UA79824C2

UA79824C2 - 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders

Info

Publication number: UA79824C2
Application number: UAA200503861A
Authority: UA
Inventors: William Brown; Andrew Griffin; Nicklas Plobek; Cristopher Walpaul
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-11-07
Filing date: 2003-05-11
Publication date: 2007-07-25
Also published as: BR0315998A; NZ539483A; WO2004041800A1; CA2502733A1; SE0203300D0; EP1562922A1; AR041898A1; US7396834B2; AU2003274884A1; RU2326875C2; IS7864A; JP2006507296A; RU2005111983A; PL376895A1; US20060167004A1; AU2003274884B2; MXPA05004709A; KR20050072794A; CN100471844C; TW200418823A

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується нових сполук, способу їх отримання, їх застосування та фармацевтичних 2 композицій, що містять нові сполуки. Нові сполуки корисні у терапії, та зокрема для лікування болю, тривожності та функціональних шлунково-кишкових розладів. 3-рецептор ідентифіковано як такий, що грає роль у багатьох функціях організму, як-то циркуляторна та больова системи. Ліганди для б-рецептору можуть тому знайти потенційне застосування як аналгетики, та/або як антигіпертензивні засоби. Ліганди для б-рецептору, як також показано, мають імуномодуляторну активність.

Ідентифікація щонайменше трьох відмінних сукупностей опіоїдних рецепторів ( д,б та К) зараз добре встановлена, та усі три наявні як у центральній, так і у периферійній нервових системах багатьох видів, залучаючи людину. Аналгезію спостережено у різних тваринних моделях, коли активовано один або більше цих рецепторів.

За деякими винятками зараз доступні селективні опіоїдні 5-ліганди є пептидами та непридатні для то застосування системними шляхами. Одним прикладом непептидного б-агоністу є ЗМС80О |ВІЇвКУ Е .. еї аї., доигпаї ої Рпагтасоіоду та Ехрегітепіа!| Тнегареціїсв, 273(1), рр. 359-366(1995))|.

Багато сполук 5-агоністів, що ідентифіковано у рівні техніки, мають багато недоліків у тому, що вони потерпають від поганої фармакокінетики та не є аналгетиками при застосуванні системними шляхами. Також, 2ор Задокументовано, що багато цих сполук 5-агоністів виявляють значну конвульсійну дію при системному застосуванні. (Патент США Моб 130 222, Кобрегіз еї а), описує деякі 5-агоністи. Однак, все ще є необхідність у поліпшених 5-агоністах.

Якщо не визначено інше у цьому описі, застосована у цьому описі номенклатура взагалі відповідає су прикладам та правилам Мотепсіаїшге ої Огдапіс Спетівігу, зесіопз А, В, С, 0, Е, Е, та Н, Регдатоп Ргезв,

Охога, 1979, котру тут наведено як посилання, для ілюстрування хімічної структури. і9)

Термін "Су. або "Ст. груп", застосований поодинці або як префікс, стосується будь-якої групи, що має т-п атомів карбону.

Термін "вуглеводень", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується будь-якої структури, що «І містить тільки атоми карбону та гідрогену аж до 14 атоми карбону.

Термін "вуглеводневий радикал" або "гідрокарбіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, с стосується будь-якої структури, що є результатом видалення одного або більше гідрогенів від вуглеводню. с

Термін "алкіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять приблизно 1-12 атомів карбону. "Алкіл" може, як варіант, о Містити один або більше ненасичених зв'язків карбон-карбон. ча

Термін "алкілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентних лінійних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що містять приблизно 1-12 атомів карбону, котрий слугує для зв'язування двох структур разом. «

Термін "алкеніл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або розгалужених вуглеводневих радикалів, що мають щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містять с щонайменше приблизно 2-12 атомів карбону. ц Термін "алкініл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується одновалентних лінійних або "» розгалужених вуглеводневих радикалів, що мають щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон та містять щонайменше приблизно 2-12 атомів карбону.

Термін "циклоалкіл,, застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного -І кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що містить щонайменше приблизно 3-12 атомів карбону.

Термін "циклоалкеніл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного ї-о кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що має щонайменше один подвійний зв'язок карбон-карбон та містить

Ге | щонайменше приблизно 3-12 атомів карбону.

Термін "циклоалкініл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного о кільце-вмісного вуглеводневого радикалу, що має щонайменше один потрійний зв'язок карбон-карбон та містить

ГТ» приблизно 7-12 атомів карбону.

Термін "арил", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моно-валентного вуглеводневого радикалу, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець та має ароматичний характер, (наприклад, 4п2 делокалізованих електронів) та містить приблизно 5-14 атомів карбону.

Термін "арилен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентного вуглеводневого о радикалу, що має одне або більше поліненасичених карбонових кілець та має ароматичний характер, ко (наприклад, 4п42 делокалізованих електронів) та містить приблизно 5-14 атомів карбону, котрий слугує для зв'язування двох структур разом. во Термін "гетероцикл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується кільце-вмісної структури або молекули, що має один або більше мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та 5, як частину кільцевої структури, та залучаючи щонайменше приблизно 3-20 атомів у кільці(ях). Гетероцикл може бути насиченим або ненасиченим, містити один або більше подвійних зв'язків, та гетероцикл може містити більше одного кільця. Коли гетероцикл містить більше одного кільця, кільця можуть бути конденсованими або 65 неконденсованими. Конденсовані кільця загалом стосуються щонайменше двох кілець, що мають два спільних атоми. Гетероцикл може мати чи не мати ароматичний характер.

Термін "гетероароматичний", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується кільце-вмісної структури або молекули, що має один або більше мультивалентних гетероатомів, незалежно вибраних з М, О, Р та З, як частину кільцевої структури, та залучаючи щонайменше приблизно 3-20 атомів у кільці(ях), де кільце-вмісна структура або молекула має ароматичний характер (наприклад, 4п12 делокалізованих електронів).

Термін "гетероциклічна група," "гетероциклічний, або "гетероцикло", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалу, що походить від гетероцик-лу видаленням з нього одного або більше гідрогенів.

Термін "гетероцикліл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується моновалентного /о радикалу, що походить від гетероциклу видаленням з нього одного гідрогену.

Термін "гетероциклілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується двовалентного радикалу, що походить від гетероциклу видаленням з нього двох гідрогенів, котрий слугує для зв'язування двох структур разом.

Термін "гетероарил", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілу, що має /5 ароматичний характер.

Термін "гетероциклоалкіл", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілу, що не має ароматичного характеру.

Термін "гетероарилен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілену, що має ароматичний характер.

Термін "гетероциклоалкілен", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується гетероциклілену, що не має ароматичного характеру.

Термін "шести-членний", застосований як префікс, стосується групи, що має кільце, що містить 6 кільцевих атомів.

Термін "п'яти--ленний", застосований як префікс, стосується групи, що має кільце, що містить 5 кільцевих с ов атомів.

П'яти--ленним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що має 5 кільцевих атомів, де 1, 2 або З і) кільцеві атоми незалежно вибрано з М, О та 5.

Прикладами п'яти--ленних кільцевих гетероарилів є тіеніл, фурил, піроліл, імідазо-ліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, «г зо 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, та 1,3,4-оксадіазоліл. с

Шести-членним кільцевим гетероарилом є гетероарил з кільцем, що має 6 кільцевих атомів, де 1, 2 або З со кільцеві атоми незалежно вибрано з М, О та 5.

Прикладами шести--ленних кільцевих гетероарилів є піридил, піразиніл, піриміді-ніл, триазиніл та ме) піридазиніл. ї-

Термін "заміщений", застосований як префікс, стосується структур, молекул або груп, де один або більше гідрогенів заміщено одною або більше ("вуглеводневими групами, або одною або більше хімічними групами, що містять один або більше гетероатомів, вибраних з М, О, 5, Е, СІ. Вг, І, та Р. Приклади хімічних груп, що « містять один або більше гетероатомів, охоплюють -МО», -ОК, -СІ, -Вг, -І, -Р, -СЕз, -ФЩОК, -Ф(ФОН, -МН2, -5Н, -МНЕ, -МВ2, -58, -ВОЗН, -5028, -8(-О)В, -СМ, «ОН, -С(2О)ОК, -С(-О)МА?, -МВС(-О)В, оксо (-0), іміно ЩО

МК), тіо (55), та оксиміно (-М-ОК), де кожний "К" представляє С. вгідрокарбіл. Наприклад, заміщений феніл с 16 ц може стосуватися групи: нітрофеніл, метоксифеніл, хлорфеніл, амінофеніл, тощо, де нітро, метоксил, хлор, та "» аміногрупи можуть заміщувати будь-який придатний гідроген на фенільному кільці.

