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WO1997019077A1 - Endothelin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Endothelin-rezeptor-antagonisten Download PDF

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Publication number
WO1997019077A1
WO1997019077A1 PCT/EP1996/005120 EP9605120W WO9719077A1 WO 1997019077 A1 WO1997019077 A1 WO 1997019077A1 EP 9605120 W EP9605120 W EP 9605120W WO 9719077 A1 WO9719077 A1 WO 9719077A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
indole
benzothiadiazol
carboxylic acid
ylmethyl
ethyl ester
Prior art date
Application number
PCT/EP1996/005120
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Mathias Osswald
Dieter Dorsch
Claus Jochen Schmitges
Claudia Wilm
Maria Christadler
Soheila Anzali
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority to AU76944/96A priority Critical patent/AU7694496A/en
Priority to EP96939865A priority patent/EP0863898A1/de
Publication of WO1997019077A1 publication Critical patent/WO1997019077A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 H shark, OH, OA, A, alkylene-OA, NO 2l NH 2 , NH-acyl, SO 2 NH2, SO3-A, SO 2 NH-A, CN or formyl,
  • R 3 , R 5 each independently of one another H, Hai, OH, OA, O-Alk- R 6 , R 7 , R 8 ylen-R 4 , A, SA, NO 2 , NH 2 , NHA, NA2, NH- Acyl, NHSOA NHSO 2 R 4 , NASO2A, NASO 2 -R 4 , NH (CO) NH 2 , NH (CO) NHA, Formyl, NH (CO) NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR 4 , NHCOOR 4 , NHCOOBenzyl, NHSO 2 benzyl, NHCOO-alkylene-OA, NH (CO) NA 2 , N-piperidinyl-CONH, N-pyrrolidinyl-CONH, O (CH 2 ) n COOR 2 , O (CH 2 ) n OR 2 , CH 2 OH or CH 2 OA,
  • R 3 and R 6 together also -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-, -O-CH2-CH2-, -O-CF2-O- or -O-CF2-CF2 -O-, R 4 is unsubstituted or one or more times by R 3 and / or
  • R 6 substituted phenyl
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show endothelin receptor antagonistic properties and can therefore be used for the treatment of diseases such as hypertension, heart failure, coronary heart disease, renal, cerebral and myocardial ischemia, renal failure, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, arteriosclerosis, pulmonary high pressure, inflammation, pro-inflammatory disorders, asthma Shock and complications after the administration of substances such as Cyclosporin, as well as other diseases associated with endothelin activities.
  • connections show i.a. a high affinity for the endothelin
  • Subreceptors ET A and ET B are effects that can, according to usual in vitro or in vivo methods can be determined, as described, for example, by PD Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 and E. Ohistein et al., Proc. Natl. Acad. Be. USA 91, 1994, 8052-8056.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the prophylaxis and / or therapy of cardiac, circulatory and vascular diseases, especially hypertension and heart failure.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their
  • Salts and a process for the preparation of these compounds and their salts, characterized in that for the preparation of compounds of the formula I according to Claim 1 and their salts,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 8 and X have the meaning given in claim 1,
  • L means Cl, Br, I or a free or reactively functionally modified OH group
  • R means
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are those specified in claim 1
  • R 1 and n have the meaning given in claim 1,
  • A is alkyl and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or 4, carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, moreover also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-,
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, furthermore pentylene or hexylene.
  • Acyl preferably means formyl, acetyl, propionyl, but also butyryl, pentanoyl or hexanoyl.
  • n is preferably 1, further preferably 2.
  • R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 each independently of one another are preferably H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, methoxy, ethoxy, Propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, benzyloxy, phenethyloxy, methylthio, ethylthio, nitro, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, formamido, acetamido, N-methylacetamido, N-ethylacylacetamido, N-ethylacetamido Butylacetamido, propionylamino, butyrylamino, methylsulfonamido,
  • R 4 is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p -Aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ik, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 1 represents H
  • XS and R 1 is H
  • XS, R 1 H, R 3 , R 6 and R 7 each independently of one another are H, OA, formyl,
  • R 3 and R 6 together also -O-CH 2 -O-, -O-CH 2 -CH 2 -O-,
  • R 5 and R 8 each independently of one another H, OA, O-benzyl,
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • R is preferably obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p -Tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, preferably in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal of potassium, sodium, calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the indole component of the formula II or of the alkylation derivative of the formula III can also be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or
  • Dichloromethane Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert. Butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p- Tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent and at temperatures as indicated above.
