CN101810563B - 他克莫司眼用在体凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种他克莫司眼用在体凝胶制剂及其制备方法，将药物微粉化或采用固体分散技术或环糊精包合技术等方法，显著提高其溶解度，然后制备成一种在体外为液体状态，滴入眼内成凝胶状态的眼用制剂。其应用于防治眼科角膜移植排斥反应、眼部角膜结膜干燥症(KC)、眼过敏性疾患等的治疗。本发明首次将他克莫司制备成眼用在体凝胶，该眼用凝胶在体外为液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，滴入眼内后能均匀铺展，并形成凝胶，在眼内停留时间较长，不易被泪液稀释，能维持有效药物浓度，增强治疗效果，且刺激性小，生物相容性好，是一种有效的眼用新药，能应用于临床，具有广阔的开发前景。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，更具体涉及一种他克莫司眼用在体凝胶制剂及其制备方法。
背景技术
各种原因引起的角膜病是目前国内最主要的致盲角膜病，每年患病人数达百万以上，角膜移植手术是治疗此类疾病的最主要方法，而角膜移植手术后的免疫排斥反应是目前的一大难题。糖皮质激素是防治术后移植排斥反应的主要手段，但其长期应用不仅可导致多种并发症，而且往往不能有效地抑制高危角膜移植术后的排斥反应。近年来环孢素A在眼科的应用越来越广泛，但是环孢素滴眼液溶剂为油性，其滴入眼后对眼睛有很强的刺激性，患者通常不能耐受，且有过敏现象发生。临床试验表明，他克莫司在心、肺、肠、骨髓等移植中的应用有很好的疗效。同时其在治疗自身免疫性眼病、眼过敏性疾患，以及角膜移植后的免疫排斥反应均有良好的疗效。其作用机制与环孢霉素A(CsA)相似，免疫抑制活性较环孢霉素A强100倍，而毒副反应发生率较低。
他克莫司(Tacrolimus，FK506)是1984年日本学者在筑波地区从土壤真菌中提取的一种大环内酯类新型免疫抑制剂，由一个半酮基，α、β双酮基及23个环组成，其分子式为C44H69NO12·H2O，分子量为822.5。室温下呈白色结晶或晶状粉末，不溶于水，水中溶解度1～2μg·ml-1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。呈亲脂疏水性，其熔点为127～129℃。
其化学结构如图1。
其作用机制是通过抑制相关细胞因子转录因子的活性来抑制淋巴细胞活化。他克莫司进入细胞后先与受体蛋白FKBP12结合为FK506-FKBP12，此复合物再与钙调磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性，最终抑制IL-2的转录，阻断Ca2+依赖性细胞的活化途径，细胞因而受到抑制，从而发挥强大的免疫抑制作用。
目前，已上市制剂主要为口服制剂和注射液，均为日本进口。但其全身给药常见不良反应有震颤、头痛、感染、感觉异常、神经毒性和肾功能减退。偶有腹泻、血肌酐增高、失眠、血糖增高、胸痛和恶心等其他不良反应。将他克莫司制备成眼用制剂，具有安全、高效、无全身毒副作用的特点，且目前尚无眼用制剂上市。但是该药物主要存在问题如下：他克莫司不溶于水，眼内通透性差，难于在眼内达到治疗水平，使其生物利用度较低，如何增加其溶解度是必须解决的一个重要问题。环糊精包合技术可增加难溶性药物的溶解度，且对眼睛没有刺激性，增溶的同时能够促进药物的角膜渗透性，非常适合作为制备眼用制剂的辅料。与此同时，环糊精包合技术对提高水溶性差的药物疗效有一定的作用。因为这些药物在包合物中溶解度增大，因而剂量可增大，当包合物与角膜接触，由于游离药物从动态平衡中不断释放，吸收速率变慢，在局部与吸收部位接触的游离药物增多。滴眼剂中加入环糊精还可减轻某些药物的眼刺激性。本课题选取环糊精包合技术制备他克莫司环糊精包合物作为中间体，以增加他克莫司在水中的溶解度和角膜渗透性，提高生物利用度，进而制备成眼用在体凝胶。该眼用凝胶在体外为液体状态，滴入眼内后能均匀铺展，并形成凝胶。这种独特的溶液凝胶转变性质使其具有制备简单、分剂量准确、使用方便、与用药部位特别是粘膜组织亲和力强、滞留时间长、刺激性小，生物相容性好等优点。另外，可在保证药物作用的前提下减少给药剂量、减少全身吸收和毒副作用，更有助于角膜移植排斥反应和其他免疫相关眼病的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种他克莫司眼用在体凝胶制剂及其制备方法，解决现有技术中他克莫司为口服制剂和注射液而带来对人体较大毒副作用等问题，其中他克莫司中间体能增加药物的溶解度，该眼用凝胶在体外为液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，滴入眼内后能均匀铺展，并形成凝胶，在眼内停留时间较长，不易被泪液稀释，能维持有效药物浓度，增强治疗效果，且刺激性小，生物相容性好，是一种有效的眼用新药，能应用于临床，具有广阔的开发前景。
本发明用于眼科角膜移植排斥反应、眼部角膜结膜干燥症(KC)、眼过敏性疾患等治疗的他克莫司眼用在体凝胶单方制剂，其通用名为他克莫司眼用在体凝胶；英文名为Tacrolimus In Situ Ophthalmic Gel；汉语拼音为Takemosi Yanyong Zaitiningjiao。药物与主要辅料成分及其按下列比例组成的应用于眼科的制剂；其中将药物研成极细粉或采用固体分散技术或环糊精包合技术制备成高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入眼用凝胶基质及其他辅料制成他克莫司眼用在体凝胶。
本发明的他克莫司眼用在体凝胶制剂为：所述他克莫司眼用在体凝胶制剂含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体；按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；所述载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖类或有机酸中的一种或一种以上的混合物。
本发明的含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体的他克莫司眼用在体凝胶制剂的制备方法，其特征在于：先采用固体分散技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入增稠剂及其他辅料制成他克莫司眼用在体凝胶。
