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WO1996016678A1 - Verwendung von chelatverbindungen als leber- und gallen-röntgendiagnostika - Google Patents

Verwendung von chelatverbindungen als leber- und gallen-röntgendiagnostika Download PDF

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Publication number
WO1996016678A1
WO1996016678A1 PCT/EP1995/004547 EP9504547W WO9616678A1 WO 1996016678 A1 WO1996016678 A1 WO 1996016678A1 EP 9504547 W EP9504547 W EP 9504547W WO 9616678 A1 WO9616678 A1 WO 9616678A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
complex
benzyl
carboxymethyl
triaza
tris
Prior art date
Application number
PCT/EP1995/004547
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Franz-Karl Maier
Michael Bauer
Werner Krause
Ulrich Speck
Gabriele Schuhmann-Giampieri
Andreas Mühler
Thomas Balzer
Wolf-Rüdiger Press
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to SK688-97A priority Critical patent/SK68897A3/sk
Priority to AU41738/96A priority patent/AU4173896A/en
Priority to EP95940207A priority patent/EP0794800A1/de
Priority to JP8517855A priority patent/JPH10509734A/ja
Publication of WO1996016678A1 publication Critical patent/WO1996016678A1/de
Priority to NO972458A priority patent/NO972458L/no
Priority to FI972285A priority patent/FI972285A0/fi
Priority to MXPA/A/1997/003974A priority patent/MXPA97003974A/xx

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations

Definitions

  • the invention relates to the use of metal complexes in liver and 5-gall x-ray diagnostics by means of x-rays, in particular in computer tomography.
  • Scintigraphy offers a spatial resolution that is too low and its application is limited by the insufficient or too high specificity of the radiopharmaceuticals (which can only be used for a few types of tumor), so that it is not mentioned in the above-mentioned review article.
  • Sonography is currently also not a sufficiently reliable technique for the detection of solid focal liver changes, since these often do not differ sufficiently from the healthy liver tissue in their acoustic properties. Smaller lesions 5 in the liver tissue can only be detected intraoperatively after exposing the liver and when using high-frequency transducers.
  • Magnetic resonance imaging (MR) is able to record the entire liver with good spatial resolution and, depending on the measurement mode, also with good tissue differentiation.
  • CT Computer tomography
  • the contrast media are injected or infused rapidly and in high doses (50-200 g) intravenously. For a few minutes there may be a difference in contrast between the lesion and normal liver tissue due to differences in perfusion, the relative blood volume of the individual
  • a catheter e.g. are introduced into the mesenteric artery, the patient is then brought to the CT device and the scan is carried out during the infusion of approximately 150 ml of contrast medium.
  • This technique is invasive, time-consuming and expensive, but currently provides the safest information about the presence and location of liver metastases.
  • CT with arterial portography is therefore performed regularly preoperatively despite the effort.
  • Intravenous cholegraphics such as lotroxinate and loglycamat selectively accumulate in the liver.
  • this process is very limited in capacity.
  • concentration corresponding to 5 ⁇ g iodine / ml plasma the 5-fold concentration in the liver is still achieved, with a concentration of 50 ⁇ g iodine / ml only barely twice the concentration, with 500 ⁇ g iodine / ml plasma the concentration in the liver is clearly lower than in plasma and therefore largely diagnostically worthless, since it is impossible to differentiate between actively enriching tissue and mere perfusion.
  • computed tomography only detects iodine concentrations from approx.
  • Metallic contrast agents for magnetic resonance imaging also absorb X-rays.
  • attempts have therefore been made to use these substances for computed tomography (Schild, HH et al .: Gadolinium DTPA (Magnevist®) as contrast medium for arterial DSA. Progr. Röntgenstr. 160, 218-221 (1994); Quinn, AD et al .: Gd-DTPA: An alternative contrast medium for CT. J. Comput. Assist. Tomogr. 18, 634-636 (1994)).
  • the metal complexes available so far bind only one contrasting metal ion per molecule, while the iodinated X-ray contrast media contain 3 or 6 iodine atoms.
  • a major disadvantage of using metal chelates as X-ray contrast media is the significantly lower content of X-ray absorbing element in the molecules (iodinated X-ray contrast media: 3 or 6 iodine atoms / molecule; MR contrast media: 1 metal ion / molecule).
  • the contrast is correspondingly weak, so that the metal complexes were used almost only for experimental investigations in X-rays.
  • Low concentrations of the metal ions are sufficient in the MR because they influence the rapidly exchanging protons of the water, whereas the metal itself has to be made visible on the X-ray.
  • the object of the present invention application is therefore to select from the known pharmaceutical substances suitable for imaging diagnostics on the basis of metal chelates those which are suitable for the production of contrast media for X-ray diagnostics, in particular computed tomography, the liver and biliary tract.
  • metal complexes consisting of a metal of atomic numbers 44-51 or 56-83 and a complexing agent are suitable for the production of contrast media for use in contrast-enhanced computed tomography of the liver and the biliary tract.
  • X independently represents a hydrogen atom or a metal ion equivalent of an element of atomic numbers 44-
  • one of the radicals R 1 represents a radical of the formula -CH 2 -C 6 H - (0) r -R 2 , in which the aromatic ring can be substituted in the ortho, meta or para position and the other radical R 1 is hydrogen, R 2 is a hydrocarbon radical consisting of 1-6
  • radicals R 1 of the general formula I can be used substituted benzyl, such as methoxybenzyl, ethoxybenzyl, propoxybenzyl, Butoxybenzyl-, Pentoxybenzyl-, benzyloxybenzyl, methylbenzyl, ethylbenzyl, propylbenzyl, butylbenzyl, pentylbenzyl and benzylbenzyl remains.
  • Preferred radicals R 1 are ethoxybenzyl and butylbenzyl radicals.
  • the substituents of the benzyl radicals can be in the 2-, 3- or 4-position, that is to say ortho, meta or para. Ortho and para substituents are preferred, para residues are very particularly preferred.
  • the R 1 radicals can be in the 4- or 5-position of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -undecanedioic acid, the 4-position being preferred. In the other position R 1 there is a hydrogen atom.
  • the ethoxybenzyl radical is very particularly preferred.
  • the radicals R 2 may contain the compounds d to C 6 -alkyl radicals, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl radicals.
  • C 3 to C 6 alkyl radicals can be straight-chain or branched, such as, for example, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl or isohexyl radicals.
  • alkyl radicals can also contain up to 2 oxygen atoms (peroxo compounds naturally not being considered), for example as ethoxyethyl, ((ethoxy) ethoxy) ethyl or methoxypropyl radicals.
  • Lanthanoids are preferred among the metal ions.
  • holmium, erbium and ytterbium have proven to be more suitable than the elements gadolinium and dysprosium common in MR, thulium seems less suitable from an economic point of view because of the high price, but is also fundamentally suitable suitable.
  • other elements can also be used.
  • chelate compounds of lutetium, praseodymium, cerium, hafnium, lead and bismuth still have particularly favorable properties.
  • the carboxyl groups can also be present as amides, for example as alkyl or dialkyl amides - in which the alkyl groups have 1-4 carbon atoms - or as a morpholide group.
  • the amide functions are not negatively charged. As a result, the charge of the complex changes when a carboxyl function is converted into an amide function. As a rule, at most so many carboxyl functions are converted into amide functions that an electrically neutral complex is formed.
  • physiologically compatible cations are sodium *, calcium 2+ , magnesium 2+ and zinc 2+ and organic cations from the following organic bases: meglumine, glucosamine, arginine, ornithine, lysine, 2-amino-1,3,4-butanetriol and ethanolamine.
  • the metal complexes mentioned are preferably used in the form of their sterile aqueous solutions.
  • they can contain the usual pharmaceutical auxiliaries, such as buffers, bases, acids, stabilizers, solubilizers, substances for adapting the osmolality and viscosity, pharmacologically active additives and an excess of free complexing agent or their salts / complexes with weak contain bound physiologically compatible ions such as calcium 2+ , magnesium 2+ and zinc 2+ to improve the excretion of heavy metal ions.
  • suitable substances and their concentration ranges are known to the person skilled in the art or can be found in the literature.
  • the metal complexes are preferably used in a concentration of 0.1 mol to 1.0 mol based on the contrasting metal ion. Higher or lower concentrations are possible depending on the requirements and the solubility of the compounds in question.
  • the dosage for contrast enhancement in the liver is approximately 0.1-1.5 mmol / kg body weight, the range 0.2-0.6 mmol / kg being preferred.