Термін "заміщений", застосований як суфікс першої структури, молекули або групи, а потім одної або більше 5 назв хімічних груп, стосується другої структури, молекули або групи, котра є результатом заміщення одного або -І більше гідрогенів першої структури, молекули або групи одною або більше названими хімічними групами. со Наприклад, "феніл, заміщений нітро" стосується нітрофенілу.

Гетероцикл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикли, як-то: азиридин, оксиран, тіран, азетидин, (ее) оксетан, тіетан, піролідин, піролін, імідазолідин, піразолідин, піра-золін, діоксолан, сульфолан з 50 2,З-дигідрофуран, 2,5-дигідрофуран тетрагідро-фуран, тіофан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідро-піридин, піперазин, морфолін, тіоморфолін, піран, тіопіран, 2,3-дигідропіран, тетрагідропіран, 1,4-дигідропіридин,

Чл» 1,4-діоксан, 1,3-діоксан, діоксан, гомопіперидин, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепін гомопіперазин, 1,3-діоксепан, 4,7-дигідро-1,3-діоксепін, та гексаметиленоксид.

На додаток, гетероцикл охоплює ароматичні гетероцикли, наприклад, піридин, пі-разин, піримідин, Піридазин, тіофен, фуран, фуразан, пірол, імідазол, тіазол, оксазол, піразол, ізотіазол, ізоксазол, 1,2,3-триазол, тетразол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,4-оксадіазол, іФ) 1,3,4-триазол, 1,3,4-тіадіазол, та 1,3,4-оксадіазол. ко На додаток, гетероцикл охоплює поліциклічні гетероцикли, наприклад, індол, індо-лін, ізоіндолін, хінолін, тетрагідрохінолін, ізохінолін, тетрагідроізохінолін, 1,4-бензодіоксап, кумарин, дигідрокумарин, бензофуран, бо 2,3-дигідробензофуран, ізобензо-фуран, хромен, хроман, ізохроман, ксантен, феноксатіїн, тіантрен, індолізин, ізоїндол, індазол, пурин, фталазин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, птеридин, фенан-тридин, перимідин, фенантролін, феназин, фенотіазин, феноксазин, 1,2-бензізоксазол, бензотіофен, бензоксазол, бензтіазол, бензімідазол, бензтриазол, тіоксантин, карбазол, карболін, акридин, піролізидин та хінолізидин.

На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклів, гетероцикл охоплює поліциклічні гетероцикли, де 65 конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець, та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють хінуклідин,

діазадици-кло|2,2,1|)гептан та 7-оксадицикло|2,2,1|гептан.

Гетероцикліл охоплює, наприклад, моноциклічні гетероцикліли, як-то: азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, піролідиніл. піролініл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, діоксоланіл, сульфоланіл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофаніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідро-піридиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піраніл, тіопіраніл, 2,3-дигідропіраніл, тетрагід-ропіраніл, 1,4-дигідропіридініл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксаніл, діоксаніл, гомопіперидиніл, 2,3,4,7-тетрагідро-1Н-азепініл, гомопіперазиніл, 1,3-діоксепаніл, 4,7-дигідро-1,3-діоксепініл, та гексаметиленоксидил. 70 На додаток, гетероцикліл охоплює ароматичні гетероцикліли або гетероарили, наприклад, піридініл, піразиніл, піримідініл, піридазиніл, тієніл, фурил, фуразаніл, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл та 1,3,4. оксадіазоліл.

На додаток, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли (залучаючи як ароматичні, так і неароматичні), наприклад, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, хінолі-ніл, тетрагідрохінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл, 1,4-бензодіоксаніл, кумариніл, дигідрокумариніл, бензофураніл, 2,3-дигідробензофураніл, ізобензофураніл, хроменіл, хроманіл, ізохроманіл, ксантеніл, феноксатіїніл, тіантреніл, індолініл, ізоіндоліл, індазо-ліл, пуриніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, фенантридиніл, перимідініл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, 1,2-бензізоксазоліл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензімідазоліл, бензтриазо-ліл, тіоксантиніл, карбазоліл, карболініл, акридиніл, піролізидиніл, та хінолізидиніл.

На додаток до вищеописаних поліциклічних гетероциклілів, гетероцикліл охоплює поліциклічні гетероцикліли, де конденсація кілець між двома або більше кільцями охоплює більше одного зв'язку, спільного для обох кілець, та більше двох атомів, спільних для обох кілець. Приклади таких шунтованих гетероциклів охоплюють сч хінуклиніл, діаза-дициклої|2,2,1|гептил; та 7-оксадицикло|2,2,1)гептил.

Термін "алкокси", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалів загальної формули і) -0-К, де К вибрано з вуглеводневого радикалу. Приклади алкокси охоплюють метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, трет-бутоксил, ізобутоксил, циклопропілметоксил, алілоксил та пропаргілоксил.

Термін "амін" або "аміно", застосований поодинці або як суфікс чи префікс, стосується радикалів загальної «г зо формули -МКК, де К та К' незалежно вибрано з гідрогену або вуглеводневого радикалу.

Галоген охоплює флуор, хлор, бром та йод. с "Галогенований," застосований як префікс групи, означає, що один або більше гід-рогенів на групі заміщено со одним або більше галогенами.

Згідно з одним аспектом, представлений винахід стосується сполуки формули І, її енантіомерів, (22) діастереомерів та фармацевтично прийнятних солей: ча тоди ва « й І - с з я де 7 В" представляє арил, гетероарил, заміщений арил або заміщений гетероарил; та (се) в: представляє гідроген, як варіант, заміщений С 4.42алкіл, як варіант, заміщений 542арил або, як варіант, бо заміщений Сологетероцикліл. Й

В одному втіленні представлений винахід стосується сполуки формули І, де ко 50 Ге вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл; та

Т» М-оксидо-піридил, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: С 4. валкіл, галогенований С. .валкіл, -МО», -СЕз, Сі-балкоксил, хлор, флу-ор, бром, та йод; а 2 представляє гідроген або метил

У ще одному втіленні, представлений винахід стосується сполуки формули І, де В! вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; піроліл; та тіазоліл, як варіант, іФ) заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», ко -СЕз, Сі валкоксил, хлор, флуор, бром, та йод; а 2 представляє гідроген або метил. 60 У наступному втіленні представлений винахід стосується сполуки формули І, де в! вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; піроліл; та тіазоліл; а 2 представляє гідроген або метил.

Слід розуміти, що, коли сполуки представленого винаходу містять один або більше хіральних центрів, сполуки винаходу можуть існувати та бути виділеним, як енантіомерні або діастереомерні форми, або як бо рацемічна суміш. Представлений винахід охоплює будь-які можливі енантіомери, діастереомери, рацемати або їх суміші, сполуки формули І. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, хоральним хроматографічним відокремленням рацемату, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або асиметричним синтезом способами, описаними тут далі.

Слід також розуміти, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати як геометричні ізомери, наприклад Е та 7 ізомери алкенів. Представлений винахід охоплює будь-який геометричний ізомер сполуки формули І. Слід розуміти також, що представлений винахід охоплює таутомери сполук формули |.

Слід розуміти також, що певні сполуки представленого винаходу можуть існувати у сольватованих, наприклад гідратованих, а також несольватованих формах. Слід розуміти також, що представлений винахід 7/0 охоплює усі так сольватовані форми сполук формули І.

У рамках винаходу є також солі сполук формули І. Загалом, фармацевтично прийнятні солі сполук представленого винаходу можна отримувати застосуванням стандартних способів, добре відомих у рівні техніки, наприклад реакцією достатньо основної сполуки, наприклад алкіламіну з придатною кислотою, наприклад, хлоридною кислотою або оцтовою кислотою, отримуючи фізіологічно прийнятний аніон. Також можливо /5 Виробляти відповідну сіль лужного металу (як-то натрій, калій, або літій) або лужно-земельного металу (як-то кальцій) обробкою сполуки представленого винаходу, що має придатно кислотний протон, як-то карбонової кислоти або фенолу одним еквівалентом гідроксиду або алкоксиду лужного металу або лужно-земельного металу (як-то етоксид або метоксид), або придатно основним органічним аміном (як-то холін або меглумін) у водному середовищі, а потім звичайними способами очистки.

В одному втіленні сполуку формули | вище можна перетворити у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, особливо, кислотно-адитивну сіль, як-то хлорид, бромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат чи п-толуєнсульфонат.

Нові сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для лікування різних больових станів, як-то хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль при раку, біль, викликаний ревматоїдним с ов артритом, мігрень, вісцеральний біль тощо Цей перелік, однак, не слід вважати повним.

