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WO1997011688A1 - Utilisation d'un copolymere d'acetate de vinyle et de n-vinyl-2-pyrrolidone dans un systeme matriciel transdermique - Google Patents

Utilisation d'un copolymere d'acetate de vinyle et de n-vinyl-2-pyrrolidone dans un systeme matriciel transdermique Download PDF

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Publication number
WO1997011688A1
WO1997011688A1 PCT/FR1996/001495 FR9601495W WO9711688A1 WO 1997011688 A1 WO1997011688 A1 WO 1997011688A1 FR 9601495 W FR9601495 W FR 9601495W WO 9711688 A1 WO9711688 A1 WO 9711688A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
copolymer
matrix
weight
parts
vinyl acetate
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/001495
Other languages
English (en)
Inventor
Chantal Bon-Lapillonne
Daniel Dhuique-Mayer
Marie-Christine Math
Original Assignee
Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique filed Critical Laboratoires D'hygiene Et De Dietetique
Priority to AU71350/96A priority Critical patent/AU7135096A/en
Publication of WO1997011688A1 publication Critical patent/WO1997011688A1/fr

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
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    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
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    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Definitions

  • the present invention relates to the use of a copolymer of vinyl acetate and of N-vinyl-2-pyrrolidone (VA / VP) in a transdermal matrix system, said copolymer intervening here as a suppressing or reducing agent. substantially skin irritation.
  • VA / VP N-vinyl-2-pyrrolidone
  • These systems are generally formed of a support and an adhesive matrix, in which the active principle is dissolved or dispersed, and which is composed of an adhesive base, associated with liquid compounds which act as solubilizers, plasticizers or promoters of skin absorption of the active ingredient.
  • the causes of these irritation phenomena are generally of 3 types: a) mechanical effects such as for example an excessive adhesion which "pulls" on the cutaneous tissue, b) manifestations resulting from the occlusion effect caused by the matrix transdermal device which leads to a maceration phenomenon, and c) the action of a compound or a mixture of compounds on the skin tissue which may translate by a modification of the successive layers of the stratwn corneum for example by denaturing the lipid structure of the skin or by an increase in skin permeability which leads to their accumulation in the skin tissues and can cause various reactions on cell metabolism; this action or reaction of a compound often depends on the chemical structure of the compound used, on its concentration, on its penetration power and especially on the way it is applied to the skin and associated with other constituents.
  • JP-A-54-70340 and JP-A-61-210026 propose to modify the permeability of the support to water vapor.
  • the occlusiveness of the support often conditions the obtaining of a flow of acceptable active ingredient to obtain the desired therapeutic dose and therefore the permeability margin over which variations can be made to modify the skin irritation which is often too low. .
  • JP-A-06 256183 proposes the use of a polyoxyalkylene glycol in a formulation based on poly (styrene-isoprene-styrene) copolymer and
  • DE-A-4230588 proposes the addition of dexpanthenol in the case of a matrix based on a copolymer of ethylene and vinyl acetate.
  • EP-A-0446636 proposes the creation of specific copolymers which make it possible to resolve several of the constraints already mentioned.
  • this solution implies, in order to have an optimal product, to synthesize, for each active principle or class of active principles used or even each targeted formulation, a particular and complex copolymer which, from a point from an industrial point of view turns out to be unprofitable.
  • US-4855294 recommends the use of glycerin to reduce the irritant action of certain promoters of skin permeation.
  • the promoter can be irritant or non-irritant.
  • skin irritation can be caused by other causes or other products within the matrix than the promoters. It is also known that EP-A-0 409 383, WO-A-93/10201,
  • EP-A-0 054 279, GB-A-2 115 431 and the summary Derwent (DATABASE WPI, week 8451, No. 84-315114) relating to publication JP-A-59 196 817 describe or suggest topical compositions which can contain a VA / VP copolymer and an active ingredient.
  • WO-A-93/10201 evokes the phenomena of irritation of the skin by plasticizers (see page 8 line 36) and the pH (see page 10 line 46).
  • these documents as a whole do not describe or suggest the suppression or the substantial reduction of skin irritation by the non-crosslinked VA / VP copolymer according to the invention.
  • the above-mentioned aim is obtained by the addition in the formulation of the matrix of the transdermal system of a readily available compound which makes it possible to effectively reduce these phenomena of skin irritation, namely a copolymer of vinyl acetate and of N- vinyl-2-pyrrolidone (VA / VP).
  • VA / VP N-vinyl-2-pyrrolidone
  • VA / VP a copolymer of vinyl acetate and N-vinyl-2-pyrrolidone
  • said use being characterized in that said VA / VP copolymer is incorporated into the composition of a matrix of a matrix transdermal system for percutaneous administration of one or more active ingredients, to substantially reduce skin irritation, said matrix which is associated with a support comprising, in addition to said copolymer VA / VP: (a) one or more active ingredients, (b) an adhesive base, and
  • 1 to 12 parts by weight of VA / VP copolymer will be used in the composition of the matrix per 100 parts by weight of said matrix.
  • VA / VP copolymer is meant here a non-crosslinked copolymer having a vinyl acetate content of between 30 and 70% by weight relative to the total weight of said copolymer.
  • the vinyl acetate content in the VA / VP copolymer which is preferred, is between 35 and 45% by weight relative to the total weight of said copolymer, and better said content will advantageously be between 37 and 41% by weight relative to the total weight of said copolymer.
  • the VA / VP copolymer substantially reduces skin irritation in the sense that it suppresses or reduces it to an acceptable level.
  • the VA / VP copolymer which is well known for its use as a film-forming agent in aerosols, is therefore readily available on the market.
  • VA / VP film-forming copolymers are for example sold (i) under the name PVP / VA by the company GAF CORPORATION in the form of powder for the "PVP / VA-S” series or solutions in ethanol or isopro ⁇ panol respectively for the "PVP / VA-E” and "PVP / VA-I” series and (ii) under the name KOLLIDON® VA by BASF.
  • adhesive base is meant here a polymer or a mixture of polymers generally used by a person skilled in the art in the field of adhesives, such as natural gums, polyisoprenes, polyisobutylenes, in particular the products marketed under the name OPPANOL® by the company BASF, triblock copolymers of the poly (styrene-isoprene-styrene) type, in particular the SIS products marketed under the name VECTOR® by the company EXXON CHEMICAL or KRATON® D by the company SHELL, triblock copolymers of the poly type (styrene -ethylene-butylene-styrene), including
  • acrylic copolymers such as for example the products marketed by the company NATIONAL STARCH CHEMICAL B.V under the name DUROTAK or GELVA or those marketed by the company ROHM PHARMA under the name EUDRAGIT and silicone type adhesives such as for example polyorganosiloxanes.