本发明的他克莫司眼用在体凝胶制剂为：所述他克莫司眼用在体凝胶制剂含有以环糊精衍生物为载体的高溶解度的他克莫司包合物；按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；所述环糊精衍生物为β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、单琥珀酰-二甲基-β-环糊精、马来酰-二甲基-β环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精中的一种或一种以上的混合物。
本发明的含有以环糊精衍生物为载体的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司眼用在体凝胶制剂的制备方法，其特征在于：先采用环糊精包合技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入增稠剂及其他辅料制成他克莫司眼用在体凝胶。
本发明的含有研成极细粉他克莫司的他克莫司眼用在体凝胶制剂的制备方法，其特征在于：先将他克莫司研成极细粉后加入增稠剂及其他辅料制成他克莫司眼用在体凝胶。
本发明的显著优点为：
本发明克服了以往他克莫司水溶性差，治疗窗窄等问题，采用固体分散技术或环糊精包合技术或将药物研成极细粉后等增溶方法，显著提高其溶解度，从而提高其生物利用度，然后制备成一种在体外为液体状态，滴入眼内成凝胶状态的眼用制剂。其应用于眼科角膜移植排斥反应、眼部角膜结膜干燥症(KC)、眼过敏性疾患等的治疗。本发明首次将他克莫司制备成眼用在体凝胶，该眼用凝胶在体外为液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，滴入眼内后能均匀铺展，并形成凝胶，在眼内停留时间较长，不易被泪液稀释，能维持有效药物浓度，增强治疗效果，且刺激性小，生物相容性好，是一种有效的眼用新药，能应用于临床，具有广阔的开发前景。
本发明优选环糊精包合技术作为他克莫司的增溶方法。其中，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)对他克莫司的增溶作用明显优于其他环糊精衍生物。以HP-β-CD为例，具体探讨环糊精衍生物对他克莫司的增溶作用。结果表明，HP-β-CD对他克莫司具有显著的增溶作用并且随着HP-β-CD浓度的增加，药物的溶解度增加。25℃时，5％HP-β-CD可使他克莫司在水中的溶解度增大2.10倍；50％HP-β-CD可使他克莫司在水中的溶解度增大81.03倍。随着温度的升高，药物的溶解度也随之增加。当HP-β-CD质量浓度为50％，25℃、37℃和50℃时他克莫司的溶解度分别为167.74、180.88和205.60μg·ml-1。他克莫司-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的溶解度(如表1)。当HP-β-CD质量浓度小于30％，大于5％时，所制得的环糊精包合物复溶的效果较好，且他克莫司的溶解度可以满足制剂的要求。本发明的特征是，采用羟丙基-β-环糊精制备他克莫司环糊精包合物，其浓度范围为5％～30％。
表1他克莫司在不同浓度HP-β-CD水溶液中的溶解度
附图说明
图1为他克莫司的结构式。
具体实施方式
制备含有以水溶性材料为载体的他克莫司固体分散体的他克莫司眼用在体凝胶制剂：
含有水溶性材料为载体的高溶解度的他克莫司固体分散体的他克莫司眼用在体凝胶制剂制备方法：先采用固体分散技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入温度敏感型凝胶基质及其他辅料制成他克莫司温度敏感型眼用在体凝胶；或者采用pH敏感型凝胶基质制备成他克莫司pH敏感型眼用在体凝胶；或者采用离子敏感型凝胶基质制备成他克莫司离子敏感型眼用在体凝胶；或者采用两种不同胶凝机制的凝胶基质制备成他克莫司混合型眼用在体凝胶。
所述制备温度敏感型眼用在体凝胶制剂：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；温度敏感型凝胶基质5～600份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性载体材料，混合均匀，搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)在制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂、增粘剂溶于注射水中，搅拌使增溶剂完全润湿，将其置于2～8℃冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，边搅拌边缓缓加入准确称量的温度敏感型凝胶基质，继续搅拌使温度敏感型凝胶基质颗粒均被水润湿，然后将其放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
所述制备pH敏感型眼用在体凝胶制剂：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；pH敏感型凝胶基质5～600份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性载体材料，混合均匀，搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)将准确称量的pH敏感型凝胶基质及增粘剂不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH2.5～6，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；pH敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述pH敏感型凝胶基质为卡波姆、交联丙烯酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一种或一种以上的混合物。