  • the administration can take place in the usual ways in medicine. Intravenous infusion or injection over a period of about 1 minute to 30 minutes is preferred.
  • the mixture is taken up in toluene and shaken out several times against aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic phase is separated off, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • the oily residue is chromatographed on silica gel with hexane / diethyl ether / T ethylamine, the product-containing fractions are combined and evaporated. Yield: 16.4 g (94.8% of theory) of colorless oil.
  • o-tyrosine (2-hydroxyphenylalanine, Heraeus) are suspended in 48 ml of methanol, cooled in an ice bath, and 7.6 ml (105 mmol) of thionyl chloride are added dropwise. After one hour, the mixture is heated to reflux temperature and stirred for three hours. Then allowed to stir overnight at room temperature. The mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in methanol, the mixture is evaporated and the procedure is repeated twice. It is taken up in 50 ml of water, adjusted to pH 8.5 with 1.5 molar sodium carbonate solution and 22.1 ml (63 mmol) of benzyl chloroformate are added under pH control.
  • the title compound is obtained in a manner analogous to example a) if the complex acid is neutralized with 2-amino-1, 3,4-butanetriol.
  • Example 8b The title compound is obtained in an analogous manner to Example a) if the ligand (EP 0405704, Example 8b) is reacted with cerium carbonate and neutralized with sodium hydroxide solution. d) Ytterbium complex of the disodium salt of 3,6,9-triaza-3,6,9-tris (carboxymethyl) -4- (4-ethoxybenzyl) -undecanedioic acid
  • the corresponding bismuth complex made from bismuth oxycarbonate
  • the hafnium complex made from hafnium hydroxide
  • the lead complex can be used in an analogous manner (from lead carbonate), the lanthanum complex (from lanthanum carbonate), the dysprosium complex (from dysprosium oxide), the erbium complex (from erbium carbonate), the terbium complex (from terbium carbonate), the holmium complex (from holmium carbonate) and the praseodymium carbonate (obtained from praseodymium carbonate).
  • Example a are dissolved in 30 ml of tert-butyl methyl ether and mixed with 0.55 g (15 mmol) of sodium borohydride. At 3 ° C 8 ml of methanol are added and the mixture is stirred for five hours at constant temperature. Then 0.8 ml of acetic acid dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran is added, 5 ml of water are added and the mixture is stirred at room temperature for ten minutes. The organic phase is separated off, washed with water and dried over sodium sulfate. The drying agent is suctioned off, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel for purification. Yield: 3.4 g (86.5% of theory) of colorless oil. Analysis (based on solvent-free substance): calc .: C 70.56 H 7.61 N 3.92 0 17.90 found: C 70.43 H 7.60 N 4.07
  • the solution is infused at a dose of 0.3 mmol / kg body weight over 30 minutes.
  • CT scans are performed before the start of the infusion, at the end of the infusion and 30 minutes after the end of the infusion in the usual way.
  • J 50 110 25 500 914 27 A surprisingly high effectiveness of the rare earths against iodine turns out, which is presumably due to the special measuring conditions existing in abdominal CT.
  • erbium, ytterbium and holmium are preferable to the elements gadolinium and dysprosium, which have so far been the most studied.
  • liver CT 10 min, 60 min and (N 5) 120 min after intravenous infusion of 0.2, 0.35 and 0.5 mmol / kg Gd-EOB-DTPA (see Example 6) examined.
  • Gd-EOB-DTPA (0.25 mmol / L) was administered intravenously in a drip infusion into the arm vein.
  • the infusion time was 20 min for the doses 0.2 and 0.35 mmol / kg and 30 min for the highest dose of 0.5 mmol / kg.
  • Exclusion criteria for the patients were:
  • the entire liver was measured within 20-30 seconds with the breath stopped.
  • the table feed was 8 mm / sec, the collimation 8 mm.
  • the number and size of the metastases were qualitatively assessed by two independent observers (excellent, good, moderate, minimal, no improvement) and quantitatively (measurement of the Hounsfield units) evaluated.
  • Gd-EOB-DTPA The tolerance of Gd-EOB-DTPA was determined by determining the general condition, the recording of vital parameters and a laboratory analysis of serum and urine parameters.
  • FIG. 1 shows the time course of the CT density (Hounsfield units, HU) in the liver of patients with histologically proven primary tumor after the start of an infusion of 0.2 (o), 0.35 ( ⁇ ) or 0.5 mmol / kg Gd-EOB-DTPA ( ⁇ ).
  • the CT density in the liver metastases is shown with the symbol *.
  • the CT density of the metastases was unchanged.
  • the gallbladder and bile ducts were also visualized. Visualization of the metastases was improved in all dose groups after infusion of Gd-EOB-DTPA. It was excellent in the two upper dose groups. After the highest dose, an average of two additional metastases were discovered that were previously unknown. The mean size of the smallest metastases found decreased accordingly from 20.3 to 16.6 mm. In a patient with a known metastasis in the right lobe of the liver, an additional lesion of 7 mm in diameter was found after Gd-EOB-DTPA in the left lobe of the liver, which had not previously been found.
  • Gd-EOB-DTPA is a well-tolerated and effective liver or bile contrast agent for CT.

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Abstract

Metallkomplexe von in 4- oder 5-Position benzylsubstituierten DTPA-Derivaten sind als Kontrastmittel für die Computertomographie der Leber und der Gallenwege geeignet.

Description

Verwendung von Chelatverb .ndungen al s Leber- und Gal len- Röntgend1agnost1ka
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallkomplexen in der Leber- und 5 Gallen-Röntgendiagnostik mittels Röntgenstrahlung insbesondere in der Computertomographie.
Die frühzeitige Erkennung von fokalen Lebererkrankungen, insbesondere Leber¬ metastasen und Lebertumoren, ist eines der wichtigsten diagnostischen Probleme in der Onkologie. Dafür stehen vier bildgebende Verfahren zur Verfügung: Die 0 Szintigraphie, die Ultrasonographie, die Computertomographie und die Magnet- resonanztomographie. Jedes der Verfahren hat spezifische Vor- und Nachteile, keines ist entsprechend dem heutigen Stand für sich genommen optimal, und praktisch jedes Verfahren würde von dem Vorhandensein spezifischer, verträglicher, intravenös applizierbarer Kontrastmittel Nutzen ziehen [Harned, R.K., Chezmar, J.L., 5 Nelson, R.C.: Imaging of patients with potentially resectable hepativ neoplasms. AJR 159. 1191-1194 (1992)].
Die Szintigraphie bietet eine zu geringe räumliche Auflösung und ist in ihrer Anwendung durch die nicht ausreichende oder zu hohe (nur für wenige Tumorarten brauchbar) Spezifität der Radiopharmaka beschränkt, so daß sie in dem genannten 0 Übersichtsartikel nicht erwähnt wird. Die Sonographie ist derzeit ebenfalls keine ausreichend zuverlässige Technik zum Nachweis solider fokaler Leberver¬ änderungen, da sich diese oft in ihren akustischen Eigenschaften nicht ausreichend von dem gesunden Lebergewebe unterscheiden. Erst intraoperativ nach Freilegen der Leber und bei Verwendung hochfrequenter Schallköpfe sind kleinere Läsionen 5 im Lebergewebe nachweisbar. Die Magnetresonanztomographie (MR) ist in der Lage, die gesamte Leber mit guter räumlicher Auflösung und je nach Meßmodus auch mit guter Gewebedifferenzierung zu erfassen. Für die MR sind intravenös applizierbare gut verträgliche, wirksame Kontrastmittel in der klinischen Erprobung, die den Nutzen dieses bildgebenden Verfahrens weiter verbessern werden. 0 Nachteile sind jedoch Bewegungsartefakte bei den einige Minuten dauernden hochauflösenden Meßverfahren und die hohen Kosten der Geräte selbst, die deren Verfügbarkeit einschränken.
