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WO1986003745A1 - New o-acylhydroxamic acid derivatives - Google Patents

New o-acylhydroxamic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO1986003745A1
WO1986003745A1 PCT/CH1985/000174 CH8500174W WO8603745A1 WO 1986003745 A1 WO1986003745 A1 WO 1986003745A1 CH 8500174 W CH8500174 W CH 8500174W WO 8603745 A1 WO8603745 A1 WO 8603745A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
desferrioxamine
acid
formula
compound according
radicals
Prior art date
Application number
PCT/CH1985/000174
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bruno Fechtig
Heinrich Peter
Original Assignee
Ciba-Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba-Geigy Ag filed Critical Ciba-Geigy Ag
Publication of WO1986003745A1 publication Critical patent/WO1986003745A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids

Definitions

  • the invention relates to O-acyl derivatives of hydroxamic acids, in particular trihydroxamic acids, which are known under the name ferrioxamines as metabolites of microorganisms, in particular actinomycetes, and especially O-acylates of desferrioxamine B of the general formula
  • the invention also relates to processes for the preparation of the abovementioned compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for their preparation; also the use of these compounds as chemical intermediates and therapeutic use of these compounds and pharmaceutical compositions containing them in warm-blooded animals, including humans.
  • Desferrioxamine B the base material of the O-acylates of the present invention
  • desferrioxamine B and its addition salts which are formed with one equivalent of acid, is the ability to form stable chelate-like metal complexes, especially with trivalent metal ions such as chromium (III) aluminum and primarily iron (III ) Ions to connect.
  • the broad therapeutic use of desferrioxamine B and its salts e.g.
  • methanesulfonate therefore generally extends to diseases and pathological conditions of the human body (as well as the body of other warm-blooded animals), which are associated with excessive exposure of the organism to iron (III) ions ( Fe +++ ions), such as thalassemia major, sickle cell anemia, sideroachrestic anemia, aplastic anemia and other anemic forms in which hemosiderosis (ie a local or general increase in iron stores in otherwise undamaged body tissues) plays a role.
  • This type also includes pathological conditions that develop in patients after repeated blood transfusions or repeated dialysis treatment in the absence or damage develop digestive kidney function.
  • the complex formation with other trivalent metals can also be used to remove them from the organism, for example to remove aluminum in dialysis encephalopathy and osteomalacia, and in Alzheimer's disease.
  • a serious disadvantage is the fact that desferrioxamine and its salts have little, inadequate activity when administered orally and require a parenteral administration form in all of the above-mentioned applications.
  • Recommended as a particularly effective method of administering the active ingredient by slow (8 to 12 hour) subcutaneous infusion which either involves hospitalization of the patient or, in the case of outpatient treatment, the use of a portable mechanical device such as one operated by an electric drive Infusion syringe, conditional.
  • such solutions are associated with high treatment costs, which severely limits their use, in particular, comprehensive treatment of thalassemia in the countries of the Mediterranean, the Middle East, India and Southeast Asia or sickle cell anemia in the African countries is impossible.
  • These widespread diseases continue to pose a serious health problem in these countries and make the search for a simpler and cheaper therapy, preferably by means of an orally active preparation, a priority in this area.
  • the present invention primarily relates to 0.0 ', 0 "-acylates of the formula I mentioned at the outset, in which Ac 1 , Ac 2 and Ac 3 are acyl radicals of carboxylic acids having 1-24 carbon atoms, and their salts.
  • the acyl radicals Ac 1 , Ac 2 and Ac 3 can be different from one another or, preferably, the same and correspond to the partial formula R-CO-, where R is a hydrogen atom or a hydrocarbyl having 1 to 23 carbon atoms (the acyl radical
  • R-CO- where R is hydrogen, is formyl
  • the hydrocarbyl radical R is a saturated or unsaturated acyclic, carbocyclic or carbocyclic-acyclic hydrocarbon radical which has at most 23, preferably at most 17 carbon atoms. It can be unsubstituted or substituted and can also carry atoms of other elements (heteroatoms), in particular oxygen, sulfur and nitrogen, but also, for example, phosphorus and silicon, instead of one, two or more carbon atoms, and thus, if these are in a cyclic Radical, form a heterocyclic radical (heterocyclyl) or a heterocyclic-acyclic radical.
  • Unsaturated radicals are those which contain one or more multiple bonds, ie double and triple bonds.
  • Cyclic radicals in which at least one 6-membered carbocyclic or 5- to 8-membered heterocyclic ring contains the maximum number of non-cumulative double bonds are termed aromatic.
  • Carbocyclic radicals in which at least one ring is present as a 6-membered aromatic ring (ie benzene ring) are referred to as aryl radicals.
  • acyclic radicals denoted “lower”, “medium” and “higher” in the present disclosure contain 1 to 5, 6 to 11 and 12 to 23 carbon atoms, respectively.
  • An acyclic hydrocarbyl is, for example, a straight or branched aliphatic radical which can also be mono- or polyunsaturated, e.g. Alkyl, alkenyl, alkadienyl, alkatrienyl or alkynyl.
  • An alkyl is, for example, a lower alkyl (such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or isopentyl), a medium-length alkyl (such as hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and undecyl) or a higher alkyl (e.g. tridecyl, pentadecyl, heptadecyl and nonadecyl).
  • a lower alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or isopentyl
  • a medium-length alkyl such as hexyl, heptyl, octyl, nony
  • An alkenyl is, for example, vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, methallyl and 1-, 2- or 3-butenyl, also 9-decenyl and 8-heptadecenyl;
  • an alkadienyl is, for example, 1, 3-butadienyl, 1,3- or 2,4-pentadienyl and 8, 11-He ⁇ tadecadienyl;
  • an alkatrienyl is e.g. 8, 11, 14-He ⁇ tadecatrienyl, it being possible for individual double bonds in all such radicals to be independent of one another in the cis or trans configuration.
  • An alkynyl is e.g. Ethynyl, propargyl and 1-, 2- or 3-butynyl.
  • a carbocyclic hydrocarbon radical is in particular a mono-, bi- or polycyclic cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkadienyl radical, or an aryl radical containing a corresponding aromatic ring. Residues with at most 12 ring carbon atoms and 3- to 8-, preferably 5- and / or 6-membered rings are preferred, wherein they also contain one or more acyclic residues, For example, the above, and especially the lower alkyl radicals, or can carry further carbocyclic radicals.
  • Carbocyclic-acyclic radicals are those in which an acyclic radical, in particular one with at most 7, preferably with 1 to 4 carbon atoms, bears one or more carbocyclic, optionally aromatic radicals of the above definition. Particularly noteworthy are cycloalkyl-lower alkyl and aryl-lower alkyl radicals, and their analogues which are unsaturated in the ring and / or side chain.
  • Cycloalkyl is e.g. Cyclopentyl and cycl ⁇ hexyl, as well as bicyclo [2,2, 2] octyl, 2-bicyclo [2, 2, 1] heptyl and adamantyl, also also 4,4-dimethylcyclohexyl and 2,4,4,6-tetramethylcyclohexyl; Cycloalkenyl is e.g. one of the cycloalkyl radicals already mentioned which carries a double bond in the 1-, 2- or 3-position, such as 1-, 2- or 3-cyclopentenyl and 1-, 2- or 3-cyclohexenyl. Cycloalkyl-lower alkyl or lower alkenyl is e.g.
  • An aryl radical is primarily a phenyl, furthermore a naphthyl, such as 1- or 2-Na ⁇ hthyl, a biphenylyl, such as in particular 4-blphenylyl, further also a tolyl, such as o-, m- and p-tolyl, and a xylyl.
  • Aryl lower alkyl and lower alkenyl radicals are e.g. Phenyl-lower alkyl or phenyl-lower alkenyl, e.g. Benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, diphenylmethyl (i.e. benzhydryl), trityl and 1- or 2-naphththylmethyl, or styryl or cinnamyl.
  • Heterocyclic residues including the heterocyclic-acyclic residues, are in particular monocyclic, but also bi- or polycyclic aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- or tetrazacyclic residues of aromatic character, furthermore corresponding partially or completely saturated heterocyclic radicals of this type, such radicals optionally being able, for example as the abovementioned carbocyclic or aryl radicals, to carry further acyclic, carbocyclic or heterocyclic radicals and to be mono-, di- or polysubstituted.
  • heterocyclic-acyclic radicals has, for example, the meaning given for the corresponding carbocyclic-acyclic radicals. They are primarily unsubstituted or substituted monocyclic monoaza, monothia or monooxacyclic radicals, such as aziridinyl, oxiranyl and thiiranyl, and in particular heterocyclic radicals of aromatic character, such as pyrryl, for example 2-pyrryl or 3-pyrryl, pyridyl, for example 2- 3- or 4-pyridyl, furthermore thienyl, for example 2- or 3-thienyl, or furyl, for example 2-furyl; bicyclic monoaza, monooxa or monothiacyclic radicals, such as indolyl, for example 2- or 3-indolyl, quinolinyl, for example 2- or 4-quinolinyl, isoquinolinyl, for example 1-isoquinolinyl, benzofuranyl, for example 2- or 3-benzo
  • radicals are, for example, tetrahydrothienyl, such as 2-tetrahydrothienyl, tetrahydrofuryl, such as 2-tetrahydrofuryl, ryrrolidinyl, such as 2-pyrrolidinyl, tetrahydropyridyl, such as 1,2,3,4- or 1, 2, 3,6-tetrahydropyrid -2-yl, or piperidyl, such as 2-, 3- or 4-piperidyl, also also morpholinyl, thlomorpholinyl, piperazinyl and 2-N, N'-bis-lower alkyl-pyrerazinyl, such as in particular 2-N, N'-dimethylpiperazinyl.