所述制备离子敏感型眼用在体凝胶制剂：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；离子敏感型凝胶基质5～600份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性载体材料，混合均匀，搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)将准确称量的离子敏感型凝胶基质及增粘剂不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；离子敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述离子敏感型凝胶基质为去乙酰结冷胶或海藻酸盐及多糖中的一种或一种以上的混合物。
所述制备混合型眼用在体凝胶制剂一：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；离子敏感型凝胶基质5～600份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性载体材料，混合均匀，搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)将准确称量的pH敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，另将准确称量的温度敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使pH敏感型凝胶基质颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，将温度敏感型凝胶基质放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述pH敏感型凝胶基质为卡波姆、交联丙烯酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
所述制备混合型眼用在体凝胶制剂二：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；离子敏感型凝胶基质5～600份；采用固体分散技术制备，所述的固体分散技术为溶剂法、熔融法或溶剂-熔融法：将他克莫司溶解于适量的乙醇，加入熔融后的水溶性载体材料，混合均匀，搅拌，迅速倒出冷却，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)将准确称量的离子敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，另将准确称量的温度敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使离子敏感型凝胶基质颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，将温度敏感型凝胶基质放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。以上原料，按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述离子敏感型凝胶基质为去乙酰结冷胶或海藻酸盐及其多糖中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
制备含有以环糊精衍生物为载体的他克莫司包合物的他克莫司眼用在体凝胶制剂：
含有环糊精衍生物为载体的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司眼用在体凝胶制剂制备方法：先采用环糊精包合技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入温度敏感型凝胶基质及其他辅料制成他克莫司温度敏感型眼用在体凝胶；或者采用pH敏感型凝胶基质制备成他克莫司pH敏感型眼用在体凝胶；或者采用离子敏感型凝胶基质制备成他克莫司离子敏感型眼用在体凝胶；或者采用两种不同胶凝机制的凝胶基质制备成他克莫司混合型眼用在体凝胶。
所述制备温度敏感型眼用在体凝胶制剂：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)在制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂、增粘剂溶于注射水中，将其置于2～8℃冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，边搅拌边缓缓加入准确称量的温度敏感型凝胶基质，继续搅拌使温度敏感型凝胶基质颗粒均被水润湿，然后将其放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
所述制备pH敏感型眼用在体凝胶制剂：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)将准确称量的pH敏感型凝胶基质及增粘剂不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH2.5～6，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；pH敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述pH敏感型凝胶基质为卡波姆、交联丙烯酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一种或一种以上的混合物。
所述制备离子敏感型眼用在体凝胶制剂：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)将准确称量的离子敏感型凝胶基质及增粘剂不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；离子敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述离子敏感型凝胶基质为去乙酰结冷胶或海藻酸盐及其多糖中的一种或一种以上的混合物。