Die Computertomographie (CT) ist eigentlich die ideale Technik für die Leber¬ diagnostik. Mit modernen Geräten kann die gesamte Leber bei ausgezeichneter räumlicher Auflösung innerhalb von ca. 30 Sekunden erfaßt werden. Eine einzelne Leberschicht benötigt etwa 1 Sekunde, so daß Bewegungen durch Atmung und Peristaltik kaum eine Rolle spielen. Die Kosten der CT sind deutlich geringer als diejenigen der MR. Der Nachteil der geringen Gewebedichteauflösung muß aller¬ dings durch Kontrastmittel ausgeglichen werden. Mit den heute klinisch verfügbaren Kontrastmitteln gibt es folgende Möglichkeiten:
1. Die Kontrastmittel werden rasch und in hoher Dosis (50-200 g) intravenös injiziert oder infundiert. Für wenige Minuten kann es in Einzelfällen zu einem Kontrastunterschied zwischen der Läsion und dem normalen Lebergewebe kommen, der auf Unterschieden in der Perfusion, dem relativen Blutvolumen der
Gewebe und dem extrazellulären Raum beruht. Nur mit der erwähnten modernen, sehr schnellen CT läßt sich dieser Zeitraum der Ungleichverteilung der Kontrastmittel für die Diagnostik nutzen.
2. 4 - 6 Stunden nach Verabreichung von mindestens 120 g der gebräuchlichen urographischen Kontrastmittel wird bei einem sehr geringen Teil der Patienten ein verbesserter Kontrast zwischen dem das Kontrastmittel-aufnehmenden gesunden Leberparenchym und den meist nicht aufnehmenden fokalen Leber¬ läsionen beobachtet. Diese als Spätscan bezeichnete Technik ist jedoch nicht ausreichend zuverlässig und aussagefähig, so daß sie nicht routinemäßig verwendet wird.
3. Bei der arteriellen Portographie muß ein Katheter z.B. in die A. mesenterica eingeführt werden, der Patient wird dann zu dem CT-Gerät gebracht und der Scan während der Infusion von ca. 150 ml Kontrastmittel durchgeführt. Diese Technik ist invasiv, zeitaufwendig und teuer, ergibt aber derzeit die sicherste Information über Vorliegen und Lokalisation von Lebermetastasen. Diese
Information ist für die Entscheidung über die Resezierbarkeit von Metastasen von entscheidender Bedeutung. Die CT mit arterieller Portographie wird daher trotz des Aufwandes präoperativ regelmäßig durchgeführt.
Die oben geschilderten Probleme entstehen dadurch, daß die heute verfügbaren Röntgenkontrastmittel an sich urographische Produkte sind, die sich nicht in der Leber anreichern. Um dennoch etwas Kontrast zu erzeugen, wird die Leber kurz¬ zeitig mit sehr großen Kontrastmittelmengen durch den Blutstrom überflutet ("dynamischer Scan") oder es wird versucht die 1 - 2 % des Kontrastmittels zu nutzen, die sich bei einem Teil der Patienten zu späten Zeitpunkten im Leber¬ parenchym finden ("Spät-Scan").
Es ist leicht ersichtlich, daß ein Bedarf für eine verbesserte Diagnostik fokaler Leberläsionen besteht, da die vorhandenen Verfahren zu wenig leistungsfähig, zu teuer oder für den Patienten zu belastend sind. Daher hat es im Laufe der Jahr¬ zehnte zahllose Versuche gegeben, intravenös applizierbare leberspezifische Röntgenkontrastmittel zu entwickeln. Von der großen Zahl geprüfter Präparate seien nur einige erwähnt (siehe auch Tab. 1-2): Thorotrast (kolloidale Suspensionen von Thoriumoxid) bewirkte hervorragenden Leberkontrast, wurde jedoch nicht ausgeschieden. Der α-Strahler Thorium verursachte Jahrzehnte nach der Applikation Lebertumoren. Schering brachte 1940 das Präparat Hepatoselectan in den Handel, eine Emulsion feinster Tröpfchen eines trijodierten Öls. Es mußte wegen akuter Nebenwirkungen vom Markt genommen werden. Nachfolgeprodukte anderer Firmen und Forschergruppen (EOE-13, AG-60-99 etc.) wurden schon während der klinischen Prüfungen wegen der gleichen Probleme aufgegeben.
Tabelle 1 : Emulsionen
Ölemulsionen i.v.
Bezeichnung Firma Prüfer Status
AG 60-99 Guerbet Lamarque 100 Patienten, abgebrochen
EOE 13 Vermess mehrere hundert
Patienten, abgebrochen
EOE 14 Abbott — nur Vorklinik
Perfluoroctylbromid Boehringer Bruneton klinische Prüfung
Ingelheim abgebrochen
Intraiodol Lunderquist klinische Prüfung abgebrochen
Ölemulsionen i.a.
Lipiodol zahlreiche ohne Zulassung
Anwender
Tabelle 2: Liposomen
Liposomen
Bezeichnung Firma Prüfer Status
Amidotrizoat "UL-L-*" Rosenberg Hohe Nebenwirkungsrate beim Menschen, nicht oder lotrolan zugelassen lopromid Schering Krause tierexperimentell lopamidol Bracco Musu tierexperimentell loxaglat Guerbet Corot tierexperimentell Alle partikulären Zubereitungen (Suspensionen, Emulsionen, Liposomen) haben zusätzlich zu einer Vielzahl von pharmazeutischen Problemen den Nachteil, bei der für die Röntgendiagnostik hohen Dosierung (5-20 g) charakteristische, schwer vermeidbare Nebenwirkungen zu verursachen. In den siebziger und Anfang der achtziger Jahre wurden daher große Anstrengungen unternommen, wasserlösliche Röntgenkontrastmittel zu finden, die sich - für die CT ausreichend - in der Leber anreichern. Solche Substanzen waren mit bis zu 6 Jodatomen je Molekül versehen und nicht zuletzt deshalb bei der tierexperimentellen Prüfung z. T. sehr wirksam und wurden gut vertragen. Auffällig waren große Unterschiede in der Wirksamkeit bei den einzelnen Tierspezies. Bis heute hat jedoch keines der geprüften jodhaltigen wasserlöslichen Kontrastmittel beim Menschen eine ausreichende Konzentration in der Leber erreicht, die eine Entwicklung für die CT als aussichtsreich erschienen ließe. Ein charakteristisches Beispiel für die vielen fehlgeschlagenen Versuche wurde von Mützel, W., Wegener O.H., Souchon, R. und Weinmann, H.-J., Water- soluble contrast agents for computed tomography of the liver: experimental studies in dog. In Amiel (edt.): Contrast media in radiologiy, Lyon 1981, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 1982, S. 320-323, Tab. 1, publiziert. Auch in diesem Falle wurde beim Menschen im Gegensatz zu vielen Tierarten kein ausreichender Leberkontrast gefunden.
Intravenöse Cholegraphica wie lotroxinat, und loglycamat reichern sich selektiv in der Leber an. Allerdings ist dieser Vorgang in der Kapazität sehr begrenzt. Bei einer Konzentration entsprechend 5 μg Jod/ml Plasma wird noch die 5-fache Konzentra¬ tion in der Leber erreicht, bei einer Konzentration von 50 μg Jod/ml nur mehr kaum die 2-fache Konzentration, bei 500 μg Jod/ml Plasma ist die Konzentration in der Leber eindeutig niedriger als im Plasma und daher diagnostisch weitgehend wertlos, da eine Differenzierung von aktiv anreicherndem Gewebe und bloßer Perfusion unmöglich wird. Die Computertomographie erkennt jedoch erst Jodkonzentrationen ab ca. 1 mg/ml mit ausreichender Sicherheit (Speck, U., Mützel, W., Herz-Hübner, U., Siefert, H.M. Pharmakologie der lotroxinsäure, eines neuen intravenösen Cholegraphicums I. Pharmakokinetik und Radiologie beim Tier. Drug. Res. 28, 2143- 2149 (1978). Es bleibt also festzuhalten, daß ein Bedarf an vorzugsweise wasserlöslichen und daher pharmazeutisch gut charakterisierbaren, stabilen, verträglichen, spezifischen und in nicht zu hoher Dosis wirksamen Röntgenkontrastmitteln besteht und es bisher trotz jahrzehntelanger Bemühungen kein einziges Produkt im Handel oder auch nur in einem aussichtsreichen Stadium der klinischen Prüfung gibt. Derartige Präparate sind wegen der unvorhersehbaren Speziesabhängigkeit von Aufnahme, Anreicherung und Ausscheidung durch die Leber mittels tierexperimenteller Prüfungen nur schwer auffindbar; auch sind tierexperimentelle Befunde nach vielen enttäuschenden Ergebnissen beim Menschen nicht mehr als Indiz für eine Eignung oder Nicht-Eignung einer Substanz oder Substanzklasse anzusehen.