  • tetrahydrothienyl such as 2-tetrahydrothienyl
  • tetrahydrofuryl such as 2-tetrahydrofuryl
  • ryrrolidinyl such as 2-pyrrolidinyl
  • radicals can also carry one or more acyclic, carbocyclic or heterocyclic radicals, in particular those mentioned above.
  • Hetercyclischacyclische residues are in particular of acyclischen residues with at most 7, preferably with 1 to 4 carbonates, for example derived from the above, and can carry one, two or more heterocyclic radicals, for example the above.
  • a hydrocarbyl (including a heterocyclyl) can be substituted by one, two or more identical or different substituents, e.g. Free or etherified hydroxyl groups, halogen atoms (such as chlorine, fluorine or bromine), keto groups, and free and functionally modified carboxyl groups (e.g. carbamoyl groups and esterified carboxyl groups) can be substituted.
  • substituents e.g. Free or etherified hydroxyl groups, halogen atoms (such as chlorine, fluorine or bromine), keto groups, and free and functionally modified carboxyl groups (e.g. carbamoyl groups and esterified carboxyl groups) can be substituted.
  • An etherified hydroxyl group present as a substituent in the hydrocarbyl is e.g. a lower alkoxy group, such as methoxy, ethoxy and tert-butoxy group, and a phenoxy, benzyloxy or phenethyloxy group optionally substituted by nitro, lower alkoxy, lower alkyl or halogens.
  • An esterified carboxyl group present as a substituent in the hydrocarbyl is in particular one in which the hydrogen has been replaced by one of the unsubstituted carbon radicals described above, especially a lower alkyl or phenyl-lower alkyl (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl).
  • Preferred acyl radicals Ac 1 , Ac 2 and Ac 3 are derived from unsubstituted and substituted monocarboxylic acids and dicarboxylic acids having 1 to 20 carbon atoms.
  • these include, in particular, residues of acyclic monocarboxylic acids, such as alkanoyl residues of lower alkane carboxylic acids (for example formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl [2,2-dimethylpropanoyl] and hexanoyl [caproyl]), of alkane and alkene acids Length (e.g.
  • heptanoyl e.g., heptanoyl, octanoyl, decanoyl, undecanoyl, lauroyl or an alkenoyl such as 10-undecenoyl) and of higher alkane carboxylic acids (e.g.
  • myristoyl, palmitoyl and stearoyl or of their unsaturated analogs (alkenoyl, alkadienoyl, and alkatrienoyl residues , Elaidoyl, Linoleoyl [9,12-Octadecadienoyl] or Linolenoyl [9,12,15-Octadecatrienoyl]), all of these radicals also being substituted
  • substituents for example halogenated, such as chlorinated and brominated alkanoyl radicals (for example chloroacetyl, bromoacetyl and ⁇ -bromoisovaleryl), hydroxyalkanoyl radicals and their etherified analogs (for example lactoyl, ricinoleoyl [d-12-hydroxyoleoyl] or 2-methoxy- or 2-ethoxypropanoyl), ketoalkanoyl residues (e.g.
  • ⁇ -carboxyalkanoyl residues especially ⁇ -lower alkoxycarbonylalkanoyl residues
  • ie monovalent acyl residues of aliphatic dicarboxylic acids e.g. amber, glutaric, adine, piperine, adipic, adipic, adipic, lainic acid, sebacic acid and erucic acid
  • lower alkanols such as methanol, ethanol or tert-butyl alcohol
  • optionally substituted benzyl alcohols optionally substituted benzyl alcohols.
  • Preferred acyl residues also include residues of carbocyclic and carbocyclic-acyclic carboxylic acids, in particular monocyclic and bicyclic arylcarbonyl (aroyl) residues (for example benzoyl, o-, m- and p-toluoyl, and 1- or 2-naphthoyl) and araliphatic residues such as aralkylcarbonyl and aralkenylcarbonyl (for example phenylacetyl, 1- and 2-phenylpropionyl or cinnamoyl), all of which can also carry 1-3 identical or different substituents in the aromatic ring, such as nitro (for example 4-nitrobenzoyl), halogen, in particular chlorine or fluorine (e.g.
  • hydroxyl e.g. salicyloyl or 4-hydroxybenzoyl
  • etherified hydroxyl especially lower alkoxy such as methoxy (e.g. anisoyl, veratroyl and piperonyloyl), and carboxyl (e.g. phthaloyl, isophthaloyl) and terephthaloyl , in particular in esterified form, for example as lower alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • Preferred acyl residues of heterocyclic carboxylic acids include, for example, 2-furoyl, 2-thenoyl, pyrrole-2-carbonyl, nicotinoyl and isonicotinoyl.
  • Mixed triacylates of the formula I ie those in which acyl radicals Ac 1 , Ac 2 and Ac 3 do not all have the same meaning, are particularly suitable those whose acyl radicals are derived from unsubstituted linear aliphatic monocarboxylic acids (fatty acids), for example the abovementioned ones. preferably at least one of which is a medium or higher aliphatic monocar is acid.
  • acyl radicals are derived from unsubstituted linear aliphatic monocarboxylic acids (fatty acids), for example the abovementioned ones. preferably at least one of which is a medium or higher aliphatic monocar is acid.
  • such mixed triacylates usually occur as a component of practically inseparable mixtures with other isomers in which the same 3 acyl radicals are present, but each of the symbols Ac 1 , Ac 2 and Ac 3 can represent any of these acyl radicals.
  • the name is a "0.0 ', 0" - (Ac 1 , Ac 2 , Ac 3 ) -Desferrioxamine B ", such as 0.0', 0" - (Lauroyl, Palmitoyl, Stearoyl) -, 0, 0 ', 0 "- (dibutyryl, octanoyl) -, 0.0', 0" - (diacetyl, oleoyl) - and 0.0 ', 0 "- (valeryl, bis-10-undecenoyl) desferrioxamine B, not to be understood only as a designation for an individual compound with an indefinite assignment of the acyl groups to individual 0 atoms, but as a collective term for the whole isomer structure containing all of the isomers
  • the individual components of such a mixture, as well as, after hydrolysis, the individual acyl residues can be qualitatively and quantitatively determined by modern analytical separation methods, such as gas chromatography (GLC) or high pressure liquid chromatography (HPLC), but classic analytical methods such as, for example, are often sufficient for general characterization are familiar in the technology of fat processing, such as the determination of the acid number, saponification number, hydrogenation number or iodine number etc.
  • GLC gas chromatography
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • Particularly preferred triacylates of the formula I are those in which Ac 1 , Ac 2 and Ac 3 each represent the same acyl radical, in particular one of the abovementioned, which is derived from an unsubstituted, preferably saturated, aliphatic monocarboxylic acid having at most 18 C atoms primarily those in which Ac 1 , Ac 2 and Ac 3 each represent acetyl, butyryl, pivaloyl, hexanoyl, octanoyl, palmitoyl or
  • triacylates of the formula I in which Ac 1 , Ac 2 and Ac 3 each represent a monocyclic aroyl or aryl-lower alkanoyl, especially benzoyl and phenylacetyl, these passing through in the ring
  • Methyl, methoxy, chlorine and / or nitro can be substituted, but are preferably unsubstituted.
  • Salts of compounds of formula I above are acid addition salts, especially pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts with inorganic acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acids, or with organic acids such as sulfonic acids such as aromatic sulfonic acids e.g. Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid, or in particular aliphatic sulfonic acids, e.g.
  • inorganic acids e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acids
  • organic acids such as sulfonic acids such as aromatic sulfonic acids e.g. Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid, or in particular aliphatic sulfonic acids, e.g.
  • Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid and ethane-1,2-disulfonic acid as well as carboxylic acids, e.g. Acetic acid, propionic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, embonic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid.
  • carboxylic acids e.g. Acetic acid, propionic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-aminosalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, embonic acid, nicotinic acid or is
  • the compounds of the present invention have valuable properties, primarily pharmacological effects, by showing a physiological effect which is similar in nature to the action of desferrioxamine B. They can therefore be used in therapeutic indications similar to this, but with the essential advantage of oral administration, for example in particular for the treatment of functional disorders in which the concentration of trivalent iron (Fe 3+ ions) in body cells is abnormally high, such as in hemochromatosis and hemosiderosis.
  • By also binding aluminum ions in a similar manner, such as in dialysis encephalopathy, osteomalacia and Alzheimer's disease they can also be used successfully in these areas of indication. They can also serve as valuable intermediates for the production of other therapeutically valuable compounds.
  • 0.0'0 "-acylates of the formula I are prepared using conventional analogy processes, for example well known from peptide chemistry, in a corresponding compound having a protected amino group of the formula
  • Preferred amino protective groups X are derived from carbonic acid monoesters which correspond to the sub-formula R o -O-CO-, in which R o is a neutral and / or acidolytically removable hydrocarbyl.
  • Such a hydrocarbyl R o is, for example, a mono- or bicyclic ⁇ -aryl-lower alkyl R a (ie one in which the aryl and the oxygen atom of the oxycarbonyl group are bonded to the same carbon atom of the lower alkyl, with a simple heterocyclyl, such as 2-furyl, as the aryl ), in particular an ⁇ -phenyl-lower alkyl or ⁇ - (2-furyl)-lower alkyl, primarily benzyl or furfuryl.
  • a mono- or bicyclic ⁇ -aryl-lower alkyl R a ie one in which the aryl and the oxygen atom of the oxycarbonyl group are bonded to the same carbon atom of the lower alkyl, with a simple heterocyclyl, such as 2-furyl, as the aryl
  • Corresponding acyl radicals R a -O-CO- are, for example, benzyloxycarbonyl groups optionally substituted in the aromatic ring by halogen atoms, nitro groups, lower alkyl or lower alkoxy groups, such as unsubstituted benzyloxycarbonyl (ie carbobenzoxy), p-bromo- or p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p- Methoxybenzyloxycarbonyl and p-tolyloxycarbonyl, or furfuryloxycarbonyl, as well as 2- (4-biphenylyl) -2-propyloxycarbonyl and similar aralkoxycarbonyl radicals.
