 mmの錠剤を製造した： 崩 壊試験の結果は 1 5分であつた。
(実施例 8 )
上記 （化合物 B固体分散体の調製） で得られた固体分散体 2 0 O m g、 炭酸水素 ナトリウム 1 0 O m gを均一に混合して、 この混合物をオイルプレス機を用いて打 錠圧 5 0 0 k g Z杵で一錠あたり 3 0 O m g、 直径 7 . 5 mmの錠剤を製造した。 崩壊試験の結果は 1 0分であった。
(崩壊試験結果）
実施例 6〜8で得られる錠剤について崩壊試験を行った結果、いずれも 1 5分以 内であった。
したがって、 本発明の医薬組成物は、 構造上全く相違する難溶性薬物について、 また塩の有無に拘わらず、 速やかな崩壊性を示すものであり、 汎用性の高い製剤技 術である。 産業上の利用の可能性
本発明の医薬組成物は、 速やかな崩壊性を示し、 難溶性薬物が速やかに溶出する ことにより、 良好なバイオアベイラビリティ一を達成することができる。 また、 本 発明の医薬組成物により、その医薬組成物からなる製剤は消化管内の p Hによらな い速やかな崩壊性を、また製剤に含有される薬物は速やかな溶出性を示すことがで さる。

Claims

請 求 の 範 囲 ·
1 .難溶性薬物がゲル形成性水溶性高分子に固体分散体として担持されてなる組成 物において、 アルカリと弱酸または強酸との塩物質であり、 かつ標準溶解ェンタル ピー （k j Zm o 1 ) または溶解熱 （k c a 1 /m o 1 ) が吸熱を示す物質を含有 してなる速崩壊性医薬組成物。
2 . さらに界面活性剤を含有する組成物において、 アルカリと弱酸または強酸との 塩物質であり、かつ標準溶解ェンタルピーまたは溶解熱が吸熱を示す物質を含有し てなる請求の範囲 1記載の速崩壊性医薬組成物。
3 . アルカリと弱酸または強酸との塩物質であり、 かつ標準溶解ェンタルピーまた は溶解熱が吸熱を示す物質が、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 硫酸力リ ゥム、 塩化力リゥム、 塩化ナトリウム、 及びリン酸二水素力リゥムからなる群より 選択される 1種または 2種以上の物質である請求の範囲 1〜 2のいずれか 1項に 記載の速崩壊性医薬組成物。
4 . アルカリと弱酸または強酸との塩物質であり、 かつ標準溶解ェンタルピーまた は溶解熱が吸熱を示す物質が、炭酸水素ナトリゥム及び Zまたは炭酸水素力リ ウム である請求の範囲 3記載の速崩壊性医薬組成物。
5 . アルカリと弱酸または強酸との塩物質であり、 かつ標準溶解ェンタルピーまた は溶解熱が吸熱を示す物質がゲル形成性水溶性高分子 1重量部に対して 0 . 1重量 部以上含有されてなる請求の範囲 1〜4のいずれか 1項に記載の速崩壊性医薬組 成物。
6 . アルカリと弱酸または強酸との塩物質であり、 かつ標準溶解ェンタルピーまた は溶解熱が吸熱を示す物質がゲル形成性水溶性高分子 1重量部に対して 0 . 1〜 6 重量部含有されてなる請求の範囲 5記載の速崩壊性医薬組成物。
7 . 錠剤、 顆粒剤、 またはカプセル剤である請求の範囲 1〜 6のいずれか 1項に記 載の速崩壊性医薬組成物。
8 . 難溶性薬物が 4 '一 （ 2—メチルー 1， 4， 5 , 6—テトラヒ ドロイミダゾ [ 4， 5 - ] [ 1 ] ベンゾァゼピン一 6—力ルポニル） 一 2 —フエニルベンズァニリ ド またはその塩である請求の範囲 1〜 7のいずれか 1項に記載の速崩壊性医薬組成 物。
9. 4 ' — (2—メチル一 1 , 4， 5， 6—テトラヒ ドロイミダゾ [4， 5 - d [ 1 ] ベンゾァゼピン一 6—カルボニル） — 2—フエニルベンズァニリ ドまたはそ の塩を含有する製剤について、 第 1 3改正日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル 法） により第 1液 （pH 1. 2) 50 Om 1を用いて毎分 1 00回転で試験を行う とき、 当該薬物の 7 5%溶出時間が 1 5分以内を示す製剤担体からなる医薬製剤。
1 0. 請求の範囲 9記載の製剤担体が、 ゲル形成性水溶性高分子、 界面活性剤、 及 びアル力リと弱酸または強酸との塩物質であり、かつ標準溶解ェンタルピーまたは 溶解熱が吸熱を示す物質を含有してなる請求の範囲 9記載の医薬製剤。
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