  • the starting compounds of the formula IV and V are generally new, but can be prepared by methods known per se
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by one or more radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and / or R ⁇ into one or more radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and / or R ⁇ , for example by converting nitro groups (for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd- Coal in an inert solvent such as methanol or ethanol) reduced to amino groups and / or an ester group hydrolyzed to a carboxy group and / or bromine substituents converted into cyano groups by reaction with, for example, copper-1-cyanide.
  • nitro groups for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd- Coal in an inert solvent such as methanol or ethanol
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between 60 and + 30 °.
  • a functionally modified amino and / or hydroxyl group in a compound of the formula I can be liberated by solvolysis or hydrogenolysis by customary methods.
  • a compound of formula I which is an NH-acyl or
  • COOA groups are converted into the corresponding compound of formula I, which instead contains an NH 2 - or a HOOC group.
  • COOA groups can be saponified, for example, with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids are particularly suitable, the physiologically harmless ones Deliver salts.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon atoms.
  • Sulfonic or sulfuric acids for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid or nicotinic acid, isonic acid, methonic acid Ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disutonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), Parenteral or topical application are suitable and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, coated tablets,
  • the new compounds can also be lyophilized and the ones obtained
  • Lyophilisates e.g. be used for the production of injection preparations.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances included, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in combating diseases, in particular hypertension and heart failure.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion ,
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product to a pH between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, the organic phase dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Mobile solvent: ethyl acetate / methanol 9: 1.
  • Ethyl bromo-5-propoxy-indole-2-carboxylate mp 145-147 °, with 3,4-methylenedioxyphenylboronic acid
  • Ethyl 3-bromo-5-propoxy-indole-2-carboxylate can be obtained by reacting ethyl 2-propoxy-1H-indole-2-carboxylate [preparation described by Profft et al. in J. Prakt. Chem. 1954/1955, 110 and 123] with N-bromosuccinimide) and 1.0 g
  • the individual components are obtained from the carboxylic acid mixtures by chromatography in the customary manner.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile . Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient .
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions. lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R (a) oder (b), X O oder S bedeuten, und R?1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8¿ und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze zeigen Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften.

Description

Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000003_0001
worin
Figure imgf000003_0002
O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2l NH2, NH-Acyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NH-A, CN oder Formyl,
Rz H oder A,
R3, R5, jeweils unabhängig voneinander H, Hai, OH, OA, O-Alk- R6, R7, R8 ylen-R4, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-Acyl, NHSOA NHSO2R4, NASO2A, NASO2-R4, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR4, NHCOOR4, NHCOOBenzyl, NHSO2Benzyl, NHCOO-Alkylen- OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CONH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOR2, O(CH2)nOR2, CH2OH oder CH2OA,
R3 und R6 zusammen auch -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O-, R4 unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R3 und/oder
R6 substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1 -6 C-Atomen,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen mit Indan- und Indengrundgerüsten sind aus WO 93/08799, solche mit Indolsystemen sind aus WO 94/14434, Pyrimidin- derivate sind aus EP 0 526 708 A1 und Phenyl- und Naphthylverbindun- gen sind aus EP 0 617 001 A1 bekannt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi¬ dale Hämorrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika¬ tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z.B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin-
Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohistein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91., 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden
Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991, Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank¬ heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel l und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze,
worin
a) R bedeutet,
Figure imgf000005_0001
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000005_0002
woπn
R1, R2, R3, R8 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel lll .,
R4-(CH2)n-L lll worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R4 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
oder
daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach
Anspruch 1 sowie ihrer Salze,
worin
R bedeutet
Figure imgf000006_0001
eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000007_0001
worin
R2, R3, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000007_0002
worin
Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R1 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 und/oder Rβ in einen oder mehrere Reste Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder Rβ umwandelt,
indem man beispielsweise
eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ü) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, iii) eine Aminogruppe acyliert oder alkyliert,
iv) eine Aminogruppe in eine Sulfonamidogruppe umwandelt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. R3, R5, R6, R7 und R8 , gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, Hai und n die bei den Formeln I bis V angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, femer auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1- , 1 ,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- ,
1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethyien, Propylen, Butylen, ferner Pentylen oder Hexylen.