  • benzyloxycarbonyl groups optionally substituted in the aromatic ring by halogen atoms, nitro groups, lower alkyl or lower alkoxy groups, such as unsubstituted benzyloxycarbonyl (ie
  • hydrocarbyl R o is a secondary or, preferably, tertiary alkyl or cycloalkyl R b , in particular one having at most 12 carbon atoms, as were also mentioned above.
  • a corresponding acyl radical R b -O-CO- is, for example, especially tert-butoxycarbonyl, or else an analogous radical, such as isopropyloxycarbonyl, tert-amyloxycarbonyl (ie 1,1-dimethylpropyloxycarbonyl), diisopropylmethoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, d-isobornyloxycarbonyl and Adamamtyloxycarbonyl. As will be described in more detail below, these residues can be split off primarily under acidic conditions (acidolytic).
  • hydrocarbyl R o is a ⁇ - (trihydrocarbylsilyl) ethoxycarbonyl radical R c which , in the ⁇ position, is a silyl group substituted by three unsubstituted C 1-6 hydrocarbon radicals, such as
  • they are stable under the conditions of acid hydrolysis and hydrogenolysis, they can be split off under very specific, very mild conditions by the action of fluoride ions, as will be described in more detail below.
  • Allyl should also be emphasized as hydrocarbyl R o .
  • the corresponding allyloxycarbonyl can be split off not only acidolytically, but especially also under very mild neutral conditions with dimedone or by the specific reductive action of tributyltin hydride under catalysis with palladium (O) tetrakis (triphenylphosphine) complex.
  • Suitable amino protecting groups X also include a methyl, methoxy, halogens and / or nitro substituted or, preferably, the unsubstituted trityl (triphenylmethyl) group which, under very mild conditions, such as with about 50% acetic acid, is solvolytically (acidolytically) removable.
  • Amino protecting groups X also include phenylsulfenyl groups substituted in the ring, in particular the 2-nitrophenylsulfenyl groups oO 2 NC 6 H 4 -S-; the latter is not only cleavable, for example, by acid-catalyzed solvolysis or acidolysis, in which pyridinium chloride is already sufficient as acid, but is also gently subject to mercaptolysis, for example with phenylmercaptan, under neutral conditions.
  • Formyl which can be cleaved not only under acidic conditions but also by oxidation with hydrogen peroxide, should also be mentioned as amino protecting group X.
  • the shortlist of the protective group X depends on the respective properties of the acyl groups, in particular on their stability under the reaction conditions for the removal of the protective group.
  • the protecting group X is split off in the generally known manner, with specific conditions for individual structure types being described in detail in the relevant literature (see, for example, Houben-Weyl, loc. Cit.).
  • Acidolysis is carried out, for example, with trifluoroacetic acid, hydrogen fluoride, hydrogen bromide and hydrogen chloride, if appropriate in the presence of water, such as with hydrochloric acid, and in the case of acid-sensitive protective groups also with a lower aliphatic carboxylic acid, such as formic acid and / or acetic acid, if appropriate in the presence of water and / or from a polyhalogenated lower alkanol or lower alkanone, such as 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol or hexafluoroacetone.
  • the groups which can be split off neutrally are preferably hydrolytic, removed, for example, by hydrogenation with palladium catalysis.
  • the ß-silylethoxycarbonyl groups are preferably cleaved with fluoride ion-donating agents, for example with fluorides of quaternary organic bases, such as tetraethylammonium fluoride or tetrabutylammonium fluoride, in neutral organic solvents.
  • the end products of the formula I are obtained in the form of bases or acid addition salts.
  • the bases can be obtained from the acid addition salts in a manner known per se.
  • the latter in turn can be reacted with acids, e.g. with those which form the salts mentioned above, therapeutically usable acid addition salts.
  • X is an amino protecting group characterized above, acylated by conventional methods, in particular with a desired acid anhydride or acid chloride under basic conditions, to give the corresponding N-protected 0.0 ', 0 "triacylate of the formula II.
  • the invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any process stage and carries out the missing process steps, or in which a starting material is formed under the reaction conditions or is used in the form of a derivative thereof, for example a salt .
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions which contain one of the new compounds of the formula I as active ingredient, in particular primarily compositions for enteral, in particular oral administration.
  • the preparations contain the active ingredient alone or preferably together with a pharmaceutically usable carrier material.
  • the dosage of the active ingredient depends on the disease to be treated, as well as on species, their age, weight and individual condition, and on the mode of administration.
  • compositions contain from about 5% to about 95% of the active ingredient, single dosage forms preferably from about 20% to about 90% and non-dosage forms preferably from about 5% to about 20% active ingredient;
  • Pharmaceutical preparations in unit dosage form such as coated tablets, tablets or capsules, contain from about 0.10 g to about 2 g, preferably from about 0.2 g to about 1 g, of the active ingredient.
  • compositions of the present invention are used in a manner known per se, e.g. produced by conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes.
  • pharmaceutical compositions for oral use can be obtained by combining the active ingredient with one or more solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and the mixture or granules, if desired, optionally by adding additional auxiliaries, to tablets or coated tablets Cores processed.
  • Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders such as starches, e.g. Corn, wheat, rice or potato starch, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants, such as the above-mentioned starches, also carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • Additional aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • Dragees cores are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings, including concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, Lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, are used. Dyes or pigments can be added to the tablets or dragee coatings, for example for identification or for labeling different doses of active substance.
  • suitable, optionally gastric juice-resistant coatings including concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, Lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or
  • compositions which can be used orally are push-fit capsules made of gelatin, and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers, such as corn starch, binders and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • Other oral forms of administration are e.g. Syrups prepared in the usual way, which e.g. in suspended form and in a concentration of about 5% to 20%, preferably about 10% or a similar concentration, e.g. when measuring 5 or 10 ml results in a suitable single dose.
  • Syrups prepared in the usual way, which e.g. in suspended form and in a concentration of about 5% to 20%, preferably about 10% or a similar concentration, e.g. when measuring 5 or 10 ml results in a suitable single dose.
  • the invention also relates to a method for the treatment of diseases in which, as has been described above, an excess of iron (III) or aluminum is present in the body, characterized in that a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the formula I , preferably orally.
  • the pharmaceutical compositions mentioned above are primarily used, one being Warm-blooded animals of about 70 kg in weight are administered a daily dose of about 0.5 g to about 15 g, preferably from about 1.5 g to about 7.5 g, of a compound of the present invention.
  • Example 1 0.0 ', 0 "-Tri ⁇ ivaloyl-desferrioxamine B-hydrochloride.
  • a solution of 7.9 g (7.9 mmol) of N-tert-butoxycarbony1-0.0', 0" -tripivaloyl-desferrioxamine B in 80 ml of an anhydrous 0.5N solution of hydrogen chloride in methylene chloride are added to 80 ml of methylene chloride and the mixture is stirred at 22 ° for 2.5 hours.
  • the reaction mixture is diluted with 80 ml of ethyl acetate and largely concentrated in vacuo.
  • the starting material can be produced as follows:
  • N-tert-Butoxycarbony1-desferrioxamine B A suspension of 59.7 g (100 mmol) of desferrioxamine B hydrochloride in 900 ml of a mixture (v / v) of dioxane-water (2: 1) is mixed with 10.6 g (100 mmol) of anhydrous sodium carbonate and 26.6 ml (123 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate were added and the mixture was stirred at 35-40 ° for 1.75 hours.
  • N-tert-Butoxycarbony1-0,0 ', 0 "-tripivaloyl-desferrioxamine B A solution of 9.9 g (15 mmol) of N-tert-butoxy-desferrioxamine B in 25 ml of absolute N, N-dimethylformamide and 8.9 ml (60 mmol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene is mixed with 9.2 ml (75 mmol) of pivalic acid chloride at 0 ° and stirred for 4 hours at room temperature without further cooling is poured into a mixture of 300 ml of 0.3 molar aqueous dipotassium hydrogenphosphate solution and ethyl acetate with stirring.
  • Example 2 0.0 ', 0 "-triacetyl-desferrioxamine B-methanesulfonate.
  • the starting material can be produced as follows:
  • N-tert-butoxycarbonyl-desferrioxamine B (see Example 1a) is reacted with 7.5 mmol of acetyl chloride and the N-tert-butoxycarbonyl-0,0 ', 0 " -triacetyl-desferrioxamine B processed.
  • Thin layer chromatography (silica gel): R f : 0.40-0.45; Toluene-acetone (4: 6).
  • Example 3 0.0 ', 0 "-tribenzoyl-desferrioxamine B-hydrochloride
  • N-tert-butoxycarbonyl-0,0', 0" -tribenzoyl-desferrioxamine if the same equivalent amounts of N-tert-butoxycarbonyl-0,0', 0" -tribenzoyl-desferrioxamine are observed B reacted with hydrogen chloride and processed to the title compound above.
  • Thin layer chromatography sica gel: R f : 0.52-0.55; Chloroform-methanol (9: 1)
  • the starting material can be produced as follows:
  • N-tert-butoxycarbonyl-desferrioxamine B (see Example 1a) is reacted with 7.5 mmol of benzoyl chloride and to give N-tert-butoxycarbonyl-0,0 ', 0 "-tribenzoyl -Desferrioxamine B.
  • Thin layer chromatography (silica gel): R f : 0.40-0.45; toluene-acetone (4: 6).