Metallhaltige Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie absorbieren auch Röntgenstrahlen. Es wurde daher in Einzelfällen versucht, diese Substanzen für die Computertomographie einzusetzen (Schild, H.H. et al.: Gadolinium DTPA (Magnevist ® ) als Kontrastmittel für die arterielle DSA. Fortschr. Röntgenstr. 160, 218-221 (1994); Quinn, A.D. et al.: Gd-DTPA: An alternative contrast medium for CT. J. Comput. Assist. Tomogr. 18, 634-636 (1994)). Zu berücksichtigen ist, daß die bisher verfügbaren Metallkomplexe nur ein kontrastgebendes Metallion je Molekül binden, während die jodierten Röntgenkontrastmittel 3 oder 6 Jodatome enthalten. Trotz höherer Wirksamkeit einiger Metallionen gegenüber Jod (Zwicker, C, Langer, M., Langer, R., Keske, U. Comparision of iodinated and noniodinated contrast media in computed tomography. Invest. Radiol. 26, 162-164 (1991 ) sind die jodierten Kontrastmittel bisher in keiner relevanten Indikation durch Metallchelate ersetzt worden.
Ein wesentlicher Nachteil der Verwendung von Metallchelaten als Röntgenkontrast- mittel ist der wesentlich geringere Gehalt an Röntgenstrahlen-absorbierendem Element in den Molekülen (jodierte Röntgenkontrastmittel: 3 bzw. 6 Jod¬ atome/Molekül; MR-Kontrastmittel: 1 Metallion/Molekύl). Entsprechend schwach ist die Kontrastgebung, so daß die Metallkomplexe fast nur für experimentelle Untersuchungen beim Röntgen eingesetzt wurden. In der MR reichen so niedrige Konzentrationen der Metallionen aus, weil diese die schnell austauschenden Protonen des Wassers beeinflussen, während beim Röntgen das Metall selbst sichtbar gemacht werden muß. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindungsmeldung besteht daher darin, aus den bekannten für die bildgebende Diagnostik geeigneten pharmazeutischen Substanzen auf der Basis von Metallchelaten, diejenigen auszuwählen, die zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Röntgendiagnostik, insbesondere der Computertomographie, der Leber- und Gallenwege geeignet sind.
Die Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet sind. Die Erfindung betrifft daher die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Es wurde gefunden, daß Metallkomplexe, bestehend aus einem Metall der Ordnungszahlen 44-51 oder 56-83 und einem Komplexbildner, für die Herstellung von Kontrastmitteln zur Anwendung in der kontrastverstärkten Computertomographie der Leber und der Gallenwege geeignet sind.
Es handelt sich dabei um Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000010_0001
worin
X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordungszahlen 44-
51 oder 56-83 steht, einer der Reste R1 für einen Rest der Formel -CH2-C6H -(0)r-R2 steht, worin der aromatische Ring der ortho-, meta- oder paraständig substituiert sein kann und der andere Rest R1 für Wasserstoff steht, R2 für einen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus 1-6
Kohlenstoffatomen und 0-2 Sauerstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest oder für Wasserstoff steht und r für die Zahlen null oder eins steht, worin Carboxylgruppen auch als Amide vorhanden sein können, zusammen mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen Kationen.
Als Reste R1 der allgemeinen Formel I können substituierte Benzylreste verwendet werden, wie zum Beispiel Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Propoxybenzyl-, Butoxybenzyl-, Pentoxybenzyl-, Benzyloxybenzyl-, Methylbenzyl-, Ethylbenzyl-, Propylbenzyl-, Butylbenzyl-, Pentylbenzyl und Benzylbenzyl-reste. Bevorzugte Reste R1 sind Ethoxybenzyl- und Butylbenzylreste. Die Substituenten der Benzylreste können in 2-, 3- oder 4-Position stehen, das heißt ortho-, meta- oder paraständig sein. Ortho- und paraständige Substituenten sind dabei bevorzugt, ganz besonders bevorzugt sind parastäπdige Reste. Die Reste R1 können in 4- oder 5-Position der 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris(carboxymethyl)-undecandisäure stehen, wobei die 4-Position bevorzugt ist. In der jeweils anderen Position R1 steht ein Wasserstoffatom.
Bevorzugt sind solche Reste, die Sauerstoff enthalten (r=1 ). Ganz besonders bevorzugt ist der Ethoxybenzylrest. Als Reste R2 können die Verbindungen d bis C6-Alkylreste enthalten, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, oder Hexylreste. C3 bis C6-Alkylreste können dabei geradkettig oder verzweigt sein, wie zum Beispiel Isopropyl-, Isobutyl-, tert.- Butyl-, Neopentyl- oder Isohexylreste. Die Alkylreste können aber auch bis zu 2 Sauerstoffatome enthalten (wobei Peroxoverbindungen naturgemäß nicht in Betracht kommen), z.B. als Ethoxyethyl-, ((Ethoxy-)ethoxy)ethyl-oder Methoxypropylreste.
Von den Metallionen sind die Lanthanoiden bevorzugt. In Messungen unter Praxis¬ bedingungen (s. Beispiel 8) haben sich Holmium, Erbium und Ytterbium als besser geeignet erwiesen als die in der MR üblichen Elemente Gadolinium und Dysprosium, Thulium scheint wegen des hohen Preises unter wirtschaftlichen Gesichtspunkten weniger geeignet, ist grundsätzlich aber ebenfalls geeignet. Andere Elemente können jedoch ebenfalls verwendet werden. Insbesondere Chelatverbindungen von Lutetium, Praseodym, Cer, Hafnium, Blei und Wismut weisen noch besonders günstige Eigenschaften auf.
Die Carboxylgruppen können auch als Amide vorliegen, zum Beispiel als Alkyl- oder Dialkylamide - worin die Alkylgruppen 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen - oder als Morpholidgruppe. Die Amidfunktionen sind im Gegensatz zu den Carboxylfunktionen nicht negativ geladen. Infolgedessen ändert sich die Ladung des Komplexes bei Um¬ wandlung einer Carboxylfunktion in eine Amidfunktion. Es werden in der Regel höchstens so viele Carboxylfunktionen in Amidfunktionen umgewandelt, daß ein elektrisch neutraler Komplex entsteht.
Als physiologisch verträgliche Kationen seien beispielhaft genannt Natrium*, Calcium2+, Magnesium2+ und Zink2+ sowie organische Kationen von folgenden organischen Basen: Meglumin, Glucosamin, Arginin, Ornithin, Lysin, 2-Amino-1,3,4- butantriol und Ethanolamin.
Für die erfindungsgemäße Verwendung sind insbesondere die folgenden Verbindungen hervorragend geeignet:
• Gadolinium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, • Ytterbium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, • Praseodym(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
• Cer(lll)komρlex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy-benzyl)- undecandisäure, • Lutetium(lll)komρlex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
• Hafnium(IV)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
• Wismut(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
• Ytterbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-{4-[2-(2- ethoxyethoxy)-ethoxy]-benzyl}-undecandisäure,
• Blei(ll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4- (4-ethoxy-benzyl)- undecandisäure, • Ytterbium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(2-ethoxy- benzyl)-undecandisäure,
• Gadolinium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
• Ytterbium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
• Praseodym(lll)komplex der 3,6,9-Thaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure,
• Hafnium(IV)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl-benzyl)- undecandisäure, • Wismut(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl-benzyl)- undecandisäure,
• Lutetium(lll)komplex der S.β.θ-Triaza-S.e.θ-tristcarboxymethylH^-butyl-benzyl)- undecandisäure,
• Blei(ll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl-benzyl)- undecandisäure sowie deren Salze und Amide. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dem Fachmann geläufig. Einige dieser Substanzen und deren Herstellung sind unter anderem in der EP 0 405 704 und der US 4,880,008 beschrieben. Auch in den Beispielen dieses Dokumentes werden Herstellungsmöglichkeiten beschrieben, die der Fachmann seinen Bedürfnissen entsprechend variieren kann, um zu den gewünschten Verbindungen zu gelangen.
Die genannten Metallkomplexe kommen bevorzugt in Form ihrer sterilen wässrigen Lösungen zur Anwendung. Sie können außer den die Röntgenstrahlen absor¬ bierenden Metallkomplexen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, wie Puffer, Basen, Säuren, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Substanzen zur Anpassung der Osmolalität und Viskosität, pharmakologisch wirksame Zusätze und einen Überschuß an freiem Komplexbildner oder deren Salzen/Komplexen mit schwach gebundenen physiologisch verträglichen Ionen wie Calcium2+, Magnesium2+ und Zink2+ zur Verbesserung der Ausscheidung von Schwermetallionen enthalten. Geeignete Substanzen und deren Konzentrationsbereiche sind dem Fachmann bekannt bzw. der Literatur zu entnehmen.