Acyl bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl.
n ist vorzugsweise 1 , ferner bevorzugt 2.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R3, R5, R6, R7 und R8 bedeuten jeweils unabhängig voneinander jeweils vorzugsweise H, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Methylthio, Ethylthio, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, N-Methylacetamido, N-Ethylacetamido, N-Propylacetamido, N- Butylacetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido,
Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, N-Methyl- methylsulfonamido, N-Methyl-ethylsulfonamido, N-Ethyl- methylsulfonamido, N-Ethyl-ethylsulfonamido, N-Propyl- methylsulfonamido, N-Propyl-ethylsulfonamido, N-Butyl- methylsulfonamido, N-Butyl-ethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-
Methylphenyl)-sulfonamido, Ureido, Methylureido, Phenylureido, Methoxy- carbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Formyl, Hydroxymethyl, Methoxy¬ methyl, Ethoxymethyl, Anilino, Phenoxycarbonylamino, Benzyloxycar- bonylamino, Benzylsulfonamido, N,N-Dimethylureido, Hydroxyethoxycar- bonylamino, Methoxyethoxycarbonylamino, Carboxymethoxy, Carboxy¬ ethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Hydroxyethoxy oder Methoxyethoxy .
R4 ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituier- tes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)- phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o- , m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlor¬ phenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-(Phenylsutfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-Methyl- thiophenyl, o-, m- oder p-Benzyloxyphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylureido)-phenyl, o-, m- oder p-(HydroxymethyI)-phenyl, o-, m- oder p-(Methoxymethyl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)- phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxy- phenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2- Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlor- phenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2- Fluor-4-bromphenyl, 2,5-D'ιfluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl oder 3-Chlor-4-acetamidophenyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel l, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen¬ den Teilformeln la bis lk ausgedrückt werden, die der Formel I ent¬ sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R bedeutet;
in lb R bedeutet;
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
bedeutet;
Figure imgf000011_0002
O bedeutet;
inlf und
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
S und
R1 H bedeutet;
Figure imgf000012_0002
X S und R1 H bedeutet;
Figure imgf000012_0003
X S, R1 H, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H, OA, Formyl,
CH2OH, S-A, Hai, O-Benzyl oder OCH2COOH, R3 und R6 zusammen auch -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-,
-O-CH2-CH2-, -O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O-, R5 und R8 jeweils unabhängig voneinander H, OA, O-Benzyl,
Hai, NH2, NHA, NA.,, NH-Acyl, NHSOA NHSO2R4, NASO2A, NASO2-R4, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA, NAAcyl, NHR4, NHCOOR4, NHCOOBenzyl, NHSO2Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2l N-Piperidinyl-
CONH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOR2, O(CH2)nOR2, CH2OH oder CH2OA bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her¬ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die ge- nannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, worin R bedeutet,
Figure imgf000013_0001
können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel lll umsetzt. ln den Verbindungen der Formel lll bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulf onyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge¬ genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines ande¬ ren Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vor- zugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zu¬ satz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Indolkomponente der Formel II bzw. des Alkylierungsderivates der Formel lll kann günstig sein. Die Reak¬ tionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dich!orethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert. -Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofüran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu, während die der Formel lll in der Regel bekannt sind.
Die Verbindungen der Formel II können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B., analog der Vorschrift von
Yokoe et al. in Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1989. 529, 3-(2,1 ,3-Benzothiadi- azol-5-yl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester durch Umsetzung von 3-Brom-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit 2,1 ,3-Benzo- thiadiazol-5-boronsäure unter Zusatz eines Edelmetallkatalysators wie PdCI2(dppf) = Palladium (ll)-[1,1-bis-(diphenyl-phosphino)-ferrocen]chlorid und eines säurebindenden Mittels, erhalten werden. Dies erfolgt zweck¬ mäßig bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 30 und 80°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Verbindungen der Formel I, worin R bedeutet,
Figure imgf000015_0001
können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V umsetzt.