  • additives can be added to the polymers forming the adhesive base, such as for example an agent conferring adhesion, such as a tackifying resin chosen from the resins generally used in the field of adhesives by those skilled in the art, in particular modified polyterpene or terpene resins, hydrogenated rosin resins, polymerized rosin resins, rosin ester resins, liquid polybutene resin etc. or an antioxidant agent commonly used by those skilled in the art such as for example the products sold by the company CIBA-GEIGY under the name IRGANOX ®.
  • an agent conferring adhesion such as a tackifying resin chosen from the resins generally used in the field of adhesives by those skilled in the art, in particular modified polyterpene or terpene resins, hydrogenated rosin resins, polymerized rosin resins, rosin ester resins, liquid polybutene resin etc. or an antioxidant agent commonly used by those skilled in the art such as for example the products sold by the company CI
  • VA / VP in the matrix is lower than that of the adhesive base.
  • a weight ratio (VA / VP copolymer) / (adhesive base) of between 1/105 to 12/55 where said adhesive base is advantageously constituted by the mixture of the adhesive polymer material.
  • active ingredient is understood to mean here any compound or mixture of compounds which can be used transdermally for the purpose of therapeutic treatment.
  • antiarrhythmics such as propanolol and timolol
  • antihypertensive agents such as clonidine, captopril and prazosin
  • coronary vasodilators such as nifedipine, verapamil, isosorbide dinitrate and nitroglycerin
  • cerebral vasodilators such as nicardipine, cardiotonics, diuretics such as methylclothiazide and spironolactone
  • bronchodilators such as salbutamol
  • antiallergics antihistamines
  • antipsychotics such as clocapramine
  • antidepressants hypnotic agents
  • hypnotic agents such as triamines antiepileptics, antiparkinsonians, antiemetics, antidiabetics
  • anesthetic agents such as lidocaine
  • anti-inflammatory agents such as ibuprofen, ketoprofen, naproxen, diclofe
  • All these compounds can be present in the form of physiologically acceptable salts such as, for example, sulphate, hydrochloride, lactate, citrate, fumarate, maleate, or in the form of metal salts such as sodium, potassium, calcium salts, etc.
  • liquid compound chosen from solubilizers, plasticizers and skin absorption promoters is meant here the products generally used by those skilled in the art in matrix systems for their plasticizing, solubilizing properties or their capacity to increase the permeation of the skin barrier. These products can exhibit several of these properties at the same time.
  • promoter of skin permeation any compound or mixture of compounds known to those skilled in the art which causes an increase in the flow of active principle through the skin.
  • promoters of skin permeation that may be mentioned are ethanol, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, acetamide derivatives such as dimethylacetamide, N-alkyl-2-pyrrolidone derivatives and N-alkyl-2-pyrrolidone derivatives- 5 -carboxylate in which the alkyl group contains 1 to 15 carbon atoms such as for example N-octyl- and N-dodecyl-2-pyrrolidone, dodecylazacycloheptan-2-one, alkyl ethers of polyoxyethylene in which the alkyl group comprises 1 to 20 carbon atoms, the N-hydroxyalkylamides of fatty acid obtained from C 6 -C 20 fatty acids and N- hydroxyalkylamines in particular monoethanolamine, saturated or unsaturated
  • plasticizers examples include phthalic acid esters such as diethyl phthalate, peglicol 5-oleate, diethyl sebacate, saturated or unsaturated C 6 -C 20 fatty acid esters such as palmitate diisopropyl, isopropyl myristate, octyl palmitate, C 6 -C 20 fatty acid esters and glycerol, liquid surfactants and emoliants such as isostearyl isostearate, polyethylene glycol glycerylcocoate, esters or ethers of fatty acids and polyhydric alcohol, aliphatic alcohols higher in C t2 -C 20 saturated or not such as n-dodecanol, 2-octyl-1-dodecanol or oleic alcohol and oils such castor oil or sesame oil.
  • phthalic acid esters such as diethyl phthalate, peglicol 5-oleate, diethyl sebacate, saturated or unsaturated
  • solubilizers examples include polyhydric alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, crotamiton. 2-pyrrolidone derivatives mentioned above, alcohols and fatty acids, etc.
  • a matrix which consists, for 100 parts by total weight, of a mixture of ( ⁇ ) 1 to 12 parts by weight of VA / VP copolymer having a vinyl acetate content of between 35 and 45% by weight relative to the total weight of said copolymer, ( ⁇ ) 20 to 40 parts by weight of poly triblock copolymer (styrene-isoprene-styrene),
  • N-alkyl-2-pyrrolidone where the alkyl group contains from 8 to 12 carbon atoms, the preferred N-alkyl-2-pyrrolidone being N-octyl-2-pyrrolidone, ( ⁇ ) 5 to 20 parts by weight of pegicol 5-oleate, and ( ⁇ ) 0, 1 to 5 parts by weight of 17 ⁇ -estradiol.
  • the support receiving the matrix may be any support generally used in occlusive or non-occlusive transdermal systems, of appropriate thickness and impermeable to the constituents of the matrix.
  • a support in the form of a film of polyethylene, polypropylene, polyester, a complex (or composite) consisting of polyethylene and of a copolymer of vinyl acetate and ethylene, or also foams.
  • the surface of the matrix which is not linked to the support may be covered with a peelable protective layer or film before using the device.
  • Said device can itself be packaged in a waterproof protection such as, for example, polyethylene-aluminum complexes.
  • the VA / VP copolymer has excellent compatibility capacities with the copolymers and tackifying resins used in the adhesive bases as well than with the plasticizers and solubilizers used in the matrix which are generally derivatives of fatty substances. Its incorporation, especially at concentrations of 1 to 12% by weight relative to the total weight of the matrix, does not present any problem.
  • said copolymer is known for its use in adhesive masses to increase adhesion and its power to dissolve certain active principles such as hormones, which makes its use often beneficial for optimizing the properties of the formulation. It is moreover surprising that a product which promotes adhesion and therefore contact with the skin also has the capacity to reduce skin irritation.
  • a final non-negligible aspect is the fact that the use by the patient of a more pleasant product leads to better compliance with the prescribed dosage and therefore to greater chances of success of the treatment.
  • the process for preparing the transdermal matrix device according to the invention comprises the steps consisting in:
  • EVA copolymer of ethylene and vinyl acetate.
  • VA / VP copolymer of vinyl acetate and N-vinyl-2-pyrrolidone.