Сполуки винаходу корисні як імуномодулятори, особливо для автоїмунних хвороб, як-то артрит, для і) пересадки шкіри, трансплантації органів та подібних хірургічних потреб, для дифузних хвороб з'єднувальних тканин, різних алергій, для застосування як анти-пухлиних засобів та антивірусних засобів.

Сполуки винаходу корисні у лікуванні станів, де дегенерація або дисфункція опіоїдних рецепторів «г зо представлені або залучені у цю парадигму. Це може охоплювати застосування мічених ізотопами сполук винаходу у способах діагностики та застосуваннях з формуванням відображень, як-то позитронна емісійна с томографія (ПЕТ). со

Сполуки винаходу корисні для лікування діареї, депресії, тривожності та пов'язаних зі стресом розладів, як-то пов'язаних зі стресом пост-травматичних розладів, розладу панічного типу, розладу з генералізованою Ме тривожністю, соціальних фобій, та примусово-нав'язливого розладу, неутримання сечі, передчасної ея коля ції, ї- різних психічних захворювань, кашлю, набряку легенів, різних шлунково-кишкових розладів, наприклад, обстипації, функціональних шлунково-кишкових розладів, як-то синдрому підвищеної по-дразнюваності кишечнику та функціональної диспепсії, хвороби Паркінсона та інших моторних розладів, травматичного поранення мозку, інсульту, кардіопротекції після інфаркту міокарду, поранення спинного мозку та фізичної « залежності від ліків, залучаючи лікування алкогольного зловживання, зловживання нікотином, опіоїдами та з с іншими ліками та для розладів симпатическої нервової системи, наприклад гіпертензії.

Сполуки винаходу корисні як аналгетики для застосування протягом загальної анестезії та контролю з анестезії. Комбінації засобів з відмінними властивостями часто застосованими для досягнення балансу ефектів, необхідного для підтримування анестезійного стану (наприклад амнезії, аналгезії, релаксації м'язів та заспокоєння). Залучені у цю комбінацію анестезійні інгаляції, снодійні засоби, транквілізатори, нейром'язові -І блокатори та опіоїди.

Також у рамках винаходу є застосування будь-якої сполуки згідно з формулою для виробництва медикаменту і, для лікування будь-якого з обговорених вище станів. о Згідно з ще одним аспектом винаходу є спосіб лікування суб'єкту, що потерпає від будь-якого з обговорених вище станів, за яким до пацієнта, що потребує такого лікування, застосовують ефективну кількість сполуки ю згідно з формулою |. ї» Відтак, представлений винахід стосується сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що вищенаведено, для застосування у терапії.

Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується застосування сполуки формули І, або її Ффармацевтично прийнятної солі або сольвату, що вищенаведено, у виробництві медикаменту для застосування у терапії.

Ф) У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику" якщо конкретно не ка визначено інше. Термін "терапевтичний" та "терапевтично" слід застосовувати відповідно. Термін "терапія" у контексті представленого винаходу крім того охоплює застосування ефективної кількості сполуки бо представленого винаходу, для пом'якшення вже існуючого хворобливого стану, гострого або хронічного, або повторюваного стану. Це визначення також охоплює профілактичні терапії для попередження повторюваних станів та безперервної терапії для хронічних розладів.

Сполуки представленого винаходу корисні у терапії, особливо для терапії різних больових станів, залучаючи, але без обмеження: хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, біль при раку, 65 вісцеральний біль тощо.

У застосуванні для терапії у теплокровних тварин, як-то людини, сполуку винаходу можна вживати у формі звичайної фармацевтичної композиції будь-яким шляхом, зокрема перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтаназально, інтраперитональ-но, внутрішньогрудинно, внутрішньовенно, епідурально, інтратекально, інтрацеребровентрикулярно та ін'єкціями у суглоби.

В одному втіленні винаходу, шлях застосування може бути пероральним, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим.

Дозування залежатиме від шляху застосування, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та інших факторів, на які звичайно зважає лікар при визначенні індивідуального режиму та рівня дозування, найприйнятнішого для окремого пацієнта. 70 Для отримання фармацевтичних композицій зі сполук цього винаходу інертні фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють порошки, таблетки, здатні до диспергування гранули, капсули, облатки та супозиторії.

Твердим носієм може бути одна чи більше речовин, котрі можуть також діяти як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувачі, суспендувальні засоби, зв'язуючі, або дезинтегратори таблеток; ним може також /5 бути капсулювальний матеріал.

У порошках носієм є мілко подрібнений твердий матеріал у суміші з мілко подрібненою сполукою винаходу, або активним компонентом. У таблетках активний компонент змішано з носієм, що має потрібні властивості щодо зв'язування, у підхожій пропорції, та компактування у бажану форму та розмір.

Для отримання композиції супозиторію низькоплавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масло 2о какао, плавлять та активний інгредієнт диспергують, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у форму зручного розміру та дають охолонути та затвердіти.

Підхожими носіями є магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактоза, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, камедь трагаканту, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюло-за, низькоплавкий віск, масло какао, тощо.

Термін композиція також охоплює композицію активного компоненту з капсулювальним матеріалом як носієм, с об Що представляє капсулу, у котрій активний компонент (з або без інших носіїв) оточено носієм котрий є відтак в асоціації з ним. Подібним чином охоплено облатки. і)

Таблетки, порошки, облатки, та капсули можна застосовувати як тверді форми дозування, підхожі для перорального застосування.

Рідкі форми композиції охоплюють розчини, суспензії, та емульсії. Наприклад, стерильні водні або «г зо Водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук можуть бути рідкими препаратами, підхожими для парентерального застосування. Рідкі композиції можна також формувати у розчині у водному поліетиленгліколі. с

Водні розчини для перорального застосування можна отримати розчиненням активного компоненту у воді та со додаванням підхожих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів та загусників, за потребою. Водні суспензії для перорального застосування можна отримувати диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді Ме зб разом з в'язким матеріал, як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрій ї- кар-боксиметилцелюлоза та інші суспендувальні засоби, відомі у рівні техніки для фармацевтичних композицій

Залежно від режиму застосуванні фармацевтичні композиції переважно містять 0,05956-99масоо (процент за масою), краще 0,10-5Омасоо, сполуки винаходу, усі проценти за масою надано стосовно загальної композиції.

Терапевтично ефективну кількість для застосування представленого винаходу на практиці можна визначити « застосуванням відомих критеріїв, що охоплюють вік, масу та сприйнятливість індивідуального пацієнта, та з с інтерпретуються у контексті хвороби, яку лікують чи попереджують, звичайним фахівцем. Охоплено рамками винаходу застосуванні будь-якої сполуки формули І як визначено вище для виробництва медикаменту. ;» Також охопленими рамками представленого винаходу є застосування будь-якої сполуки формули | для виробництва медикаменту для терапії болю.

Додатково запропоновано застосування будь-якої сполуки формули | для виробництва медикаменту для -І терапії різних больових станів, охоплюючи, але без обмеження: гострий біль, хронічний біль, невропатичний біль, гострий біль, біль у спині, раковий біль, та вісцеральний біль. ік Наступним аспектом винаходу є спосіб терапії особи, що страждає від будь-якого з оговорених вище станів,

Го! в якому до пацієнта, що потребує такої терапії застосовують ефективну кількість сполуки формули І..

Додатково, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І! або її фармацевтично ю прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм. ї» Особливо, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для терапії, конкретніше для терапії болю.

Далі, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль, в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм для застосування у будь-якому з обговорених вище станів. (Ф, Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І. ка В одному втіленні представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули Ії, 60 б5 тод, в І. що містить етап реакції сполуки формули ПІ: ' сн и з В" -СНО з утворенням сполуки формули ІІ, де сч

В" представляє арил, гетероарил, заміщений арил або заміщений гетероарил.

У ще одному втіленні, представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули ІМ і) оце х й ді У и тт І с т із со ч я т З К Ф зе ї с. | ща що містить: « реакцію сполуки формули ЇЇ, - . . "» Ша о Ф

Ша ай: си

Ш- | . му 0 пе Шк

ВИ. ї» кю ти : ЗЕ . з гідроксидом лужного металу у неводному розчиннику з утворенням сполуки формули ІМ:

Де о В" представляє арил, гетероарил, заміщений арил або заміщений гетероарил.

Особливо, сполуки представленого винаходу можна отримувати шляхами синтезу які представлено у схемах ко 1 та 2. 60 б5

Схема 1 с у іфи, зо: а суч. «нь ли яаьничинь ван | халаднмльншик ена вл р пра чи

Іат орда ч. " у Й сн тик, ст, ак й

Ф аквштнтнн тод ва і; сч ш-й А о

Інтермедіат 3 : Іплермедіяї 5 обов ; «І сч

Схема2 со

Ф

" р м.