in den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge¬ genwart eines säurebindenden Mittels und bei Temperaturen wie oben angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV und V sind in der Regel neu, können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden
So kann z.B., analog der Vorschrift von Yokoe et al. in Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1989, 529, 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester durch Umsetzung von 3-Brom-5-propoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit 3,4-Methylendioxyphenylboronsäure unter Zusatz eines Edelmetallkatalysators wie PdCI2(dppf) und eines säurebindenden Mittels, erhalten werden. Dies erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 30 und 80°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich die schon oben erwähnten.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver¬ bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder Rβ in einen oder mehrere Reste Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder Rβ umwandelt, z.B. indem man Nitro- gruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Amino¬ gruppen reduziert und/oder eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert und/oder Bromsubstituenten durch Umsetzung mit z.B. Kupfer-l-cyanid in Cyangruppen umwandelt.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure¬ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel I, die eine NH-Acyl- oder eine
COOA-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die stattdessen eine NH2- oder eine HOOC-Gruppe enthält. COOA-Gruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure¬ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui¬ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor¬ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsaure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyc¬ lische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessig¬ säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Malein¬ säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfon- säure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disutfonsäuren, Lauryl- schwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium¬ oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins¬ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her¬ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem- ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege¬ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin¬ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An¬ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs¬ weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen
Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet wer¬ den. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netz¬ mittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirk¬ stoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel l und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs¬ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper¬ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge¬ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei- chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arznei stoff kombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1 ,03 g 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäureethylester (erhältlich durch Umsetzung von 3-Brom- 5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 212-214° mit 2,1 ,3- Benzothiadiazol-5-boronsäure; 2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-boronsäure ist erhältlich durch Lösen von 50 g 5-Brom-2,1,3-Benzothiadiazol [Herstellung beschrieben von V.G. Pesin et al. in Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.
Transl.) 1967, 662] in 250 ml THF, Zugabe von 175 ml n-Butyllithium (15% ig in n-Hexan) bei -78 °C, nach 1 Stunde Zugabe von 69 g Trimethylborat, Rühren über Nacht und üblicher Aufarbeitung) und 1 ,0 g Cäsiumcarbonat in 20 ml DMF gibt man 0,68 g 3,4-Methylendioxybenzylchlorid . Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-
(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäureethylester.
Analog erhält man durch Umsetzung
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit 4-Methoxybenzylchlorid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit 4-Methoxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-ethoxy-indol- 2-carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-ethoxy-indol-
2-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-ethoxy- indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit 4-Methoxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit 4-Methoxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy- 6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit 4-Methoxybenzylchlorid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-6-benzyloxy- indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-6-benzyloxy- indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2- carbonsäureethylester mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2- carbonsäureethylester mit 4-Methoxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy- 6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit 4-Methoxybenzylchlorid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy- 6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzy.)-5- methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit 4-Methoxybenzylchlorid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy- 6- pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,0 g 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-propoxy-indol-2- carbonsäureethylester, F. 128-129° (erhältlich durch Umsetzung von 3-
Brom-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 145-147°, mit 3,4- Methylendioxyphenylboronsäure; 3-Brom-5-propoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester ist erhältlich durch Umsetzung von 2-Propoxy-1 H-indol-2-car- bonsäureethylester [Herstellung beschrieben von Profft et al. in J. Prakt. Chem. 1954/1955, 110 und 123] mit N-Bromsuccinimid ) und 1,0 g
Cäsiumcarbonat in 20 ml DMF gibt man 0,7 g 5-Brommethyl-2,1 ,3-Benzo- thiadiazol ("A"). Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 129-130°.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methoxyphenyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 115-117°,
von 3-(4-Methoxyphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 108-109°,
von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 111-112°,
von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 126-127°,
von 3-(4-Formylphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A" 3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A" 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methylthiophenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(4-Methylthiophenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit "A"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester mit 'Α"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-€-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A" 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 192-194,5°.
Beispiel 3
Eine Lösung aus 0,23 g 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylen- dioxybenzyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester in 20 ml Ethanol wird mit 10 ml KOH-Lösung versetzt und 3 Stunden unter Rück- fluß erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2,1 ,3-Benzothia- diazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbon- säure.