  • Example 4 0.0 ', 0 "-trioctanoyl-desferrioxamine B-trifluoroacetate
  • the hydrochloride and the methanesulfonate of 0.0 ', 0 "-trioctanoyl-desferrioxamine B are obtained from the above-mentioned starting material with hydrogen chloride and with methanesulfonic acid.
  • the N-tert-butoxycarbonyl-0,0 ', 0 "- trioctanoyl-desferrioxamine B used as the starting material can be obtained as follows:
  • Example 5 Production of 1000 capsules with 260 mg of the active ingredient (e.g. 0.0 ', 0 "-trioctanol-desferrioxamine B) per capsule
  • the powdery substances are passed through a sieve with a mesh size of 0.6 mm and mixed thoroughly.
  • Each capsule filling machine uses 340 mg of this mixture to prepare gelatin capsules.
  • Example 6 Production of 1000 capsules containing 105 mg of the active ingredient (0.0 ', 0 "-Tri ⁇ ivaloyl-desferrioxarain B) per capsule
  • the ethyl cellulose and the stearic acid are dissolved in 120 ml of methylene chloride, the active ingredient is added, and the mass is passed through a sieve of 0.6 mm mesh size at a temperature of about 40 °, the methylene chloride evaporating. 111 mg of the granules obtained are filled into 0.5 ml gelatin capsules with the aid of a capsule filling machine.

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Description

Neue O-Acylhydroxamsäurenderivate
Die Erfindung betrifft O-Acylderivate von Hydroxamsäuren, insbesondere von Trihydroxamsäuren, welche unter der Bezeichnung Ferrioxamine als Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen, insbesondere Actinomyceten, bekannt sind, und darunter vor allem O-Acylate von Desferrioxamin B der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin Ac1, Ac2 und Ac3 Acylreste von Carbonsäuren mit
1 - 24 C-Atomen sind, und ihre Salze.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung; ferner auch die Anwendung dieser Verbindungen als chemische Zwischenprodukte und therapeutische Anwendung dieser Verbindungen und diese enthaltender pharmazeutischer Zusammensetzungen bei Warmblütern einschliesslich Menschen.
Desferrioxamin B, der Grundstoff der O-Acylate der vorliegenden Erfindung, ist bereits längere Zelt bekannt (H. Bickel, H. Keberle und E. Vischer: Helv.Chim.Acta 46, 1385-9 [1963]). Seine chemische Struktur entspricht der Formel
Figure imgf000004_0001
und wird im Einklang mit der Regel C-06 (Austausch-Nomenklatur) der offiziellen IUPAC-Nomenklatur mit dem systematischen Namen 6,17,28-Trlhydroxy-7,10,18,21,29-pentaoxo-6,11,17,22,28-pentaazatriacontylamin bezeichnet. (Der Einfachheit halber werden jedoch nachfolgend die Namen der Acylate vom trivialen Namen abgeleitet, wobei die Lage einzelner Acylreste jeweils auf den Aminostickstoff N bzw. die als 0, 0' und 0" bezeichneten Sauerstoffatome der Hydroxylgruppen in Stellungen 6, 17, bzw. 28 bezogen wird).
Zu den markantesten Eigenschaften von Desferrioxamin B und seinen Additionssalzen, die mit einem Aequivalent Säure gebildet werden, gehört die Fähigkeit, sich zu stabilen Chelat-artigen Metallkomplexen insbesondere mit trivalenten Metallionen, wie Chrom(III)-Aluminium- und in erster Linie Eisen(III)-Ionen, zu verbinden. Dies verleiht Desferrioxamin B die wertvolle pharmakologische Wirksamkeit, die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente im Gewebe zu verhindern und bei bestehenden Eisenablagerungen im Organismus eine Ausscheidung des Eisens zu bewirken, z.B. bei Hämochromatose, Hämosiderose, Lebercirrhose und Vergiftungen mit Verbindungen des dreiwertigen Eisens. Die breite therapeutische Anwendung von Desferrioxamin B und seinen Salzen (z.B. insbesondere vom Methansulfonat) erstreckt sich deshalb allgemein auf Krankheiten und krankhafte Zustände des menschlichen Körpers (sowie des Körpers anderer Warmblüter), welche mit übermässiger Belastung des Organismus mit Eisen(III)-Ionen (Fe+++-Ionen) einhergehen, wie Thalassämie major, Sichelzell-Anämie, sideroachrestische Anämie, aplastische Anämie und weitere anämische Formen, in welchen Hämosiderose (d.h. eine lokale oder allgemeine Erhöhung der Eisenvorräte in sonst unbeschädigten Körpergeweben) eine Rolle spielt. Zu diesem Typus gehören auch krankhafte Zustände, die sich in Patienten nach mehrmaligen Bluttransfusionen oder mehrfach wiederholter Dialyse-Behandlung bei fehlender oder geschä digter Nierenfunktion entwickeln. Auch die Komplex-Bildung mit anderen dreiwertigen Metallen kann zu deren Ausscheidung aus dem Organismus verwendet werden, z.B. zur Entfernung von Aluminium bei der Dialyse-Encephalopathie und Osteomalacia, sowie bei der Alzheimer Krankheit.
Als ein schwerwiegender Nachteil erweist sich jedoch die Tatsache, dass Desferrioxamin und seine Salze bei oraler Gabe nur eine geringe, unzureichende Wirksamkeit aufweisen und bei allen oben genannten Anwendungsmöglichkeiten eine parenterale Verabreichungsform benötigen. So ist z.B. als eine besonders wirksame Methode empfohlen, die Wirksubstanz mittels einer langsamen (8- bis 12-stündigen) subkutanen Infusion zu verabreichen, was aber entweder Hospitalisierung des Patienten oder, bei ambulanter Behandlung, die Anwendung einer tragbaren mechanischen Vorrichtung, wie einer durch elektrischen Antrieb betätigten Infusionsspritze, bedingt. Abgesehen von ihrer Umständlichkeit sind solche Lösungen mit hohen Behandlungskosten behaftet, was ihre Anwendung stark einschränkt, insbesondere wird eine umfassende Behandlung der Thalassämie in den Ländern des Mittelmeerraums, des Mittleren Ostens, Indiens und Südostasiens oder der Sichelzell-Anämie in den afrikanischen Ländern verunmöglicht. Diese weit verbreiteten Krankheiten stellen weiterhin ein schwerwiegendes Problem für das Gesundheitswesen in diesen Ländern dar und machen die Suche nach einer einfacheren und billigeren Therapie, vorzugsweise mittels eines oral wirksamen Präparats, zur vordringlichen Aufgabe auf diesem Gebiet.
Bisher wurden jedoch keine oral wirksamen Darreichungsformen von Desferrioxamin B beschrieben und für seine bisher bekannten Derivate, wie N,0,0',0"-Tetraacylate und N-Monoacylate, sind weder in der oben erwähnten Mitteilung von Bickel et al. noch anderswo einschlägige Angaben über ihre biologische Wirksamkeit zu finden. Auf Grund theoretischer Vorstellungen ist anzunehmen, dass zur Chelatisierung von Metallionen und somit zu therapeutisch anwendbaren Metallkomplex-Bildung die freien Hydroxylgrupen des Desferrioxamins B den wesentlichen strukturellen Beitrag leisten. Wenn man sie aber durch Acylierung blockiert und somit ihrer Teilnahme an Komplexbildung praktisch entzieht, ist es zu erwarten, dass solche 0,0',0"-Triacylate und ähnliche Verbindungen mit blockierten Hydroxylgruppen, wenn überhaupt, dann nur in einem sehr geringen Masse komplexbildende Eigenschaften und demzufolge auch die wesentliche Voraussetzung für die therapeutische Anwendung besitzen können.
Im Gegensatz zu diesen Ueberlegungen wurde nun gefunden, dass in denselben Indikationen, in welchen bisher Desferrioxamin B, z.B. in Form des eingeführten Handelspräparats Desferal®, nur mittels parenteraler Darreichungsformen wirksam war, die oben charakterisierten 0,0',0""-Triacylate der Formel I analoge Wirkungen überraschenderweise bei oraler Verabreichung aufweisen, d.h. unter Bedingungen, die bisher als unerreichbar günstig gegolten haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie 0,0' ,0"-Acylate der eingangs angegebenen Formel I, worin Ac1, Ac2 und Ac3 Acylreste von Carbonsäuren mit 1 - 24 Kohlenstoffatomen sind, sowie ihre Salze. Die Acylreste Ac1, Ac2 und Ac3 können untereinander verschieden oder, vorzugsweise, gleich sein und entsprechen der Teilformel R-CO-, worin R ein Wasserstoffatom oder ein Hydrocarbyl mit 1 - 23 Kohlenstoffatomen ist (der Acylrest
R-CO-, worin R für Wasserstoff steht, ist Formyl).
Der Hydrocarbylrest R ist ein gesättigter oder ungesättigter acyclischer, carbocyclischer oder carbocyclisch-acyclischer Kohlenwasserstoffrest, der höchstens 23, vorzugsweise höchstens 17 Kohlenstoffatome hat. Er kann unsubstituiert oder substituiert sein und auch anstelle von einem, zwei oder mehreren C-Atomen Atome anderer Elemente (Heteroatome), wie insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, aber auch z.B. Phosphor und Silicium, tragen und somit, falls diese sich in einem cyclischen Rest befinden, einen heterocyclischen Rest (Heterocyclyl) oder einen heterocyclisch-acyclischen Rest bilden. Als ungesättigte Reste sind solche bezeichnet, die eine oder mehrere Mehrfachbindungen, d.h. Doppel- und Dreifachbindungen, enthalten. Cyclische Reste, worin mindestens ein 6-gliedriger carbocyclischer oder 5- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring die maximale Anzahl nichtkumulierter Doppelbindungen enthält, werden als aromatisch bezeichnet. Carbocyclische Reste, worin mindestes ein Ring als ein 6-gliedriger aromatischer Ring (d.h. Benzolring) vorliegt, werden als Arylreste bezeichnet.