Інтермадіах З пи КОН. БашсН ч ідвислюертан з заг з повезе ть ати фе - с іт 4; їйи феніл

І» . Інтермеднте Кааьфурил

І . т І-й а ль | ; - УС ж | «ще я ой ФО (ее) М іні іні НЯ . з 50 ' в

Ї» з - я 4 и 29 Рацемічні Енантіомерно чисті:

Ф) Сполука 1: К'яфеній Сполука За: В"жфенія; (3 зомер; юю Сполука 2: Б'яз-фурил Сполука 15: К"яфенія; (к) ізомер;

Сполука 2а: К'«2-фурил; (3 Бомер; во Сполука 20: пз -фурнек; ін) зомер

У ще одному втіленні, сполуки представленого винаходу можна отримувати шляхами синтезу, які представлено у схемах З та 4. 65 тт

Схеми З: я, г щи "Шк БА " ся їй у тп тр ния ї ЕВ він шен ов

Е За: пожрех блеей інт. а. ле Не " : В

Я Шк с дар пити ск Р: зов іля: подова ах рн гавані 2 сей ро ей В А

Коди ше а: ШИ ми Ю дер ттваі пштй аа. ИЙ

ЖЖ 1 ж Й : т ; щі НІтЯ і й нен пай, зі Р ня й ча ой Н - ее Ще г че РИ 4 йомуєнк ше ща щи 20. тля, арлвнщинвню ри -е трат

Й Ж ЗИ кн оно ВЕ я. Ярі вів в М ши: ни Я й Е ой с ігнох . й т Кк й В.В 7 с

Б ніс іже т : нн гене Бо я и о аб тк | ех а ла « -ї і чі

З дн миле зня вс й й. Я. пиши ПИШИ В ов Й й Й й щ ка ШИХ со

Горе парт . ЩО шо і 7 т Кк а я що - і: а «однин А еле АС ха Шо дек, а ее» що сад сад 3 Я пл сбсять З ж Ай ді й ЕЕ. і і | : ще і й ї- і Ге Щі ЕЛ сте: Лія я ї ще 0 « ; щі: ен й КІ - шт т пла р - і я божих з а що

Ш- - в сад ж Я й

Ге) | Е ; га , їж ни ся И ойлйь річна й скій сс я сой І рій -н. Й й я ч; вд ї Я Ян ой г я я й » Й 9 з НН. 2. - бо в й ЦІ й "В пд 1, ч А НІ са: з: В Й й о: лорі Вк; сам зу; ай ре а Й й

Т» До ях пий Що пу: т есненеюй ї щ ї Ї с засн: бо пиши сиблува з МЯ.

Етісттчервя і ПЕЙЕ: й Бек тн

БІОЛОГІЧНА ОЦІНКА

Сполуки винаходу виявлені, як активні стосовно б-рецепторів у теплокровних тварин, наприклад, людини. 65 Особливо сполуки винаходу виявлені, як ефективні ліганди б-рецептору. Дослідження іп міо, дивись нижче, демонструють ці неочікувані активності, особливо з огляду на потужність агоністів та ефективність, як продемонстровано у функціональних дослідженнях мозку щурів та/або функціональних дослідженнях 5-рецептору людини (низька). Ця особливість може бути пов'язаною з активністю іп мімо та може не бути лінійно пов'язаною з афінністю стосовно зв'язування. У цих дослідженнях іп міго, сполуки досліджено на їх активності стосовно б-рецепторів та отримано ІК5о для визначення селективної активності для конкретних сполук стосовно 5-рецепторів. У цьому контексті, ІКб;о загалом стосується концентрації сполуки, при котрій спостережено 5095 заміщення стандартного радіоактивного ліганду 5-рецептору.

Активності сполуки стосовно К- та у-рецепторів також вимірюють у подібних дослідженнях.

Модель іп міго

Культура клітин

Клітини 2935 людини, що експресують клоновані (ц-, 6- та К-рецептори людини та резистентні до неоміцину, вирощують у суспензії при 372С та 595 СО. у струшуваних колбах, що містять вільний від кальцію ОМЕМ1О9о сироватки зародка теляти, 5906 ВС, 0,195 Рійгопіс Е-68, та бОоОмкг/мл генетицин.

Мозки щурів зважують та промивають охолодженим льодом буферованим фосфатом фізіологічним розчином 75 (з вмістом 2,5мМ ЕОТА, рН 7,4). Мозки гомогенізують полі-троном протягом З0с (щурів) в охолодженому льодом лізисному буфері (50ММ Трис, рН 7,0, 2,5мММ ЕОТА, з фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим якраз перед застосуванням до 0,5ММмМ з 0,5М вихідного розчину у ДМСО-етанолі).

Отримання мембран

Клітини гранулюють та знов суспендують у лізисному буфері (50мММ Трис, рН 7,0), 2,5ММ ЕОТА, з фенілметилсульфонілфлуоридом, доданим якраз перед застосуванням до 0,1мММ з 0,1М вихідного розчину в етанолі), інкубують на льоді протягом 15 хвилин, тоді гомогенізують політроном протягом ЗОс Суспензію центрифугують при 10004 (макс) протягом 10 хвилин при 42С. Надосадковий шар зберігають на льоді та гранули знов суспендують та центрифугують як перед тим. Надосадкові шари з обох обертань комбінують та центрифугують при 460009 (макс) протягом 30 хвилин. Гранули знов суспендують у холодному Трис-буфері с (50ММ Трис/СІ, рН 7,0) та центрифугують знов. Ге)

Кінцеві гранули знов суспендують у мембранному буфері (50ММ Трис, 0,32М сахарози, рН 7,0). Аліквоти (мл) у поліпропіленових тубах заморожують у суміші сухий лід-етанол та зберігають при -702С до застосування.

Концентрації білку визначено модифікованим способом Лоурі з натрій додецилсульфатом.

Дослідження зв'язування З

Мембрани розморожують при 372С, охолоджують на льоді, пропускають тричі через голку калібру 25 та СУ розбавляють буфером для зв'язування (5Х0ММ Трис, ЗММ МдсСіІ 5, мг/мл бичачого сироваточного альбуміну (Зідта А-7888), рН 7,4, котрий зберігають при 42С після фільтрування через фільтр 0,22т, до котрого тільки що со додано Бмкг/мл апро-тиніну, 10МкМ бестатину, 10мМмкМ дипротину А, без ОТТ). Аліквоти по 100мкл додають до /-Ф) з охолоджених льодом поліпропіленових туб 12х75мм, що містять 100мкл підхожого радіоліганду та 10Омкл М тест-сполуки при різних концентраціях. Загальне (ТВ) та неспецифічне (НЗ) зв'язування визначено при відсутності чи присутності 10мкМ налоксону відповідно. Туби струшують та інкубують при 2593 протягом 60-75 хвилин, після чого вміст фільтрують швидко під вакуумом та промивають приблизно 12мл/туб охолодженого льодом промивочного буферу (50ММ Трис, рН 7,0, ЗмМ МаосСІі») через фільтри СР/В (У/паїтап), попередньо « просочені протягом щонайменше 2 годин у 0,195 поліетиленіміні. Радіоактивність (розпад/хвил) на фільтри в с вимірюють бета-лічильником після просочення фільтрів протягом щонайменше 12 годин у мінісклянках, що містять 6-7тмл сцинтиляційної рідини. Якщо дослідження проводять у 96-коміркових планшетах з глибокими :з» комірками, фільтрування проводять через 96-місцеві попередньо просочені поліетиленіміном уніфільтри, котрі промивають Зхімл промивочним буфером, та сушать у шафі при 559С протягом 2 годин. Фільтр-планшети

Підраховують у ТорСоипі (РаскКага) після додавання 50мкл сцинтиляційної рідини МО-20 на комірку. -І Функціональні дослідження

Агоністичну активність сполук вимірюють визначенням ступеню, до котрого комплекс сполуки-рецептор о активує зв'язування СТР з о-білками, з котрими рецептори сполучаються. У дослідженні зв'язування СТР, СТРУ) (ее) 355 комбінують з тест-сполуками та мембранами від клітин НЕК-2935, що експресують клоновані опіоїдні 7 50 рецептори людини або від гомогенізованого мозку щурів та мишей. Агоністи стимулюють зв'язування СТРУ у цих мембранах. Значення ЕК о та Еуак сполук визначено за кривими доза-реакція. Праві зсуви кривої ї» доза-реакція дельта-антагоністом налтриндол проводять для перевірки, що агоністична активність опосередковано через дельта-рецептори. Для функціональних досліджень б-рецептору людини ЕК 5о (низьке) вимірюють, коли б-рецептори людини, застосовані у дослідженні, експресовано при нижчих рівнях у порівнянні із застосованими у визначенні ЕКьо (високе). Значення Е уакос вВИЗзначено стосовно стандартного 5-агоністу ЗМО80, о тобто, більше 10095 відповідає сполукам, що мають кращу ефективність, ніж ЗМС80.