Die Metallkomplexe werden vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 Mol bis 1 ,0 Mol bezogen auf das kontrastgebende Metallion eingesetzt. Höhere oder niedrigere Konzentrationen sind je nach den Anforderungen und der Löslichkeit der betreffenden Verbindungen möglich. Die Dosierung beträgt für die Kontrastver¬ stärkung in der Leber ca. 0,1 - 1 ,5 mmol/kg Körpergewicht, bevorzugt ist der Bereich 0,2 - 0,6 mmol/kg.
Die Verabreichung kann auf die in der Medizin üblichen Weisen erfolgen. Bevorzugt ist die intravenöse Infusion oder Injektion über einen Zeitraum von ca. 1 Minute bis 30 Minuten.
Es war überraschend, daß mit diesen Metallchelaten trotz eindeutig schlechterer Voraussetzungen seitens der strahlenabsorbierenden Wirkung je Molekül erstmalig beim Menschen eine für die Computertomographie vollständig befriedigende Absorption der Röntgenstrahlen in der Leber erzielt wurde, ohne daß dabei annähernd so hohe Dosierungen verwendet werden müssen, wie dies bei den unspezifischen jodierten Röntgenkontrastmittel der Fall ist. Gleichzeitig zeigte sich, daß die Anreicherung in der Leber rasch erfolgt und für das computertomo- graphische Diagnoseverfahren ausreichend lange anhält. Die Verabreichung kann nicht-invasiv (z.B. intravenös) erfolgen. Die Verträglichkeit ist in dem notwendigen Dosisbereich (siehe oben) sehr gut.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß es mit der hier beschriebenen Substanz¬ klasse erstmalig gelungen ist, beim Menschen eine spezifische Kontrastmittel¬ anreicherung in der Leber zu erzielen, die bei der heute verfügbaren computer- tomographischen Technik zu einer nützlichen diagnostischen Information führt. Dieser Befund ist umso überraschender als
♦ seit Jahrzehnten vergeblich nach Präparaten für diesen Zweck gesucht wird,
♦ die jodierten Röntgenkontrastmittel trotz des Vorliegens aller theoretisch zu fordernder Moleküleigenschaften und einem wesentlich höheren Gehalt an kontrastgebenden Element im Molekül den Anforderungen nicht genügten,
♦ die erfindungsgemäße Verwendung der Substanzen eine um den Faktor 10 höhere Dosis als bei der Magnetresonanztomographie erfordert ohne daß
Einbußen bei der physiologischen Verträglichkeit erkennbar wären,
♦ die Konzentrationen, die in der menschlichen Leber bei der erfindungs¬ gemäßen Verwendung erreicht werden, bereits von sehr vielen klassischen iodierten Röntgenkontrastmitteln erreicht werden, ohne daß diese Mittel deshalb für die Computertomographie zur Verbesserung der Diagnose fokaler
Leberveränderungen genutzt werden können,
♦ sich tierexperimentelle Befunde bisher im Hinblick auf die Eignung von Kontrastmitteln für die Kontrastverstärkung in der Leber-Computertomo¬ graphie als völlig unzuverlässig erwiesen haben.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Verdeutlichung der Erfindung ohne den Gegenstand auf diese beschränken zu wollen. Beispiel 1
Lutetiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5- (4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester
16,7 g (21 ,4 mmol) 3,6,9-Tπaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4- hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (DOS 3710730) werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter Argon mit 0,94 g (23,5 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 3,74 g (24,0 mmol) Ethyliodid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere vier Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/T ethylamin chromatographiert, die produkthaltigen Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 16,4 g (94,8 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 63,92 H 9.11 N 5,20 0 21 ,78 gef.: C 63,77 H 9,28 N 5.13
b) Lutetiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 5-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
16,1 g (20 mmol) der nach Beispiel a) hergestellten Verbindung werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 60 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 60βC, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird. Die Pentasäure wird in 250 ml Wasser aufgenommen und mit 3,98 g (10 mmol) Lutetiumoxid versetzt. Die Suspension wird 36 Stunden bei 100°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,3 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 1 ,6 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute: 14,1 g (94,8 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,16 H 3,80 N 5,65 0 23,67 Lu 23,53 Na 6,18 gef.: C 37,03 H 3,94 N 5,51 Lu 23,38 Na 5,90
Beispiel 2
Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der S.e.θ-Triaza-S.e.θ-tris^carboxymethylH- (2-ethoxybenzyl)-undecandisäure
a) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-hydroxyphenyl]-alanin-methylester
9,5 g (52,4 mmol) o-Tyrosin (2-Hydroxyphenylalanin, Heraeus) werden in 48 ml Methanol suspendiert, im Eisbad gekühlt und mit 7,6 ml (105 mmol) Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Nach einer Stunde wird der Ansatz auf Rückflußtemperatur erwärmt und für drei Stunden gerührt. Anschließend läßt man über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methanol auf, dampft ein und wiederholt den Vorgang zweimal. Man nimmt in 50 ml Wasser auf, stellt mit 1 ,5 molarer Natriumcarbonatlösung pH 8,5 ein und addiert unter pH-Kontrolle 22,1 ml (63 mmol) Chlorameisensäurebenzylester. Man rührt vier Stunden bei Raumtemperatur, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel (Methylenchlorid/Essigsäureethylester) chromatographiert. Ausbeute: 13,5 g (78,2 % der Theorie) farbloses Öl, das langsam kristallisiert.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 65,64 H 5,82 N 4,25 0 24,29 gef.: C 65,57 H 5,68 N 4,30
b) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-ethoxyphenyl]-alanin-methylester
10,2 g (31 mmol) des ortho-Phenols aus Beispiel a) werden bei 40°C in 6 ml N,N- Dimethylformamid gelöst, mit 9,2 g (66,5 mmol) Kaliumcarbonat und 0,3 ml Wasser versetzt. Anschließend gibt man 5,7 ml (43,4 mmol) Diethylsulfat tropfenweise dazu und rührt 3,5 Stunden. Man addiert 6,6 ml Ammoniak und läßt den Ansatz eine Stunde stehen. Dann versetzt man mit etwas Wasser und extrahiert mit tert.- Butylmethylether. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft nach dem Abfiltrieren ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Ausbeute: 8,2 g (74 % der Theorie) farbloses öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 67,21 H 6,49 N 3,92 0 22,38 gef.: C 67,09 H 6,53 N 3,77
c) N-Benzyloxycarbonyl-2-[2-ethoxybenzyl]-2-aminoethanol
7,9 g (22 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-ethoxyphenyl]-alanin-methylester (Beispiel b) werden in 63 ml tert.-Butylmethylether gelöst und mit 1 ,1 g (30,1 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 5°C werden 15 ml Methanol addiert und man rührt fünf Stunden bei konstanter Temperatur. Anschließend gibt man 1 ,5 ml Essigsäure in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst hinzu, versetzt mit 9 ml Wasser und rührt zehn Minuten bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 7,25 g (100 % der Theorie) farbloses Öl, das rasch durchkristallisiert.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 69,28 H 7,04 N 4,25 0 19,43 gef.: C 69,32 H 7,00 N 4.18
d) N-Benzyloxycarbonyl-2-[2-ethoxybenzyl]-1 ,4,7-triazaheptan, Dihydrochlorid
7,2 g (22 mmol) des Alkohols aus Beispiel c) werden in 18 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 4,9 ml (35 mmol) Triethylamin versetzt. Man addiert 2,54 ml (32,6 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und rührt bei 20°C sechs Stunden. Anschließend tropft man 22,2 ml (330 mmol) Ethylendiamin bei einer Temperatur zwischen 30°C und 45°C dazu. Man erwärmt auf 50°C und läßt den Ansatz vier Stunden rühren. Dann wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Eisbad gekühlt und mit konz. Salzsäure versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 7,5 g (76,7 % der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 56,76 H 7,03 Cl 15,95 N 9,45 0 10,80 gef.: C 56,62 H 7,11 Cl 15,80 N 9,36