  • the mixture obtained is stirred while heating to a temperature comprised
  • ECR 385 tackifying resin sold by the company EXXON CHEMICAL
  • VECTOR 4411 D SIS copolymer sold by the company EXXON CHEMICAL
  • the mixture obtained is coated on a temporary film of silicone polyester at the rate of (100 ⁇ 10) g / m 2 , at room temperature (15-25 ° C).
  • the coating thus produced is heated at 50 ° C for at least 30 minutes in order to evaporate the solvent.
  • the matrix thus obtained is then transferred to a final polyester support. Shapes are then cut to the desired dimensions which are packaged in heat-sealable bags.
  • Example 3 The procedure is analogous to Example 3 starting from 0.75 g of Es, 1 g of KOLLIDON® VA 64 (VA / VP copolymer containing 37.7% by weight of vinyl acetate relative to the total weight of said copolymer, and marketed by the company BASF), 2 g of SURFADONE® LP 100, 5.5 g of pegicol 5-oleate and 30 g of ethyl acetate, stirring at 50 ° C for about 15 minutes, then incorporation of 25, 25 g ECR®385 and 15.5 g VECTOR® 4211 D. Comparative example 1 (CP1)
  • the measurement of skin irritation phenomena caused by a transdermal system is evaluated by carrying out primary skin irritation tests in rabbits.
  • the albino rabbit test is generally the method used and requested by many legislations.
  • test and its implementation are as follows: for each formulation, a batch of 6 albino rabbits is used. A few hours before applying the product, the backs and sides of the rabbits are clipped in order to free up eight test areas. Before the test, the skin of 4 of the 8 prepared sites is abraded to create an area of bare skin. Abrasion is done in such a way as to attack the epidermis without reaching the dermis and excluding any bleeding. Each 2.54 cm " transdermal system is placed on an intact area and an abraded area. On each rabbit a control (gauze) is also placed on an intact area and an abraded area.
  • the sites are immediately covered with a gauze pad and the whole is covered with a sheet of polyethylene.
  • the animal's trunk is well wrapped with an adhesive tape
  • Erythematous (and escarriform) lesions no erythema 0 very slight erythema (barely perceptible) 1 well-defined erythema (pale pink) 2 moderate to severe erythema (well-defined red area) 3 severe erythema (purple red) with or without bedsores 4
  • Edematous lesions no edema 0 very slight edema (barely visible) 1 slight edema (edges of the area well defined by swelling) 2 moderate edema (thickness about 1 mm) 3 severe edema (swelling greater than 1 mm and s' extending outside the area of application) 4
  • the index of individual primary skin irritation (IIP) of a substance for each animal is the total of the evaluations for erythema and edema on intact and abraded skin, three reading times 1, 24 and 48 hours after removing the dressing, divided by the number of sites read (6).
  • the average index of primary skin irritation is equal to the sum of the IIP for each substance for all the animals tested, sum divided by the number of animals tested (6).
  • VA / VP copolymer which is known to increase the adhesive power of the adhesive bases and which therefore reinforces the contact of the matrix systems on the skin, leads to lowering the CPI. It is in fact known to those skilled in the art that the stronger the skin contact, the higher the risk of skin irritation by mechanical effect.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation, dans un système matriciel transdermique pour l'administration percutanée d'un ou plusieurs principes actifs, ledit système matriciel comportant un support et une matrice adhésive, d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA - VP) qui permet de diminuer efficacement les phénomènes d'irritation cutanée.

Description

UTILISATION D'UN COPOLYMERE D'ACETATE DE VINYLE ET
DE N-VINYL-2-PYRROLLDONE DANS UN SYSTEME
MATRICIEL TRANSDERMIQUE
Domaine de l'invention
La présente invention a trait à l'utilisation d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP) dans un système matriciel transdermique, ledit copolymère intervenant ici en tant qu'agent supprimant ou réduisant substantiellement l'irritation cutanée. Art antérieur
L'administration d'agents physiologiquement actifs par voie percutanée à l'aide de systèmes transdermiques de type dits "matriciels" a connu ces dernières années un essor considérable. Ainsi, de tels systèmes contenant de la nitroglycérine, de la nicotine et de l'oestradiol ont été récemment commercialisés.
Ces systèmes sont formés en général d'un support et d'une matrice adhésive, dans laquelle est dissous ou dispersé le principe actif, et qui est composée d'une base adhésive, associée à des composés liquides qui agissent comme des solubilisants, plastifiants ou promoteurs d'absorption cutanée du principe actif.
Ces systèmes permettent un débit de diffusion et une libération prolongée du principe actif adaptés aux doses thérapeutiques à administrer ainsi qu'une bonne adhérence sur la peau lors du traitement. Mais encore trop souvent, lors d'un usage fréquent ou prolongé de ces dispositifs, des problèmes de tolérance cutanée apparaissent. Ces phénomènes suivant les patients se traduisent par des rougissements de la peau, des picotements ou démangeaisons, des éruptions de boutons, voire dans certains cas des lésions des tissus cutanés tels des oedèmes, des éry thèmes ou des phénomènes de desquamation en particulier lors du retrait du dispositif. Tout ceci conduit souvent le patient à interrompre momentanément ou à abandonner son traitement.
Les causes de ces phénomènes d'irritation sont en général de 3 types : a) des effets mécaniques comme par exemple une adhésion excessive qui "tire" sur le tissu cutané, b) des manifestations résultant de l'effet d'occlusion provoqué par le dispositif transdermique matriciel qui conduit à un phénomène de macération, et c) l'action d'un composé ou d'un mélange de composés sur le tissu cutané qui peut se traduire par une modification des couches successives du stratwn corneum par exemple en dénaturant la structure lipidique de la peau ou par une augmentation de la perméabilité cutanée qui entraîne leur accumulation dans les tissus cutanés et peut provoquer diverses réactions sur le métabolisme cellulaire; cette action ou réaction d'un composé dépend souvent de la structure chimique du composé utilisé, de sa concentration, de son pouvoir de pénétration et surtout de la façon dont il est appliqué sur la peau et associé à d'autres constituants.
Dans le cas des systèmes matriciels, ces causes peuvent entrer en jeu et les phénomènes d'irritation cutanée sont souvent la résultante de ces diverses causes.
Pour résoudre ce problème, on peut augmenter la perméabilité des dispositifs, diminuer la surface de contact avec la peau, supprimer l'agent irritant s'il est connu ou diminuer sa concentration, inactiver son action en reformulant ou diminuant le passage cutané. Ces diverses solutions ont ainsi été proposées dans les documents suivants.
(a) JP-A-54-70340 et JP-A-61-210026 proposent de modifier la perméabilité du support à la vapeur d'eau. Or, l'occlusivité du support conditionne souvent l'obtention d'un flux de principe actif acceptable pour obtenir la dose thérapeutique recherchée et donc la marge de perméabilité sur laquelle on peut faire des variations pour modifier l'irritation cutanée qui est souvent trop faible.