Спосіб для СТР мозку щурів де Мембрани мозку щурів розморожують при 372С, пропускають тричі через голку калібру 25 з тупим кінцем та розбавляють СТР/5 зв'язуванням (50мММ Гепес, 20мМ гідроксиду натрію, 100мМ хлориду натрію, 1мМ ЕОТА, 5ммМ 60 Мдсеїг, рН 7,4, Додають свіжі: 1 мМ ОТТ, 0,195 ВБА). 120мкМ СОР кінцевих додають розбавлення мембран. ЕКво та Еумакс сполук оцінюють за 10-точковими кривими доза-реакція отриманими у Зб0Омкл з підхожою кількістю білку мембран (2Омкг/комірку) та 100000-130000 розпад/хвил СТРІУЇЗ5 на комірку (0,11-0,14нМ). Базове та максимальне стимульоване зв'язування визначено при відсутності чи присутності ЗмкМ З5МО-80

Аналіз результатів бо Специфічне зв'язування (ССЗ) розраховують як 33-НЗ, а СЗ у присутності різних тест-сполук виражено як процент від контролю ССЗ. Значення ІК5о та коефіцієнту Хілла (пу) для лігандів у заміщенні специфічно зв'язаного радіоліганду розраховують за логарифмічним графіком або програмами підгонки кривих, як-то І ідапа,

СгарпРавд Ргізт, ЗідтаРіої, або Кесерогргїї Значення К; розраховують за рівнянням Ченга-Пруссофа. Значення -- стандартне відхилення ІК 50, Кі та пу представлено для досліджень лігандів щонайменше у трьох кривих заміщення. Біологічну активність сполук представленого показано у таблицях 1 та 2. тю ЧЕйст ЛЮДИНИ В (НМ) улідини кпюдини іх МОЗОК ЩУРІВ НМУ 7 1: | : ке ТЕЖ 5 нене бе Бе Ма

Е г, Тенти ення | : й ; и (високу у ейсою НЩ ли я УДи. ля нищи я 1... ПИ:

Й Ш в ті см КД - ше. лох шві. В БЕ 2 шоеолютьььй га лоия, и плення ет три т и т7-к неорі и; -ї І НЕлН- ет

Жаблише : я

Казан те жк тини нин понти и пня

ДЕКО. ЛЮДИНИ (НМУ ЧЛюдиних: Людини /-/ссч

Ї ш ню .. |БКейнню|Ж Беерке Шо

Й ТК ап у пли ун ил и р и ІЧ пиши их и ск т лиш як; «І 30 . -. інн сни ши невинні інерсннйц БАнрелнй ; І с «бана бу 091-104 зяб ЛО000 дБ СІ є ник ння ; Ї Не ; Ей со зв ЧК, : ! 1. І. Ї -

Експерименти з насичення рецепторів «

Значення Кб радіолігандів визначено за допомогою аналізів зв'язування на мембранах клітин із підхожими радіолігандами при концентраціях, що складають 0,2 - 5 від визначених Кб (упритул до 10 разів, якщо можлива - с кількість потрібних радіолігандів). Зв'язування специфічного радіоліганду виражено як пмоль/мг білку "з мембрани. Значення Кб та В шус з окремих експериментів отримують нелінійною підгонкою залежності " специфічно зв'язаного (В) від НМ вільного радіоліганду (РЕ) із індивідуалу згідно з одно-ділянковою моделлю.

Визначення механо-алодинії, застосовуючи тестування Ван Фрея

Тестування виконують між 08:00 та 16:00год. способом, описаним Капланом та інш. (1994). Щурів поміщали у -і клітку з плексигласу на поверхню дна із дротової сітки, котра дозволяє доступ до лапи, та залишали звикнути с протягом 10-15 хвилин. Місце тестування є серединою підошви лівої задньої лапи, уникаючи менш чутливих подушечок підошви. Лап торкалися комплектом із 8 ворсин Ван Фрея з логарифмічно зростаючою жорсткістю (ее) (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51, та 15,14 грам; Зіоейпо, 111, ОБА). Ворсини Ван Фрея т 50 застосовували з-під поверхні сітки перпендикулярно поверхні підошви з достатньою силою, щоб викликати легкий вигин лапи та утримати його приблизно 6-8с Позитивну реакцію відзначають, якщо лапу різко

Я» відсмикують. Відсмикування негайно після видалення ворсин також вважається позитивною реакцією. Ходіння вважають неоднозначною реакцією, та у таких випадках стимулювання повторюють.

Протокол тестування

Тварин групи, обробленої ЕСА, тестовано у 1 післяопераційний день. 5095 поріг видалення визначено о застосуванням реверсивного способу Диксона (1980).

Тестування розпочато з ворсин 2,04г у середині серії. Стимулювання завжди надається послідовним шляхом ко - висхідним, або спадним. При відсутності реакції відсмикування лап від спочатку вибраних ворсин надають сильніший стимул; у наявності відсмикування лап вибирають наступний слабший стимул. Розрахунок бо оптимального порога цим способом потребує 6 реакцій у безпосередній близькості до 5095 порога, та підрахунок цих 6 реакцій починають, коли відбувається перша зміна реакції, наприклад, коли поріг пересічено уперше. У випадках, де пороги знижуються зовні діапазону стимулів, відповідно прийнятними є значення 15,14 (нормальна чутливість) або 0,41 (максимально алодинічна). Утворену картину позитивних та негативних реакцій зведено до таблиці із застосуванням умови, 65 Х т немає відсмикування;

О - відсмикування, та 5095 поріг відсмикування інтерполюють із застосуванням формули:

5095 г поріг - 100к5у10000 де ХІІ - останнє значення застосованих ворсин Ван Фрея (109-одиниць);

К - табличні значення (від Каплана та інш. (1994)) для системи позитивні / негативні реакції; а 5 - середня відмінність між стимулами (Ісд-одиниці). Тут 5 - 0,224.

Пороги Ван Фрея перетворюють у відсоток максимального можливого ефекту (96 ММЕ), згідно з Капланом та ін. 1994. Наступне рівняння застосовано для розрахунку 956 ММЕ: з6 ММ ж Поріг при обробці ліками (г).- поріг влодині с х 100. ю Поріг для контролна (г) «Поріг алодинії (г)

Застосування тест-речовини

Щурів ін'єктують (підшкірно, інтраперитонально, внутрішньовенно або перорапьно) тест-речовиною перед тестуванням Ван Фрея, час між застосуванням тест-сполуки та тестом Ван Фрея змінюється залежно від природи тест-сполуки. корчення

Тест на корчення

Оцтова кислота викликає абдомінальну контракцію, при інтраперитональному застосуванні мишам. Це тоді витягує їх тіло у типовій картині. При застосуванні аналгетиків цей описаний рух спостерігають рідше, і вибрані ліки вважають гарним потенційним кандидатом.

Повний типовий рефлекс корчення розглядають тільки тоді, коли представлені наступні елементи: тварина не є у русі; нижче спини злегка депресовано; підошовний частина обох лап доступна для огляду. У цьому аналізі, сполуки представленого винаходу демонструють значне інгібування реакцій корчення після перорального дозування 1-100мкмоль/кг. () Отримання розчинів

Оцтова кислота (АсОН): 120мкл оцтової кислоти додають до 19,88мл дистильованої води для отримання Ге 2Омл кінцевого об'єму АсОНн із кінцевою концентрацією 0,695. Тоді розчин змішують (струшують) і він готовий для о ін'єкції.

Сполука (ліки); Кожну сполуку отримують та розчиняють у найбільш придатному носії стандартними способами. (і) Застосування розчинів ч;Е

Сполуку (ліки) застосовують перорально, інтраперитонально (і.п.), підшкірно (п.ш.) або внутрішньовенно (в.в.)) по 1Омл/кг (з огляду на середню вагу тіла мишей) за 20, 30 або 40 хвилин (згідно з категорією сполуки сч та її характеристиками) перед тестуванням. Коли сполуку уводять центрально: інтравентрикулярно (і.в.) або (ее) інтратекально (і.т.) застосовують об'єм 5мкл.

АсОнН застосовують інтраперитонально (і.п.) ТОмл/кг (з огляду на середню вагу тіла миші) у дві ділянки Ф негайно перед тестуванням. - (ії) Тестування

Тварину (мишу) спостерігають протягом 20 хвилин і число випадків (рефлекс корчення) занотовують та компілюють наприкінці експерименту. Мишей розподіляють в окремі "бокси"-клітки з контактними підстилками. «

Усіх 4 мишей звичайно обстежують одночасно: один контроль та три дози ліків.