所述制备混合型眼用在体凝胶制剂一：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)将准确称量的pH敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使pH敏感型凝胶基质颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液；另将准确称量的温度敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，将温度敏感型凝胶基质放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；将温度敏感型凝胶基质和pH敏感型凝胶基质混合均匀，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH2.5～6，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述pH敏感型凝胶基质为卡波姆、交联丙烯酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
所述制备混合型眼用在体凝胶制剂二：
(1)先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
(2)将准确称量的离子敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使离子敏感型凝胶基质颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液；另将准确称量的温度敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，将温度敏感型凝胶基质放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；将温度敏感型凝胶基质和pH敏感型凝胶基质混合均匀，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述离子敏感型凝胶基质为去乙酰结冷胶或海藻酸盐及其多糖中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
制备含有研成极细粉的他克莫司眼用在体凝胶制剂：
含有研成极细粉的他克莫司眼用在体凝胶制剂制备方法：先将他克莫司研成极细粉，过220目筛，分别加入温度敏感型凝胶基质及其他辅料制成他克莫司温度敏感型眼用在体凝胶；或者采用pH敏感型凝胶基质制备成他克莫司pH敏感型眼用在体凝胶；或者采用离子敏感型凝胶基质制备成他克莫司离子敏感型眼用在体凝胶；或者采用两种不同胶凝机制的凝胶基质制备成他克莫司混合型眼用在体凝胶。
所述制备温度敏感型眼用在体凝胶制剂：
取处方量的防腐剂、等渗调节剂、增粘剂溶于注射水中，将其置于2～8℃冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，边搅拌边缓缓加入准确称量的温度敏感型凝胶基质，继续搅拌使温度敏感型凝胶基质颗粒均被水润湿，然后将其放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的凝胶基质；将处方量的他克莫司研成极细粉，过220目筛，分次研入基质中，充分搅拌均匀，用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；防腐剂0.2～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙或丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
所述制备pH敏感型眼用在体凝胶制剂：
将准确称量的pH敏感型凝胶基质及增粘剂不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，将处方量的他克莫司研成极细粉，过220目筛，分次研入基质中，充分搅拌均匀，边搅拌边缓缓加入防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH2.5～6，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；pH敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述pH敏感型凝胶基质为卡波姆、交联丙烯酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一种或一种以上的混合物。
所述制备离子敏感型眼用在体凝胶制剂：
将准确称量的离子敏感型凝胶基质及增粘剂不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，将处方量的他克莫司研成极细粉，过220目筛，分次研入基质中，充分搅拌均匀，边搅拌边缓缓加入防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；离子敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述离子敏感型凝胶基质为去乙酰结冷胶或海藻酸盐及其多糖中的一种或一种以上的混合物。
所述制备混合型眼用在体凝胶制剂一：
将准确称量的pH敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使pH敏感型凝胶基质颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液；另将准确称量的温度敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，将温度敏感型凝胶基质放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；将温度敏感型凝胶基质和pH敏感型凝胶基质混合均匀，将处方量的他克莫司研成极细粉，过220目筛，分次研入基质中，充分搅拌均匀，边搅拌边缓缓加入防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH2.5～6，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述pH敏感型凝胶基质为卡波姆、交联丙烯酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)或Lacte中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
所述制备混合型眼用在体凝胶制剂二：