e) 2-[2-Ethoxybenzyl]-1 ,4,7-triazaheptan, Dihydrochlorid
7,2 g (16,2 mmol) des Z-geschützten Amins aus Beispiel d) werden in 72 ml Methanol suspendiert, mit 1,08 g Palladium (10%) auf Aktivkohle und 0,5 ml Wasser versetzt und bei Normaldruck, bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 4,9 g (97,5 % der Theorie) farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 50,33 H 8,12 Cl 22,85 N 13,54 0 5,16 gef.: C 50,17 H 8,34 CI 23.11 N 13,40
f) 3)6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester
11 ,2 g (81 ,5 mmol) Kaliumcarbonat werden in 11 ml Wasser gelöst und bei 35°C mit 4,8 g (15,5 mmol) Triamin (Beispiel e) versetzt. Man gibt 12,5 ml (85,3 mmol)
Bromessigsäure-tert.-butylester tropfenweise hinzu und rührt den Ansatz für sieben Stunden bei 65°C. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man den Pentaester als blaßgelbes öl. Ausbeute: 11 ,9 g (95 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 63,92 H 9.11 N 5,20 021 ,78 gef.: C 64, 05 H 9,23 N 5,07
g) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)-undecandisäure
11 ,75 g (14,5 mmol) Pentaester aus Beispiel f) werden in 86 ml Methanol gelöst und mit 4,65 g (116,3 mmol) Natriumhydroxid in 7,1 ml Wasser umgesetzt. Man rührt vier Stunden bei 65°C, dampft anschließend das Methanol ab, setzt Wasser hinzu und dampft nochmals ein. Man nimmt in Wasser auf und stellt mit saurem Ionenaustauscher auf pH 1 ,8. Nach dem Abfiltrieren des Austauschers wird die wäßrige Lösung weitgehend eingeengt und die Pentasäure über präparative HPLC (Wasser/Methanol/pH 2,5) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft, nochmals in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,9 g (64 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 52,37 H 6,31 N 7,97 0 33,36 gef.: C 52,19 H 6,46 N 7,88
h) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-(2-ethoxybenzyl)-undecandisäure 3,72 g (7,05 mmol) Pentasäure aus Beispiel g) werden bei 60βC in 19 ml Wasser gelöst und portionsweise mit 1,85 g (3,53 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Nach beendeter Komplexierung wird filtriert, auf pH 7,0 eingestellt, mit 0,2 g Aktivkohle zehn Minuten bei 100°C gerührt, erneut filtriert und das Filtrat lyophilisiert. Ausbeute: 4,6 g (88 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,26 H 3,81 N 5,67 0 23,74 Yb 23,34 Na 6,20 gef.: C 37,13 H 4,02 N 5,55 Yb 23,18 Na 5,87
Beispiel 3
a) Ytterbiumkomplex des Dimegluminsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
2,9 g (5,5 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure (EP 0405704, Beispiel 8b) werden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,45 g (2,75 mmol) Ytterbiumcarbonat bei 60°C komplexiert. Nach beendeter Umsetzung wird der Ansatz mit Methylglucamin neutralisiert. Man filtriert und gewinnt den Metallkomplex durch Gefriertrocknung des Filtrats. Ausbeute: 5,7 g (95,3 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 40,85 H 5,93 N 6,44 0 30,88 Yb 15,90 gef.: C 40,67 H 6,08 N 6.17 Yb 15,62
b) Ytterbiumkomplex des Di-(2-Arnino-1 ,3,4-butantriol)-salzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9- tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
Man erhält die Titelverbindung in analoger Weise zu Beispiel a), wenn man die Komplexsäure mit 2-Amino-1 ,3,4-butantriol neutralisiert.
c) Cerkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4- ethoxybenzyl)-undecandisäure
Man erhält die Titelverbindung in analoger Weise zu Beispiel a), wenn man den Liganden (EP 0405704, Beispiel 8b) mit Cercarbonat umsetzt und mit Natronlauge neutralisiert. d) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
2,1 g (4 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure (EP 0405704, Beispiel 8b) werden in 15 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,05 g (2 mmol) Ytterbiumcarbonat bei 60βC komplexiert. Nach beendeter Komplexierung wird der Ansatz mit 1 N Natronlauge neutralisiert. Man filtriert die Komplexlösung und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung des Filtrats. Ausbeute: 3,0 g (100 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,26 H 3,81 N 5,67 0 23,74 Yb 23,34 Na 6,20 gef.: C 37,14 H 4.11 N 5,50 Yb 23,22 Na 5,94
e) Lutetiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure
3,0 g (5,7 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)- undecandisäure (EP 0405704, Beispiel 8b) werden in 15 ml Wasser suspendiert und mit 1 ,07 g (2,7 mmol) Lutetiumoxid bei 95°C komplexiert. Nach beendeter
Komplexierung wird der Ansatz mit 1 N Natronlauge neutralisiert. Man filtriert die Lösung und gewinnt die Titelverbindung durch Gefriertrocknung des Filtrats. Ausbeute: 3,9 g (92 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,16 H 3,80 N 5,65 0 23,67 Lu 23,53 Na 6,18 gef.: C 37,02 H 4,01 N 5,53 Lu 23,36 Na 5,87
In analoger Weise kann man den entsprechenden Bismutkomplex (aus Bismutoxycarbonat), den Hafniumkomplex (aus Hafniumhydroxid), den Bleikomplex (aus Bleicarbonat), den Lanthankomplex (aus Lanthancarbonat), den Dysprosiumkomplex (aus Dysprosiumoxid), den Erbiumkomplex (aus Erbiumcarbonat), den Terbiumkomplex (aus Terbiumcarbonat), den Holmiumkomplex (aus Holmiumcarbonat) und den Praseodymkomplex (aus Praseodymcarbonat) erhalten.
Beispiel 4
Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)- 4-(2-butoxy benzyl )-undecandi säure
a) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-butoxyphenyl]-alanin-methylester
5,0 g (15,2 mmol) des ortho-Phenols aus Beispiel 2a) werden bei 40°C in 4 ml N,N- Dimethylformamid gelöst, mit 4,5 g (31,1 mmol) Kaliumcarbonat und 0,2 ml Wasser versetzt. Anschließend gibt man 2,1 g (15,5 mmol) n-Butylbromid tropfenweise dazu und rührt 5 Stunden. Man addiert 3,2 ml Ammoniak und läßt den Ansatz eine Stunde stehen. Dann versetzt man mit etwas Wasser und extrahiert mit tert- Butylmethylether. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft nach dem Abfiltrieren ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Ausbeute: 4,7 g (80,2 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 68,55 H 7,06 N 3,63 0 20,75 gef.: C 68,42 H 7.18 N 3,59
b) N-Benzyloxycarbonyl-2-[2-butoxybenzyl]-2-aminoethanol
3,9 g (11 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-3-[2-butoxyphenyl]-alanin-methylester
(Beispiel a) werden in 30 ml tert.-Butylmethylether gelöst und mit 0,55 g (15 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Bei 3°C werden 8 ml Methanol addiert und man rührt fünf Stunden bei konstanter Temperatur. Anschließend gibt man 0,8 ml Essigsäure in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst hinzu, versetzt mit 5 ml Wasser und rührt zehn Minuten bei Raumtemperatur. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Trocknungsmittel wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3,4 g (86,5 % der Theorie) farbloses öl. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 70,56 H 7,61 N 3,92 0 17,90 gef.: C 70,43 H 7,60 N 4,07
c) N-Benzyloxycarbonyl-2-[2-butoxybenzyl]-1 ,4,7-triazaheptan, Dihydrochlorid
3,1 g (8,8 mmol) des Alkohols aus Beispiel b) werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 2,0 ml (14 mmol) Triethylamin versetzt. Man addiert 1 ,02 ml (13 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und rührt bei 20βC fünf Stunden. Anschließend tropft man 8,9 ml (132 mmol) Ethylendiamin bei einer Temperatur zwischen 35°C und 45°C dazu. Man erwärmt auf 50°C und läßt den Ansatz drei Stunden rühren. Dann wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Eisbad gekühlt und mit konz. Salzsäure versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Isopropanol gewaschen und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 3,8 g (91 ,4 % der Theorie) gelblicher Feststoff.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 58,47 H 7,47 Cl 15,01 N 8,89 0 10,16 gef.: C 58,28 H 7,24 Cl 14,93 N 8,73