Analog erhält man durch Hydrolyse
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5-ethoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-ethoxy-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-ethoxy-indol- 2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure; von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-propoxy-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-6-benzyloxy-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-6-benzyloxy- indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-y!)-1-(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- isopropoxy-indol-2-carbonsäure; von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- pentyloxy-indoI-2-carbonsäure;
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 192-193°;
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäure; von 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5,6-dimethoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-ethoxy-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-ethoxy-indol- 2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-ethoxy-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-ethoxy- indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-propoxy-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy- 6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure; - 28 -
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-6-benzyloxy-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-6-benzyloxy- indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-6-benzyloxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- isopropoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy-6- isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy- 6-isopropoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy-6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy- 6- cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-methoxy-6- pentyloxy-indol-2-carbonsäure; von 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy-6- pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-methoxy- 6- pentyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-ethoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 216-218°;
von 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 194-195°;
von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 170-171 °;
von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 166-167°;
von 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 161-162°;
von 3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-propoxy- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure; von 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethy lphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(4-Methylthiophenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methylthiophenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 160°;
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 175°;
von 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazoI-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-methoxy- 6-pentyloxy-indol-2-carbonsäure; von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2t1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäure, F. > 300°.
Beispiel 4
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 3-(1,3-Benzodioxol-5- yl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit 5-Brommethyl-6-chlor- 2,1 ,3-Benzothiadiazol ("B") nach der üblichen Aufarbeitung
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 189°.
Analog erhält man durch Umsetzung von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol~6-chlor-5-yl- methyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methoxyphenyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B"
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)- 5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methoxyphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B"
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)- 5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "ß"
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B" S-φAS-TrimethoxyphenyO-l-^.I.S-benzothiadiazol-e-chlor-S-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B"
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Formylphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B" 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-HydroxymethyIphenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B" 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methylthiophenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B" 3-(4-Methylthiophenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit "B" 3-(i ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B" 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "B" 3-(i ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester, von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "B"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "B"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "B"
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse der Carbonsäureethylester analog Beispiel 3 erhält man die entsprechenden Carbonsäuren:
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 202°;
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)- 5-ethoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)- 5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(3,4,5-Trimethoxyρhenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure; 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(4-Methylthiophenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure;
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäure;
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-6-chlor-5-yl- methyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure.
Beispiel 5
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit "A"
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit "A"
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-6-benzyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, von 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-5,6-dimethoxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 219°;
von 3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure- ethylester mit "A"
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester;
von 3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(3-F luor-4-methoxy-phenyl)-6-benzy loxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 138°;
von 3-(3-F luor-4-methoxy-phenyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, von 3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-5,6-dimethoxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse der Carbonsäureethylester analog Beispiel 3 erhält man die entsprechenden Carbonsäuren:
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 3-Dihydrobenzof uran-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure, Kaliumsalz, F. > 300°; 3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure,
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 241°;
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure,
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäure,
3-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure.
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung
von 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-5-nitro-indol-2-carbonsäureethylester mit 3,4-Methylendioxybenzylchlorid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- nitro-indol-2-carbonsäureethylester,
mit 4-Methoxybenzylchlorid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-nitro-indol-2- carbonsäureethylester,
mit 2-Methoxybenzylchlorid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-nitro-indol-2- carbonsäureethylester,
mit 2,5-Dimethoxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-nitro- indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse der Carbonsäureester analog Beispiel 3 erhält man die entsprechenden Carbonsäuren:
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- nitro-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-nitro-indol-2- carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-nitro-indol-2- carbonsäure,
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-nitro- indol-2-carbonsäure.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 g 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylen- dioxybenzyl)-5-nitro-indol-2-carbonsäureethylester in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney-Nickel hydriert. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel und erhält 3-(2,1,3-Benzothia- diazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-amino-indol-2-carbonsäure- ethylester.
Analog erhält man aus 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-nitro-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-nitro-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-nitro-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-nitro- indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-nitro- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-nitro- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2-Methoxyρhenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-nitro- indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester, aus 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-nitro- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-nitro-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- nitro-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse der Carbonsäureester analog Beispiel 3 erhält man die entsprechenden Carbonsäuren:
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- amino-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-amino- indol-2-carbonsäure,
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäure, 3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäure,
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäure,
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäure,
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäure.
Beispiel 8
Durch Umsetzung mit aquimolaren Mengen Acetylchlorid in Pyridin und katalytischer Mengen Dimethylaminopyridin erhält man
aus 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-acet- amido-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-acetamido- indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-acetamido- indol-2-carbonsäureethylester, aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-acet- amido-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester, aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indoI-2-carbonsäureethylester.