Ефективність стосовно тривожності та тривожноподібних симптомів визначають конфліктним тестом щей) с деїег-зешШег у щура. ц Ефективність стосовно симптому функціонального шлунково-кишкового розладу у щура можна визначити ,» пробою, описаною Соціппо ЗМ еї аї, у Атегісап Ддоигпа! ої Рпузіоїоду - СавігоіпіевіїпаІ 5 І імег РАузіоіоаду. 282(2):0307-16,2002 Герб.

Додаткові протоколи тестування іп мімо - І Суб'єкти та розміщення

Звичайних самців щурів Зргадцие бамеу (175-2009) розміщено групами по 5 у помешкання з контрольованою і температурою (222, 40-7095 вологість, 12-годин світло/темрява). Експерименти виконують протягом світлої (ее) фази циклу. Тварини мають їжу та воду досхочу, їх умертвляють негайно після отримання даних. 7 50 Зразок

Тестування сполук (ліки) охоплює групи щурів, що не отримують будь-якої обробки та інших, яких чз» обробляють ліпополісахаридом (ЛПС) Е.соїї . Для експерименту із обробкою ЛПС, чотири групи ін'єктують ЛПС, тоді одну із чотирьох груп обробляють носієм, в той час як інші три групи ін'єктують ліками та їх носієм.

Другу серію експериментів проводять із п'ятьма групами щурів; усі які не отримують обробки ЛПС. Не піддана обробці група не отримує сполуки (ліки) або носія; інші чотири групи лікують носієм з ліками або без них. Це о виконують для визначення анксіолітичної або седативної дії аналгетиків, котрі можуть сприяти зменшенню БМ.

Застосування ЛПС іме) Щурам дають звикнути до експериментальної лабораторії протягом 15-20 хвилин перед обробкою.

Запалення індукують застосуванням ЛПС (ендотоксин грам-негативної бактерії Е. соїї серотипу 0111:84, Зідта). бо ЛПС (24мкг) ін'єктують ін-трацеребровентрикулярно (і.Ц.в.) в об'ємі 1Омкл, застосуванням стандартної стереотаксич-ної хірургічної техніки під анестезією ізофлураном. Шкіру між вух розтягують рострально та роблять подовжній розріз близько 1см, що розкриває поверхню черепа.

Ділянку пункції визначають координатами: О0,8мм позаду (наступно за брегмою), 1,5мм збоку (зліва) від місця з'єднання ламбдовидного и стріловидного швів черепа (сагітальний шов), та 5 мм нижче поверхні черепу 65 (вертикальний) у боковому шлуночку. ЛПС ін'єктують стерильною голкою з нержавіючої сталі (26-03 3/8) 5мм довжини, закріпленій на 100-мкл шприці Натійоп з поліетиленовим тюбінгом (РЕ20; 10-15см) 4мм стопор,

виготовлений з обрізаної голки (20-с3) поміщено над голкою та закріплено на ній силіконовим клеєм2б6-С що створює потрібну глибину б5мм.

Після ін'єкції ЛПС, голку залишають на місці ще 10с, що дозволяє сполуці дифундувати, тоді її видаляють.

Розріз закривають і щура повертають до його вихідної клітки та дають відпочити мінімум 3,5 години перед тестуванням

Щури залишають в експериментальній лабораторії після наступної ін'єкції ЛПС та застосування сполуки (ліків). Під час тестування усіх щурів видаляють та поміщають зовні лабораторії. Одного щура у цей час переносять у лабораторію для тестування та поміщають у чистий бокс (949 Х18см), котрий тоді поміщають у 7/0 кабіну з вентиляцією та ослабленим звуком розміром 62(ш) хЗ5(д)х4б(в)см (ВКЗ/ЛМЕ, Оім. Тесп-зегм Іпс). Удар повітря через форсунку повітряного отвору у 0,32см регулюють системою (АїігОйт, Зап Оіедо Іпігитепів), здатною встановлювати тривалість повітряного удару (0,2с) та фіксувати інтенсивність із частотою 1 удар у 10с. Застосовують максимально 10 ударів або до появи звуку, котрий інколи з'являється першим. Перший удар повітря означає початок реєстрації.

Експериментальна установка для ультразвукової реєстрації.

Появу звуку реєструють протягом 10 хвилин застосуванням мікрофонів (С.К.А.5. воцпа та мібгайопв,

Меараек, ОСептагк), поміщених усередині кожної кабіни та контрольованих програмним забезпеченням І М (І М5

САРБА-Х 3,58, Оаїа Асдиізйіоп Мопіог, Тгоу, Міспідап). Частоти між 0 та 32000Гц реєструють, акумулюють та аналізують ідентичним програмним забезпеченням (ІМ САБА-Х 3,58, Тіте Оайа Ргосеззіпд Мопіюг та ОРА (Овег Ргодгаттіпод та Апаїузів)).

Сполуки (аналгетики).

Усі сполуки (аналгетики) доведено до рН між 6,5 та 7,5, їх застосовують в об'ємі 4мл/кг. Після застосування сполуки (ліків) тварин повертають до їх вихідних кліток до часу тестування.

Аналіз Га

Реєстрацію проводять серіями статистичного та Фуре аналізів для фільтрування (між 20-24кГц) та розрахунку потрібних параметрів. Дані виражено як середнє - СВ. Статистична значимість оцінюється і) застосуванням Т-тесту для порівняння між необробленими та обробленими ЛПС щурами, та одношляховою

АМОМА, а потім тестом Дунетта (після цього) множинного порівняння стосовно ефективності ліків. Відмінність між групами вважають значущоюою при мінімальному значенні р«0,05. Експерименти повторюють мінімум 2. ч«Е зо рази.

Приклади сч

Винахід далі описано детальніше наступними Прикладами, котрі описують способи, якими сполуки (оо) представленого винаходу можна отримувати, очищати, аналізувати та біологічно досліджувати, та котрі представляють винахід, але без його обмеження. б

ІНТЕРМЕДІАТ 1: М,М-Діетил-4-формілбензамід ч-

У суспензію 4-карбоксибензальдегіду (З0г, О0,2моль) у 100мл толуєну додають 5ОСІ» (97мл, 1,3 молей) при 602С. Реакційну суміш гріють до припинення виділення газу а потім випарюють до сухого стану з толуєном (Зх5Омл) Це дає залишок, котрий розчиняють у СН Сі» (200мл). До цього розчину, охолодженого на льодяній « бані при перемішуванні, додають діетиламін (5Омл). Перемішування продовжують протягом одної години та тоді суміш гріють при температурі кипіння під зворотним холодильником протягом ще години. Після охолодження т с суміш промивають послідовно водою, 2Н хлоридною кислотою, водою, тоді 2 Н гідроксидом натрію та під кінець в водою. Розчин сушать безводним магній сульфатом, фільтрують та концентрують до сухого стану, отримуючи » 41г масла Перегонка при 140-1502С/1,5 Торр дає 36,9 г, 9095 інтермедіату 1.

ІНТЕРМЕДІАТ 2: 1-піперазинкарбонової кислоти

А-((З-ціанофеніл)(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл|метилІ|-1,1-диметилетиловий естер - У суху колбу, що містить М,М-діетил-4-форміл-бсензамід ІІНТЕРМЕДІАТ 1) (1,60г, 1 екв), бензотриазол о (929мг, Текв) та 1-піперазинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиловий естер (1,45г, Текв) додають сухий толуєн (5Омл) та реакційну суміш гріють до температури кипіння під зворотним холодильником з видаленням води. бо Після 3,5 годин реакційну суміш охолоджують та концентрують до приблизно бмл. Розчин розбавляють г 20 тетрагідрофураном (мл) та додають повільно у колбу, що містить З-ціанофенілцинк йодид (0,37М розчин у тетрагідрофурані, 42мл, 2екв). Реакційну суміш гріють до 502С протягом 20 годин, тоді охолоджують та гасять ї» насиченим водним розчином амоній хлориду (5Омл). Після 10 хвилин суміш екстрагують дихлорметаном (2х100мл) та комбіновані органічні екстракти тоді сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують.

Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи З39о метанолом у дихлорметані, отримуючи інтермедіат 2 як 22 жовте масло (2,120Гг).

ГФ) ІНТЕРМЕДІАТ 3: 4-(3-ціанофеніл)-1-піперазинілметилІ|-М,М-діетил-бензамід т До розчину інтермедіату 2 (2,120г) у дихлорметані (40 мл) додають трифлуороц-тову кислоту (б,5мл, 15екв).