(b) JP-A-06 256183 propose l'utilisation d'un polyoxyalkylèneglycol dans une formulation à base de copolymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène) et
DE-A-4230588 propose l'addition de dexpanthenol dans le cas d'une matrice à base de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle.
Mais dans ces cas, l'addition de ces composés a souvent une influence négative sur la cohésion de la matrice et peut entraîner un fluage de la masse adhésive et donc un décollement du système transdermique. Ils peuvent aussi diminuer le caractère adhésif des polymères utilisés. Dans ce cas effectivement, l'irritation due à un effet mécanique lié à une adhésion excessive sur la peau est supprimée, mais il faut à nouveau réajuster les paramètres flux, adhésion et cohésion du système. Ceci peut conduire alors à créer un nouveau phénomène d'irritation par l'ajout d'un nouveau composé ou par modification des proportions dans les formulations. (c) EP-A-0446636 propose la création de copolymères spécifiques qui permettent de résoudre plusieurs des contraintes déjà mentionnées. Mais suivant les principes actifs et les composés utilisés dans la formulation, cette solution implique pour avoir un produit optimal de synthétiser, pour chaque principe actif ou classe de principes actifs utilisés voire chaque formulation visée, un copolymère particulier et complexe ce qui d'un point de vue industriel s'avère non rentable.
(d) US-4855294 préconise l'utilisation de la glycérine pour diminuer l'action irritante de certains promoteurs de la perméation cutanée. Mais, en fonction de son pourcentage, de la façon dont il est mis en oeuvre ou suivant les composés auxquels il est associé dans la matrice, le promoteur peut être irritant ou non irritant. De plus l'irritation cutanée peut être provoquée par d'autres causes ou d'autres produits au sein de la matrice que les promoteurs. On connaît par ailleurs que EP-A-0 409 383, WO-A-93/ 10201,
EP-A-0 054 279, GB-A-2 115 431 et le résumé Derwent (DATABASE WPI, week 8451, No. 84-315114) relatif à la publication JP-A-59 196 817 décrivent ou suggèrent des compositions topiques pouvant contenir un copolymère VA/VP et un principe actif. En particulier WO-A-93/ 10201 évoque les phénomènes d'irritation de la peau par les plastifiants (voir page 8 ligne 36) et le pH (voir page 10 ligne 46). Cependant, ces documents dans leur ensemble ne décrivent ni ne suggèrent la suppression ou la diminution substantielle de l'irritation cutanée par le copolymère VA/VP non réticulé selon l'invention.
De fait, toutes ces solutions antérieurement connues vont à rencontre d'une ou plusieurs des caractéristiques que doit posséder un système transdermique matriciel. En conclusion un compromis entre une bonne tolérance cutanée et les caractéristiques demandées à un système transdermique est de fait difficile à obtenir. But de l'invention II serait donc souhaitable de disposer d'une nouvelle solution technique simple et utilisable pour de nombreuses formulations permettant d'obtenir des systèmes matriciels d'administration par voie percutanée de principes actifs qui provoquent une irritation cutanée nulle ou faible, tout en conservant leurs qualités de maniabilité, de fiabilité et d'efficacité thérapeutique. Objet de l'invention
Le but précité est obtenu grâce à l'addition dans la formulation de la matrice du système transdermique d'un composé facilement disponible qui permet de diminuer efficacement ces phénomènes d'irritation cutanée, à savoir un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP).
Selon la présente invention on préconise l'utilisation d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP), suivant laquelle on incorpore ledit copolymère VA/VP dans la composition de la matrice d'un système transdermique matriciel d'administration par voie percutanée d'un ou plusieurs principes actifs, pour diminuer substantiellement l'irritation cutanée, ledit système matriciel étant formé d'un support et d'une matrice.
Plus précisément, on préconise ici l'utilisation d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP), ladite utilisation étant caractérisée en ce que l'on incorpore ledit copolymère VA/VP dans la compo- sition d'une matrice d'un système transdermique matriciel d'administration par voie percutanée d'un ou plusieurs principes actifs, pour diminuer substantiel¬ lement l'irritation cutanée, ladite matrice qui est associée à un support comprenant outre ledit copolymère VA/VP : (a) un ou plusieurs principes actifs, (b) une base adhésive, et
(c) au moins un composé liquide choisi parmi les promoteurs d'absorption cutanée, les plastifiants et les solubilisants du ou des principes actifs. De préférence, on utilisera 1 à 12 parties en poids de copolymère VA/VP dans la composition de la matrice pour 100 parties en poids de ladite matrice. Description détaillée de l'invention
Par copolymère VA/VP, on entend ici un copolymère non réticulé ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids total dudit copolymère.
Selon l'invention, la teneur en acétate de vinyle dans le copolymère VA/VP, que l'on préfère, est comprise entre 35 et 45 % en poids par rapport au poids total dudit copolymère, et mieux ladite teneur sera avantageusement comprise entre 37 et 41 % en poids par rapport au poids total dudit copolymère. Selon l'invention, le copolymère VA/VP diminue substantiellement l'irritation cutanée en ce sens qu'il la supprime ou l'atténue à un niveau acceptable. Le copolymère VA/VP, qui est bien connu pour son utilisation comme agent filmogène dans les aérosols, est donc facilement disponible sur le marché. Des copolymères filmogènes VA/VP sont par exemple commercialisés (i) sous la dénomination PVP/VA par la société GAF CORPORATION sous forme de poudre pour la série "PVP/VA-S" ou de solutions dans l'éthanol ou l'isopro¬ panol respectivement pour les séries "PVP/VA-E" et "PVP/VA-I" et (ii) sous la dénomination KOLLIDON® VA par la société BASF.
On préfère selon l'invention parmi ceux-ci en particulier le copolymère
VA/VP non réticulé commercialisé sous la dénomination PVP/VA-S-630 qui contient 40 % en poids d'acétate de vinyle, d'une part, et le copolymère VA/VP non réticulé commercialisé sous la dénomination KOLLIDON® VA 64 qui contient 37,7 % en poids d'acétate de vinyle, d'autre part.