Beispiel 9
Durch Umsetzung mit aquimolaren Mengen Chlorkohlensäuremethylester und Cäsiumcarbonat in DMF erhält man
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-amino- indol-2 -carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(methoxy- carbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(methoxy- carbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(meth- oxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethytester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester, aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(meth- oxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse der Carbonsäureester analog Beispiel 3 erhält man die entsprechenden Carbonsäuren:
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure, 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(methoxy- carbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(methoxy- carbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(meth- oxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-
(methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(meth- oxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (methoxycarbonylamino)-indol-2-carbonsäure.
Beispiel 10
Durch Umsetzung mit aquimolaren Mengen Phenyhsocyanat in Dichlor- methan erhält man aus 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzy l)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(phenyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-(phenyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(phenyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäureethylester, aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5(phenyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse der Carbonsäureester analog Beispiel 3 erhält man die entsprechenden Carbonsäuren:
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(phenyl- ureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(phenyl- ureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(phenyl- ureido)-indol-2-carbonsäure, 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-
(phenylureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5(phenyl- ureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (phenylureido)-indol-2-carbonsäure.
Analog erhält man durch Umsetzung mit aquimolaren Mengen Butyl- isocycanat in Dichlormethan
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- (butylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(butyl- ureido)-indoI-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,4-Dimethoxyρhenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylureido)-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse der Carbonsäureester analog Beispiel 3 erhält man die entsprechenden Carbonsäuren:
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- (butylureido)-indoI-2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-
(butylureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(butyl- ureido)-indoI-2-carbonsäure,
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylureido)-indol-2-carbonsäure, 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(butyl- ureido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylureido)-indol-2-carbonsäure.
Beispiel 11
Durch Umsetzung äquimolarer Mengen NaH und Butyliodid in THF erhält man
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-acet- amido-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-acetamido- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-acetamido- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-acetamido- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester, aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2 -carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethy.)-5-acetamido- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- acetamido-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyi-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse der Carbonsäureester analog Beispiel 3 erhält man aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-(N- butyl-amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- amino)-indol-2-carbonsäure und 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(N-butylacet- amido)-indol-2-carbonsäureethylester 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(N-butyl- amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-acetamido)-indo!-2-carbonsäure, aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethy,)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-amino)-indol-2-carbonsäure und 3-(4-Methoxyρhenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester 3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N-butyl- acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indoI-2-carbonsäure, aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethylρhenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethy.)-5- (N-butyl-amino)-indol-2-carbonsäure und
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-acetamido)-indol-2-carbonsäure.
Aus den Carbonsäuregemischen werden die Einzelkomponenten durch Chromatographie in der üblichen Weise gewonnen.
Beispiel 12
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-(2,1 ,3-benzoxa- diazol-5-yl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit 3,4- Methylendioxybenzylchlorid
3-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse analog Beispiel 3 erhält man daraus 3-(2, 1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäure.
Beispiel 13
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von 3-(1 ,3-Benzodioxol-5- yl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester mit 5-Brommethyl-2,1 ,3- Benzoxadiazol
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäureethylester.
Durch Hydrolyse analog Beispiel 3 erhält man daraus
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzoxadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure.
Beispiel 14 Durch Umsetzung mit aquimolaren Mengen Butylsulfonylchlorid und Cäsiumcarbonat in DMF erhält man
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5- (butyl-sulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(butyl- sulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(butyl- suffonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäureethylester
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(butyl- sulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-(N-butyl- amino)-indol-2-carbonsäure
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-(N- butyl-butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(N-butylamino)- indol-2-carbonsäure
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(N-butyl-amino)- indol-2-carbonsäure 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(N-butyl- amino)-indol-2-carbonsäure
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(N-butyl- butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2-Methoxypheny l)-1 -(2,1 , 3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester
3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazo!-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamidoj-indol^-carbonsäureethylester,
aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamidoj-indol^-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- amino-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-amino)-indol-2-carbonsäure
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N-butyl- amino)-indol-2-carbonsäure
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butylamino)-indol-2-carbonsäure
3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-amino)-indol-2-carbonsäure
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-amino)-indol-2-carbonsäure
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butyl-butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N-butyl- amino)-indol-2-carbonsäure 3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-(N- butyl-amino)-indol-2-carbonsäure
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (N-butylbutylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure.