d) 2-[2-Butoxybenzyl]-1 ,4,7-triazaheptan, Dihydrochlorid
3,6 g (8,1 mmol) des Z-geschützten Amins aus Beispiel c) werden in 35 ml Methanol suspendiert, mit 0,4 g Palladium (10%) auf Aktivkohle und 0,3 ml Wasser versetzt und bei Normaldruck, bei Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoff- Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 2,4 g (87,6 % der Theorie) gelblicher Feststoff. Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 53,25 H 8,64 Cl 20,96 N 12,42 0 4,73 gef.: C 53,08 H 8,72 Cl 21,23 N 12,29
e) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-(2-butoxybenzyl)- undecandisäure-di-tert.-butylester
5,3 g (38,8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 5 ml Wasser gelöst und bei 35°C mit 2,3 g (7,4 mmol) Triamin-Dihydrochlorid (Beispiel d) versetzt. Man gibt 5,9 ml (40,6 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester tropfenweise hinzu und rührt den Ansatz für acht Stunden bei 60°C. Nach 15-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Essigsäureethylester/Aceton) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen erhält man den Pentaester als farbloses öl. Ausbeute: 5,3 g (85,7 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 64,64 H 9,28 N 5,03 0 21 ,05 gef.: C 64,77 H 9,34 N 4,88
f) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(2-butoxybenzyl)-undecandisäure
5,11 g (6,3 mmol) Pentaester aus Beispiel e) werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 2,02 g (50,6 mmol) Natriumhydroxid in 3,1 ml Wasser umgesetzt. Man rührt drei Stunden bei 55°C, dampft anschließend das Methanol ab, setzt Wasser hinzu und dampft nochmals ein. Man nimmt in Wasser auf und stellt mit saurem Ionenaustauscher auf pH 1 ,9. Nach dem Abfiltrieren des Austauschers wird die wäßrige Lösung weitgehend eingeengt und die Pentasäure über präparative HPLC (Wasser/Methanol/pH 2,8) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft, nochmals in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,9 g (82,8 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 54,05 H 6,71 N 7,56 0 31 ,68 gef.: C 53,91 H 6,76 N 7,39
g) Gadoliniumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-4-(2-butoxybenzyl)-undecandisäure
2,48 g (4,7 mmol) Pentasäure aus Beispiel f) werden bei 85°C in 20 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 0,85 g (2,35 mmol) Gadoliniumoxid versetzt. Nach beendeter Komplexierung wird filtriert, auf pH 7,2 eingestellt, mit 0,2 g
Aktivkohle zehn Minuten bei 90°C gerührt, erneut filtriert und das Filtrat lyophilisiert. Ausbeute: 3,5 g (98,8 % der Theorie) farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 39,84 H 4,28 N 5,58 0 23,35 Gd 20,86 Na 6,10 gef.: C 39,73 H 4,39 N 5,47 Gd 20,71 Na 5,94
Beispiel 5
Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5- {4-[2-(2-ethoxyethoxy)-ethoxy]-benzyl}-undecandisäure
a) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-{4-[2-(2-ethoxyethoxy)- ethoxy]-benzyl}-undecandisäure-di-tert.-butylester
16,7 g (21 ,4 mmol) 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-5-(4- hydroxybenzyl)-undecandisäure-di-tert.-butylester (DOS 3710730) werden in 50 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid gelöst und bei 0°C unter Argon mit 0,94 g (23,5 mmol) Natriumhydriddispersion (60 % in Mineralöl) versetzt. Man läßt den Ansatz 15 Minuten rühren, gibt dann 4,73 g (24,0 mmol) 2-(2-Ethoxyethoxy)-ethylbromid zu, läßt die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere vier Stunden. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz in Toluol aufgenommen und mehrmals gegen wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Diethylether/Triethylamin chromatographiert, die produkthaltigen Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 17,7 g (92,4 % der Theorie) farbloses Öl.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 62,99 H 9,11 N 4,69 O 23,21 gef.: C 63,07 H 9,27 N 4,75
b) Ytterbiumkomplex des Dinatriumsalzes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris- (carboxymethyl)-5-{4-[2-(2-ethoxyethoxy)-ethoxy]-benzyl}-undecandisäure
13,4 g (15,0 mmol) der nach a) hergestellten Verbindung werden in 35 ml
Tetrahydrofuran gelöst und mit 45 ml zweinormaler Natronlauge versetzt, man rührt zwei Stunden bei 60°C, stellt mit konzentrierter Salzsäure pH 1 ein, engt am Rotationsverdampfer stark ein und reinigt den Rückstand durch lonenaustauschchromatographie (Kationenaustauscher (H+-Form), Eluens: wässrige Ammoniaklösung). Das Eluat wird eingedampft und am Hochvakuum scharf getrocknet, wodurch der freie Komplexbildner erhalten wird. Die Pentasäure wird in 150 ml Wasser aufgenommen und mit 3,94 g (7,5 mmol) Ytterbiumcarbonat versetzt. Die Suspension wird 3 Stunden bei 60°C gerührt und filtriert. Dann wird mit einnormaler Natronlauge pH 7,3 eingestellt. Anschließend wird die Lösung bei 80°C nach Zugabe von 1 ,0 g Aktivkohle eine Stunde gerührt und filtriert. Das Filtrat ergibt nach Gefriertrocknung einen farblosen Feststoff. Ausbeute 11 ,4 g (91 ,6 % der Theorie)
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 39,09 H 4,37 N 5,07 O 25,07 Yb 20,86 Na 5,54 gef.: C 38,84 H 4,45 N 5,02 Yb 20,69 Na 5,30
Beispiel 6
Dichteanhebung des gesunden Leberparenchyms 10 und 60 Minuten nach Infusion von einer 0,25 molaren Lösung des Gadolinium Ill-Komplexes der 3,6,9 Triaza- 3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure Dinatriumsalz (Gd-EOB-DTPA, beschrieben in Beispiel 8c der EP 0405704) bei 5 Patienten mit Lebermetastasen in einer Dosis von 0,35 mmol/kg in Houndsfield-Units (HU). Diese Dosis entspricht ca. 16 g des Komplexes je 70 kg Patient.
Tabelle 3
10 Min. p. Inf. 60 Min. p Inf. HU HU
Patient 1 19 26
Patient 2 12 25
Patient 3 10 17
Patient 4 18 32
Patient 5 15 32
Im Vergleich verursachte laut Mützel et al. (Contrast Media in Radiology, Ed.: M. Amiel, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, 1982) das speziell für die Leberdia¬ gnostik entwickelte hexajodierte SH L 433 A (Formel XI)
Figure imgf000032_0001
CH,
(XI) bei einer Dosis entspechend 360 mg Jod/kg (ca. 25 g Jod je 70 kg Patient) nur ein Enhancement von <10 HU (Affe, Hund, Maus: >40 HU). Das zu ca. 90 % beim Menschen biliär ausgeschiedene lotroxinat (hexajodiert, 2 Carboxylgruppen) erreicht in der Leber bei der maximal verträglichen Dosis entsprechend ca. 7 g Jod/70 kg Patient nur 15 HU (Hübner, K.H: Computertomographische Densitometrie von Leber, Milz und Nieren bei intravenös verabreichten lebergängigen Kontrastmitteln in Bolusform. Fortschr. Röntgenstr. 129, 289-297 (1978)).
Im Vergleich wird also mit ca. 3,5 g Gadolinium in Form eines Komplexes, der nur ein Gadoliniumion/Molekül enthält, eine vielfach höhere Röntgenstrahlenabsorption in der Leber des Menschen erzielt als mit 25 g Jod von SH L 433 A (Formel XI) bzw. 7 g Jod des lotroxinat, obwohl es sich bei beiden Röntgenkontrastmitteln um hexajodierte Verbindungen handelt. Beispiel 7
Es wird folgende Lösung hergestellt:
0,1 mol des Holmium(lll)-Komplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4- butylbenzyl)-uπdecandisäure, Dimegluminsalz,
0,005 mol des Calcium(ll)-Komplexes der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-
(4-butylbenzyl)-undecandisäure, Trimegluminsalz in 1 Liter 5 %iger Mannitlösung, pH 7,0.
Die Lösung wird über 30 Minuten in einer Dosierung von 0,3 mmol/kg Körpergewicht infundiert. CT-Scans werden vor Beginn der Infusion, am Ende der Infusion und 30 Minuten nach Ende der Infusion in üblicher Weise ausgeführt.
Beispiel 8
3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)-undecandisäure Dinatriumsalz wurde mit unterschiedlichen Röntgenstrahlen-absorbierenden Metallionen komplexiert und dann bei unterschiedlicher Konzentration die Dichtewerte der Proben in einem Wasserphantom gemessen, da in den Abmessungen in etwa dem Abdomen eines Menschen entsprach. Es wurde an einem handelsüblichen Computertomographen bei der gebräuchlichen Spannung von 137 kV und 110 mA gearbeitet.