将准确称量的离子敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使离子敏感型凝胶基质颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液；另将准确称量的温度敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，将温度敏感型凝胶基质放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；将温度敏感型凝胶基质和离子敏感型凝胶基质混合均匀，边搅拌边缓缓加入制备好的过220目筛的他克莫司极细粉、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH2.5～6，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份。所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述离子敏感型凝胶基质为去乙酰结冷胶或海藻酸盐及其多糖中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLGA(PLA)-PEG)、乙基羟乙基纤维素或聚(N-异丙基)丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
本发明的他克莫司眼用在体凝胶的理化性状：
在体外为液体，滴入眼内成为凝胶，黏度随外应力的增加而降低。
本发明他克莫司眼用在体凝胶制剂为一种在体外成液体状态，滴入眼内成凝胶状态的眼用制剂。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，科提高患者依从性和耐受性。他克莫司眼用在体凝胶制剂的研制与开发有以下优点：(1)本品在体外为液体状态，剂量容易准确控制、使用方便，且滴入眼内后易于铺展。(2)本发明的眼用在体凝胶在流变学上呈塑性或假塑性性质，随眨眼而黏度降低，使用感觉舒适，在不眨眼时，又能恢复黏度。(3)他克莫司眼用凝胶直接作用于患处，能充分有效地发挥作用，可减少口服药物引起的胃肠道刺激、神经毒性和其他副作用。(4)与常用传统剂型相比，具有无可比拟的优点。和滴眼液相比，他克莫司眼用在体凝胶制剂不易被泪液稀释，延长药物在眼部的滞留时间，有利于药物在角膜表面保持较高浓度，增加通过角膜的药物量，提高药物的生物利用度；和眼膏相比，他克莫司眼用在体凝胶水溶性好，容易清洗，不污染衣物。另一方面，他克莫司眼用在体凝胶不造成视野模糊，使用后形成一层透气的网状膜，昼夜都可使用。本产品的开发成功，不仅可以填补国内外眼科用药的空白，还可带来很好的社会和经济效益。
下面提供了本发明制剂的有代表性的实施例，这些实施例仅仅用于说明本发明，而不对保护范围造成限制。
实施例
实施例1他克莫司温度敏感型眼用在体凝胶的制备
| 他克莫司 | 0.05g |
| 羟丙基-β-环糊精 | 0.70g |
| 泊洛沙姆407(P407) | 20.0g |
| 泊洛沙姆188(P188) | 10.3g |
| 氯化钠 | 0.9g |
| 苯扎溴铵 | 0.02g |
| 用0.1mol/L氢氧化钠调节pH为8 | |
| 加水至全量 | 100g |
制备工艺：
取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，一边超声一边缓慢加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，超声40min，冷冻干燥过夜，即得。将处方量的他克莫司羟丙基-β-环糊精包合物、氯化钠、苯扎溴铵溶于注射水中，将其置于2～8℃冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，边搅拌边缓缓加入准确称量的泊洛沙姆，继续搅拌使泊洛沙姆颗粒均被水润湿，然后将其放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH为8，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。
实施例2他克莫司温度敏感型眼用在体凝胶的制备
制备工艺：
取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，一边搅拌一边缓慢加入到羟丙基-β-环糊精水溶液中，继续搅拌2h，冷冻干燥过夜，即得。将处方量的他克莫司羟丙基-β-环糊精包合物、氯化钠、尼泊金乙酯及羟丙基甲基纤维素(E50)溶于注射水中，将其置于2～8℃冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，边搅拌边缓缓加入准确称量的PEG-PLGA，继续搅拌使PEG-PLGA粒均被水润湿，然后将其放入2～8℃冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH为8，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。
实施例3他克莫司pH敏感型眼用在体凝胶的制备
| 他克莫司 | 0.05g |
| 聚乙二醇6000 | 20.0g |
| 卡波姆(NF940) | 2.0g |
| 甲基纤维素 | 0.8g |
| 甘油 | 0.8g |
| 尼泊金甲酯 | 0.03g |
| 尼泊金丙酯 | 0.03g |
| 用0.1mol/L三乙醇胺调节pH为4 | |
| 加水至全量 | 100g |
制备工艺：
取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，待聚乙二醇6000于60～70℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25～40℃真空干燥箱内24h，即得。将准确称量的卡波姆及甲基纤维素不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司固体分散体、甘油、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH4，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。
实施例4他克莫司pH敏感型眼用在体凝胶的制备
| 他克莫司 | 0.05g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 30.0g |
| 醋酸纤维素酞酸酯 | 0.3g |
| 葡萄糖 | 0.8g |
| 尼泊金甲酯 | 0.03g |
| 尼泊金丙酯 | 0.03g |