Durch analoge Umsetzung mit aquimolaren Mengen Tolylsulfonylchloπd und Cäsiumcarbonat in DMF erhält man
aus 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5-amino- indol-2-carbonsäureethylester 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-
(tolyl-sulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(tolyl- sulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-amino-indol-2- carbonsäureethylester 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(tolyl- suffonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-amino-indol- 2-carbonsäureethylester 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(tolyl- sulfonamido)-indol-2-carbonsäureethylester,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5-(N-butyl- amino)-indol-2-carbonsäure 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5-(N- butyl-tolylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure, aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(N-butylamino)- indol-2-carbonsäure
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- tolylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-(N-butyl-amino)- indol-2-carbonsäure
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2-methoxybenzyl)-5-(N-butyl- tolylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
aus 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(N-buty1- amino)-indol-2-carbonsäure
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(N-butyl- tolylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure.
Durch Hydrolyse analog Beispiel 3 der vorstehenden Sulfonamido-carbon- säureester erhält man die entsprechenden Carbonsäuren
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(3,4-methylendioxybenzyl)-5-
(butyl-suffonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(butyl- sutfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(butyl- suifonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(b-jtyl- sulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5-
(butylsulfonamido)-indo.-2-carbonsäure, 3-(2-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- (butylsulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-5- (tolyl-sulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-(tolyl- sulfonamido)-indol-2-carbonsäure,
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(2-methoxybenzyl)-5-(tolyl- sulfonamido)-indoI-2-carbonsäure,
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(2,5-dimethoxybenzyl)-5-(tolyl- sulfonamido)-indol-2-carbonsäure.
Beispiel 15
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-5-propoxy-indol-2-carbon- säureethylester mit "A" 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester, von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-5-ethoxy-indol-2-carbon- säureethylester mit "A"
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 139°;
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-5-methoxy-6-benzyloxy- indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-6-benzyloxy-indol-2- carbonsäureethylester mit "A"
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-5-methoxy-6-isopropoxy- indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1-(2,1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indoI-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-5-methoxy-6-cyclopentyl- oxy-indol-2-carbonsäureethylester mit "A"
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure- ethylester,
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-5-methoxy-6-pentyloxy- indol-2-carbonsäureethylester mit "A" 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester,
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyI)-5,6-dimethoxy~indol-2- carbonsäureethylester mit "A" 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester. Analog Beispiel 3 erhält man durch Hydrolyse
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 153°;
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1-(2,1,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-methoxy-6-cyclopentyloxy-indol-2-carbonsäure;
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5-methoxy-6-pentyloxy-indol-2-cartκ>nsäure;
von 3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol- 5ylmethyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxy-2-carboxymethyloxy-phenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothia- diazol-5-ylmethyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 153°.
Beispiel 16
Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A"
mit 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 156°
und daraus durch Hydrolyse
3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 177°;
mit 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 164°
und daraus durch Hydrolyse
3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 172°;
mit 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-6-benzyloxy-indol-2-cart>onsäureethylester 3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 152°
und daraus durch Hydrolyse
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 201°; mit 3-(4-Methoxyphenyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 157°
und daraus durch Hydrolyse
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 209°;
mit 3-(4-Methoxyphenyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 159°
und daraus durch Hydrolyse
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäure, Kaliumsalz, F. > 300°;
mit 3-(4-Formylyphenyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(4-Formylphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 143°
und daraus durch Hydrolyse
3-(4-Formylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazot-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 185°;
mit 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 180°
und daraus durch Hydrolyse 3-(4-Hydroxymethylphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- benzyloxy-indoI-2-carbonsäure, F. 211°;
mit 3-(4-Methoxyphenyl)-5-methoxy-6-benzyloxy-indol-2- carbonsäureethylester 3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäureethylester, F. 172-173° und daraus durch Hydrolyse
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 187°;
mit 3-(4-Methoxyphenyl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäuremethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-indol-2-carbonsäuremethylester, F. 132°
und daraus durch Hydrolyse
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-indol-2-carbonsäure, F. 120°;
mit 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methoxy-indol-2-carbonsäuremethylester 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-indol-2-carbonsäuremethylester, F. 193°
und daraus durch Hydrolyse
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-indol-2-carbonsäure, F. 178° (Zersetzung);
mit 3-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxy-indol-2-carbonsäureethylester
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- methoxy-indol-2-carbonsäureethylester
und daraus durch Hydrolyse
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- methoxy-indol-2-carbonsäure, F. 243°;
mit 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-6-methoxy-indol-2-carbonsäureethylester 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-€- methoxy-indol-2-carbonsäureethyIester
und daraus durch Hydrolyse 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- methoxy-indol-2-carbonsäure, F. 212°. Analog erhält man die Verbindungen
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 176°;
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4- methoxy-indol-2-carbonsäure, F. 148°;
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 199-200°;
3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 205°;
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 177-178°;
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-6- isopropoxy-indol-2-carbonsäure, F. 174-175°;
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 147-148°;
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- methoxy-6-isopropoxy-indol-2-carbonsäure, F. 163-164°;
3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5,6- dimethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 176°;
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4- benzyloxy-indol-2-carbonsäure, F. 139°;
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- 4,5,6-trimethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 176°; 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-6-chlor-5- ylmethyl)-4,5,6-trimethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 119°;
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,5,6- trimethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 196°;
3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure, F. 173° und
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-€-methyl-5- ylmethyl)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure, F. 179°.