Tabelle 4
Befunde in Hounsfieldunits (HU ± SD)
Element Konzentration HU±SD (mmol/L)
H20 - 14 23
Gd 50 218 23 500 1680 33
Tb 50 228 25 500 1760 45
Dy 50 226 23 500 1840 42
Ho 50 221 29 500 1890 40
Er 50 254 24 500 1955 57
Yb 50 252 18 500 1980 42
J 50 110 25 500 914 27 Es stellt sich eine überraschend hohe Effektivität der seltenen Erden gegenüber dem Jod heraus, die vermutlich auf die in der abdominellen CT bestehenden speziellen Meßbedingungen zurückzuführen ist. Innerhalb der Lanthaniden sind Erbium, Ytterbium und Holmium den bisher meist untersuchten Elementen Gadolinium und Dysprosium vorzuziehen.
Beispiel 9
Versuchsdurchführung
Fünfzehn Patienten mit bekannten Lebermetastasen wurden in der Leber-CT 10 min, 60 min und (N = 5) 120 min nach intravenöser Infusion von 0,2, 0,35 bzw. 0,5 mmol/kg Gd-EOB-DTPA (siehe Beispiel 6) untersucht.
Gd-EOB-DTPA (0,25 mmol/L) wurde intravenös in einer Tropfinfusion in die Armvene verabreicht. Die Infusionsdauer betrug 20 min für die Dosierungen 0,2 und 0,35 mmol/kg und 30 min für die höchste Dosis von 0,5 mmol/kg. Die Patienten hatten histologisch nachgewiesene Primärtumoren (N = 9 mit colorektalem Carcinom, N = 2 mit Intestinalcarcinoid, N = 1 mit Magencarcinom, N = 1 mit Leiomyosarcom und N = 1 mit Ovar-Cystadenocarcinom) und die Metastasen (N < 5) waren durch kontrastmittelverstärkte CT innerhalb eines Monats vor der Gd-EOB-DTPA-Studie nachgewiesen worden. Ausschlußkriterien für die Patienten waren:
• Alter unter 18 Jahren,
• Anamnese schwerer oder allergieartiger Nebenwirkungen nach Kontrastmittelgabe,
• vorherige Gabe von Gd-EOB-DTPA, • Kontrastmittelverabreichung innerhalb von 24 h vor der Studie,
• ein transplantiertes Organ,
• Frauen vor der Menopause,
• eine Operation oder Leberbiopsie 24 h vor oder nach der Studie und
• Patienten mit stark von der Norm abweichenden Laborparametern.
CT-Untersuchungen wurden vor und 10 min, 60 min und (N = 5) 120 min nach intravenöser Infusion von Gd-EOB-DTPA mit einem Siemens-Spiral-CT durchgeführt. Die gesamte Leber wurde innerhalb von 20-30 sec im Atemstillstand vermessen. Der Tischvorschub betrug 8 mm/sec, die Kollimation 8 mm.
Auf Basis der Vor- und Nachkontrast-Bilder wurde die Zahl und Größe der Metastasen durch zwei unabhängige Beobachter qualitativ (exzellent, gut, mäßig, minimal, keine Verbesserung) und quantitativ (Messung der Hounsfield-Einheiten) ausgewertet.
Die Verträglichkeit von Gd-EOB-DTPA wurde durch Ermittlung des Allgemeinbefindens, der Aufzeichnung von Vitalparametern und eine Laboranalyse von Serum- und Urinparametern ermittelt.
Ergebnisse
Nach intravenöser Infusion von Gd-EOB-DTPA wurde eine dosisabhängige Zunahme der CT-Dichte der gesunden Leber gefunden. Abbildung 1 zeigt den Zeitverlauf der CT-Dichte (Hounsfield-Einheiten, HU) in der Leber von Patienten mit histologisch nachgewiesenem Primärtumor nach dem Beginn einer Infusion von 0,2 (o), 0,35 (♦ ) bzw. 0,5 mmol/kg Gd-EOB-DTPA (Λ). Die CT-Dichte in den Lebermetastasen ist mit dem Symbol * dargestellt.
Die CT-Dichte der Metastasen war unverändert. Zusätzlich gelang eine Darstellung der Gallenblase und der Gallengänge. Die Visualisierung der Metastasen war nach Infusion von Gd-EOB-DTPA in allen Dosisgruppen verbessert. Sie war exzellent in den beiden oberen Dosisgruppen. Nach der höchsten Dosis wurden im Durchschnitt zwei zusätzliche Metastasen entdeckt, die vorher nicht bekannt waren. Die mittlere Größe der kleinsten gefundenen Metastasen verringerte sich entsprechend von 20,3 auf 16,6 mm. Bei einem Patienten mit einer bekannten Metastase im rechten Leberlappen wurde nach Gd-EOB-DTPA im linken Leberlappen eine zusätzliche Läsion von 7 mm Durch¬ messer entdeckt, die vorher nicht gefunden worden war.
Die allgemeine Verträglichkeit von Gd-EOB-DTPA war gut. Nur vier milde bzw. mäßige Nebenwirkungen wurden beobachtet. In zwei Fällen berichteten die Patienten von Brennen an der Infusionsstelle oder retrograd davon, das für einige Sekunden bzw. Minuten anhielt. Weitere Nebenwirkungen waren Übelkeit und epigastrales Druckempfinden. Die Auswertung der Laborparameter ergab keinen eindeutigen Trend. Bei drei Patienten wurden leichte Anstiege der Aspartat- und der Alaninaminotransferase gefunden, die aber wahrscheinlich durch die Lebermetastasen bedingt waren. Zusammenfassend folgt, daß Gd-EOB-DTPA ein gut verträgliches und effektives Leber- bzw. Gallekontrastmittel für die CT darstellt.

Claims

Patentansprüche:
1 ) Verwendung von Chelatverbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000039_0001
wo n, X unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder ein
Metallionenäquivalent eines Elementes der Ordungszahlen 44- 51 oder 56-83 steht, einer der Reste R1 für einen Rest der Formel -CH2-C6H4-(0)r-R2 steht, worin der aromatische Ring der ortho-, meta- oder paraständig substituiert sein kann und der andere Rest R1 für Wasserstoff steht,
R2 für einen Kohlenwasserstoffrest, bestehend aus 1 -6
Kohlenstoffatomen und 0-2 Sauerstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest oder für Wasserstoff steht, r für die Zahlen null oder eins steht, worin Carboxylgruppen auch als Amide vorliegen können, zusammen mit den zum Ladungsausgleich gegebenenfalls benötigten physiologisch verträglichen Kationen, für die medizinische Diagnostik, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Diagnoseverfahren um die Computertomographie der Leber und der Gallenwege handelt.
2) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das komplexierte Metall ein Lanthanoidatom ist.
3) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das komplexierte Metall Cer, Praseodym, Gadolinium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Ytterbium oder Lutetium ist. 4) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das komplexierte Metall Hafnium, Wismut oder Blei ist.
5) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eins der physiologisch verträglichen Kationen Na+, Ca2*, Mg2* oder ein Kation der organischen Basen Meglumin, Glucosamin, Arginin, Ornithin, Lysin, 2-Amino-1 ,3,4-butantriol oder Ethanolamin ist.
6) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß r für null steht.
7) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß r für eins steht.
8) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R2 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.'Butyl, Phenyl oder Benzyl steht.
9) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R in ortho- oder para-Position steht.
10) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Chelatverbindung der Gadolinium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, der Ytterbium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, der Praseodym(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, der Lutetium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, der Cer(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethpxy-benzyl)- undecandisäure, der Hafnium(IV)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, der Wismut(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxy- benzyl)-undecandisäure, der Ytterbiumkomplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris-(carboxymethyl)-5-{4-[2-(2- ethoxyethoxy)-ethoxy]-benzyl}-undecandisäure der Blei(ll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4- (4-ethoxy-benzyl)- undecandi säure oder der Ytterbium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(2-ethoxy- benzyl)-undecandisäure ist.
11 ) Verwendung von Chelatverbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Chelatverbindung der Gadolinium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure, der Ytterbium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-ths(carboxymethyl)-4-(4-butyl - benzyl)-undecandisäure, der Praseodym(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-ths(carboxymethyl)-4-(4-butyl - benzyl)-undecandisäure, der Lutetium(lll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl - benzyl)-undecandisäure, der Hafnium(IV)komplex der 316,9-Triaza-3,6,9-ths(carboxymethyl)-4-(4-butyl- benzyl)-undecandisäure, der Wismut(lll)komplex der 3,6,9-Thaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl-benzyl)- undecandisäure oder der Blei(ll)komplex der 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butyl-benzyl)- undecandisäure ist.
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