| 用0.1mol/L氢氧化钠调节pH为6 | |
| 加水至全量 | 100g |
制备工艺：
取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，待聚乙烯吡咯烷酮K30于60～70℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25～40℃真空干燥箱内24h，即得。将准确称量的醋酸纤维素酞酸酯不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使其颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司固体分散体、葡萄糖、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH4，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。
实施例5他克莫司离子敏感型眼用在体凝胶的制备
| 他克莫司 | 0.05g |
| 去乙酰结冷胶 | 0.6g |
| 氯化钠 | 0.8g |
| 苯扎氯铵 | 0.03g |
| 用0.1mol/L氢氧化钠调节pH为8 | |
| 加水至全量 | 100g |
制备工艺：
将准确称量的去乙酰结冷胶不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使其被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，将处方量的他克莫司研成极细粉，过220目筛，分次研入基质中，充分搅拌均匀，边搅拌边缓缓加入苯扎氯铵、氯化钠，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH 8，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。
实施例6他克莫司温度敏感和离子敏感混合型眼用在体凝胶的制备
| 他克莫司 | 0.05g |
| 单琥珀酰-二甲基-β-环糊精 | 1.5g |
| 泊洛沙姆407(P407) | 14.0g |
| 海藻酸钠 | 0.1g |
| 氯化钠 | 0.8g |
| 苯扎氯铵 | 0.02g |
| 用0.1mol/L氢氧化钠调节pH为8 | |
| 加水至全量 | 100g |
制备工艺：
取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，一边搅拌一边缓慢加入到单琥珀酰-二甲基-β-环糊精水溶液中，继续搅拌2h，冷冻干燥过夜，即得。将准确称量的海藻酸钠不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使其颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液；另将准确称量的泊洛沙姆407不断搅拌下加入适量注射水中，将其放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；将泊洛沙姆407和海藻酸钠溶液混合均匀，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司环糊精包合物、苯扎氯铵、氯化钠，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH8，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。
实施例6他克莫司温度敏感和pH敏感混合型眼用在体凝胶的制备
制备工艺：
取他克莫司溶解于少量乙醇溶液中，待聚氧乙烯硬脂酸酯于60～70℃水浴中加热至熔融后，混匀，剧烈搅拌并将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层，使之迅速冷却成固体，再将此固体放置于25～40℃真空干燥箱内24h，即得。将准确称量的卡波姆1342P NF不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使其颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液；另将准确称量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188不断搅拌下加入适量注射水中，将其放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和卡波姆1342PNF溶液混合均匀，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司固体分散体、尼泊金甲酯、氯化钠，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH6，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得。
他克莫司眼内在体凝胶抑制兔眼角膜移植排斥反应的药效学实验：
本发明建立了家兔同种异体穿透性角膜移植动物模型，将他克莫司眼用在体凝胶局部应用于家兔角膜移植模型中，探讨其对角膜移植术后免疫排斥反应的抑制作用。本实验选择环孢素滴眼液作为阳性对照药，观察他克莫司眼用在体凝胶的疗效。
实验方案如下：
(1)穿透性角膜移植模型的建立：术前10min耳缘静脉注射空气处死供体兔，以直径6.25mm环钻钻取供眼中央角膜植片，置少量1％透明质酸钠中备用。所有受体兔均选择右眼为术眼，手术前3d术眼滴用左氧氟沙星滴眼液，每日4次。术前裂隙灯检查，了解术眼情况。受体兔肌肉注射氯氨酮(50mg·kg-1)和安定(2.5mg·kg-1)的混合液进行全身麻醉。于术前15min起点匹罗卡品滴眼液及1％盐酸地卡因滴眼液各3次，间隔5min。常规消毒铺巾，无菌操作。在手术显微镜下取6.25mm角膜中央全层植片立即植入6.0mm角膜中央穿透性植床，滴2滴肝素钠注射液，用10-0进口尼龙线间断缝合16针，线结不埋藏。术毕前房内注入少量粘弹剂(1％透明质酸钠)，形成前房。结膜下注射地塞米松磷酸钠注射液和硫酸阿托品注射液，滴左氧氟沙星滴眼液，睑缘缝合。术后第1d拆除睑缘缝线，术后3d局部常规应用左氧氟沙星滴眼液每日4次，1％阿托品滴眼液及复方托吡卡胺滴眼液，每日2次。3d后根据分组应用不同滴眼液。