Analog erhält man
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-propoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-isopropoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-propoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4- hydroxy-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4- carboxy-methyloxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-4,5,6-trimethoxy-indol-2-carbonsäure, 3-(2-Carboxy-methyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2,1,3- benzothiadiazol-5-ytmethyl)-4,5,6-trimethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Carboxy-methyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3- benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Carboxy-methyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2,1,3- benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-propoxy-indol-2- carbonsäure,
3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-propoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Carboxy-methyloxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3- benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-isopropoxy-indol-2- carbonsäure,
3-(2-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-isopropoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1 -(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-isopropoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-propoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-isopropoxy-indol-2-carbonsäure, 3-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-4,6- dimethoxy-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-propoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-isopropoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-4,6-dimethoxy-5-ethoxy-indol-2-carbonsäure,
3-(2-Carboxy-4-methoxyphenyl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5- ylmethyl)-4,5,6-trimethoxy-indol-2-carbonsäure und
3-(1 ,4-Benzodioxan-6-yl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)- 4,5,6-trimethoxy-indol-2-carbonsäure.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In¬ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000076_0001
worin
Figure imgf000076_0002
O oder S,
R1 H, Hai, OH, OA, A, Alkylen-O-A, NO2, NH2, NHAcyl, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN oder Formyl,
R^ H oder A,
R3, R5, R6, jeweils unabhängig voneinander H, Hai, OH, OA, R7, R8 O-Alkylen-R4, A, S-A, NO2, NH2> NHA, NA.,, NHAcyl,
NHSOA NHSO2R4, NASOA NASO2-R4, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, Formyl, NH(CO)NHPhenyl, NHCOOA NAAcyl, NHR4, NHCOOR4, NHCOOBenzyl, NHSO2Benzyl, NHCOO-Alkylen-OA, NH(CO)NA2, N-Piperidinyl-CO-NH, N-Pyrrolidinyl-CONH, O(CH2)nCOOR2, O(CH2)nOR2, CH2OH oder CH2OA
R3 und R6 zusammen auch -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CF2-O- oder -O-CF2-CF2-O-, R4 unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach durch R3 und/oder R6 substituiertes Phenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
Hai Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
n 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) 3-(1 ,3-Benzodioxol-5-yl)-1 -(2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-yl- methyI)-5-propoxy-indol-2-carbonsäure; b) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1 ,3-benzothiadiazol-5-ylmethyi)-5- ethoxy-indol-2-carbonsäure; c) 3-(4-Methoxyphenyl)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ylmethyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure; d) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5-ethoxy- indol-2-carbonsäure; e) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1 -(4-methoxybenzyl)-5- propoxy-indol-2-carbonsäure; f) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-(3,4-methylendioxybenzyl)- 5,6-dimethoxy-indol-2-carbonsäure;
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel l nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, worin a) R bedeutet,
Figure imgf000078_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
10
Figure imgf000078_0002
woπn
20
R1, R2, R3, R8 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel lll ...
25
R4-(CH2)n-L lll worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell
30 abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R4 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
35 oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze,
worin
R bedeutet
Figure imgf000079_0001
eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000079_0002
worin
R2, R3, R5, R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel V
(CH2)n-L
>
V
R1 woπn
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R1 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder Rβ in einen oder mehrere Reste Ri , R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder Rβ umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
üi) eine Aminogruppe acyliert oder alkyliert,
iv) eine Aminogruppe in eine Sulfonamidogruppe umwandelt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb- flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf¬ fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Satze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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