Wenn nicht anders angegeben, enthalten in der vorliegenden Offenbarung mit "nieder", "mittellang" und "höher" bezeichnete acyclische Reste 1 bis 5, 6 bis 11 bzw. 12 bis 23 Kohlenstoffatome.
Ein acyclisches Hydrocarbyl ist beispielsweise ein gerader oder verzweigter aliphatischer Rest, der auch einfach oder mehrfach ungesättigt sein kann, z.B. Alkyl, Alkenyl, Alkadienyl, Alkatrienyl oder Alkynyl. Ein Alkyl ist beispielsweise ein Niederalkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Isopentyl), ein mittellanger Alkyl (wie Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Undecyl) oder ein höherer Alkyl (z.B. Tridecyl, Pentadecyl, Heptadecyl und Nonadecyl). Ein Alkenyl ist beispielsweise Vinyl, Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Methallyl und 1-, 2- oder 3-Butenyl, auch 9-Decenyl sowie 8-Heptadecenyl; ein Alkadienyl ist beispielsweise 1 ,3-Butadienyl, 1,3- oder 2,4-Pentadienyl und 8, 11-Heρtadecadienyl; ein Alkatrienyl ist z.B. 8, 11 , 14-Heρtadecatrienyl, wobei in allen solchen Resten einzelne Doppelbindungen unabhängig voneinander in der cis-oder trans-Konfiguration stehen können. Ein Alkynyl ist z.B. Ethynyl, Propargyl und 1-, 2- oder 3-Butynyl.
Ein carbocyclischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein mono-, bi- oder polycyclischer Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Cycloalkadienylrest, oder ein entsprechender aromatische Ringe enthaltender Arylrest. Bevorzugt sind Reste mit höchstens 12 Ringkohlenstoffatomen und 3- bis 8-, vorzugsweise 5- und/oder 6-gliedrigen Ringen, wobei sie auch einen oder mehrere acyclische Reste, z.B. die oben genannten, und insbesondere die Niederalkylreste, oder weitere carbocyclische Reste tragen können. Carbocyclisch-acyclische Reste sind solche, in welchen ein acyclischer Rest, insbesondere einer mit höchstens 7, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoraen, einen oder mehrere carbocyclische, gegebenenfalls aromatische Reste der obigen Definition trägt. Insbesondere sind Cycloalkyl-niederalkyl- und Arylniederalkylreste, sowie ihre im Ring und/oder Seitenkette ungesättigten Analogen, zu erwähnen.
Cycloalkyl ist z.B. Cyclopentyl und Cyclσhexyl, sowie Bicyclo-[2,2 ,2]octyl, 2-Bicyclo[2 ,2 , 1 ]heptyl und Adamantyl , ferner auch 4,4-Dimethylcyclohexyl und 2,4,4,6-Tetramethylcyclohexyl; Cycloalkenyl ist z.B. einer der bereits genannten Cycloalkylreste, der eine Doppelbindung in 1-, 2- oder 3-Stellung trägt, wie 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl und 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl. Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. (Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclσhexyl-) -methyl, -1- oder -2-ethyl bzw. -vinyl, -1-, -2- oder -3-proρyl bzw. -allyl, ferner auch Dicyclohexylmethyl und Trlcyclohexylmethyl; Cycloalkenyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. 1-, 2- oder 3-Cycloρentenyl- oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl-methyl, -1- oder -2-ethyl bzw. -vinyl, 1-, -2- oder -3-ρropyl bzw. -allyl.
Ein Arylrest ist in erster Linie ein Phenyl, ferner ein Naphthyl, wie 1- oder 2-Naρhthyl, ein Biphenylyl, wie insbesondere 4-Blphenylyl, weiter auch ein Tolyl, wie o-, m- und p-Tolyl, und ein Xylyl.
Aryl-niederalkyl- und -niederalkenyl-Reste sind z.B. Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl, wie z.B. Benzyl, 1-oder 2-Phenylethyl, 1-, 2- oder 3-Phenylproρyl, Diphenylmethyl (d.h. Benzhydryl), Trityl und 1- oder 2-Naρththylmethyl, bzw. Styryl oder Cinnamyl.
Heterocyclische Reste, einschliesslich der heterocyclisch-acyclischen Reste, sind insbesondere monocyclische, aber auch bi- oder polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte heterocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenenfalls, z.B. wie die obengenannten carbocyclischen oder Arylreste, weitere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste tragen können und mono-di-oder polysubstituiert sein können. Der acyclische Teil in heterocyclisch-acyclischen Resten hat z.B. die für die entsprechenden carbocyclisch-acyclischen Reste gegebene Bedeutung. In erster Linie sind es unsubstituierte oder substituierte monocyclische monoaza-, monothia- oder monooxacyclische Reste, wie Aziridinyl, Oxiranyl und Thiiranyl, und insbesondere heterocyclische Reste aromatischen Charakters, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyrryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ferner Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl; bicyclische monoaza-, monooxa- oder monothiacyclische Reste, wie Indolyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl; monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder thiadiazacyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl, Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. l,2,4-Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl, z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3-oder 4-Isothiazolyl oder 1,2,4- oder 1 ,3,4-Thiadiazolyl, z.B. 1 ,2,4-Thiadiazol-3-yl oder 1 , 3,4-Thiadiazol-2-yl; oder bicyclische diaza-, oxaza-oder thiazacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Tetrahydrothienyl, Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, ryrrolidinyl, wie 2-Pyrrolidinyl, Tetrahydropyridyl, wie 1,2,3,4- oder 1 ,2, 3,6-Tetrahydropyrid-2-yl, oder Piperidyl, wie 2-, 3- oder 4-Piperidyl, ferner auch Morpholinyl, Thlomorpholinyl, Piperazinyl und 2-N,N'-Bis-niederalkylρiρerazinyl, wie insbesondere 2-N,N'-Dimethylpiperazinyl. Diese Reste können auch einen oder mehrere acyclische, carbocyclische oder heterocyclische Reste, insbesondere die oben genannten, tragen. Hetercyclischacyclische Reste sind insbesondere von acyclischen Resten mit höchstens 7, vorzugsweise mit 1 - 4 Kohlenstoffatoraen, z.B. von den oben genannten, abgeleitet und können einen, zwei oder mehrere heterocyclische Reste, z.B. die oben genannten, tragen.
Wie bereits erwähnt wurde, kann ein Hydrocarbyl (einschliesslich eines Heterocyclyls) durch einen, zwei oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Substituenten, z.B. freie oder veretherte Hydroxylgruppen, Halogenatome (wie Chlor, Fluor oder Brom), Ketogruppen, sowie freie und funktionell abgewandelte Carboxylgruppen (z.B. Carbamoylgruppen und veresterte Carboxylgruppen) substituiert sein.
Eine im Hydrocarbyl als Substituent vorliegende veretherte Hydroxylgruppe ist z.B. eine Niederalkoxygruppe, wie Methoxy-, Ethoxy- und tert-Butoxygruppe, sowie eine gegebenenfalls durch Nitro, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Halogene substituierte Phenoxy-, Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe. Eine als Substituent im Hydrocarbyl vorliegende veresterte Carboxylgruppe ist insbesondere eine solche, in welcher das Wasserstoff durch einen der oben beschriebenen unsubstituierten Kohlenstoffreste, vor allem ein Niederalkyl oder Phenylniederalkyl ersetzt ist (z.B. Methoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl).
Bevorzugte Acylreste Ac1, Ac2 und Ac3 leiten sich von unsubstituierten und substituierten Monocarbonsauren und Dicarbonsauren mit 1 bis 20 C-Atomen ab. Dazu gehören einerseits insbesondere Reste acyclischer Monocarbonsäuren, wie Alkanoylreste von Niederalkancarbonsäuren, (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl [2,2-Dimethylpropanoyl] und Hexanoyl [Caproyl]), von Alkan-und Alkensäuren mittlerer Länge (z.B. Heptanoyl, Octanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Lauroyl bzw. ein Alkenoyl, wie 10-Undecenoyl) und von höheren Alkancarbonsäuren (z.B. Myristoyl, Palmitoyl und Stearoyl) bzw. von ihren ungesättigten Analogen (Alkenoyl-, Alkadienoyl und Alkatrienoylreste, wie Oleoyl, Elaidoyl, Linoleoyl [9,12-Octadecadienoyl] bzw. Linolenoyl [9,12,15-Octadecatrienoyl]), wobei alle diese Reste auch substituierte Analoge mit den obengenannten Substituenten bilden können, beispielsweise halogenierte, wie chlorierte und broraierte Alkanoylreste (z.B. Chloracetyl, Bromacetyl und α-Bromisovaleryl), Hydroxyalkanoylreste und ihre veretherten Analoga (z.B. Lactoyl, Ricinoleoyl [d-12-Hydroxyoleoyl] bzw. 2-Methoxy- oder 2-Ethoxypropanoyl), Ketoalkanoylreste (z.B. Lävulinoyl), sowie gegebenenfalls veresterte ω-Carboxyalkanoylreste ( insbesondere ω-Niederalkoxycarbonylalkanoylreste), d.h. monovalente Acylreste aliphatischer Dicarbonsauren (z.B. der Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Suberin-, Aze- lain-, Sebacin- und Erucasäure), welche am endständigen Carboxyl gegebenenfalls durch Niederalkanole (wie Methanol, Ethanol oder tert-Butylalkohol) oder durch gegebenenfalls substituierte Benzylalkohole verestert sind. Zu bevorzugten Acylresten gehören auch Reste carbocyclischer und carbocyclisch-acyclischer Carbonsäuren, insbesondere monocyclische und bicyclische Arylcarbonyl- (Aroyl-) -Reste (z.B. Benzoyl, o-, m-und p-Toluoyl, und 1- oder 2-Naphthoyl) und araliphatische Reste, wie Aralkylcarbonyl ud Aralkenylcarbonyl (z.B. Phenylacetyl, 1- und 2-Phenylpropionyl, bzw. Cinnamoyl), welche alle im aromatischen Ring auch 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen können, wie Nitro (z.B. 4-Nitrobenzoyl), Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor (z.B. 4-Chlorbenzoyl und 4-Fluorbenzoyl), Hydroxyl (z.B. Salicyloyl oder 4-Hydroxybenzoyl), verethertes Hydroxyl, insbesondere Niederalkoxy, wie Methoxy (z.B. Anisoyl, Veratroyl und Piperonyloyl), und Carboxyl (z.B. Phthaloyl, Isophthaloyl und Terephthaloyl), insbesondere in veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl. Zu bevorzugten Acylresten heterocyclischer Carbonsäuren gehören beispielsweise 2-Furoyl, 2-Thenoyl, Pyrrol-2-carbonyl, Nicotinoyl und Isonicotinoyl.