Після трьох годин при кімнатній температурі реакцію гасять водним розчином натрій гідроксиду (1М, 4Омл) та органічний шар відокремлюють. Водний шар промивають дихлорметаном (2х50мл) та комбіновані органічні 60 екстракти сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 1095-2095 метанолом у дихлорметані, отримуючи інтермедіат З як безбарвну піну (1,1139, 3995 через З етапи).

ІНТЕРМЕДІАТ ла: 3-К4-((діетиламіно)карбоніл|Іфеніл)(4-бензил-піперазин-1-іл)уметилі|бензонітрил б5 ут ше й вк

До розчину інтермедіату З (бобмг) у 1,2-дихлоретані (15мл) додають бензальдегід (220мкл, 1,Зекв) та натрій триацетоксиборогідрид (480Омг, 1,4екв). Через З доби реакційну суміш розбавляють дихлорметаном (5Омл) та промивають насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату. Водний шар промивають дихлорметаном (2х25мл) та комбіновані органічні екстракти сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 595 метанолу у дихлорметані, отримуючи інтермедіат 4а як безбарвну піну (428мг, 5790).

ІНТЕРМЕДІАТ 4: 3-(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)|(4-(2-фурилметил)-піперазин-1-іл|метил)бензонітрил маше с | о

В. «І сч

До розчину інтермедіату З (567мг) у 1,2-дихлоретані (15мл) додають 2-фуральдегід (1бОмкл, 1,Зекв) та натрій триацетоксиборогідрид (45Омг, 1,4екв). Після З доби реакційну суміш розбавляють дихлорметаном (5Омл) (ее) та промивають насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату. Водний шар промивають дихлорметаном Ф (2х25мл) та комбіновані органічні екстракти сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 595 метанолу у дих-лорметані, отримуючи інтермедіат 46 як о безбарвну піну (367мг, 5390).

ІНТЕРМЕДІАТ 5: 4-Йод-М,М-діетилбензамід

У суміш 4-йод-бензоїлхлориду (75г) у Хб0мл СНЬСІ» додають суміш ЕБМ (5Омл) та ЕБМН (10Омл) при 0260. «

Після додавання утворену реакційну суміш гріють до кімнатної температури протягом 1 години та тоді промивають насиченим розчином амоній хлориду. Органічний екстракт сушать магній сульфатом, фільтрують та в) с концентрують. Залишок перекристалізовують з гарячих гексанів, отримуючи 80г інтермедіату 5. "» ІНТЕРМЕДІАТ 6: 3-(4-(діетиламіно)карбоніл|феніл)гідроксиметил|-бензойної кислоти метиловий естер " ІНТЕРМЕДІАТ 5: (2,8г, 9,Оммоль) розчиняють у ТГФ (100мл) та охолоджують до -7892С в атмосфері азоту.

Тоді п-Виї і (8,4мл, 1,07М розчин у гексані, 9. Оммоль) додають краплями протягом 10 хвилин при -65 - -78 20.

Розчин уводять через канюлю у 3-карбометоксибензальдегід (1,49г, 9,ммоль) у суміші толуєн/ГФ (приблизно і 1:1,5О0мл) при -782С. розчин амоній хлориду (водн.) додають після 30 хвилин. Після концентрації під вакуумом, (Се) екстракції сумішшю ЕКАс/вода, сушки магній сульфатом та випарювання органічної фази залишок очищають хроматографією на діоксиді силіцію (0-75906 ЕЮАс/гептан), отримуючи інтермедіат 6 (1,5г, 49905).

Со ІНТЕРМЕДІАТ т. 1-піперазинкарбонової кислоти ко 50 4-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі|3-(метоксикарбоніл)феніл|метилі|-1,1-диметилетиловий естер

Т» До розчину інтермедіату б (1,5г, 44ммоль) у дихлорметані (25мл) додають тіо-нілбромід (0,3бмл, 4,бммоль). Через одну годину при кімнатній температурі реакційну суміш промивають насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату (10О0мл) та органічний шар відокремлюють. Водний шар промивають дихлорметаном (Зх10Омл) ганічний шар відокремлюють. Водний шар промивають дихлорметаном (Зх1О0мл) та 59 комбіновані органічні екстракти сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують.

ГФ) Бензилбромід розчиняють в ацетонітрилі (З5мл) та додають М-Вос-піперазин (0,9г, 4, вммоль) та триетиламін

ГФ (0,67мл, 4,8ммоль). Після нагрівання реакційної суміші протягом одної години при 65 9С реакційну суміш охолоджують, промивають сумішшю насиченого розчину амоній хлориду /етилацетату та органічний шар во відокремлюють. Водний шар екстрагують етилацетатом (Зх1О0Омл) та комбіновані органічні екстракти сушать натрій сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, отримуючи інтермедіат 7 (2,04г, 91906).

Інтермедіат 8: 3-(Ц4-Кдіетиламіно)карбоніл|фенілі(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|метил|- бензойної кислоти метиловий естер в5 У розчин інтермедіату 7(2,0г, З, ммоль) у дихлорметані. (ЗОмл) додають трифлуоро-цтову кислоту (15мл).

Після 10 хвилин реакційну суміш концентрують та залишок розчиняють у дихлорметані та промивають насиченим водним розчином натрій гідрогенкарбонату. Органічний екстракт сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують.

Залишок розчиняють в ацетонітрилі (25мл) та додають бензилбромід (475мкл, 4,0ммоль) та триетиламін (55О0мкл, 4,0ммоль). Через одну годину при кімнатній температурі реакційну суміш концентрують, залишок розчиняють у дихлорметані та промивають водою. Органічний шар сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи інтермедіат 8 (1,669, 8590).

ІНТЕРМЕДІАТ 9: 3-ДЦ4А-((діетиламіно)карбоніл|фенілі(4-(фенілметил)-1-піперазиніл)|метил|-бензойна кислота

У розчин інтермедіату 8 (1,669, З,Зммоль) у метанолі (15мл) та воді (мл) додають літій гідроксид (0,69Гг, 7/0 6б,5ммоль). Після 5 годин при кімнатній температурі метанол видаляють та ІНТЕРМЕДІАТ 9 осаджують з водного розчину додаванням 2М хлоридної кислоти.

СПОЛУКА 1, Та та 1Б: 3-К4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)(4-бензил-піперазин-1-іл)уметил|бензамід подо - ит

Сполука 1: Рацемічна

Сполука Та: 4-) ізомер с

Сполука 16: (9 ізомер о

У розчин інтермедіату 4а (428мг) у трет-бутанолі (ЛОмл) додають подрібнений калій гідроксид (129мг, 2,5екв) та реакційну суміш гріють до температури кипіння під зворотним холодильником. Після 90 хвилин реакційну суміш охолоджують та розбавляють дих-лорметаном (40мл). Реакційну суміш промивають водою (ЗОмл) та органічний шар відокремлюють. Водний шар нейтралізують 2 Н хлоридною кислотою та промивають - дих-лорметаном (2х25мл). Комбіновані органічні екстракти сушать магній сульфатом, фільтрують та с концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 390 метанолу у дихлорметані, отримуючи

СПОЛУКУ 1 як безбарвну піну (374,5мг, 8496). "Н ЯМР (СО8О0) 5 1,06 (й, У-6,9Гц, ЗН), 120 ( 9-6,8Гц, ЗН), со 3,15-3,40 (т, 6Н), 3,545-3,54 (т, 2Н), 3,57-3,67 (т, 4Н), 4,44 (в, 2Н), 5,39 (рг 85, 1), 7,40 (а, 0-84Гц, Ф 2Н), 7,43-7,59 т, 6Н), 7,82 (9, 9-7,8Гц, ЗН), 7,93 (а, 9У-7,0ГцЦ, 1Н), 8,22 (8, 1Н). м

СПОЛУКУ 1 відокремлюють хіральною ВЕРХ, отримуючи СПОЛУКИ Та та 156, застосуванням хіральної колонки АО з 3090 ізопропанолу 7090 гексанів як елюентом, час утримання 11,3 хвилин та 16,5 хвилин для сполук 1а та 160, відповідно.