Par base adhésive on entend ici un polymère ou un mélange de polymères généralement utilisé par l'homme de l'art dans le domaine des adhésifs, tels les gommes naturelles, les polyisoprènes, les polyisobutylènes, notamment les produits commercialisés sous la dénomination OPPANOL ® par la société BASF, les copolymères tribloc du type poly(styrène-isoprène-styrène), notamment les produits SIS commercialisés sous la dénomination VECTOR ® par la société EXXON CHEMICAL ou KRATON® D par la société SHELL, les copolymères tribloc du type poly(styrène-éthylène-butylène-styrène), notam-
® ment les produits commercialisés sous la dénomination KRATON G par la société SHELL, les copolymères tribloc du type ρoly(styrène-butadiène-styrène), les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) comme par exemple les
® produits commercialisés sous la dénomination LEVAPREN par la société
BAYER, les copolymères acryliques comme par exemple les produits commercialisés par la société NATIONAL STARCH CHEMICAL B.V sous la dénomination DUROTAK ou GELVA ou ceux commercialisés par la société ROHM PHARMA sous la dénomination EUDRAGIT et des adhésifs de type silicone comme par exemple les polyorganosiloxanes.
Si nécessaire, divers additifs peuvent être ajoutés aux polymères formant la base adhésive, comme par exemple un agent conférant l'adhérence, tel une résine tackifiante choisie parmi les résines généralement employées dans le domaine des adhésifs par l'homme de l'art, notamment les résines polyterpènes ou terpènes modifiées, les résines de colophane hydrogénée, de colophane polymérisée, les résines d'esters de colophane, la résine de polybutène liquide etc.. ou un agent antioxydant couramment employé par l'homme de l'art comme par exemple les produits commercialisés par la société CIBA-GEIGY sous la dénomination IRGANOX ® .
Selon l'invention, il est recommandé que la teneur en copolymère
VA/VP dans la matrice soit inférieure à celle de la base adhésive. En particulier, on fera appel à un rapport pondéral (copolymère VA/VP)/(base adhésive) compris entre 1/105 à 12/55, où ladite base adhésive est avantageusement constituée par le mélange du matériau polymère adhésif
(notamment EVA ou SIS) et de l'agent conférant l'adhérence (i.e. la résine tackifiante). Par principe actif, on entend ici tout composé ou mélange de composés utilisable par voie transdermique en vue d'un traitement thérapeutique.
Ainsi, comme principes actifs utilisables, on peut citer par exemple les antiarythmiques tels le propanolol et le timolol, les antihypertenseurs tels la clonidine, le captopril et le prazosin, les vasodilatateurs coronariens tels la nifédipine, le vérapamil, le dinitrate d'isosorbide et la nitroglycérine, les vasodilatateurs cérébraux telle la nicardipine, les cardiotoniques, les diurétiques tels le méthylclothiazide et la spironolactone, les bronchodilatateurs tel le salbutamol, les antiallergiques, les antihistaminiques, les antipsychotiques telle la clocapramine, les antidépresseurs, les agents hypnotiques tel le triazolam, les antiépileptiques, les antiparkinsoniens, les antiémétiques, les antidiabétiques, les agents anesthésiques telle la lidocaïne, les agents anti-inflammatoires tel l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxen, le diclofénac, l'indométhacine et le piroxicam, les analgésiques tels le fentanyl, la codéine et la morphine, les hormones adrénocorticales telles l' hydrocortisone, la dexaméthasone, la predni- solone, les androgènes telle la testosterone, les oestrogènes et les progestatifs tels l'oestradiol, l'estriol, la progestérone, l'acétate de noréthistérone, les désin¬ fectants telle la chlorhexidine, les antibiotiques tels l'érythromycine, les vitamines, les agents antitumoraux tels le 5-fluorouracil et la vinblastine, les bêta-bloquants, la nicotine, les anticoagulants, les antifongiques, les antimi- graineux, les antitussifs, les agents dermatologiques, les immunosuppressseurs, les anticholinergiques et les antispasmodiques telle l'oxybutynine, les agents de traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate tel le finastéride, etc.
Tous ces composés peuvent être présents sous forme de sels physiologiquement acceptables comme par exemple les sulfate, chlorhydrate, lactate, citrate, fumarate, maléate, ou sous forme de sels métalliques tels des sels de sodium, potassium, calcium, etc. Par composé liquide choisi parmi les solubilisants, les plastifiants et les promoteurs d'absorption cutanée on entend ici les produits utilisés généralement par l'homme de l'art dans les systèmes matriciels pour leurs propriétés plastifiantes, solubilisantes ou leur capacité à augmenter la perméation de la barrière cutanée. Ces produits peuvent présenter plusieurs de ces propriétés à la fois.
De façon plus précise, par promoteur de la perméation cutanée on entend ici tout composé ou mélange de composés connus de l'homme de l'art qui entraîne une augmentation du flux de principe actif à travers la peau. On peut citer comme exemples de promoteurs de la perméation cutanée l'éthanol, les sulfoxydes tel le diméthylsulfoxyde, les dérivés d'acétamides tels le diméthylacétamide, les dérivés de N-alkyl-2-pyrrolidone et de N-alkyl-2- pyrrolidone-5 -carboxylate dans lesquels le groupe alkyle comporte 1 à 15 atomes de carbone comme par exemple les N-octyl- et N-dodécyl-2-pyrrolidone, le dodécylazacycloheptan-2-one, les éthers alkyles de polyoxyéthylène dans lesquels le groupe alkyle comporte 1 à 20 atomes de carbone, les N-hydroxy- alkylamides d'acide gras obtenus à partir d'acides gras en C6-C20 et N- hydroxyalkylamines notamment la monoéthanolamine, les acides gras saturés ou insaturés en C6-C2o tels les acides laurique et oléique, caprique, stéarique, les esters d'acides gras et de glycols tels le monolaurate d'éthylèneglycol ou le mono- ou dilaurate de propyleneglycol, etc.
On peut citer comme exemples de plastifiants les esters de l'acide phtalique tels le phtalate de diéthyle, le 5-oléate de péglicol, le sébacate de diéthyle, les esters d'acides gras en C6-C20 saturés ou insaturés tels le palmitate de diisopropyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'octyle, les esters d'acide gras en C6-C20 et du glycerol, les surfactants liquides et les émoliants tels l'isostéarate d'isostéaryle, le glycérylcocoate de polyéthylèneglycol, les esters ou éthers d'acides gras et d'alcool polyhydrique, les alcools aliphatiques supérieurs en Ct2-C20 saturés ou non tels le n-dodécanol, le 2-octyl- 1 -dodécanol ou l'alcool oléique et les huiles telles l'huile de ricin ou de sésame.
On peut citer comme exemples de solubilisants les alcools polyhydriques tels le propyleneglycol, le polyéthylèneglycol, le crotamiton. les dérivés de 2- pyrrolidones cités précédemment, les alcools et les acides gras, etc.