Von gemischten Triacylaten der Formel I, d.h. solchen, worin Acylreste Ac1, Ac2 und Ac3 nicht alle dieselbe Bedeutung haben, kommen insbesondere solche in Betracht, deren Acylreste sich von unsubstituierten linearen aliphatischen Monocarbonsauren (Fettsäuren), z.B. den obengenannten, ableiten, wobei vorzugsweise mindestens eine davon eine mittellange oder höhere aliphatische Monocar bonsäure ist. Ueblicherweise kommen jedoch solche gemischten Triacylate als Bestandteil praktisch untrennbarer Gemische mit anderen Isomeren vor, in welchen zwar dieselben 3 Acylreste vorhanden sind, aber jedes der Symbole Ac1, Ac2 und Ac3 für jeden beliebigen dieser Acylreste stehen kann. Dementsprechend ist die Bezeichnung ein "0,0',0"-(Ac1, Ac2, Ac3)-Desferrioxamin B", wie beispielsweise 0,0',0"-(Lauroyl, Palmitoyl, Stearoyl)-, 0,0',0"-(Dibutyryl, Octanoyl)-, 0,0',0"-(Diacetyl, Oleoyl)- und 0,0',0"-(Valeryl, bis-10-Undecenoyl)-desferrioxamin B, nicht nur als Bezeichnung für eine individuelle Verbindung mit unbestimmter Zuordnung der Acylgrupen zu einzelnen 0-Atomen zu verstehen, sondern als Sammelbegriff für das ganze Isomerengeraisch enthaltend die Gesamtheit isomerer
Verbindungen mit beliebiger Kombination von 0, 0', und 0" mit Ac1, Ac2 und Ac3 auszulegen. Analog kombinierte Polyacylate und ihre
Isomerengemische kommen sehr häufig in der Natur, z.B. als Wachse und Fette, speziell Triglyzeride, vor, und es ist bekannt, dass es infolge der prinzipiellen Aehnlichkeit der Fettsäuren untereinander für die gesamten Eigenschaften eines Acylats praktisch belanglos ist, ob ein spezifisches Hydroxyl mit diesem oder jenem Acylrest der gegebenen Auswahl verestert ist. Einzelne Isomere sind in ihrem physikalischen, chemischen und biologischen Verhalten so ähnlich , dass die Eigenschaften eines solchen Isomerengemisches in der Regel dem Durchschnittswert von Einzelbeiträgen individueller Komponenten (Acylreste) entsprechen. Die Einzelkomponenten eines solchen Gemisches, sowie, nach Hydrolyse, die einzelnen Acylreste kann man durch moderne analytische Trennmethoden, wie Gaschromatographie (GLC) oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) qualitativ und quantitativ analytisch erfassen, zur allgemeinen Charakterisierung genügen jedoch oft klassische analytische Methoden, wie sie z.B. in der Technologie der Fettverarbeitung geläufig sind, wie die Bestimmung der Säurezahl, Verseifungszahl, Hydrierzahl oder Jodzahl usw. Besonders bevorzugte Triacylate der Formel I sind solche, worin Ac1, Ac2 und Ac3 jedes für denselben Acylrest, insbesondere einen der obengenannten, der sich von einer unsubstituierten, vorzugsweise gesättigten, aliphatischen Monocarbonsaure mit höchstens 18 C-Atomen ableitet, steht, in erster Linie diejenigen, worin Ac1, Ac2 und Ac3 je für Acetyl, Butyryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Palmitoyl oder
Stearoyl steht.
Besonders bevorzugt sind auch Triacylate der Formel I, worin Ac1, Ac2 und Ac3 je für ein monocyclisches Aroyl oder Arylniederalkanoyl, vor allem Benzoyl und Phenylacetyl, steht, wobei diese im Ring durch
Methyl, Methoxy, Chlor und/oder Nitro substituiert sein können, aber vorzugsweise unsubstituiert sind.
Besonders bevorzugt sind die in den Beispielen genannten 0,0',0"- Triacylate von Desferrioxamin B.
Salze von Verbindungen der obigen Formel I sind Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie Sulfonsäuren, wie aromatischen Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, oder insbesondere aliphatischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und Ethan-1,2-disulfonsäure, sowie auch Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, inkl. auch solcher Säureadditionssalze, die als Zwischenprodukte, z.B. bei der Reinigung der neuen Verbindungen oder zu ihrer Identifikation verwendet werden können, sind vorausgehend und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle Eigenschaften, in erster Linie pharmakologische Wirkungen auf, indem sie eine physiologische Wirkung zeigen, die im Grundcharakter der Wirkung des Desferrioxamins B ähnlich ist. Sie können deshalb in ähnlichen therapeutischen Indikationen wie dieses, jedoch mit dem wesentlichen Vorteil der oralen Verabreichung, angewendet werden, z.B. insbesondere zur Behandlung von Funktionsstörungen, in denen die Konzentration des dreiwertigen Eisens (Fe3+-Ions) in Körperzellen übernormal hoch ist, wie bei Hämochromatose und Hämosiderose. Indem sie überdies noch in ähnlicher Weise auch Aluminium-Ionen, wie z.B. bei Dialyse-Encephalopathie, Osteomalacia und der Alzheimer-Krankheit, binden, können sie auch in diesen Indikationsbereichen mit Erfolg eingesetzt werden. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer therapeutisch wertvoller Verbindungen dienen.
Erfindungsgemäss werden 0,0'0"-Acylate der Formel I unter Anwendung konventioneller, z.B. aus der Peptidchemie allgemein bekannter Analogieverfahren hergestellt, indem man in einer entsprechenden Verbindung mit geschützter Aminogruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
worin Ac1, Ac2 und Ac3 die obengenannten Bedeutungen haben und X eine Aminoschutzgruppe ist, die Aminogruppe durch Abspaltung der
Schutzgruppe freisetzt und gewünschtenfalls eine als Base erhaltene
Verbindung der Formel I in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in freie Base umwandelt. Die Bedeutung des Symbols X entspricht umfänglich derjenigen der Aminoschutzgruppen, welche bei der Synthese der Peptidkette verwendet werden und einschliesslich entsprechender Abspaltungsmethoden in Uebersichtsreferaten und Nachschlagewerkenk, wie Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie; 4. Auflage, Band 15/1 und II, E. Wünsch (Herausgeber): Synthese von Peptiden (Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; 1974), ausführlich beschrieben sind. Vorzugsweise werden acidolytisch und neutral abspaltbare Aminoschutzgruppen verwendet.
Bevorzugte Aminoschutzgruppen X leiten sich von Kohlensäuremonoestern ab, die der Teilformel Ro-O-CO- entsprechen, worin Ro ein neutral und/oder acidolytisch abspaltbares Hydrocarbyl ist.
Ein solches Hydrocarbyl Ro ist z.B. ein mono- oder bicyclisches α-Arylniederalkyl Ra (d.h. ein solches, worin das Aryl und das Sauerstoffatom der Oxycarbonylgruppe an dasselbe Kohlenstoffatom des Niederalkyls gebunden sind, wobei als Aryl auch ein einfaches Heterocyclyl, wie 2-Furyl, stehen kann), insbesondere ein α-Phenylniederalkyl bzw. α-(2-Furyl)-niederalkyl, in erster Linie Benzyl bzw. Furfuryl. Entsprechende Acylreste Ra-O-CO- sind beispielsweise gegebenenfalls im aromatischen Ring durch Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl (d.h. Carbobenzoxy) , p-Brom- oder p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und p-Tolyloxycarbonyl, bzw. Furfuryloxycarbonyl, sowie auch 2-(4-Biphenylyl)-2-propyloxycarbonyl und ähnliche Aralkoxycarbonylreste. Diese Reste lassen sich, wie noch weiter unten näher beschrieben wird, unter neutralen Bedingungen hydrogenolytisch, oder aber vorzugsweise acidolytisch abspalten. Ein weiteres solches Hydrocarbyl Ro ist ein sekundäres oder, vorzugsweise, tertiäres Alkyl oder Cycloalkyl Rb, insbesondere ein solches mit höchstens 12 C-Atomen, wie sie auch oben genannt wurden. Ein entsprechender Acylrest Rb-O-CO- ist beispielsweise vor allem das tert-Butoxycarbonyl, oder auch ein analoger Rest, wie Isopropyloxycarbonyl, tert-Amyloxycarbonyl (d.h. 1,1-Dimethylpropyloxycarbonyl), Diisopropylmethoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, d-Isobornyloxycarbonyl und Adamamtyloxycarbonyl. Diese Reste lassen sich, wie noch weiter unten näher beschrieben wird, vornehmlich unter sauren Bedingungen (acidolytisch) abspalten.