(2)试验动物分组及给药：角膜移植术后第3天，排除由于手术因素造成感染、前房出血、前房消失或术后发生虹膜嵌顿、前房积血及晶体混浊眼，并及时补充动物。随机分为4组，每组8只，A组：生理盐水组(阴性对照组)；B组：环孢素滴眼液组；C组：他克莫司蓖麻油滴眼剂组；D组：他克莫司体温敏感眼用凝胶组。各组应用滴眼剂滴眼均从术后第三天开始，每日3次，每次100μl，直至排斥反应发生。
(3)观察方法及指标：术后第1日起，每天在裂隙灯下观察角膜植片的情况，对混浊、水肿及新生血管三项指标进行评分，评分标准见表2。三项评分之和为当日排斥反应指数(rejection index，RI)。当RI≥6时，视为免疫排斥反应发生，记录角膜植片存活时间。
表2角膜移植术后排斥反应评分标准
(4)统计学处理：采用统计软件SPSS14.0进行统计分析，应用单因素方差分析(One-WayANOVA)比较各组间各观察指标的差异、RI的差异以及各组角膜植片存活天数的差异，P＜0.05为有统计学意义。
结果：
对各组家兔角膜移植术后10天植片混浊、水肿、新生血管的评分进行比较。从表3统计数据分析发现：
①角膜移植术后10天各组植片混浊具有显著性差异(F＝7.694，P＝0.001)，植片水肿具有显著性差异(F＝4.667，P＝0.009)，植片新生血管无统计学意义(F＝0.569，P＝0.640)，RI值具有显著性差异(F＝12.242，P＝0.000)。
②与生理盐水对照组比较，各用药组植片混浊均明显减轻(P＝0.000，P＝0.05，P＝0.001)。各用药组间相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。
③与生理盐水对照组比较，各用药组植片水肿均明显减轻(P＝0.020，P＝0.02，P＝0.006)。各用药组间相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。
④与生理盐水对照组比较，各用药组RI值均明显减小(P＝0.000，P＝0.000，P＝0.000)。各用药组间相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。
表3角膜移植术后10天植片混浊、水肿、新生血管的评分比较(x±s)
| 分组 | 植片混浊 | 植片水肿 | 植片新生血管 | RI |
| 阴性对照组 | 2.62±0.74 | 1.88±0.64 | 1.38±0.52 | 5.88±1.12 |
| 环孢素滴眼液组 | 1.38±0.52** | 1.25±0.46** | 1.12±0.64 | 3.75±0.46** |
| 他克莫司蓖麻油滴眼剂组 | 1.50±0.53** | 1.00±0.53** | 1.25±0.71 | 4.00±0.76** |
| 他克莫司体温敏感眼用凝胶组 | 1.81±0.74** | 1.12±0.35** | 1.50±0.53 | 4.12±0.64** |
与生理盐水组相同参数比较**P＜0.01
对各组家兔角膜植片存活时间进行比较。实验观察时间为100d。从表4中数据统计分析发现，各组角膜植片生存时间与生理盐水组相比，均具有显著性差异(P＜0.01)。其中生理盐水组角膜植片生存时间最短，其他各组角膜植片生存时间无统计学意义。结果表明0.05％他克莫司体温敏感眼用凝胶能够显著抑制家兔角膜移植的免疫排斥反应，与上市环孢素滴眼液疗效无差异。
表4各组家兔角膜植片存活时间
| 组别 | 角膜植片存活时间(d) |  |
| 阴性对照组 | 12、9、8、13、10、11、11、13 | 10.88±1.81 |
| 环孢素滴眼液组 | 100、100、100、100、100、100、100、100 | 100±0** |
| 他克莫司蓖麻油滴眼剂组 | 100、100、100、100、100、100、100、100 | 100±0** |
| 他克莫司体温敏感眼用凝胶组 | 100、100、100、100、100、100、100、100 | 100±0** |
注：**与生理盐水组相比，P＜0.01
Claims (3)
1.一种他克莫司眼用在体凝胶，其特征在于：将药物他克莫司与辅料制备成高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入眼用凝胶基质及其他辅料制成他克莫司眼用在体凝胶；
所述他克莫司眼用在体凝胶含有以环糊精衍生物为载体的他克莫司包合物，按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；所述环糊精衍生物为β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、单琥珀酰-二甲基-β-环糊精、马来酰－二甲基－β环糊精、羧甲基环糊精或磺烷基环糊精中的一种或一种以上的混合物。
2.一种如权利要求1所述的他克莫司眼用在体凝胶的制备方法，其特征在于：先采用环糊精包合技术制备高溶解度的他克莫司中间体，在制备好的他克莫司中间体中加入温度敏感型凝胶基质及其他辅料制成他克莫司温度敏感型眼用在体凝胶；或者采用pH敏感型凝胶基质制备成他克莫司pH敏感型眼用在体凝胶；或者采用离子敏感型凝胶基质制备成他克莫司离子敏感型眼用在体凝胶；或者采用两种不同胶凝机制的凝胶基质制备成他克莫司混合型眼用在体凝胶。
3.根据权利要求2中所述的他克莫司眼用在体凝胶的制备方法，其特征在于：
所述制备温度敏感型眼用在体凝胶制剂：
（1）先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
（2）在制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂、增粘剂溶于注射水中，将其置于2～8℃冰箱中，直至得到澄清透明的溶液，边搅拌边缓缓加入准确称量的温度敏感型凝胶基质，继续搅拌使温度敏感型凝胶基质颗粒均被水润湿，然后将其放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得；
以上原料，按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份；所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLGA(PLA)-PEG）、乙基羟乙基纤维素或聚（N-异丙基）丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物；
所述制备pH敏感型眼用在体凝胶制剂：