De façon préférée selon l'invention, on fait appel à une matrice qui est constituée, pour 100 parties en poids total, d'un mélange de (α) 1 à 12 parties en poids de copolymère VA/VP ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 35 et 45 % en poids par rapport au poids total dudit copolymère, (β) 20 à 40 parties en poids de copolymère tribloc poly(styrène-isoprène- styrène),
(γ) 35 à 65 parties en poids de résine tackifiante,
(δ) 2 à 10 parties en poids de N-alkyl-2-pyrrolidone où le groupe alkyle contient de 8 à 12 atomes de carbone, la N-alkyl-2-pyrrolidone préférée étant la N-octyl-2-pyrrolidone, (ε) 5 à 20 parties en poids de 5-oléate de péglicol, et (ζ) 0, 1 à 5 parties en poids de 17β-oestradiol.
Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes transdermiques occlusifs ou non, d'épaisseur appropriée et imperméable aux constituants de la matrice. On préférera par exemple un support sous forme de film en polyéthylène, polypropylène, polyester, un complexe (ou composite) constitué de polyéthylène et d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, ou encore des mousses.
De façon pratique, la surface de la matrice qui n'est pas liée au support pourra être recouverte d'une couche ou pellicule de protection pelable avant utilisation du dispositif. Ledit dispositif pourra être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium.
L'utilisation d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2- pyrrolidone dans un système matriciel pour diminuer les phénomènes d'irritation cutanée présente de nombreux avantages que l'on va maintenant exposer. Dans un premier temps c'est une méthode simple et utilisable pour de nombreuses formulations comme le montrent les exemples ci-après. En effet, que la matrice contienne un copolymère EVA ou un copolymère tribloc SIS on retrouve le même résultat. Il en est de même avec les composés liquides utilisés qui sont variés. Ceci signifie en particulier que si l'on obtient un dispositif avec de bonnes propriétés cohésives, adhésives et des flux adaptés on peut, en ajoutant seulement le copolymère de VA/VP, obtenir un produit non irritant sans être obligé de recommencer tout un travail de formulations. Or, quand on connaît la complexité pour obtenir une formulation optimale sur tous ces plans, en particulier dans le cas de l'administration de plusieurs principes actifs, toute solution qui permet d'augmenter le champ et le choix des possibilités au niveau de la formulation est sans conteste un progrès considérable. On peut ainsi conserver un composé ou un mélange de composés dans la matrice ou augmenter la concentration sans problème d'irritation.
De même, grâce à la combinaison des deux monomères (i.e. acétate de vinyle et N-vinyl-2-pyrrolidone), le copolymère VA/VP présente d'excellentes capacités de compatibilité avec les copolymères et les résines tackifiantes utilisés dans les bases adhésives ainsi qu'avec les plastifiants et les solubilisants utilisés dans la matrice qui sont en général des dérivés de corps gras. Son incorporation, surtout aux concentrations de 1 à 12 % en poids par rapport au poids total de la matrice, ne présente pas de problème. De plus, ledit copolymère est connu pour son utilisation dans les masses adhésives pour augmenter l'adhésion et son pouvoir de solubilisation de certains principes actifs telles les hormones, ce qui rend son usage souvent bénéfique pour optimiser les propriétés de la formulation. Il est d'ailleurs surprenant qu'un produit favorisant l'adhésion donc le contact avec la peau présente par ailleurs une capacité à diminuer l'irritation cutanée.
Enfin un dernier aspect non négligeable est le fait que l'utilisation par le patient d'un produit plus agréable conduit à un meilleur respect de la posologie prescrite et donc à de plus grandes chances de réussite du traitement.
Le procédé de préparation du dispositif matriciel transdermique selon l'invention comprend les étapes consistant à :
(1 °) mélanger le copolymère VA/VP, son solvant et les ingrédients (a) et (c) et agiter le mélange résultant, à une température appropriée (notamment 45-
85 °C) pendant 10 à 60 minutes,
(2°) incorporer le composant (b), la base adhésive, sous agitation à une température appropriée (notamment 45-85°C), jusqu'à dissolution complète des substances du mélange résultant,
(3e) déposer le mélange, ainsi obtenu, sur un support (notamment un support temporaire) à température ambiante, et (4°) chauffer l'enduction, qui a été ainsi réalisée, afin d'évaporer le solvant, à une température supérieure ou égale à 45 °C pendant au moins 15 minutes, puis, (5°) le cas échéant, transférer la matrice de ladite enduction sur un support définitif. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais donné à titre d'illustration.
Par commodité, dans ce qui suit les abréviations suivantes on été utilisées: Es : 17β-oestradiol
NETA : acétate de noréthistérone
SIS : copolymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène)
EVA : copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle.
VA/VP : copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone. Exemple 1
Dans un bêcher de 250 ml contenant 10 g d'éthanol on incorpore par fractions 2 g de PVP/VA-S-630 (copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl- 2-pyrrolidone contenant 40 % en poids d'acétate de vinyle, commercialisé par la société GAF CORPORATION) et on agite jusqu'à dissolution complète dudit copolymère. On introduit alors 0,83 g de Es (17β-oestradiol), 1,6 g de NETA (acétate de noréthistérone), 4 g de SURFADONE® LP 300 (N-dodécyl-2- pyrrolidone, commercialisée par la société GAF CORPORATION), 6 g de M.O.D (myristate de 2-octyldodécyle, commercialisé par la société GATTEFOSSE), 4 g de crotamiton [(N-éthyl-N(2-méthylphényl)-2-buténamide, produit commercialisé par la société BOEHRINGER INGELHEIM)] et 54 g d'acétate d'éthyle.
On agite le mélange obtenu en chauffant à une température comprise
(S) entre 65 et 75° C. On introduit alors, par fractions, 21 ,6 g de LEVAPREN 500 HV (copolymère EVA contenant 50 % en poids d'acétate de vinyle, commercialisé par la société BAYER) et on agite le mélange obtenu, toujours en chauffant entre 65 et 75° C, pendant environ 50 minutes, jusqu'à dissolution complète du copolymère EVA. On réajuste l'extrait sec à 50 % en poids et on laisse dégazer le mélange obtenu. On enduit ce dernier de manière à former un dépôt de (100110) g/m' sur un support temporaire en polyester silicone. On chauffe le produit enduit, ainsi obtenu, à 70°C pendant au minimum 15 minutes afin d'évaporer les solvants. On transfère alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester.