Ein noch weiteres Hydrocarbyl Ro ist ein ß-(Trihydrocarbylsilyl)-ethoxycarbonylrest Rc , der in ß-Stellung eine mit drei unsubstituierten C1-6-Kohlenwasserstoffresten substituierte Silylgruppe, wie
Triphenylsilyl-, Dimethyl-butyl-silyl- oder vor allem Trimethylsilylgruppe, trägt. Entsprechende Acylreste Rc-O-CO-, d.h. ß-(Trihydrocarbylsilyl)-ethoxycarbonylreste, wie ein ß-(Triniederalkylsilyl)-ethoxycarbonyl, z.B. insbesondere ß-(Trimethylsilyl)-ethoxycarbonyl, bilden mit der zu schützenden Aminogruppe entsprechende ß-Trihydrocarbylsilyl-ethoxycarbonylaminogruppen (z.B. die ß-Trimethylsilylethoxycarbonylaminogruppe). Sie sind unter den Bedingungen der sauren Hydrolyse und der Hydrogenolyse zwar beständig, aber lassen sich unter ganz spezifischen, sehr milden Bedingungen durch Einwirkung von Fluoridionen abspalten, wie noch weiter unten näher beschrieben wird.
Als Hydrocarbyl Ro ist auch Allyl hervorzuheben. Das entsprechende Allyloxycarbonyl lässt sich nicht nur acidolytisch, sondern besonders auch unter sehr milden neutralen Bedingungen mit Dimedon oder durch die spezifische reduktive Einwirkung von Tributylzinnhydrid unter Katalyse mit Palladium-(O)-tetrakis-(triphenylρhosphin)-Komplex abspalten. Unter geeigneten Aminoschutzgruppen X kommt auch in Betracht eine durch Methyl, Methoxy, Halogene und/oder Nitro substituierte, oder vorzugsweise die unsubstituierte Trityl- (Triphenylmethyl-) Gruppe, welche unter sehr milden Bedingungen, wie bereits mit ca. 50 %-iger Essigsäure, solvolytisch (acidolytisch) abspaltbar ist.
Unter Aminoschutzgruppen X sind auch im Ring substituierte Phenylsulfenylgruppen, wor allem die 2-Nitrophenylsulfenylgruρρe o-O2N-C6H4-S-, zu erwähnen; die letztgenannte ist z.B. nicht nur durch eine säurekatalysierte Solvolyse oder Acidolyse, bei der bereits Pyridiniumchlorid als Säure genügt, abspaltbar, sondern sie unterliegt auch in schonender Weise der Mercaptolyse, z.B. mit Phenylmercaptan, unter neutralen Bedingungen.
Als Aminoschutzgruppe X ist auch Formyl zu erwähnen, welches nicht nur unter sauren Bedingungen, sondern auch durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid abspaltbar ist.
Die engere Auswahl der Schutzgruppe X richtet sich nach den jeweiligen Eigenschaften der Acylgruppen, insbesondere nach ihrer Stabilität unter den Reaktionsbedingungen für die Abspaltung der Schutzgruppe.
Die Abspaltung der Schutzgruppe X erfolgt in der allgemein bekannten Weise, wobei spezifische Bedingungen für einzelne Strukturtypen in der einschlägigen Literatur (siehe z.B. Houben-Weyl, loc. cit.) bis ins Detail beschrieben sind. Die Acidolyse (einschliesslich saurer Hydrolyse) wird z.B. mit Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, wie mit Salzsäure, und bei säureempfindlichen Schutzgruppen auch mit einer niederaliphatischen Carbonsäure, wie Ameisensäure und/oder Essigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser und/oder von einem polyhalogenierten Niederalkanol oder Niederalkanon, wie 1,1,1,3,3,3-Hexafluorρropan-2-ol oder Hexafluoraceton, durchgeführt. Die neutral abspaltbaren Gruppen, insbesondere solche, die Benzylreste enthalten, werden vorzugsweise hydrσgenolytisch, z.B. durch Hydrierung unter Palladium-Katalyse, entfernt. Die ß-Silylethoxycarbonylgruppen werden vorzugsweise mit Fluoridionenabgebenden Mitteln, z.B. mit Fluoriden quaternärer organischer Basen, wie Tetraethylammoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in neutralen organischen Lösungsmitteln abgespalten.
Je nach Arbeitsweise erhält man die Endstoffe der Formel I in Form von Basen oder Säureadditionssalzen. Aus den Säureadditionssalzen können in an sich bekannter Weise die Basen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzen mit Säuren, z.B. mit solchen, die die oben genannten Salze bilden, therapeutisch anwendbare Säureadditionssalze gewinnen.
Ausgangsstoffe der Formel II, sofern sie nicht bekannt, bzw. beschrieben sind, kann man in an sich bekannter Weise unter Anwendung allgemeiner Methoden, wie sie z.B. insbesondere in der Peptidchemie geläufig sind, erhalten. Dabei wird z.B. vornehmlich so vorgegangen, dass man im unsubstituierten Desferrioxamin B in erster Stufe die freie Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert und anschliessend in einer zweiten Stufe die freien Hydroxylgruppen acyliert. In der ersten Stufe wird beispielsweise Desferrioxamin B (als freie Base oder Säureadditionssalz) mit einem Aminoschutzgruppe-einführenden Reaktionsmittel behandelt, vorzugsweise unter Bedingungen, die zur selektiven Funktionalisierung der Aminogruppe unter Erhaltung freier Hydroxylgruppen führen. Dies erfolgt vornehmlich beispielsweise durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäureester der oben charakterisierten Formel Ro-O-CO-Cl in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem Säureanhydrid, wie Di-tert-butylcarbonat der Formel tert-Bu.O.CO.O.CO.O. tert-Bu, oder auch mittels Aktivester der Formel Ro-O-CO-Z, worin Ro die obengenannte Bedeutung hat und Z eine Aktivierungsgruppe, wie ein gegebenenfalls substituierter (z.B. durch Methyl, Methoxy, Halogene und insbesondere Nitro, wie insbesondere 4-Nitro) Phenoxyrest. Durch Behandlung von Desferrioxamin B mit entsprechenden Chloriden unter bekannten allgemeinen Bedingungen werden auch andere Aminoschutzgruppen X, insbesondere diejenigen vom Trityl- und Phenylsulfenyl-Typ, eingeführt. Im zweiten Schritt wird das Zwischenprodukt der Formel
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worin X eine oben charakterisierte Aminoschutzgruppe ist, durch konventionelle Methoden, insbesondere mit einem gewünschten Säureanhydrid oder Säurechlorid unter basischen Bedingungen, zum entsprechenden N-geschützten 0,0',0"-Triacylat der Formel II acyliert.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, zum Beispiel eines Salzes, verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine der neuen Verbindungen der Formel I enthalten, insbesondere in erster Linie Zusammensetzungen zur enteralen, wie insbesondere oralen Verabreichung. Die Präparate enthalten den Wirkstoff allein oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der zu behandelnden Krankheit, sowie von Spezies, deren Alter, Gewicht und individuellem Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten von etwa 5 % bis etwa 95 % des Wirkstoffs, wobei einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 90 % und nicht-einzeldosierte Applikationsformen vorzugsweise etwa 5 % bis etwa 20 % Wirkstoff aufweisen; pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten oder Kapseln, enthalten von etwa 0,10 g bis etwa 2 g, vorzugsweise von etwa 0,2 g bis etwa 1 g des Wirkstoffs.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-, oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Anwendung, erhalten, indem man den Wirkstoff mit einem oder mehreren festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht, gegebenenfalls durch Zugabe von zusätzlichen Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragees-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Zusätzliche Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol.
Dragees-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Weitere orale Applikationsformen sind z.B. in üblicher Weise bereitete Sirups, die den Wirkstoff z.B. in suspendierter Form und in einer Konzentration von ca. 5 % bis 20 %, vorzugsweise ca. 10 % oder in einer ähnlichen Konzentration, die z.B. beim Abmessen von 5 oder 10 ml eine geeignete Einzeldosis ergibt, enthalten. Ferner kommen z.B. auch pulverförmige oder flüssige Konzentrate zur Bereitung von Shakes, z.B. in Milch, in Betracht. Solche Konzentrate können auch in Einzeldosismengen abgepackt sein.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, bei denen, wie oben beschrieben worden ist, ein Ueberschuss von Eisen(III) oder Aluminium im Körper vorhanden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise peroral, verabreicht. Dabei verwendet man in erster Linie die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, wobei man einem Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht eine tägliche Dosis von etwa 0,5 g bis etwa 15 g, vorzugsweise von etwa 1,5 g bis etwa 7,5 g einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: 0,0',0"-Triρivaloyl-desferrioxamin B-Hydrochlorid. Eine Lösung von 7,9 g (7,9 mMol) N-tert-Butoxycarbony1-0,0',0"-tripivaloyl-desferrioxamin B in 80 ml Methylenchlorid wird mit 80 ml einer wasserfreien 0,5N-Lösung von Chlorwasserstoff in Methylenchlorid versetzt und 2,5 Stunden bei 22° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 ml Ethylacetat verdünnt und im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird mit Gemischen von Ether-Petrolether digeriert und an Kieselgel chromatographiert; Elution mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol (80:20) ergibt die Titelverbindung in praktisch reinem Zustand. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Rf: 0,52-0,55 in Chloroform-Methanol (9:1).