Для сполуки Та, Чистота (ВЕРХ): 29995; Оптична чистота (Хіральна ВЕРХ): 29995; Виявлено: С, 58,93; Н, « дю 6,65; М, 8,82. СооНзбМаО»охЗ,2НСІЇХО,6бНоО має С, 58,87; Н, 6,65; М,9,1595. -

Для сполуки 16, Чистота (ВЕРХ): 29995; Оптична чистота (Хіральна ВЕРХ): 29995; Виявлено: С, 58,88; Н, с 6,68; М, 8,94. СзоНзеМаОз»х3,1 НСІХО,8НоО має С, 58,87; Н, 6,70; М,9,1590 :з» СПОЛУКИ 2, 2а та 2Б: 3-(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)|4-(2-фурилметил)-піперазин-1-ілметил)бензамід -І со . (ее) з 50 с»

Сполука 2: Рацемічна (Ф) Сполука 2а: (-) ізомер ко Сполука 26: (к) ізомер

У розчин інтермедіату 45 (3б5мг) у трет-бутанолі (ЛОмл) додають подрібнений калій гідроксид (112мг, во 2,5екв) та реакційну суміш гріють до температури кипіння під зворотним холодильником. Після 90 хвилин реакційну суміш охолоджують та розбавляють дихлорметаном (40мл). Реакційну суміш промивають водою (ЗОмл) та органічний шар відокремлюють. Водний шар нейтралізують 2Н хлоридною кислотою та промивають дихлорметаном (2х25мл). Комбіновані органічні екстракти сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують. Залишок очищають флеш-хроматографією, отримуючи рацемічну СПОЛУКУ 2 як безбарвну б5 Ліну. "ЯН ЯМР (Вільний Амін) (400МГЦц, СОСІз): 5 1,09 (рг 8, ЗН), 1,20 г в, ЗН), 2,47 (т, 8Н), 3,23 (Бг в, 2Н), 3,52 (рг 8, 2Н), 3,55 (в, 2Н), 4,31 (в, 1Н), 5,63 (рг 5, 1Н), 6,10 (рг в, 1), 6,19 (а, 9-2,9ГцЦ, МН),

6,30 (т, 1Н), 7,27 (а, 9-8,2Гц, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,41 (а, 9У-8,2Гц, 2Н) 7,59 (т, 2Н), 7,84 (в, 1Н).

СПОЛУКУ 2 відокремлюють хіральною ВЕРХ, отримуючи СПОЛУКИ 2а та 25, застосуванням хіральної колонки АО з 3095 ізопропанолу 7095 гексанів як елюентом, час утримання 9,9 хвилин та 12,9 хвилин для сполук 2а та 2Ь, відповідно.

Для сполуки 2а, Чистота (ВЕРХ): 29995; Оптична чистота (Хіральна ВЕРХ): 29995. Виявлено: С, 56,79; Н, 6,65; М, 9,60. С28НЗ34М403 х 2,6 НОЇ х 1,3 НоО має С, 56,73; Н, 6,67; М, 9,45 Ор.

Для сполуки 2ЬБ, Чистота (ВЕРХ): » 99965; Оптична чистота (Хіральна ВЕРХ): » 9995. Виявлено: С, 57,86; Н, 6,54; М, 9,56. СовНааОзх0,7 НСІХЗ,1НоО має С, 57,86; Н, 6,76; М,9,1890. 70 Альтернативний синтез сполуки 1

У розчин інтермедіату 9 (100мг, 0,21ммоль) у дихлорметані (Змл) при -209С додають ізобутилхлорформіат (41мкл, 0,3їммоль) та триетиламін (4Змкл, О,3!ммоль). Після 10 хвилин додають розчин аміаку у дихлорметані (1,5М, 4,5мл, Зммоль). Реакційну суміш гріють до кімнатної температури та промивають розсолом. Органічний шар сушать магній сульфатом, фільтрують та концентрують, отримуючи сполуку 1.

СПОЛУКА З, За та зр: 3-(4-К(діетиламіно)карбоніл|фенілІ(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|метил)|-М-метил-бензамід 7 2 оцей

М с щоон- ей Ге)

Ра

Сполука З: рацемічна

Сполука За: (-) ізомер З

Сполука ЗБ: (ї) ізомер сі

У розчин інтермедіату 9 (0,120мг, 0,25ммоль)) у 2мл ДМФ додають НАТО (0,132мг, 0,35ммоль) та діізопропілетиламін (17Змкл, 0,99ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин, після чого додають со (25О0мкл, О,50ммоль) 2Н НМСНЗУ у МеонН та перемішування продовжують протягом ночі. Реакційну суміш Ге») концентрують та розподіляють між насиченим розчином натрій гідрогенкарбонату та етилацетатом. Органічний шар відокремлюють та водний шар екстрагують 5 разів етилацетатом. Органічні шари сушать магній сульфатом, - фільтрують та концентрують, отримуючи СПОЛУКУ 3. "Н ЯМР (400МГЦц, СО500): 5 1,07 (т, ЗН), 1,21 (т, ЗН), 2,32 (т, 2Н), 2,90 (в, ЗН), 3,02 (т, 2Н), 3,24 (т, 4Н), 3,40 (т, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 4,34 (в, 2Н), 4,55 (в, 1Н), 7,33 (а, 2-8,2Гц, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,48 (т, 5Н), 7,56 (й, 9-8,2Гц 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,93 (т, 1Н) «

СПОЛУКУ З відокремлюють хіральною ВЕРХ, отримуючи СПОЛУКИ За та ЗБ, застосуванням хіральної -о ! : с колонки АО з 3595 ізопропанолу 6595 гексанів як елюентом, час утримання 7,1 та 17,3 хвилин для сполуки За та

ЗЬ відповідно. :з» Для сполуки За, Чистота (ВЕРХ): 29995; Оптична чистота (Хіральна ВЕРХ):29995. Виявлено: С, 59,20; Н, 5,94; М, 8,26. Сз4НазвМАаО»ох1,6 СОНО»Рзх0,7НоО має С, 59,21; Н, 5,96; М, 8,0890

Для сполуки ЗБ, Чистота (ВЕРХ): 29795; Оптична чистота (Хіральна ВЕРХ):29790. Виявлено: С, 59,73; Н, -І 5,91; М, 8,32, Сз4НазвМаОох1,6С2НО»РахО,4НЬО: С, 59,68; Н, 5,92; М, 8,1490. се)

Claims

Формула винаходу (ее)

-. й , , . с, їмо) 1. Сполука формули І, її фармацевтично прийнятні солі або їх суміші: ЧТ» в , ках р н о сві о М о м С М в А б5 де ВЕ! представляє арил, гетероарил, заміщений арил або заміщений гетероарил; а

2 представляє гідроген, як варіант, заміщений С .-12алкіл, як варіант, заміщений С 412арил або, як варіант, заміщений Со 412гетероцикліл.

2. Сполука за п. 1, де В" вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; триазоліл; піроліл; тіазоліл та М-оксидопіридил, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи:

С. валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», -СЕз, Сі-валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; а 2 представляє гідроген або метил.

З. Сполука за п. 1, де В" вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; піроліл та тіазоліл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: С..валкіл, галогенований С. валкіл, -МО», -СЕз, Сі. валкоксил, хлор, флуор, бром та йод; а 2 представляє гідроген або метил.

4. Сполука за п. 1, де 4 | і. с, ши пиши ! с. К" вибрано з групи: феніл; піридил; тієніл; фурил; імідазоліл; піроліл та тіазоліл; а 2 представляє гідроген або метил.

5. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи: 3-К4-Кдіетиламіно)карбоніл|феніл)(4-бензилпіперазин-1-іл)уметилі|бензамід; 3-(4-((діетиламіно)карбоніл|феніл)|4-(2-фурилметил)-піперазин-1-іл|метил)Сензамід; 3-(4-К(діетиламіно)карбоніл|феніл|(4-(фенілметил)-1-піперазиніл|метил)|-М-метилбензамід; їх енантіомери; та їх фармацевтично прийнятні солі.

6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 для застосування як медикаменту.

7. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 у виробництві медикаменту для терапії болю або сч функціональних шлунково-кишкових розладів.

8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 та фармацевтично прийнятний носій. (о)

9. Спосіб терапії болю у теплокровної тварини, що передбачає введення вказаній тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5.

10. Спосіб терапії функціональних шлунково-кишкових розладів у теплокровної тварини, що передбачає « введення вказаній тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-5. с

11. Спосіб отримання сполуки формули ІІ со о , Ге) ка г Ще - ря ! см « МІ -

с . І» і 1 є -і в якому піддають реакції сполуку формули І: с о со ек з 50 р ГТ» СМ М Ф) М кю Н з В!-СНО з утворенням сполуки формули ІІ, де 60 В" представляє арил, гетероарил, заміщений арил або заміщений гетероарил.

12. Спосіб отримання сполуки формули ІМ б5

(о, , кат ре : М Не М Що М щш 19 в якому піддають реакції сполуку формули ЇЇ (о, те ре ! СМ М

М Го) щш « з гідроксидом лужного металу у неводному розчиннику з утворенням сполуки формули ІМ, де КЕ" представляє арил, гетероарил, заміщений арил або заміщений гетероарил. с с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних б» мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ї- ші с ;»

-І се) (ее) з 50 с»

Ф) іме) 60 б5