On découpe à la taille désirée et conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Exemple 2
On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant 0,62 g de
Es, 1,2 g de NETA, 3 g de SURFADONE® LP300, 3 g de M.O.D (myristate de 2-octyldodécyle, commercialisé par la société GATTEFOSSE), 3 g de crotamiton, 0,9 g de PVP/VA-S-630, 10 g d'éthanol, 40,5 g d'acétate d'éthyle et 18,3 g de LEVAPREN® 600 HV (copolymère EVA contenant 60 % en poids d'acétate de vinyle, commercialisé par la société BAYER). Exemple 3
Dans un bêcher de 250 ml, on introduit successivement 0,25 g de Es, 1 g de NETA, 3 g de PVP/VA S-630, 0,1 g d'IRGANOX® 565 (antioxydant commercialisé par la société CIBA-GEIGY), 2 g de SURFADONE® LP 100 (N-octyl-2-pyrrolidone, commercialisée par la société GAF CORPORATION),
5 g de crotamiton et 30 g d'acétate d'éthyle. On agite ce mélange en chauffant à
® 50°C pendant environ 15 minutes. On incorpore alors 20 g de ECR 385 (résine tackifiante commercialisée par la société EXXON CHEMICAL) et 18,65 g de VECTOR 4411 D (copolymère SIS commercialisé par la société EXXON CHEMICAL) et on agite l'ensemble à 50°C jusqu'à dissolution complète des composés.
On enduit le mélange obtenu sur une pellicule temporaire de polyester silicone à raison de (lOO±lO) g/m2, à température ambiante (15-25°C). L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 50°C pendant au moins 30 minutes afin d'évaporer le solvant. On transfère alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe alors des formes aux dimensions désirées que l'on conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple 4
On procède de façon analogue à l'exemple 3 mais dans ce cas on remplace le crotamiton par du phtalate de diéthyle. On utilise donc, 1 g de NETA, 0,25 g de Es, 3 g de PVP/VA S-630, 0, 1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 5 g de phtalate de diéthyle, 30 g d'acétate d'éthyle, 20 g de ECR® 385 et 18,65 g de VECTOR® 4411 D. Exemple 5
On procède de façon analogue à l'exemple 3 à partir de 0,75 g de Es, 1 g de KOLLIDON® VA 64 (copolymère VA/VP contenant 37,7 % en poids d'acétate de vinyle par rapport au poids total dudit copolymère, et commercialisé par la société BASF), 2 g de SURFADONE® LP 100, 5,5 g de 5-oléate de péglicol et 30 g d'acétate d'éthyle, agitation à 50°C pendant environ 15 minutes, puis incorporation de 25,25 g ECR®385 et 15,5 g de VECTOR® 4211 D. Exemple comparatif 1 (CP1)
Dans un bêcher de 250 ml on incorpore successivement 0,62 g de Es,
1,2 g de NETA, 3 g de SURFADONE® LP 300, 4,5 g de M.O.D, 4,5 g de crotamiton et 40,5 g d'acétate d'éthyle.
On chauffe le mélange obtenu en agitant entre 65 et 75 °C. On introduit
® alors, par fractions, 16,2 g de LEVAPREN 500 HV et on agite toujours en chauffant encore pendant environ 50 minutes jusqu'à dissolution complète de l'EVA. On réajuste l'extrait sec à 50 % et on laisse dégazer le mélange obtenu.
On enduit ce dernier de façon à former un dépôt de (lOO±lO) g/m2 sur un support temporaire en polyester silicone. On sèche le produit enduit à 70°C pendant environ 15 minutes afin d'évaporer le solvant. On transfère la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Exemple comparatif 2 (CP2)
On procède de façon identique à l'exemple CP1 mais on utilise ici 0,83 g de Es, 1 ,6 g de NETA, 4 g de SURFADONE® LP 300, 4 g de M.O.D, 8 g de crotamiton, 54 g d'acétate d'éthyle et 21,6 g de LEVAPREN® 600 HV. Exemple comparatif 3 (CP3)
Dans un bêcher de 250 ml on introduit successivement 0,25 g de Es, 1 g de NETA, 0,1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7,5 g de crotamiton et 30 g d'acétate d'éthyle. On agite ce mélange en chauffant à 50°C pendant environ 15 minutes. On incorpore alors 19 g de ECR ® 385 (résine hydrocarbonée adhésive commercialisée par la société EXXON CHEMICAL) et
20,15 g de VECTOR® 4411 D et on agite l'ensemble à 50°C jusqu'à dissolution complète des composés. On enduit le mélange obtenu sur une pellicule temporaire de polyester silicone à raison de (lOO±lO) g/m2 à température ambiante (15-25 °C).
L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 50°C pendant au moins 30 minutes afin d'évaporer le solvant. On transfère alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe alors des formes aux dimensions désirées que l'on conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple comparatif 4 (CP4)
On procède dans ce cas de façon analogue à l'exemple CP3 mais on remplace le crotamiton par du phtalate de diéthyle. On utilise alors 0,25 g de
Es, 1 g de NETA, 0, 1 g d'IRGANOX® 565, 2 g de SURFADONE® LP 100, 7,5 g de phtalate de diéthyle, 30 g d'acétate d'éthyle, 19 g de ECR® 385 et 20,15 g de VECTOR® 4411 D. Essais
On a réalisé à partir des dispositifs décrits dans les exemples fournis ci- dessus des mesures d'irritation primaire cutanée (IPC) selon le protocole décrit ci-après.
La mesure des phénomènes d'irritation cutanée provoqués par un système transdermique est évaluée par la réalisation de tests d'irritation primaire cutanée chez le lapin.
Ces tests sont réalisés suivant les références et normes suivantes : Testing biomaterials in rabbits for primary skin irritation Standard F 719-81 ; 1993
American Society for Testing and Material - Annual Book of ASTM Standard Philadelphia USA 1993 pages 185-186 ; et ISO 10993-10 (Draft 08/1993)
Biological Evaluation of Médical Devices Test for Irritation and Sensitization.
Le test sur lapins albinos est généralement la méthode utilisée et demandée par de nombreuses législations.
Le principe du test et sa mise en oeuvre sont les suivants : pour chaque formulation, on utilise un lot de 6 lapins albinos. Quelques heures avant l'application du produit, le dos et les flancs des lapins sont tondus afin de dégager huit zones de test. Avant le test, la peau de 4 des 8 sites préparés est abrasée pour créer une zone de peau dénudée. L'abrasion est pratiquée de façon à attaquer l'épiderme sans atteindre le derme et en excluant tout saignement. Chaque système transdermique d'une taille de 2,54 cm" est placé sur une zone intacte et une zone abrasée. Sur chaque lapin un témoin (gaze) est aussi placé sur une zone intacte et une zone abrasée.
Les sites sont recouverts immédiatement d'une compresse de gaze et le tout est recouvert d'une feuille de polyéthylène.