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
a) N-tert-Butoxycarbony1-desferrioxamin B: Eine Suspension von 59,7 g (100 mMol) Desferrioxamin B-Hydrochlorid in 900 ml eines Gemisches (v/v) von Dioxan-Wasser (2:1) wird mit 10,6 g (100 mMol) wasserfreiem Natriumcarbonat und 26,6 ml (123 mMol) Di-tert-butyldicarbonat versetzt und 1,75 Stunden bei 35-40° gerührt. Die entstandene klare blassgelbe Lösung wird bei etwa 50° (Badtemperatur) im Vakuum zur Trockne eingeengt; der kristalline Rückstand wird bei 50° in 150 ml Methanol suspendiert, abgekühlt, mit 1 Liter Diethylether versetzt und 0,5 Stunden bei 22° stehen gelassen. Die Kristalle werden abgenutscht und mit 500 ml Diethylether gewaschen, womit sie 59,9 g der Titelverbindung, Smp. 133-137° ergeben; aus der eingeengten Mutterlauge können in analoger Weise mit Methanol-Diethylether noch weitere 8,7 g Kristalle eines weniger reinen Produkts gewonnen werden. b) N-tert-Butoxycarbony1-0,0',0"-tripivaloyl-desferrioxamin B: Eine Lösung von 9,9 g (15 mMol) N-tert-Butoxy-desferrioxamin B in 25 ml absolutem N,N-Dimethylformamid und 8,9 ml (60 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wird bei 0° mit 9,2 ml (75 mMol) Pivalinsäurechlorid versetzt und ohne weitere Kühlung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in ein Gemisch von je 300 ml 0,3-molarer wässriger Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und Ethylacetat gegossen. Nach Sättigen mit Natriumchlorid trennt man die Phasen und extrahiert die untere noch zweimal mit Ethylacetat nach. Die organischen Auszüge werden mit 0,3-molarer Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum harzartigen Rohprodukt eingedampft. Chromatographie an der 30-fachen Menge Kieselgel gibt in den mit Methylenchlorid-Methanol (95:5) eluierten Fraktionen die gewünschte Titelverbindung. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Rf : 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6)
Beispiel 2: 0,0',0"-Triacetyl-desferrioxamin B-Methansulfonat.
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 7,3 mMol
N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-triacetyl-desferrioxamin B mit
16,5 mMol Methansulfonsäure umgesetzt und zur obigen Titelverbindung verarbeitet. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel): Rf : 0,52-0,55; Chloroform-Methanol (9:1).
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
In analoger Weise wie im Beispiel 1b und unter Anwendung derselben Mengen der Komponenten wird N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel la) mit 7,5 mMol Acetylchlorid umgesetzt und zum N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-triacetyl-desferrioxamin B verarbeitet. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Rf: 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6).
Beispiel 3: 0,0',0"-Tribenzoyl-desferrioxamin B-Hydrochlorid In analoger Weise , wie im Beispiel 1 beschrieben, wird bei Einhaltung derselben äquivalenten Mengen N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-tribenzoyl-desferrioxamin B mit Chlorwasserstoff umgesetzt und zur obigen Titelverbindung verarbeitet. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Rf: 0,52-0,55; Chloroform-Methanol (9:1)
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
In analoger Weise wie im Beispiel lb und unter Anwendung derselben Mengen der Komponenten wird N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel 1a) mit 7.5 mMol Benzoylchlorid umgesetzt und zum N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-tribenzoyl-desferrioxamin B umwandelt. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Rf: 0,40-0,45; Toluol-Aceton (4:6).
Beispiel 4: 0,0',0"-Trioctanoyl-desferrioxanin B-Trifluoracetat Zu einer Lösung von 2,08 g (2,0 mMol) N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-trioctanoyl-desferrioxamin B in 10 ml Toluol und 1,5 ml (3,8 mMol) Anisol wird bei 2°C während 3 Minuten 6,0 ml (80,8 mMol) Trifluoressigsäure zugetropft und das Reaktionsgemisch eine Stunde bei einer Temperatur unterhalb 10°C gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz bei 45-50°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung resultiert. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Rf : 0,02; Chloroform-Aceton (70:30).
In analoger Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, werden aus dem obengenannten Ausgangsstoff mit Chlorwasserstoff das Hydrochlorid und mit Methansulfonsäure das Methansulfonat des 0,0',0"-Trioctanoyl-desferrioxamins B erhalten. Der als Ausgangsstoff verwendete N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"- trioctanoyl-desferrioxamin B kann folgendermassen erhalten werden:
Eine intensiv gerührte Suspension von 13,22 g (20 mMol) N-tert-Butoxycarbonyl-desferrioxamin B (siehe Beispiel la) in 100 ml Dichlormethan, 500 ml Tetrahydrofuran, 250 ml Dioxan und 11,2 ml (80 mMol) Triethylamin wird bei 23°C während 25 Minuten mit einer Lösung von 12,1 ml (70,7 mMol) Octanoylchlorid in 20 ml Dichlormethan tropfenweise behandelt und zusätzlich bei Raumtemperatur weitere 6 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden im Wasserstrahlvakuum entfernt, der Rückstand mit 50 ml Wasser vermischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Auszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel im Vakuum befreit, in Dichlormethan gelöst und über Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit Gemischen von Dichlormethan-Isopropylalkohol (95:5) und Abdestillieren der Lösungsmittel wird das gewünschte N-tert-Butoxycarbonyl-0,0',0"-trioctanoyl-desferrioxamin B als dickes Oel erhalten, welches allmählich zu Kristallen, Smp. 47-50°C, erstarrt. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) : Rf : 0,27; Chloroform-Aceton (70:30).
Beispiel 5: Herstellung von 1000 Kapseln mit 260 mg des Wirkstoffes (z.B. 0,0',0"-Trioctanol-desferrioxamin B) pro Kapsel
Zusammensetzung
Wirkstoff 260 g
Talk 36 g
Weizenstärke 24 g
Magnesiumstearat 16 g
Laktose 4 g
340 g Zubereitung
Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,6 mm getrieben und gründlich gemischt. Mit je 340 mg dieser Mischung werden mit einer Kapselfüllmaschine Gelatine-Kapseln bereitet.
Beispiel 6: Herstellung von 1000 Kapseln enthaltend 105 mg des Wirkstoffes (0,0',0"-Triρivaloyl-desferrioxarain B) pro Kapsel
Zusammensetzung
Wirkstoff 105 g
Ethylcellulose 3 g
Stearinsäure 3 g
111 g
Zubereitung
Die Ethylcellulose und die Stearinsäure werden in 120 ml Methylenchlorid gelöst, mit dem Wirkstoff versetzt, und die Masse wird durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite bei einer Temperatur von ca. 40° geschlagen, wobei das Methylenchlorid verdampft. 111 mg des erhaltenen Granulates werden in Gelatine-Kapseln zu 0,5 ml mit Hilfe einer Kapsel-Abfüllmaschine abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Ein 0,0',0"-Triacyl-desferrioxamin B der Formel
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worin Ac1, Ac2 und Ac3 unabhängig voneinander je ein Acylrest einer
Carbonsäure mit 1-24 C-Atomen ist, und seine Salze.
2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Ac1, Ac2 und Ac3 je der
Acylrest einer unsubstituierten aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-18 C-Atomen oder ein monocyclisches Aroyl oder Arylniederalkanoyl ist, welches im Ring durch Nitro, Chlor, Methyl und/oder Methoxy substituiert sein kann.
3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Ac1, Ac2 und Ac3je ein
Niederalkanoyl ist.
4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Ac1, Ac2 und Ac3 je ein
Alkanoyl oder Alkenoyl mittlerer Länge ist.
5. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Ac1, Ac2 und Ac3 je ein
Acylrest einer unsubstituierten linearen aliphatischen Monocarbonsäure ist, wobei nicht alle Reste gleich sind und mindestens einer davon 7-24 C-Atomen enthält.
6. Eine Verbindung gemäss Anspruch 5 im Gemisch mit isomeren Triacylaten.
7. 0,0',0"-Tripivaloyl-desferrioxamin B.
8. 0,0',0"-Triacetyl-desferrioxamin B.
9. 0,0',0"-Tribenzoyl-desferrioxamin B.
10. 0,0',0"-Trioctanoyl-desferrioxamin B.
11. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 2-10 in Form eines pharmakologisch anwendbaren Säureadditionssalzes.
12. Verfahren zur Herstellung eines 0,0',0"-Triacyl-desferrioxamins B der Formel
Figure imgf000028_0001
worin Ac1 , Ac2 und Ac3 unabhängig voneinander je ein Acylrest einer
Carbonsäure mit 1-24 C-Atomen ist, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden Verbindung mit geschützter Aminogruppe der Formel
Figure imgf000028_0002
worin Ac1, Ac2 und Ac3 die obengenannten Bedeutungen haben und X eine Aminoschutzgruppe ist, die Aminogruppe durch Abspaltung der
Schutzgruppe freisetzt und gewünschtenfalls eine als Base erhaltene
Verbindung der Formel I in ein Salz, oder ein erhaltenes Salz in freie Base umwandelt.
13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in den Ansprüchen 2-11 charakterisierte Verbindung der Formel I herstellt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäss Anspruch 1.
15. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 14 zur enteralen Verabreichung.
16. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss Anspruch 14 auf nicht-chemischem Wege.
17. Anwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-11 zur Behandlung von krankhaften Zuständen in Warmblütern einschliesslich Menschen, welche mit Ueberschuss an Eisen(III) oder Aluminium im Körper zusammenhängen oder durch Eisen(III)-abhängige Mikroorganismen verursacht sind.
18. Medizinisches Verfahren zur Behandlung von krankhaften Zuständen in Warmblütern einschliesslich Menschen, welche mit Ueberschuss an Eisen(III) oder Aluminium im Körper zusammenhängen oder durch Eisen(III)-abhängige Mikroorganismen verursacht sind, gekennzeichnet durch die Verabreichung einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 1 allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss Anspruch 12.
19. Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen der Formel I.
20. Die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.
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