（1）先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
（2）将准确称量的pH敏感型凝胶基质及增粘剂不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；用pH调节剂调节pH2.5～4，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得；
以上原料，按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；pH敏感型凝胶基质2～1000份；所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述pH敏感型凝胶基质为卡波姆、交联丙烯酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP) 或Lacte中的一种或一种以上的混合物；
所述制备离子敏感型眼用在体凝胶制剂：
（1）先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
（2）将准确称量的离子敏感型凝胶基质及增粘剂不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使二者颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得；
以上原料，按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；增粘剂0～1000份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮或聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；所述离子敏感型凝胶基质为去乙酰结冷胶或海藻酸盐及其多糖中的一种或一种以上的混合物；
所述制备混合型眼用在体凝胶制剂一：
（1）先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
（2）将准确称量的pH敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使pH敏感型凝胶基质颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液；另将准确称量的温度敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，将温度敏感型凝胶基质放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；将温度敏感型凝胶基质和pH敏感型凝胶基质混合均匀，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH2.5～6，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得；
以上原料，按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份；所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述pH敏感型凝胶基质为卡波姆、交联丙烯酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP) 或Lacte中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLGA(PLA)-PEG）、乙基羟乙基纤维素或聚（N-异丙基）丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物；
所述制备混合型眼用在体凝胶制剂二：
（1）先制备高溶解度的他克莫司中间体：所述制备他克莫司中间体的原料包括：按照质量份数：他克莫司1份；环糊精衍生物5～600份；采用环糊精包合技术制备，所述的环糊精包合技术为搅拌法、微波法或超声波法：将他克莫司和环糊精衍生物溶解于适量的乙醇，超声振荡5～60min，旋转蒸发仪在20～60℃蒸干溶剂，真空干燥法或冷冻干燥法制备成高溶解度的他克莫司中间体；
（2）将准确称量的离子敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，继续搅拌使离子敏感型凝胶基质颗粒均被润湿，放置直至得到澄清、无团块的溶液；另将准确称量的温度敏感型凝胶基质不断搅拌下加入适量注射水中，将温度敏感型凝胶基质放入2～8℃的冰箱中保存24h以上，直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液；将温度敏感型凝胶基质和离子敏感型凝胶基质混合均匀，边搅拌边缓缓加入制备好的他克莫司中间体、防腐剂、等渗调节剂，继续搅拌直至得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用pH调节剂调节pH5～9，然后用220目筛布过滤，再补水至总量，热压灭菌，分装，即得；
以上原料，按照质量份数：他克莫司1份；水溶性载体材料5～600份；防腐剂0～6份；等渗调节剂2～200份；离子敏感型凝胶基质2～1000份；温度敏感型凝胶基质2～1000份；所述pH调节剂是采用氢氧化钠，或者是盐酸、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、硼酸、三乙醇铵或磷酸盐缓冲液中的一种或一种以上的混合物；所述防腐剂为三氯叔丁醇、硫柳汞、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物；所述等渗调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油、山梨醇或丙二醇中的一种或一种以上的混合物；所述离子敏感型凝胶基质为去乙酰结冷胶或海藻酸盐及其多糖中的一种或一种以上的混合物；所述温度敏感型凝胶基质为泊洛沙姆、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLGA(PLA)-PEG）、乙基羟乙基纤维素或聚（N-异丙基）丙烯酸酰胺中的一种或一种以上的混合物。
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