Le tronc de l'animal est bien enveloppé avec une bande adhésive
("URGO CREPE" de 6 cm fabriqué par la société URGO, 21300 CHENOVE, France). Les dispositifs transdermiques sont laissés en contact avec la peau durant 24 heures. Après 24 heures supplémentaires, les pansements sont défaits et les systèmes à tester sont retirés.
Les réactions sont observées 1 heure, 24 heures et 48 heures après avoir enlevé les systèmes à tester, elles sont codifiées pour l'érythème et l'oedème selon l'échelle numérique suivante :
Lésions érythémateuses (et escarriformes) : pas d'éry thème 0 très léger érythème (à peine perceptible) 1 érythème bien défini (rose pâle) 2 érythème modéré à sévère (zone rouge bien définie) 3 érythème sévère (rouge pourpre) avec ou sans escarres 4
Lésions oedémateuses : pas d'oedème 0 très léger oedème (à peine visible) 1 léger oedème (bords de la zone bien définis par gonflement) 2 oedème modéré (épaisseur environ 1 mm) 3 oedème sévère (gonflement supérieur à 1 mm et s'étendant en dehors de la zone d'application) 4 L'indice d'irritation primaire cutanée individuel (IIP) d'une substance pour chaque animal est le total des évaluations pour l'érythème et l'oedème sur peau intacte et abrasée, aux trois temps de lecture 1 , 24 et 48 heures après avoir enlevé le pansement, divisé par le nombre de sites lus (6).
L'indice moyen d'irritation primaire cutané (IPC) est égal à la somme des IIP pour chaque substance pour tous les animaux testés, somme divisée par le nombre d'animaux testés (6).
A partir de l'indice moyen d'irritation cutanée on qualifie les résultats selon le barème suivant : si IPC < 0,4 : irritation négligeable si 0,5 < IPC ≤ 1 ,9 : irritation légère si 2 ≤ IPC < 4,9 : irritation modérée si 5 < IPC < 8 : irritation grave
L'ensemble des résultats obtenus est rassemblé dans le tableau I ci-après. L'analyse de ce tableau montre que, dans tous les cas, l'ajout d'une faible quantité de 3 à 6 % de copolymère VA/VP dans la formulation permet de diminuer de façon significative 1TPC. On passe en effet dans les exemples comparatifs CP1 à CP4 d'un IPC supérieur à 2 à un IPC de l'ordre de 1 pour les dispositifs matriciels des exemples 1 à 4 selon l'invention contenant le copolymère VA/VP.
De plus, on retrouve ce résultat avec des matrices adhésives de formulations différentes puisque dans les exemples 1 et 2 la base adhésive formant la matrice est un copolymère ÊVA et dans les exemples 3 et 4 un copolymère tribloc SIS.
De même, quelle que soit la combinaison des composés (tels que les dérivés de N-alkyl-2-pyrrolidone, le crotamiton, le phtalate de diéthyle ou le myristate de 2-octyldodécyle) utilisés en association avec les SIS ou EVA, on constate toujours une diminution de l'IPC. Ces composés, qui sont connus pour avoir une action au niveau de la couche cutanée, peuvent suivant leur concentration ou leur association provoquer ou non des phénomènes d'irritation cutanée. Selon les exemples de l'invention l'addition du copolymère VA/VP diminue substantiellement ou supprime ce phénomène si la présence d'un ou plusieurs de ces composés est la cause ou l'une des causes de l'irritation.
Enfin, il est surprenant que le copolymère VA/VP, qui est connu pour augmenter le pouvoir d'adhésion des bases adhésives et qui renforce donc le contact des systèmes matriciels sur la peau, conduise à diminuer l'IPC. Il est en effet connu de l'homme de l'art que plus le contact cutané est fort, plus les risques d'irritation cutanée par effet mécanique sont élevés.
Tout ceci démontre bien l'avantage de l'utilisation, dans la formulation de la matrice d'un dispositif transdermique d'un copolymère VA/VP qui permet d'obtenir, grâce à sa capacité de diminuer l'IPC, des produits qui sont mieux acceptés par le patient et d'étendre le champ de formulations disponibles pour réaliser de tels systèmes.
TABLEAU I Evaluation de l'indice primaire d'irritation cutanée
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Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2- pyrrolidone (VA/VP), ladite utilisation étant caractérisée en ce que l'on incorpore ledit copolymère VA/VP dans la composition d'une matrice d'un système transdermique matriciel d'administration par voie percutanée d'un ou plusieurs principes actifs, pour diminuer substantiellement l'irritation cutanée, ladite matrice qui est associée à un support comprenant outre ledit copolymère VA/VP :
(a) un ou plusieurs principes actifs,
(b) une base adhésive, et
(c) au moins un composé liquide choisi parmi les promoteurs d'absorption cutanée, les plastifiants et les solubilisants du ou des principes actifs.
2. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 1, caractérisée en ce que la matrice comprend dans sa composition de 1 à 12 parties en poids dudit copolymère pour 100 parties en poids de ladite matrice.
3. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que ledit copolymère VA/VP présente une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 à 70 %, de préférence comprise entre 35 et 45 % et mieux comprise entre 37 et 41 % en poids par rapport au poids total dudit copolymère.
4. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 1, caractérisée en ce que la base adhésive de la matrice est un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle.
5. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 1, caractérisée en ce que la base adhésive de la matrice est formée d'un polymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène) associé à une résine tackifiante et un anti- oxydant.
6. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le ou les composés liquides de la matrice sont choisis parmi le phtalate de diéthyle, le 5-oléate de péglicol, les N-alkyl-2-pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyle est en C1-C15, le crotamiton, les mono- ou diesters de l'acide laurique et du propyleneglycol, le myristate de 2- octyldocécyle et leurs mélanges.
7. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif de la matrice est choisi parmi les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges.
8. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit principe actif est choisi parmi le 17β-oestradiol, l'acétate de noréthistérone et leurs mélanges.
9. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif de la matrice est un anti-inflammatoire non stéroïdien, de préférence l'ibuprofène.
10. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite matrice est constituée, pour 100 parties en poids total, d'un mélange de
(α) 1 à 12 parties en poids de copolymère VA/VP ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 35 et 45 % en poids par rapport au poids total dudit copolymère,
(β) 20 à 40 parties en poids de copolymère tribloc poly(styrène-isoprène- styrène),
(y) 35 à 65 parties en poids de résine tackifiante,
(δ) 2 à 10 parties en poids de N-alkyl-2-pyrrolidone où le groupe alkyle contient de 8 à 12 atomes de carbone, la N-alkyl-2-pyπolidone préférée étant la
N-octy 1-2-pyrrolidone ,
(ε) 5 à 20 parties en poids de 5-oléate de péglicol, et
(ζ) 0,1 à 5 parties en poids de 17β-oestradiol.
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